專(zhuān)利名稱(chēng)：碳水化合物衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1是CN，CON(R3)2，[C(R4)2]nN(R3)2，C(＝NH)-NH2，其還可以被-COR3，-COOR3，OR3，OCOR2，OCOOR3或者被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)一取代，或者是， 或 R2是H，Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，[C(R4)2]n-Ar，[C(R4)2]n-Het或[C(R4)2]n環(huán)烷基，R3是H，A，[C(R4)2]n-Ar，[C(R4)2]n-Het或[C(R4)2]n環(huán)烷基，R4是H或A，W是-[C(R4)2]n-，T是-[C(R4)2]n-或CONR3，Y是Het或苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未被取代的或者被Hal，A，OR4，N(R4)2，NO2，CN，COOR4，CON(R4)2，NR4COA，NR4CON(R4)2，NR4SO2A，COR4，SO2N(R4)2，S(O)mA，R1，Het，CO-Het1，NR4COHet1或SO2Het1一取代，二取代或三取代，
Ar是苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未被取代的或者被Hal，A，OR4，N(R4)2，NO2，CN，COOR4，CON(R4)2，NR4COA，NR4CON(R4)2，NR4SO2A，COR4，SO2N(R4)2或S(O)mA一取代，二取代或三取代，Het是具有1-4個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其可以是未被取代的或者被羰基氧，Hal，A，[C(R4)2]n-Ar，[C(R4)2]n-Het2，[C(R4)2]n環(huán)烷基，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2NR3和/或S(O)nA一取代，二取代或三取代，Het1是具有1-2個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)3-7元飽和的雜環(huán)基團(tuán)，Het2是具有1-2個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其可以是未被取代的或者被羰基氧，Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2NR3和/或S(O)nA一取代或二取代，A是具有1-6個(gè)碳原子的沒(méi)有支鏈或有支鏈的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O-或S-原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)置換和/或另外1-7 H原子可以被F置換，Hal是F，Cl，Br或I，n是0，1或2，m是0，1或2，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有有價(jià)值性質(zhì)的新的化合物，特別是能被用于制備藥物的那些化合物。
發(fā)現(xiàn)式I的化合物及其鹽具有非常有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)并且耐受性很好。特別地，它們表現(xiàn)出因子X(jué)a-抑制性質(zhì)，因此能被用于治療和預(yù)防血栓栓塞病癥，例如血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)之后的再狹窄和間歇性跛行。
根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物還可以是血液凝固級(jí)聯(lián)中凝固因子VIIa，因子IXa和凝血酶的抑制劑。
例如EP 0 540 051B1，WO 98/28269，WO 00/71508，WO 00/71511，WO 00/71493，WO 00/71507，WO 00/71509，WO 00/71512，WO00/71515或WO 00/71516中公開(kāi)了具有抗血栓形成作用的芳香脒衍生物。例如WO 97/08165中描述了用于治療血栓栓塞病癥的環(huán)胍。例如WO 96/10022中公開(kāi)了具有因子X(jué)a-抑制活性的芳香雜環(huán)化合物。WO96/40679中描述了作為因子X(jué)a-抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨甲基)-苯基烷基]-氮雜雜環(huán)酰胺。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗血栓形成和抗凝固作用歸于抗已知名稱(chēng)是因子X(jué)a的激活的凝固蛋白酶的抑制作用，或者歸于其它激活的絲氨酸蛋白酶例如因子VIIa，因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子X(jué)a是血液凝固復(fù)雜過(guò)程中涉及的蛋白酶。因子X(jué)a催化凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化。凝血酶將纖維蛋白原裂解成纖維蛋白單體，其交聯(lián)之后對(duì)血栓形成有基本貢獻(xiàn)。凝血酶的激活可以導(dǎo)致血栓栓塞病癥的發(fā)生。但是，凝血酶的抑制可以抑制血栓形成中涉及的纖維蛋白形成。凝血酶的抑制作用可以測(cè)量，例如，通過(guò)G.F.Cousins等，Circulation 1996，94，1705-1712的方法測(cè)定。
因此因子X(jué)a的抑制作用能防止凝血酶形成。根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物及其鹽通過(guò)抑制因子X(jué)a而在血液凝固過(guò)程中涉及，因此抑制栓塞的形成。
通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法能測(cè)定根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)因子X(jué)a的抑制作用和抗凝固和抗栓塞活性的量度。例如J.Hauptmann等在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述了合適的方法。
例如通過(guò)T.Hara等在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法能測(cè)定因子X(jué)a的抑制作用。
凝固因子VIIa在結(jié)合組織因子之后引發(fā)凝固級(jí)聯(lián)的外在部分，并且對(duì)將因子X(jué)激活成因子X(jué)a有貢獻(xiàn)，因此因子VIIa的抑制作用防止因子X(jué)a的形成以及接下來(lái)的凝血酶的形成。通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法能測(cè)定根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)因子VIIa的抑制作用和抗凝固和抗栓塞活性的量度。例如H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中描述了用于因子VIIa的抑制作用測(cè)定的常規(guī)方法。
內(nèi)在凝固級(jí)聯(lián)中產(chǎn)生凝固因子IXa，并且同樣在因子X(jué)激活成因子X(jué)a中涉及。因子IXa的抑制作用因此能防止不同途徑形成因子X(jué)a。通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法能測(cè)定根據(jù)本發(fā)明的化合物對(duì)因子IXa的抑制作用和抗凝固和抗栓塞活性的量度。例如J.Cbang等在Journal ofBiological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述了合適的方法。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還可以用于治療腫瘤，腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(胰腺癌的分子發(fā)病機(jī)理)，57-59指出了組織因子TF/因子VIIa和各種類(lèi)型癌癥發(fā)生之間的關(guān)系。
下面列出的公開(kāi)文獻(xiàn)描述了TF-VII和因子X(jué)a抑制劑對(duì)各種類(lèi)型腫瘤的抗腫瘤作用K.M.Donnelly et al.in Thromb.Haemost.1998；791041-1047；E.G.Fischer et al.in J.Clin.Invest.1041213-1221(1999)；B.M.Mueller et al.in J.Clin.Invest.1011372-1378(1998)；M.E.Bromberg et al.in Thromb.Haemost.1999；8288-92式I的化合物可以用作人用藥和獸藥中的藥物活性成分，特別是用于治療和預(yù)防血栓栓塞病癥，例如血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)之后的再狹窄，間歇性跛行，靜脈血栓形成，肺栓塞，動(dòng)脈血栓形成，心肌局部缺血，不穩(wěn)定咽峽炎和以血栓形成為基礎(chǔ)的中風(fēng)。根據(jù)本發(fā)明的化合物還用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化病癥，例如冠狀動(dòng)脈病癥，腦動(dòng)脈病癥或外周動(dòng)脈病癥。在心肌梗塞情況下，所述化合物還與其它溶解血栓藥結(jié)合使用，進(jìn)一步預(yù)防溶解血栓之后，經(jīng)皮穿腔血管成形術(shù)(PTCA)之后和冠狀搭橋手術(shù)之后的復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的化合物還用于預(yù)防顯微手術(shù)中血栓形成復(fù)發(fā)，還作為與動(dòng)脈器官相關(guān)的或者血液透析中的抗凝劑。所述化合物還用于患者體內(nèi)導(dǎo)管和藥物輔助器械的清潔，或者作為抗凝劑用于體外保鮮血液，血漿和其它血液產(chǎn)品。根據(jù)本發(fā)明的化合物還用于其中血液凝固是疾病過(guò)程的重要原因或者代表次級(jí)病變?cè)吹募膊?，例如癌癥，包括轉(zhuǎn)移灶，炎癥病癥，包括關(guān)節(jié)炎和糖尿病。
根據(jù)本發(fā)明的化合物還用于治療偏頭痛(F.Morales-Asin等Headache，40，2000，45-47)。
在對(duì)所述疾病的治療中，根據(jù)本發(fā)明的化合物還與其它溶解血栓活性化合物結(jié)合使用，象，例如，與“組織纖維蛋白溶酶原激活物”t-PA，修飾的t-PA，鏈激酶或尿激酶。在提到其它物質(zhì)的同時(shí)或者之前或者之后給出根據(jù)本發(fā)明的化合物。特別優(yōu)選的是為了防止栓塞復(fù)發(fā)，與阿司匹林同時(shí)施用。根據(jù)本發(fā)明的化合物還與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑結(jié)合使用。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽，涉及根據(jù)權(quán)利要求1-9的式I的化合物，和其藥學(xué)上可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)通過(guò)下面兩種情況加溶劑分解劑和/或氫解劑處理而從它們的功能衍生物之一釋放得到它們i)通過(guò)氫解或者加溶劑分解從它的噁二唑衍生物或者噁唑烷酮衍生物釋放脒基，ii)通過(guò)用加溶劑分解劑或氫解劑處理而由氫置換常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)或者釋放常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，b)通過(guò)下面的方法將基團(tuán)R1，R2和/或Y轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)R1，R2和/或Yi)將氰基轉(zhuǎn)化為脒基，ii)將酰胺基團(tuán)還原為氨基烷基，iii)將氰基還原為氨基烷基，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式(立體異構(gòu)體)，對(duì)映異構(gòu)體，外消旋體，非對(duì)映異構(gòu)體和水合物和溶劑化物。術(shù)語(yǔ)化合物的溶劑化物意思是惰性溶劑分子加成到化合物上由于它們相互吸引力形成的加成物。溶劑化物是例如一水合物或二水合物或醇化物。
術(shù)語(yǔ)藥學(xué)上可使用的衍生物意思是，例如，根據(jù)本發(fā)明的化合物的鹽還有所謂前體藥物化合物。術(shù)語(yǔ)前體藥物衍生物意思是，例如，用烷基或酰基，糖或寡肽修飾的，并且在生物體中快速裂解，得到根據(jù)本發(fā)明的有效化合物的式I化合物。這些還包括根據(jù)本發(fā)明的化合物的可生物降解的聚合物衍生物，例如，如Int.J.Pharm.115，61-67(1995)。
本發(fā)明還涉及根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物的混合物，例如兩種非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，例如以1∶1，1∶2，1∶3，1∶4，1∶5，1∶10，1∶100或1∶1000的比例。這些特別優(yōu)選是立體異構(gòu)體化合物的混合物。
對(duì)于出現(xiàn)一次以上的所有的基團(tuán)，象，例如，A，它們的意義是彼此獨(dú)立的。上文和下文中除非另有說(shuō)明，基團(tuán)或參數(shù)Y，T，W，R1和R2如對(duì)于式I的定義。
A是烷基，是沒(méi)有支鏈(線性)或者有支鏈的，并且具有1，2，3，4，5，6，7，8，9或10個(gè)碳原子。A優(yōu)選是甲基，還有乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基或叔丁基，還有戊基，1-，2-，或3-甲基丁基，1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基，1-乙基丙基，己基，1-，2-，3-或4-甲基戊基，1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基，1-或2-乙基丁基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還有優(yōu)選地，例如三氟甲基。
A非常特別優(yōu)選地是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，三氟甲基，五氟乙基或1，1，1-三氟乙基。
環(huán)烷基優(yōu)選是環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。
亞烷基優(yōu)選是亞甲基，亞乙基，亞丙基，亞丁基，亞戊基或亞己基，還有有支鏈的亞烷基。
-COA(?；?優(yōu)選是乙酰基，丙?；?，還有丁?；?，戊酰基，己?；?，或者，例如苯甲?；?br> Hal優(yōu)選是F，Cl或Br，還可以是I。
本發(fā)明還特別涉及被-COA，-COOA，-OH或者被常規(guī)氨基保護(hù)基取代的式I的-C(＝NH)-NH2化合物。
R1優(yōu)選是CN，脒基，CONH2或CH2NH2。
R2優(yōu)選是H。
R3優(yōu)選是H。
R4優(yōu)選是H。
W優(yōu)選是CH2，(CH2)2或者不存在。
T優(yōu)選不存在。
Y優(yōu)選是苯基或聯(lián)苯基，其各自被下面的基團(tuán)一取代或二取代CN，脒基，
氯，烷基磺酰基，例如，甲基磺?；被酋；琋，N-二烷基氨基羰基，例如N，N-二乙基氨基羰基，Het是，例如，2-氧代哌啶-1-基，或者是未取代的吡啶基。
Y還優(yōu)選是，例如，簡(jiǎn)單地被[C(R4)2]n-Ar取代的具有1-4個(gè)N，O，和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)，特別優(yōu)選是吡啶基或嘧啶基，其各自被烷基磺酰基苯基一取代，例如甲基磺酰基苯基或氨基磺?；交?。
Ar是，例如，未取代苯基，萘基或聯(lián)苯基，此外優(yōu)選苯基，萘基或聯(lián)苯基，其各自例如被A，氟，氯，溴，碘，羥基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，戊氧基，己氧基，硝基，氰基，甲?；?，乙?；?，丙酰基，三氟甲基，氨基，甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，芐基氧基，磺酰氨基，甲磺酰氨基，乙磺酰氨基，丙磺酰氨基，丁基磺酰氨基，二甲基磺酰氨基，苯基磺酰氨基，羧基，甲氧羰基，乙氧羰基或氨基羰基一取代，二取代或三取代。
Het是，例如，2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，1-，2-或3-吡咯基，1-，2-，4-或5-咪唑基，1-，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-異噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-異噻唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-，5-或6-嘧啶基，進(jìn)一步優(yōu)選1，2，3-三唑-1，-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1，-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-噁二唑-4-或-5-基，1，2，4-噁二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，2，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，3-或4-噠嗪基，吡嗪基，1-，2-，3-，4-，5-，6-或7-吲哚基，4-或5-異吲哚基，1-，2-，4-或5-苯并咪唑基，1-，3-，4-，5-，6-或7-苯并吡唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噁唑基，3-，4-，5-，6-或7-苯并異噁唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并噻唑基，2-，4-，5-，6-或7-苯并異噻唑基，4-，5-，6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基，2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-喹啉基，1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-異喹啉基，3-，4-，5-，6-，7-或8-肉啉基，2-，4-，5-，6-，7-或8-喹唑啉基，5-或6-喹喔啉基，2-，3-，5-，6-，7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選1，3-苯并-間二氧雜環(huán)戊烯-5-基，1，4-苯并二噁烷-6-基，2，1，3-苯并噻二唑-4-基或-5-基或者2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
雜環(huán)基團(tuán)還可以部分或完全氫化。
因此，Het還可以是，例如，2，3-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，2，5-二氫-2-，-3-，-4-或-5-呋喃基，四氫-2-或-3-呋喃基，1，3-二氧戊環(huán)-4-基，四氫-2-或-3-噻吩基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，2，5-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡咯基，1-，2-，或3-吡咯烷基，四氫-1-，-2-，或-4-咪唑基，2，3-二氫-1-，-2-，-3-，-4-或-5-吡唑基，四氫-1-，-3-，或-4-吡唑基，1，4-二氫-1-，-2-，-3-或-4-吡啶基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-或-6-吡啶基，1-，2-，3-或4-哌啶基，2-，3-或4-嗎啉基，四氫-2-，-3-，或-4-吡喃基，1，4-二噁烷基，1，3-二噁烷-2-，-4-或-5-基，六氫-1-，-3-或-4-噠嗪基，六氫-1-，-2-，-4-或-5-嘧啶基，1-，2-或3-哌嗪基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-喹啉基，1，2，3，4-四氫-1-，-2-，-3-，-4-，-5-，-6-，-7-或-8-異喹啉基，-2-，-3-，-5-，-6-，-7-或-8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-亞甲基二氧基苯基，3，4-亞甲基二氧基苯基，2，3-亞乙基二氧基苯基，3，4-亞乙基二氧基苯基，3，4-(二氟亞甲基二氧基)苯基，2，3-二氫苯并呋喃-5-或6-基，2，3-(2-氧代亞甲基二氧基)苯基，或者，3，4-二氫-2H-1，5-苯并dioxepin-6-或-7-基，進(jìn)一步優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代-呋喃基。
Het優(yōu)選是具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和的或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)，其可以是未取代的或者被羰基氧，OH或OA一取代或二取代。
Het特別是具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其可以被羰基氧一取代或二取代。Het特別優(yōu)選是，例如，吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基，2-氧代-吡咯烷基-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代嗎啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-噠嗪-2-基，2-己內(nèi)酰胺-1-基(＝2-氧代azepan-1-基)，2-羥基-6-氧代哌嗪-1-基或2-甲氧基-6-氧代哌嗪-1-基。
Het非常特別優(yōu)選是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代-吡咯烷-1-基。
Het1優(yōu)選是哌啶-1-基，吡咯烷-1-基，嗎啉-4-基，哌嗪-1-基或噁唑烷-3-基。
Het2優(yōu)選是吡啶基，嘧啶基，2-氧代哌啶-1-基，2-氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1H-吡啶-1-基，3-氧代嗎啉-4-基，4-氧代-1H-吡啶-1-基，2，6-二氧代哌啶-1-基，2-氧代-哌嗪-1-基，2，6-二氧代哌嗪-1-基，2，5-二氧代吡咯烷-1-基，2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基，3-氧代-2H-噠嗪-2-基，或2-己內(nèi)酰胺-1-基(＝2-氧代azepan-1-基)。
式I的化合物可以具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，因此存在各種立體異構(gòu)形式。式I包括所有的這些形式。
因此，本發(fā)明特別涉及式I的化合物，其中所述基團(tuán)中至少一個(gè)具有上述優(yōu)選定義之一?；衔锏囊恍﹥?yōu)選的基團(tuán)可以用下面的次結(jié)構(gòu)式Ia至Ii表示，其符合式I，并且其中沒(méi)有更詳細(xì)指示的基團(tuán)如對(duì)于式I的中所定義，但是其中在Ia中，R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2；在Ib中，R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2，并且R2是氫；在Ic中，R3是氫；在Id中，R4是氫；在Ie中，W是CH2，(CH2)2或者不存在；在If中，T不存在；在Ig中，Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，氯，烷基磺酰基，氨基磺?；?，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被[C(R4)2]n-Ar一取代的具有1-4個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)；在Ih中，Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，氯，烷基磺?；被酋；琋，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被[C(R4)2]n-Ar一取代的吡啶基或嘧啶基，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基；在Ii中，Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，氯，烷基磺?；被酋；?，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是各自未取代的或被烷基磺?；交虬被酋；交蝗〈倪拎せ蜞奏せ?，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基；在Ij中，R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2，R2是氫；R3是氫；R4是氫；W是(CH2)n；T不存在；Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，Hal，烷基磺?；被酋；?，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是各自未取代的或被烷基磺?；交虬被酋；交蝗〈倪拎せ蜞奏せ?，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基；A是具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，n是0，1或2；在Ik中，R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2，其中脒基還可以被-COA，-COOA，-OH取代或者被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)取代，或者是 或 其中R2是氫；R3是氫；R4是氫；W是(CH2)n；T不存在；
Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，Hal，烷基磺?；?，氨基磺?；?，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是各自未取代的或被烷基磺?；交虬被酋；交蝗〈倪拎せ蜞奏せ?，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基；A是具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，n是0，1或2；及其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
另外，根據(jù)文獻(xiàn)所述(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作中，例如Houben-Weyl，Methoden der Organischen Chemie[有機(jī)化學(xué)方法]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，通過(guò)本身已知的方法，準(zhǔn)確地說(shuō)在公知的適合所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下，制備式I的化合物和用于其制備的起始物。還可以使用本身已知的，但是在這里沒(méi)有更詳細(xì)描述的變體。
如果期望，也可以就地合成起始物，這樣它們不用從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成式I的化合物。
優(yōu)選可以通過(guò)使用加溶劑分解劑或氫解劑處理而從它們的功能衍生物之一釋放式I的化合物，而能獲得式I的化合物。
用于溶劑分解或氫解的優(yōu)選的起始物是另外符合式I，但是含有相應(yīng)的保護(hù)的氨基和/或羥基而不是一個(gè)或多個(gè)自由氨基和/或羥基的那些，優(yōu)選帶有氨基保護(hù)基團(tuán)而不是結(jié)合氮原子的氫原子的那些，特別是帶有R′-N基團(tuán)的那些，其中R′是氨基保護(hù)基團(tuán)，而不是HN基團(tuán)，和/或帶有羥基保護(hù)基團(tuán)置換羥基的氫原子的那些，例如符合式I，但是帶有-COOR″基團(tuán)，其中R″是羥基保護(hù)基團(tuán)，而不是-COOH基團(tuán)的那些。
優(yōu)選的起始物還有噁二唑衍生物，其能被轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脒基化合物。
例如通過(guò)在催化劑(例如阮內(nèi)鎳)的存在下用氫處理，能從它的噁二唑衍生物釋放脒基。合適的溶劑是下面指出的那些，特別是醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇，有機(jī)酸類(lèi)，例如乙酸或丙酸，或者其混合物。一般在大約0和100℃之間的溫度下在大約1和200巴之間的壓力下進(jìn)行氫解，優(yōu)選在20至30℃(室溫)和1-10巴下。
通過(guò)例如氰基化合物與羥基胺的反應(yīng)和與光氣，碳酸二烷基酯，氯甲酸酯，N，N′-羰基二咪唑或乙酸酐反應(yīng)，引入噁二唑基團(tuán)。
起始物分子中也可以存在多個(gè)相同或不同的保護(hù)的氨基和/或羥基。如果存在的保護(hù)基團(tuán)彼此不同，它們?cè)诤芏嗲闆r下能被選擇性裂解。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”已知是一般意義，并且涉及適合保護(hù)(封閉)氨基使其不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，但是在分子其它部位進(jìn)行了期望的化學(xué)反應(yīng)之后容易被去除的基團(tuán)。典型的這樣的基團(tuán)特別是未取代的或取代的?；蓟?，芳烷氧基甲基或芳烷基。因?yàn)樵谄谕幕瘜W(xué)反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后去除氨基保護(hù)基團(tuán)，它們的類(lèi)型和大小也不是重要的；但是，優(yōu)選具有1-20特別是1-8個(gè)碳原子的那些。術(shù)語(yǔ)“酰基”以與本發(fā)明方法相關(guān)的最廣義理解。包括從脂肪族，芳香脂肪族，芳香族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；貏e是烷氧羰基，芳基氧基羰基，特別是芳烷氧羰基。這樣的?；睦邮峭轷；?，例如乙酰基，丙?；投□；?；芳烷酰基，例如苯乙?；?；芳?；?，例如苯甲?；图妆交?；芳基氧基烷酰基，例如POA；烷氧羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，BOC(叔丁氧羰基)和2-碘代乙氧羰基；芳烷氧羰基，例如CBZ(“芐酯基”)，4-甲氧基芐基氧基羰基和FMOC；和芳基磺?；?，例如Mtr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是BOC和Mtr，還有CBZ，F(xiàn)moc，芐基和乙?；?br> 術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”同樣已知是一般意義，并且涉及適合保護(hù)羥基使其不進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)但是在分子其它部位進(jìn)行了期望的化學(xué)反應(yīng)之后容易被去除的基團(tuán)。典型的這樣的基團(tuán)特別是上面提到的未取代的或取代的芳基，芳烷基或?；?，還有烷基。因?yàn)樵谄谕幕瘜W(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列之后它們被去除，因此羥基保護(hù)基團(tuán)的性質(zhì)和大小也不是重要的；優(yōu)選具有1-20特別是1-10個(gè)碳原子的基團(tuán)。羥基保護(hù)基團(tuán)的例子其中特別是芐基，4-甲氧基芐基，對(duì)硝基苯甲?；瑢?duì)甲苯磺?；?，叔丁基和乙?；?，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。
根據(jù)使用的保護(hù)基團(tuán)，例如使用強(qiáng)酸，有利地使用TFA或過(guò)氯酸，還可以使用其它無(wú)機(jī)強(qiáng)酸，例如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸，例如三氯乙酸，或磺酸，例如苯-或?qū)妆交撬?，從它們的功能衍生物釋放式I的化合物。存在另外一種惰性溶劑是可能的，但是并不總是必需的。合適的惰性溶劑優(yōu)選是例如有機(jī)羧酸，例如乙酸，醚類(lèi)，例如四氫呋喃或二噁烷，酰胺類(lèi)，例如DMF，鹵代烴類(lèi)，例如二氯甲烷，還有醇類(lèi)，例如甲醇，乙醇或異丙醇，和水。上述溶劑的混合物也是合適的。TFA優(yōu)選過(guò)量使用，不再加其它溶劑，優(yōu)選以乙酸和70％過(guò)氯酸的比例是9∶1的混合物形式使用過(guò)氯酸。裂解的反應(yīng)溫度有利地在大約0和大約50℃之間，優(yōu)選15和30℃之間(室溫)。
優(yōu)選地，例如，在二氯甲烷中使用TFA或者在二噁烷中使用大約3-5N鹽酸，在15至30℃，將BOC，OBut和Mtr基團(tuán)裂解，以及在DMF中，在15至30℃，使用大約5-50％二甲胺，二乙胺或哌啶溶液可將FMOC基團(tuán)裂解。
例如通過(guò)在催化劑(例如貴族金屬催化劑，例如鈀，有利地在載體例如碳上)用氫處理，能將可以氫解去除的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ，芐基或者從它的噁二唑衍生物釋放脒基)裂解掉。合適的溶劑是上面指出的那些，特別是，例如，醇類(lèi)，例如甲醇或乙醇，或酰胺類(lèi)，例如DMF。一般在大約0和100℃之間的溫度下在大約1和200巴之間的壓力下進(jìn)行氫解，優(yōu)選在20至30℃和1-10巴下。例如在甲醇中在5-10％Pd/C上或者在甲醇/DMF中在20至30℃下在Pd/C上使用甲酸銨(代替氫)，成功地氫解CBZ基團(tuán)。
合適的惰性溶劑的例子是烴類(lèi)，例如己烷，石油醚，苯，甲苯或二甲苯；氯代烴類(lèi)，例如三氯乙烯，1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇類(lèi)，例如甲醇，乙醇，異丙醇，正丙醇，正丁醇或叔丁醇；醚類(lèi)，例如二乙醚，二異丙基醚，四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚類(lèi)，例如乙二醇一甲基或一乙基醚或者乙二醇二甲基醚(二甘醇二甲醚)；酮類(lèi)，例如丙酮或丁酮；酰胺類(lèi)，例如乙酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基-吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈類(lèi)，例如乙腈；亞砜類(lèi)，例如二甲亞砜(DMSO)；碳二硫化物；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯類(lèi)，例如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
通過(guò)與例如羥胺反應(yīng)，接著在催化劑例如Pd/C的存在下使用氫將N-羥基脒還原，將氰基轉(zhuǎn)化為脒基。為了制備式I的脒，也可以將氨加成到腈上。通過(guò)本身已知的方法，優(yōu)選以幾個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)加成，a)使用H2S將腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，使用烷基化試劑，例如CH3I，將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的S-烷基亞氨基硫代酯，并且接著使硫代酯與NH3反應(yīng)，得到脒，b)在HCl的存在下使用醇，例如乙醇，將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨基酯，并且用氨處理亞氨基酯(Pinner合成)，或者c)腈與雙(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應(yīng)，接著將產(chǎn)物水解。
可以例如使用乙酸或者使用氫氧化鈉或氫氧化鉀在水，水/THF或者水/二噁烷中，在0至100℃之間的溫度下，將酯皂化。
自由氨基可以以常規(guī)方法使用酰氯或酸酐進(jìn)一步?；蛘呤褂梦慈〈蛉〈耐榛u化物烷基化，或者與CH3-C(＝NH)-OEt反應(yīng)，有利地在惰性溶劑中，例如二氯甲烷或THF和/或在堿例如三乙胺或吡啶的存在下，在-60和+30℃之間的溫度下進(jìn)行。
使用酸能將式I的堿轉(zhuǎn)化為相關(guān)的酸加成鹽，例如通過(guò)當(dāng)量的堿和酸在惰性溶劑例如乙醇中反應(yīng)后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的合適的酸特別是給出生理可接受鹽的那些。因此，可以使用無(wú)機(jī)酸，例如硫酸，硝酸，氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸，磷酸，例如正磷酸或氨基磺酸，還有有機(jī)酸，特別是脂肪族，脂環(huán)族，芳脂肪族，芳香族或雜環(huán)一元或多元羧酸，磺酸或硫酸，例如甲酸，乙酸，丙酸，新戊酸，二乙基乙酸，丙二酸，琥珀酸，庚二酸，富馬酸，馬來(lái)酸，乳酸，酒石酸，蘋(píng)果酸，檸檬酸，葡糖酸，抗壞血酸，煙酸，異鹽酸，甲磺酸或乙磺酸，乙烷二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，對(duì)甲苯磺酸，萘一-和二磺酸，和月桂基硫酸。與生理不可接受酸的鹽例如苦味酸鹽，可以用于式I的化合物的分離和/或純化。
另一方面，使用堿(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀)，式I的化合物可以被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。
也可以使用生理可接受有機(jī)堿，例如乙醇胺。
根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物由于其分子結(jié)構(gòu)而可以是手性的并且因此可以存在各種對(duì)映異構(gòu)體形式。因此它們可以以外消旋或旋光活性形式存在。
因?yàn)楦鶕?jù)本發(fā)明的化合物的外消旋體或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可以不同，所以使用對(duì)映異構(gòu)體是理想的。在這些情況下，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的化學(xué)或物理方法，可以將終產(chǎn)物甚至中間體分離成對(duì)映異構(gòu)體化合物，或者甚至在合成中就這樣使用。
在外消旋胺情況下，通過(guò)與旋光活性拆分試劑反應(yīng)而從混合物中形成非對(duì)映異構(gòu)體。合適的拆分試劑的例子是光學(xué)活性酸，例如R和S型酒石酸，二乙?；剖?，二苯甲?；剖?，苦杏仁酸，蘋(píng)果酸，乳酸，合適的N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲酰基脯氨酸或N-苯磺?；彼?，或者各種光學(xué)活性的樟腦磺酸。還有利的是借助光學(xué)活性拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?，纖維素三乙酸酯或者碳水化合物的其它衍生物或者固定在硅膠上的手性衍生化的甲基丙烯酸酯聚合物)的色譜對(duì)映異構(gòu)體拆分。為此目的的合適的洗脫劑是水溶液和醇溶劑混合物，例如，己烷/異丙醇/乙腈，例如以82∶15∶3的比例。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及式I的化合物和/或其生理可接受鹽用于制備藥物制劑的用途，特別是通過(guò)非化學(xué)方法。使用至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或佐劑和，如果需要，與一種或多種其它活性成分組合，將它們轉(zhuǎn)化為合適的劑型。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有至少一種式I的化合物和/或其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體的藥物，包括其所有比例的混合物，和，如果期望，賦形劑和/或助劑。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及含有至少一種式I的化合物和/或一種其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體的藥物，包括其所有比例的混合物，和可有可無(wú)的賦形劑和/或佐劑。
這些制劑可以在人用藥或獸藥中使用。合適的賦形劑是適合經(jīng)腸(例如口服)，腸胃外或局部施用并且不與新的化合物反應(yīng)的有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，例如水，植物油，芐基醇類(lèi)，亞烷基二醇類(lèi)，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明膠，碳水化合物，例如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石或凡士林。適合口服的特別是片劑，丸劑，包衣片，膠囊，粉末劑，顆粒劑，糖漿，汁或滴劑，適合直腸給藥的是栓劑，適合腸胃外給藥的是溶液，優(yōu)選油基質(zhì)的或水溶液，還有混懸劑，乳劑或植入物，適合局部給藥的是膏劑，霜?jiǎng)┗蚍勰﹦┗蛘哌€有鼻用噴霧劑。還可以將新化合物凍干，并且使用得到的凍干物例如來(lái)制備注射用制劑。所指出的制劑可以被滅菌和/或含有助劑，例如潤(rùn)滑劑，保鮮劑，穩(wěn)定劑和/或濕潤(rùn)劑，乳化劑，用于改變滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，著色劑和調(diào)味劑和/或多種其它活性成分，例如一種或多種維生素。
式I的化合物和/或其生理可接受鹽可以用于治療和預(yù)防血栓栓塞病癥，例如血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)之后的再狹窄和間歇性跛行。
一般情況下，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位大約1-500毫克，特別是5和100毫克之間的劑量給藥。日用劑量?jī)?yōu)選在大約0.02和10毫克/千克體重之間。但是對(duì)于每位患者的具體劑量取決于很多因素，例如取決于使用的具體化合物的藥效，年齡，體重，一般健康狀況，性別，飲食，給藥時(shí)間和方法，排泄頻率，藥物組合和施與治療的特殊病癥的嚴(yán)重度。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明還涉及由下面的分開(kāi)的包組成的試劑盒(Set)(試劑盒(kit))(a)有效量的式I的化合物和/或其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的其它藥物。
該試劑盒包括合適的容器，例如盒子，各個(gè)瓶，包或安瓿。該試劑盒可以例如包括各自含有溶解或凍干形式的有效量的式I的化合物和/或其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和有效量的另一種藥物的分開(kāi)的安瓿。
在上下文中，所有的溫度都是℃。在下面的實(shí)施例中，“常規(guī)后處理”指如果需要?jiǎng)t加水，如果需要，根據(jù)終產(chǎn)物的構(gòu)成將pH調(diào)解到2和10之間，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取混合物，分離各相，有機(jī)相用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)，通過(guò)在硅膠上色譜純化和/或通過(guò)結(jié)晶來(lái)純化產(chǎn)物。Rf值在硅膠上測(cè)得；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞離子化)M+FAB(快原子轟擊)(M+H)+ESI(電霧化離子化)(M+H)+(除非另有說(shuō)明)實(shí)施例12-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇(A1)
1.2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇?xì)鍤庀拢?.44克(62.6毫摩爾)叔丁基二甲基甲硅烷基氯在20毫升DMF中的溶液和10毫升CH2Cl2被滴加給50毫升DMF中的7.05克(48.3毫摩爾)1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和8.28克(122毫摩爾)咪唑溶液。在40℃將混合物攪拌3小時(shí)之后，加入300毫升MTBE和300毫升飽和的NH4Cl溶液。相分離之后，用MTBE萃取并且去除溶劑，通過(guò)在300克硅膠上使用PE/MTBE色譜分離三種產(chǎn)物。產(chǎn)率6.44克(17.2毫摩爾)2，5-O，O′-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，無(wú)色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.47(t，1H)；4.22-4.33(m，3H)；3.94(dd，1H)；3.73-3.82(m，2H)；3.51(dd，1H)；0.88(s，9H)；0.90(s，9H)；0.11/0.12(s/s，6H)；0.08/0.07(s/s，6H).元素分析C57.70，H 10.24.
2.00克(7.69毫摩爾)2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，無(wú)色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ4.62(dd，1H)；4.23-4.34(m，3H)；3.82-3.90(m，3H)；3.52(dd，1H)；0.89(s，9H)；0.10/0.09(s/s，6H)；m.p.54°；元素分析C 55.36，H 9.072.
4.10克(15.8毫摩爾)5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，無(wú)色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ4.53(d，1H)；4.38(d，1H)；4.25-4.33(m，2H)；3.97(dd，1H)；3.89(d，1H)；3.77(dd，1H)；3.54(dd，1H)；0.91(s，9H)；0.11/0.12(s/s，6H)；m.p.65°；元素分析C55.35，H 9.307.
2.2-O-(3′-氰基芐基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇?xì)鍤庀拢鋮s下，7.95克(30.5毫摩爾)5-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和1.78克(44.4毫摩爾)石蠟中的60％NaH溶解于150毫升無(wú)水THF中。室溫下將混合物攪拌1小時(shí)之后，滴加100毫升THF中6.06克(30.9毫摩爾)3-(溴甲基)芐腈和50毫克四丁基碘化銨溶液，將混合物攪拌16小時(shí)。加入250毫升MTBE和250毫升飽和的NH4Cl溶液，水相用MTBE萃取，合并的有機(jī)相用MgSO4干燥，并且去除溶劑。殘余物溶解于200毫升THF，并且在室溫下與10.8克(34.2毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物攪拌1小時(shí)。向溶液中加入150毫升水和150毫升MTBE，用MTBE萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌并且用MgSO4干燥之后，去除溶劑，通過(guò)在150克硅膠上使用PE/MTBE色譜純化產(chǎn)物4.82克(18.5毫摩爾)2-O-(3′氰基芐基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，無(wú)色固體。
1H-NMR(DMSO-D6)δ7.58-7.74(m，3H)；7.51(t，1H)；4.83(d，0.9H)；4.58(s寬峰，2H)；4.49(d，1H)；4.38(t，1H)；4.03-4.15(m，1H)；4.01(d，1H)；3.92(d，1H)；3.78(dd，1H)；3.71(dd，1H)；3.30(t，1H)；m.p.66°；元素分析C64.16，H 5.986，N 5.277.
3.2-O-(3′-氰基芐基)-5-O-(3″-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇
氬氣下，冰冷卻下，283毫克(1.08毫摩爾)2-O-(3′-氰基芐基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和102毫克(2.55摩爾)石蠟中的60％NaH溶解于3毫升DMF中。室溫下將混合物攪拌1小時(shí)之后，通過(guò)隔膜注入0.58毫升(5.4毫摩爾)3-氟代芐腈，并且將混合物加熱至80℃。將混合物在該溫度下攪拌14小時(shí)。將混合物冷卻之后，加入50毫升水和50毫升MTBE，水相用MTBE萃取，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌和MgSO4干燥。在20克硅膠上色譜純化，得到342毫克(0.944毫摩爾)2-O-(3′-氰基芐基)-5-O-(3″-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，為淺紅色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.53-7.65(m，3H)；7.46(t，1H)；7.39(t，1H)；7.17-7.30(m，3H)；4.97(t，1H)；4.78(q，1H)；4.58-4.64(m，3H)；4 15(d，1H)；3.92-4.08(m，4H)；m.p.94°；元素分析C 69.53，H 5.188，N 7.668.
4.2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇?xì)鍤庀率紫仍?毫升無(wú)水THF中加入0.34毫升六甲基二硅氮烷，并且加入0.78毫升己烷中的2.5M正丁基鋰。1小時(shí)之后，加入3毫升THF中144mg(0.397mmol)2-O-(3′-氰基芐基)-5-O-(3″-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇。室溫下將混合物攪拌24小時(shí)之后，加入0.53毫升6M鹽酸的乙醇溶液，將混合物攪拌1小時(shí)，蒸發(fā)溶液。通過(guò)制備HPLC(RP-18，雙蒸餾H2O/MeCN+0.2％TFA)純化產(chǎn)物137毫克(0.219毫摩爾)2-O-(3 ′-脒基芐基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇雙三氟乙酸酯，無(wú)色固體。
1H-NMR(DMSO-D6)δ9.30/9.21(s/s寬峰，4.7H)；7.65-7.76(m，3H)；7.60(t，1H)；7.51(t，1H)；7.33-7.43m，3H)；4.94-5.04(m，2H)；4.57-4.68(m，3H)；4.13(d，1h)；4.00(dd，1H；3.91(d，1H)；3.75-3.83(m，2H).HRMS(FAB)397.1871(M+H+)；m.p.155°.
類(lèi)似地獲得化合物2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(A2)HRMS(FAB)397.18(M+H+)；
2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(2′-脒基-4″-氯苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(A 3)；2-O-(4′-脒基芐基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯 2-O-(4′-脒基芐基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯 (A5)HRMS(FAB)397.1877(M+H+)；實(shí)施例22-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇(B1)
1.5-O-(4′-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇?xì)鍤庀拢鋮s下，791毫克(3.04毫摩爾)2-O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和189毫克(4.73摩爾)石蠟中60％NaH溶解于3毫升DMF中。室溫下將混合物攪拌1小時(shí)之后，加入752毫克(6.21毫摩爾)3-氟代芐腈。將混合物在60℃攪拌20小時(shí)?；旌衔锢鋮s之后，加入50毫升水和50毫升MTBE，水相用MTBE萃取，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌并且用MgSO4干燥，并且去除溶劑。殘余物與40毫升THF中1.9克(6.0毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物攪拌。1小時(shí)之后，加入50毫升飽和的NH4Cl溶液和50毫升MTBE，用MTBE萃取水相。合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌并且經(jīng)MgSO4干燥。通過(guò)在30克硅膠上使用MTBE色譜純化，得到460毫克(1.86毫摩爾)5-O-(4′-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，無(wú)色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.58(d，2H)；7.00(d，2H)；4.98(t，1H)；4.82(q，1H)；4.48(d，1H)；4.38(s，1H)；3.83-4.01(m，4H)；2.00(d，1H).元素分析C 63.27，H 5.591，N5.514；m.p.134°.
2.2-O-(3′-氰基苯基)-5-O-(4″-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇類(lèi)似于實(shí)施例的第3點(diǎn)，245毫克(0.991毫摩爾)5-O-(4′-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇與0.54毫升(5.1毫摩爾)3-氟代芐腈反應(yīng)324毫克(0.930毫摩爾)2-O-(3′-氰基苯基)-5-O-(4″-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，淺棕色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.61(d，2H)；7.00(d，2H)；7.18-7.42(m，4H)；5.03(t，1H)；4.88(d，1H)；4.80(q，1H)；4.63(d，1H)；4.00-4.12(m，4H).HRMS(EI)348.1110(M+)；m.p.108°.
3.2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇類(lèi)似于實(shí)施例的第4點(diǎn)，180毫克(0.517毫摩爾)2-O-(3′-氰基苯基)-5-O-(4″-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇反應(yīng)并純化151毫克(0.247毫摩爾)2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇雙三氟乙酸酯，無(wú)色固體。
1H-NMR(DMSO-D6)δ8.80-9.40(m寬峰，3.6H)；7.79(d，2H)；7.56(t，1H)；7.28-7.44(m，3H)；7.24(d，2H)；5.02-5.14(m，3H)；4.61(d，1H)；3.87-4.06(m，4H).HRMS(FAB)383.1723(M+H+)；m.p.225℃(分解).
類(lèi)似地獲得下面的化合物2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(B2)HRMS(FAB)383.1715(M+H+)；2-O-(4′-脒基苯基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(B3)HRMS(FAB)383.1725(M+H+)；2-O-(4′-脒基苯基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(B4)HRMS(FAB)383.1717(M+H+)；4.來(lái)自實(shí)施例2.2的二腈與K2CO3/H2O2在DMSO中反應(yīng)，得到化合物2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-(4″-氨基羰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，F(xiàn)AB385。
類(lèi)似地獲得化合物2-O-(4′-氨基羰基苯基)-5-O-(3″-氨基羰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，F(xiàn)AB385。
5.來(lái)自實(shí)施例2.2的二腈與氫和作為催化劑的Pd/C在甲醇/氨中反應(yīng)，得到化合物2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-(4″-氨基甲基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯，F(xiàn)AB357。
類(lèi)似地獲得化合物2-O-(4′-氨基甲基苯基)-5-O-(3″-氨基甲基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯，F(xiàn)AB357。
實(shí)施例32-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇(C1)
1.1，43，6-雙脫水-D-甘露糖醇在1升濃鹽酸中將201克(1.10摩爾)D-甘露糖醇回流8天。將溶劑蒸餾之后，通過(guò)在180℃/0.1毫巴下雙蒸餾將物質(zhì)純化。淺棕色油狀物再用EtOAc重結(jié)晶兩次44.9克(307毫摩爾)1，43，6-雙脫水-D-甘露糖醇，為無(wú)色固體。
1H-NMR(DMSO-D6)δ4.78(d，2H)；4.23-4.28(m，2H)；4.01-4.12(m，2H)；378(d，2H)；3.34(d，2H)；m.p.86°.
2.2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-甘露糖醇?xì)鍤庀拢?.77克(60.0毫摩爾)1，43，6-雙脫水-D-甘露糖醇和8.23克(121毫摩爾)咪唑溶解于100毫升DMF中，并且加入21.6克(71.1毫摩爾)50％的叔丁基二甲基甲硅烷基氯的甲苯溶液。在40℃將混合物攪拌2.5小時(shí)之后，加入300毫升飽和的NH4Cl溶液和300毫升MTBE。用MTBE萃取水相之后，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌并且用MgSO4干燥，并去除溶劑，通過(guò)色譜法分離產(chǎn)物(450克硅膠，PE/MTBE)6.91克(26.5毫摩爾)2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-甘露糖醇，無(wú)色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ4.49(t，1H)；4.40(t，1H)；4.25(q，1H)；4.13-4.22(m，1H)；3.89-3.98(m，2H)；3.69-3.77(m，2H)；0.90(s，9H)；0.12(s，3H)；0.10(s，3H)；m.p.46°；元素分析C55.25，H 9.195.
9.06克(24.2毫摩爾)2，5-O，O′-雙(叔丁基二甲基甲硅烷基)-1，43，6-雙脫水-D-甘露糖醇，無(wú)色油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ4.21-4.34(m，4H)；3.86(dd，2H)；3.60(t，2H)；0.90(s，18H)；0.09(s，6H)；0.11(s，6H).
3.2-O-(3′-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇?xì)鍤庀拢?.06克(11.8毫摩爾)2-O-叔丁基二甲基甲硅烷基-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，1.67克(14.0毫摩爾)3-羥基芐腈和3.71克(14.1毫摩爾)三苯基膦溶解于50毫升無(wú)水THF中。注入2.6毫升(17毫摩爾)偶氮二羧酸二乙酯之后，將混合物在50℃攪拌4小時(shí)。去除溶劑，通過(guò)色譜法從副產(chǎn)物分離中間體。接著在50毫升THF中在室溫下與5.6克(18毫摩爾)四丁基氟化銨三水合物攪拌1小時(shí)。加入100毫升飽和的NH4Cl溶液和100毫升MTBE，水相用MTBE萃取，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌并且用MgSO4干燥。通過(guò)在200克硅膠上使用PE/MTBE色譜純化產(chǎn)物，得到2.47克(9.98毫摩爾)2-O-(3′-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，無(wú)色固體。
1H-NMR(CDCl3)δ7.40(dt，1H)；7.13-7.31(m，3H)；4.81-4.85(m，1H)；4.70(t，1H)；4.55(d，1H)；4.27-4.38(m，1H)；4.10-4.21(m，2H)；3.91(dd，1H)；3.67(dd，1H)；2.63(d，1H)；m.p.103°；元素分析C 63.15，H 5.381，N 5.665.
4.2-O-(3′-氰基苯基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇?xì)鍤庀?，冰冷卻下，248毫克(1.00毫摩爾)2-O-(3′-氰基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和246毫克(6.15毫摩爾)石蠟中60％NaH溶解于5毫升DMF中。室溫下將混合物攪拌1小時(shí)并且升至60℃之后，向溶液中加入454毫克(3.03毫摩爾)4-氯代吡啶鹽酸鹽。60℃反應(yīng)40小時(shí)之后，加入25毫升飽和的NaHCO3溶液和25毫升EtOAc。用EtOAc萃取水相，合并的有機(jī)相用飽和NaCl溶液洗滌和用MgSO4干燥。使用PE/EtOAc在30克硅膠上色譜純化，得到288毫克(0.888毫摩爾)2-O-(3′-氰基苯基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，無(wú)色，粘稠狀油狀物。
1H-NMR(CDCl3)δ8.45(d，2H)；7.40(t，1H)；7.10-7.32(m，3H)；6.87(d，2H)；5.04(t，1H)；4.79-4.91(m，2H)；4.62(d，1H)；3.98-4.20(m，4H).HRMS(EI)324.1110(M+).
5.2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇148毫克(0.456毫摩爾)2-O-(3′-氰基苯基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇溶解于5毫升EtOH和5毫升水中并且在70℃下與97毫克(0.915毫摩爾)Na2CO3和95毫克(1.37毫摩爾)鹽酸羥胺攪拌20小時(shí)。將混合物冷卻之后，加入20毫升水，用二氯甲烷萃取混合物，并且從合并的有機(jī)相去除溶劑。殘余物溶解于5毫升MeOH和5毫升乙酸，并且在氫氣氛下與50毫克20％碳上Pd(OH)2劇烈攪拌4小時(shí)。去除溶劑，通過(guò)制備HPLC(RP-18，雙蒸餾H2O/MeCN+0.2％TFA)純化產(chǎn)物52毫克(0.091毫摩爾)2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯，無(wú)色，粘稠狀油狀物。
1H-NMR(DMSO-D6)δ9.45(s，1.8H)；9.31(s，1.8H)；8.78(d，2H)；7.67(d，2H)；7.55(t，1H)；7.27-7.46(m，3H)；5.35-5.43(m，1H)；5.20(t，1H)；5.07(d，1H)；4.61(d，1H)；4.14(dd，1H)；3.79-4.01(m，3H).HRMS(FAB)342.1453(M+H+).
類(lèi)似地獲得下面的化合物2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(3″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(C2)HRMS(FAB)342.1455(M+H+)；2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(3″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(C3)HRMS(FAB)356.1611(M+H+)；2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，雙三氟乙酸酯(C4)HRMS(FAB)356.1610(M+H+)；實(shí)施例4根據(jù)下面路線制備2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[4″-(2-甲基磺?；?聯(lián)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[4″-(2-甲基磺酰基聯(lián)苯基)]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，三氟乙酸酯，F(xiàn)AB495。

實(shí)施例5根據(jù)下面的路線制備2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[5″-(2-氨基磺?；交?-2″-吡啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，三氟乙酸酯，F(xiàn)AB496。
實(shí)施例6根據(jù)下面路線制備2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(嗎啉-4-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[4″-(嗎啉-4-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，和2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[4″-(嗎啉-4-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇。
實(shí)施例7根據(jù)下面路線制備2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，三氟乙酸酯，F(xiàn)AB438，2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇和2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[4″-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇。
實(shí)施例8根據(jù)下面路線制備2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[4″-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，
2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，和2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[4″-(N，N-二乙基氨基羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，三氟乙酸酯，F(xiàn)AB440。
與上面的實(shí)施例類(lèi)似，獲得下面的化合物2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(2-甲基磺?；交?苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[5″-(2-氨基磺酰基苯基)-2″-吡啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[5″-(2-氨基磺?；交?-2″-吡啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[5″-(2-甲基磺?；交?-2″-吡啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[5″-(2-氨基磺?；交?-2″-嘧啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[5″-(2-氨基磺?；交?-2″-嘧啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[5″-(2-氨基磺?；交?-2″-嘧啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[5″-(甲基磺?；交?-2″-嘧啶基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[4″-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[4″-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[4″-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[4″-(吡咯烷-1-基羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(吡咯烷-1-基-羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[4″-(吡咯烷-1-基-羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，三氟乙酸酯，F(xiàn)AB438；2-O-(3′-氨基羰基苯基)-5-O-[4″-(哌啶-1-基羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-氨基甲基苯基)-5-O-[4″-(哌啶-1-基羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-[4″-(哌啶-1-基羰基)苯基]-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇。
藥學(xué)數(shù)據(jù)對(duì)受體的親和力表1
下面的實(shí)施例涉及藥物制劑實(shí)施例A注射小瓶使用2N鹽酸將3升雙蒸餾水中100克式I的活性成分和5克磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)至pH6.5，滅菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到注射小瓶中，滅菌條件下凍干并且在滅菌條件下密封。每個(gè)注射小瓶含有5毫克活性成分。
實(shí)施例B栓劑20克式I的活性成分的混合物和100克大豆卵磷脂和1400克可可油熔融混合，倒入模子中使冷卻。每個(gè)栓劑含有20毫克活性成分。
實(shí)施例C溶液從1克式I的活性成分，9.38克NaH2PO4·2H2O，28.48克Na2HPO4·12 H2O和0.1克benzalkonium chloride制備940毫升雙蒸水溶液。將pH調(diào)節(jié)至6.8，溶液達(dá)到1升，并且通過(guò)照射滅菌?？梢砸缘窝垡盒问绞褂眠@種溶液。
實(shí)施例D軟膏500毫克式I的活性成分與99.5克或凡士林在無(wú)菌條件下混合。
實(shí)施例E片劑1千克式I的活性成分，4千克乳糖，1.2千克馬鈴薯淀粉，0.2千克滑石和0.1千克硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制，以這樣的方式得到片劑，每一片含有10毫克活性成分。
實(shí)施例F包衣片類(lèi)似于實(shí)施例E壓制片劑，并且接著以常規(guī)方式用蔗糖，馬鈴薯淀粉，滑石，黃耆膠和染料包衣進(jìn)行包衣。
實(shí)施例G膠囊2千克式I的活性成分以常規(guī)方式以這樣方式裝入硬明膠膠囊中，使得每一個(gè)膠囊含有20毫克活性成分。
實(shí)施例H安瓿1千克式I的活性成分的60升雙蒸水溶液滅菌過(guò)濾，轉(zhuǎn)移到安瓿中，滅菌條件下凍干并且在滅菌條件下密封。每個(gè)安瓿含有10毫克活性成分。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1是CN，CON(R3)2，[C(R4)2]nN(R3)2，C(＝NH)-NH2，其還可以被-COR3，-COOR3，OR3，OCOR2，OCOOR3或者被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)一取代，或者是， 或 R2是H，Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，[C(R4)2]n-Ar，[C(R4)2]n-Het或[C(R4)2]n環(huán)烷基，R3是H，A，[C(R4)2]n-Ar，[C(R4)2]n-Het或[C(R4)2]n環(huán)烷基，R4是H或A，W是-[C(R4)2]n-，T是-[C(R4)2]n-或CONR3，Y是Het或苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未被取代的或者被Hal，A，OR4，N(R4)2，NO2，CN，COOR4，CON(R4)2，NR4COA，NR4CON(R4)2，NR4SO2A，COR4，SO2N(R4)2，S(O)mA，R1，Het，CO-Het1，NR4COHet1或SO2Het1一取代，二取代或三取代，Ar是苯基，萘基或聯(lián)苯基，它們各自是未被取代的或者被Hal，A，OR4，N(R4)2，NO2，CN，COOR4，CON(R4)2，NR4COA，NR4CON(R4)2，NR4SO2A，COR4，SO2N(R4)2，S(O)mA一取代，二取代或三取代，Het是具有1-4個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其可以是未被取代的或者被羰基氧，Hal，A，[C(R4)2]n-Ar，[C(R4)2]n-Het2，[C(R4)2]n環(huán)烷基，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2NR3和/或S(O)nA一取代，二取代或三取代，Het1是具有1-2個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)3-7元飽和的雜環(huán)基團(tuán)，Het2是具有1-2個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)，其可以是未被取代的或者被羰基氧，Hal，A，OR3，N(R3)2，NO2，CN，COOR3，CON(R3)2，NR3COA，NR3CON(R3)2，NR3SO2A，COR3，SO2NR3和/或S(O)nA一取代或二取代，A是具有1-6個(gè)碳原子的沒(méi)有支鏈或有支鏈的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以被O或S原子和/或被-CH＝CH-基團(tuán)置換和/或另外1-7個(gè)H原子可以被F置換，Hal是F，Cl，Br或I，n是0，1或2，m是0，1或2，及其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2，及其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2，和R2是氫，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R3是氫，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R4是氫，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中W是CH2，(CH2)2或者不存在，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中T不存在，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，氯，烷基磺酰基，氨基磺酰基，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被[C(R4)2]n-Ar一取代的具有1-4個(gè)N，O和/或S原子的單環(huán)或雙環(huán)飽和的，不飽和的或芳香雜環(huán)基團(tuán)，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，氯，烷基磺?；被酋；?，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被[C(R4)2]n-Ar一取代的吡啶基或嘧啶基，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，氯，烷基磺?；?，氨基磺?；?，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被[C(R4)2]n-Ar一取代的吡啶基或嘧啶基，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，氯，烷基磺?；被酋；琋，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被烷基磺?；交虬被酋；交蝗〈倪拎せ蜞奏せ?，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基，和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2，R2是氫；R3是氫；R4是氫；W是(CH2)n；T不存在；Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，Hal，烷基磺酰基，氨基磺酰基，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被烷基磺?；交虬被酋；交蝗〈倪拎せ蜞奏せ?，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基，A是具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，n是0，1或2；和它的藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12的一項(xiàng)或多項(xiàng)的化合物，其中R1是CN，脒基，CONH2或CH2NH2，其中脒基還可以被-COA，-COOA，-OH取代或者被常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)取代，或者是 或 R2是氫；R3是氫；R4是氫；W是(CH2)n；T不存在；Y是苯基或聯(lián)苯基，其各自被CN，脒基，Hal，烷基磺?；被酋；?，N，N-二烷基氨基羰基或Het一取代或二取代，或者是未取代的或被烷基磺酰基苯基或氨基磺?；交蝗〈倪拎せ蜞奏せ?，Het是吡啶基，嘧啶基，嗎啉-4-基，2-氧代哌啶-1-基或2-氧代吡咯烷-1-基；A是具有1，2，3，4，5或6個(gè)碳原子的烷基，Hal是F，Cl，Br或I，n是0，1或2；和其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例的其混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(2″-脒基-4″-氯苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(4′-脒基芐基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(4′-脒基芐基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(4′-脒基苯基)-5-O-(4″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(4′-脒基苯基)-5-O-(3″-脒基苯基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基苯基)-5-O-(3″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(3″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，2-O-(3′-脒基芐基)-5-O-(4″-吡啶基)-1，43，6-雙脫水-D-山梨糖醇，和其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括所有比例的其混合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-14的式I的化合物和其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體的制備方法，其特征在于a)通過(guò)下面兩種情況通過(guò)加溶劑分解劑和/或氫解劑處理而從它們的功能衍生物中的一種中釋放得到它們i)通過(guò)氫解或者加溶劑分解從它的噁二唑衍生物或者噁唑烷酮衍生物釋放脒基，ii)通過(guò)用加溶劑分解劑或氫解劑處理而由氫置換常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)或者釋放常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，b)通過(guò)下面的方法將基團(tuán)R1，R2和/或Y轉(zhuǎn)化為另一種基團(tuán)R1，R2和/或Yi)將氰基轉(zhuǎn)化為脒基，ii)將酰胺基團(tuán)還原為氨基烷基，iii)將氰基還原為氨基烷基，和/或?qū)⑹絀的堿或酸轉(zhuǎn)化為其鹽的一種。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I的化合物，其作為凝固因子X(jué)a的抑制劑。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-14的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I的化合物，其作為凝固因子VIIa的抑制劑。
18.一種藥物，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-14的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I的化合物和/或其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，該藥物包括其所有比例的混合物，和可有可無(wú)的賦形劑和/或助劑。
19.一種藥物，它含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1-14的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I的化合物和/或其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，該藥物包括其所有比例的混合物，和至少一種其它藥物活性成分。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-14的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽和溶劑化物在制備用于治療血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)之后的再狹窄，間歇性跛行，偏頭痛，腫瘤，腫瘤病癥和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物方面的用途。
21.由下面的分開(kāi)的包組成的試劑盒(a)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-14的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I的化合物和/或其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，和(b)有效量的一種其它藥物活性成分。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-14的一項(xiàng)或多項(xiàng)的式I的化合物和/或其藥學(xué)可使用的衍生物，溶劑化物和立體異構(gòu)體，包括其所有比例的混合物，與至少一種其它藥物活性成分組合用于制備用于治療血栓形成，心肌梗塞，動(dòng)脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)之后的再狹窄，間歇性跛行，偏頭痛，腫瘤，腫瘤病癥和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物方面的用途。
全文摘要
其中Y，T，W，R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1520416SQ02812971
公開(kāi)日2004年8月11日 申請(qǐng)日期2002年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月26日
發(fā)明者P·拉達(dá)茨, D·多爾施, J·格萊茨, C·巴恩斯, U·克爾特, M·沃爾格, P 拉達(dá)茨, 炒, 魎 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份公司