專利名稱：新穎的γ—分泌酶抑制劑的制作方法
本專利申請要求了2001年8月3日遞交的臨時申請序列號60/310013，和2002年2月6日遞交的臨時申請序列號60/355510的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
2000年8月13日出版的WO 00/50391公開了具有對阿耳茨海默氏病，以及與淀粉狀蛋白質(zhì)沉積相關(guān)的其他疾病的治療和預(yù)防有益的氨磺酰部分的化合物。
從本發(fā)明在治療或預(yù)防諸如阿耳茨海默氏病的神經(jīng)變性疾病的興趣的觀點看，本領(lǐng)域受歡迎的貢獻是可用于這種治療或預(yù)防的化合物。本發(fā)明作出了這種貢獻。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了作為γ-分泌酶(Secretase)抑制劑(例如拮抗劑)并具有以下通式的化合物 或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，其中(A)R1選自(1)未取代的芳基；(2)以一個或多個(例如1-3)R5基團取代的芳基；(3)雜芳基；或(4)以一個或多個(例如1-3)R5基團取代的雜芳基；
(B)R2選自(1)烷基；(2)-X(CO)Y；(3)-(CR32)1-4X(CO)Y；或(4)對于R1的任何基團；(C)每個R3獨立地選自(1)H，或(2)烷基；(D)每個R3A獨立地選自(1)H；或(2)烷基；(E)R4獨立地選自(1)鹵素；(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O烷基；(5)-OCF3；(6)-CN；(7)-NH2；(8)-CO2烷基；(9)-CONR6R7；(10)-亞烷基-NR6R7；(11)-NR6CO烷基；(12)-NR6CO芳基；(13)-NR6CO雜芳基；或(14)-NR6CONR6R7；(F)R5獨立地選自(1)鹵素；(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O烷基；(5)-OCF3；
(6)-CN；(7)-NH2；(8)-CO2烷基；(9)-CONR6R7；(10)-亞烷基-NR6R7；(11)-NR6CO烷基；(12)-NR6CO芳基；(13)-NR6CO雜芳基；(14)-NR6CONR6R7；(G)X選自(1)-O-；(2)-NH；(3)-N-烷基；或(H)Y選自(1)-NR6R7；或(2)-N(R3)(CH2)2-6NR6R7；(I)R6和R7獨立地選自(1)H；(2)烷基；(3)環(huán)烷基；(4)-芳烷基；(5)-雜芳烷基； 或
(J)R6和R7與它們連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)烷基 或 (K)每個R8獨立地選自(1)烷基；或(2)以1-4個羥基取代的烷基；(L)每個R9獨立地選自(1)H；(2)烷基；(3)以1-4個羥基取代的烷基；(4)環(huán)烷基；(5)以1-4個羥基取代的環(huán)烷基；(6)-芳烷基；(7)-雜芳烷基；(8)-COO烷基；或(9)對于R1的任何基團；(M)每個R10獨立地選自(1)H；或(2)烷基；(N)m為0-3，n為0-3；使得m+n為1、2、3或4；(O)p為0-4；(P)r為0-4；(Q)s為0-3；和
(R)條件是通式(1.0)的化合物不包括
和 本發(fā)明還提供包含有效量的至少一種式(1.0)化合物和至少一種藥物可接受的載體的藥物組合物。
本發(fā)明還提供抑制γ-分泌酶的方法，包括向需要治療的病人服用有效量的式(1.0)化合物。
本發(fā)明還提供治療神經(jīng)變性疾病的方法，包括向需要治療的病人服用有效量的式(1.0)化合物。
本發(fā)明還提供抑制神經(jīng)組織(例如大腦)中、其上或其周邊的淀粉狀蛋白質(zhì)(例如淀粉狀β蛋白質(zhì))沉積的方法，包括向需要治療的病人服用有效量的式(1.0)化合物。
本發(fā)明還提供治療阿耳茨海默氏病的方法，包括向需要治療的病人服用有效量的式(1.0)化合物。
發(fā)明描述除非另外定義，本文所用以下術(shù)語具有以下含義病人包括人類和其他哺乳動物?！安溉閯游铩敝溉祟惡推渌麆游铩?br> 烷氧基代表-O烷基，其中烷基的定義如下烷基代表直鏈和分支的碳鏈，并含有1-20個碳原子，優(yōu)選的1-6個碳原子，所述烷基任選用一個或多個(例如1、2或3個)取代基取代，所述取代基獨立地選自(1)鹵素；(2)-OH；(3)-O(烷基)，優(yōu)選-O(C1-C6)烷基，最優(yōu)選-OCH3；(4)-NH2；(5)-NH(烷基)，優(yōu)選-NH((C1-C6)烷基)，最優(yōu)選-NHCH3；(6)其中每個烷基獨立選擇的-N(烷基)2，優(yōu)選其中每個烷基獨立選擇的-N((C1-C6)烷基)2，最優(yōu)選-N(CH3)2；或(7)-S(烷基)，優(yōu)選的-S((C1-C6)烷基)，最優(yōu)選-SCH3；亞烷基代表-(CH2)q-，其中q為1-20，通常為1-6，更一般為1-4，任選所述亞烷基中的一個或多個(例如1-3個，或1-2個)氫可用相同或不同的烷基(優(yōu)選-(C1-C6)烷基，更優(yōu)選的-(C1-C3)烷基，最優(yōu)選-(C1-C2)烷基)代替，使得整個亞烷基中的碳原子總數(shù)為2-20，而且所述亞烷基可任選被一個或多個(例如1-3個)取代基取代，所述取代基獨立地選自(1)鹵素；(2)-OH；(3)-O(烷基)，優(yōu)選-O((C1-C6)烷基)，且最優(yōu)選-OCH3；(4)-NH2；(5)-NH(烷基)，優(yōu)選-NH((C1-C6)烷基)，且最優(yōu)選-NHCH3；(6)其中每個烷基獨立選擇的-N(烷基)2，優(yōu)選其中每個烷基獨立選擇的-N((C1-C6)烷基)2，最優(yōu)選-N(CH3)2；和(7)-S(烷基)，優(yōu)選-S((C1-C6)烷基)，最優(yōu)選-SCH3；ar代表以下定義的芳基；aralky1(芳烷基)代表連接到上述烷基的以下定義的芳基，其中所述烷基連接到一個分子上(例如本發(fā)明要求的化合物或本發(fā)明化合物的中間體)；芳基代表含有6-15個碳原子并具有至少一個芳環(huán)(例如苯基、萘基、菲基、四氫萘基或茚基)的碳環(huán)基，碳環(huán)基的所有可提供取代的碳原子盡可能作為連接點；所述碳環(huán)基任選被一個或多個(例如1-3個)取代基取代，所述取代基獨立地選自(1)鹵素，(2)烷基(優(yōu)選-(C1-C6)烷基)，(3)羥基，(4)烷氧基(優(yōu)選-(C1-C6)烷氧基)，(5)-CN，(6)-CF3，(7)氨基(-NH2)，(8)烷基氨基，(9)二烷基氨基(其中每個烷基獨立選擇)，(10)芳基(例如苯基)(條件是如果該芳基任選被一個或多個芳基取代，則后者的這些芳基不再被芳基取代)，(11)aralkoxy(條件是如果所述aralkoxy(即芳烷氧基)的芳基部分任選被一個或多個芳基取代，則后者的這些芳基不再被芳基取代)，(12)芳氧基(例如苯氧基)(條件是如果所述芳氧基的芳基部分任選被一個或多個芳基取代，則后者的這些芳基不再被芳基取代)，(13)-S(O)0-2-芳基(條件是如果所述-S(O)0-2-芳基的芳基部分任選被一個或多個芳基取代，則后者的這些芳基不再被芳基取代)，(14)-COOR11或(15)-NO2；其中所述R11代表H、烷基、芳基(條件是如果所述芳基部分任選被一個或多個含芳基基團取代，則后者的這些含芳基基團不再被含芳基基團取代)，或芳烷基(例如芐基)(條件是如果所述芳烷基的所述芳基部分任選被一個或多個含芳基基團取代，則后者的這些含芳基基團不再被含芳基基團取代)；優(yōu)選所述任選取代基獨立地選自鹵素、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、OCF3、-NH2或-CN；環(huán)烷基代表3-10個碳原子的，通常是3-8個碳原子的環(huán)烷基，所述環(huán)烷基任選被一個或多個(例如1、2或3個)取代基取代，所述取代基獨立地選自(1)鹵素；(2)-OH；(3)-O(烷基)，優(yōu)選-O(C1-C6)烷基，且最優(yōu)選-OCH3；(4)-NH2；(5)-NH(烷基)，優(yōu)選-NH((C1-C6)烷基)，且最優(yōu)選-NHCH3；(6)其中每個烷基獨立選擇的-N(烷基)2，優(yōu)選其中每個烷基獨立選擇的-N((C1-C6)烷基)2，且最優(yōu)選-N(CH3)2；(7)-S(烷基)，優(yōu)選-S((C1-C6)烷基)，且最優(yōu)選-SCH3；或(8)烷基，優(yōu)選-(C1-C6)烷基；鹵素(halo)代表氟、氯、溴和碘；雜芳基代表帶有至少一個(例如1、2或3個)獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團，所述雜原子隔斷了碳環(huán)的環(huán)結(jié)構(gòu)，并帶有足夠數(shù)量的非定域π電子來提供芳族特征，芳族雜環(huán)基團優(yōu)選含有2-14個碳原子，例如三唑基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、噻唑基、吲哚基、1，5-二氮雜萘基(naphthyridiny1)、吡啶基(例如2-、3-或4-吡啶基)或吡啶基N-氧化物(例如2-、3-或4-吡啶基N-氧化物)，其中吡啶基N-氧化物可表示為
或 環(huán)狀基團的所有可提供取代的碳原子和雜原子盡可能作為連接點，所述環(huán)狀基團任選被一個或多個(例如1、2或3個)獨立地選自以下的基團取代(1)鹵素，(2)烷基(優(yōu)選-(C1-C6)烷基)，(3)芳基，(4)芳烷基，(5)羥基，(6)烷氧基(優(yōu)選-(C1-C6)烷氧基)，(7)苯氧基，(8)-NO2，(9)-CF3，(10)-OCF3，(11)-CN，(12)氨基(-NH2)，(13)烷基氨基，(14)二烷基氨基(其中每個烷基獨立選擇)，(15)-COOR11(其中R11的定義如上)，或(16)雜芳基(條件是如果以上定義的該雜芳基任選被一個或多個雜芳基取代，則后者的這些雜芳基不再被雜芳基取代)；優(yōu)選所述任選的取代基獨立地選自鹵素、-CF3、-(C1-C6)烷基、-(C1-C6)烷氧基、-OCF3、-NH2或-CN；heteroaralky1(雜芳烷基)代表連接到上述烷基的上述雜芳基，其中所述烷基與分子連接(例如本發(fā)明要求的化合物或本發(fā)明化合物的中間體)；雜環(huán)烷基代表帶有一個或多個(例如1、2或3)獨立地選自O(shè)、S或-NR12-的雜原子的上述環(huán)烷基環(huán)，其中R12選自H、烷基、芳基、雜芳基、芳(C1-C6)烷基，或雜芳(C1-C6)烷基；TFA代表三氟乙酸；和THF代表四氫呋喃。
對于化合物中各部分(例如取代基、基團或環(huán))的數(shù)量，除非另外定義，短語“一個或多個”和“至少一個”指可以象化學(xué)上允許的那樣有許多部分，且這種部分的最大數(shù)量的確定都在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的知識范圍內(nèi)。例如，“一個或多個”或“至少一個”可以指1-6個部分，通常是1-4個部分，一般是1-3個部分。
本發(fā)明的方法和藥物組合物中所用的術(shù)語“有效量”指治療上有效的用量，并用于描述治療具有待治療的疾病或癥狀的病人，從而產(chǎn)生要求的治療效果的本發(fā)明化合物的用量。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員應(yīng)該明白術(shù)語“神經(jīng)變性疾病”有其公眾接受的醫(yī)學(xué)含義，并描述神經(jīng)功能失常導(dǎo)致的疾病和癥狀，包括神經(jīng)元的死亡和神經(jīng)傳遞質(zhì)或毒害神經(jīng)的物質(zhì)的不正常釋放。在這種情況下，它還包括β淀粉狀蛋白質(zhì)的含量不正常導(dǎo)致的所有疾病。這種疾病的實例包括但不限于阿耳茨海默氏病、老年性癡呆、大腦或全身的淀粉樣變性、具有淀粉樣變性的遺傳性大腦出血，以及Down綜合征。
環(huán)系中畫的線段指標明的鍵可連接到任何可取代的環(huán)碳原子上。
本發(fā)明的某些化合物可以以不同的異構(gòu)體(例如對映體和非對映異構(gòu)體)形式存在。本發(fā)明以純物質(zhì)形式和混合物，包括外消旋混合物的形式考慮所有這些異構(gòu)體。也包括烯醇形式。
本發(fā)明的化合物可作為外消旋混合物或?qū)τ丑w的純化合物服用。
某些化合物可以是酸性的，例如帶有羧基或酚羥基的化合物。這些化合物可形成藥物可接受的鹽。這種鹽的實例包括鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。還考慮到用藥物可接受的胺，例如氨、烷基胺、羥烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
某些堿性化合物也形成藥物可接受的鹽，例如酸加成鹽。例如，吡啶并氮原子可與強酸形成鹽，而帶有諸如氨基的堿性取代基的化合物也與較弱的酸形成鹽。用于形成鹽的合適酸的實例是鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來酸、甲磺酸，以及本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的其他礦物酸和羧酸。這些鹽通過將游離堿性形式與足夠量的要求的酸接觸，用常規(guī)方式制備鹽來制備。游離堿性形式可通過用諸如稀釋的NaOH、碳酸鉀、氨和碳酸氫鈉水溶液的合適的稀釋堿性水溶液處理鹽生成。游離堿性形式在某些物理性能，例如極性溶劑中的溶解度與其各自的鹽形式有某些不同，但它們的酸和堿鹽對于本發(fā)明目的而言另外相當(dāng)于其各自的游離堿性形式。
所有這種酸和堿鹽規(guī)定為本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物可接受的鹽，且認為所有酸和堿鹽對于本發(fā)明目的而言相當(dāng)于對應(yīng)化合物的游離形式。
優(yōu)選R1是被一個或多個R5基團取代的芳基，更優(yōu)選被一個或多個R5基團取代的苯基，且最優(yōu)選被一個或多個鹵素原子取代的苯基；
n為0或1且m為1或2，使得m+n為2(即(i)n為0且m為2，或(ii)n為1且m為1)，最優(yōu)選n為0且m為2；p為0或1，且當(dāng)p為1時，R4為鹵素；和R2為-X(CO)Y或-(CR32)1-4X(CO)Y。
更優(yōu)選R1是被一個或多個R5基團取代的芳基，更優(yōu)選被一個或多個R5基團取代的苯基，甚至更優(yōu)選被一個或多個鹵素原子取代的苯基；n為0或1且m為1或2，使得m+n為2(即(i)n為0且m為2，或(ii)n為1且m為1)，最優(yōu)選n為0且m為2；p為0或1，且當(dāng)p為1時，R4為鹵素；R2為-X(CO)Y或-(CR32)1-4X(CO)Y；X為-O-；和Y為-NR6R7。
最優(yōu)選R1是被一個或多個R5基團取代的芳基，更優(yōu)選被一個或多個R5基團取代的苯基，甚至更優(yōu)選被一個或多個鹵素原子取代的苯基；n為0或1且m為1或2，使得m+n為2(即(i)n為0且m為2，或(ii)n為1且m為1)，最優(yōu)選n為0且m為2；p為0或1，且當(dāng)p為1時，R4為鹵素；R2為-X(CO)Y或-(CR32)1-4X(CO)Y；X為-O-；Y為-NR6R7；且R6和R7獨立地選自H、甲基、乙基-(C3-C8)環(huán)烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基， 或 或R6和R7與它們連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)烷基
或 優(yōu)選的 是以下通式的基 優(yōu)選的 是以下通式的基
本發(fā)明的代表性化合物包括但不限于實施例1到100的化合物。本發(fā)明優(yōu)選的化合物是實施例35、39、41、43、56、58、59、61、70、70A、77、78、98、99和100的化合物。
式1.0化合物可通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的各種方法制備。例如，其中R2為-X(CO)Y或-(CH2)1-4X(CO)Y(以下用-(CH2)0-4X(CO)Y表示)，且X和Y如上定義的式1.0化合物可如方案1所示制備。
方案1 前體胺或醇2.0用合適的保護基“Prt”保護，得到受保護的衍生物3.0。用于醇和胺的保護基是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，包括三烷基甲硅烷基、烷基和芳基氨基甲酸酯、酰胺和酯。然后在諸如三乙胺或氫化鈉的合適堿存在下，用磺?；u化物R1SO2Hal(其中Hal＝鹵素)處理受保護的衍生物3.0，得到氨磺酰4.0。在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，諸如甲醇的或含水的堿(例如氫氧化鈉或碳酸鉀)、含水的或甲醇的酸(例如鹽酸)或四正丁基氟化銨的合適條件下除去保護基。然后用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法，將其轉(zhuǎn)化成各種酯、酰胺、氨基甲酸酯和碳酸酯。這些方法包括與合適的羧酸氯化物反應(yīng)；在諸如二環(huán)己基碳化二亞胺或羥基苯并三唑的活性劑存在下與羧酸反應(yīng)；與烷基或芳基氯甲酸酯反應(yīng)；與芳基氯甲酸酯反應(yīng)，然后與胺或醇反應(yīng)。化合物2.0可以商購，或通過以下實施例中描述的本領(lǐng)域公知的方法制備。
其中R2為被一個或多個R5基團取代的芳基的式1.0化合物可通過例如方案2中描述的方法制備。
方案2
R13代表烷基、芳基或-NR6R7。醛5.0通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的方法轉(zhuǎn)化為各種取代的化合物。例如，5.0可在諸如三乙酸基氫硼化物的還原劑的存在下，在諸如二氯乙烷的合適溶劑中，用伯或仲胺處理，得到氨基烷基衍生物1.2。醛5.0可用例如瓊斯試劑氧化成相應(yīng)的羧酸，然后轉(zhuǎn)化成酰胺(1.3)?；蛘?，該酸可用二苯基磷?；?diphenylphosphorylazide)轉(zhuǎn)化成胺，胺轉(zhuǎn)化成酰胺或脲(1.4)。醛5.0可通過本領(lǐng)域公知的方法，和通過以下實施例中描述的方法制備。
本發(fā)明的化合物通過以下實施例列舉，但并不構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。在本發(fā)明范圍內(nèi)的作為選擇的力學(xué)途徑和類似結(jié)構(gòu)對于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員是很明顯的。
在以下實施例中，“HRMS(MH+)”指化合物的測量高分辨率質(zhì)量?！癓CMS(MH+)；Rt(分鐘)”指用LC質(zhì)譜儀在Alltech Platinum C8柱(33mm×7mm ID，3微米粒徑)上測定的質(zhì)量和保留時間。對LC/MS的洗脫條件如下溶劑A、水w/0.05％TFA(v/v)；B、乙腈w/0.05％TFA(v/v)；流速1mL/分鐘梯度法時間(分鐘)％B濃度0 105 957 957.5 109 停止實施例1(3-咪唑-1-基-丙基)-氨基甲酸1-(4-氯-苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫-喹啉-2-基甲基酯步驟1
將在甲醇(15mL)中的喹哪啶酸6.0(2.0g，11.6mmol)在常溫和常壓的氫氣下，經(jīng)氧化鉑(60mg)氫化，直到消耗了理論量的氫。將混合物通過硅藻土過濾，并向濾液中滴加0℃的亞硫酰氯(1.3mL，18mmol)。常溫下攪拌混合物過夜并減壓濃縮。將剩余物溶解在水中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和。用乙酸乙酯萃取混合物，用鹽水沖洗有機層，并經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮。將粗殘余物用15％的乙酸乙酯己烷洗脫進行硅膠色譜法提純，得到淡黃色油狀標題化合物(1.1g，產(chǎn)率50％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.02(dd，2H，J＝8.7Hz)、6.67(dt，2H，J＝7.5Hz)、4.40(br，1H)、4.06(dd，1H，J＝＝3.6、3.9Hz)、3.80(s，3H)、2.24-2.36(m，1H)、1.95-2.10(m，1H)。
步驟2 在室溫下，向LiAlH4(34mL，1M THF)溶液中滴加2-(甲氧基羰基)四氫喹啉7.0(3.19g，16.7mmol)的THF(30mL)溶液。將混合物回流3.5小時，多余的試劑通過加入含水THF分解。向混合物中依次加入1N的含水NaOH(14mL)、水(28mL)和乙醚(28mL)。分離有機層，用鹽水沖洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮。將粗殘余物用1∶1的乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜法提純，得到淡黃色油狀標題化合物(2.29g，產(chǎn)率85％)LC-MS(ESI)m/e 164(M+1)+。
步驟3
在0℃向2-(羥甲基)四氫喹啉8.0(1.57g，9.63mmol)在含有三乙胺(2.2mL，15.75mmol)的二氯乙烷(24mL)中的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(1.4mL，11.19mmol)。0℃下攪拌混合物30分鐘，隨后加入三乙胺(2.2mL)和對氯苯磺酰氯(2.2g，10.43mmol)。攪拌回流混合物16小時，并加入水。分離有機層，用水沖洗，并經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮。將殘余物用3∶7的己烷/乙酸乙酯進行硅膠色譜法提純，得到淡黃色油狀標題化合物(1.81g，產(chǎn)率46％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.52(d，1H，J＝4.7Hz)、7.37(dd，4H，J＝5.1、7.2Hz)、7.24(t，1H，J＝7.2Hz)、7.15(t，1H，J＝1.2Hz)、6.96(d，1H，J＝6.9Hz)、4.10-4.26(m，1H)、1.95-2.06(m，1H)、1.49-1.62(m，2H)、0.10(s，9H)。
步驟4 向9.0(1.62g，3.96mmol)的無水甲醇(10mL)溶液中加入固體碳酸鉀(4mg，0.03mmol)。0℃下攪拌混合物45分鐘，然后用冰乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮。將殘余物用1∶3的乙酸乙酯/己烷進行硅膠色譜法提純，得到黃色稠油標題化合物(1.20g，產(chǎn)率90％)LC-MS(ESI)m/e 338(M+1)+。
通過制備的HPLC分離10.0的兩種對映體。將以下條件用于AS手形填充柱己烷/異丙醇、90/10、45ml/分鐘、254nm、117.41分鐘(異構(gòu)體A)、256.51分鐘(異構(gòu)體B)。從600mg 10.0、258mg異構(gòu)體A和230mg異構(gòu)體B獲得。根據(jù)以下步驟5和6，將每種對映體獨立地轉(zhuǎn)化為對映的純氨基甲酸酯12.0。
異構(gòu)體A[α]D＝-209.88°(c＝5.13mg/ml，CH3Cl)異構(gòu)體B[α]D＝+186.31°(c＝5.01mg/ml，CH3Cl)。
步驟5 向10.0(204mg，0.6mmol)的THF(6mL)和乙腈(6mL)的溶液中加入吡啶(51mg，0.65mmol)，然后加入4-硝基苯氯甲酸酯(133mg，0.66mmol)。在22℃下攪拌所得混合物16小時。減壓除去溶劑，將產(chǎn)物溶解在乙醚中，用水、鹽水沖洗。將醚層經(jīng)硫酸鎂干燥、過濾和濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷，20％)得到無色油狀標題化合物(243mg，產(chǎn)率80％)LC-MS(ESI)m/e 504(M+1)+，328。
步驟6 向上述碳酸酯11.0(25mg，0.05mmol)的甲醇(0.5mL)的溶液中加入3-氨基丙基-(1H)-咪唑(14mg，0.11mmol)。在22℃下攪拌所得混合物16小時，然后減壓濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠色譜法(CH2Cl2中甲醇，5％)得到淡黃色稠油標題化合物(10.9mg，產(chǎn)率45％)LC-MS(ESI)m/e490(M+1)+，320。
用與實施例1中類似的方法制備表1中的氨基甲酸酯。在表1中，“Ex.”代表“實施例”。
表1










實施例81合成吡啶-2-基甲基-氨基甲酸1-(4-氯苯磺?；?-1，2，3，4-四氫喹啉-3-基酯步驟1 將在水(100mL)中含有3-氨基喹啉13.0(10.0g，69.4mmol)和亞硫酸氫鈉(40.0g，0.38mol)的混合物加熱回流3天。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用30％的NaOH使其成pH8的堿性并回流1小時。冷卻到室溫后，過濾混合物得到棕色固體。將粗產(chǎn)物進行硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷，50％)，得到標題化合物固體(6.7g，產(chǎn)率67％)1HNMR(300MHz，CDCl3)δ10.3(br，s，1H)、8.54(m，1H)、7.84-7.88(m，1H)、7.74-7.77(m，1H)、7.45-7.48(m，3H)。
步驟2 向3-羥基喹啉14.0(2.7g，18.6mmol)在乙醇(60mL)中的回流混合物中經(jīng)1小時分批加入鈉片。加完鈉后繼續(xù)回流30分鐘。冷卻反應(yīng)混合物到室溫后，減壓除去乙醇，用水稀釋殘余物，并用醚萃取。醚相經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并減壓蒸發(fā)，得到標題化合物(1.5g，產(chǎn)率54％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.77-6.82(m，2H)、6.35-6.39(m，2H)、5.53(s，1H)、4.82(br s，1H)、3.82-3.87(m，1H)、3.14-3.20(m，1H)、2.74-2.88(m，2H)、2.47-2.54(m，1H)。
步驟3 在0℃向3-(羥基)四氫喹啉15.0(1.3g，8.72mmol)在含有三乙胺(2mL，14.35mmol)的二氯乙烷(20mL)的溶液中加入三甲基甲硅烷基氯化物(1.2mL，9.45mmol)。0℃下攪拌混合物30分鐘，隨后加入三乙胺(2.0mL)和對氯苯磺酰氯(1.96g，9.29mmol)。攪拌回流混合物16小時，并加入水。分離有機層，用水沖洗，經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮。將濃縮液進行硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷，3％)得到淡黃色油狀標題化合物(1.55g，產(chǎn)率45％)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.98-7.74(m，8H)、4.05-4.13(m，1H)、3.74-3.88(m，1H)、3.32-3.41(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)、2.72-2.81(dd，1H，J＝8.25，8.25Hz)、2.36-2.47(dd，1H，J＝7.5，7.5Hz)、1.46-1.60(m，1H)、0.11(s，9H)。
步驟4 向16.0(1.5g，3.8mmol)的無水甲醇(12mL)溶液中加入固體碳酸鉀(4mg，0.03mmol)。0℃下攪拌混合物45分鐘，然后用冰乙酸酸化。用乙酸乙酯萃取混合物，經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮，得到黃色稠油標題化合物(1.2g，產(chǎn)率98％)，并用于下一個反應(yīng)中LC-MS(ESI)m/e324(M+1)+。
步驟5 向17.0(1.20g，3.72mmol)的THF(17mL)和乙腈(3mL)溶液中加入吡啶(255mg，3.21mmol)，然后加入4-硝基苯氯甲酸酯(820mg，4.06mmol)。在22℃下攪拌所得混合物16小時。減壓除去溶劑，將產(chǎn)物溶解在醚中。用水、鹽水沖洗醚相，經(jīng)硫酸鎂干燥和濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠色譜法(乙酸乙酯∶己烷，15％)得到結(jié)晶固體狀標題化合物(1.2g，產(chǎn)率66％)，熔點106-110℃1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.27-8.32(m，2H)、7.67-7.12(m，3H)、7.36-7.44(m，3H)、7.09-7.28(m，4H)、5.02-5.09(m，1H)、4.06-4.18(m，2H)、2.95-3.03(dd，1H，J＝6.0，5.7Hz)、2.78-2.85(dd，1H，J＝5.4，5.4Hz)。
步驟6 向上述碳酸酯18.0(50mg，0.102mmol)的甲醇(0.5mL)溶液中加入2-氨基甲基吡啶(55mg，0.51mmol)。在22℃下攪拌所得混合物16小時，然后減壓濃縮。濃縮液經(jīng)硅膠色譜法(CH2Cl2中甲醇，5％)得到標題化合物(47mg，產(chǎn)率定量)LC-MS(ESI)m/e 458(M+)，306。
用與實施例81中類似的方法制備表2中的化合物。在表2中，“Ex.”代表“實施例”。
表2

實施例931-(4-氯-苯磺?；?-2-(4-硫代嗎啉-4-基甲基-苯基)-1，2，3，4-四氫-喹啉的合成步驟1 向保持在-78℃下的4-溴苯甲醛二甲基乙縮醛(6.1g，26.3mmol)的THF(100mL)溶液中緩慢加入nBuLi(12.8mL，25.6mmol，THF中的2M)。將所得黃色溶液在-78℃下攪拌1小時，然后緩慢加入喹啉(3.39g，26.2mmol)的THF(20mL)溶液。將所得淺棕色溶液在-78℃下攪拌30分鐘，再在0℃下攪拌30分鐘。將混合物冷卻到-78℃，緩慢加入對氯苯磺酰氟(5.0g，25.6mmol)的THF(30mL)溶液。在-78℃下攪拌混合物1小時，并在室溫下攪拌16小時。用水淬滅，減壓除去大部分THF，用乙酸乙酯萃取含水殘余物。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，并濃縮到黃色油。用10％乙酸乙酯∶己烷研制得到白色晶體。過濾并用10％乙酸乙酯∶己烷沖洗，得到標題化合物(7.96g，產(chǎn)率66％)；熔點＝134-136℃；MSFAB m/e 455(堿)，424，280，248。
步驟2 將在乙酸乙酯(100mL)中含有21.0(5.23g，11.5mmol)、5％碳載Rh(700mg)的溶液在常溫常壓下氫化2天。將反應(yīng)混合物通過硅藻土床過濾。減壓濃縮濾液，得到減少的原料乙縮醛與要求的產(chǎn)物的混合物。用乙酸乙酯進行硅膠色譜法，得到白色結(jié)晶固體狀標題化合物(1.04g，產(chǎn)率21％)，熔點＝157-159℃。
步驟3 向醛22.0(50mg，0.12mmol)的二氯乙烷(2mL)溶液中加入嗎啉(13.1mg，0.149mmol)，隨后加入三乙酸基硼氫化鈉(32mg，0.15mmol)。室溫攪拌反應(yīng)混合物16小時。減壓除去溶劑，并通過應(yīng)用乙酸乙酯進行的制備性薄層色譜法，對粗產(chǎn)物提純，得到白色固體狀標題化合物(38.6mg，產(chǎn)率67％)HRFABMS計算值對于C26H28ClN2O2S2(MH+)483.1509。發(fā)現(xiàn)483.1516。
用與實施例93中類似的方法制備表3中的化合物。在表3中，“Ex.”代表“實施例”。
表3 實施例98式98化合物的制備
步驟1向2-甲基-7-氟喹啉(26.9g，0.17mol)的乙酸(180mL)溶液中加入乙酸鈉(93g，0.68mol)，然后加入溴(26.3mL，0.51mol)。在90℃加熱反應(yīng)混合物1小時，然后濃縮。用水沖洗殘余物，溶解在DCM中，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到59.0g(88％)橙色固體。
步驟2將步驟1的產(chǎn)物(78.8g，0.2mol)的溶液和硫酸(600mL)在100℃加熱3天，然后倒到冰上。用氫氧化銨稀釋混合物至pH＞10，然后用85％的含水磷酸將pH值調(diào)節(jié)到4，并用DCM和EtOAc萃取溶液，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮后得到30.0g(79％)酸。
步驟3將亞硫酰氯(25mL，0.32mol)加入到步驟2的產(chǎn)物(30.0g，0.16mol)的無水MeOH(300mL)溶液中，反應(yīng)回流攪拌2小時。濃縮后將殘余物倒入1N含水NaOH中，并用DCM和EtOAc萃取。濃縮合并的有機層，然后通過硅膠色譜法(洗脫己烷/EtOAc 8∶2)提純，得到11g(40％)油狀酯。
步驟4將步驟3的產(chǎn)物(11.0g，54mmol)與氧化鉑(1.2g)在無水甲醇(100mL)中的溶液在常壓下氫化30分鐘，經(jīng)硅藻土過濾和濃縮后得到11.7g(100％)油狀氨基酯。
步驟5在-78℃，向步驟4的產(chǎn)物(8.0g；38mmol)的無水THF(150mL)溶液中加入氫化鋰鋁的1N THF(115mL；115mmol)溶液，將反應(yīng)加熱到室溫并攪拌2小時。用EtOAc淬滅混合物，用1N NaOH和DCM稀釋，經(jīng)硅藻土過濾，用DCM萃取，并經(jīng)Na2SO4干燥。溶劑濃縮后得到6.8g氨基醇(100％)。
步驟6將步驟5的產(chǎn)物(6.8g；37.7mmol)、三乙胺(6.3mL；45.2mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物(6.3g；41.5mmol)在DEC(60mL)中的溶液在60℃下攪拌過夜。濃縮后將殘余物通過硅膠色譜法(洗脫己烷/EtOAc 9∶1)提純，得到10.6g(96％)油狀胺。
步驟7在-78℃，向步驟6的產(chǎn)物(10.6g；36.0mmol)的無水THF(100mL)溶液中加入正丁基鋰的2.5N己烷(15.8mL；39.6mmol)溶液，然后緩慢加入4-氯苯磺酰氟(8.4g；43.2mmol)的無水THF(20mL)溶液。在-78℃攪拌反應(yīng)30分鐘，并升溫到室溫過夜。將濃縮溶劑后得到的殘余物用DCM和水稀釋，用DCM萃取，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜法(洗脫己烷/EtOAc 95∶5到DCM/EtOAc 95∶5)提純，得到17.1g(100％)鄰位受護的氨磺酰。
步驟8將步驟7的產(chǎn)物(17.1g；36mmol)和在THF(54.6mL；54.6mmol)中的1N四正丁基氟化銨在無水THF(100mL)中的溶液在室溫下攪拌2小時。將濃縮溶劑后的殘余物用DCM和飽和含水碳酸氫鈉稀釋，用DCM萃取，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮。通過硅膠色譜法(洗脫己烷/EtOAc 8∶2-1∶1)提純，得到9.6g(75％)油狀氨磺酰醇。
步驟9向步驟8的產(chǎn)物(0.5g；1.44mmol)的無水THF(7mL)溶液中加入對硝基苯基氯甲酸酯(0.32g；1.55mmol)，隨后加入三乙胺(0.22mL；1.55mmol)，并在室溫下攪拌反應(yīng)過夜。將混合物濃縮，溶解在DCM中，用冰冷卻的5％含水檸檬酸沖洗。溶劑濃縮后，將殘余物通過硅膠色譜法(洗脫己烷/EtOAc 8∶2到EtOAc)提純，得到700mg(95％)油狀碳酸酯。
步驟10用實施例1步驟6中描述的方法，在合成的最后階段用4-哌啶子基哌啶，將步驟9的產(chǎn)物(40mg)轉(zhuǎn)化成標題化合物(式98)。通過硅膠色譜法(洗脫DCM/EtOAc 7∶3)提純，得到14.7mg產(chǎn)物1HNMR(300MHz，CDCl3)δ7.48(dd，1h)、7.45(d，2h)、7.37(d，2h)、6.96(m，1h)、6.86(dd，1h)、4.59(br s，1h)、3.85-4.30(m，4h)、2.30-2.80(m，8h)、1.20-2.00(m，13h)；HRMS(MH+)550.1935。
實施例99式99化合物的制備式99化合物與上述式98化合物的制備方法相似，不同的是在最后步驟中用N，N’-二甲基-4-氨基哌啶代替4-哌啶子基哌啶。LC-MS(ESI)，m/e 510(M+)。

實施例100式100化合物的制備 步驟1向?qū)嵤├?8中步驟8的產(chǎn)物(0.5g；1.4mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Dess-Martin periodinane(0.72g；1.7mmol)，隨后加入碳酸氫鈉(150mg)和兩滴水。室溫下攪拌混合物過夜，然后用Et2O(20mL)、飽和NaHCO3和硫代亞硫酸鈉(2.0g)淬滅20分鐘。用Et2O萃取反應(yīng)混合物，經(jīng)Na2SO4干燥并濃縮，得到411mg(83％)醛。
步驟2在0℃，向步驟1的醛產(chǎn)物(411mg；1.15mmol)的無水THF(8mL)溶液中加入甲基溴化鎂的3N Et2O(0.61mL；1.84mmol)溶液，用2小時將反應(yīng)混合物加熱到室溫。將混合物倒入飽和氯化銨中，用DCM萃取，經(jīng)Na2SO4干燥。溶劑濃縮后，將殘余物通過硅膠色譜法(洗脫己烷/EtOAc 7∶3)提純，得到286mg(68％)油狀醇，它是非對映異構(gòu)體的約2∶1混合物。
步驟3向步驟2的醇產(chǎn)物(286mg；0.77mmol)的無水THF(3mL)溶液中加入對硝基苯基氯甲酸酯(342mg；1.7mmol)，隨后加入三乙胺(0.4mL；1.7mmol)，并攪拌回流反應(yīng)過夜。將混合物濃縮，溶解在DCM中，用冰冷卻的5％含水檸檬酸沖洗。溶劑濃縮后，將殘余物通過硅膠色譜法(洗脫DCM)提純，得到430mg(100％)油狀碳酸酯，它是非對映異構(gòu)體的約2∶1混合物。
步驟4根據(jù)實施例1步驟6的方法，在合成的最后階段用4-哌啶子基哌啶，將步驟3的產(chǎn)物(87mg)轉(zhuǎn)化成標題化合物。通過硅膠色譜法(洗脫己烷/異丙醇1∶1)提純，得到13.1mg產(chǎn)物，是非對映異構(gòu)體的約2∶1混合物HRMS(MH+)564.2091。
試驗γ-分泌酶活性用Zhang等(Biochemistry，40(16)，5049-5055，2001)描述的方法測定?；钚钥捎靡种瓢俜直缺磉_，也可用產(chǎn)生酶活性的50％抑制的化合物的濃度表達。
試劑抗體W02、G2-10和G2-11由Konrad Beyreuther博士(海德堡大學(xué)，海德堡，德國)得到。W02識別Aβ肽的殘基5-8，而G2-10和G2-11分別識別Aβ40和Aβ42的特定的C-端結(jié)構(gòu)。Biotin-4G8從Senetec(St.Louis，MO)購買。用于該項研究的所有組織培養(yǎng)試劑除另外說明外均來自Life Technologies，Inc.。Pepstatin A從Roche Molecular Biochemicals購買；DFK 167來自Enzyme SystemsProducts(Livermore，CA)。
cDNA構(gòu)造、組織培養(yǎng)和細胞系構(gòu)成含有第一18殘基和帶有London突變的APP的C-端的99氨基酸的構(gòu)造SPC99-Lon已得到描述(Zhang，L.，Song，L.和Parker，E.(1999)，J.Biol.Chem.，274，8966-8972)。通過插入膜，處理了17氨基酸信號肽，在Aβ的N-末端留下另外的亮氨酸。將SPC99-Ion克隆到pcDNA4/TO媒介物(離體厚)中，并轉(zhuǎn)染到用在T-REx體系(離體厚)中提供的pcDNA6/TR穩(wěn)定轉(zhuǎn)染的293細胞中。轉(zhuǎn)染的細胞在用10％胎牛血清、100單位/mL青霉素、100g/mL鏈霉素、250g/mL zeocin和5g/mL殺稻瘟菌素(離體厚)補充的Dulbecco’s改性Eagle’s媒介(DMEM)中選擇。通過用0.1g/mL四環(huán)素誘發(fā)C99表達16-20小時，從克隆體中篩選出A產(chǎn)物，并用三明治免疫試驗(見下文)分析條件培養(yǎng)基。標志為pTRE.15的一個克隆體用于這些研究。
膜制備用0.1g/mL的四環(huán)素誘發(fā)細胞中的C99表達20小時。在收獲前在37℃下用1M佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)和1M布雷菲德菌素A(BFA)預(yù)處理細胞5-6小時。用冷的磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)沖洗細胞3次，在含有20mM Hepes(pH7.5)、250mM葡萄糖、50mM KCl、2mM EDTA、2mM EGTA和完全蛋白酶抑制劑片劑(RocheMolecular Biochemicals)的緩沖劑A中收獲。將細胞片在液氮中急凍，并在使用前儲存在-70℃下。
為了制備膜，將細胞重新懸浮在緩沖劑A中，并在600psi的氮氣彈中溶解。將細胞溶胞產(chǎn)物在1500g下離心分離10分鐘，除去核和大的細胞碎片。將上清液在100000g下離心分離1小時。將膜片再懸浮在緩沖劑A加0.5M NaCl中，并通過在200000g下離心分離1小時收集膜。將用鹽洗過的膜片再用緩沖劑A洗，并100000g離心分離1小時。用特富龍-玻璃均化器將最終膜片再懸浮在小體積的緩沖劑A中。測定蛋白質(zhì)濃度，將膜的等分試樣在液氮中急凍，并儲存在-70℃。
γ-分泌酶反應(yīng)和Aβ分析。為了測定γ-分泌酶活性，在50L含有20mMHepes(pH7.0)和2mM EDTA的緩沖劑中，于37℃下培養(yǎng)膜1小時。培養(yǎng)結(jié)束時，用基于電致化學(xué)發(fā)光(ECL)的免疫試驗測量Aβ40和Aβ42。Aβ40用抗體對TAG-G2-10和生物素-W02鑒別，而Aβ42用TAG-G2-11和生物素-4G8鑒別。ECL信號用ECL-M8儀器(IGENInternational，Inc.)根據(jù)制造商的說明書測量。得出的數(shù)據(jù)是每次試驗中兩次或三次測量的平均值。所描述γ-分泌酶活性的特征用5個以上獨立地膜制劑來證實。
實施例1到100的化合物具有在約0.030-約24.450μM范圍內(nèi)的IC50。實施例35、39、41、43、56、58、59、61、70、70A、78、98、99和100的化合物具有在約0.030-約0.535μM范圍內(nèi)的IC50。
藥物組合物可包含一種或多種通式1.0的化合物。為了從本發(fā)明描述的化合物制備藥物組合物，惰性的、藥物可接受的載體可以是固體，也可以是液體。固體形式的制劑包括粉劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。粉劑和片劑可包含約5-約95％的活性化合物。合適的固體載體是本領(lǐng)域公知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石粉、糖或乳糖。片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊可作為適合口服的固體劑型。藥物可按受載體和各種組合物的制造方法的實例可見A.Gennaro(ed.)，Remington’s Pharmaceutical Science，第18版(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania。
液體形式的制劑包括溶液、懸浮液和乳液。其實例有用于胃腸外注射的水或水-丙二醇溶液或和用于口服溶液、懸浮液和乳液的添加的甜味劑和遮光劑。液體形式的制劑還可包括用于鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和粉末形式的固體，可與諸如惰性壓縮氣體，例如氮氣的藥物可接受的載體結(jié)合。
還包括在使用前旨在轉(zhuǎn)化成液體形式制劑，用于口服或胃腸外給藥的固體形式制劑。這種液體形式包括溶液、懸浮液和乳液。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮使用。經(jīng)皮組合物可為膏、洗液、氣溶膠和/或乳液形式，可包括在本領(lǐng)域中這種用途常用的基質(zhì)或儲庫型的經(jīng)皮貼中。
本發(fā)明的化合物也可皮下傳輸。
優(yōu)選的藥物制劑為單位劑型。在這種劑型中，將制劑分成合適尺寸的含有適當(dāng)數(shù)量的活性化合物，例如達到所述目的的有效量的單位劑型。
制劑的單位劑量中活性化合物的數(shù)量可根據(jù)具體應(yīng)用，從約0.01mg-約1000mg，優(yōu)選約0.01mg-約750mg，更優(yōu)選約0.01mg-約500mg，最優(yōu)選的約0.01mg-約250mg變化或調(diào)節(jié)。
采用的實際劑量可根據(jù)病人的需要和所治療癥狀的嚴重程度而變化。具體情況下合適劑量規(guī)范的確定在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的能力內(nèi)。為了方便，總?cè)談┝靠稍谝蟮奶鞌?shù)內(nèi)按部分分開和給藥。
本發(fā)明的化合物和/或其藥物可接受的鹽的給藥數(shù)量和頻率將根據(jù)臨床護理醫(yī)師考慮諸如病人的年齡、健康狀況和身高體重，以及待治療癥狀的嚴重性作出的判斷來調(diào)整。典型推薦口服給藥的日劑量規(guī)范可在1到4個分劑型內(nèi)，為約0.04mg/天-約4000mg/天。
盡管本發(fā)明結(jié)合以上提出的具體實施方案進行了描述，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將清楚地知道其許多的選擇、修正和變化。所有這些選擇、修正和變化都會在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.以下通式的化合物 或其藥物可接受的鹽或溶劑化物，其中(A)R1選自(1)未取代的芳基；(2)以一個或多個(例如1-3)R5基團取代的芳基；(3)雜芳基；或(4)以一個或多個(例如1-3)R5基團取代的雜芳基；(B)R2選自(1)烷基；(2)-X(CO)Y；(3)-(CR3)1-4X(CO)Y；或(4)對于R1的任何基團；(C)每個R3獨立地選自(1)H，或(2)烷基；(D)每個R3A獨立地選自(1)H；或(2)烷基；(E)R4獨立地選自(1)鹵素；(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O烷基；(5)-OCF3；(6)-CN；(7)-NH2；(8)-CO2烷基；(9)-CONR6R7；(10)-亞烷基-NR6R7；(11)-NR6CO烷基；(12)-NR6CO芳基；(13)-NR6CO雜芳基；或(14)-NR6CONR6R7；(F)R5獨立地選自(1)鹵素；(2)-CF3；(3)-OH；(4)-O烷基；(5)-OCF3；(6)-CN；(7)-NH2；(8)-CO2烷基；(9)-CONR6R7；(10)-亞烷基-NR6R7；(11)-NR6CO烷基；(12)-NR6CO芳基；(13)-NR6CO雜芳基；或(14)-NR6CONR6R7；(G)X選自(1)-O-；(2)-NH；(3)-N-烷基；或(H)Y選自(1)-NR6R7；或(2)-N(R3)(CH2)2-6NR6R7；(I)R6和R7獨立地選自(1)H；(2)烷基；(3)環(huán)烷基；(4)-芳烷基；(5)-雜芳烷基；(6) 或(7) (J)R6和R7與它們連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)烷基 或 (K)每個R8獨立地選自(1)烷基；或(2)以1-4個羥基取代的烷基；(L)每個R9獨立地選自(1)H；(2)烷基；(3)以1-4個羥基取代的烷基；(4)環(huán)烷基；(5)以1-4個羥基取代的環(huán)烷基；(6)-芳烷基；(7)-雜芳烷基；(8)-COO烷基；或(9)對于R1的任何基；(M)每個R10獨立地選自(1)H；或(2)烷基；(N)m為0-3，n為0-3；使得m+n為1、2、3或4；(O)p為0-4；(P)r為0-4；(Q)s為0-3；和(R)條件是通式1.0的化合物不包括 和
2.權(quán)利要求1的化合物，其中(A)R1是以一個或多個R5基取代的芳基；(B)n為0或1且m為1或2，使得m+n為2；(C)p為0或1，且當(dāng)p為1時，R4為鹵素；和(D)R2為-X(CO)Y或-(CR32)1-4X(CO)Y。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中(A)R1是以一個或多個R5基取代的苯基；和(B)n為0且m為2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為以一個或多個鹵素原子取代的苯基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中(A)R1是以一個或多個R5基取代的芳基；(B)n為0或1且m為1或2，使得m+n為2；(C)p為0或1，且當(dāng)p為1時，R4為鹵素；(D)R2為-X(CO)Y或-(CR32)1-4X(CO)Y；(E)X為O；(F)Y為-NR6R7；且(G)R6和R7獨立地選自H、甲基、乙基-(C3-C8)環(huán)烷基、-芳基(C1-C6)烷基、4-吡啶基甲基， 或 或(H)R6和R7與它們連接的氮原子一起形成選自以下的雜環(huán)烷基 或
6.權(quán)利要求5的化合物，其中(A)R1是用一個或多個R5基取代的苯基；(B)n為0且m為2，使得m+n為2；(C)所述基團 是以下通式的基團 和(D)所述基團 是以下通式的基團
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R1是以一個或多個鹵素原子取代的苯基。
8.權(quán)利要求1的化合物，其選自實施例1到100的最終化合物。
9.權(quán)利要求1的化合物，其選自實施例35、39、41、43、56、58、59、61、70、70A、77、78、98、99或100的最終化合物。
10.包含至少一種權(quán)利要求1的化合物和至少一種藥物可接受載體的藥物組合物。
11.包含至少一種權(quán)利要求9的化合物和至少一種藥物可接受載體的藥物組合物。
12.抑制需要這種治療的病人的γ-分泌酶的方法，包括向所述病人給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
13.治療需要這種治療的病人的神經(jīng)變性疾病的方法，包括向所述病人給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
14.抑制需要這種治療的病人的β淀粉狀蛋白質(zhì)沉積的方法，包括向所述病人給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.治療需要這種治療的病人的阿耳茨海默氏病的方法，包括向所述病人給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了以下通式的新穎的γ－分泌酶抑制劑，其中R
文檔編號A61K31/496GK1630651SQ02815260
公開日2005年6月22日 申請日期2002年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月3日
發(fā)明者T·阿斯貝羅姆, H·S·古茲克, H·B·喬西恩, D·A·皮薩尼特斯基 申請人:先靈公司