專利名稱：復(fù)合粉體及配合復(fù)合粉體的皮膚外用劑的制作方法
本申請主張2001年6月29日申請的日本國專利申請2001-200002號的優(yōu)先權(quán)，將其援引到本說明書中。本發(fā)明涉及復(fù)合粉體及配合復(fù)合粉體的皮膚外用劑，特別涉及對機(jī)體具有功能性的粉體。以往，已知各種對皮膚疾病、皮膚粗糙、粉刺等具有改善和預(yù)防效果的治療藥、皮膚外用劑、化妝品等。作為這些現(xiàn)有藥劑和化妝品等中的有效成分，消炎劑或認(rèn)為具有抗炎作用的動植物提取物、或者保濕和保水作用高的氨基酸、多糖、脂質(zhì)、天然高分子等由于防止皮膚(患部)的炎癥、角質(zhì)層的水分消失的能力優(yōu)良，一直在使用。
另一方面，例如在特應(yīng)性皮炎或者重度粉刺肌膚等病態(tài)皮炎的場合，當(dāng)然不能稱為病，但是對環(huán)境變化顯示過敏反應(yīng)的所謂敏感肌膚也成了問題。這些肌膚大多伴隨著炎癥或者屏障功能降低，往往對各種成分產(chǎn)生過敏癥狀或感到刺激等，特別要求慎重選擇有效成分。
但是，以往一直作為用于改善皮膚粗糙的有效成分進(jìn)行研究的藥劑以對皮膚的滲透性為前提，為了經(jīng)皮吸收至皮膚內(nèi)部，根據(jù)情況有可能使皮膚受到其它影響。
因此，期待開發(fā)一種藥劑，在具有優(yōu)良效果的同時，沒有刺激等，安全性更高。
發(fā)明公開本發(fā)明是鑒于上述現(xiàn)有技術(shù)的課題而完成的，其目的在于提供一種不以經(jīng)皮吸收為前提而發(fā)揮皮膚粗糙改善效果的粉體及其配合該粉體的皮膚外用劑。
為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明人進(jìn)行了悉心研究，發(fā)現(xiàn)皮膚上特定的酶和皮膚粗糙等有密切的關(guān)系，而且在特定的復(fù)合粉體中存在吸附或抑制這些皮膚上的酶的物質(zhì)，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明的復(fù)合粉體的特征在于，分別露出吸引或吸附特定酶的部位，以及具有抑制或活化上述酶的特性的作用部位。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選在使用的pH下吸附部位的ζ電位是負(fù)值，吸引或吸附、抑制或活化ζ電位是正值的特定酶。
在上述復(fù)合粉體中，上述吸附部位優(yōu)選pH7.5時的ζ電位是-10mV以下的部位。
在上述復(fù)合粉體中，上述吸附部位優(yōu)選pH7.5時的ζ電位是-20mV以下的部位。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選特定酶是纖維蛋白溶酶原激活劑，上述作用部位具有抑制纖維蛋白溶酶原激活劑的作用。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率是40％以上。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率是45％以上。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率是50％以上另外，纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率采用以下方法進(jìn)行測定。
纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用的測定通過含有0.1％被測試樣和雙鏈尿激酶(UK)型纖維蛋白溶酶原激活劑(30U/ml)的緩沖液的合成基質(zhì)分解活性，進(jìn)行評價。
上述復(fù)合粉體中，第一種方式是在吸附部位的表面以條紋狀或斑點狀形成作用部位的復(fù)合粉體。
在上述第一種形式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選作用部位相對于吸附部位的覆蓋量為1～70質(zhì)量％。
在上述第一種形式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選作用部位相對于吸附部位的覆蓋率為1～90％。
在上述第一種形式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選作用部位相對于吸附部位的覆蓋率為2～70％。
在上述第一種形式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選作用部位相對于吸附部位的覆蓋率為4～50％。
上述復(fù)合粉體中，第二種方式是在具有對酶作用性的部位的表面以條紋狀或斑點狀形成吸附部位的復(fù)合粉體。
上述復(fù)合粉體中，第三種方式是特征為在具有對酶作用性的部位的表面以網(wǎng)狀形成吸附部位的復(fù)合粉體。
在上述第二種、第三種方式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選吸附部位相對于作用部位的覆蓋量為0.1～75質(zhì)量％。
在上述第二種、第三種方式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選吸附部位相對于作用部位的覆蓋量為3～50質(zhì)量％。
在上述第二種、第三種方式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選使用時的金屬離子溶出量為0.7～40ppm。
在上述第二種、第三種方式的復(fù)合粉體中，優(yōu)選使用時的金屬離子溶出量為1.2～30ppm。
上述復(fù)合粉體中，第四種方式是相對于基粉體，以條紋狀或斑點狀形成作用部位和吸附部位的復(fù)合粉體。
另外，在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選作用部位是能夠釋放出鋅離子的金屬或金屬化合物，吸附部位是二氧化硅、滑石或云母。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選作用部位是能夠釋放出鋅離子的金屬或金屬化合物，吸附部位是聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯或硅氧烷樹脂。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選使用時鋅離子溶出量為40ppm以下。
在上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選ζ電位和鋅離子溶出量的關(guān)系用下述式(I)的關(guān)系表示。
ζ電位(mV)≤鋅離子溶出量(ppm)×1.5-25 ...(I)另外，本發(fā)明的皮膚粗糙改善用皮膚外用劑的特征在于，含有一種或兩種以上的上述復(fù)合粉體。
另外，本發(fā)明的敏感肌膚用皮膚外用劑的特征在于，含有一種或兩種以上的上述復(fù)合粉體。
在上述皮膚粗糙改善用皮膚外用劑中，優(yōu)選含有選自氧化鋅包覆的二氧化硅、氧化鋅包覆的滑石、氧化鋅包覆的云母中的一種或兩種以上。
在上述敏感肌膚用皮膚外用劑中，優(yōu)選含有選自氧化鋅包覆的二氧化硅、氧化鋅包覆的滑石、氧化鋅包覆的云母中的一種或兩種以上。
上述復(fù)合粉體可以用作皮膚粗糙改善劑。
上述復(fù)合粉體可以用作敏感肌膚保養(yǎng)劑。

圖1是本發(fā)明的一種實施方式的復(fù)合粉體的構(gòu)成說明圖。
圖2是本發(fā)明復(fù)合粉體的UK活性抑制作用的說明圖。
圖3是表示復(fù)合粉體的鋅離子溶出量和UK抑制率的關(guān)系的圖。
圖4是表示本發(fā)明實施例1的復(fù)合粉體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖5是表示本發(fā)明實施例2的復(fù)合粉體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖6是表示本發(fā)明實施例3的復(fù)合粉體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖7是表示本發(fā)明實施例4的復(fù)合粉體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖8是表示本發(fā)明實施例5的復(fù)合粉體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖9是表示本發(fā)明實施例6的復(fù)合粉體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖10是表示本發(fā)明實施例7的復(fù)合粉體的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖11是表示各種氧化鋅包覆量的氧化鋅包覆滑石的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖12是表示本發(fā)明的復(fù)合粉體即氧化鋅包覆滑石中的氧化鋅覆蓋率與UK抑制率、ζ電位的關(guān)系的圖。
圖13是表示本發(fā)明的復(fù)合粉體即氧化鋅包覆有機(jī)粉體的ζ電位和鋅離子溶出量的關(guān)系的圖。
圖14是表示本發(fā)明的復(fù)合粉體即氧化鋅包覆聚酰胺的詳細(xì)結(jié)構(gòu)的顯微鏡照片。
圖15是表示本發(fā)明的復(fù)合粉體即二氧化硅包覆氧化鋅中的二氧化硅覆蓋量與UK抑制率、ζ電位、鋅離子溶出量的關(guān)系的圖。本發(fā)明的復(fù)合粉體及配合復(fù)合粉體的皮膚外用劑是經(jīng)過下述原委發(fā)現(xiàn)的。
即，近年來，已逐漸明確蛋白酶特別是纖維蛋白溶酶和纖維蛋白溶酶原激活劑這種線溶酶(纖維蛋白溶酶原活化酶)的活性改變與伴隨皮膚粗糙和角質(zhì)化異常的各種皮膚疾病的病征密切相關(guān)。
例如，據(jù)報道，實驗確認(rèn)發(fā)生皮膚粗糙的表皮細(xì)胞層中纖維蛋白溶酶的分布發(fā)生改變，抗纖維蛋白溶酶劑對皮膚粗糙的改善和預(yù)防有效(Kenji kitamuraJ.Soc.Cosmet.Chem.Jpn；29(2)，1995)。另外，確認(rèn)即使是特應(yīng)性皮炎，在表皮中也有較高的線溶活性(T.LottiDepartment of Dermatology；28(7)，1989)。而且，報道，在炎癥性異常角化性疾病的代表，即干癬中，在其患部表皮的角化異常部位存在較強(qiáng)的纖維蛋白溶酶原激活劑活性(HausteinArch.Klin.Exp.Dermatol；234，1969)，且使用高濃度的鹽溶液，從干癬鱗屑提取出了纖維蛋白溶酶原激活劑(Fraki，Hopsu-HavuArch.Dermatol.Res；256，1976)。
纖維蛋白溶酶原激活劑是對纖維蛋白溶酶的前體纖維蛋白溶酶原特異性地發(fā)生作用，將其轉(zhuǎn)化為活性纖維蛋白溶酶的蛋白酶。
鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明人在開發(fā)新的藥物時，關(guān)注了皮膚上的各種酶的舉動。例如考慮到不經(jīng)皮吸收而在皮膚表面吸附纖維蛋白溶酶原激活劑，使之失活的物質(zhì)，不正是安全性高，且對伴有纖維蛋白溶酶原活化酶活性改變的各種皮膚疾病、皮膚粗糙等顯示出改善和預(yù)防效果的物質(zhì)嗎，并對各種粉體廣泛考察了該作用。
結(jié)果，發(fā)現(xiàn)在特定的復(fù)合粉體中可以確認(rèn)有對纖維蛋白溶酶原激活劑的吸附作用或者抑制作用。
復(fù)合粉體結(jié)構(gòu)本發(fā)明的復(fù)合粉體10典型地如圖1(A)所示，在具有酶吸附性的粉體(吸附部位)12上以條紋狀或斑點狀形成作用部位14。
另外，如圖1(B)所示，在具有酶抑制或活化特性的粉體(作用部位)14上，以條紋狀、斑點狀形成吸引或吸附酶的吸附部位12?；蛘呷鐖D1(C)所示，在具有活化特性的粉體(作用部位)14的整個表面，以網(wǎng)狀形成吸附部位12。
而且，作為本發(fā)明的復(fù)合粉體10，可以舉出將作用部位14和吸附部位12擔(dān)載、包覆、內(nèi)包、吸附、混合在基粉體上的復(fù)合粉體10(圖1(D))、將鋅離子等作用部位14擔(dān)載在層狀粘土礦物等吸附部位12的層間的復(fù)合粉體10(圖1(E))、將氧化鋅等作用部位14內(nèi)包在多孔性板狀氧化硅的吸附部位12中的復(fù)合粉體10(圖1(F))(或者將吸附部位內(nèi)包在作用部位中的復(fù)合粉體)等。
上述圖1(A)的場合，優(yōu)選在能夠充分發(fā)揮作用部位的作用效果，且不妨礙吸附部位的吸附效果的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)覆蓋量、覆蓋率形成作用部位。優(yōu)選的作用部位的覆蓋量相對于吸附部位為1～70質(zhì)量％，優(yōu)選的作用部位的覆蓋率是吸附部位的表面積的1～90％，更優(yōu)選是2～70％，進(jìn)一步優(yōu)選是4～50％。
圖1(B)、(C)的場合，優(yōu)選在能夠充分發(fā)揮吸附部位的吸附效果，且不妨礙作用部位的作用效果的范圍內(nèi)，調(diào)節(jié)覆蓋量形成吸附部位。優(yōu)選的吸附部位的覆蓋量相對于作用部位為0.1～75質(zhì)量％。
同樣，圖1(D)、(E)、(F)的場合，也優(yōu)選采取能夠充分發(fā)揮作用部位的作用效果，且不妨礙吸附部位的吸附效果的結(jié)構(gòu)。
另外，圖1(D)所示的復(fù)合粉體例如通過將聚乙烯粉體與二氧化硅、氧化鋅預(yù)混合，進(jìn)行機(jī)械熔融處理，將二氧化硅和氧化鋅包覆到聚乙烯粉體上進(jìn)行制造。機(jī)械熔融處理將在后面敘述。
吸附部位在本發(fā)明的復(fù)合粉體中，吸附部位根據(jù)與作為吸附對象的酶的關(guān)系進(jìn)行確定，優(yōu)選根據(jù)與對象酶的ζ電位的相互關(guān)系進(jìn)行評價。
在液體中粉體帶有電荷時，為了消除該電荷，相反電荷的離子通過靜電力吸附到粉體上，形成帶電雙層。雙層的最外側(cè)的電位是ζ電位。因而，ζ電位適用于對象物的表面電荷狀態(tài)的評價，可以評價電吸附酶的能力。
ζ電位由斯莫盧考斯基公式求出。
ζ電位＝4πηU/ε(η溶劑的粘度U電泳移動率ε溶劑的介電常數(shù))為了求出ζ電位，用電泳法求出膠體粒子的速度(V)和電泳移動率(U)。如果對帶電的膠體粒子施加電場(E)，粒子就會移動。通過V＝L/t(L移動距離t時間)、U＝V/E得到。
在對象酶為ζ電位是正值的纖維蛋白溶酶原激活劑的場合，構(gòu)成吸附部位的物質(zhì)的ζ電位優(yōu)選在使用的pH下顯示負(fù)值。另外，構(gòu)成吸附部位的物質(zhì)的ζ電位優(yōu)選在pH7.5下顯示出-10mV以下的值，更優(yōu)選是-20mV以下。
另外，ζ電位的測定方法將在后面敘述。
pH7.5的主要物質(zhì)的ζ電位和濃度100ppm的UK的吸附率的關(guān)系如表1所示。試樣 ζ電位 UK吸附率(％)無機(jī)粉體二氧化硅(サンスフェァLTM)-20.0 82云母(ェィトパ-ル300STM) -18.9 79滑石(タルクJA-68RTM) -19.3 78氧化鋅+5.529(正同化學(xué)工業(yè)(株)制 氧化鋅)氧化鋁(マックスラィトA100TM) +17.3 0有機(jī)粉體聚酰胺(Nylon SP500TM)-32.0 34聚甲基丙烯酸甲酯(ガンッパ-ルTM) -18.0 42硅氧烷樹脂(トスパ-ル145ATM) -14.0 30氨基甲酸乙酯(Plastic PowderTM) -13.0 27有機(jī)聚硅氧烷彈性體球狀粉體-12.0 18(トレフィル E506STM)纖維素(セルフロ-C-25TM) -2.021聚乙烯(フロ-センUFTM)+1.010另外，UK吸附率的測定方法將在后面詳細(xì)敘述。
從表1可以看出，雖然未必形成比例關(guān)系，但在各種有機(jī)粉體或者各種無機(jī)粉體之間，存在ζ電位越低，UK吸附率越高的趨勢，ζ電位和UK吸附率之間存在相關(guān)性。
關(guān)于吸附部位優(yōu)選的物質(zhì)，具體而言，作為無機(jī)粉體，可以例舉二氧化硅、云母、滑石等，作為有機(jī)粉體，可以例舉聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯、硅氧烷樹脂等。
作用部位本發(fā)明的復(fù)合粉體中，作用部位也通過與作為作用對象的酶的關(guān)系決定。
對象酶是纖維蛋白溶酶原激活劑的場合，可以舉出溶出4族、9族、10族、11族、12族元素的離子的金屬或者金屬化合物。作為特別優(yōu)選的金屬離子，可以舉出鋅離子。
另外，作為溶出金屬離子的金屬化合物，可以例舉氧化物、氫氧化物、硝酸鹽、氯化物、水合物、碳酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、過硫酸鹽以及包含在分子內(nèi)含有這些物質(zhì)的無機(jī)化合物的形態(tài)(絡(luò)合物)等的無機(jī)化合物；甘油磷酸鹽、乙酸鹽、氫氧化物以及α-羥酸(檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽)或者果酸鹽、氨基酸鹽(天冬氨酸、海藻酸鹽、乙醇酸鹽、富馬酸鹽)或者脂肪酸鹽(棕櫚酸鹽、油酸鹽、酪蛋白酸鹽、二十二烷酸鹽)等有機(jī)酸鹽。將本發(fā)明的復(fù)合粉體用于皮膚外用劑等時，作為特別優(yōu)選的金屬化合物，可以舉出氧化鋅。
下面給出離子濃度100ppm的各種離子的UK抑制率。試樣 UK活性抑制率(％)Zn2+52Zr4+45Cu2+36Ni2+30Co2+27Al3+16Ce3+5Na+、Li+、K+、Mn2+、Ba2+、Mg2+、Ba2+、Ca2+0另外，UK活性抑制率的測定方法將在后面詳細(xì)敘述。
從上述表2可知，可以確認(rèn)鋅離子具有最優(yōu)良的UK抑制作用。確認(rèn)鋯離子也具有以此為標(biāo)準(zhǔn)的UK抑制作用，但鈉離子、鈣離子等實質(zhì)上不具有抑制作用。根據(jù)上述情況，可以確認(rèn)各種離子對酶的作用具有高特異性。
在本發(fā)明中，特別適合的溶出鋅離子的氧化鋅自古以來一直主要作為紫外線散射劑或者白色顏料用于化妝品等外用劑中。但是，其防紫外線效果不一定充分，且具有催化活性，因此具有損害配合的制劑系統(tǒng)的穩(wěn)定性的問題。因此，為了提高防紫外線效果和透明性或者維持作為紫外線散射劑的功能，同時改善在制劑系統(tǒng)中的穩(wěn)定性和使用性，開發(fā)了大量與粒子更細(xì)小的氧化鋅(特公昭60-33766、特公平5-77644)、或其它無機(jī)或有機(jī)化合物的復(fù)合體等(特開平1-190625、特開平3-183620、特開平7-277914、特開平10-87434、特開平10-87467、特開平10-87468)。
另一方面，氧化鋅也收錄在日本藥典中，作為其藥理作用，已知與皮膚的蛋白質(zhì)結(jié)合形成被膜，具有收斂、消炎、保護(hù)作用?；谶@些藥理作用，氧化鋅自古以來一直作為氧化鋅軟膏(氧化鋅和羊毛脂和白色軟膏的混合物)或者作為與滑石、淀粉、滑石等混合得到的粉劑用于皮膚疾病或尿布斑疹等。而且，為了提高藥效或者將氧化鋅的藥效附加到其它物質(zhì)中，已知將氧化鋅與其它消炎劑或抗菌劑(特公平4-63046、特公平6-76330、特開平2-23361、特開平6-157277、特開平8-217616、特開昭57-62220)、抗氧化劑(特開平7-304665)、蛋白酶抑制劑(特開平3-169822)等混合或者制成復(fù)合體用于皮膚的例子。
但是，到目前為止，有關(guān)適合以藥理效果為目的使用的氧化鋅的特征，幾乎沒有報告和記載，唯一在特開平6-239728中記載了超微粒子氧化鋅與以往的氧化鋅相比，收斂作用等藥劑效果增大，但其中并沒有記載具體例子。
基粉體如上所述，本發(fā)明的復(fù)合粉體可以是在基粉體上以條紋狀或斑點狀形成作用部位和吸附部位的結(jié)構(gòu)。作為基粉體，只要不損害本發(fā)明的效果，對其沒有特別的限制，可以使用無機(jī)質(zhì)基粉體、有機(jī)質(zhì)基粉體、無機(jī)顏料基粉體、有機(jī)顏料基粉體等。
復(fù)合化效果本發(fā)明的復(fù)合體作用部位對特定酶的作用效果在該酶的吸附部位的存在下進(jìn)一步提高。
圖2表示有關(guān)抑制雙鏈尿激酶(UK)型纖維蛋白溶酶原激活劑的說明圖。如圖2(A)所示，僅存在作用部位的場合，為了充分抑制UK，需要高濃度的鋅離子，在配合到皮膚外用劑等中時，在制劑構(gòu)筑方面有時不優(yōu)選。
但是，使用氧化鋅作為作用部位，使用二氧化硅作為吸附部位，在作用部位的表面以網(wǎng)格狀形成吸附部位的場合(圖2(B))，或者在吸附部位以斑點狀形成作用部位的場合(圖2(C))等兼具作用部位和吸附部位的復(fù)合粉體的場合，由于吸附部位吸附UK，所以作用部位易于對UK起作用，即使鋅離子濃度低，也可以有效地發(fā)揮UK活性抑制效果。
在將構(gòu)成復(fù)合粉體的各部位的粉體簡單混合時，根據(jù)條件也可以發(fā)揮比單獨各粉體高的效果。但是，確認(rèn)在分別露出對這些特定的酶具有抑制作用的部位以及吸附部位的復(fù)合粉體具有極高的酶作用性，例如纖維蛋白溶酶原激活劑抑制效果。
另外，作為參考，對于與纖維蛋白溶酶原激活劑同樣屬于絲氨酸蛋白酶的胰蛋白酶也進(jìn)行了研究，胰蛋白酶雖然吸附到復(fù)合粉體上，但活性幾乎沒有喪失。即復(fù)合粉體未必非特異性地抑制酶活性。
關(guān)于復(fù)合化，以前開發(fā)了對于氧化鋅以提高防紫外線效果和安全性、穩(wěn)定性、使用性為目的，用氧化鋅以外的無機(jī)或有機(jī)化合物，例如碳酸鹽、硫酸鹽(特開平10-87468)、偏硅酸鋁酸鎂(特開平1-308819)、二氧化硅、氧化鋁(特開平3-183620、特開平10-87467)、氟改性硅氧烷(特開平7-277914)、聚酯、尼龍、纖維素等(專利第2628058號)包覆氧化鋅，或者用氧化鋅包覆這些物質(zhì)得到的復(fù)合粉末。但是就本發(fā)明人所知，沒有報道說明能吸附皮膚上的酶且對其活性發(fā)生作用。另外，已知如果在H2、CO這樣的還原氣體環(huán)境下燒結(jié)氧化鋅，可以得到發(fā)出熒光的氧化鋅(特開平5-117127)，這些熒光氧化鋅無論是用何種方法制造的，確認(rèn)幾乎均沒有纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用和活性抑制作用以及皮膚改善作用。
按照本發(fā)明，由于也能降低對產(chǎn)生皮炎等的病態(tài)肌膚或者所謂敏感肌膚的刺激性，所以特別適合使用本復(fù)合粉體。
而且，將本發(fā)明的復(fù)合粉體配合到皮膚外用劑中時，根據(jù)需要，也可以在進(jìn)行硅氧烷處理等疏水化處理后配合。
通過配合1種或2種以上的上述復(fù)合粉體，可以提供吸附纖維蛋白溶酶原激活劑等皮膚上的酶，且活性抑制作用優(yōu)良，而且肌膚改善作用優(yōu)良的安全性極高的皮膚外用劑。
纖維蛋白溶酶原激活劑包括稱為尿激酶和組織型纖維蛋白溶酶原激活劑的2種類型，確認(rèn)前者存在于健康正常的表皮中，后者主要存在于病態(tài)的表皮中。
本發(fā)明的復(fù)合粉體以對這兩種類型的纖維蛋白溶酶原激活劑具有吸附和抑制作用的復(fù)合粉體為代表。
本發(fā)明的皮膚外用劑中復(fù)合粉體的配合量在總量中為0.1～50.0質(zhì)量％，優(yōu)選2.0～20.0質(zhì)量％，更優(yōu)選5.0～20.0質(zhì)量％。如果低于0.1質(zhì)量％，有時不能充分發(fā)揮本發(fā)明中所述的效果，如果超過50.0質(zhì)量％，則難于制劑化，因而不優(yōu)選。
在不損害本發(fā)明效果的范圍內(nèi)，根據(jù)需要可以在配合了本發(fā)明復(fù)合粉體的皮膚外用劑中，適當(dāng)配合通常用于化妝品和藥品等皮膚外用劑的成分，例如保濕劑、抗氧化劑、油性成分、紫外線吸收劑、乳化劑、表面活性劑、增稠劑、醇類、粉末成分、著色劑、水性成分、水、各種皮膚營養(yǎng)劑等。
而且，也可以適當(dāng)配合乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸三鈉、檸檬酸鈉、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、葡萄糖酸、蘋果酸等金屬封閉劑，咖啡因、單寧、維拉帕米、止血環(huán)酸及其衍生物、甘草、、鹿蹄草等各種生藥提取物，醋酸生育酚、甘草次酸、甘草酸及其衍生物或其鹽等藥劑，維生素C、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸葡糖苷、熊果苷、曲酸等美白劑，精氨酸、賴氨酸等氨基酸及其衍生物，果糖、甘露糖、赤蘚醇、海藻糖、木糖醇等糖類等。
本發(fā)明的皮膚外用劑只要是例如軟膏、面霜、乳液、化妝水、濕布劑、粉底、香粉、腮紅、眼影、防曬霜、口紅、浴用劑、吸油紙、香粉紙等以往用于皮膚外用劑形態(tài)，能夠以任意一種形式適用，劑型沒有特別限定。
本發(fā)明的復(fù)合粉體特別是在應(yīng)用于敏感肌膚等難以使用現(xiàn)有化妝品的肌膚時，顯示出優(yōu)良的效果。
所謂敏感肌膚，根據(jù)刊物等記載，定義如下。“平常對藥物外用劑、化妝品、植物、紫外線、金屬等對于大多數(shù)人來說不算什么的物質(zhì)發(fā)生特異性反應(yīng)，皮膚容易出麻煩的肌膚。屏障功能降低，對過敏性物質(zhì)(花粉、香料等)或刺激性物質(zhì)(酒精等)體質(zhì)過敏的肌膚”以及“由于睡眠不足、過度勞累、生理、季節(jié)交替時期、精神壓力等，肌膚本來的抵抗力或者皮膚的生理功能降低時，皮膚對刺激物容易暫時出現(xiàn)麻煩的肌膚。往往對平常使用的化妝品感到不安的令人擔(dān)心的肌膚?！比缟纤?，作為肌膚狀態(tài)變敏感的主要原因，可以舉出皮膚屏障功能降低、皮膚刺激閾值降低、皮膚干燥、接觸皮炎的致炎物質(zhì)、物理化學(xué)刺激、壓力、身體狀況、季節(jié)變化、紫外線、生理等。而且也考慮由于錯誤的皮膚護(hù)理自然而然使皮膚變得敏感，或者僅僅是本人自以為變敏感的情況。
在本發(fā)明中，所謂敏感肌膚對象定義為在下述①～⑤任意一種處理中，有異常感覺的人。
①在臉頰上涂布5％檸檬酸水溶液100μL，放置10分鐘。
②在臉頰上涂布5％乳酸水溶液100μL，放置10分鐘。
③在臉頰上涂布50％乙醇溶液100μL，放置10分鐘。
④將0.2％對羥基苯甲酸甲酯溶液100μL浸透到2×2cm無紡布中，在臉頰上靜置10分鐘。
⑤將5％SDS水溶液100μL浸透到2×2cm無紡布中，在臉頰上靜置30分鐘。
另外，所謂異常感覺是指在皮膚區(qū)域感知到的伴有比較痛苦的感覺，例如火辣辣的疼痛、發(fā)癢感、搔癢、熱感、不快感、刺痛等。
下面結(jié)合實施例進(jìn)一步詳細(xì)地說明本發(fā)明，但本發(fā)明的技術(shù)范圍并不受這些實施例的任何限定。另外，配合量只要沒有特別指定，均為質(zhì)量％。
在實施例之前，先對有關(guān)用于評價本實施例的纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用、纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用和肌膚改善作用的具體試驗方法等進(jìn)行說明。
1.纖維蛋白溶酶原激活劑吸附和抑制作用試驗(體外)(1)試樣的制備將滑石、云母、二氧化硅、實施例的復(fù)合粉體以及比較例的氧化鋅作為試樣，分別制作0.1％水懸浮液，評價對尿激酶(UK)的吸附作用和活性抑制作用。
(2)纖維蛋白溶酶原激活劑吸附作用的測定(UK吸附率的測定方法)在試樣水懸浮液20μL中加入Tris-HCl緩沖液(pH7.5)，使總量達(dá)到180μL，在其中添加10μg/mL的前體型UK20μL，在室溫下放置5分鐘。然后過濾試樣粉末，回收濾液。進(jìn)一步用一定量的Tris-HCl緩沖液充分洗滌粉末，將濾液和洗滌液合并，將其作為未吸附UK溶液。使用TintEliza uPA(biopool)，用ELISA法，求出未吸附UK溶液中的UK濃度，由該值計算出吸附到試樣粉末上的UK量，求出UK吸附率。
(3)纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用的測定(UK活性抑制率的測定方法)在試樣水懸浮液20μL中加入Tris-HCl緩沖液(pH7.5)，使總量達(dá)到180μL，在其中添加300U/mL的活性型UK20μL，在室溫下放置。30分鐘后，添加UK的特異性合成基質(zhì)S2444(CHROMOGENIX)20μL，然后在37℃恒溫器中放置30分鐘。然后添加12％的三氯醋酸水溶液20μL，反應(yīng)停止后，過濾試樣粉末，測定濾液的405nm吸光度，求出評價系統(tǒng)中的UK活性，進(jìn)一步計算出試樣的UK活性抑制率。
2.皮膚粗糙防止效果試驗(體內(nèi))(1)試樣的制備與體外的試驗同樣，將滑石、云母、二氧化硅、實施例的復(fù)合粉體以及比較例的氧化鋅作為試樣，分別制作3％水懸浮液，評價對于活性劑引起的皮膚粗糙的防止效果。
(2)皮膚粗糙防止效果的判斷在54名男性評審員的前臂內(nèi)側(cè)2個部位，放上浸透了5％SDS水溶液的脫脂棉(2×2cm)并固定15分鐘，將活性劑洗掉后，在其上面涂布分配給每個評審員的試樣水懸浮液和作為對照的水0.5mL(n＝3)。重復(fù)該操作7天，在第8天充分洗滌被測部位，放置60分鐘后，觀察由SDS引起的皮膚粗糙的程度，根據(jù)以下判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。然后求出每位評審員的對照部位和試樣涂布部位的評分差，按照每種試樣總計上述評分差，根據(jù)以下皮膚粗糙防止效果標(biāo)準(zhǔn)，判斷各試樣的效果。
<皮膚粗糙評分標(biāo)準(zhǔn)>
評分4確認(rèn)有明顯的紅斑和/或脫屑。
評分3確認(rèn)有中度的紅斑和/或少量脫屑。
評分2確認(rèn)有少量紅斑和/或角質(zhì)層龜裂。
評分1角質(zhì)層表面發(fā)白，或者看起來象吹上了粉。
評分0沒有癥狀。
<皮膚粗糙防止效果判斷標(biāo)準(zhǔn)>
◎＝明顯有效 評分差為6以上○＝稍有效果 評分差為4或5Δ＝有防止趨勢評分差為2或3×＝無效 評分差為1以下。
3.ζ電位的測定方法在pH7.5的Tris-HCl緩沖液中對試樣進(jìn)行分散·超音波處理后，用于測定。使用大冢電子株式會社制的電泳光散射光度計LEZA-600測定ζ電位。測定3次，結(jié)果用其平均值表示。
氧化鋅濃度和UK活性抑制率在本發(fā)明中首次考察了顯示纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用的鋅離子的濃度與UK活性抑制率的關(guān)系。UK活性抑制率按上述方法測定。鋅離子濃度(ppm)UK活性抑制率(％)0.131 410 2140 3045 4050 50100521000 74由表3可知，鋅離子濃度越高，抑制率越高。為了使UK抑制率達(dá)到40％以上，必需使鋅離子濃度為45ppm以上，為了達(dá)到50％以上，必需使鋅離子濃度為50ppm以上。
但是，如果存在高濃度的鋅離子，配合到皮膚外用劑中時，在制劑構(gòu)筑上有時不優(yōu)選，優(yōu)選鋅離子濃度為40ppm以下。
鋅離子溶出量和UK活性抑制率接著考察各種市售氧化鋅以及本發(fā)明的復(fù)合粉體即二氧化硅包覆氧化鋅(二氧化硅包覆量為20質(zhì)量％)的鋅離子溶出量，研究與UK活性抑制率的關(guān)系。
攪拌各試樣的0.01％Tris-HCl緩沖液分散液(pH7.5)，離心分離，對濾液進(jìn)行ICP分析，測定各試樣的鋅離子溶出量。另外，按照上述UK活性抑制率的測定方法，計算出各試樣水懸浮液的UK活性抑制率。試樣 鋅離子溶出量(ppm) UK活性抑制率(％)二氧化硅包覆氧化鋅 8.949市售的氧化鋅A42.5 37市售的氧化鋅B47.9 30市售的氧化鋅C47.1 33市售的氧化鋅D43.5 26市售的氧化鋅E50.5 45市售的氧化鋅F47.9 41根據(jù)表4，各種市售氧化鋅的分散液的鋅離子溶出量幾乎沒有差別，為45ppm左右。
因而各種氧化鋅的UK抑制率幾乎見不到差別，確認(rèn)為40％左右。另外該結(jié)果與表3的鋅離子濃度和UK活性抑制率的關(guān)系也并不矛盾。因此，認(rèn)為氧化鋅單獨產(chǎn)生的活性抑制依賴于溶出的鋅離子。
但是，對于本發(fā)明的復(fù)合粉體二氧化硅包覆氧化鋅的分散液，雖然鋅離子溶出量為8.9ppm，但UK抑制率為49％，用表3的鋅離子濃度和UK活性抑制率的關(guān)系不能說明。由此暗示二氧化硅包覆氧化鋅產(chǎn)生的UK活性抑制不僅僅依賴于溶出的鋅離子。
因此，使用氧化鋅、二氧化硅包覆氧化鋅、氧化鋁包覆氧化鋅，用上述方法測定鋅離子溶出量和UK活性抑制率，研究其關(guān)系。結(jié)果如圖3所示。
二氧化硅(ζ電位-20.0mV，UK吸附率82％)氧化鋁(ζ電位+17.3mV，UK附率0％)結(jié)果，使用ζ電位是+17.3mV的氧化鋁的氧化鋁包覆氧化鋅與氧化鋅相比，UK抑制率降低，而使用ζ電位是-20.0mV的二氧化硅的二氧化硅包覆氧化鋅與氧化鋅相比，鋅溶出量雖然降低，但UK抑制率高。
認(rèn)為這是因為二氧化硅的ζ電位是負(fù)值，鋅離子和UK吸附到二氧化硅表面，鋅離子能夠有效抑制UK活性。
認(rèn)為二氧化硅包覆氧化鋅中，盡管溶液中的鋅離子是低濃度但UK活性抑制率高，是因為二氧化硅包覆氧化鋅產(chǎn)生的UK活性抑制不僅僅依賴于鋅離子，而且依賴于二氧化硅的UK吸附作用。如果存在高濃度的鋅離子，配合到皮膚外用劑中時，在制劑構(gòu)筑上有時不優(yōu)選。本發(fā)明的復(fù)合粉體即使鋅離子濃度低，也能夠發(fā)揮UK抑制效果，因此優(yōu)選。
(A)在吸附部位上形成作用部位的復(fù)合粉體(氧化鋅包覆粉體)實施例1 10質(zhì)量％氧化鋅包覆滑石(斑點狀包覆)圖4在3L可分離式反應(yīng)容器中加入1000mL的離子交換水和100g的滑石(ζ電位-26.5mV，平均粒徑16μm)，安裝連接了2臺微管泵的pH調(diào)節(jié)器和攪拌裝置。將一臺微管泵連接到在150mL離子交換水中溶解16.75g氯化鋅和2.4mL的5M鹽酸水溶液得到的氯化鋅溶液中，另一臺微管泵連接到在150mL離子交換水中溶解12g氫氧化鈉得到的堿溶液中，將管固定以便能夠在調(diào)節(jié)pH的同時滴加到反應(yīng)容器中。
在室溫下進(jìn)行攪拌，同時使pH10保持恒定并調(diào)節(jié)2種水溶液的滴加量進(jìn)行反應(yīng)。滴加時間約30分鐘。將所得沉淀物反復(fù)水洗、過濾5次，用烘箱在120℃干燥15小時后，用專用碾磨機(jī)粉碎。粉碎后使該粉末通過100目篩，得到目的物。
實施例2 10質(zhì)量％氧化鋅包覆云母(斑點狀包覆)圖5除用云母(ζ電位-36.1mV，平均粒徑18μm)代替實施例1中的滑石之外，進(jìn)行同樣的操作，得到目的物。
實施例3 10質(zhì)量％氧化鋅包覆球狀二氧化硅(斑點狀包覆)圖6除用球狀二氧化硅(ζ電位-25.1mV，平均粒徑5μm)代替實施例1中的滑石之外，進(jìn)行同樣的操作，得到目的物。
實施例4 10質(zhì)量％氧化鋅包覆板狀二氧化硅(斑點狀包覆)圖7除用板狀二氧化硅(ζ電位-24.7mV，平均粒徑4.5μm)代替實施例1中的滑石之外，進(jìn)行同樣的操作，得到目的物。
實施例5 10質(zhì)量％氧化鋅包覆滑石(條紋狀包覆)圖8
在3L可分離式反應(yīng)容器中加入1000mL離子交換水和100g滑石(ζ電位-26.5mV，平均粒徑16μm)，安裝連接了2臺微管泵的pH調(diào)節(jié)器和攪拌裝置。將一臺微管泵連接到在150mL離子交換水中溶解16.75g氯化鋅和2.4mL的5M鹽酸水溶液得到的氯化鋅溶液中，另一臺微管泵連接到在150mL離子交換水中溶解6.52g碳酸鈉(無水)和7.95g氫氧化鈉得到的堿溶液中，將管固定以便能夠在調(diào)節(jié)pH的同時滴加到反應(yīng)容器中。
在室溫下進(jìn)行攪拌，同時使pH8保持恒定并調(diào)節(jié)2種水溶液的滴加量進(jìn)行反應(yīng)。滴加時間約30分鐘。將所得沉淀物反復(fù)水洗、過濾5次，用烘箱在80℃干燥15小時后，用專用碾磨機(jī)粉碎。將該粉末在300℃燒結(jié)1小時，通過100目篩，得到目的物。
實施例6 10質(zhì)量％氧化鋅包覆云母(條紋狀包覆)圖9除用云母(ζ電位-36.1mV，平均粒徑18μm)代替實施例5中的滑石之外，進(jìn)行同樣的操作，得到目的物。
實施例7 50質(zhì)量％氧化鋅包覆球狀二氧化硅(條紋狀全面包覆)圖10在實施例5中，除將滴加的各種混合溶液增量使氧化鋅的包覆量從10％增加到50％之外，進(jìn)行同樣的操作，得到目的物。
比較例1市售滑石比較例2市售云母比較例3市售二氧化硅比較例4氧化鋅(斑點狀合成法)在1L可分離式反應(yīng)容器中加入300mL離子交換水，安裝連接了2臺微管泵的pH調(diào)節(jié)器和攪拌裝置。將一臺微管泵連接到在150mL離子交換水中溶解16.75g氯化鋅和2.4mL的5M鹽酸水溶液得到的氯化鋅溶液中，另一臺微管泵連接到在150mL離子交換水中溶解12g氫氧化鈉得到的堿溶液中，將管固定以便能夠在調(diào)節(jié)pH的同時滴加到反應(yīng)容器中。
在室溫下進(jìn)行攪拌，同時使pH10保持恒定并調(diào)節(jié)2種水溶液的滴加量進(jìn)行反應(yīng)。滴加時間約30分鐘。將所得沉淀物反復(fù)水洗、過濾5次，用烘箱在120℃干燥15小時后，用專用研磨劑粉碎。粉碎后使該粉末通過100目篩，得到目的物。
從表5可以理解，對皮膚粗糙的效果與纖維蛋白溶酶原激活劑抑制率大致成比例。另外，抑制率為40％以上的試樣具有較高的皮膚粗糙防止效果，特別是50％以上的試樣具有顯著效果。
本發(fā)明的復(fù)合粉體均顯示較高的吸附率、抑制率，對皮膚粗糙的效果也高。
由于滑石、二氧化硅、云母的ζ電位是-10mV以下的值，所以顯示優(yōu)良的UK吸附率，但單獨使用時幾乎沒有抑制效果，見不到對皮膚粗糙的效果(比較例1～3)。
另外，與氧化鋅的覆蓋量為50質(zhì)量％的場合(實施例7)相比，氧化鋅的覆蓋量為10質(zhì)量％的場合(實施例1)皮膚粗糙防止效果優(yōu)良。認(rèn)為這是因為如果氧化鋅的覆蓋量過多，會覆蓋滑石的吸附位點，難于吸附UK，存在UK活性抑制能力降低的趨勢。
另外，在實施例5～7中，雖然作為整個復(fù)合粉體的ζ電位成為正值，但在氧化鋅沒有覆蓋的吸附部位，ζ電位是負(fù)值，因此可以吸附UK，發(fā)揮皮膚粗糙防止效果。
氧化鋅覆蓋量和UK活性抑制率下面使用氧化鋅包覆滑石，研究氧化鋅覆蓋量和UK活性抑制率的關(guān)系。
按照與實施例1同樣的方法，得到各種氧化鋅覆蓋量的氧化鋅包覆滑石(圖11)。ZnO覆蓋量UK活性抑制率ζ電位(質(zhì)量％)(％) (mV)026 -19.3 (圖11A)553 -7.5 (圖11B)10 58 -2.1 (圖11C)30 56 +9.1 (圖11D)在氧化鋅包覆滑石中，UK吸附到滑石的表面，鋅離子抑制UK活性。
確認(rèn)覆蓋量小于10質(zhì)量％時，隨著氧化鋅覆蓋量增加，UK抑制率增高，但在覆蓋量30質(zhì)量％時，UK抑制率反而降低。
這是因為如果氧化鋅的覆蓋量過剩，ζ電位就會過高，難于吸附UK，由鋅離子產(chǎn)生的UK活性抑制難于進(jìn)行。進(jìn)一步研究后，確認(rèn)覆蓋量1～70質(zhì)量％時具有UK抑制效果(UK抑制率為40％以上)。
因而，在吸附部位上形成作用部位的復(fù)合粉體中，作用部位的覆蓋量優(yōu)選為1～70質(zhì)量％。
氧化鋅覆蓋率和UK活性抑制率下面研究氧化鋅覆蓋率(表面積)和UK活性抑制率的關(guān)系。
按照與實施例1同樣的方法，得到各種氧化鋅覆蓋率的氧化鋅包覆滑石。結(jié)果如表7和圖12所示。氧化鋅覆蓋率(％)UK活性抑制率(％)ζ電位(mV)0 26 -190.5 36 -171 40 -155 56 -610 60 -320 60 -130 57 +150 50 +470 45 +690 41 +895 39 +9100 38 +10確認(rèn)覆蓋率小于20％時，隨著氧化鋅覆蓋率增加，UK抑制率增高，但覆蓋率超過20％時，隨著氧化鋅覆蓋率增加，UK抑制率反而降低。認(rèn)為這是因為如果氧化鋅的覆蓋率過剩，就會覆蓋二氧化硅的吸附位點，另外通過氧化鋅的覆蓋ζ電位上升，所以UK吸附能力降低，由鋅離子產(chǎn)生的UK活性抑制難于進(jìn)行。根據(jù)圖12可以確認(rèn)，為了使抑制率為40％以上，覆蓋率為1～90％，為了使抑制率為45％以上，覆蓋率為2～70％，為了使抑制率為50％以上，覆蓋率為4～50％。
因而，在吸附部位的表面形成作用部位的本發(fā)明復(fù)合粉體中，作用部位覆蓋率優(yōu)選是1～90％，特別優(yōu)選2～70％，進(jìn)一步優(yōu)選4～50％。
另外，氧化鋅覆蓋率為25％以上時，雖然作為整個復(fù)合粉體的ζ電位成為正值，但在氧化鋅沒有覆蓋的吸附部位，ζ電位是負(fù)值，所以可以吸附UK，可以發(fā)揮UK活性抑制效果。
ζ電位和鋅離子溶出量在氧化鋅包覆有機(jī)粉體中，UK吸附到有機(jī)粉體的表面，鋅離子抑制UK活性。
考察各種氧化鋅包覆有機(jī)粉體的鋅離子溶出量，研究與UK活性抑制率的關(guān)系。
氧化鋅和有機(jī)粉體的復(fù)合化將下述有機(jī)粉體和氧化鋅(等同于鋅華)預(yù)混合，通過機(jī)械熔融處理，將氧化鋅覆蓋在有機(jī)粉體上，制造下述表8的復(fù)合粉體。所謂機(jī)械熔融處理是指使混合的粉體高速旋轉(zhuǎn)，粉體在通過狹窄的間隙時相互碰撞，進(jìn)行復(fù)合化的處理。
有機(jī)粉體聚酰胺(Nylon SP500TMζ電位-32mV)聚甲基丙烯酸甲酯(ガンッパ-ルTMζ電位-18mV)硅氧烷樹脂微粒(トスパ-ル145ATMζ電位-14mV)將UK抑制率為40％以上的粉體作為○，低于40％的粉體作為×，在圖13中表示鋅離子溶出量和UK活性抑制率的關(guān)系。
由圖13確認(rèn)ζ電位在圖中的斜線以下時，具有UK抑制效果。因而，優(yōu)選ζ電位≤鋅離子溶出量×1.5-25。
另外，還確認(rèn)Nylon SP500TM和氧化鋅的復(fù)合粉體顯示皮膚粗糙抑制效果。
另外，氧化鋅30質(zhì)量％包覆聚酰胺的顯微鏡照片如圖14所示。
實施例8在用下述氨基酸包覆滑石得到的粉體上，包覆氧化鋅(等同于鋅華)(機(jī)械熔融處理)，制造復(fù)合粉體(覆蓋量30質(zhì)量％)。關(guān)于UK活性抑制率，確認(rèn)任何一種粉體均為約40％，具有充分的抑制能力。
Ne-月桂?；?L-賴氨酸(兩性) N-硬脂?；?L-谷氨酸二鈉(陰離子性) 聚天冬氨酸鈉(陰離子性) (B)在作用部位上形成吸附部位的復(fù)合粉體(二氧化硅包覆氧化鋅)實施例9 1.2％二氧化硅包覆氧化鋅(網(wǎng)狀包覆)將氧化鋅粉末20kg填充到反應(yīng)裝置中，減壓后，進(jìn)行氮氣清掃，使內(nèi)部溫度上升至60℃。將1，3，5，7-四甲基環(huán)四硅氧烷以40～50g/hr的進(jìn)料速度送入裝置內(nèi)，使之與氧化鋅表面反應(yīng)。硅氧烷附著率達(dá)到0.5％以上、10％以下的最適值后，將內(nèi)部溫度上升至105℃，燒結(jié)2小時。氮氣置換后，放冷至室溫。取出合成的試樣，粉碎和破碎后，通過100目篩，用電爐在硅氧烷轉(zhuǎn)變?yōu)槎趸璧?00～700℃的最適溫度下燒結(jié)數(shù)小時，進(jìn)行破碎，得到目的物。
實施例10 1.6％二氧化硅包覆氧化鋅(網(wǎng)狀包覆)將氧化鋅粉末20kg填充到亨舍爾(ヘンシェル，Henshell)混合機(jī)中，在溶劑(己烷)400g中溶解甲基氫化聚硅氧烷(信越化學(xué)制)或者硅烷偶聯(lián)劑(辛基三甲氧基硅烷、辛基三乙氧基硅烷、甲基三甲氧基硅烷、甲基三乙氧基硅烷、二甲基二乙氧基硅烷、六甲基二硅氮烷信越化學(xué)制)200～600g，在攪拌的同時添加到混合機(jī)中。對于硅氧烷均勻分散后的粉末，在150℃使硅氧烷在粉末表面反應(yīng)，同時使溶劑揮發(fā)。取出粉末，用電爐在硅氧烷轉(zhuǎn)化為二氧化硅的400℃～700℃的最適溫度下，燒結(jié)數(shù)小時，粉碎、破碎，得到目的物。
比較例5 市售二氧化硅全面包覆氧化鋅[表9]
從表9可以看出，在二氧化硅全面包覆氧化鋅(比較例5)的場合，比二氧化硅網(wǎng)狀包覆氧化鋅(實施例9，10)的場合效果差。認(rèn)為這是因為如果二氧化硅覆蓋了氧化鋅的全部，則不能抑制UK活性。
二氧化硅覆蓋量和UK活性抑制率、鋅離子溶出量下面使用二氧化硅包覆氧化鋅，考察二氧化硅覆蓋量和UK活性抑制率、鋅離子溶出量的關(guān)系。
按照與實施例9同樣的方法，得到各種二氧化硅覆蓋量的二氧化硅包覆氧化鋅。
結(jié)果如表10和圖15所示。二氧化硅覆蓋量UK活性抑制率ζ電位鋅離子溶出量(質(zhì)量％) (％) (mV)(ppm)0 365.2 42.50.5 44 -0.2 38.51 49 -3.8 35.210 54 -10.017.620 57 -11.3 8.930 56 -12.6 4.450 50 -12.8 1.270 42 -12.7 0.8780 39 -13.0 0.45在二氧化硅包覆氧化鋅中，鋅離子、UK吸附到二氧化硅的表面，鋅離子抑制UK活性。
確認(rèn)覆蓋量小于20質(zhì)量％時，隨著二氧化硅覆蓋量增加，UK抑制率增高，但如果覆蓋量超過20質(zhì)量％，隨著二氧化硅覆蓋率增加，UK抑制率反而降低。認(rèn)為這是因為如果二氧化硅的覆蓋量過剩，鋅離子難以溶出，UK活性抑制難以進(jìn)行。由圖15確認(rèn)為了使抑制率為40％以上，覆蓋量為0.1～75質(zhì)量％，為了使抑制率為50％以上，覆蓋量為3～50質(zhì)量％。
因而，在作用部位的表面形成吸附部位的本發(fā)明復(fù)合粉體中，優(yōu)選吸附部位覆蓋量為0.1～75質(zhì)量％，特別優(yōu)選3～50質(zhì)量％。
另外，高濃度鋅離子的存在，在配合到皮膚外用劑中時，在制劑構(gòu)筑上有時不優(yōu)選。本發(fā)明的復(fù)合粉體中，鋅離子溶出量即使為0.7～40ppm的范圍，抑制率也可達(dá)到40％以上，鋅離子溶出量即使為1.2～30ppm的范圍，抑制率也可達(dá)到50％以上。因此，本發(fā)明的復(fù)合粉體中，即使鋅離子濃度低，也可以發(fā)揮UK抑制效果，因而優(yōu)選。
實施例11制造在氧化鋅上包覆下述表11的陰離子性聚合物的粉體，考察UK抑制率。結(jié)果如表12所示。
陰離子性聚合物包覆氧化鋅的制造方法將各種陰離子性聚合物溶解在良溶劑中，在其中添加氧化鋅。充分?jǐn)嚢韬?，進(jìn)行過濾、洗滌，充分干燥后得到。種類 水中的溶解性丙烯酸酯/叔辛基丙烯酰胺共聚物 難溶羧基乙烯基聚合物 可溶聚苯乙烯磺酸 可溶聚丙烯酰胺甲基丙磺酸 可溶[表12]種類 覆蓋量ζ電位鋅離子濃度抑制率(質(zhì)量％) (mV)(ppm)(％)丙烯酸酯/叔辛基丙酰胺共聚物0.5 -13 7.9 55羧基乙烯基聚合物 1.1 -20 6.4 40聚苯乙烯磺酸 0.4 -27 27.9 40聚苯乙烯磺酸 0.6 -29 27.2 56聚丙烯酰胺甲基丙磺酸 0.5 -20 22.9 43確認(rèn)任何一種粉體均具有充分的抑制能力。
另外，還確認(rèn)本發(fā)明的復(fù)合粉體不僅具有增強(qiáng)皮膚粗糙改善效果的作用，而且具有減輕對發(fā)生病態(tài)皮炎的敏感肌膚的刺激的作用。
另一方面，對于具有顯著效果的復(fù)合粉體實施3％硅氧烷處理，賦予疏水性的場合，試樣由于疏水性不能分散在評價系統(tǒng)中，不能測定吸附率、抑制率(N.D.)，但是實際使用的結(jié)果雖然比未處理復(fù)合粉體差，卻觀察到充分的皮膚粗糙防止效果。
根據(jù)對敏感肌膚的肌膚狀態(tài)的改善效果以及皮膚刺激性等，對本發(fā)明復(fù)合粉體的效果進(jìn)行評價。另外，作為試樣，使用表13所示組成(質(zhì)量％)的配合了10質(zhì)量％氧化鋅包覆滑石的粉狀粉底(實施例12)和沒有配合的粉狀粉底(比較例7)。
利用上述敏感肌膚對象者50名女性監(jiān)測員的臉頰，在左右任一側(cè)臉頰上涂布實施例12，在另一臉頰上涂布比較例7，1天1次以上，涂布8周，之后按照下述判斷標(biāo)準(zhǔn)，評價肌膚狀態(tài)。判斷標(biāo)準(zhǔn)和評價如下所述。
①肌膚狀態(tài)改善效果的判斷標(biāo)準(zhǔn)顯著效果 肌膚狀態(tài)顯著好轉(zhuǎn)有效 肌膚狀態(tài)好轉(zhuǎn)稍微有效 肌膚狀態(tài)稍有好轉(zhuǎn)無效 肌膚狀態(tài)沒有變化或者惡化<對肌膚狀態(tài)的改善效果的評價>
◎受試者表示顯著有效、有效和稍微有效的比例(有效率)為80％以上○有效率50％以上且低于80％△有效率30％以上且低于50％×有效率低于30％②皮膚刺激性<皮膚刺激性的評價>
◎感到肌膚火辣辣的受試者的比例為0％○感到肌膚火辣辣的受試者的比例低于5％△感到肌膚火辣辣的受試者的比例為5％以上且低于10％×感到肌膚火辣辣的受試者的比例為10％以上③復(fù)制品法判斷標(biāo)準(zhǔn)目視觀察肌膚狀態(tài)的同時，按照使用ミリスン樹脂的復(fù)制品法，取下肌膚的復(fù)制品，用顯微鏡(17倍)觀察，評價肌膚表面形態(tài)。
<利用復(fù)制品法的評價>
1確認(rèn)皮溝、皮丘消失，寬范圍的角質(zhì)層起皮2確認(rèn)皮溝、皮丘不鮮明，角質(zhì)層起皮3確認(rèn)皮溝、皮丘平坦4皮溝、皮丘鮮明5皮溝、皮丘鮮明整齊實施例12比較例7氧化鋅包覆滑石 10.0 -云母 36.036.0滑石 余量余量球狀PMMA粉末 8.0 8.0球狀二氧化硅粉末 3.0 3.0二氧化鈦 7.5 7.5紅氧化鐵 2.0 2.0黃氧化鐵 3.0 3.0黑氧化鐵 0.2 0.2酯油 2.0 2.0硅油 4.0 4.0烴油 2.0 2.0脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯 1.0 1.0抗氧化劑 適量 適量①肌膚狀態(tài)改善效果 ○ ×②皮膚刺激性 ◎ ○③復(fù)制品評價 1 0人 4人2 4人 9人3 8人 17人4 29人18人5 9人 2人計 50人50人從表13可以看出，配合了本發(fā)明的氧化鋅包覆滑石的實施例1 2的試樣與沒有配合的比較例7的試樣相比，對敏感肌膚的狀態(tài)顯示出優(yōu)良的改善效果，而且也沒有皮膚刺激性。
下面給出本發(fā)明的優(yōu)選配合例。這些配合例均具有優(yōu)良的預(yù)防和改善皮膚粗糙的效果，對特應(yīng)性皮炎、粉刺肌膚等具有改善效果，且對敏感肌膚、過敏性肌膚等的刺激性非常低。
配合例1 面霜(配方)質(zhì)量％1)硬脂酸單甘酯2.02)硬脂醇 4.03)蜂蠟3.04)羊毛脂 5.05)對羥基苯甲酸乙酯0.36)P.O.E(20摩爾)脫水山梨醇單油酸酯 2.07)角鯊?fù)? 20.08)氧化鋅包覆滑石 5.09)香料0.210)1，3-丁二醇5.011)甘油 5.012)蒸餾水 余量(制法)將1)～7)和9)加熱，保持在75℃(油相)。在12)中溶解10)、11)后，加入8)，進(jìn)行分散，加熱到75℃(水相)。將水相添加到油相中，用高速混合器均勻乳化，在充分?jǐn)嚢璧耐瑫r冷卻至30℃。
配合例2 粉末狀外用劑(配方) 質(zhì)量％1)滑石 49.952)氧化鋅包覆二氧化硅50.03)香料 0.05(制法)用混合器將1)和2)充分?jǐn)嚢杌旌?，同時將3)均勻噴霧。
配合例3 嬰兒粉(配方) 質(zhì)量％1)滑石 77.02)碳酸鈣17.03)淀粉 0.54)氧化鋅包覆二氧化硅5.05)殺菌劑0.36)防腐劑0.2(制法)用混合機(jī)充分?jǐn)嚢杌旌?)～6)。
配合例4 口紅(配方) 質(zhì)量％1)烴蠟 3.02)小燭樹蠟 1.03)甘油異硬脂酸酯41.04)液體石蠟 46.4485)紅色202號 0.56)紅色204號 2.07)紅色223號 0.058)氧化鋅包覆云母2.09)二氧化鈦 4.010)香料 0.002(制法)將1)～4)加熱至85℃溶解，在其中加入5)～9)，攪拌混合后，攪拌混合10)，填充到容器中并冷卻。
配合例5 乳化粉底(配方) 質(zhì)量％1)硬脂酸0.42)異硬脂酸 0.33)2-乙基己酸十六烷基酯 4.04)液體石蠟 11.05)P.O.E(10)十八烷基醚 2.06)滑石 15.07)紅氧化鐵 0.018)黃氧化鐵 0.0019)黑氧化鐵 0.0510)鯨蠟醇 0.311)防腐劑 0.0712)氧化鋅包覆二氧化硅 5.013)三乙醇胺 0.414)丙二醇 5.015)香料 0.0116)蒸餾水 余量(制法)將1)～11)加熱至85℃使之溶解或分散后，加入12)使之均勻分散。在其中緩慢添加將13)、14)、16)加熱至85℃溶解混合得到的物質(zhì)，進(jìn)行乳化。乳化時保持溫度10分鐘并攪拌后，攪拌冷卻至45℃。在其中加入15)，繼續(xù)攪拌冷卻至35℃，填充到容器中。
配合例6 濕敷劑(配方)質(zhì)量％1)聚乙烯醇15.02)聚乙二醇3.03)丙二醇 7.04)乙醇10.05)氧化鋅包覆二氧化硅 10.06)對羥基苯甲酸甲酯0.057)香料0.18)蒸餾水 余量(制法)在8)中加入2)、3)、6)溶解。然后加入1)，加熱溶解后，分散5)。在其中添加4)、7)，攪拌溶解。
配合例7 條狀粉底(配方)質(zhì)量％1)二氧化鈦13.02)高嶺土 12.03)氧化鋅包覆滑石 13.74)紅氧化鐵1.05)黃氧化鐵0.76)黑氧化鐵0.17)角鯊?fù)? 37.08)2-乙基己酸十六烷基酯16.09)脫水山梨醇倍半油酸酯1.010)微晶蠟 4.011)巴西棕櫚蠟(ヵルバナロウ) 1.312)香料 0.2(制法)在80℃下混合7)～9)，在其中添加1)～6)，用分散機(jī)混合后，進(jìn)行TK碾磨處理。再向其中添加加熱溶解后的10)和11)，混合后脫氣。緩慢混合12)后，在80℃下填充到容器中，冷卻。
配合例8 固體粉末粉底(配方) 質(zhì)量％1)絹云母 22.02)合成云母 15.03)滑石 余量4)氧化鋅包覆二氧化硅 7.05)鐵丹 0.86)黃氧化鐵 2.07)黑氧化鐵 0.18)硅氧烷彈性粉末 2.09)球狀聚乙烯 4.010)二甲基聚硅氧烷3.011)液體石蠟 5.012)凡士林5.013)脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯 1.014)對羥基苯甲酸酯適量15)抗氧化劑 適量16)香料 適量(制法)用混合機(jī)充分?jǐn)嚢杌旌?)～17)。
配合例9 W/O型乳化化妝基底(配方)1)環(huán)二甲基硅酮 30.02)二甲基聚硅氧烷 2.03)硅氧烷樹脂 1.04)抗氧化劑 適量5)辛基甲氧基肉桂酸酯 3.06)4-叔丁基-4-甲氧基苯甲?；淄? 1.07)異硬脂酸 1.0
8)硅氧烷處理氧化鋁 8.09)陽離子改性膨潤土 2.010)氧化鋅包覆滑石5.011)滑石 5.012)球狀PMMA樹脂粉末 5.013)蒸餾水余量14)甘油 4.015)聚乙二醇 1.016)防腐劑適量17)穩(wěn)定劑適量18)香料 適量(制法)將1)～9)、12)、16)～18)加熱至85℃溶解，加入10)、11)進(jìn)行分散(油相)。在13)中添加14)、15)，使之均勻分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分鐘并攪拌后，攪拌冷卻至45℃。
配合例10 W/O型乳化粉底1)硅氧烷處理合成云母 15.02)硅氧烷處理絹云母 7.03)硅氧烷處理二氧化 12.04)硅氧烷處理鐵丹 1.25)硅氧烷處理黃氧化鐵 2.36)硅氧烷處理黑氧化鐵 0.67)氧化鋅包覆云母 12.08)球狀PMMA粉末 4.09)環(huán)二甲基硅酮 余量10)二甲基聚硅氧烷4.011)角鯊?fù)?.012)聚醚改性硅氧烷2.013)脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯 1.014)分散助劑 適量
15)一縮二丙二醇2.016)蒸餾水 20.017)對羥基苯甲酸酯 適量18)抗氧化劑適量19)香料適量(制法)將1)～14)加熱至85℃溶解(油相)。在16)中添加15)，使其均勻分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分鐘并攪拌后，加入17)～19)，攪拌冷卻至45℃。
配合例11 白粉1)滑石 余量2)合成云母 22.03)氧化鋅包覆滑石13.04)球狀硅氧烷粉末4.05)角鯊?fù)?.06)對羥基苯甲酸酯適量7)香料 適量(制法)用混合機(jī)充分?jǐn)嚢杌旌?)～6)，同時將7)均勻噴霧。
配合例12 O/W型乳化粉底1)絹云母17.02)云母 20.03)氧化鋅包覆云母8.04)鐵丹 0.35)黃氧化鐵 1.26)黑氧化鐵 0.67)球狀聚乙烯粉末6.08)角鯊?fù)?0.09)橄欖油10.010)硬脂酸 2.0
11)甘油單硬脂酸酯 2.012)POE(40)單硬脂酸脫水山梨醇酯 2.013)甘油 5.014)三乙醇胺 0.815)pH調(diào)節(jié)劑 適量16)防腐劑 適量17)蒸餾水 余量(制法)將1)～12)加熱至85℃溶解(油相)。在17)中添加13)～15)，使其均勻分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分鐘并攪拌后，加入16)，攪拌冷卻至45℃。
配合例13 O/W型乳化化妝基底1)蒸餾水余量2)甘油 20.03)1，2-戊二醇 3.04)1，3-丁二醇 1.05)液體石蠟 7.56)異硬脂酸 0.57)抗壞血酸 0.28)洋甘菊花提取物0.19)虎耳草提取物 0.310)鄰苯二甲酸二2-乙基己酯 0.311)球狀二氧化硅 4.012)氧化鋅包覆滑石 5.013)滑石 5.014)穩(wěn)定劑 適量15)香料 適量(制法)將5)～14)加熱至85℃溶解(油相)。在1)中添加2)～4)，使其均勻分散(水相)。在水相中添加油相，在85℃下保持100分鐘并攪拌后，加入15)，攪拌冷卻至45℃。
配合例14 油性眼影1)二甲基聚硅氧烷 10.02)酯油 10.03)液體石蠟 余量4)角鯊?fù)?10.05)脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯 1.06)聚乙烯蠟 8.07)地蠟 3.08)云母 7.09)球狀纖維素粉末 5.010)云母鈦8.011)氧化鋅包覆二氧化硅7.012)高嶺土10.013)抗氧化劑 適量14)香料 適量(制法)將1)～7)加熱至85℃溶解，在其中加入8)～12)，攪拌混合后，攪拌混合13)、14)，填充到容器中并冷卻。
配合例15 口紅1)聚乙烯蠟 10.02)地蠟 3.03)羊毛脂 20.04)聚丁烯 20.05)辛基甲氧基肉桂酸酯 5.06)二甲基聚硅氧烷 12.07)酯油 余量8)二氧化鈦 4.59)紅色201號 0.510)紅色202號 1.111)紅色223號 0.3
12)球狀聚乙烯粉末 3.013)鐵丹包覆云母鈦 12.014)氧化鋅包覆滑石 5.015)氮化硼粉末 5.016)抗氧化劑 適量17)香料 適量(制法)將1)～7)加熱至85℃溶解，在其中加入8)～15)，攪拌混合后，攪拌混合16)、17)，填充到容器中并冷卻。
配合例16 兩用粉底1)硅氧烷處理絹云母 13.02)硅氧烷處理云母余量3)硅氧烷處理滑石15.04)氧化鋅包覆云母5.05)硬脂酸鋁處理二氧化鈦微粒 6.06)硅氧烷處理二氧化鈦9.07)硅氧烷處理鐵丹1.28)硅氧烷處理黃氧化鐵2.59)硅氧烷處理黑氧化鐵0.910)硫酸鋇粉末 7.011)聚氨酯粉末 1.012)硅氧烷彈性粉末 5.013)聚乙烯粉末 2.014)云母鈦 4.015)鐵丹 適量16)二甲基聚硅氧烷 3.017)甲基苯基聚硅氧烷 2.018)凡士林 2.019)辛基甲氧基肉桂酸酯 3.020)脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯 1.021)聚醚硅氧烷 1.0
22)抗氧化劑 適量23)香料 適量(制法)在85℃將1)～22)加熱混合后，將23)均勻噴霧。
配合例17 兩用粉底1)硅氧烷處理絹云母 22.02)硅氧烷處理云母余量3)硅氧烷處理高嶺土 10.04)氧化鋅包覆二氧化硅7.05)硅氧烷處理二氧化鈦微粒8.06)硅氧烷處理二氧化鈦9.07)硅氧烷處理鐵丹1.28)硅氧烷處理黃氧化鐵2.59)硅氧烷處理黑氧化鐵0.910)球狀硅氧烷粉末 8.011)月桂酰基樹脂被膜二氧化鈦 4.012)對羥基苯甲酸酯 適量13)二甲基聚硅氧烷 4.014)聚乙二醇 2.015)氟聚醚 2.016)辛基甲氧基肉桂酸酯 2.017)脫水山梨醇倍半異硬脂酸酯 1.018)抗氧化劑 適量19)香料 適量(制法)在85℃將1)～18)加熱混合后，將19)均勻噴霧。
配合例18 清潔用卸狀劑1)蒸餾水 91.9452)氯化鈉 0.353)一縮二丙二醇 2.04)六偏磷酸鈉 0.0055)氧化鋅包覆滑石 5.06)膨潤土 0.57)對羥基苯甲酸甲酯 0.18)POE(20)辛基十二烷基醚 0.1(制法)充分?jǐn)嚢璧耐瑫r，在1)中溶解或分散2)～8)，將其浸漬到無紡布中。
配合例19 香粉紙1)著色劑 252)氧化鋅包覆二氧化硅 33)羧甲基纖維素鈉 0.24)脫氫醋酸鈉 0.15)偏磷酸鈉 0.26)聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯(20E.O.) 0.27)香料 0.18)蒸餾水 適量總計100質(zhì)量％(制法)在紙面上涂布在8)中混合了1)～7)的涂布液后，進(jìn)行干燥。
配合例1～19的皮膚外用劑均具有纖維蛋白溶酶原激活劑吸附、抑制作用，除接觸性皮炎、干癬、特應(yīng)性皮炎之外，對健康人所經(jīng)歷的皮膚粗糙或者粉刺也顯示出優(yōu)良的改善和預(yù)防效果。
如上所述，根據(jù)本發(fā)明，制成具有特定的酶吸附性和作用性的復(fù)合粉體，安全性高且可以對皮膚發(fā)揮優(yōu)良的效果。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)合粉體，其特征在于，分別露出吸引或吸附特定酶的吸附部位，以及具有抑制或活化上述酶的特性的作用部位。
2.權(quán)利要求1所述的復(fù)合粉體，其特征在于，在使用的pH下吸附部位的ζ電位為負(fù)值，吸引或吸附、抑制或活化ζ電位為正值的特定酶。
3.權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合粉體，其特征在于，上述吸附部位是pH7.5時ζ電位為-10mV以下的部位。
4.權(quán)利要求1或2所述的復(fù)合粉體，其特征在于，上述吸附部位是pH7.5時ζ電位為-20mV以下的部位。
5.權(quán)利要求1～4任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，特定酶為纖維蛋白溶酶原激活劑，上述作用部位具有纖維蛋白溶酶原激活劑抑制作用。
6.權(quán)利要求5所述的復(fù)合粉體，其特征在于，纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率為40％以上。
7.權(quán)利要求5所述的復(fù)合粉體，其特征在于，纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率為45％以上。
8.權(quán)利要求5所述的復(fù)合粉體，其特征在于，纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率為50％以上。另外，纖維蛋白溶酶原激活劑的抑制率采用以下方法測定。纖維蛋白溶酶原激活劑活性抑制作用的測定通過含有0.1％的被測試樣和雙鏈尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活劑(30U/mL)的緩沖液的合成基質(zhì)分解活性進(jìn)行評價。
9.權(quán)利要求1～8任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，在吸附部位的表面以條紋狀或斑點狀形成作用部位。
10.權(quán)利要求9所述的復(fù)合粉體，其特征在于，作用部位相對于吸附部位的覆蓋量為1～70質(zhì)量％。
11.權(quán)利要求9或10所述的復(fù)合粉體，其特征在于，作用部位相對于吸附部位的覆蓋率為1～90％。
12.權(quán)利要求9或10所述的復(fù)合粉體，其特征在于，作用部位相對于吸附部位的覆蓋率為2～70％。
13.權(quán)利要求9或10所述的復(fù)合粉體，其特征在于，作用部位相對于吸附部位的覆蓋率為4～50％。
14.權(quán)利要求1～8任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，在具有對酶作用性的部位的表面以條紋狀或斑點狀形成吸附部位。
15.權(quán)利要求1～8任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，在具有對酶作用性的部位的表面以網(wǎng)狀形成吸附部位。
16.權(quán)利要求14或15所述的復(fù)合粉體，其特征在于，吸附部位相對于作用部位的覆蓋量為0.1～75質(zhì)量％。
17.權(quán)利要求14或15所述的復(fù)合粉體，其特征在于，吸附部位相對于作用部位的覆蓋量是3～50質(zhì)量％。
18.權(quán)利要求14～17任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，使用時的金屬離子溶出量為0.7～40ppm。
19.權(quán)利要求14～17任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，使用時的金屬離子溶出量是1.2～30ppm。
20.權(quán)利要求1～8任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，對于基粉體，以條紋狀或斑點狀形成作用部位和吸附部位。
21.權(quán)利要求1～20任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，作用部位是能夠釋放出鋅離子的金屬或金屬化合物，吸附部位是二氧化硅、滑石或云母。
22.權(quán)利要求1～14任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，作用部位是能夠釋放出鋅離子的金屬或金屬化合物，吸附部位是聚酰胺、聚甲基丙烯酸甲酯或硅氧烷樹脂。
23.權(quán)利要求21或22所述的復(fù)合粉體，其特征在于，使用時的鋅離子溶出量為40ppm以下。
24.權(quán)利要求21～23任一項所述的復(fù)合粉體，其特征在于，ζ電位和鋅離子溶出量的關(guān)系用下述式(I)的關(guān)系表示。ζ電位(mV)≤鋅離子溶出量(ppm)×1.5-25 ...(I)
25.一種皮膚粗糙改善用皮膚外用劑，其特征在于，含有權(quán)利要求1～24任一項所述的復(fù)合粉體。
26.一種敏感肌膚用皮膚外用劑，其特征在于，含有一種或兩種以上權(quán)利要求1～24任一項所述的復(fù)合粉體。
27.權(quán)利要求25所述的皮膚粗糙改善用皮膚外用劑，其特征在于，含有選自氧化鋅包覆二氧化硅、氧化鋅包覆滑石、氧化鋅包覆云母中的一種或兩種以上。
28.權(quán)利要求26所述的敏感肌膚用皮膚外用劑，其特征在于，含有選自氧化鋅包覆二氧化硅、氧化鋅包覆滑石、氧化鋅包覆云母中的一種或兩種以上。
29.權(quán)利要求1～24任一項所述的復(fù)合粉體作為皮膚粗糙改善劑的用途。
30.權(quán)利要求1～24任一項所述的復(fù)合粉體作為敏感肌膚保養(yǎng)劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明的復(fù)合粉體的特征在于，分別露出吸引或吸附特定酶的吸附部位，以及具有抑制或活化上述酶的特性的作用部位。上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選在使用的pH下吸附部位的ζ電位為負(fù)值，吸引或吸附、抑制或活化ζ電位為正值的特定酶。而且，優(yōu)選上述吸附部位是pH7.5時ζ電位為－10mV以下的部位。上述復(fù)合粉體中，優(yōu)選特定酶是纖維蛋白溶酶原激活劑，上述作用部位具有纖維蛋白溶酶原激活劑抑制作用。上述復(fù)合粉體可以用作皮膚粗糙改善劑和敏感肌膚保養(yǎng)劑。本發(fā)明的皮膚粗糙改善用皮膚外用劑或者敏感肌膚用皮膚外用劑含有一種或兩種以上的上述復(fù)合粉體。
文檔編號A61K38/49GK1547460SQ0281323
公開日2004年11月17日 申請日期2002年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月29日
發(fā)明者吉川德信, 佐久間健一, 小川克基, 友政哲, 河合江理子, 橫山廣幸, 隅田如光, 健一, 光, 基, 幸, 理子 申請人:株式會社資生堂