專利名稱：用于預防或治療皮膚疾病的包含三環(huán)化合物的藥用組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種含有三環(huán)化合物的藥用組合物，所述組合物是穩(wěn)定的且具有令人十分滿意的吸收動力學和/或低刺激可能性。所述組合物用于治療和預防多種皮膚疾病。
背景技術：
已知按本發(fā)明應用的所述三環(huán)化合物及其藥學上可接受的鹽具有極好的免疫抑制活性、抗微生物活性和其它的藥理學活性，并因此具有治療或預防器官或組織移植引起的排斥反應、移植物抗宿主疾病、自體免疫疾病和感染性疾病的價值[EP-A-0184162，EP-A-0323042等]。
詳細地說，所述三環(huán)化合物(I)中的FK506物由于其十分良好的免疫抑制活性，顯示可用于治療和預防器官移植的移植排斥反應。
在EP-A-0315978中提到FK506物的乙醇溶液可有效阻止炎性反應并且FK506物可以以洗液、凝膠或霜劑的形式提供?？墒菦]有明確公開此類劑型。
同時，EP-A-0474126公開了一種含有FK506物及其類似物的軟膏，其中加有能溶解活性化合物的足夠量的溶散/吸收促進劑和軟膏基質(zhì)。
另外，WO94/28894公開了一種洗液，該洗液含有FK506物及其類似物、溶解/吸收促進劑、液體基質(zhì)和任選的乳化劑和/或增稠劑。
另外，WO99/55332公開了一種藥用組合物，該組合物含有大環(huán)內(nèi)酯化合物、溶散/吸收促進劑和藥用基質(zhì)，并任選含有一種適配劑(compatibilizing agent)和/或一種增稠劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人認真地研究適合三環(huán)化合物給藥的藥用組合物，所述三環(huán)化合物的典型代表為FK506物，并且公開了一種具有令人十分滿意的特性的劑型，也就是具有穩(wěn)定性、良好的經(jīng)皮吸收性和/或皮膚低刺激可能性。因此，本發(fā)明具體涉及一種含有三環(huán)化合物的外用凝膠制劑。
根據(jù)本發(fā)明提供一種藥用組合物，該組合物含有所述三環(huán)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽；一元醇脂肪酸酯；二元酸二酯；碳酸低級亞烴酯；丁二醇；二甘醇一(低級)烷基醚；以及增稠劑。
可以舉例下式(I)的三環(huán)化合物的一個實例 (其中各對相鄰的R1和R2、R3和R4及R5和R6獨立(a)為兩個相鄰的氫原子，但是R2也可為烷基或(b)可在和與其相連的碳原子之間形成另一個鍵；R7為氫原子、羥基、被保護的羥基或烷氧基，或與R1一起為氧代基；R8和R9獨立為氫原子或羥基；R10為氫原子、烷基、被一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個或多個羥基取代的鏈烯基或被氧代基取代的烷基；X為氧代基，(一個氫原子和一個羥基)，(一個氫原子和一個氫原子)，或式-CH2O-代表的基團；
Y為氧代基，(一個氫原子和一個羥基)，(一個氫原子和一個氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13代表的基團；R11和R12獨立為氫原子、烷基、芳基或甲苯磺酰基；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23獨立為氫原子或烷基；R24為可含有一個或多個雜原子的任選取代的環(huán)體系；n為1或2的整數(shù)；而除了上述定義之外，Y、R10和R23與連接它們的碳原子一起可以為飽和的或不飽和的含有氮、硫和/或氧的5-或6-元雜環(huán)，其被一個或多個選自以下的基團任選取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團和被一個或多個羥基取代的烷基。
現(xiàn)在詳細解釋和闡述用于以上通式(I)及其具體和優(yōu)選的實例的定義。
除非另外說明，術語“低級”意指具有1至6個碳原子的基團。
“烷基”和“烷氧基”的烷基部分的優(yōu)選實例包括直鏈或支鏈脂族烴殘基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、戊基、新戊基和己基等低級烷基。
“鏈烯基”的優(yōu)選實例包括具有一個雙鍵的直鏈或支鏈的脂族烴殘基，如乙烯基、丙烯基(如烯丙基)、丁烯基、甲基丙烯基、戊烯基和己烯基等低級鏈烯基。
“芳基”的優(yōu)選實例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、異丙苯基、2，4，6-三甲苯基和萘基。
在“被保護的羥基”和“被保護的氨基”中的優(yōu)選保護基團為1-(低級烷硫基)-(低級)烷基如低級烷硫基甲基(如甲硫基甲基、乙硫基甲基、丙硫基甲基、異丙硫基甲基、丁硫基甲基、異丁硫基甲基、己硫基甲基等)，更優(yōu)選C1-C4烷硫基甲基，最優(yōu)選甲硫基甲基；三取代的甲硅烷基如三(低級)烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三丁基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三叔丁基甲硅烷基等)或低級烷基-二芳基甲硅烷基(如甲基二苯基甲硅烷基、乙基二苯基甲硅烷基、丙基二苯基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基等)，更優(yōu)選三(C1-C4)烷基甲硅烷基和C1-C4烷基二苯基甲硅烷基，最優(yōu)選叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；以及?；缰艴；⒎甲艴；虮环甲寤鶊F取代的脂族?；?，其衍生自羧酸、磺酸或氨基甲酸。
脂族?；膶嵗ㄈ芜x具有一個或多個適宜取代基如羧基的低級烷?；缂柞；?、乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁酰基、戊?；愇祯；⑿挛祯；?、己酰基、羧基乙酰基、羧基丙酰基、羧基丁?；Ⅳ然乎；?；任選具有一個或多個適宜取代基如低級烷基的環(huán)(低級)烷氧基(低級)烷酰基如環(huán)丙氧基乙?；?、環(huán)丁氧基丙?；h(huán)庚氧基丁?；?、基氧基乙?；ⅹ盎趸；?、基氧基丁?；?、基氧基戊?；?、基氧基己酰基等；樟腦磺酰基；或具有一個或多個適宜取代基如羧基或被保護的羧基的低級烷基氨基甲?；玺然?低級)烷基氨基甲?；?如羧甲基氨基甲?；?、羧乙基氨基甲?；?、羧丙基氨基甲酰基、羧丁基氨基甲酰基、羧戊基氨基甲?；Ⅳ燃夯被柞；?、三-(低級)烷基甲硅烷基(低級)烷氧基羰基(低級)烷基氨基甲酰基(如三甲基甲硅烷基甲氧基羰基乙基氨基甲?；?、三甲基甲硅烷基乙氧基羰基丙基氨基甲?；⑷一坠柰榛已趸驶被柞；⑹宥』谆坠柰榛已趸驶被柞；?、三甲基甲硅烷基丙氧基羰基丁基氨基甲?；?等。
芳族?；膶嵗ㄈ芜x具有一個或多個適宜取代基如硝基的芳酰基， 如苯甲?；?、甲苯酰基、二甲苯?；⑤良柞；?、硝基苯甲?；⒍趸郊柞；?、硝基萘甲酰基等；以及任選具有一個或多個適宜取代基如鹵素的芳烴磺酰基，如苯磺?；?、甲苯磺?；?、二甲苯磺?；?、萘磺?；⒎交酋；?、氯代苯磺酰基、溴代苯磺?；⒌獯交酋；取?br> 被芳基取代的脂族?；膶嵗ㄈ芜x具有一個或多個適宜取代基如低級烷氧基或三鹵代(低級)烷基的芳(低級)烷?；绫交阴；?、苯基丙?；?、苯基丁酰基、2-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?、2-乙基-2-三氟甲基-2-苯基乙?；?-三氟甲基-2-丙氧基-2-苯基乙?；?。
在前述酰基中更優(yōu)選的?；鶠槿芜x具有羧基的C1-C4烷?；?、在環(huán)烷基部分具有兩個(C1-C4)烷基的環(huán)(C5-C6)烷氧基(C1-C4)烷?；?、樟腦磺?；?、羧基-(C1-C4)烷基氨基甲酰基、三(C1-C4)烷基甲硅烷基(C1-C4)烷氧基羰基(C1-C4)烷基氨基甲酰基、任選具有一個或兩個硝基的苯甲酰基、具有鹵素的苯磺?；蚓哂蠧1-C4烷氧基和三鹵代(C1-C4)烷基的苯基(C1-C4)烷酰基。這些基團中，最優(yōu)選的基團為乙酰基、羧基丙?；ⅹ盎趸阴；?、樟腦磺酰基、苯甲酰基、硝基苯甲?；⒍趸郊柞；?、碘代苯磺?；?-三氟甲基-2-甲氧基-2-苯基乙?；?。
“5-或6-元含氮、硫和/或氧的雜環(huán)”的優(yōu)選實例包括吡咯基和四氫呋喃基。
R24為任選取代的環(huán)體系，該環(huán)體系可含有一個或多個雜原子，優(yōu)選R24為任選具有適宜取代基的環(huán)(C5-7)烷基，并且舉以下基團為例(a)3，4-二氧代-環(huán)己基；(b)3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團，而R21為羥基、-OCN、烷氧基、可被適宜取代基取代的雜芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基、疊氮基、對甲苯基氧基硫代羰氧基或R25R26CHCOO-，其中R25為任選被保護的羥基或被保護的氨基，而R26為氫或甲基，或R20和R21一起形成環(huán)氧環(huán)中的氧原子；或(c)被甲氧基甲基取代的環(huán)戊基、任選被保護的羥基甲基、酰氧基甲基(其中?；糠秩芜x含有一個可被季銨化的二甲基氨基或一個可被酯化的羧基)、可被保護的一個或多個氨基和/或羥基或者氨基乙二酰氧基甲基。一個優(yōu)選的實例為2-甲?；?環(huán)戊基。
“可被適宜取代基取代的雜芳氧基”的“可被適宜取代基取代的雜芳基”部分可以是EP-A-532,088中所述通式化合物的R1的例子，優(yōu)選給出1-羥基乙基吲哚-5-基，其公告通過引用結(jié)合到本文中。
根據(jù)本發(fā)明應用的所述三環(huán)化合物(I)及其藥學上可接受的鹽已知具有極好的免疫抑制活性、抗微生物活性和其它的藥理學活性，并因此具有治療或預防器官或組織移植引起的排斥反應、移植物抗宿主疾病、自體免疫疾病和感染性疾病的價值[EP-A-0184162，EP-A-0323042，EP-A-423714，EP-A-427680，EP-A-465426，EP-A-480623，EP-A-532088，EP-A-532089，EP-A-569337，EP-A-626385，WO89/05303，WO93/05058，WO 96/31514，WO 91/13889，WO 91/19495，WO 93/04680，WO 93/5059等]，這些公開通過引用結(jié)合到本文中。
詳細地說，稱為FR900506(＝FK506)、FR900520(子囊霉素)、FR900523和FR900525的化合物是由鏈霉菌屬如StreptomycestsukubaensisNo.9993[由國立生命科學和人體技術研究所(NationalInstitute of Bioscience and Human Technology Agency of IndustrialScience and Technology)(前身為通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術院微生物工業(yè)技術研究所(Fermentation Research Institute Agency of Industrial Scienceand Technology))保藏，位于1-3，Higashi 1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，-Japan，保藏日期1984年10月5日，保藏號FERM BP-927]或吸水鏈霉菌yakushimaensis亞種(Streptomyces hygroscopicussubsp.yakushimaensis)No.7238[由國立生命科學和人體技術研究所(前身為通商產(chǎn)業(yè)省工業(yè)技術院微生物工業(yè)技術研究所)保藏，位于1-3，Higashi1-chome，Tsukuba-shi，Ibaraki，Japan，保藏日期1985年1月12日，保藏號FERM BP-928][EP-A-0184162]的微生物產(chǎn)生的產(chǎn)品。具體地說，以下化學式的FK506(通稱他克莫司)是一個代表性化合物。
化學名17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮所述三環(huán)化合物(I)的優(yōu)選實例為酮(ones)，其中每對相鄰的R3和R4或R5和R6在連接它們的碳原子之間獨立形成另外的鍵；R8和R23每個獨立為氫原子；R9為羥基；R10為甲基、乙基、丙基或烯丙基；X為(一個氫原子和一個氫原子)或一個氧代基；Y為一個氧代基；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22各為甲基；R24為3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團，而R21為羥基、-OCN、烷氧基、可被適宜取代基取代的雜芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基、疊氮基、對甲苯基氧基硫代羰氧基或R25R26CHCOO-，其中R25為任選被保護的羥基或被保護的氨基，而R26為氫或甲基，或R20和R21一起形成環(huán)氧環(huán)中的氧原子；而n為1或2的整數(shù)。
除了FK506之外，最優(yōu)選的三環(huán)化合物(I)為子囊霉素衍生物如鹵代子囊霉素(如33-表-氯-33-脫氧子囊霉素)，其公開于EP 427,680實施例66a中。
所述三環(huán)化合物(I)可以為其鹽的形式，包括傳統(tǒng)上無毒的和藥學上可接受的鹽，如與有機或無機堿的鹽，具體而言，有堿金屬鹽如鈉鹽和鉀鹽、堿土金屬鹽如鈣鹽和鎂鹽、銨鹽和胺鹽如三乙胺鹽和N-芐基-N-甲基胺鹽。
至于用于本發(fā)明的三環(huán)化合物(I)，應該理解由于不對稱碳原子或雙鍵，其可能具有構(gòu)象異構(gòu)體和一種或多種立體異構(gòu)體如光學和幾何異構(gòu)體，并且此類構(gòu)象異構(gòu)體和異構(gòu)體也包括在本發(fā)明的三環(huán)化合物(I)的范圍內(nèi)。另外，所述三環(huán)化合物(I)可為溶劑化物形式，其包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。所述溶劑化物優(yōu)選包括水合物和乙醇化物。
對用于本發(fā)明的一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低級亞烴酯沒有特別的限制，只要它們能溶解三環(huán)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽并/或促進其經(jīng)皮吸收即可。例如，優(yōu)選使用以下實例。一元醇脂肪酸酯十四烷酸異丙酯、十四烷酸乙酯、十四烷酸丁酯、十四烷酸異十六烷基酯、十四烷酸辛基十二烷基酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂醇酯、異硬脂酸異丙基酯、異硬脂酸異十六烷基酯、硬脂酸丁酯、硬脂酸異十六烷基酯、異辛酸十六烷基酯、亞油酸乙酯、亞油酸異丙酯、十二酸己酯、油酸乙酯、油酸癸基酯、油酸油醇酯、十四烷酸辛基十二烷基酯、二甲基辛酸己基癸基酯、新癸酸辛基十二烷基酯等。
在它們之間，最優(yōu)選十四烷酸異丙酯。二元酸二酯己二酸二異丙酯、己二酸二甲酯、己二酸二乙酯、癸二酸二乙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二丙酯、鄰苯二甲酸二乙酯、庚二酸二乙酯等。它們之中最優(yōu)選己二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯或它們的組合。碳酸低級亞烴酯碳酸亞丙酯、碳酸亞乙酯等。最優(yōu)選碳酸亞丙酯。
在所述組合物中對所述一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低級亞烴酯的量沒有特別限制，但是應該大到足以溶解所述三環(huán)化合物(I)并/或促進其經(jīng)皮吸收。例如，它們各自的量優(yōu)選為1～30％(w/w)，更優(yōu)選2～20％(w/w)，還更優(yōu)選3～15％(w/w)。
而更詳細地說，所述一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低級亞烴酯在該組合物中的總量優(yōu)選為5～50％(w/w)，更優(yōu)選7～35％(w/w)，還更優(yōu)選9～25％(w/w)。
用于本發(fā)明的丁二醇的優(yōu)選實例為1，3-丁二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇等。最優(yōu)選1，3-丁二醇。
對所述丁二醇的調(diào)配量沒有特別的限制，例如可為30～60％(w/w)，更優(yōu)選40～50％(w/w)，最優(yōu)選44～46％(w/w)。
用于本發(fā)明的二甘醇一(低級)烷基醚的優(yōu)選實例為二甘醇一乙基醚、二甘醇一丁基醚等。最優(yōu)選的一個是二甘醇一乙基醚。
對所述二甘醇一(低級)烷基醚的調(diào)配量沒有特別限制，但是可為例如15～60％(w/w)，更優(yōu)選20～50％(w/w)，最優(yōu)選25～45％(w/w)。
對用于本發(fā)明的增稠劑沒有特別限制，只要其是藥學上可接受的并能夠增加藥用基質(zhì)的粘度即可，因此包括以下有機和無機的水溶性大分子物質(zhì)，其中(1)有機物質(zhì)天然聚合物----阿拉伯樹膠、瓜爾樹膠、角叉(菜)膠、黃耆膠、果膠、淀粉、黃原膠、明膠、酪素、糊精、纖維素半合成的聚合物----纖維素聚合物(甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣等)、羧甲基淀粉、藻酸鈉、藻酸丙二醇酯合成的聚合物----羧基乙烯基聚合物(Carbopol)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、聚(乙烯基甲基醚)、聚丙烯酸鈉(2)無機物膨潤土、合成的硅酸鎂、硅鋁酸鎂、二氧化硅等。
在所述藥用組合物中增稠劑的量可根據(jù)該藥用組合物的目標粘性進行正確的選擇。例如，按照0.1～10％(w/w)的優(yōu)選比例使用所述增稠劑，更優(yōu)選0.5～5％(w/w)的比例。在以上給出的實例中，更優(yōu)選纖維素聚合物如羥丙基纖維素、羧基乙烯基聚合物，而最優(yōu)選羧基乙烯基聚合物。通過改變它們可以改變所述藥用組合物的觸感。
除了上述成分之外，本發(fā)明的藥用組合物可含有常規(guī)的賦形劑(如乳糖、蔗糖、淀粉、甘露醇等)、穩(wěn)定劑[抗氧化劑(如棕櫚酸抗壞血酸酯、維生素E等)]、著色劑、甜味劑、香料、稀釋劑和防腐劑，以及其它醫(yī)療活性物質(zhì)。
可以將本發(fā)明的藥用組合物每天1到4次用于受感染的部位，特別是皮膚損傷部位。
所述三環(huán)化合物在該藥用組合物中的適當?shù)牧咳Q于其具體的使用種類、患者的年齡、疾病的類型和嚴重性以及其它因素。典型地，相對于組合物總量的推薦量為0.00001～20％(w/w)，更優(yōu)選0.0001～10％(w/w)，最優(yōu)選0.001～3％(w/w)。該組合物可進一步含有一種或多種所述皮膚疾病需要的其它藥物。
其間，本發(fā)明的藥用組合物可以用與下述實施例描述的方法相同的方法生產(chǎn)。
實施例以下實施例打算進一步詳細地闡述本發(fā)明而不應該解釋為定義本發(fā)明的范圍。在以下實施例中當制備含有FK506物質(zhì)的組合物時，以其單水合物混合FK506，可是其量是以FK506物質(zhì)的重量而不是其單水合物的重量表示。
實施例1[組合物1]

用二甘醇一乙基醚溶解FK506物質(zhì)。然后加入1，3-丁二醇和碳酸亞丙酯。在視覺檢查FK506物質(zhì)完全溶解后，加入分散在十四烷酸異丙酯和癸二酸二乙酯的二元體系中的羧基乙烯基聚合物，以便獲得所需的粘度和一種外用的凝膠制劑。
實施例2根據(jù)類似于實施例1的方法，制備以下藥用組合物2、3、4、5和6。

實施例3根據(jù)類似于實施例1的方法，制備以下藥用組合物7和8。

實施例4下面描述使用本發(fā)明藥用組合物進行的經(jīng)皮吸收實驗。
使用實施例l和2中的組合物1和3進行活體的透皮吸收實驗。
使用3只7周齡的雄性SD大鼠作為實驗動物。將各實驗動物以仰臥姿勢固定在立體定位裝置中，用電剪除去毛皮并將所述動物放回籠子，保持完整24小時。將動物重新以仰臥姿勢固定在立體定位裝置中，然后在大鼠剃去皮毛的腹部皮膚上作一個2.5cm×4cm面積的標記，并將50mg所述測試藥物施用于該標記皮膚。在藥物處理后的預確定時間，從鎖骨下靜脈抽取0.3ml血液進入裝有EDTA的注射器中，并且在使血液與EDTA充分混合后，將血液樣品在冷凍下存儲直到分析。通過用過氧化物酶進行該血液樣品的酶免疫測試，測定FK506物質(zhì)的全血濃度(例如，該分析體系描述于Japanese KoKai Tokkyo KohoH1-92659)。
另一方面，在第24小時取血樣后，用水洗滌藥物治療的皮膚的表面并且從上述標記的區(qū)域切除該皮膚組織。
測定所述測試藥物的經(jīng)皮吸收參數(shù)。結(jié)果列于表1。在表1中AUC
表示在0～24小時血液濃度-時間曲線下的面積。
表1

實施例5穩(wěn)定性試驗將在實施例2中制備的組合物5和6在70℃維持6天并計算剩余的FK506物質(zhì)。結(jié)果顯示于表2。
表2

也確定，當FK506溶解于低級鏈烷二醇如乙二醇、丙二醇、丁二醇等中時，羧基乙烯基(carboxybinyl)聚合物可使FK506物質(zhì)穩(wěn)定。并且進一步確定，當FK506溶解于低級鏈烷二醇如乙二醇、丙二醇、丁二醇等中時，羥丙基纖維素和棕櫚酸抗壞血酸酯的組合也可使FK506穩(wěn)定。
因此，本申請進一步提供(i)羧基乙烯基聚合物在穩(wěn)定溶解于低級鏈烷二醇中的三環(huán)化合物(1)方面的新用途和(ii)羥丙基纖維素和棕櫚酸抗壞血酸酯的組合在穩(wěn)定溶解于低級鏈烷二醇中的三環(huán)化合物(1)方面的新用途。
本發(fā)明的作用根據(jù)本發(fā)明，提供一種含有所述三環(huán)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的藥用組合物，該組合物在穩(wěn)定性、可使用性、使用者的接受性、潛在的刺激性、較小的皮膚致敏作用和/或皮膚的滲透功效方面是令人十分滿意的。詳細地說，可以提供一種外用的凝膠制劑，該制劑可確保改善所述三環(huán)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽的滲透性，使其透過吸收屏障的角質(zhì)層，以及確保所述三環(huán)化合物的良好的皮膚滯留(特別是在真皮)。另外，本發(fā)明的藥用組合物具有足夠的潤膚(保濕)作用并且沒有皮膚萎縮和所謂的反彈現(xiàn)象的危險。
因為所述三環(huán)化合物所擁有的藥理學作用，本發(fā)明的藥用組合物可用于治療或預防炎癥或過度增生性皮膚疾病或免疫調(diào)節(jié)疾病的皮膚表現(xiàn)(如銀屑病、特應性皮炎、接觸性皮炎、濕疹性皮炎、皮脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性類天皰瘡、大皰性表皮松解、風疹、血管性水腫、脈管炎、紅斑、皮膚嗜酸性粒細胞增多、紅斑狼瘡、痤瘡和斑禿)。本發(fā)明的外用凝膠制劑特別是可用于治療或預防銀屑病，如關節(jié)病性銀屑病、環(huán)狀銀屑病、彌漫性銀屑病(psoriasis diffusa)、盤狀銀屑病、Zumbusch型全身性膿皰牛皮癬、地區(qū)性(geographica)銀屑病、滴狀牛皮癬、回旋狀牛皮癬、慢性頑固性牛皮癬、錢幣形牛皮癬、psoriasis orbicularis、蠣殼狀牛皮癬、點狀銀屑病、膿皰性銀屑病、脊椎炎銀屑病、全身性銀屑病等等。
另外，本發(fā)明的藥用組合物也用于治療或預防以下疾病。
眼睛的自體免疫性疾病(如角膜結(jié)膜炎、春天結(jié)膜炎、與Behcet’s疾病有關的眼色素層炎、角膜炎、皰疹性角膜炎、圓錐形角膜炎、角膜上皮營養(yǎng)不良、角膜白班、眼睛premphigus、Mooren潰瘍、鞏膜炎、Graves眼病、Vogt-Koyanagi-Harada綜合癥、干性角膜結(jié)膜炎(干燥的眼睛)、小水皰、虹膜睫狀體炎、肉狀瘤病、內(nèi)分泌性眼病等)；皮膚疾病(如皮膚肌炎、尋常白斑病、尋常魚鱗病、光過敏和皮膚T-細胞淋巴瘤)；創(chuàng)傷、燒傷或手術引起的肥大性瘢痕或瘢痕疙瘩；器官或組織移植如心臟、腎臟、肝臟、骨髓、皮膚、角膜、肺、胰腺、小腸、肢、肌肉、神經(jīng)、椎間盤、氣管、成肌細胞、軟骨等移植引起的排斥反應；骨髓移植后的移植物抗宿主反應；自體免疫性疾病如類風濕性關節(jié)炎、全身性紅斑狼瘡、Hashimoto甲狀腺炎、多發(fā)性硬化、重癥肌無力、I型糖尿病等；由病原微生物(如煙曲霉、尖鐮孢、發(fā)癬菌屬asteroides等)引起的感染；可逆的阻塞性氣管疾病[哮喘(如支氣管哮喘、變應性哮喘、內(nèi)源性哮喘、外源性哮喘和塵埃性哮喘)，特別是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘和氣管反應過度)支氣管炎等]；粘膜或脈管炎癥(如胃潰瘍、局部缺血性或血栓形成性脈管傷害、局部缺血性腸疾病、腸炎、壞死性小腸結(jié)腸炎、與熱灼傷有關的腸損傷、白三烯B4介導的疾病)；腸炎/敏感癥(如腹腔疾病、直腸炎、嗜酸性粒細胞腸胃炎、肥大細胞增多、節(jié)段性回腸炎和潰瘍性大腸炎)；具有遠離胃腸道的癥狀表現(xiàn)的食物相關性變應性疾病(如偏頭痛、鼻炎和濕疹)；腎病(如間質(zhì)性腎炎、古德怕斯丘綜合癥、溶血性尿毒癥綜合癥和糖尿病性腎病)；神經(jīng)性疾病(如多發(fā)性肌炎、格-巴二氏綜合癥、梅尼埃爾病、多發(fā)性神經(jīng)炎、孤獨性神經(jīng)炎、大腦梗塞形成、早老性癡呆、帕金森病、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)和神經(jīng)根病)；大腦局部缺血性疾病(如頭部損傷、腦出血(如蛛網(wǎng)膜下出血、大腦內(nèi)出血)、大腦血栓癥、大腦栓塞、心搏停止、中風、一過性缺血發(fā)作(TIA)、高血壓腦病、腦梗塞)；內(nèi)分泌疾病(如甲狀腺機能亢進和巴塞多病)；血液性疾病(如純紅細胞再生不良、再生障礙性貧血、再生不良性貧血、特發(fā)性血小板減少性紫癜、自身免疫性溶血性貧血、粒細胞缺乏癥、惡性貧血、巨成紅細胞性貧血和紅細胞發(fā)生不能)；骨疾病(如骨質(zhì)疏松癥)；呼吸疾病(如肉狀瘤病、肺部纖維變性和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎)；皮膚疾病(如皮膚肌炎、尋常白斑病、尋常魚鱗病、光過敏和皮膚T-細胞淋巴瘤)；循環(huán)疾病(如動脈硬化、動脈硬化癥、主動脈炎綜合癥、結(jié)節(jié)性多動脈炎和非炎性心肌病)；膠原疾病(如硬皮病、Wegener肉芽腫和斯耶格倫綜合征)；肥胖病；嗜酸性粒細胞筋膜炎；牙周疾病(如齒齦損害、牙周組織、牙槽骨或牙骨質(zhì)dentis)；
腎病綜合癥(如腎小球性腎炎)；男性模式的脫發(fā)、老年性脫發(fā)；肌肉營養(yǎng)不良；膿皮病和賽塞利綜合征；染色體異常的相關疾病(如唐氏綜合征)；阿荻森氏??；活性氧介導的疾病[如與防腐、移植有關的器官損傷(如器官局部缺血性循環(huán)疾病(如心臟、肝臟、腎臟、消化道等)或局部缺血性疾病(如血栓癥、心梗塞形成等))腸疾病(如內(nèi)毒素休克、假膜性結(jié)腸炎和藥物或放射引起的結(jié)腸炎)腎臟疾病(如局部缺血性急性腎功能不全、慢性腎衰竭)肺部疾病(如肺部氧或藥物(如強的松、博來霉素等)引起的中毒、肺癌和肺氣腫)眼睛疾病(如白內(nèi)障、鐵存儲疾病(如眼球鐵質(zhì)沉著)、視網(wǎng)膜炎、pigmentosa、衰老斑、玻璃體疤痕、角膜堿燒傷)皮炎(如多形紅斑、線性免疫球蛋白A大皰皮炎、水泥皮炎)和其它疾病(如齒齦炎、牙周炎、膿毒病、胰腺炎、和由環(huán)境污染(如空氣污染)、衰老、致癌物質(zhì)引起的疾病、癌癥轉(zhuǎn)移和低氣壓病)]；由組胺釋放或白三烯C4釋放引起的疾?。谎艹尚托g后冠狀動脈再狹窄和預防手術后粘連；自體免疫疾病和炎癥(如原發(fā)性粘膜水腫、自體免疫性萎縮性胃炎、早發(fā)更年期、男性不育、青少年糖尿病、尋常天皰瘡、類天皰瘡、交感神經(jīng)眼炎、鏡片引起的葡萄膜炎、特發(fā)性白血球減少癥、活動性慢性肝炎、特發(fā)性硬變、扁平紅斑狼瘡、自體免疫性睪丸炎、關節(jié)炎(如變形性關節(jié)炎)或多軟骨炎)；人免疫缺損病毒(HIV)感染、AIDs；變應性結(jié)膜炎；
創(chuàng)傷、燒傷或手術引起的肥大瘢痕和瘢痕瘤。
另外，所述三環(huán)化合物(I)具有肝再生活性和/或刺激肝細胞肥大和增生的活性。因此，本發(fā)明的藥用組合物可用于增加肝病的治療和/或預防作用[如致免疫性疾病(如自體免疫性肝病、原發(fā)性膽汁性肝硬變或硬化性膽管炎等慢性自體免疫性肝病)、部分肝切除術、急性肝壞疽(如毒素引起的壞疽、病毒性肝炎、休克或缺氧癥)、乙型肝炎、非甲型非乙型肝炎、肝硬變和肝衰竭(如爆發(fā)性肝炎、延遲發(fā)作型(late-onset)肝炎和“慢性性急性”肝衰竭(慢性肝病的急性肝衰竭))]。特別優(yōu)選通過將所述三環(huán)化合物(I)與各種干擾素一起應用，用于預防或治療肝炎，如慢性丙型肝炎。
另外，由于所述三環(huán)化合物(I)有益的藥理活性，本發(fā)明組合物也可用于增加各種疾病的預防和/或治療作用，如增加化學療法的作用、巨細胞病毒感染的活性、抗炎癥活性、對肽基脯氨酸異構(gòu)酶或旋轉(zhuǎn)異構(gòu)酶的抑制活性、抗瘧活性、抗腫瘤活性等等。
本專利的公開內(nèi)容、專利申請和本申請中引用的文獻都包含在本說明書的描述范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種藥用組合物，該組合物包含式(I)的三環(huán)化合物或其藥學上可接受的鹽、一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯、碳酸低級亞烴酯、丁二醇、二甘醇一(低級)烷基醚和增稠劑， 其中每對相鄰的R1和R2、R3和R4及R5和R6獨立(a)為兩個相鄰的氫原子，但是R2也可為烷基或(b)可在與其相連的碳原子之間形成另一個鍵；R7為氫原子、羥基、被保護的羥基或烷氧基，或與R1一起形成氧代基；R8和R9獨立為氫原子或羥基；R10為氫原子、烷基、被一個或多個羥基取代的烷基、鏈烯基、被一個或多個羥基取代的鏈烯基或被氧代基取代的烷基；X為氧代基，(一個氫原子和一個羥基)，(一個氫原子和一個氫原子)，或式-CH2O-代表的基團；Y為氧代基，(一個氫原子和一個羥基)，(一個氫原子和一個氫原子)，或式N-NR11R12或N-OR13代表的基團；R11和R12獨立為氫原子、烷基、芳基或甲苯磺?；?；R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R22和R23獨立為氫原子或烷基；R24為可含有一個或多個雜原子的任選被取代的環(huán)體系；n為一個1或2的整數(shù)；并且除了上述定義之外，Y、R10和R23與連接它們的碳原子一起可以為一個含有氮、硫和/或氧的飽和或不飽和的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)任選被一個或多個選自以下的基團取代烷基、羥基、烷氧基、芐基、式-CH2Se(C6H5)的基團和被一個或多個羥基取代的烷基。
2.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述三環(huán)化合物(I)中每對相鄰的R3和R4或R5和R6獨立在連接它們的碳原子之間形成另外的鍵；R8和R23各自獨立為氫原子；R9為羥基；R10為甲基、乙基、丙基或烯丙基；X為(一個氫原子和一個氫原子)或氧代基；Y為氧代基；R14、R15、R16、R17、R18、R19和R22分別為甲基；R24為3-R20-4-R21-環(huán)己基，其中R20為羥基、烷氧基、氧代基或-OCH2OCH2CH2OCH3基團，而R21為羥基、-OCN、烷氧基、可被適宜取代基取代的雜芳氧基、1-或2-四唑基、-OCH2OCH2CH2OCH3基團、被保護的羥基、氯、溴、碘、氨基乙二酰氧基、疊氮基、對甲苯氧基硫代羰基氧基或R25R26CHCOO-，其中R25任選為被保護的羥基或被保護的氨基，而R26為氫或甲基，或R20和R21一起形成環(huán)氧環(huán)中的氧原子；而n為一個1或2的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述三環(huán)化合物(I)為17-烯丙基-1，14-二羥基-12-[2-(4-羥基-3-甲氧基環(huán)己基)-1-甲基乙烯基]-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二氧雜-4-氮雜三環(huán)[22.3.1.04，9]二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮或其水合物。
4.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述一元醇脂肪酸酯為十四烷酸異丙酯；二元酸二酯為己二酸二異丙酯和/或癸二酸二乙酯；碳酸低級亞烴基酯為碳酸亞丙酯。
5.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中二甘醇一(低級)烷基醚為二甘醇一乙基醚。
6.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯和碳酸低級亞烴基酯的各自的量分別為1-30％(w/w)。
7.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中二甘醇一(低級)烷基醚的量為15-60％(w/w)。
8.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中丁二醇的量為30-60％(w/w)。
9.權(quán)利要求1的藥用組合物，其中所述增稠劑為羧基乙烯基聚合物。
10.羧基乙烯基聚合物用于穩(wěn)定溶解于低級鏈烷二醇中的權(quán)利要求1所述三環(huán)化合物(I)的用途。
11.羥丙基纖維素和棕櫚酸抗壞血酸酯的組合物用于穩(wěn)定溶解于低級鏈烷二醇中的權(quán)利要求1所述三環(huán)化合物(I)的用途。
全文摘要
提供一種藥用組合物，該組合物包含一種三環(huán)化合物(I)或其藥學上可接受的鹽、一元醇脂肪酸酯、二元酸二酯、碳酸低級亞烴基酯、丁二醇、二甘醇一(低級)烷基醚和增稠劑。其在穩(wěn)定性及吸收動力學和/或潛在的低刺激性方面是令人滿意的。
文檔編號A61P21/00GK1537003SQ0281498
公開日2004年10月13日 申請日期2002年5月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年5月28日
發(fā)明者上田聰, 坂井敏郎, 吉田惠里香, 郎, 里香 申請人:藤澤藥品工業(yè)株式會社