專(zhuān)利名稱(chēng)：新的咪唑烷衍生物、它們的制備和它們作為vla-4拮抗劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎的式I咪唑烷衍生物， 其中B、E、W、Y、R、R2、R3、R30、e和h具有下面給出的含義。式I化合物是重要的藥物活性化合物，它們適合于例如治療炎性疾病例如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，或變應(yīng)性疾病。式I化合物是白細(xì)胞粘連與遷移的抑制劑和/或?qū)儆谡?lián)蛋白組的粘連受體VLA-4的拮抗劑。它們一般適合于治療這樣的疾病，所述疾病是由不可取程度的白細(xì)胞粘連和/或白細(xì)胞遷移所導(dǎo)致的或者是與之有關(guān)的，或者基于VLA-4受體與其配體相互作用的細(xì)胞-細(xì)胞或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用在其中扮演一定的角色。本發(fā)明還涉及制備式I化合物的方法、化合物的用途和包含式I化合物的藥物制劑。
整聯(lián)蛋白是一組粘連受體，它們?cè)诩?xì)胞-細(xì)胞結(jié)合和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合過(guò)程中扮演重要的角色。它們具有αβ-雜二聚結(jié)構(gòu)，具有廣泛的細(xì)胞分布并顯示高度的進(jìn)化保守性。整聯(lián)蛋白包括例如血小板上的纖維蛋白原受體，該受體尤其與纖維蛋白原的RGD序列相互作用；以及破骨細(xì)胞上的玻連蛋白受體，該受體尤其與玻連蛋白或骨橋蛋白的RGD序列相互作用。整聯(lián)蛋白分為三大類(lèi)，即β2亞族，其含有代表性物質(zhì)LFA-1、Mac-1和p150/95，特別地負(fù)責(zé)免疫系統(tǒng)中的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用，以及β1和β3亞族，其代表物質(zhì)主要介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)組分的粘連(Ruoslahti，Annu.Rev.Biochem.1988，57，375)。屬于β1亞族的整聯(lián)蛋白也被稱(chēng)為VLA(極晚(活化)抗原)蛋白，其包括至少六種受體，它們具體地與作為配體的纖連蛋白、膠原和/或?qū)诱尺B蛋白相互作用。在VLA家族內(nèi)，整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)是非典型的，因?yàn)樗饕抻诹馨蜆蛹?xì)胞和骨髓細(xì)胞并且在這些細(xì)胞中負(fù)責(zé)與大量其它細(xì)胞的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用。例如，VLA-4介導(dǎo)T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞與人血漿纖連蛋白(FN)的肝素II結(jié)合性片段的相互作用。VLA-4與血漿纖連蛋白的肝素II結(jié)合性片段的結(jié)合特別地基于與LDVP序列的相互作用。與纖維蛋白原受體或玻連蛋白受體相反，VLA-4不是典型的RGD結(jié)合性整聯(lián)蛋白(Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347)。
正常情況下，循環(huán)在血液中的白細(xì)胞對(duì)血管內(nèi)表面的血管內(nèi)皮細(xì)胞僅表現(xiàn)低度的親合性。從發(fā)炎組織釋放的細(xì)胞因子可激活內(nèi)皮細(xì)胞，從而激活大量細(xì)胞表面抗原的表達(dá)。這些抗原包括例如粘連分子ELAM-1(內(nèi)皮細(xì)胞粘連分子1；也被稱(chēng)為E選擇蛋白)，它可與嗜中性粒細(xì)胞結(jié)合，尤其是ICAM-1(細(xì)胞間粘連分子1)，其可與白細(xì)胞上的LFA-1(白細(xì)胞功能相關(guān)抗原1)相互作用；以及VCAM-1(血管細(xì)胞粘連分子1)，它可與各種白細(xì)胞結(jié)合，尤其是淋巴細(xì)胞(Osborn等人，Cell 1989，59，1203)。和ICAM-1一樣，VCAM-1是免疫球蛋白基因超家族的成員之一。VCAM-1(最初被稱(chēng)為INCAM-110)被鑒別為在內(nèi)皮細(xì)胞上被炎性細(xì)胞因子如TNF和IL-1以及脂多糖(LPS)所誘導(dǎo)的粘連分子。Elices等人(Cell 1990，60，577)證明VLA-4和VCAM-1形成受體-配體對(duì)，其可介導(dǎo)淋巴細(xì)胞與活化內(nèi)皮的粘連。VCAM-1與VLA-4的結(jié)合在這里不是借助VLA-4與RGD序列的相互作用而發(fā)生的，因?yàn)閂CAM-1不含有這樣一種序列(Bergelson等人，Current Biology 1995，5，615)。不過(guò)，VIA-4也出現(xiàn)在其它白細(xì)胞上，除淋巴細(xì)胞以外的白細(xì)胞的粘連也是通過(guò)VCAM-1/VLA-4粘連機(jī)制介導(dǎo)。VLA-4因而代表了β1整聯(lián)蛋白受體的獨(dú)一無(wú)二的實(shí)例，其經(jīng)由配體VCAM-1和纖連蛋白而在細(xì)胞-細(xì)胞相互作用和細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)相互作用中扮演重要的角色。
細(xì)胞因子誘導(dǎo)的粘連分子在將白細(xì)胞募集到血管外組織區(qū)域的過(guò)程中扮演重要的角色。白細(xì)胞被細(xì)胞粘連分子募集到炎性組織區(qū)域，這些分子在內(nèi)皮細(xì)胞表面上被表達(dá)并充當(dāng)白細(xì)胞-細(xì)胞表面蛋白或蛋白質(zhì)配合物(受體)的配體(術(shù)語(yǔ)配體和受體也能反過(guò)來(lái)使用)。來(lái)自血液的白細(xì)胞首先必須與內(nèi)皮細(xì)胞粘連，之后才能遷移至滑膜內(nèi)。由于VCAM-1可與攜帶整聯(lián)蛋白VLA-4(α4β1)的細(xì)胞如嗜曙紅細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞結(jié)合，因此它和VCAM-1/VLA-4機(jī)制發(fā)揮將這種細(xì)胞從血流中募集至感染區(qū)域和炎癥病灶的功能(Elices等人，Cell 1990，60，577；Osborn，Cell 1990，62，3；Issekutz等人，J.Exp.Med.1996，183，2175)。
VCAM-1/VLA-4粘連機(jī)制與大量生理和病理過(guò)程有關(guān)。除了細(xì)胞因子誘導(dǎo)的內(nèi)皮以外，VCAM-1尤其也被下列細(xì)胞表達(dá)成肌細(xì)胞、淋巴樣樹(shù)狀細(xì)胞與組織巨噬細(xì)胞、類(lèi)風(fēng)濕性滑膜、細(xì)胞因子刺激的神經(jīng)細(xì)胞、鮑曼氏囊的壁上皮細(xì)胞、腎小管上皮、與心腎移植排斥有關(guān)的發(fā)炎組織和與移植物-宿主疾病有關(guān)的腸組織。還發(fā)現(xiàn)VCAM-1在兔模型中相當(dāng)于早期動(dòng)脈粥樣硬化斑的那些動(dòng)脈內(nèi)皮組織部位上被表達(dá)。另外，VCAM-1在人淋巴結(jié)中的濾泡樹(shù)狀細(xì)胞上被表達(dá)，且存在于例如小鼠中骨髓的基質(zhì)細(xì)胞上。后一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)提示了VCAM-1在B細(xì)胞發(fā)育中具有一定功能。除了在造血來(lái)源的細(xì)胞上以外，例如在黑瘤細(xì)胞系上也發(fā)現(xiàn)了VLA-4，并且VCAM-1/VLA-4粘連機(jī)制與這類(lèi)腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)(Rice等人，Science 1989，246，1303)。
VCAM-1在體內(nèi)于內(nèi)皮細(xì)胞上存在的主要形式也是體內(nèi)占優(yōu)勢(shì)的形式，被稱(chēng)為VCAM-7D，它攜帶七種免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域。結(jié)構(gòu)域4、5和6的氨基酸序列類(lèi)似于結(jié)構(gòu)域1、2和3的氨基酸序列。在另一種形式中，第四結(jié)構(gòu)域被交替剪接除去，因此由六個(gè)結(jié)構(gòu)域組成，這里被稱(chēng)為VCAM-6D。VCAM-6D也能與表達(dá)VLA-4的細(xì)胞結(jié)合。
關(guān)于VLA-4、VCAM-1、整聯(lián)蛋白和粘連蛋白的進(jìn)一步信息例如可以參見(jiàn)文章Kilger和Holzmann，J.Mol.Meth.1995，73，347；Elices，CellAdhesion in Human Disease，Wiley，Chichester 1995，79頁(yè)以及Kuijpers，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，379。
由于VCAM-1/VLA-4機(jī)制在細(xì)胞粘連過(guò)程中的角色例如對(duì)感染、炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化具有重要意義，因此人們已經(jīng)嘗試通過(guò)干預(yù)這些粘連過(guò)程來(lái)控制這些疾病，特別是例如炎癥(Osborn等人，Cell 1989，59，1203)。一種這樣做的方法是使用針對(duì)VLA-4的單克隆抗體。這種類(lèi)型的單克隆抗體(Mabs)是已知的，其作為VLA-4拮抗劑可阻滯VCAM-1與VLA-4之間的相互作用。因而，抗-VLA-4 Mabs HP2/1和HP1/3例如可抑制表達(dá)VLA-4的Ramos細(xì)胞(B細(xì)胞樣細(xì)胞)與人臍帶內(nèi)皮細(xì)胞和與被VCAM-1轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞的粘連。按照相同的方式，抗-VCAM-1 Mab 4B9可抑制Ramos細(xì)胞、Jurkat細(xì)胞(T細(xì)胞樣細(xì)胞)和HL60細(xì)胞(粒細(xì)胞樣細(xì)胞)與COS細(xì)胞的粘連，所述COS細(xì)胞已被使VCAM-6D和VCAM-7D得以表達(dá)的基因構(gòu)建體轉(zhuǎn)染。使用針對(duì)VLA-4的α4亞單位的抗體所得到的體外數(shù)據(jù)顯示可在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮作用的淋巴細(xì)胞與滑膜內(nèi)皮細(xì)胞的粘連受到了阻滯(van Dinther Janssen等人，J.Immunol.1991，147，4207)。
體內(nèi)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證明抗-α4 Mab可抑制實(shí)驗(yàn)性自體免疫性腦脊髓炎。針對(duì)VLA-4的α4鏈的單克隆抗體同樣可阻滯白細(xì)胞向炎癥病灶的遷移?？贵w對(duì)VLA-4依賴(lài)型粘連機(jī)制發(fā)揮影響的能力也已經(jīng)在氣喘模型中得到檢驗(yàn)，目的是研究VLA-4在將白細(xì)胞募集至發(fā)炎肺組織中的作用(WO-A-93/13798)。施用抗-VLA-4抗體抑制了變應(yīng)性綿羊中的晚期反應(yīng)和氣道高反應(yīng)性。Metzger，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，467中詳細(xì)討論了VLA-4作為治療哮喘的靶點(diǎn)的意義。
在靈長(zhǎng)類(lèi)炎性腸病(IBD)模型中也已對(duì)VLA-4依賴(lài)型細(xì)胞粘連機(jī)制進(jìn)行了研究。在這種相當(dāng)于人潰瘍性結(jié)腸炎的模型中，施用抗-α4抗體導(dǎo)致急性炎癥的顯著減少。
除此以外，已經(jīng)證明VLA-4依賴(lài)型細(xì)胞粘連在以下臨床病癥中發(fā)揮作用，包括下列慢性炎性過(guò)程類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Cronstein和Weismann，Arthritis Rheum.1993，36，147；Elices等人，J.Clin.Invest.1994，93，405)、糖尿病(Yang等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1993，90，10494)、全身性紅斑狼瘡(Takeuchi等人，J.Clin.Invest.1993，92，3008)、遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(IV型變態(tài)反應(yīng))(Elices等人，Clin.Exp.Rheumatol.1993，11，S77)、多發(fā)性硬化癥(Yednock等人，Nature 1992，356，63)、瘧疾(Ockenhouse等人，J.Exp.Med.1992，176，1183)、動(dòng)脈粥樣硬化癥(O′Brien等人，J.Clin.Invest.1993，92，945；Shih等人，Circ.Res.1999，84，345)、移植術(shù)(Isobe等人，Transplantation Proceedings 1994，26，867)、各種惡性腫瘤例如黑瘤(Renkonen等人，Am.J.Pathol.1992，140，763)、淋巴瘤(Freedman等人，Blood 1992，79，206)及其它(Albelda等人，J.Cell Biol.1991，114，1059)。
VLA-4與VCAM-1和纖連蛋白的相互作用已經(jīng)證明與心血管疾病中的一些病理生理學(xué)過(guò)程有關(guān)。在體外細(xì)胞系統(tǒng)中，移入的嗜中性粒細(xì)胞可抑制心肌細(xì)胞的縮短(負(fù)變力)達(dá)35％。有可能是通過(guò)抗-α4抗體而不是抗-CD18抗體而使嗜中性粒細(xì)胞的這種負(fù)變力效應(yīng)受到抑制(Poon等人，Circ.Res.1999，84，1245)。VLA-4在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)理中的重要性已經(jīng)在小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型中得到了證明。因而，針對(duì)纖連蛋白上VLA-4結(jié)合性位點(diǎn)的CS-1肽在以致動(dòng)脈粥樣化方式飼喂的LDL受體剔除(knockout)小鼠中可抑制白細(xì)胞的募集和脂肪在主動(dòng)脈中的蓄積，從而抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑的形成(Shih等人，Circ.Res.1999，84，345)。使用相同的CS-1肽，有可能進(jìn)一步在異位兔心臟移植模型中顯示通過(guò)阻斷VLA-4與纖連蛋白的相互作用能夠顯著減少移植物血管病的形成(Molossi等人，J.Clin.Invest.1995，95，2601)。WO-A-00/02903描述了CS-1肽模擬物，其在分子中含有天冬氨酸單元或其衍生物，并可抑制VLA-4與基質(zhì)纖連蛋白的CS-1序列的結(jié)合。
因此，用適合的拮抗劑阻滯VLA-4，可提供實(shí)現(xiàn)有效治療的可能性，特別是例如治療各種炎性病癥，包括哮喘和IBD。正如已經(jīng)描述過(guò)的，VLA-4拮抗劑對(duì)治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特定關(guān)聯(lián)性遵從這樣的事實(shí)即來(lái)自血液的白細(xì)胞首先必須與內(nèi)皮細(xì)胞粘連，然后才能夠遷移至滑膜內(nèi)，以及VLA-4受體在這種粘連中可發(fā)揮作用。上面已經(jīng)提到，炎性試劑在內(nèi)皮細(xì)胞上誘導(dǎo)VCAM-1(Osborn，Cell 1990，62，3；Stoolman，Cell 1989，56，907)，并且各種白細(xì)胞被募集到感染部位和炎癥病灶。在這一點(diǎn)上，T細(xì)胞主要經(jīng)由LFA-1/ICAM-1和VLA-4/VCAM-1粘連機(jī)制與活化內(nèi)皮粘連(Springer，Cell 1994，76，301)。在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中，VLA-4對(duì)VCAM-1的結(jié)合能力在大多數(shù)滑膜T細(xì)胞上都增加了(Postigo等人，J.Clin.Invest.1992，89，1445)。另外，已經(jīng)觀察到滑膜T細(xì)胞與纖連蛋白的粘連增加(Laffon等人，J.Clin.Invest.1991，88，546；Morales Ducret等人，J.Immunol.1992，149，1424)。因而，VLA-4在其表達(dá)和其對(duì)類(lèi)風(fēng)濕性滑膜T淋巴細(xì)胞的功能方面均得到上調(diào)。通過(guò)阻滯VLA-4與其生理配體VCAM-1和纖連蛋白的結(jié)合，可有效預(yù)防或緩和關(guān)節(jié)的炎性過(guò)程。這也得到了抗體HP2/1實(shí)驗(yàn)的確認(rèn)，這些實(shí)驗(yàn)于患有佐劑性關(guān)節(jié)炎的Lewis大鼠中進(jìn)行，其中觀察到有效的疾病預(yù)防作用(Barbadillo等人，Springer Semin.Immunopathol.1995，16，427)。VLA-4因而是重要的治療靶分子。
上述VLA-4抗體和作為VLA-4拮抗劑的抗體的用途在專(zhuān)利申請(qǐng)WO-A-93/13798、WO-A-93/15764、WO-A-94/16094、WO-A-94/17828和WO-A-95/19790中述及。專(zhuān)利申請(qǐng)WO-A-94/15958、WO-A-95/15973、WO-A-96/00581、WO-A-96/06108和WO-A-96/20216描述了作為VLA-4拮抗劑的肽化合物。但是，抗體和肽化合物作為藥物的用途卻面臨一些缺點(diǎn)，例如缺乏口服可利用性、容易降解或長(zhǎng)期給藥中的致免疫作用，因此需要具有可取性質(zhì)的VLA-4拮抗劑，用于治療和預(yù)防各種疾病狀態(tài)。
WO-A-95/14008、WO-A-93/18057、US-A-5 658 935、US-A-5 686 421、US-A-5 389 614、US-A-5 397 796、US-A-5 424 293和US-A-5 554 594描述了取代的5元環(huán)雜環(huán)化合物，它們?cè)诜肿拥腘-末端具有氨基、脒基或胍基官能團(tuán)且可表現(xiàn)血小板聚集抑制作用。EP-A-796 855描述了其它作為骨吸收抑制劑的雜環(huán)化合物。EP-A-842 943、EP-A-842 945和EP-A-842 944描述了來(lái)自這些系列的化合物以及其它化合物令人驚訝地也可抑制白細(xì)胞粘連，并且是VLA-4拮抗劑。
EP-A-903 353、EP-A-905 139、EP-A-918 059、WO-99/23063、WO-A-99/24398、WO-A-99/54321、WO-A-99/60015和WO-A-00/69831描述了其它可抑制白細(xì)胞粘連且為VLA-4拮抗劑的化合物。進(jìn)一步的研究已經(jīng)顯示本發(fā)明的化合物令人驚訝地也是強(qiáng)大的白細(xì)胞粘連抑制劑和VLA-4拮抗劑。
本發(fā)明涉及式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽， 其中，W是二價(jià)殘基，其來(lái)自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)＝C、 和 其中的環(huán)系 可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其可以是飽和的或單不飽和或多不飽和的，并且可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13和/或一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基和/或硫代取代基取代，其中L為C(R13)或N，其中m1和m2彼此獨(dú)立地為數(shù)字0、1、2、3、4、5和6之一，但是m1+m2之和是數(shù)字1、2、3、4、5或6之一；Y為羰基、硫代羰基或亞甲基；A為直接連接的鍵，為二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基和亞苯基-(C2-C6)-鏈烯基之一，或者為5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)殘基，該雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子并且可以被相同或不同的選自(C1-C6)-烷基、氧代基和硫代基的取代基單取代或二取代，其中在殘基亞苯基烷基和亞苯基鏈烯基中，殘基R1與亞苯基鍵合；B為二價(jià)殘基，其選自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基和(C1-C3)-亞烷基苯基-(C1-C3)-烷基，其中的(C1-C6)-亞烷基殘基和(C2-C6)-亞烯基殘基為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的殘基取代，取代基來(lái)自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基以及任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E為四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2、R8aO-CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有殘基R是彼此獨(dú)立的且殘基R可以相同或不同；R1為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選在芳基殘基中被取代的R21-((C6-C14)-芳基)、任選在芳基殘基中被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、殘基Het或殘基Het-(C1-C8)-烷基，或者R1為殘基X-NH-C(＝NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20-、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N＝、氧代基和硫代基之一；X為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、任選被取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選被取代的(C6-C14)-芳氧基羰基、也可在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，或氨基；
X1具有X的含義之一，或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義之一；R2為氫、(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4為氫，或(C1-C10)-烷基，其為未取代的或者被相同或不同的殘基單取代或多取代，所述殘基選自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C10)-烷基)氨基羰基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5為任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或?yàn)槿芜x被取代的單環(huán)或二環(huán)、5元至12元雜環(huán)殘基，其可以是芳香族的、部分飽和或完全飽和的，并且可含有1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；R6為天然或非天然氨基酸殘基、亞氨基酸殘基、任選被N-(C1-C8)-烷基化或N-((C6-C14)芳基-(C1-C8)-烷基化)的氮雜氨基酸殘基，其中的芳基殘基可任選被取代；或者是二肽、三肽或四肽的殘基，或者是其酯或酰胺，其中的官能團(tuán)可以被保護(hù)基保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO中酰胺基的氮原子可以攜帶殘基R作為取代基；R7為5元至10元飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)殘基，其經(jīng)由環(huán)氮原子鍵合，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的額外的選自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，并且可以任選在碳原子和額外的環(huán)氮原子上被取代，其中額外的環(huán)氮原子可以攜帶相同或不同的殘基作為取代基，所述取代基選自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基，且Rh為(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8為氫、(C1-C10)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的殘基R8彼此獨(dú)立并且可以相同或不同；R8a獨(dú)立于R8，其具有R8的含義之一，氫除外；R9為氫、氨基羰基、(C1-C10)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基羰基、任選被取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R10為羥基、(C1-C10)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選被取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C10)-烷基)氨基，或?yàn)镽8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中殘基R8彼此獨(dú)立且可以相同或不同；R11為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R21a為(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，或殘基R15；R12b為氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；
R13為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R15為R16-(C1-C6)-烷基或者是R16；R16為6元至24元二環(huán)或三環(huán)殘基，其是飽和的或部分不飽和的，且還可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，且還可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的選自(C1-C4)-烷基和氧代基的取代基取代；R20為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C6)-亞烷基殘基；R21為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、殘基Het或殘基Het-(C1-C8)-烷基，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代，且當(dāng)殘基R21出現(xiàn)一次以上時(shí)，它們是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同；R22為R21-、R21O-、R21N(R21)-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R21N(R21)-C(O)-、R21N(R21)-C(＝N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32-S(O)n-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31、R32(R)N-CS-R31、R32(R)N-S(O)n-R31、R32-CO-R31、R32-CS-R31、R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31之一；R31為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合；R32為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-鏈烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；
R33為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C6)-亞烷基殘基；R34為二價(jià)殘基，其選自(C1-C8)-亞烷基、(C3-C12)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、(C6-C12)-亞三環(huán)烷基、任選被取代的(C6-C14)-亞芳基和任選被取代的亞雜芳基；R35為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C8)-亞烷基殘基；R36為直接連接的鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het是單環(huán)或多環(huán)、4元至14元芳香族或非芳香族環(huán)的殘基，其含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，并且可以任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；e和h彼此獨(dú)立地為0或1；n為1或2，其中當(dāng)它們出現(xiàn)一次以上時(shí)，數(shù)字n是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同。
當(dāng)殘基或取代基可以在式I化合物中出現(xiàn)一次以上時(shí)，它們一般都可以彼此獨(dú)立地具有給定的含義且可以相同或不同。如果殘基由兩種或多種組分構(gòu)成，如例如芳基烷基，那么供該殘基鍵合的游離鍵位于被指定在其名稱(chēng)右手端的組分上，也就是說(shuō)，在芳基烷基殘基的情況下，供殘基鍵合的游離鍵位于烷基上，芳基作為取代基與之鍵合。
烷基殘基可以是直鏈或支鏈的。這也適用于當(dāng)它們攜帶取代基或者作為其它殘基例如烷氧基殘基、烷氧基羰基殘基或芳基烷基殘基中的取代基時(shí)的情況。適宜的烷基殘基的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、3-甲基戊基、新戊基、新己基、2，3，5-三甲基己基、仲丁基、叔丁基和叔戊基。優(yōu)選的烷基殘基是甲基、乙基、正丙基、異丙基(＝1-甲基乙基)、正丁基、異丁基(＝2-甲基丙基)、仲丁基、叔丁基(＝1，1-二甲基乙基)、正戊基、異戊基、正己基和異己基。如果烷基殘基被氟原子取代，那么除非另外指明，它們可以含有例如1、2、3、4、5、6或7個(gè)氟原子。例如，氟代烷基殘基中的甲基可以作為三氟甲基而存在。氟代烷基殘基的實(shí)例有三氟甲基、2-氟乙基、2，2，2-三氟乙基和七氟異丙基。
亞烷基殘基(＝烷烴二基殘基)是從烷烴衍生的二價(jià)殘基，其同樣可以是直鏈或支鏈的。它們可以經(jīng)由任何所需的位置鍵合。亞烷基殘基的實(shí)例有對(duì)應(yīng)于上述一價(jià)殘基的二價(jià)殘基，例如亞甲基、亞乙基(＝1，2-亞乙基或1，1-亞乙基)、三亞甲基(＝1，3-亞丙基)、四亞甲基(＝1，4-亞丁基)、五亞甲基、六亞甲基，或被烷基殘基取代的亞甲基或亞乙基。取代的亞甲基的實(shí)例有這樣的亞甲基，其攜帶一個(gè)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、正己基或兩個(gè)甲基作為取代基。取代的亞乙基可以在一個(gè)或另一個(gè)碳原子上或者在兩個(gè)碳原子上被取代。
鏈烯基殘基與亞烯基殘基(＝烯烴二基殘基)和炔基殘基也可以是直鏈或支鏈的。鏈烯基殘基的實(shí)例有乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基和3-甲基-2-丁烯基。亞烯基殘基的實(shí)例有亞乙烯基、亞丙烯基和亞丁烯基。炔基殘基的實(shí)例有乙炔基、1-丙炔基和炔丙基。
環(huán)烷基殘基的實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、環(huán)十一烷基和環(huán)十二烷基，它們也可以被例如一個(gè)或多個(gè)、例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的(C1-C4)-烷基殘基取代。取代的環(huán)烷基殘基的實(shí)例有4-甲基環(huán)己基和2，3-二甲基環(huán)戊基。這些關(guān)于一價(jià)環(huán)烷基殘基的解釋以相應(yīng)的方式適用于亞環(huán)烷基殘基(＝環(huán)烷烴二基殘基)，后者是從環(huán)烷烴衍生的二價(jià)殘基。亞環(huán)烷基殘基可以經(jīng)由任何所需的位置鍵合。
二環(huán)烷基殘基與三環(huán)烷基殘基和代表R16的6元至24元二環(huán)與三環(huán)殘基在形式上是通過(guò)分別從二環(huán)和三環(huán)中減去一個(gè)氫原子而得到。基礎(chǔ)二環(huán)和三環(huán)可以?xún)H含有碳原子作為環(huán)成員，也就是說(shuō)它們可以是二環(huán)烷烴或三環(huán)烷烴，或者在代表R16的殘基的情況下，它們也可以含有一個(gè)至四個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，也就是說(shuō)它們可以是氮雜-、氧雜-和硫雜-二環(huán)烷烴和-三環(huán)烷烴。當(dāng)存在環(huán)雜原子時(shí)，優(yōu)選存在一個(gè)或兩個(gè)環(huán)雜原子，特別是氮原子或氧原子。環(huán)雜原子可以占據(jù)二環(huán)或三環(huán)系統(tǒng)中任何所需的位置；它們可以存在于橋連中，或者在氮原子的情況下，也可以位于橋頭。二環(huán)烷烴與三環(huán)烷烴和它們的雜環(huán)類(lèi)似物都可以是完全飽和的或者含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。優(yōu)選地，它們是完全飽和的或者含有一個(gè)或兩個(gè)雙鍵；特別優(yōu)選地，它們是完全飽和的。二環(huán)烷烴與三環(huán)烷烴和它們的雜環(huán)類(lèi)似物以及飽和與不飽和的代表物都可以是未取代的，或者它們可以在任何所需的和適合的位置被一個(gè)或多個(gè)氧代基團(tuán)和/或一個(gè)或多個(gè)、例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的(C1-C4)-烷基取代，該烷基例如甲基和/或異丙基，優(yōu)選甲基。二環(huán)或三環(huán)殘基的游離鍵可以位于分子中任意的位置；該殘基因此可經(jīng)由橋頭原子或橋中原子鍵合。游離鍵可以位于任何立體化學(xué)位置，例如外型位置或內(nèi)型位置。
可以衍生出二環(huán)殘基的母體二環(huán)環(huán)系的實(shí)例有降冰片烷(＝二環(huán)并[2.2.1]庚烷)、二環(huán)并[2.2.2]辛烷和二環(huán)并[3.2.1]辛烷；不飽和系統(tǒng)或取代的系統(tǒng)或含有雜原子的系統(tǒng)的實(shí)例有7-氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷、二環(huán)并[2.2.2]辛-5-烯和2-莰酮(＝1，7，7-三甲基-2-氧代二環(huán)并[2.2.1]庚烷)。
可以衍生出三環(huán)殘基的三環(huán)環(huán)系的實(shí)例有異三環(huán)癸烷(twistane)(＝三環(huán)并[4.4.0.03，8]癸烷)、金剛烷(＝三環(huán)并[3.3.1.13，7]癸烷、降金剛烷(＝三環(huán)并[3.3.1.03，7]壬烷)、三環(huán)并[2.2.1.02，6]庚烷、三環(huán)并[5.3.2.04，9]十二烷、三環(huán)并[5.4.0.02，9]十一烷和三環(huán)并[5.5.1.03，11]十三烷。
二環(huán)或三環(huán)殘基優(yōu)選地分別自橋連二環(huán)和三環(huán)衍生，即由其中的環(huán)具有兩個(gè)或兩個(gè)以上共用原子的系統(tǒng)衍生。除非另外指明，還優(yōu)選具有6至18個(gè)環(huán)成員的二環(huán)或三環(huán)殘基，特別優(yōu)選具有6至14個(gè)環(huán)成員的那些二環(huán)或三環(huán)殘基，非常特別優(yōu)選具有7至12個(gè)環(huán)成員的那些二環(huán)或三環(huán)殘基。具體優(yōu)選的可例如代表二環(huán)烷基或三環(huán)烷基的二環(huán)或三環(huán)殘基有2-降冰片基殘基，包括在外型位置具有游離鍵者和在內(nèi)型位置具有游離鍵者；2-二環(huán)并[3.2.1]辛基殘基；金剛烷基殘基，包括1-金剛烷基殘基和2-金剛烷基殘基；高金剛烷基殘基和降金剛烷基殘基，例如3-降金剛烷基殘基。而且，優(yōu)選的是1-金剛烷基殘基和2-金剛烷基殘基。
上述關(guān)于一價(jià)二環(huán)烷基殘基和三環(huán)烷基殘基的解釋以相應(yīng)的方式適用于二價(jià)亞二環(huán)烷基殘基和亞三環(huán)烷基殘基(＝二環(huán)烷烴二基殘基和三環(huán)烷烴二基殘基)。
(C6-C14)-芳基的實(shí)例有苯基、萘基，包括1-萘基和2-萘基；聯(lián)苯基，包括2-聯(lián)苯基、3-聯(lián)苯基和4-聯(lián)苯基；蒽基和芴基；(C6-C10)-芳基的實(shí)例有1-萘基、2-萘基和苯基。聯(lián)苯基殘基、萘基殘基以及特別的苯基殘基是優(yōu)選的芳基殘基。芳基殘基、特別是苯基殘基可以是未取代的或者被相同或不同的殘基取代一次或一次以上，例如一次、兩次、三次或四次。取代的芳基殘基、特別是苯基殘基優(yōu)選地被選自下列的取代基取代(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基如甲基；(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；被一個(gè)或多個(gè)氟原子、例如1、2、3、4或5個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基，如三氟甲氧基；鹵素；硝基；氨基；三氟甲基；羥基；羥基-(C1-C4)-烷基如羥甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙基；亞甲二氧基；二甲基亞甲二氧基；亞乙二氧基；甲?；?；乙?；?；氰基；羥基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧基羰基；苯基；苯氧基；芐基；芐氧基；和四唑基。
在單取代的苯基殘基中，取代基可以位于2位、3位或4位。被取代兩次的苯基可以在2，3位、2，4位、2，5位、2，6位、3，4位或3，5位含有取代基。在被取代三次的苯基殘基中，取代基可以位于2，3，4位、2，3，5位、2，4，5位、2，4，6位、2，3，6位或3，4，5位。
取代的苯基殘基的實(shí)例有2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2，3-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、3，4-二甲基苯基、3，5-二甲基苯基、2，4，5-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2-(正丁基)苯基、3-(正丁基)苯基、4-(正丁基)苯基、2-異丁基苯基、3-異丁基苯基、4-異丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-叔丁基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，4，5-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2-(正丁氧基)苯基、3-(正丁氧基)苯基、4-(正丁氧基)苯基、2-異丁氧基苯基、3-異丁氧基苯基、4-異丁氧基苯基、2-叔丁氧基苯基、3-叔丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，4，5-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，3，5，6-四氟苯基、2，3，4，5，6-五氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3，4-雙(三氟甲基)苯基、3，5-雙(三氟甲基)苯基、2-三氟甲氧基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲氧基苯基等。但是，在取代的苯基殘基中，正是如此不同的取代基可以以任何所需的和適合的組合存在，如例如3-甲氧基-4-甲基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3，5-二氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4，5-亞甲二氧基苯基、3-氟-4，5-亞乙二氧基苯基、2-氯-3-甲基苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-氯-4-氟苯基等。
上述解釋可以以相應(yīng)的方式適用于基團(tuán)如例如芳基烷基、芳基羰基等中的取代的芳基殘基。芳基烷基殘基的實(shí)例有1-和2-萘基甲基、2-、3-與4-聯(lián)苯基甲基和9-芴基甲基以及特別地芐基，所有這些也可以是取代的。
取代的芳基烷基殘基的實(shí)例有在芳基部分中被一個(gè)或多個(gè)(C1-C8)-烷基殘基、特別是(C1-C4)-烷基殘基取代的芐基殘基和萘甲基殘基，例如2-、3-和4-甲基芐基、4-異丁基芐基、4-叔丁基芐基、4-辛基芐基、3，5-二甲基芐基、五甲基芐基、2-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基萘-1-基甲基、1-、3-、4-、5-、6-、7-和8-甲基奈2-基甲基；在芳基部分中被一個(gè)或多個(gè)(C1-C8)-烷氧基殘基、特別是(C1-C4)-烷氧基殘基取代的芐基殘基和萘甲基殘基，例如4-甲氧基芐基、4-新戊氧基芐基、3，5-二甲氧基芐基、2，3，4-三甲氧基芐基；3，4-亞甲二氧基芐基；三氟甲氧基芐基殘基；硝基芐基殘基，例如2-、3-和4-硝基芐基；鹵代芐基殘基，例如2-、3-和4-氯-以及2-、3-和4-氟芐基、3，4-二氯芐基和五氟芐基；三氟甲基芐基殘基，例如3-和4-三氟甲基芐基和3，5-雙三氟甲基芐基。但是，取代的芳基烷基殘基還可以含有彼此各不相同的取代基。一般而言，優(yōu)選在分子中不含有兩個(gè)以上硝基的式I化合物。
上述關(guān)于一價(jià)芳基殘基的解釋可以以相應(yīng)的方式適用于二價(jià)亞芳基殘基，即從芳香族化合物衍生的二價(jià)殘基。亞芳基殘基可以經(jīng)由任何所需的位置連接。亞芳基殘基的實(shí)例有亞苯基殘基，包括1，4-亞苯基、1，3-亞苯基和1，2-亞苯基。
亞苯基烷基有例如亞苯基甲基(-C6H4-CH2-)或亞苯基乙基(例如-C6H4-CH2-CH2-)。亞烷基苯基有例如亞甲基苯基(-CH2-C6H4-)。亞苯基鏈烯基有例如亞苯基乙烯基或亞苯基丙烯基。
雜芳基代表單環(huán)或多環(huán)芳香族系統(tǒng)的殘基，其具有5至14個(gè)環(huán)成員且含有1、2、3、4或5個(gè)雜原子作為環(huán)成員。環(huán)雜原子的實(shí)例有氮、氧和硫。當(dāng)存在若干雜原子時(shí)，它們可以相同或不同。雜芳基殘基可以是未取代的或者被相同或不同的取代基單取代或多取代，例如取代一次、兩次或三次，所述取代基選自(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基；被一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3、4或5個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷氧基、特別是(C1-C4)-烷氧基；鹵素；硝基；氨基；三氟甲基；羥基；羥基-(C1-C4)-烷基如羥甲基或1-羥基乙基或2-羥基乙基；亞甲二氧基；二甲基亞甲二氧基；亞乙二氧基；甲?；灰阴；?；氰基；羥基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧基羰基；苯基；苯氧基；芐基；芐氧基；以及四唑基。雜芳基優(yōu)選地代表單環(huán)或二環(huán)芳香族殘基，其含有1、2、3或選自4個(gè)、特別是1、2或3個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，且可以被1、2、3或4個(gè)、特別是1、2或3個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷氧基、氟、氯、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、羥基-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。特別優(yōu)選地，雜芳基代表具有5至10個(gè)環(huán)成員的單環(huán)或二環(huán)芳香族殘基，特別是代表5元至6元單環(huán)芳香族殘基，其含有1、2或3個(gè)、特別是1或2個(gè)相同或不同的選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子且可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基取代，所述取代基選自(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、苯基、苯氧基、芐氧基和芐基。
代表單環(huán)或二環(huán)5元至12元雜環(huán)的雜環(huán)可以是芳香族的或者部分飽和或完全飽和。它們可以是未取代的，或者在一個(gè)或多個(gè)碳原子或一個(gè)或多個(gè)氮原子上被相同或不同的如針對(duì)雜芳基殘基所指定的取代基取代。特別地，雜環(huán)可以在碳原子上被相同或不同的殘基單取代或多取代，例如取代一次、兩次、三次或四次，所述取代殘基選自(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基；苯基-(C1-C4)-烷氧基，例如芐氧基；羥基；氧代基；鹵素；硝基；氨基；以及三氟甲基，和/或雜環(huán)以及雜芳基殘基中的氮原子可以被(C1-C8)-烷基，例如(C1-C4)-烷基如甲基或乙基取代，或被任選被取代的苯基或苯基-(C1-C4)-烷基如例如芐基取代。
一方面，基團(tuán)Het涵蓋芳香族雜環(huán)，所以也涵蓋代表雜芳基的基團(tuán)，只要這些基團(tuán)滿(mǎn)足Het關(guān)于環(huán)成員與雜原子數(shù)量的定義。另一方面，Het另外也涵蓋非芳香族雜環(huán)，它們是完全飽和的或者在環(huán)系中含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵。Het可以在氮原子和/或碳原子上被一個(gè)或多個(gè)、例如1、2、3或4個(gè)相同或不同的取代基取代，例如被以下取代基取代(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基；任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；雜芳基；雜芳基-(C1-C8)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基；任選被取代的苯氧基；芐氧基；鹵素；硝基；氨基；(C1-C8)-烷基氨基；二-((C1-C8)-烷基)氨基；三氟甲基；羥基；亞甲二氧基；二甲基亞甲二氧基；亞乙二氧基；氰基；羥基羰基；氨基羰基；(C1-C4)-烷氧基羰基，一般為酯基；?；?；氧代基(＝雙重鍵合的氧原子)和硫代基(＝雙重鍵合的硫原子)，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代。
可以衍生出雜芳基殘基、殘基Het、單環(huán)或二環(huán)5元至12元雜環(huán)殘基、5元或6元雜環(huán)的二價(jià)殘基、代表R7的雜環(huán)殘基或代表R16的條環(huán)殘基的母體雜環(huán)化合物，只要在特定情況下滿(mǎn)足各自定義，其實(shí)例有吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、四唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、吲哚、異吲哚、吲唑、酞嗪、喹啉、異喹啉、喹喔啉、喹唑啉、噌啉和β-咔啉，和這些雜環(huán)的苯并稠合、環(huán)戊二烯并-、環(huán)己基并-(cyclohexa-)或環(huán)庚三烯并-稠合的衍生物。一般而言，氮雜環(huán)也可以以N-氧化物或季銨鹽的形式存在。
可以例如代表雜芳基或者單環(huán)或二環(huán)5元至12元雜環(huán)殘基的雜環(huán)殘基，只要它們?cè)谔囟ㄇ闆r下滿(mǎn)足各自定義，其實(shí)例有2-或3-吡咯基、苯基吡咯基，例如4-或5-苯基-2-吡咯基；2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、4-咪唑基、甲基咪唑基，例如1-甲基-2-、-4-或-5-咪唑基；1，3-噻唑-2-基、吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-、3-或4-吡啶基-N-氧化物、2-吡嗪基、2-、4-或5-嘧啶基、吲哚基、2-、3-或5-吲哚基、取代的2-吲哚基，例如1-甲基-、5-甲基-、5-甲氧基-、5-芐氧基-、5-氯-或4，5-二甲基-2-吲哚基、1-芐基-2-或-3-吲哚基、4，5，6，7-四氫-2-吲哚基；環(huán)庚三烯并[b](5-吡咯基)、2-、3-或4-喹啉基、1-、3-或4-異喹啉基、1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-基、2-喹喔啉基、2-苯并呋喃基、2-苯并噻吩基、2-苯并噁唑基和2-苯并噻唑基。部分飽和或完全飽和的雜環(huán)殘基的實(shí)例有二氫吡啶基、吡咯烷基，例如2-或3-(N-甲基吡咯烷基)；哌嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、四氫噻吩基和苯并二氧戊環(huán)基。
關(guān)于包括雜芳基殘基在內(nèi)的一價(jià)雜環(huán)殘基的解釋可以以相應(yīng)的方式適用于二價(jià)雜環(huán)殘基，例如亞雜芳基殘基(＝從雜芳香族化合物衍生的二價(jià)殘基)。
代表殘基R7的雜環(huán)殘基可以是未取代的，或者在碳原子和/或額外的環(huán)氮原子上被相同或不同的取代基單取代或多取代，例如取代一次、兩次、三次、四次或五次。碳原子可以被例如下列取代基取代(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基；(C1-C8)-烷氧基，特別是(C1-C4)-烷氧基；鹵素、硝基、氨基、三氟甲基、羥基、氧代基、氰基、羥基羰基、氨基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、苯基、苯氧基、芐基、芐氧基或四唑基，特別是(C1-C4)-烷基，例如甲基、乙基或叔丁基；(C1-C4)-烷氧基，例如甲氧基；羥基、氧代基、苯基、苯氧基、芐基或芐氧基。硫原子可以被氧化為亞砜或砜。這類(lèi)借助環(huán)氮原子鍵合的殘基R7的實(shí)例有1-吡咯烷基、1-哌啶基、1-哌嗪基、4-取代的1-哌嗪基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、1-氧代-4-硫代嗎啉基、1，1-二氧代-4-硫代嗎啉基、全氫氮雜環(huán)庚三烯-1-基、2，6-二甲基-1-哌啶基、3，3-二甲基-4-嗎啉基、4-異丙基-2，2，6，6-四甲基-1-哌嗪基、4-乙?；?1-哌嗪基和4-乙氧基羰基-1-哌嗪基。
鹵素代表氟、氯、溴或碘，特別是氟或氯。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，代表B的取代的亞烷基殘基或亞烯基殘基上的取代基含有環(huán)狀部分，這種情況是該取代基選自(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基和任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式中，代表B的取代的亞烷基殘基或亞烯基殘基上的取代基是無(wú)環(huán)的，這種情況是該取代基選自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-鏈烯基和(C2-C8)-炔基。無(wú)環(huán)的取代基可以含有2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子，在飽和烷基取代基的情況下也可以含有1個(gè)碳原子。在烯基取代基和炔基取代基的情況下，雙鍵或叁鍵可以位于任何所需的位置，在雙鍵的情況下，具有順式構(gòu)型或反式構(gòu)型。正如上面所解釋的，這些烷基殘基、烯基殘基和炔基殘基可以是直鏈或支鏈的。
可以被代表B的(C1-C6)-亞烷基殘基或(C2-C6)-亞烯基殘基所攜帶的取代基的實(shí)例確切地有甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、異丙基、異丁基、異戊基、異己基、仲丁基、叔丁基、叔戊基、新戊基、新己基、3-甲基戊基、2-乙基丁基、乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、6-己炔基、苯基、芐基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、4-聯(lián)苯基甲基、環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)己基乙基、3-環(huán)辛基丙基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、2-(4-吡啶基)乙基、2-呋喃基甲基、3-呋喃基甲基、2-噻吩基甲基、3-噻吩基甲基和2-(3-吲哚基)乙基。
代表R6的氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸、二肽、三肽或四肽殘基是按照肽化學(xué)中的慣例、由對(duì)應(yīng)的氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸、二肽、三肽或四肽、通過(guò)在形式上從氨基、例如N-末端氨基或者從亞氨基中除去一個(gè)氫原子而得到。然后使該基團(tuán)經(jīng)由所得氨基或亞氨基上的游離鍵、借助酰胺鍵、以肽的方式與R6-CO基團(tuán)中的CO基團(tuán)連接。
天然與非天然氨基酸可以以所有立體化學(xué)形式存在，例如以D型或L型，或者以立體異構(gòu)體混合物，例如外消旋物的形式存在。優(yōu)選的氨基酸是α-氨基酸和β-氨基酸，特別優(yōu)選α-氨基酸。
借助實(shí)例可以提到的適合的氨基酸有(參見(jiàn)Houben Weyl，Methodender organischen Chemie [Methods of organic chemistry]，15/1和15/2卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974)Aad、Abu、γAbu、ABz、2ABz、εAca、Ach、Acp、Adpd、Ahb、Aib、βAib、Ala、βAla、ΔAla、Alg、All、Ama、Amt、Ape、Apm、Apr、Arg、Asn、Asp、Asu、Aze、Azi、Bai、Bph、Can、Cit、Cys、(Cys)2、Cyta、Daad、Dab、Dadd、Dap、Dapm、Dasu、Djen、Dpa、Dtc、Fel、Gln、Glu、Gly、GuV、hAla、hArg、hCys、hGln、hGlu、His、hIle、hLeu、hLys、hMet、hPhe、hPro、hSer、hThr、hTrp、hTyr、Hyl、Hyp、3Hyp、Ile、Ise、IVa、Kyn、Lant、Lcn、Leu、Lsg、Lys、βLys、ΔLys、Met、Mim、Min、nArg、Nle、NVa、Oly、Orn、Pan、Pec、Pen、Phe、Phg、Pic、Pro、ΔPro、Pse、Pya、Pyr、Pza、Qin、Ros、Sar、Sec、Sem、Ser、Thi、βThi、Thr、Thy、Thx、Tia、Tle、Tly、Trp、Trta、Tyr、Val、叔丁基甘氨酸(Tbg)、新戊基甘氨酸(Npg)、環(huán)己基甘氨酸(Chg)、環(huán)己基丙氨酸(Cha)、2-噻吩基丙氨酸(Thia)、2，2-二苯氨基乙酸、2-(對(duì)-甲苯基)-2-苯氨基乙酸和2-(對(duì)-氯苯基)氨基乙酸。
當(dāng)R6代表天然或非天然α-氨基酸殘基時(shí)，該殘基可以例如相當(dāng)于式-N(R)-CH(SC)-CO-AG，其中CO-AG代表氨基酸或其衍生物的酸基，例如酯基、酰胺基或含有肽殘基的基團(tuán)，SC代表α-氨基酸的側(cè)鏈，即例如代表位于以上所列α-氨基酸之一的α-位的取代基。側(cè)鏈的實(shí)例有烷基殘基，例如丙氨酸中的甲基或纈氨酸中的異丙基；苯基丙氨酸中的芐基殘基；苯基甘氨酸中的苯基殘基；賴(lài)氨酸中的4-氨基丁基殘基或天冬氨酸中的羥基羰基甲基。除了基于結(jié)構(gòu)特征以外，也可以基于例如其物理化學(xué)性質(zhì)對(duì)側(cè)鏈從而對(duì)所屬氨基酸加以分類(lèi)。例如，親脂性側(cè)鏈可以區(qū)別于親水性側(cè)鏈，后者含有極性基團(tuán)，于是可以將側(cè)鏈和氨基酸分類(lèi)?？梢源嬖谟诖鞷6的氨基酸中的親脂性側(cè)鏈的實(shí)例有烷基殘基、芳基烷基殘基和芳基殘基。同樣的解釋可以以相應(yīng)的方式適用于作為代表R6的二肽、三肽或四肽殘基一部分的氨基酸。
氮雜氨基酸是天然或非天然的氨基酸，其中的CH單元已經(jīng)被氮原子代替，例如在α-氨基酸中，中央的構(gòu)建 被 代替。
適合的亞氨基酸殘基包括下列雜環(huán)化合物的殘基，它們的制備如文獻(xiàn)所述吡咯烷-2-羧酸；哌啶-2-羧酸；1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸；十氫異喹啉-3-羧酸；八氫吲哚-2-羧酸；十氫喹啉-2-羧酸；八氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸；2-氮雜二環(huán)并[2.2.2]辛烷-3-羧酸；2-氮雜二環(huán)并[2.2.1]庚烷-3-羧酸；2-氮雜二環(huán)并[3.1.0]己烷-3-羧酸；2-氮雜螺[4.4]壬烷-3-羧酸；2-氮雜螺[4.5]癸烷-3-羧酸；螺(二環(huán)并[2.2.1]庚烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；螺(二環(huán)并[2.2.2]辛烷)-2，3-吡咯烷-5-羧酸；2-氮雜三環(huán)并[4.3.0.16，9]癸烷-3-羧酸；十氫環(huán)庚三烯并[b]吡咯-2-羧酸；十氫環(huán)辛間四烯并[c]吡咯-2-羧酸；八氫環(huán)戊二烯并[c]吡咯-2-羧酸；八氫異吲哚-1-羧酸；2，3，3a，4，6a-六氫環(huán)戊二烯并[b]吡咯-2-羧酸；2，3，3a，4，5，7a-六氫吲哚-2-羧酸；四氫噻唑-4-羧酸；異噁唑烷-3-羧酸；吡唑烷-3-羧酸；和羥基吡咯烷-2-羧酸，所有這些都可任選被取代，具體為如以下通式所描繪的殘基

二肽、三肽和四肽可以含有天然或非天然的氨基酸或氮雜氨基酸作為構(gòu)件。天然或非天然的氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸、二肽、三肽和四肽一般也可以以羧酸基衍生物的形式存在，例如酯或酰胺，例如(C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、異丙基酯、異丁基酯或叔丁基酯、芐基酯、未取代的酰胺、N-(C1-C4)-烷基酰胺如甲基酰胺或乙基酰胺、半卡巴肼或ω-氨基-(C2-C8)-烷基酰胺。
氨基酸、亞氨基酸、氮雜氨基酸、二肽、三肽和四肽殘基以及式I化合物其它部分中的官能團(tuán)可以以被保護(hù)的形式存在。適合的保護(hù)基團(tuán)如氨基甲酸乙酯保護(hù)基團(tuán)、羧基保護(hù)基團(tuán)和側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)在Hubbuch，Kontakte(Merck)1979，No.3，14-23頁(yè)和Büllesbach，Kontakte(Merck)1980，No.1，23-35頁(yè)中述及。尤其可以提到下列保護(hù)基團(tuán)Aloc、Pyoc、Fmoc、Tcboc、Z、Boc、Ddz、Bpoc、Adoc、Msc、Moc、Z(NO2)、Z(Haln)、Bobz、Iboc、Adpoc、Mboc、Acm、叔丁基、OBzl、ONbzl、OMbzl、Bzl、Mob、Pic、Trt。
式I化合物的生理學(xué)耐受的鹽確切而言是可藥用的鹽或無(wú)毒的鹽。含有酸基如羧酸基的式I化合物可以例如以堿金屬鹽或堿土金屬鹽的形式存在，如鈉鹽、鉀鹽、鎂鹽和鈣鹽，或者以銨鹽的形式存在，如與生理學(xué)耐受的季銨離子的鹽，和與氨和生理學(xué)耐受的有機(jī)胺的酸加成鹽，所述有機(jī)胺例如甲胺、乙胺、三乙胺、2-羥基乙胺、三(2-羥基乙基)胺、α，α，α-三(羥甲基)甲胺(氨丁三醇)，或氨基酸，特別是堿性氨基酸。由式I的酸化合物和有機(jī)胺組成的鹽含有這兩種組分的比例可以是1∶1或大約1∶1，或者另外的比例，例如大約1∶0.5至大約1∶4(每0.5至4分子胺對(duì)應(yīng)于1分子的式I)，特別是大約1∶0.5至大約1∶2(每0.5至2分子胺對(duì)應(yīng)于1分子的式I)。
含有堿性基團(tuán)，例如氨基、脒基、胍基或吡啶基的式I化合物可例如以與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)羧酸或磺酸的鹽的形式存在，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸，有機(jī)酸如乙酸、枸櫞酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、甲磺酸或?qū)妆交撬?。既含有酸基又含有堿性基團(tuán)的化合物也可以以?xún)?nèi)鹽、兩性離子或甜菜堿的形式存在，它們同樣為本發(fā)明所涵蓋。
利用技術(shù)人員已知的慣用方法可以由式I化合物得到鹽，例如將式I化合物與有機(jī)或無(wú)機(jī)酸或堿合并于溶劑或稀釋劑中，或者僅僅借助陰離子交換或陽(yáng)離子交換從其它鹽得到。本發(fā)明還涵蓋這樣的式I化合物的鹽，其由于生理耐受性較低而并不直接適合用作藥物，但是可以例如用作化學(xué)反應(yīng)或制備生理學(xué)耐受的鹽的中間體。
式I化合物可以以立體異構(gòu)形式存在。當(dāng)式I化合物含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心時(shí)，S構(gòu)型或R構(gòu)型、或RS混合物可以彼此獨(dú)立地存在于每個(gè)不對(duì)稱(chēng)中心。本發(fā)明包括式I化合物所有可能的立體異構(gòu)體，例如對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體，和任意比例的兩種或多種立體異構(gòu)形式的混合物，例如對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體的混合物。本發(fā)明因而涉及對(duì)映異構(gòu)純形式或基本上對(duì)映異構(gòu)純形式的對(duì)映異構(gòu)體、左旋對(duì)映體以及右旋對(duì)映體，以及外消旋物形式和兩種對(duì)映異構(gòu)體的任意比例混合物形式的對(duì)映異構(gòu)體。本發(fā)明同樣涉及非對(duì)映異構(gòu)純形式或基本上非對(duì)映異構(gòu)純形式以及任意比例混合物形式的非對(duì)映異構(gòu)體。當(dāng)存在順式/反式異構(gòu)時(shí)，本發(fā)明既涉及順式和反式，也涉及這些形式的任意比例的混合物。如果需要的話(huà)，個(gè)別的立體異構(gòu)體可以在合成中使用立體化學(xué)均性起始物質(zhì)、借助立體選擇性合成法而制備，或者利用慣用方法、例如借助色譜或結(jié)晶法分離混合物而制備，包括在分離對(duì)映異構(gòu)體的情況下利用手性相色譜。在適當(dāng)時(shí)候，在分離立體異構(gòu)體之前可以進(jìn)行衍生化。可以在式I化合物水平上或起始物質(zhì)水平上或合成期間的中間體水平上分離立體異構(gòu)混合物。
本發(fā)明的式I化合物可以含有可移動(dòng)的氫原子，即以各種互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明涉及式I化合物的所有互變異構(gòu)體。本發(fā)明進(jìn)而涵蓋式I化合物的衍生物，例如式I化合物的溶劑化物，例如水合物和與醇的加合物、酯、前體藥物和其它生理學(xué)耐受的衍生物，以及式I化合物的活性代謝產(chǎn)物。本發(fā)明尤其涉及這樣的式I化合物前體藥物，它們?cè)隗w外不必具有藥理活性，但是在體內(nèi)于生理?xiàng)l件下被轉(zhuǎn)化為式I的活性化合物。技術(shù)人員熟悉適合于式I化合物的前體藥物，其是化學(xué)修飾的式I化合物衍生物，其性質(zhì)已經(jīng)按所需的方式進(jìn)行了改良。關(guān)于前體藥物的進(jìn)一步細(xì)節(jié)可以參見(jiàn)例如Fleisher等人，Advanced Drug Delivery Reviews 19(1996)115-130；Design of Prodrugs，H.Bundgaard，Ed.，Elsevier，1985；或H.Bundgaard，Drugs of the Future 16(1991)443。尤其適合于式I化合物的前體藥物是羧酸基的酯前體藥物、羧酸基的酰胺前體藥物和羧酸基的醇前體藥物，以及可?；暮鶊F(tuán)如氨基、脒基和胍基的?；绑w藥物和氨甲酸酯前體藥物。在?；绑w藥物或氨甲酸酯前體藥物中，位于氮原子上的氫原子被?；虬奔姿狨セ?。適合于?；绑w藥物和氨甲酸酯前體藥物的?；桶奔姿狨セ欣缁鶊F(tuán)Rp-CO和RpaO-CO，其中Rp為氫、(C1-C18)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C14)-芳基、(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、雜芳基或雜芳基-(C1-C8)-烷基，且Rpa具有針對(duì)Rp所給出的含義，氫除外。因而，例如其中基團(tuán)E為羥甲基、烷氧基甲基或甲?；冶憩F(xiàn)體內(nèi)VLA-4拮抗作用的式I化合物是其中基團(tuán)E為羥基羰基的式I化合物的前體藥物?？梢蕴峒暗孽デ绑w藥物和酰胺前體藥物的實(shí)例有(C1-C4)-烷基酯如甲基酯、乙基酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯和異丁基酯；取代的烷基酯如羥基烷基酯、酰氧基烷基酯、氨基烷基酯、酰氨基烷基酯和二烷基氨基烷基酯；未取代的酰胺和N-(C1-C4)-烷基酰胺如甲基酰胺或乙基酰胺。
本發(fā)明的式I化合物的個(gè)別結(jié)構(gòu)元素優(yōu)選地具有下列含義，它們都可以彼此獨(dú)立地具有這些含義。出現(xiàn)一次以上的殘基可以彼此獨(dú)立地具有這些含義并且可以相同或不同。
W優(yōu)選為二價(jià)殘基，其得自R1-A-C(R13)和 其中環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的來(lái)自氮和氧的環(huán)雜原子，其可以是飽和或單不飽和的，且可以被1或2個(gè)相同或不同的取代基R13取代，和/或可以含有一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基，并且其中L為C(R13)或N，其中m1和m2彼此獨(dú)立地為數(shù)字0、1、2、3和4之一，但是m1+m2之和是數(shù)字1、2、3和4之一，特別是數(shù)字1、3和4之一。特別優(yōu)選地，W為二價(jià)殘基R1-A-C(R13)，其中R13具有上述含義。非常特別優(yōu)選地，W為二價(jià)殘基R1-A-C(R13)，其中R13具有上述含義但是不同于氫。這種類(lèi)型的W基團(tuán)的具體實(shí)例有二價(jià)殘基二-((C1-C4)-烷基)亞甲基(其為((C1-C4)-烷基)2C＜)，如二甲基亞甲基或雙(三氟甲基)亞甲基(其為(CH3)2C＜或(CF3)2C＜)或(甲基)(苯基)亞甲基(其為(CH3)(C6H5)C＜)。
其中W是殘基 的化合物亞組由這樣的化合物生成，其中W代表式(CH2)m3C＜的碳環(huán)基團(tuán)，其任選被指定取代，且其中數(shù)字m3，即借助其末端基團(tuán)與螺碳原子C＜鍵合的多亞甲基鏈中的亞甲基數(shù)，為2、3、4、5或6。這種類(lèi)型的W基團(tuán)的具體實(shí)例有二價(jià)殘基1，1-亞環(huán)丙基(＝二亞甲基亞甲基)、1，1-亞環(huán)戊基(＝四亞甲基亞甲基)和1，1-亞環(huán)己基(＝五亞甲基亞甲基)，它們是殘基 和 其中游離鍵用末端帶點(diǎn)的線(xiàn)符號(hào)表示，從5元環(huán)和6元環(huán)衍生的殘基能夠攜帶雙重鍵合的氧原子作為取代基。其中W具有除CH2以外的含義的式I化合物一起構(gòu)成一組優(yōu)選的化合物。
Y優(yōu)選為羰基或硫代羰基，特別優(yōu)選羰基。
A優(yōu)選地為直接連接的鍵；二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基，特別是(C1-C4)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C4)-烷基，特別是亞苯基-(C1-C2)-烷基之一；或者是5元或6元飽和或不飽和的雜環(huán)二價(jià)殘基，該雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)氮原子且可以被(C1-C6)-烷基和/或氧代基和/或硫代基取代一次或兩次。特別優(yōu)選地，A為直接連接的鍵或二價(jià)殘基(C1-C4)-亞烷基、亞苯基和亞苯基-(C1-C2)-烷基之一。當(dāng)W為殘基R1-A-C(R13)時(shí)，則一系列優(yōu)選的殘基R1-A-是由殘基(C1-C4)-烷基、任選被取代的苯基和任選在苯基殘基中被取代的苯基-(C1-C2)-烷基所形成，特別是由殘基(C1-C4)-烷基和任選被取代的苯基所形成，就(C1-C4)-烷基殘基而言其有可能被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，例如為甲基殘基或三氟甲基殘基。
B優(yōu)選為二價(jià)亞甲基殘基(CH2)或1，2-亞乙基殘基(CH2CH2)，其中亞甲基殘基和亞乙基殘基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的殘基取代，所述殘基來(lái)自(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C6)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基，特別是(C3-C6)-環(huán)烷基；(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基，特別是(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基，特別是任選被取代的(C6-C10)-芳基；任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基，特別是任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；任選被取代的雜芳基和任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基。B特別優(yōu)選為如前所述被取代的亞甲基殘基或亞乙基殘基，特別是如前所述被取代的亞甲基殘基。如果代表B的亞烷基殘基或亞烯基殘基是單取代或多取代的，那么它優(yōu)選地被取代一次、兩次或三次，特別優(yōu)選一次或兩次，更特別優(yōu)選一次。如果代表B的亞甲基殘基或亞乙基殘基是被取代的，那么它優(yōu)選地被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代，特別是一個(gè)取代基，所述取代基來(lái)自(C1-C8)-烷基，其為具有1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，特別是(C1-C6)-烷基；以及(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基，特別是(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基。
E優(yōu)選地為四唑基、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，特別優(yōu)選四唑基、R10CO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2，非常特別優(yōu)選R10CO、R8O-CH2或R8CO-O-CH2。代表基團(tuán)E的殘基R8O-CH2優(yōu)選地為羥甲基殘基HO-CH2。尤其優(yōu)選地，E為R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2，特別是R10CO。
殘基R優(yōu)選地彼此獨(dú)立地為氫或(C1-C8)-烷基，特別是氫、甲基或乙基。
R2優(yōu)選地為氫或(C1-C8)-烷基，特別是氫或(C1-C6)-烷基，特別優(yōu)選氫、甲基或乙基。
R3優(yōu)選地為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C12)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH。特別優(yōu)選地，R3為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C12)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH。非常特別優(yōu)選地，R3為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基或R11NH。尤其優(yōu)選地，R3為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基。非常尤其優(yōu)選地，R3為例如(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C4)-烷基，例如甲基，其可任選被1至6個(gè)氟原子取代；或者是(C6-C10)-芳基，特別是苯基，其可以是未取代的或取代的。
R4優(yōu)選地為未取代的或如上R4定義所指定的被取代的(C1-C8)-烷基。特別優(yōu)選地，R4為(C1-C8)-烷基，特別是(C1-C6)-烷基，其是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基來(lái)自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基。非常特別優(yōu)選的是代表R4的烷基中的取代基之一鍵合在烷基1位上，也就是該烷基中與基團(tuán)CONHR4或基團(tuán)CON(CH3)R4的氮原子鍵合的那個(gè)碳原子，且所述1位取代基是下列殘基之一羥基羰基、氨基羰基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷氧基羰基、R6-CO、R7-CO、(C1-C6)-烷氧基羰基或四唑基。在這種非常特別優(yōu)選的情況下，殘基-NHR4或殘基-N(CH3)R4分別代表α-氨基酸或N-甲基-α-氨基酸或其衍生物的殘基，氨基酸殘基在形式上是從氨基酸的氨基減去一個(gè)氫原子而得到(如果1位取代基是基團(tuán)R6-CO，那么殘基-NHR4或殘基-N(CH3)R4相應(yīng)地代表二肽、三肽、四肽或五肽的殘基)。尤其優(yōu)選的是這樣一種α-氨基酸，其具有親脂性側(cè)鏈，例如苯基甘氨酸、苯基丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸及其同系物，包括這些氨基酸的衍生物如酯、酰胺或其中羧酸基被轉(zhuǎn)化為殘基R6-CO或R7-CO的衍生物。
R5優(yōu)選地為任選被取代的(C6-C12)-芳基，特別是任選被取代的(C6-C10)-芳基，尤其是任選被取代的苯基。
R8優(yōu)選地為氫、(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C12)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基，特別優(yōu)選氫、(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基，非常特別優(yōu)選氫、(C1-C6)-烷基或任選在苯基殘基中被取代的苯基(C1-C4)-烷基。R8a優(yōu)選地具有R8的優(yōu)選含義之一，氫除外。
R10優(yōu)選地為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(單-或二-((C1-C8)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基、(單-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基，后二者都任選在芳基殘基中被取代。特別優(yōu)選地，R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C6)-烷基)氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基或(單-或二-((C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基。非常特別優(yōu)選地，R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基。尤其優(yōu)選地，R10為羥基或(C1-C8)-烷氧基，例如羥基或(C1-C6)-烷氧基。
R11優(yōu)選地為氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2，特別優(yōu)選為氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO或R12a-S(O)2，非常特別優(yōu)選為R12a、R12a-CO、R12a-O-CO或R12a-S(O)2。
R12a優(yōu)選地為(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C12)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，或殘基R15，特別優(yōu)選(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C12)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基。
R13優(yōu)選地為氫或可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基，其中代表R13的優(yōu)選的烷基殘基為甲基殘基和三氟甲基殘基。特別優(yōu)選地，R13為(C1-C6)-烷基，非常特別優(yōu)選(C1-C4)-烷基，二者均可任選被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代，例如甲基或三氟甲基。
R15優(yōu)選地為R16-(C1-C3)-烷基或R16，特別是R16-C1-烷基或R16。
R20優(yōu)選地為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C4)-亞烷基殘基，特別優(yōu)選直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C2)-亞烷基殘基，特別是直接連接的鍵或亞甲基殘基或1，2-亞乙基殘基，非常特別優(yōu)選直接連接的鍵或亞甲基殘基。
R21優(yōu)選地為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、殘基Het或殘基Het-(C1-C6)-烷基，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代，且當(dāng)它們出現(xiàn)一次以上時(shí)，殘基R21是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同。R21特別優(yōu)選地為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代。R21非常特別優(yōu)選地為氫、(C1-C6)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C2)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C2)-烷基，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代，且當(dāng)它們出現(xiàn)一次以上時(shí)，殘基R21是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同。
R30優(yōu)選地為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32-S(O)n-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31、R32(R)N-CS-R31、R32(R)N-S(O)n-R31、R32-CO-R31、R32-S(O)n-R31和R12a-O-CO-N(R)-R31之一，其中n為1或2。特別優(yōu)選地，R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31和R32(R)N-CS-R31之一。非常特別優(yōu)選地，R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CO-R31之一。尤其優(yōu)選地，R30為R32(R)N-CO-N(R)-R31或R32(R)N-CS-N(R)-R31，非常尤其優(yōu)選R32(R)N-CO-N(R)-R31，特別是R32NH-CO-NH-R31。
R32優(yōu)選地為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C12)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基。特別優(yōu)選地，R32為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基。非常特別優(yōu)選地，R32為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基；(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C5-C6)-環(huán)烷基、(C5-C6)環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基。尤其優(yōu)選的代表R32的殘基是任選被取代的(C6-C10)-芳基，特別是未取代的苯基或者被一個(gè)或多個(gè)、例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代的苯基，所述取代基選自上述可以存在于芳基上的取代基，例如烷基取代基如甲基。如果殘基R32與硫原子鍵合，那么它優(yōu)選地具有除氫以外的含義。
R33優(yōu)選地為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C4)-亞烷基殘基，特別優(yōu)選直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C2)-亞烷基殘基，非常特別優(yōu)選直接連接的鍵。
R34優(yōu)選地為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C8)-亞烷基、(C5-C10)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、任選被取代的(C6-C14)-亞芳基和任選被取代的亞雜芳基，特別優(yōu)選來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、任選被取代的(C6-C10)-亞芳基和任選被取代的亞雜芳基的二價(jià)殘基。非常特別優(yōu)選地，R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、任選被取代的(C6-C10)-亞芳基和任選被取代的亞雜芳基。尤其優(yōu)選地，R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C4)-亞烷基和任選被取代的(C6-C10)-亞芳基，特別是任選被取代的(C6-C10)-亞芳基，例如未取代的亞苯基或者被一個(gè)或多個(gè)、例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)相同或不同的取代基取代的亞苯基，所述取代基選自上述可以存在于芳基上的取代基，例如烷氧基取代基如甲氧基或三氟甲氧基。優(yōu)選地，在代表R34的亞苯基殘基中，殘基R33和R35彼此位于1，3位或1，4位，特別是1，4位。
R35優(yōu)選地為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C4)-亞烷基殘基，特別優(yōu)選直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C2)-亞烷基殘基，非常特別優(yōu)選(C1-C2)-亞烷基，特別是亞甲基或1，2-亞乙基。
R36優(yōu)選地為直接連接的鍵。
R31優(yōu)選地為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中一個(gè)或多個(gè)殘基R33、R34、R35和R36具有優(yōu)選的含義。特別優(yōu)選地，R31為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C8)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-亞芳基、任選在亞芳基殘基中被取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的亞雜芳基、任選在亞雜芳基殘基中被取代的亞雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C1-C8)-亞烷基-CO、任選被取代的(C6-C10)-亞芳基-CO、任選在亞芳基殘基中被取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任選被取代的亞雜芳基-CO、任選在亞雜芳基殘基中被取代的亞雜芳基-(C1-C6)-烷基-CO、任選被取代的(C6-C10)-亞芳基-S(O)n、任選在亞芳基殘基中被取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n、任選被取代的亞雜芳基-S(O)n和任選在亞雜芳基殘基中被取代的亞雜芳基-(C1-C6)-烷基-S(O)n，其中n為1或2，且其中CO基團(tuán)和S(O)n基團(tuán)與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合，并且在殘基亞環(huán)烷基烷基、亞芳基烷基和亞雜芳基烷基的情況下，烷基與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合。非常特別優(yōu)選地，R31為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、任選被取代的(C6-C10)-亞芳基和任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C4)-烷基，其中在亞芳基烷基殘基的情況下，烷基與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合。尤其優(yōu)選地，R31為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基和任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C4)-烷基，特別是任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-亞芳基-(C1-C2)-烷基，其中在亞芳基烷基殘基的情況下，烷基與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合。非常尤其優(yōu)選地，R31為二價(jià)殘基亞苯基甲基(-C6H4-CH2-)，特別是殘基-(1，4-亞苯基)-甲基-，其中的甲基與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合，且其中的亞苯基殘基是未取代的或者是如上所述被單取代或多取代的，例如被烷氧基如甲氧基或三氟甲氧基取代。
如果R3為氫或以下殘基之一可任選地被氟取代的(C1-C10)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、COOR21、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15，那么優(yōu)選地e為0且h為1。如果R3為R11NH，那么優(yōu)選地e為1且h為0。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，e為0且h為1。在這個(gè)實(shí)施方案中，式I中的基團(tuán)-NR-[C(R)(R)]e-C(R2)(R3)-[C(R)(R)]h-E優(yōu)選地為基團(tuán)-NH-CH(R3)-CH2-E。
優(yōu)選的式I化合物是這樣的，其中一個(gè)或多個(gè)殘基具有來(lái)自它們的定義的優(yōu)選含義或者一種或多種特定含義，所有優(yōu)選含義和/或特定含義的組合都是本發(fā)明的主題。
特別優(yōu)選式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽，其中W為二價(jià)殘基，其來(lái)自R1-A-C(R13)和 其中的環(huán)系
可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的來(lái)自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其可以是飽和的或者單不飽和或多不飽和的，并且可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13和/或一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基和/或硫代取代基取代，且其中L為C(R13)或N，其中m1和m2彼此獨(dú)立地為數(shù)字0、1、2、3、4、5和6之一，但是m1+m2之和是數(shù)字1、2、3、4、5或6之一；Y為羰基或硫代羰基；A為直接連接的鍵或二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基和亞苯基-(C2-C6)-烯基之一，其中在殘基亞苯基烷基和亞苯基烯基中，殘基R1與亞苯基鍵合；B為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基和(C1-C3)-亞烷基苯基-(C1-C3)-烷基，其中(C1-C6)-亞烷基殘基和(C2-C6)-亞烯基殘基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的殘基取代，所述取代殘基來(lái)自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基和任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E為R8OCH2、R8CO-O-CH2或R10-CO；R為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有殘基R彼此獨(dú)立且殘基R可以相同或不同；R1為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選在芳基殘基中被取代的R21-((C6-C14)-芳基)、任選在芳基殘基中被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、氧代基或硫代基；R2為氫、(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3為氫、(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH；R8為氫、(C1-C10)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中殘基R8是彼此獨(dú)立的；R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C10)-烷基)氨基，或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中殘基R8是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同；R11為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a為(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R12b為氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R21為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31和R32(R)N-CS-R31之一；R31為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式I中的咪唑烷環(huán)中的氮原子鍵合；R32為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C6)-亞烷基殘基；R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C8)-亞烷基、(C3-C12)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、(C6-C12)-亞三環(huán)烷基、任選被取代的(C6-C14)-亞芳基和任選被取代的亞雜芳基；R35為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C8)-亞烷基殘基；R36為直接連接的鍵；e和h彼此獨(dú)立地為0或1。
非常特別優(yōu)選式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽，其中W為二價(jià)殘基R1-A-C(R13)；Y為羰基；A為直接連接的鍵或二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基和亞苯基-(C2-C6)-烯基之一，其中在殘基亞苯基烷基和亞苯基烯基中，殘基R1與亞苯基鍵合；B為二價(jià)亞甲基殘基，其中亞甲基殘基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的殘基取代，所述取代殘基來(lái)自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基和任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基；E為R10CO、R8O-CH2或R8CO-O-CH2；R為氫或(C1-C8)-烷基，其中所有殘基R是彼此獨(dú)立的且殘基R可以相同或不同；R1為氫或可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；R2為氫或(C1-C8)-烷基；R3為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH；R8為氫、(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C8)-烷基)氨基、氨基羰基-(C1-C6)-烷氧基、(單-或二-((C1-C8)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基，或(單-或二-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基或(N-((C1-C8)-烷基)-N-((C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基)氨基)羰基-(C1-C6)-烷氧基，后二者均任選在芳基殘基中被取代；R11為氫、R12a、R12a-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS或R12a-S(O)2；R12a為(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C5-C10)-環(huán)烷基、(C5-C10)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；
R12b為氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13為氫或可任選被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；R31為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式I中的咪唑烷環(huán)的氮原子鍵合；R32為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R33為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C6)-亞烷基殘基；R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C8)-亞烷基、(C5-C10)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基和任選被取代的(C6-C14)-亞芳基；R35為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C8)-亞烷基殘基；R36為直接連接的鍵；e和h彼此獨(dú)立地為0或1。
具體優(yōu)選式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽，其中W為二價(jià)殘基R1-A-C(R13)；Y為羰基；A為直接連接的鍵或二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基；B為二價(jià)亞甲基殘基，其中亞甲基殘基是未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的殘基取代，所述取代殘基來(lái)自(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基和任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；E為R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R為氫或(C1-C8)-烷基，其中所有殘基R是彼此獨(dú)立的且殘基R可以相同或不同；
R1為氫或可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；R2為氫；R3為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R8為氫、(C1-C6)-烷基或任選在苯基殘基中被取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；R13為氫或可任選被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；R31為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式I中的咪唑烷環(huán)的氮原子鍵合；R32為氫；可任選地被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；R33為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C4)-亞烷基殘基；R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基和任選被取代的(C6-C10)-亞芳基；R35為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C4)-亞烷基殘基；R36為直接連接的鍵；e和h彼此獨(dú)立地為0或1。
非常具體優(yōu)選式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽，其中W為二價(jià)殘基R1-A-C(R13)；
Y為羰基；A為直接連接的鍵；B為被異丁基或環(huán)丙基甲基取代的二價(jià)亞甲基殘基；E為R10CO或HO-CH2；R為氫；R1為甲基或三氟甲基；R2為氫；R3為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基；R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；R13為甲基或三氟甲基；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；R31為任選在苯基殘基中被取代的二價(jià)殘基亞苯基甲基，其中亞苯基甲基殘基的甲基與式I中的咪唑烷環(huán)的氮原子鍵合；e為0且h為1。
一般而言，優(yōu)選這樣的式I化合物，它們?cè)谝粋€(gè)或多個(gè)手性中心上，例如在式I中攜帶殘基R2和R3的碳原子上和/或咪唑烷環(huán)中心W上，以均一的構(gòu)型存在，或者以基本上均一的構(gòu)型存在，其條件是它們被適當(dāng)?shù)厝〈猿蔀槭中?。也就是說(shuō)，優(yōu)選這樣的化合物，它們?cè)谝粋€(gè)或多個(gè)手性中心上以R構(gòu)型或S構(gòu)型均一或基本上均一地存在，但是不以RS混合物的形式存在。但是，這些式I化合物中的個(gè)別手性中心可以彼此獨(dú)立地呈現(xiàn)R構(gòu)型或S構(gòu)型，并且可以具有相同或不同的構(gòu)型。
式I化合物可以例如通過(guò)式II化合物
與式III化合物的還原性氨基化作用而制備， 其中在式II和III中，基團(tuán)B、E、W、Y、R、R2、R3和R30以及e與h如上所定義，或者這些官能團(tuán)可以以這些基團(tuán)的被保護(hù)形式或前體形式存在，其中G為醛基CHO。當(dāng)制備其中一個(gè)基團(tuán)、例如基團(tuán)R3是羧酸衍生物基團(tuán)或者含有這樣一種基團(tuán)的式I化合物時(shí)，式III化合物中的相應(yīng)的基團(tuán)、例如R3最初可以是以被保護(hù)形式存在的羥基羰基或者含有這樣一種基團(tuán)，而所需的最終基團(tuán)R3隨后僅在一個(gè)或多個(gè)另外步驟中被合成。官能團(tuán)的前體是利用技術(shù)人員已知的慣用合成方法可被轉(zhuǎn)化為所需官能團(tuán)的基團(tuán)。例如，硝基可以通過(guò)還原例如催化氫化而被轉(zhuǎn)化為氨基，并且可以被視為氨基的前體或通過(guò)其它反應(yīng)可以從氨基得到的基團(tuán)的前體。氰基可以通過(guò)還原而被轉(zhuǎn)化為氨基甲基，或者通過(guò)水解而被轉(zhuǎn)化為氨甲?；螋人峄?，因此可被視為這些基團(tuán)的前體。醇基可以被氧化得到醛基或酮基，因此可被視為這些基團(tuán)的前體。但是，基團(tuán)的前體也可以是這樣的基團(tuán)，靶分子的較大部分可以在隨后進(jìn)行的若干反應(yīng)步驟中由其合成。在進(jìn)行反應(yīng)或反應(yīng)序列之前與分子連接且隨后又被裂解的保護(hù)基團(tuán)的實(shí)例如上所述。
式III的氨基化合物市售可得或者可以借助熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法或與之類(lèi)似的方法、由市售可得或者可如文獻(xiàn)所述或與文獻(xiàn)所述類(lèi)似的方法而得的起始化合物加以合成。例如，光學(xué)活性的式III的3-取代的3-氨基丙酸或它們的酯、特別是3-芳基-3-氨基丙酸酯，可以由對(duì)應(yīng)的3-取代的丙烯酸制備，后者可以從對(duì)應(yīng)的醛得到。3-取代的丙烯酸可例如用草酰氯轉(zhuǎn)化為酰氯，這些酰氯可以與醇轉(zhuǎn)化為酯，例如用叔丁醇轉(zhuǎn)化為叔丁基酯。為了引入氨基，可以進(jìn)行與光學(xué)活性胺的鋰鹽的反應(yīng)，例如(R)-(+)-N-芐基-N-(1-苯基乙基)胺的鋰鹽，隨后通過(guò)催化氫化可以裂解所得3-取代的叔丁基3-(N-芐基-N-(1-苯基乙基)氨基)丙酸酯中的芐基和苯乙基(參見(jiàn)S.G.Davies等人，TetrahedronAsymmetry 2，183(1991)和J.Chem.Soc.PerkinTrans 1，1129，(1994))。對(duì)于制備其中E代表羥甲基CH2OH或醚化羥甲基的式III化合物，有可能在縮合反應(yīng)中采用3-取代的3-氨基丙醇或它們的醚，后者可以由3-取代的3-氨基丙酸或它們的酯、通過(guò)將酸基或酯基還原而得到，例如使用氫化鋁鋰或氫化鋁鋰/三氯化鋁還原乙基酯或叔丁基酯得到。
式II化合物與式III化合物的還原性氨基化作用可以在技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)條件下進(jìn)行(參見(jiàn)例如J.Martinez等人，J.Med.Chem.1985，28，1874；L.Kosynkina等人，Tetrahedron Lett.1994，35，5173；T.Kolter等人，Liebigs Ann.1995，625)。除了使用復(fù)合氫化物如使用氰基硼氫化鈉外，還可以例如在金屬催化劑如鈀/碳的存在下使用氫進(jìn)行亞胺中間體的還原作用，所述中間體最初在還原氨基化反應(yīng)中由醛和胺生成。正如一般意義上已規(guī)定的，當(dāng)進(jìn)行還原性氨基化反應(yīng)時(shí)，用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)官能團(tuán)，然后在反應(yīng)之后以適合的方式除去可能是有利的或必要的。
其中G代表醛基CHO的式II化合物可以由對(duì)應(yīng)的羧酸或?qū)?yīng)的羧酸衍生物得到，即由對(duì)應(yīng)的式IV化合物得到， 其中G’代表羧酸基COOH或羧酸基的衍生物，例如酯基，如(C1-C6)-烷基酯基，或適合的酰胺基，且其它基團(tuán)具有以上關(guān)于式II所給出的含義。式IV的羧酸或其酯可首先例如使用氫化鋁鋰被還原為醇，即還原為含有羥甲基CH2OH代替基團(tuán)G’的式IV化合物，所得醇可隨后例如在二甲基亞砜存在下利用Swern的方法被氧化為醛。在另一種制備醛的工藝中，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)的制備酰胺的方法，使其中G’代表羥基羰基的式IV化合物例如與N-甲氧基-N-甲基胺反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)的N-甲氧基-N-甲基酰胺(Weinreb酰胺)，后者隨后被還原為醛，例如使用氫化鋁鋰(參見(jiàn)例如J.-A.Fehrentz、B.Castro，Synthesis 1983，676)。A已經(jīng)在一般意義上有所規(guī)定，在這些反應(yīng)中，用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)官能團(tuán)，然后在反應(yīng)之后以適合的方式消去之，或者官能團(tuán)是以前體的形式存在，也可能是有利或必要的。
其中W代表R1-A-C(R13)且Y代表羰基的式IV化合物可例如這樣制備，首先使式V化合物 進(jìn)行Bucherer反應(yīng)，例如使用碳酸銨和氰化鉀進(jìn)行反應(yīng)，得到式VI化合物， 其中在式V和VI中，基團(tuán)R1、R13和A如上所定義。然后可以這樣得到其中R1、R13、A和B如上所定義且G’代表(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基羰基的式VII化合物， 例如首先使式VI化合物與烷基化試劑反應(yīng)，以向分子內(nèi)引入殘基-B-G’。隨后使式VII化合物與式R30-LG試劑反應(yīng)，其中R30具有上述含義且LG代表可親核取代的離去基團(tuán)，例如鹵素如氯或溴、磺酰氧基如甲苯磺酰氧基、甲基磺酰氧基或三氟甲基磺酰氧基、(C1-C4)-烷氧基，任選被取代的苯氧基或雜環(huán)離去基團(tuán)如咪唑基，得到對(duì)應(yīng)的式IV化合物，其中G’代表(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基羰基且W代表R1-A-C(R13)。
在一般意義上，根據(jù)殘基R30和其它殘基的含義，也可能有利的是不使用試劑R30-LG直接向分子內(nèi)引入最終的殘基R30，而是在基團(tuán)R30的前體已經(jīng)與咪唑烷環(huán)連接之后在咪唑烷環(huán)上合成殘基R30。這可以例如發(fā)生在合成中式VII化合物的階段或者另一種中間體的階段。借助實(shí)例，以下對(duì)這種使用其中R30代表脲基R32(R)N-CO-N(R)-R31的化合物的方法進(jìn)行描述。其中R30代表R32(R)N-CO-N(R)-R31的式IV化合物可以按照這種方法制備，例如首先使式VII化合物與式PG-N(R)-R31-LG的試劑反應(yīng)，其中LG代表如上所解釋的可親核取代的離去基團(tuán)，得到式VIII化合物， 其中PG代表氨基保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁氧羰基或芐氧羰基，且其中上面關(guān)于式VII和I化合物所給出的其它含義也適用。在保護(hù)基團(tuán)PG已被除去后，使所得氨基-NHR與式R32-N＝C＝O異氰酸酯反應(yīng)，得到其中R30代表R32NH-CO-N(R)-R31的式IV化合物。在反應(yīng)中采用例如式R32(R)N-CO-Cl的氨甲酰氯，得到其中R30代表R32(R)N-CO-N(R)-R31的式IV化合物。按照相應(yīng)的方式，使用異硫氰酸酯和硫代氨甲酰氯可以得到類(lèi)似的硫脲衍生物。使氨基與反應(yīng)性羧酸衍生物、硫代羧酸衍生物、磺酸衍生物、亞磺酸衍生物和氨磺酰氯反應(yīng)，可以得到(硫代)?；贰⒒酋０?、亞磺酰胺和硫酰胺。正象式VIII化合物一樣，也有可能制備和在隨后的反應(yīng)步驟中采用這樣的化合物，其中在式VIII中基團(tuán)PG-N(R)-已被構(gòu)成氨基前體且在隨后的反應(yīng)步驟中轉(zhuǎn)化為氨基的基團(tuán)所代替。例如，可以首先使式VII化合物與式O2N-R31-LG的硝基化合物或式NC-R31-LG的氰基化合物反應(yīng)，得到對(duì)應(yīng)于式VIII化合物的化合物，其中的硝基或氰基可以例如通過(guò)催化氫化轉(zhuǎn)化為氨基，該氨基然后可以轉(zhuǎn)化為所需的靶基團(tuán)，例如使用式R32-N＝C＝O的異氰酸酯以得到其中R30代表R32NH-CO-NH-R31的脲衍生物，或者使用其它化合物。這種方法可用于合成大量其它式I化合物，而所要進(jìn)行的反應(yīng)總是技術(shù)人員所熟悉的標(biāo)準(zhǔn)方法。
一般而言，在制備式I化合物時(shí)所進(jìn)行的個(gè)別步驟可以利用技術(shù)人員所熟悉的本身已知的方法或與之類(lèi)似的方法。正如已解釋的，根據(jù)特定的情況，可能適當(dāng)?shù)氖窃跔可媸絀化合物合成的所有步驟中使用適應(yīng)于合成途徑的保護(hù)基團(tuán)策略暫時(shí)封阻可能引起副反應(yīng)或不可取反應(yīng)的官能團(tuán)，這對(duì)技術(shù)人員是已知的。正如已經(jīng)提到的，以上所解釋不向分子內(nèi)直接引入官能團(tuán)的最終形式而是先向分子內(nèi)引入前體再在中間體階段合成最終官能團(tuán)的方法也能相應(yīng)地適用于式I分子的其它部分，例如基團(tuán)R1或基團(tuán)R3。
其中W為 且Y是羰基的式IV化合物可例如這樣制備，如以上關(guān)于式VI化合物的制備所述，使其中R1、A、L、m1和m2如上所定義的式IX化合物， 進(jìn)行Bucherer反應(yīng)，得到式X化合物， 且如以上關(guān)于式VII化合物的制備所述，使用可向分子內(nèi)引入殘基-B-G’的試劑將這些化合物轉(zhuǎn)化為式XI化合物，
其中在式X和XI化合物中，基團(tuán)R1、A、B與L和m1與m2具有上述含義，且G’如式IV中所定義。然后按照上述式VII化合物的反應(yīng)，可以使式XI化合物例如與式R30-LG的試劑或式PG-N(R)-R31-LG的試劑反應(yīng)。
如果W為殘基R1-A-C(R13)＝C或殘基， 那么這種結(jié)構(gòu)元素可例如被這樣引入，以與已知方法類(lèi)似的方法使對(duì)應(yīng)的醛或?qū)?yīng)的酮與二氧代-或硫代-氧代-咪唑烷縮合，后者在對(duì)應(yīng)于式I中基團(tuán)W或式VI中基團(tuán)R1-A-C(R13)的位置中含有未取代的亞甲基。
其中W為R1-A-C(R13)的式I化合物也可以這樣得到，使其中A、R1、R13和R30如上所定義且G”為例如酯基如(C1-C6)-烷氧基羰基的式XII化合物， 與式XIII的異氰酸酯或異硫氰酸酯反應(yīng)， 其中B如以上關(guān)于式I所定義，U為異氰酰基或異硫氰?；?，且Q為烷氧基，例如(C1-C4)-烷氧基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基，(C6-C14)-芳氧基如苯氧基，或(C6-C14)-芳基-(C1-C4)-烷氧基如芐氧基。該反應(yīng)生成式XIV化合物，
其中Z為氧或硫，且A、B、G”、Q、R1、R13和R30如式XII和XIII所定義，然后在酸或堿的影響下使該化合物環(huán)化，得到其中W為R1-A-C(R13)且Z、B、Q和R30如上所定義的式XV化合物。
在用堿催化時(shí)，環(huán)化作用可例如通過(guò)在惰性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中用氫化鈉處理而完成。其中W為R1-A-C(R13)的式I化合物然后可以由式XV化合物按以下方式得到，例如水解基團(tuán)CO-Q以得到羧酸COOH，將其轉(zhuǎn)化為Weinreb酰胺，將Weinreb酰胺還原為對(duì)應(yīng)的醛，并隨后如以上關(guān)于式II化合物的還原性氨基化作用所述使用式III化合物進(jìn)行還原性氨基化反應(yīng)。在這種合成方法中，官能團(tuán)以被保護(hù)形式或前體形式存在也可能是有利的。
其中Y為羰基的式I化合物也可以這樣制備，首先使用形成酰胺鍵的標(biāo)準(zhǔn)方法，使式XVI化合物， 其中A、R1和R13具有上述含義且PG為氨基保護(hù)基如芐氧羰基，與式XVII化合物偶聯(lián)，
其中B具有上述含義且基團(tuán)COQ’是被保護(hù)的羧酸基，例如烷氧基羰基如叔丁氧羰基，得到其中R1、R13、A、B、PG和COQ’具有上述含義的式XVIII化合物。
然后例如在芐氧羰基的情況下通過(guò)氫化作用，可以將式XVIII化合物中的保護(hù)基團(tuán)PG選擇性地從氨基中消去，并且通過(guò)引入羰基可進(jìn)行環(huán)閉合反應(yīng)，得到其中R1、R13、A、B和COQ’具有上述含義的式XIX化合物。
可以使用光氣或光氣等價(jià)物，如雙光氣或三光氣，例如用于引入羰基。作為式XVIII化合物向式XIX化合物轉(zhuǎn)化的中間步驟，例如可以有意地出現(xiàn)或制備異氰酸酯。式XVIII化合物向式XIX化合物的轉(zhuǎn)化可以發(fā)生在一個(gè)或多個(gè)步驟中。例如，可以在堿如氫化鈉存在下，象上述環(huán)化作用一樣，單獨(dú)進(jìn)行在羰基已被引入之后所完成的環(huán)化作用。其中PG為烷氧基羰基、芳基烷氧基羰基或芳氧基羰基的式XVIII化合物也可以被直接轉(zhuǎn)化為式XIX化合物，而無(wú)需使用用于引入羰基的合成構(gòu)件如光氣。如果例如用堿如氫化鈉或碳酸鈉處理其中PG是芐氧羰基的式XVIII化合物，那么有可能直接得到式VII化合物。
其中G’為羥基羰基COOH的式IV化合物可以按如下方式有利地從其中G為羥基羰基且W和Y如上所定義的式XX化合物制備
在過(guò)量堿的存在下，例如在過(guò)量正丁基鋰的存在下，使式XX化合物與烷基化試劑反應(yīng)，例如與其中R30和LG如上所定義的式R30-LG的烷基化劑反應(yīng)，隨后進(jìn)行酸化。當(dāng)進(jìn)行這種烷基化反應(yīng)時(shí)，官能團(tuán)以被保護(hù)形式或前體形式存在也可能是有利的。根據(jù)殘基R30和其它殘基的含義，在該反應(yīng)的情況下如上所解釋在咪唑烷環(huán)上合成殘基R30也可能有利的。
此外，式I化合物可如下制備在技術(shù)人員已知的條件下，例如使用硼烷-二甲硫配合物，將其中B、E、W、Y、R、R2、R3、R30、e和h具有如式II和III化合物所給出含義的式XXI化合物中的酰胺基C(＝O)-NR還原為氨基CH2-NR。
利用生成酰胺鍵的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以從式III化合物或者在式III中含有RNH基團(tuán)代替末端H2N基團(tuán)的類(lèi)似化合物以及式IV化合物制備式XXI化合物。
下列試劑例如可用于從氨基獲得包含在殘基R1中的胍基，該氨基繼而可例如通過(guò)還原而從硝基或氰基得到a)O-甲基異脲(S.Weiss和H.Krommer，Chemiker-Zeitung 98(1974)，617-618)b)S-甲基異硫脲(R.F.Borne、M.L.Forrester和I.W.Waters，J.Med.Chem.20(1977)，771-776)c)硝基-S-甲基異硫脲(L.S.Hafner和R.E.Evans，J.Org.Chem.24(1959)，57)d)亞胺甲基氨基磺酸(K.Kim，Y.-T.Lin和H.S.Mosher，Tetrah.Lett.29(1988)，3183-3186)e)3，5-二甲基-1-吡唑基甲脒鎓(formamidinium)硝酸鹽(F.L.Scott、D.G.O′Donovan和J.Reilly，J.Amer.Chem.Soc.75(1953)，4053-4054)f)N，N′-二-叔丁氧基羰基-S-甲基異硫脲(R.J.Bergeron和J.S.McManis，J.Org.Chem.52(1987)，1700-1703)g)N-烷氧基羰基-、N，N′-二烷氧基羰基-、N-烷基羰基-與N，N′-二烷基羰基-S-甲基異硫脲(H.Wollweber、H.Killing、E.Niemers、A.Widdig、P.Andrews、H.-P.Schulz和H.Thomas，Arzneim.Forsch./Drug Res.34(1984)，531-542)。
脒可按如下方式從對(duì)應(yīng)的氰基化合物制備在酸性無(wú)水介質(zhì)中，例如在二噁烷、甲醇或乙醇中加入醇，例如甲醇或乙醇，隨后進(jìn)行氨解，例如在醇如異丙醇、甲醇或乙醇中用氨處理(G.Wagner、P.Richter和Ch.Garbe，Pharmazie 29(1974)，12-55)。另一種制備脒的方法是向氰基加成硫化氫，然后使所得硫代酰胺甲基化，隨后與氨反應(yīng)(DDR專(zhuān)利No.235 866)。此外，可以向氰基加成羥胺，得到N-羥基脒，如果需要的話(huà)，例如通過(guò)氫化作用同樣可將后者轉(zhuǎn)化為脒。
其中W為(CF3)2C的式I化合物可例如按如下方式制備如以上關(guān)于式VII化合物所解釋的，將其中R1為三氟甲基、A為直接連接的鍵、R13為三氟甲基的式VII化合物轉(zhuǎn)化為其中G’為(C1-C6)-烷氧基羰基或羥基羰基的式IV化合物，從后者如上所述可以得到其中G為CHO的對(duì)應(yīng)的式II化合物。其中殘基R1-A-和R13為三氟甲基且G’為酯基如(C1-C6)-烷氧基羰基——即具有G”的含義——的式VII化合物可以有利地如下制備使式XXII的異腈與式XXIII的2-叔丁氧基-4，4-雙(三氟甲基)-1，3-氧氮雜丁-1，3-二烯反應(yīng)，得到式XXIV化合物， 其中B和G”具有上述含義，即基團(tuán)G”為(C1-C6)-烷氧基羰基，例如(C1-C4)-烷氧基羰基如甲氧基、乙氧基或叔丁氧基。式XXII化合物與式XXIII化合物反應(yīng)得到式XXIV化合物優(yōu)選在加熱下、于烴或醚溶劑如苯或甲苯中進(jìn)行。利用技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法，可以從對(duì)應(yīng)的其中B和G”具有上述含義的式H2N-B-G”的氨基酸酯得到式XXII的異氰化物(異腈)。優(yōu)選地，通過(guò)與反應(yīng)性甲酸酯、例如甲酸氰甲基酯的反應(yīng)首先將式H2N-B-G”的氨基酸酯轉(zhuǎn)化為式HC(＝O)-NH-B-G”的N-甲酰氨基酸酯，后者然后例如在叔胺如三乙胺的存在下、通過(guò)與光氣或光氣等價(jià)物如雙光氣或三光氣反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式XXII的異氰化物。式XXIII的2-叔丁氧基-4，4-雙(三氟甲基)-1，3-氧氮雜丁-1，3-二烯可以如下獲得使用Steglich等人，ChemischeBerichte 107(1974)，1488所述方法、以氨甲酸叔丁酯(叔丁氧羰基酰胺)和無(wú)水六氟丙酮為原料，隨后在堿如喹啉存在下用三氟乙酸酐處理首先獲得的2-叔丁氧基羰基氨基-2-羥基-1，1，1，3，3，3-六氟丙烷。
可以利用標(biāo)準(zhǔn)方法將其中E為例如羥基羰基或羥甲基的式I化合物轉(zhuǎn)化為其中E具有其它含義的式I化合物，或者轉(zhuǎn)化為式I化合物的其它前體藥物或衍生物。因而，例如為了制備酯，可將其中E為羥基羰基的式I化合物例如在縮合試劑如羰基二咪唑或碳二亞胺如DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)存在下用醇酯化，或者其中E為羥基羰基的式I化合物可以用烷基鹵如烷基氯或烷基溴烷基化，例如使用氯代鏈烷酸酰胺得到其中E為R8R8N-CO-烷氧基-CO-的式I化合物，或者使用酰氧基烷基鹵得到其中E為酰氧基烷氧基-CO-的式I化合物。在縮合試劑的存在下使用氨或有機(jī)胺，可將其中E為羥基羰基的式I化合物轉(zhuǎn)化為酰胺。其中E為CO-NH2的式I化合物也可以?xún)?yōu)選在固相上得到，即在縮合試劑如TOTU(O-((氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽)的存在下，使其中E為COOH的化合物與Rink酰胺樹(shù)脂偶聯(lián)，然后使用三氟乙酸再將其從樹(shù)脂上裂解。利用標(biāo)準(zhǔn)方法，可將其中E為羥甲基CH2OH的式I化合物在羥甲基上被醚化或酯化?？梢岳眠x擇性將醇氧化為醛的標(biāo)準(zhǔn)方法、例如在4-乙酰氨基-2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(4-乙酰氨基-TEMPO)的存在下使用次氯酸鈉，將其中E為CH2OH的式I化合物轉(zhuǎn)化為其中E為醛基-CHO的式I化合物。
此外，關(guān)于式I化合物的制備，WO-A-95/14008、EP-A-796855及與其相應(yīng)的申請(qǐng)、EP-A-918059及與其相應(yīng)的申請(qǐng)和WO-A-96/33976的全部?jī)?nèi)容在此引用作為參考。特別是參考WO-A-96/33976中關(guān)于式VI和VII化合物的制備的公開(kāi)內(nèi)容，它也是本文公開(kāi)的一個(gè)完整部分。
式I化合物是有價(jià)值的藥學(xué)活性化合物，它們適合于例如治療炎性疾病、變應(yīng)性疾病或哮喘。根據(jù)本發(fā)明，式I化合物和其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物可以作為藥物向動(dòng)物、優(yōu)選向哺乳動(dòng)物且特別是向人施用，用于疾病狀態(tài)的治療。治療被理解為表示一般意義上的治療，既包括減輕和治愈疾病癥狀的治療，又包括疾病癥狀的預(yù)防或防止，如例如在有關(guān)患者中防止出現(xiàn)變應(yīng)性或哮喘性疾病癥狀或者防止心肌梗塞或心肌再梗塞。疾病癥狀可以是急性的或慢性的。式I化合物及其鹽與衍生物可以單獨(dú)、以彼此的混合物或以藥物制劑的形式施用，所述藥物制劑允許腸內(nèi)或腸胃外使用且包含有效劑量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和/或衍生物作為活性成分以及可藥用的載體。
本發(fā)明因此還涉及用作藥物的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和衍生物、式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和衍生物在制備用于治療上述疾病和下面所提及疾病、例如用于治療炎性疾病的藥物的用途，還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和衍生物在治療這些疾病中的用途。此外，本發(fā)明涉及藥物制劑(或藥物組合物)，其包含有效劑量的至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和/或衍生物和可藥用的載體，即一種或多種可藥用的賦形劑和/或添加劑或助劑。
藥物可全身或局部施用。它們可以通過(guò)口服使用，例如以丸劑、片劑、薄膜衣片、糖衣片、顆粒劑、硬與軟明膠膠囊劑、粉劑、溶液劑、糖漿劑、乳劑或混懸劑或以其它蓋侖劑型的形式施用。不過(guò)，施用也可以通過(guò)陰道或直腸、例如以栓劑的形式進(jìn)行；或者通過(guò)腸胃外方式或借助植入物、例如以注射溶液或輸注溶液、微囊劑或藥棒的形式進(jìn)行；或者通過(guò)局部或經(jīng)皮方式、例如以霜?jiǎng)?、軟膏劑、粉劑、溶液劑、乳劑或酊劑的形式進(jìn)行；或者以另一種方式、例如以鼻用噴霧劑或氣霧劑混合物的形式進(jìn)行。溶液劑的腸胃外施用可以通過(guò)例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、動(dòng)脈內(nèi)或滑膜內(nèi)或者另一種方式進(jìn)行。
本發(fā)明的藥物制劑是以本身已知的方式制備的，其中將一種或多種式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和/或衍生物與藥學(xué)惰性無(wú)機(jī)和/或有機(jī)賦形劑和/或添加劑混合，并制成適合的劑型和施用形式。例如，乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽、聚乙二醇等可以用于制備丸劑、片劑、糖衣片和硬明膠膠囊劑，而脂肪、蠟、半固體與液體多元醇、聚乙二醇、天然或硬化油等可例如用于制備軟明膠膠囊劑和栓劑。適合于制備溶解劑、例如注射溶液或者乳劑或糖漿劑的賦形劑的實(shí)例有水、醇、甘油、二醇、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖、植物油等。適合于微囊劑、植入物或藥棒的載體物質(zhì)的實(shí)例有羥基乙酸與乳酸的共聚物。藥物制劑通常包含以重量計(jì)約0.5至約90％的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物。活性式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物在藥物制劑中的量通常為約0.2至約1000mg，優(yōu)選約1至約500mg。不過(guò)，根據(jù)藥物制劑的性質(zhì)，活性化合物的量也可以更大。
除了活性化合物和賦形劑以外，藥物制劑還可以含有輔助物質(zhì)或添加劑，例如填充劑、崩解劑、粘合劑、助流劑、潤(rùn)濕劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、防腐劑、甜味劑、染料、矯味劑、芳香劑、增稠劑、稀釋劑、緩沖物質(zhì)、溶劑、增溶劑、實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效(depot effect)試劑、改變滲透壓的鹽、包衣劑或抗氧化劑。它們還可以包含兩種或多種式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和/或衍生物。此外，除了至少一種式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物以外，藥物制劑還可以包含一種或多種額外的藥學(xué)活性化合物，例如具有抗炎效果的化合物。
當(dāng)式I化合物或包含它們的藥物制劑作為氣霧劑例如作為鼻用氣霧劑或者借助吸入作用施用時(shí)，這可以例如利用噴霧器、霧化器、泵式霧化器、吸入用具、計(jì)量吸入器或干粉吸入器進(jìn)行。用于施用作為氣霧劑的式I化合物的藥物形式可以利用技術(shù)人員熟知的方法加以制備。關(guān)于它們的制備，例如可以采用式I化合物在水、水-醇混合物或適合的氯化鈉溶液中的溶液或分散系，其中使用慣用的添加劑，例如苯甲醇或其它適合的防腐劑、用于提高生物利用度的吸收增進(jìn)劑、增溶劑、分散劑和其它添加劑，并且在適當(dāng)時(shí)使用慣用拋射劑，例如氟氯烴和/或氟代烴。
其它可以與式I化合物一起存在于本發(fā)明藥物制劑中、但是在聯(lián)合治療的意義上也可以與式I化合物以其它方式組合的藥學(xué)活性化合物，確切而言是那些適合于治療，即治療或預(yù)防上述或下述的、式I化合物適于治療的疾病的活性化合物?？梢蕴岬降倪@種類(lèi)型的活性化合物的實(shí)例有類(lèi)固醇、非類(lèi)固醇性抗炎物質(zhì)、非類(lèi)固醇性抗炎乙酸衍生物、非類(lèi)固醇性抗炎丙酸衍生物、非類(lèi)固醇性平喘藥物、水楊酸衍生物、吡唑啉酮類(lèi)、昔康類(lèi)、白三烯拮抗劑、白三烯生物合成抑制劑、環(huán)加氧酶抑制劑、環(huán)加氧酶-2抑制劑(COX-2抑制劑)、抗組胺劑、H1-組胺拮抗劑、非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑、金化合物、β2-激動(dòng)劑、抗膽堿劑、毒蕈堿拮抗劑、降脂劑、降膽固醇劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、他汀類(lèi)、煙酸衍生物、免疫抑制劑、環(huán)孢菌素、β-干擾素、腫瘤治療劑、細(xì)胞抑制劑、轉(zhuǎn)移灶抑制劑、抗代謝劑、5-氨基水楊酸衍生物、抗糖尿病劑、胰島素、磺酰脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、glitazones、α-葡糖苷酶抑制劑以及其它活性化合物?？梢蕴峒暗倪m合的活性化合物的實(shí)例有乙酰水楊酸、貝諾酯、柳氮磺吡啶、保泰松、羥布宗、安乃近、莫非布宗、非普拉宗、塞來(lái)昔布、羅非克西(rofecoxib)、雙氯芬酸、芬替酸、舒林酸、佐美酸、托美丁、吲哚美辛、阿西美辛、布洛芬、萘普生、卡洛芬、芬布芬、吲哚布洛芬、酮洛芬、吡洛芬、噻洛芬酸、二氟尼柳、氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸、托芬那酸、吡洛昔康、伊索昔康、替諾昔康、煙酸、潑尼松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、倍他米松、倍氯米松、布地奈德、孟魯司特(montelukast)、普侖司特、扎魯司特(zafirlukast)、齊留通、環(huán)孢菌素、環(huán)孢菌素A、雷帕霉素、他克莫司、甲氨蝶呤、6-巰基嘌呤、硫唑嘌呤、干擾素-β1a、干擾素-β1b、5-氨基水楊酸、來(lái)氟米特、D-青霉胺、氯喹、格列本脲、格列美脲、曲格列酮、二甲雙胍、阿卡波糖、托伐他汀(atorvasrarin)、氟伐他汀、洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、考來(lái)替泊、考來(lái)烯胺、普羅布考、氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊、ipatropium bromide、克侖特羅、非諾特羅、奧西那林、吡布特羅、妥洛特羅、沙丁胺醇、沙美特羅、特布他林、異他林、酮替芬、麻黃堿、氧托溴銨、阿托品、色甘酸、茶堿、甲美芳銨(fexofenadine)、特非那定、西替利嗪、二甲茚定、苯海拉明、二苯拉林、非尼拉敏、溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、阿利馬嗪、安他唑啉、阿司咪唑、阿扎他定、氯馬斯汀、賽庚啶、羥嗪、氯雷他定、美吡拉敏、異丙嗪、曲吡那敏、曲普利啶以及其它活性化合物。
當(dāng)式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽和/或衍生物與一種或多種其它活性化合物一起用于聯(lián)合治療中時(shí)，可以這樣進(jìn)行，正如已經(jīng)提到的，將所有活性化合物一起于單一的藥物制劑、例如片劑或膠囊劑中施用。本發(fā)明同樣清楚地涉及相應(yīng)地適用于所有上述解釋的這類(lèi)藥物制劑。一般而言，對(duì)活性化合物在這些藥物制劑中的量進(jìn)行選擇，以便含有每種活性化合物的有效量。不過(guò)，聯(lián)合治療也可以這樣進(jìn)行活性化合物包含于兩種或多種分開(kāi)的藥物制劑中，其可以以單一的包裝存在或者以?xún)煞N或多種分開(kāi)的包裝存在。式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽或衍生物以及其它活性化合物可以聯(lián)合或分開(kāi)施用，并可同時(shí)或相繼施用。施用也可以以不同的方式進(jìn)行，例如，一種活性化合物可以經(jīng)口服施用而其它化合物通過(guò)注射、吸入或局部應(yīng)用而施用。
式I化合物具有例如抑制VLA-4與其配體之間的相互作用在其中扮演角色的細(xì)胞-細(xì)胞相互作用過(guò)程和細(xì)胞-基質(zhì)相互作用過(guò)程的能力。式I化合物的活性可以例如在以下測(cè)定法中得到證明，該測(cè)定法測(cè)量具有VLA-4受體的細(xì)胞、例如白細(xì)胞與該受體的配體、例如與VCAM-1的結(jié)合，所述VCAM-1為此也可以有利地重組制備。以下描述了這種測(cè)定法的細(xì)節(jié)。確切而言，式I化合物能夠抑制白細(xì)胞的粘連和遷移，例如白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的粘連，正如上面所解釋的，該粘連受到VCAM-1/VLA-4粘連機(jī)制的控制。除了它們作為抗炎劑的用途以外，式I化合物和其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物因此在一般意義上適合于治療，即治療和預(yù)防基于VLA-4受體與其配體之間的相互作用或者能夠因抑制這種相互作用而受到影響的疾病，特別適合于治療這樣的疾病，即至少部分地由不可取程度的白細(xì)胞粘連和/或白細(xì)胞遷移導(dǎo)致或與之有關(guān)，且為了防止、減輕或治愈這種疾病需要減少白細(xì)胞的粘連和/或遷移。
本發(fā)明因此還涉及用于抑制白細(xì)胞粘連和/或遷移或者用于抑制VLA-4受體的式I化合物及其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物；還涉及式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物在制備用于此目的的藥物中的用途，該藥物用于治療其中白細(xì)胞粘連和/或白細(xì)胞遷移的程度不合要求的疾病，或者用于治療VLA-4依賴(lài)型粘連過(guò)程在其中扮演角色的疾?。贿€涉及式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽與衍生物在治療這類(lèi)疾病中的用途。
式I化合物可用作抗炎劑，用于由多種原因引起的炎性癥狀的情況，目的是預(yù)防、減少或抑制不良的或有害的炎癥后遺癥。式I化合物例如用于治療、即治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病(潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎)、全身性紅斑狼瘡、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的炎性疾病如(多發(fā)性硬化癥)、哮喘或變態(tài)反應(yīng)(如遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)(IV型變態(tài)反應(yīng)))。所述化合物還適合于保護(hù)心臟、抗中風(fēng)保護(hù)以及中風(fēng)的二次預(yù)防，且適合于治療、即治療和預(yù)防心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、心肌再梗塞、急性冠脈綜合征、中風(fēng)、再狹窄、膿毒病、膿毒性休克、糖尿病、器官移植損傷、免疫疾病、自體免疫疾病、在各種惡性腫瘤情況下的腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移、瘧疾和其中阻滯整聯(lián)蛋白VLA-4和/或影響白細(xì)胞活性似乎適合于實(shí)現(xiàn)預(yù)防、減輕或治愈的其它疾病。優(yōu)選用于預(yù)防心肌梗塞或心肌再梗塞，或者用于治療、即治療和預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘或多發(fā)性硬化癥。
式I化合物的使用劑量可以在寬泛的限度內(nèi)變化，且在每種個(gè)別情況中都應(yīng)根據(jù)個(gè)別環(huán)境加以調(diào)整，這是醫(yī)師慣用和已知的。劑量取決于例如待治療疾病的性質(zhì)與嚴(yán)重性、患者的情況及所采用的化合物、所治療疾病狀態(tài)是急性還是慢性或是否繼續(xù)預(yù)防，或者取決于除了式I化合物以外是否施用其它活性化合物。一般而言，在口服施用于體重約75kg的成人時(shí)，日劑量約0.01至約100mg/kg、優(yōu)選約0.1至約10mg/kg(均為mg每kg體重)適合于獲得有效的結(jié)果。當(dāng)靜脈內(nèi)施用時(shí)，日劑量一般為約0.01至50mg/kg、優(yōu)選0.01至10mg/kg體重。尤其是當(dāng)施用較大劑量時(shí)，可將日劑量分為若干份、例如2、3或4次部分施用藥。在適當(dāng)時(shí)候，隨個(gè)體反應(yīng)不同，可能有必要向上或向下偏離所指定的日劑量。
除了作為藥學(xué)活性化合物用于人類(lèi)醫(yī)學(xué)和獸醫(yī)學(xué)中以外，適合于所需用途的式I化合物及其鹽與衍生物可以另外用于診斷目的，例如用于細(xì)胞樣本或組織樣本的體外診斷，以及作為助劑或科研工具用于其中需要阻滯VLA-4或者影響細(xì)胞-細(xì)胞相互作用或細(xì)胞-基質(zhì)相互作用的生物化學(xué)研究中。式I化合物及其鹽還可用作中間體制備其它化合物，特別是其它藥學(xué)活性化合物，它們可以從式I化合物、例如通過(guò)修飾或引入殘基或官能團(tuán)、例如通過(guò)官能團(tuán)的酯化、還原、氧化或其它轉(zhuǎn)化而得到。
實(shí)施例實(shí)施例1(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁酸鹽酸鹽 1a)4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基苯甲醇將15g(81.8mmol)3-甲氧基-4-硝基苯甲醇在500ml甲基叔丁基醚中用1.3g鈀/碳(10％；50％水)氫化，同時(shí)用冰冷卻。氫的吸收已經(jīng)停止后，濾出催化劑，在30分鐘內(nèi)于攪拌下向?yàn)V液加入10.14ml(81.8mmol)異氰酸2-甲基苯基酯。將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜，抽吸濾出所沉淀的固體，并用甲基叔丁基醚洗滌。收率20.5g(88％)。
1b)4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基氯向15g(52.4mmol)實(shí)施例1a)化合物在300ml二氯甲烷中的懸液中滴加7.65ml(104.8mmol)亞硫酰氯，同時(shí)用冰冷卻。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，放置過(guò)夜，然后倒入1000ml庚烷中。從已經(jīng)分離的油中潷出庚烷；然后將殘余物再次懸浮于庚烷中，潷出庚烷。將這種操作再重復(fù)兩次。然后將殘余物溶于二氯甲烷，并將該溶液倒入800ml冰冷的二異丙醚中。將該混合物攪拌2小時(shí)，同時(shí)用冰冷卻，抽吸濾出產(chǎn)物并用二異丙醚洗滌。經(jīng)五氧化磷干燥后，得到12g(75％)標(biāo)題化合物。
1c)(S)-2-氨基-3-環(huán)丙基丙酸芐基酯在0℃下，向10g(77.5mmol)(S)-2-氨基-3-環(huán)丙基丙酸在160ml二噁烷中的懸液加入1N氫氧化鈉溶液，直至達(dá)到pH8至9。然后加入16.9g(77.5mmol)二碳酸二叔丁基酯，除去冰浴，進(jìn)一步加入1N氫氧化鈉溶液保持pH8至9。將混合物放置過(guò)夜后，在真空中除去二噁烷，向水相中加入乙酸乙酯，分離各相。將水相用1N鹽酸調(diào)至pH 4.5，并用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯相經(jīng)硫酸鈉干燥，濾出干燥劑，并在真空中濃縮濾液。將殘余物溶于1000ml二氯甲烷，加入53.4ml苯甲醇、8.37g 4-二甲氨基吡啶和18.8g DCC。將混合物攪拌6小時(shí)并放置過(guò)夜后，過(guò)濾并濃縮濾液，向殘余物加入300ml 90％三氟乙酸。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘后，在真空中除去三氟乙酸，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理兩次，用二氯甲烷/甲醇(95/5)洗脫。收率11.48g(68％)。
1d)(S)-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙酸向3.82g(23.7mmol)2-甲氧基羰基氨基-2-甲基丙酸(從2-氨基-2-甲基丙酸和氯甲酸甲酯制備)與5.2g(23.7mmol)實(shí)施例1c)化合物的100ml THF(四氫呋喃)溶液中加入321mg HOBT(N-羥基苯并三唑)和4.75g(23.7mmol)DCC，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物放置過(guò)夜后，過(guò)濾，在真空中除去THF，將殘余物溶于甲基叔丁基醚，并將溶液各用飽和NaHCO3溶液和KHSO4/K2SO4水溶液洗滌兩次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，在真空中除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯并在鈀/碳(10％；50％水)的存在下氫化。濾出催化劑，向有機(jī)相加入500ml水和10.1g碳酸鈉。萃取和相分離后，將水相在100℃下攪拌24小時(shí)，然后放置過(guò)夜。加入500ml 6N鹽酸，水相用甲基叔丁基醚萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，在真空中濃縮。使用二異丙醚使殘余物結(jié)晶，濾出產(chǎn)物。收率2.88g(51％)。
1e)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙酸在-40℃、氬氣氛下，向2.85g(11.8mmol)實(shí)施例1d)化合物的60ml無(wú)水THF溶液中加入9.44ml正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液)。將反應(yīng)混合物在-40℃下攪拌30分鐘后，使其溫?zé)嶂?℃，并加入3.6g(11.8mmol)實(shí)施例1b)化合物的20ml N-甲基-2-吡咯烷酮溶液。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，在0℃下攪拌2小時(shí)。加入15ml 1N鹽酸，在真空中除去THF。將殘余物倒入300ml甲基叔丁基醚中。分離各相，用水洗滌有機(jī)相。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾后，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化。濃縮產(chǎn)物部分，隨后冷凍干燥，得到1.33g(22％)標(biāo)題化合物。
1f)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺在用冰冷卻的同時(shí)，向2g(3.93mmol)實(shí)施例1e)化合物與384mg(3.93mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽的30ml無(wú)水DMF(二甲基甲酰胺)溶液中加入1.29g(3.93mmol)TOTU和1.26ml(7.74mmol)二異丙基乙胺，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在真空中除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次。分離各相，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾并在真空中除去溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠色譜處理，用乙酸乙酯/庚烷(7/3)洗脫。濃縮產(chǎn)物部分，得到1.84g(85％)標(biāo)題化合物。
1g)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙醛在-72℃下，向1.8g(3.26mmol)實(shí)施例1f)化合物的90ml無(wú)水THF溶液中加入160mg(3.77mmol)氫化鋁鋰，將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘。然后加入0.5M KHSO4溶液將pH值調(diào)至4，加入二氯甲烷，分離各相。水相用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，用5％枸櫞酸溶液洗滌兩次并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾并在真空中除去溶劑后，所得粗標(biāo)題化合物直接用于隨后的反應(yīng)。
1h)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁酸叔丁酯向586mg(1.18mmol)實(shí)施例1g)化合物與378mg(2.37mmol)(R)-3-氨基丁酸叔丁酯在20ml THF/甲醇(9/1)與0.2ml乙酸中的溶液加入222mg(3.54mmol)氰基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后倒入氯化銨溶液中；然后用二氯甲烷將混合物萃取兩次。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾并在真空中除去溶劑后，殘余物經(jīng)硅膠色譜處理，用乙酸乙酯/庚烷(2/1)洗脫。濃縮產(chǎn)物部分，得到263mg(35％)標(biāo)題化合物。
1i)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁酸鹽酸鹽將259mg(0.408mmol)實(shí)施例1h)化合物溶于20ml三氟乙酸，將溶液在室溫下放置3小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物后，將殘余物用二氯甲烷處理兩次，每次都在真空中濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(95/5/0.5/0.5)洗脫。合并產(chǎn)物部分，在真空中除去溶劑，將殘余物冷凍干燥，用1.5當(dāng)量1M鹽酸處理，再次冷凍干燥。得到200mg(85％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS580.6(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁酸+H)+
實(shí)施例2(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁酸乙酯鹽酸鹽 按照類(lèi)似于實(shí)施例1h)的方法，從520mg(1.06mmol)實(shí)施例1g)化合物和304mg(2.32mmol)(R)-3-氨基丁酸乙酯制備標(biāo)題化合物。轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽后的收率164mg(25％)。
ES(+)-MS608.6(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-甲基丙酸乙酯+H)+實(shí)施例3(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁酸異丙酯鹽酸鹽 按照類(lèi)似于實(shí)施例1h)的方法，從2.62g實(shí)施例1g)化合物和1.44g(9.91mmol)(R)-3-氨基丁酸異丙酯制備標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物經(jīng)色譜處理，用乙酸乙酯/庚烷(2/1)洗脫，再通過(guò)制備型HPLC色譜純化，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到855mg(26％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS622.7(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁酸異丙酯+H)+
實(shí)施例4(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙酸異丙酯鹽酸鹽 向1.86g(3.77mmol)實(shí)施例1g)化合物的50ml甲醇/乙酸(99/1)溶液中加入780mg(3.77mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸異丙酯與226mg乙酸在20ml甲醇/乙酸(99/1)中的溶液。加入710mg(11.31mmol)氰基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，再加入237mg(3.77mmol)氰基硼氫化鈉，另外1小時(shí)后，加入390mg(1.885mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸異丙酯、113mg乙酸和237mg(3.77mmol)氰基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)后，再加入237mg(3.77mmol)氰基硼氫化鈉并將反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1N鹽酸調(diào)至pH 4，在真空中除去甲醇，殘余物用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾，濃縮，殘余物經(jīng)硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脫，隨后通過(guò)制備型HPLC純化，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到980mg(36％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS684.4(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙酸異丙酯+H)+實(shí)施例5(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽
5a)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基-N-甲氧基-N-甲基丙酰胺將250mg(0.49mmol)實(shí)施例1d)化合物與167μl(1.08mmol)二異丙基碳二亞胺和146mg(1.08mmol)HOBT一起溶于4ml二氯甲烷與2 ml乙腈中。將溶液冷卻至0℃后，加入120mg(1.23mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽在1ml乙腈與710μl(1.23mmol)二異丙基乙胺中的溶液。12小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用氯化銨水溶液處理并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脫、經(jīng)硅膠色譜分離后，得到250mg(92％)標(biāo)題化合物。
5b)(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽在-78℃下，向23mg(0.6mmol)氫化鋁鋰在2ml無(wú)水THF中的懸液滴加335mg(0.6mmol)實(shí)施例5a)化合物的2ml無(wú)水THF溶液。在0℃下1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用KHSO4水溶液處理并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用含水鹽酸和NaHCO3溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。在20mg鈀/碳(10％)的存在下、于氫氣氛中，將殘余物和234mg(1.22mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯在20ml乙醇中搖動(dòng)8小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)混合物并在真空中濃縮。通過(guò)制備型HPLC色譜純化后，與含水鹽酸反應(yīng)并冷凍干燥，得到50mg(12％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS670.4(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙酸乙酯+H)+
實(shí)施例6(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙酸鹽酸鹽 向60mg(0.09mmol)實(shí)施例5化合物的3ml甲醇溶液中加入360μl(0.36mmol)1M氫氧化鋰水溶液。12小時(shí)后，將反應(yīng)溶液用含水鹽酸中和并用二氯甲烷萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并在真空中濃縮。通過(guò)制備型HPLC色譜純化，隨后與含水鹽酸反應(yīng)并冷凍干燥，得到21mg(34％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS642.2(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙酸+H)+實(shí)施例7(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁醇鹽酸鹽 7a)(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙酰氨基)丁酸叔丁酯在用冰冷卻的同時(shí)，向974mg(1.91mmol)實(shí)施例1e)化合物與305mg(1.91mmol)(R)-3-氨基丁酸叔丁酯的10ml無(wú)水DMF溶液中連續(xù)加入626mg(1.91mmol)TOTU和308μl(1.81mmol)二異丙基乙胺。將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)后，在真空中除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯，并將乙酸乙酯溶液連續(xù)用KHSO4/K2SO4水溶液、飽和NaHCO3溶液和水各洗滌兩次。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并過(guò)濾后，在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜處理、用乙酸乙酯/庚烷(1/1)洗脫。收率880mg(71％)。
7b)(R)-3-((S)-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁醇鹽酸鹽向250mg(0.38mmol)實(shí)施例7a)化合物的4ml無(wú)水THF溶液中加入48μl(0.38mmol)三氟化硼醚合物。將反應(yīng)溶液加熱至80℃，加入760μl(0.76mmol)1M硼烷-二甲硫的二氯甲烷溶液。4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水處理并用二氯甲烷萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥。過(guò)濾后，在真空中除去溶劑，通過(guò)制備型HPLC色譜純化，隨后與含水鹽酸反應(yīng)并冷凍干燥，得到120mg(56％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS566.3(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)丁醇+H)+實(shí)施例8(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙醇鹽酸鹽 按照類(lèi)似于實(shí)施例7的方法制備該化合物。在2ml無(wú)水THF中，從100mg(0.14mmol)最初制備的(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙酰氨基)-3-苯基丙酸叔丁酯、18μl(0.14mmol)三氟化硼醚合物和280μl(0.28mmol)1M硼烷-二甲硫的二氯甲烷溶液得到35mg(40％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS628.3(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-苯基丙醇+H)+實(shí)施例9(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽 9a)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸在-40℃、氬氣氛下，向5g(20.66mmol)(S)-2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊酸(使用L-亮氨酸代替(S)-2-氨基-3-環(huán)丙基丙酸、按照類(lèi)似于實(shí)施例1c)和1d)的方法制備)在125ml無(wú)水THF中的溶液加入16.5ml正丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液)。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，加入6.28g(20.66mmol)實(shí)施例1b)化合物在40ml N-甲基-2-吡咯烷酮與20ml1，3-二甲基-2-咪唑烷酮中的溶液。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌1小時(shí)。然后加入30ml 1N鹽酸，在真空中除去THF。將殘余物倒入300ml水中。抽吸濾出沉淀，用水洗滌并溶于二氯甲烷。然后將該溶液滴加到600ml甲基叔丁基醚中。濾出沉淀，有機(jī)相經(jīng)硫酸鎂干燥。濾出干燥劑并在真空中除去溶劑。殘余物通過(guò)制備型HPLC純化。濃縮產(chǎn)物部分，隨后冷凍干燥，得到2.84g(27％)標(biāo)題化合物。
9b)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4，N-二甲基-N-甲氧基戊酰胺向2.84g(5.56mmol)實(shí)施例9a)化合物在32ml無(wú)水二氯甲烷與12ml乙腈的溶液中加入1.89ml(12.25mmol)二異丙基碳二亞胺和1.65g(12.25mmol)HOBT。然后在0℃下滴加1.35g(13.9mmol)N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽和2.36ml(13.9mmol)二異丙基乙胺的溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。放置過(guò)夜后，將混合物倒入300ml飽和氯化銨溶液上中。分離各相，水相用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌兩次并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾后，在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜處理、用乙酸乙酯/庚烷(7/3)洗脫。在真空中濃縮產(chǎn)物部分后，得到2.62g(88％)標(biāo)題化合物。
9c)(S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊醛如實(shí)施例5b)所述進(jìn)行制備。粗標(biāo)題化合物直接用于隨后的反應(yīng)。9d)(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸乙酯鹽酸鹽在無(wú)水乙醇中，將2.48g(5.01mmol)實(shí)施例9c)化合物與1.93g(10.03mmol)(S)-3-氨基-3-苯基丙酸乙酯的混合物用200mg鈀/碳(10％)氫化。反應(yīng)結(jié)束后，濾出催化劑，除去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠色譜處理、用庚烷/乙酸乙酯(1/2)洗脫。合并產(chǎn)物部分，冷凍干燥并通過(guò)制備型HPLC純化。合并產(chǎn)物部分，冷凍干燥，溶于二氯甲烷。將二氯甲烷溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌并經(jīng)硫酸鎂干燥。過(guò)濾并在真空中除去溶劑后，將殘余物溶于乙腈/水；加入2當(dāng)量1N鹽酸，將混合物冷凍干燥。收率850mg(25％)。
ES(+)-MS672.5(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸乙酯+H)+
實(shí)施例10(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸鹽酸鹽 將100mg(0.149mmol)實(shí)施例9化合物在6N鹽酸與THF中的溶液于60℃下加熱4小時(shí)。在真空中除去THF，將殘余物冷凍干燥。通過(guò)制備型HPLC純化后，用二氯甲烷/甲醇/乙酸/水(9.5/0.5/0.05/0.05)、經(jīng)硅膠色譜處理，在2N鹽酸的存在下濃縮產(chǎn)物部分并冷凍干燥，得到20mg(21％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS644.5(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)-3-苯基丙酸+H)+實(shí)施例11(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸乙酯鹽酸鹽 按照類(lèi)似于實(shí)施例9的方法制備該化合物。從2.2g(4.44mmol)實(shí)施例9c)化合物和1.16g(8.89mmol)(R)-3-氨基丁酸乙酯開(kāi)始，經(jīng)過(guò)硅膠色譜、用乙酸乙酯/庚烷(2/1)處理粗產(chǎn)物，濃縮產(chǎn)物部分，冷凍干燥，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽并再次經(jīng)硅膠色譜處理，得到140mg(5％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS610.4(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸乙酯+H)+實(shí)施例12(R)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸鹽酸鹽 按照類(lèi)似于實(shí)施例10的方法制備該化合物。從100mg(0.164mmol)實(shí)施例11化合物得到17.5mg(18％)標(biāo)題化合物。
ES(+)-MS582.5(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-4-甲基戊氨基)丁酸+H)+實(shí)施例13(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯 向499mg(1.013mmol)實(shí)施例1g)化合物的20ml甲醇/乙酸(99/1)溶液中加入285mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯(按照類(lèi)似于S.G.Davies等人，TetrahedronAsymmetry 2，183(1991)和J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1129(1994)所述制備)與61mg乙酸的5ml甲醇/乙酸(99/1)溶液。然后加入191mg(3.039mmol)氰基硼氫化鈉，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入64mg(1.013mmol)氰基硼氫化鈉，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后加入142mg(0.507mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸叔丁酯、30mg(0.507mmol)乙酸和64mg(1.013mmol)氰基硼氫化鈉，將混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入64mg(1.013mmol)氰基硼氫化鈉后，將反應(yīng)混合物在室溫下繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后加入1N鹽酸調(diào)至pH 4。在真空中除去甲醇，殘余物用二氯甲烷萃取兩次。合并有機(jī)相并在真空中濃縮。殘余物用乙酸乙酯/庚烷、經(jīng)硅膠色譜處理，然后通過(guò)制備型HPLC純化。濃縮產(chǎn)物部分，冷凍干燥，得到214mg(28％)標(biāo)題化合物。
TOF ES(+)-MS758.44(M+H)+實(shí)施例14(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸鹽酸鹽 將214mg(0.282mmol)實(shí)施例13化合物的10ml 90％三氟乙酸溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在真空中除去三氟乙酸，并將殘余物溶于水/乙腈，冷凍干燥。轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽后得到210mg(99％)標(biāo)題化合物。
TOF ES(+)-MS702.41(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸+H)+
實(shí)施例15(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸異丙酯鹽酸鹽 按照類(lèi)似于實(shí)施例13的方法制備該化合物。從499mg(1.013mmol)實(shí)施例1g)化合物和270mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸異丙酯(從通過(guò)裂解對(duì)應(yīng)的叔丁基酯所得到的(S)-3-氨基-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸制備)開(kāi)始，用乙酸乙酯/庚烷(2/1)、通過(guò)色譜法純化粗產(chǎn)物，通過(guò)制備型HPLC純化，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到227mg(29％)標(biāo)題化合物。
TOF ES(+)-MS744.48(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸異丙酯+H)+實(shí)施例16(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯 按照類(lèi)似于實(shí)施例13的方法制備該化合物。從499mg實(shí)施例1g)化合物和269mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸叔丁酯(按照類(lèi)似于S.G.Davies等人，TetrahedronAsymmetry 2，183(1991)和J.Chem.Soc.Perkin Trans 1，1129(1994)所述制備)開(kāi)始，用乙酸乙酯/庚烷(1/1)、經(jīng)硅膠色譜純化，通過(guò)制備型HPLC純化，濃縮產(chǎn)物部分并冷凍干燥，得到233mg(31％)標(biāo)題化合物。
TOF ES(+)-MS742.59(M+H)+實(shí)施例17(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸鹽酸鹽 將229mg(0.309mmol)實(shí)施例16化合物的10ml 90％三氟乙酸溶液在室溫下放置3小時(shí)。在真空中除去三氟乙酸并將殘余物溶于水/乙腈，冷凍干燥。轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽后得到181mg(81％)標(biāo)題化合物。
TOF ES(+)-MS686.51(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸+H)+實(shí)施例18(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸異丙酯鹽酸鹽
按照類(lèi)似于實(shí)施例13的方法制備該化合物。從499mg實(shí)施例1g)化合物和257mg(1.013mmol)(S)-3-氨基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸異丙酯(從通過(guò)裂解對(duì)應(yīng)的叔丁基酯所得到的(S)-3-氨基-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸制備)開(kāi)始，用乙酸乙酯/庚烷(1/1)、經(jīng)色譜法純化粗產(chǎn)物，隨后通過(guò)制備型HPLC純化，然后轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到185mg(24％)標(biāo)題化合物。
TOF ES(+)-MS728.58(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-亞甲二氧基苯基)丙酸異丙酯+H)+實(shí)施例19(S)-3-((S)-2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯鹽酸鹽 將500mg(0.64mmol)實(shí)施例15化合物的40ml乙醇與0.5ml濃鹽酸溶液在回流下加熱50小時(shí)。在真空中濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物溶于二氯甲烷，并將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾并濃縮。用乙酸乙酯/庚烷(1/1)、通過(guò)硅膠色譜法純化粗產(chǎn)物，通過(guò)制備型HPLC純化兩次，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽，得到200mg(41％)標(biāo)題化合物。
TOF ES(+)-MS730.58(3-(2-(4，4-二甲基-3-(4-(3-(2-甲基苯基)脲基)-3-甲氧基芐基)-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-環(huán)丙基丙氨基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)丙酸乙酯+H)+生物活性研究A)U937/VCAM-1細(xì)胞粘連試驗(yàn)下述測(cè)定法專(zhuān)門(mén)用于VCAM-1與VLA-4之間的相互作用，被用作測(cè)試式I化合物對(duì)這種相互作用的活性的方法。細(xì)胞結(jié)合配偶體，即VLA-4整聯(lián)蛋白，是以它們的天然形式、作為屬于白細(xì)胞類(lèi)的人U937細(xì)胞(ATCCCRL 1593)表面分子而提供。所采用的特異性結(jié)合配偶體是重組制備的可溶性融合蛋白，其由人VCAM-1胞質(zhì)外結(jié)構(gòu)域和IgG1亞類(lèi)人免疫球蛋白恒定區(qū)組成。
測(cè)量U937細(xì)胞(ATCC CRL 1593)與hVCAM-1(1-3)-IgG粘連的測(cè)定法1.人VCAM-1(1-3)-IgG和人CD4-IgG的制備采用基因構(gòu)建體表達(dá)人VCAM-1的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域，其與人免疫球蛋白IgG1的重鏈基因序列(鉸鏈、CH2和CH3區(qū))連接(來(lái)自Dr.Brian Seed，Massachusetts General Hospital，Boston，USA；參見(jiàn)Damle和Aruffo，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。可溶性融合蛋白hVCAM-1(1-3)-IgG含有人VCAM-1的三氨基末端細(xì)胞外免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域(Damle和Aruffo，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1991，88，6403)。使用CD4-IgG(Zettimeissl等人，DNA and Cell Biology 1990，9，347)作為陰性對(duì)照的融合蛋白。在利用標(biāo)準(zhǔn)工藝、在進(jìn)行DEAE/葡聚糖-介導(dǎo)的DNA向COS細(xì)胞(ATCC CRL 1651)的轉(zhuǎn)染之后，將重組蛋白表達(dá)為可溶性蛋白的形式(Ausubel等人，Current protocols in molecular biology，John Wiley & Sons，Inc.，1994)。
2.測(cè)量U937細(xì)胞與hVCAM-1(1-3)-IgG粘連的測(cè)定法2.1 將含有100μl/孔山羊抗人IgG抗體溶液(含10μg/ml的50mM Tris，pH9.5)的96孔微量滴定試驗(yàn)平板(Nunc Maxisorb)在室溫下培育1小時(shí)。除去抗體溶液后，將平板用PBS洗滌一次。
2.2 在室溫下，將150μl/孔的阻滯緩沖液(含1％BSA的PBS)在平板上培育0.5小時(shí)。除去阻滯緩沖液后，將平板用PBS洗滌一次。
2.3 在室溫下，將100μl/孔來(lái)自被轉(zhuǎn)染的COS細(xì)胞的細(xì)胞培養(yǎng)上清液在平板上培育1.5小時(shí)。將COS細(xì)胞用編碼VCAM-1的三N-末端免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染，該結(jié)構(gòu)域與人IgG1的Fc部分偶聯(lián)(hVCAM-1(1-3)-IgG)。hVCAM-1(1-3)-IgG的含量為大約0.5-1μg/ml。除去培養(yǎng)上清液后，將平板用PBS洗滌一次。
2.4 在室溫下，將平板與100μl/孔的Fc受體阻滯緩沖液(含1mg/ml γ-球蛋白、100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、1mg/mlBSA的50mM HEPES，pH7.5)培育20分鐘。除去Fc受體阻滯緩沖液后，將平板用PBS洗滌一次。
2.5 引入20μl結(jié)合緩沖液(含100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2、1mg/ml BSA的50mM HEPES，pH7.5)，加入含有供試物質(zhì)的10μl結(jié)合緩沖液，將平板培育20分鐘。使用針對(duì)VCAM-1(BBT，No.BBA6)和VLA-4(Immunotech，No.0764)的抗體作為對(duì)照。
2.6 將U937細(xì)胞在Fc受體阻滯緩沖液中培育20分鐘，然后按1×106/ml的濃度吸移100μl/孔(最終體積125μl/孔)。
2.7 將平板以45°角緩慢浸入終止緩沖液中(含100mM NaCl、100μMMgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2的25mM Tris，pH7.5)，然后輕輕拍打除去過(guò)量液體。重復(fù)該操作。
2.8 然后將50μl/孔的染劑溶液(含16.7μg/ml Hoechst染劑33258、4％甲醛、0.5％Triton-X-100的PBS)在平板上培育15分鐘。
2.9 輕輕拍打平板除去過(guò)量液體，然后將平板以45°角緩慢浸入終止緩沖液中(含100mM NaCl、100μM MgCl2、100μM MnCl2、100μM CaCl2的25mM Tris，pH7.5)。重復(fù)該操作。然后在細(xì)胞熒光計(jì)(Millipore)中測(cè)量平板和所存在的液體(終止緩沖液)(靈敏度5，濾光器激發(fā)波長(zhǎng)360nm，發(fā)射波長(zhǎng)460nm)。
由被染色的U937細(xì)胞所發(fā)射的光的強(qiáng)度是已與hVCAM-1(1-3)-IgG粘連的U937細(xì)胞數(shù)量、從而也是仍留在平板上的細(xì)胞數(shù)的量度，并且因而是所加入的供試物質(zhì)抑制這種粘連的能力的量度。由在各種供試物質(zhì)濃度下觀察對(duì)粘連的抑制作用，計(jì)算導(dǎo)致粘連被抑制50％的IC50濃度。
3.結(jié)果在U937/VCAM-1細(xì)胞粘連試驗(yàn)中得到下列結(jié)果(IC50值以nM(納摩爾/升)表示)。
實(shí)施例No.的化合物 IC50(nM)6 66.214 8.217 24.4還可以在下列模型中研究式I化合物的藥理性質(zhì)。
B)大鼠白細(xì)胞粘連在大鼠白細(xì)胞粘連模型中，于大鼠小靜脈中研究式I化合物影響白細(xì)胞粘連的能力。白細(xì)胞與毛細(xì)靜脈內(nèi)皮的粘連被視為炎癥反應(yīng)的重要步驟(J.M.Harlan，Blood 1985，65，513)。當(dāng)白細(xì)胞從血液中被募集到發(fā)炎區(qū)域時(shí)，發(fā)生一系列充分協(xié)調(diào)的動(dòng)態(tài)事件，趨化性細(xì)胞因子和細(xì)胞粘連分子在其中扮演積極角色。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，VCAM-1/VLA-4相互作用在白細(xì)胞的粘連與遷移和血管對(duì)大分子的通透性增加中扮演關(guān)鍵角色，它們是由各種媒介物質(zhì)和細(xì)胞因子誘發(fā)的(D.Seiffge，Int.J.Microcirc.1995，15，301)。本模型中，局部或全身注射內(nèi)毒素，例如酵母聚糖，細(xì)菌毒素如脂多糖(LPS)，或Freund’s佐劑，用于引發(fā)泛化性炎癥或類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，其可引起白細(xì)胞粘連并遷移至受影響的器官區(qū)域。測(cè)定由內(nèi)毒素引起的與小靜脈內(nèi)皮粘連的增加。
利用裝有視頻系統(tǒng)的攝像機(jī)倒置顯微鏡(得自Zeiss)測(cè)定白細(xì)胞粘連。向已預(yù)先給予少量氟烷的雄性Sprague-Dawley大鼠(體重大約250g)注射酵母聚糖或細(xì)菌內(nèi)毒素。向?qū)φ談?dòng)物給以等體積的0.9％氯化鈉溶液。然后經(jīng)皮下或口服向動(dòng)物施用單劑量或多劑量形式的供試物質(zhì)。為了進(jìn)行測(cè)量，向大鼠肌內(nèi)注射1.25g尿烷/kg進(jìn)行麻醉。使它們通過(guò)氣管導(dǎo)管自發(fā)地呼吸。利用可調(diào)節(jié)的加熱毯使體溫保持在37℃。在顯微平臺(tái)的恒溫(37℃)窗上切開(kāi)腹部，小心地暴露腸系膜，并以37℃液體石蠟覆蓋。借助三支鈍針頭和塑泥固定腸系膜的回盲腸區(qū)域。經(jīng)過(guò)30分鐘平衡期，在此期間使組織穩(wěn)定化后，通過(guò)歷經(jīng)1小時(shí)每隔10分鐘在2-3個(gè)小靜脈節(jié)段計(jì)數(shù)，測(cè)定直徑20-30μm、長(zhǎng)約100μm的毛細(xì)靜脈中的白細(xì)胞粘連。若白細(xì)胞靜止30秒以上，則被視為與內(nèi)皮粘連。實(shí)驗(yàn)后，測(cè)定全身白細(xì)胞數(shù)和血液的纖維蛋白原含量。由供試物質(zhì)所引起的白細(xì)胞粘連抑制以受處理動(dòng)物中粘連白細(xì)胞數(shù)與對(duì)照動(dòng)物相比的減少(％)表示。
C)小鼠遲發(fā)型過(guò)敏遲發(fā)型過(guò)敏(DTH)模型用于研究式I化合物的抗變態(tài)反應(yīng)或抗炎效果。DTH是皮膚的一種炎性反應(yīng)，它是由抗原物質(zhì)致敏所誘發(fā)的。為了測(cè)定體內(nèi)對(duì)應(yīng)的炎性反應(yīng)以及白細(xì)胞向發(fā)炎區(qū)域的募集，在下列小鼠DTH模型中測(cè)試了供試物質(zhì)(另見(jiàn)T.B.Issekutz，J.Immunol.1991，147，4178)。
用150μl 3％噁唑酮溶液在剪去毛發(fā)的皮膚部位上將幾組雌性BALB/c小鼠(體重約20g)經(jīng)表皮致敏，誘發(fā)強(qiáng)烈的炎性DTH反應(yīng)。6天后，向動(dòng)物右耳施用20μl 1％噁唑酮溶液以攻擊反應(yīng)。在每種情況下，于攻擊反應(yīng)前44小時(shí)、攻擊反應(yīng)前20小時(shí)和攻擊反應(yīng)后4小時(shí)經(jīng)皮下或口服施用供試物質(zhì)。在攻擊反應(yīng)前不久和攻擊后24小時(shí)，利用Mitutoyo Engineering測(cè)微計(jì)測(cè)量由炎性腫脹引起的右耳厚度變化。測(cè)定該組每只動(dòng)物在這兩次測(cè)量之間的差異。比較受供試物質(zhì)處理動(dòng)物組和未處理對(duì)照組的該差異的平均值。耳腫脹的抑制百分比被視為供試物質(zhì)效果的量度。
D)對(duì)豚鼠的平喘效果式I化合物影響肺功能的能力和它們的平喘效果可以在豚鼠模型中、基于G.Moacevic，Arch.Toxicol.1975，34，1所述的方法測(cè)定。按照Moacevic所述細(xì)節(jié)進(jìn)行這種研究的技術(shù)準(zhǔn)備。使用體重300-500g的雄性白化病豚鼠。將動(dòng)物置于體積描記器(得自FMI)中，記錄呼吸頻率和呼吸幅度參數(shù)的三個(gè)初始值。在該模型中，哮喘性呼吸是以呼吸幅度的減少(＝由支氣管收縮引起的呼吸體積減少)和呼吸頻率的增加(＝反射反應(yīng))為特征的。在哮喘患者中，這種狀況稱(chēng)為呼吸困難。
在開(kāi)始研究前22天，將白化病豚鼠用0.1％卵清蛋白溶液致敏，連續(xù)兩天每只動(dòng)物給以1ml所述溶液。吸入0.3％卵清蛋白溶液達(dá)1分鐘，誘發(fā)實(shí)驗(yàn)性哮喘發(fā)作。經(jīng)過(guò)40-60分鐘恢復(fù)期后，使動(dòng)物吸入供試物質(zhì)的水溶液。之后立即施用0.3％卵清蛋白溶液達(dá)1分鐘。在隨后的30分鐘恢復(fù)期中，使動(dòng)物呼吸正常的空氣。這種操作重復(fù)兩次。如果哮喘發(fā)作危及生命，則向動(dòng)物施用氧。
對(duì)綿羊的平喘效果例如可以如Abraham等人，J.Clin.Invest.1994，93，776所述加以測(cè)定。
E)在下列動(dòng)物模型中可研究抗動(dòng)脈粥樣硬化效果。
E1)新生內(nèi)膜生成的套管(cuff)模型C57BL/6J品系野生型小鼠由育種公司Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld)供應(yīng)，而C57BL/6J-ApoE tm1 Unc品系純合KO小鼠(ApoE KO)由The Jackson Laboratory(Maine，USA)供應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)所有小鼠都在10與12周齡之間并供養(yǎng)在22℃全空調(diào)房間內(nèi)。控制光照，調(diào)節(jié)日/夜相位各為12小時(shí)。先將小鼠用經(jīng)i.p.給予的60mg戊巴比妥鈉/kg體重麻醉。再向向每只動(dòng)物另外經(jīng)i.m.施用0.01mg賽拉嗪/10g體重。
將小鼠固定在仰臥位，剪去兩只后肢內(nèi)表面的毛，消毒。通過(guò)切開(kāi)長(zhǎng)約1cm的縱向切口而打開(kāi)左大腿內(nèi)側(cè)皮膚，從周?chē)M織和股靜脈與坐骨神經(jīng)中分離股動(dòng)脈。然后沿長(zhǎng)度切開(kāi)一支長(zhǎng)約2mm的聚乙烯管(內(nèi)徑0.58mm，外徑0.965mm，Becton Dickinson，Sparks，MD，USA)并將其放置在股動(dòng)脈周?chē)?，用Prolene線(xiàn)(7/0，0.5米，得自Ethicon，Norderstedt)固定。然后用連續(xù)的縫合線(xiàn)再將皮膚縫合。按照類(lèi)似的方式對(duì)右后肢進(jìn)行手術(shù)，但是在股動(dòng)脈周?chē)鷽](méi)有放置套管。隨后將動(dòng)物放回籠中。自手術(shù)時(shí)間開(kāi)始，每日用供試物質(zhì)處理動(dòng)物。
實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用經(jīng)i.p.給以的60mg戊巴比妥鈉/kg體重和經(jīng)i.m.給以的0.01mg賽拉嗪/10g體重再次將小鼠麻醉。為了原位固定血管，向每只小鼠的腹主動(dòng)脈中注射4％福爾馬林溶液。然后取出左右股動(dòng)脈。在左側(cè)切取動(dòng)脈切片，涵蓋鄰近套管約1mm的區(qū)域，該切片被封入套管本身，以及套管遠(yuǎn)端1mm的血管區(qū)域。在右側(cè)，該切片對(duì)應(yīng)于在手術(shù)期間僅被分離而沒(méi)有被套管包封的區(qū)域。
將已被固定在4％福爾馬林溶液中的左右股動(dòng)脈切片包埋于石蠟中。從被套管包圍的左動(dòng)脈區(qū)域和右側(cè)對(duì)照動(dòng)脈的對(duì)應(yīng)區(qū)域制備若干切片，隨后用蘇木精和曙紅染色，以用于軟件輔助性(Leica Imaging Systems的LeicaQWin，，Cambridge，GB)形態(tài)測(cè)定分析。
評(píng)價(jià)每只小鼠來(lái)自左股動(dòng)脈被套管包圍區(qū)域的三枚組織切片和來(lái)自右側(cè)對(duì)照動(dòng)脈對(duì)應(yīng)區(qū)域的三枚切片。標(biāo)記外部彈性層、內(nèi)部彈性層和腔與內(nèi)皮之間的界限之后，利用分析程序計(jì)算下列面積腔、新生內(nèi)膜和中層。這些面積的大小以單位μm2表示。新生內(nèi)膜/中層之比與對(duì)照組相比的減少反映了化合物的效果。
E2)心臟移植在同種心臟移植模型中，移植術(shù)于兩種遺傳上不相容的大鼠品系之間進(jìn)行。為此，使用Wistar-Furth大鼠作為供體動(dòng)物，使用Lewis大鼠作為受體動(dòng)物。動(dòng)物得自育種公司Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld，Germany)。將體重270-330g、2.5至3月齡的雄性L(fǎng)ewis大鼠和體重200-250g、1.5至2月齡的Wistar-Furth大鼠供養(yǎng)在恒定的受控條件下(溫度19-22℃；相對(duì)環(huán)境濕度50-55％；控制光照，調(diào)節(jié)日/夜相位各為12小時(shí))。
手術(shù)時(shí)，對(duì)大鼠給以3.3mg賽拉嗪/kg體重與115mg氯胺酮/kg體重的組合。麻醉劑已經(jīng)生效后，正中切開(kāi)受體動(dòng)物的腹部。在腎動(dòng)脈與靜脈和回盲腸血管之間將腹主動(dòng)脈和下腔靜脈彼此分離。隨后利用血管鉗關(guān)閉主動(dòng)脈顱側(cè)。在尾端，將絲線(xiàn)安放在兩支血管周?chē)?，系緊。將第二條絲線(xiàn)松散地安放在下腔靜脈尾側(cè)周?chē)４蜷_(kāi)腹腔后，通過(guò)切割大的腹部血管而處死供體動(dòng)物。這個(gè)時(shí)間點(diǎn)作為供體氣管缺血階段的開(kāi)始。然后打開(kāi)隔膜，暴露心臟。結(jié)扎上下腔靜脈，切斷遠(yuǎn)離心臟的一側(cè)。然后利用絲線(xiàn)進(jìn)行肺靜脈集中結(jié)扎。然后用鑷子抬高肺主動(dòng)脈和動(dòng)脈并切斷。移植物現(xiàn)在不含脈管系統(tǒng)中的血液殘?jiān)?。然后抬高心臟，同時(shí)集中結(jié)扎，分離心和肺，在冷生理NaCl溶液中貯存一至二分鐘。然后進(jìn)行供體器官的主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈分別與受體動(dòng)物的腹動(dòng)脈和下腔靜脈的端邊吻合術(shù)。血管吻合術(shù)完成后，接連打開(kāi)靜脈循環(huán)，繼之以動(dòng)脈循環(huán)。最后，再次用腹膜/肌肉縫合線(xiàn)和皮膚縫合線(xiàn)縫合腹腔。開(kāi)放血液循環(huán)和簡(jiǎn)短的恢復(fù)期后，移植的心臟開(kāi)始搏動(dòng)，竇性節(jié)律為大約100至120次/分鐘。關(guān)于免疫抑制，皮下或者經(jīng)由飲水口服給以環(huán)孢菌素A(CSA)?？朔毙耘懦馄诤?，25mg/kg體重的劑量可以從術(shù)后第15天開(kāi)始減少至至5mg/kg體重。每天早晨對(duì)動(dòng)物進(jìn)行一次頸部注射。
從皮下CSA給藥改為口服CSA給藥發(fā)生在術(shù)后第22天，目的是確定已經(jīng)克服急性排斥期。自手術(shù)時(shí)間開(kāi)始于100天內(nèi)施用待研究物質(zhì)。觀察期(100天)已經(jīng)結(jié)束后，將動(dòng)物麻醉并打開(kāi)腹腔。然后從腹部血管中取出心臟，同時(shí)保存血管殘段，然后切成切片，貯存在4％福爾馬林溶液中。固定心臟切片后，將它們包埋于石蠟中，利用van Gieson氏標(biāo)準(zhǔn)化組織學(xué)技術(shù)將彈性層染色。按照Adams等人(Transplantation 1993，56，794)所述將新生內(nèi)膜增殖和與之有關(guān)的血管腔狹窄加以分類(lèi)。將內(nèi)部彈性層與內(nèi)皮之間的組織生成增加加以分類(lèi)。van Gieson氏專(zhuān)用染劑選擇性地突出了彈性纖維，有利于評(píng)估。與對(duì)照組相比新生內(nèi)膜增殖的減少和移植物動(dòng)脈粥樣硬化的減少反映了化合物的效果。
E3)ApoE剔除(KO)小鼠動(dòng)脈粥樣硬化模型C57BL/6J-ApoE tm1Unc品系的純合KO小鼠(ApoE KO)由TheJackson Laboratory(Maine，USA)供應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，所有小鼠都在10與12周齡之間并供養(yǎng)在22℃全空調(diào)房間內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物擔(dān)架(Altromin，Lage)上。控制光照，調(diào)節(jié)日/夜相位各為12小時(shí)。將動(dòng)物用供試物質(zhì)處理4個(gè)月。
實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，用經(jīng)i.p.給以的60mg戊巴比妥鈉/kg體重和經(jīng)i.m.給以的0.01mg賽拉嗪/10g體重將小鼠麻醉。然后取出心臟和主動(dòng)脈弓以及下行胸主動(dòng)脈，固定在4％福爾馬林溶液中。將下行主動(dòng)脈用Oil Red O處理，使脂肪損傷染色。利用顯微鏡(Leitz DM RBE型，Leica，Bensheim)、與之連接并具有控制單元的照相機(jī)(CF 15 MCC型，Kappa Messtechnik，Gleichen)和計(jì)算機(jī)(Leica，Bensheim)進(jìn)行脂肪損傷的形態(tài)測(cè)定分析。測(cè)量是利用一種用于圖象分析的計(jì)算機(jī)程序(LeicaQWin，Leica ImagingSystems，Cambridge，GB)進(jìn)行的?？v向切開(kāi)心臟和主動(dòng)脈弓，并用蘇木精和曙紅染色，進(jìn)行形態(tài)測(cè)定分析。在每種情況下評(píng)價(jià)15-20個(gè)切片。其它切片用免疫組織化學(xué)法檢查巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞。與對(duì)照組相比主動(dòng)脈中斑塊形成的減少反映了化合物的效果。
F)例如可以在下列動(dòng)物模型中可研究心保護(hù)效果。
大鼠的心梗塞大小2.5至3月齡、體重270-330g的雄性Wistar大鼠得自育種公司Charles River Wiga GmbH(Sulzfeld，Germany)。將動(dòng)物供養(yǎng)在恒定的受控條件下(溫度19-22℃；相對(duì)環(huán)境濕度50-55％；控制光照，調(diào)節(jié)日/夜相位各為12小時(shí))。手術(shù)時(shí)，對(duì)大鼠給以3.3mg賽拉嗪/kg體重與115mg氯胺酮/kg體重的組合。隨后對(duì)動(dòng)物進(jìn)行插管并用30％氧通氣。剪去胸毛，消毒，通過(guò)左側(cè)胸廓切開(kāi)術(shù)打開(kāi)胸部。將左冠狀動(dòng)脈在左心耳下2-3mm處永久性結(jié)扎、結(jié)扎48小時(shí)或4周，或者將其結(jié)扎30分鐘，再灌注47.5小時(shí)或4周。
手術(shù)后，再次關(guān)閉胸廓，一旦動(dòng)物開(kāi)始自發(fā)呼吸，便除去插管。在結(jié)扎后30分鐘或者在再灌注前即刻給以供試物質(zhì)。然后每日用供試物質(zhì)處理動(dòng)物。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，再次用3.3mg賽拉嗪/kg體重與115mg氯胺酮/kg體重的組合將動(dòng)物麻醉。關(guān)于壁運(yùn)動(dòng)分析，通過(guò)核磁共振成像對(duì)心臟被再灌注的動(dòng)物進(jìn)行檢查。對(duì)于心臟未被再灌注的動(dòng)物，經(jīng)由頸動(dòng)脈向左心室引入尖端導(dǎo)管，用于測(cè)量心室壓力和收縮力。之后，取出所有動(dòng)物的心臟，并在Langendorff儀器中以逆行方式經(jīng)由主動(dòng)脈灌注37℃ 1％伊文思藍(lán)(Evans Blue)溶液，目的是測(cè)定解剖學(xué)上的危險(xiǎn)面積和非缺血面積。隨后，將心臟切為5-6枚薄切片，并在氯化2，3，5-三苯基四唑鎓溶液中培育15分鐘，目的是測(cè)定存活的心臟組織和死亡的心臟組織。利用照相機(jī)(Leica，Bensheim)和帶有分析軟件的附屬計(jì)算機(jī)單元(Leitz，Bensheim)進(jìn)行危險(xiǎn)面積和梗塞區(qū)域的平面分析。危險(xiǎn)面積以基于左心室加隔膜的百分比表示，梗塞區(qū)域以基于危險(xiǎn)面積的百分比表示。與對(duì)照組相比，基于危險(xiǎn)面積的梗塞區(qū)域的減少反映了化合物的效果。
權(quán)利要求
1.式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽， 其中W為二價(jià)殘基，來(lái)自R1-A-C(R13)、R1-A-C(R13)＝C、 和 其中的環(huán)系 可以含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的來(lái)自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其可以為飽和的或者單不飽和或多不飽和的，并且可被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13和/或一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基和/或硫代取代基取代，且其中L為C(R13)或N，其中m1和m2彼此獨(dú)立地為數(shù)字0、1、2、3、4、5和6之一，但是m1+m2之和為數(shù)字1、2、3、4、5或6之一；Y為羰基、硫代羰基或亞甲基；A為直接連接的鍵、二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基和亞苯基-(C2-C6)-烯基之一，或者是5元或6元飽和或不飽和雜環(huán)的二價(jià)殘基，該雜環(huán)可含有一個(gè)或兩個(gè)環(huán)氮原子并且可被相同或不同的取代基單取代或二取代，取代基來(lái)自(C1-C6)-烷基、氧代基和硫代基，其中在殘基亞苯基烷基和亞苯基烯基中，殘基R1與亞苯基鍵合；B為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基和(C1-C3)-亞烷基苯基-(C1-C3)烷基，其中(C1-C6)-亞烷基殘基和(C2-C6)-亞烯基殘基為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的殘基取代，取代基來(lái)自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基和任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E為四唑基、(R8O)2P(O)、R10OS(O)2、R9NHS(O)2、R6CO、R7CO、R10CO、HCO、R8O-CH2、R8CO-O-CH2、R8aO-CO-O-CH2或(R8O)2P(O)-O-CH2；R為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有殘基R是彼此獨(dú)立的且殘基R可以相同或不同；R1為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選在芳基殘基中被取代的R21-((C6-C14)-芳基)、任選在芳基殘基中被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、殘基Het或殘基Het-(C1-C8)-烷基，或者是殘基X-NH-C(＝NH)-R20-、X1-NH-R20-、R21O-R20-、R21N(R21)-R20-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R22N(R21)-C(O)-、R22C(O)-N(R21)-、R21O-N＝、氧代基和硫代基之一；X為氫、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基羰基、(C1-C6)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基羰基、任選被取代的(C6-C14)-芳基羰基、任選被取代的(C6-C14)-芳氧基羰基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基、氰基、羥基、(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基，或氨基；X1具有X的含義之一，或者是R′-NH-C(＝N-R″)，其中R′和R″彼此獨(dú)立地具有X的含義之一；R2為氫、(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、R11NH、CON(CH3)R4、CONHR4、COOR21、COOR15、CON(CH3)R15或CONHR15；R4為氫，或(C1-C10)-烷基，其為未取代的或者被相同或不同的殘基單取代或多取代，取代基來(lái)自羥基、(C1-C8)-烷氧基、R5、任選被取代的(C3-C8)-環(huán)烷基、羥基羰基、氨基羰基、單-或二-((C1-C10)-烷基)氨基羰基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基羰基、(C1-C8)-烷氧基羰基、R6-CO、R7-CO、四唑基和三氟甲基；R5為任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或?yàn)槿芜x被取代的單環(huán)或二環(huán)5元至12元雜環(huán)殘基，其可以是芳香族的、部分飽和或完全飽和，并且可以含有1、2或3個(gè)相同或不同的來(lái)自氮、氧和硫的環(huán)雜原子；R6為天然或非天然氨基酸殘基、亞氨基酸殘基、任選被N-(C1-C8)-烷基化或N-((C6-C14)芳基-(C1-C8)-烷基化)的氮雜氨基酸殘基，其中芳基殘基可任選地被取代，或者為二肽、三肽或四肽的殘基，或者為其酯或酰胺，其中的官能團(tuán)可以被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，并且其中基團(tuán)R6-CO的酰胺基中氮原子可攜帶殘基R作為取代基；R7為5元至10元飽和的單環(huán)或多環(huán)雜環(huán)殘基，其經(jīng)由環(huán)氮原子鍵合，可以含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的額外的來(lái)自氧、氮和硫的環(huán)雜原子，并且可任選在碳原子和額外的環(huán)氮原子上被取代，其中額外的環(huán)氮原子可以攜帶相同或不同的殘基作為取代基，取代基來(lái)自氫、Rh、HCO、RhCO、RhO-CO、HO-CO-(C1-C4)-烷基和RhO-CO-(C1-C4)-烷基，Rh為(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基；R8為氫、(C1-C10)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中殘基R8是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同；R8a獨(dú)立于R8，具有R8的含義之一，氫除外；R9為氫、氨基羰基、(C1-C10)-烷基氨基羰基、(C3-C8)-環(huán)烷基氨基羰基、任選被取代的(C6-C14)-芳基氨基羰基、(C1-C10)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或(C3-C8)-環(huán)烷基；R10為羥基、(C1-C10)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選被取代的(C6-C14)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C10)-烷基)氨基、或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中殘基R8是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同；R11為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a為(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基，或殘基R15；R12b為氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R15為R16-(C1-C6)-烷基或者為R16；R16為6元至24元二環(huán)或三環(huán)殘基，其為飽和的或部分不飽和的，還可含有一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)相同或不同的來(lái)自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，且還可以被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代，取代基來(lái)自(C1-C4)-烷基和氧代基；R20為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C6)-亞烷基殘基；R21為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、殘基Het或殘基Het-(C1-C8)-烷基，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代，且當(dāng)殘基R21出現(xiàn)一次以上時(shí)，它們是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同；R22為R21-、R21O-、R21N(R21)-、R21C(O)-、R21O-C(O)-、R21N(R21)-C(O)-、R21N(R21)-C(＝N(R21))-或R21C(O)-N(R21)-；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32(R)N-S(O)n-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32-S(O)n-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31、R32(R)N-CS-R31、R32(R)N-S(O)n-R31、R32-CO-R31、R32-CS-R31、R32-S(O)n-R31或R12a-O-CO-N(R)-R31之一；R31為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合；R32為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C6)-亞烷基殘基；R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C8)-亞烷基、(C3-C12)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、(C6-C12)-亞三環(huán)烷基、任選被取代的(C6-C14)-亞芳基和任選被取代的亞雜芳基；R35為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C8)-亞烷基殘基；R36為直接連接的鍵、基團(tuán)-CO-或基團(tuán)-S(O)n-；Het為單環(huán)或多環(huán)的4元至14元芳香族或非芳香族環(huán)的殘基，其含有1、2、3或4個(gè)相同或不同的來(lái)自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，并且可任選被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的取代基取代；e和h彼此獨(dú)立地為0或1；n為1或2，其中當(dāng)它們出現(xiàn)一次以上時(shí)，各個(gè)數(shù)字n是彼此獨(dú)立的且可以相同或不同。
2.權(quán)利要求1所要求保護(hù)的式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽，其中W為二價(jià)殘基，來(lái)自R1-A-C(R13)和 其中的環(huán)系 可含有一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的來(lái)自氮、氧和硫的環(huán)雜原子，其可以是飽和的或者單不飽和或多不飽和的，且可以被1、2或3個(gè)相同或不同的取代基R13和/或一個(gè)或兩個(gè)氧代取代基和/或硫代取代基取代，其中L為C(R13)或N，其中m1和m2彼此獨(dú)立地為數(shù)字0、1、2、3、4、5和6之一，但是m1+m2之和為數(shù)字1、2、3、4、5或6之一；Y為羰基或硫代羰基；A為直接連接的鍵或二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基、(C3-C7)-亞環(huán)烷基、亞苯基、亞苯基-(C1-C6)-烷基和亞苯基-(C2-C6)-烯基之一，其中在殘基亞苯基烷基和亞苯基烯基中，殘基R1與亞苯基鍵合；B為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、(C2-C6)-亞烯基、亞苯基、亞苯基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-亞烷基苯基和(C1-C3)-亞烷基苯基-(C1-C3)烷基，其中(C1-C6)-亞烷基殘基和(C2-C6)-亞烯基殘基為未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)相同或不同的殘基取代，取代基來(lái)自(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C10)-環(huán)烷基、(C3-C10)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基和任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基；E為R8O-CH2、R8CO-O-CH2或R10-CO；R為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中所有殘基R是彼此獨(dú)立的且殘基R可以相同或不同；R1為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選在芳基殘基中被取代的R21-((C6-C14)-芳基)、任選在芳基殘基中被取代的(R21-((C6-C14)-芳基))-(C1-C8)-烷基、氧代基或硫代基；R2為氫、(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，或(C3-C8)-環(huán)烷基；R3為氫、(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基或R11NH；R8為氫、(C1-C10)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中殘基R8是彼此獨(dú)立的；R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C8)-烷氧基、任選被取代的(C6-C12)-芳氧基、(C1-C8)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、(C1-C8)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C12)-芳基-(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基、氨基、單-或二-((C1-C10)-烷基)氨基，或R8R8N-CO-(C1-C6)-烷氧基，其中殘基R8為彼此獨(dú)立的且可以相同或不同；R11為氫、R12a、R12a-CO、H-CO、R12a-O-CO、R12b-CO、R12b-CS、R12a-S(O)2或R12b-S(O)2；R12a為(C1-C10)-烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C8)-烷基；R12b為氨基、二-((C1-C10)-烷基)氨基或R12a-NH；R13為氫；可任選被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)-(C1-C6)-烷基；R21為氫、(C1-C8)-烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)-環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基，其中的烷基殘基可以被氟單取代或多取代；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31、R32(R)N-CS-N(R)-R31、R32-CO-N(R)-R31、R32-CS-N(R)-R31、R32(R)N-CO-R31和R32(R)N-CS-R31之一；R31為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合；R32為氫；可任選被1至8個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C3-C12)-環(huán)烷基、(C3-C12)環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基、(C6-C12)-二環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基、(C6-C12)-三環(huán)烷基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的(C6-C14)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C14)-芳基-(C1-C8)-烷基、任選被取代的雜芳基或任選在雜芳基殘基中被取代雜芳基-(C1-C8)-烷基；R33為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C6)-亞烷基殘基；R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C8)-亞烷基、(C3-C12)-亞環(huán)烷基、(C6-C12)-亞二環(huán)烷基、(C6-C12)-亞三環(huán)烷基、任選被取代的(C6-C14)-亞芳基和任選被取代的亞雜芳基；R35為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C8)-亞烷基殘基；R36為直接連接的鍵；e和h彼此獨(dú)立地為0或1。
3.權(quán)利要求1和/或2所要求保護(hù)的式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽，其中W為二價(jià)殘基R1-A-C(R13)；Y為羰基；A為直接連接的鍵或二價(jià)殘基(C1-C6)-亞烷基；B為二價(jià)亞甲基殘基，其中亞甲基殘基為未取代的或者被一個(gè)或兩個(gè)相同或不同的殘基取代，取代基來(lái)自(C1-C8)-烷基、(C3-C6)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基和任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；E為R10CO、HO-CH2或R8CO-O-CH2；R為氫或(C1-C8)-烷基，其中所有殘基R是彼此獨(dú)立的且殘基R可以相同或不同；R1為氫，或可任選被氟單取代或多取代的(C1-C10)-烷基；R2為氫；R3為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C6)-烷基；R8為氫、(C1-C6)-烷基或任選在苯基殘基中被取代的苯基-(C1-C4)-烷基；R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；R13為氫，或可任選被氟單取代或多取代的(C1-C6)-烷基；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；R31為二價(jià)殘基-R33-R34-R35-R36-，其中R36與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合；R32為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C6)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基或任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷基；R33為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C4)-亞烷基殘基；R34為二價(jià)殘基，來(lái)自(C1-C6)-亞烷基、(C5-C6)-亞環(huán)烷基和任選被取代的(C6-C10)-亞芳基；R35為直接連接的鍵或二價(jià)(C1-C4)-亞烷基殘基；R36為直接連接的鍵；e和h彼此獨(dú)立地為0或1。
4.權(quán)利要求1至3的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物、所有它們的立體異構(gòu)形式及其所有比例的混合物以及它們的生理學(xué)耐受的鹽，其中W為二價(jià)殘基R1-A-C(R13)；Y為羰基；A為直接連接的鍵；B為被異丁基或環(huán)丙基甲基取代的二價(jià)亞甲基殘基；E為R10CO或HO-CH2；R為氫；R1為甲基或三氟甲基；R2為氫；R3為氫；可任選被1至6個(gè)氟原子取代的(C1-C8)-烷基；任選被取代的(C6-C10)-芳基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C4)-烷基、任選被取代的雜芳基、任選在雜芳基殘基中被取代的雜芳基-(C1-C4)-烷基、(C3-C8)-環(huán)烷基或(C3-C8)-環(huán)烷基-(C1-C4)-烷基；R10為羥基、(C1-C8)-烷氧基、任選在芳基殘基中被取代的(C6-C10)-芳基-(C1-C6)-烷氧基、任選被取代的(C6-C10)-芳氧基、(C1-C6)-烷基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基或(C1-C6)-烷氧基羰基氧基-(C1-C6)-烷氧基；R13為甲基或三氟甲基；R30為殘基R32(R)N-CO-N(R)-R31和R32(R)N-CS-N(R)-R31之一；R31為任選在苯基殘基中被取代的二價(jià)殘基亞苯基甲基，其中亞苯基甲基殘基的甲基與式I中的咪唑烷環(huán)氮原子鍵合；e為0且h為1。
5.制備權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物的方法，該方法包括使式II化合物與式III化合物進(jìn)行還原性氨基化反應(yīng)， 其中在式II和III中，基團(tuán)B、E、W、Y、R、R2、R3和R30以及e和h如權(quán)利要求1至4所定義，或者這些官能團(tuán)可以以這些基團(tuán)的被保護(hù)形式或前體形式存在，且其中基團(tuán)G為醛基CHO。
6.用作藥物的權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式II化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽。
7.藥物制劑，其包含一種或多種權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽以及可藥用的載體。
8.用作抗炎劑的權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽。
9.權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽，其用于治療關(guān)節(jié)炎、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性關(guān)節(jié)炎、炎性腸病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥或中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。
10.權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽，其用于治療哮喘或變態(tài)反應(yīng)。
11.權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽，其用于治療心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、心肌再梗塞、急性冠脈綜合征、中風(fēng)、再狹窄、膿毒病、膿毒性休克、糖尿病、器官移植損傷、免疫疾病、自體免疫疾病、腫瘤生長(zhǎng)或腫瘤轉(zhuǎn)移或瘧疾，或用于心保護(hù)或中風(fēng)的二次預(yù)防。
12.權(quán)利要求1至4的一項(xiàng)或多項(xiàng)所要求保護(hù)的式I化合物和/或其生理學(xué)耐受的鹽，其用作白細(xì)胞粘連和/或遷移的抑制劑或者用于抑制VLA-4受體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎的式(I)咪唑烷衍生物，其中B、E、W、Y、R、R
文檔編號(hào)A61P29/00GK1537000SQ02815104
公開(kāi)日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2002年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月1日
發(fā)明者V·魏納, S·弗洛爾, H·布盧姆, H·呂滕, H·U·斯蒂爾茨, V 魏納, 宥 , 斯蒂爾茨 申請(qǐng)人:安萬(wàn)特醫(yī)藥德國(guó)有限公司