專利名稱：新的鹽酸樂(lè)卡地平結(jié)晶多晶形物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及鹽酸樂(lè)卡地平(lercanidipine hydrochloride)的新粗形(crude form)和晶形(crystalline form)，和這些形式的制備方法。還涉及了含有所述新晶形的藥物組合物。
背景技術(shù)：
樂(lè)卡地平(1，1，N-三甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-2-氨基乙基1，4-二氫-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3，5-二甲酸甲酯)是一種具有長(zhǎng)作用時(shí)間和高血管選擇性的高親脂性二氫吡啶鈣拮抗劑。其抗高血壓活性的機(jī)理歸因于對(duì)血管平滑肌的直接松弛效應(yīng)，由此降低總的外周阻力。作為單一療法樂(lè)卡地平的推薦起始劑量是經(jīng)口服途徑每天給藥10mg，并且必要時(shí)藥物滴定度((drug titration)為每天20mg。樂(lè)卡地平在口服給藥后被快速吸收且在給藥后2-3小時(shí)出現(xiàn)峰值血漿水平。排除基本上是經(jīng)過(guò)肝臟途徑。
由于其高親脂性和高膜系數(shù)，樂(lè)卡地平結(jié)合了血漿半壽期短與作用時(shí)間長(zhǎng)。事實(shí)上，該藥物在平滑肌細(xì)胞的膜內(nèi)的優(yōu)先分布得到特征在于藥理學(xué)作用延長(zhǎng)的膜控制藥物動(dòng)力學(xué)。與其他鈣拮抗劑相比，樂(lè)卡地平特征在于逐步啟動(dòng)且作用長(zhǎng)時(shí)間維持，盡管血漿水平逐漸降低。體外研究證明，分離的大鼠主動(dòng)脈對(duì)高K+的反應(yīng)可以被樂(lè)卡地平衰減，即使該藥物從主動(dòng)脈組織的環(huán)境中已經(jīng)除去6小時(shí)之后也如此。
樂(lè)卡地平可商購(gòu)自Recordati S.p.A.(Milan，意大利)并且業(yè)已與其制備和拆分為單一對(duì)映體的方法一起公開在美國(guó)專利4,705,797；5,767,136；4,968,832；5,912,351；和5,696,139中。美國(guó)專利4,705,797中公開的一種樂(lè)卡地平制備方法涉及下面方案
(1)二甲苯回流；(2)甲苯，85℃；(3)HCl+CHCl3；0℃；(4)HO-CH(CH3)2回流。
粗樂(lè)卡地平是油性殘余物，其須通過(guò)快速(flash)色譜用含遞增量丙酮的氯仿作為洗脫劑提純。此后將溶劑蒸發(fā)至干且將殘余物溶于甲醇，加入略微過(guò)量的乙醇中的鹽酸。溶劑蒸發(fā)后，通過(guò)用稀鹽酸在氯化鈉的存在下處理來(lái)制備半水合、鹽酸鹽。
美國(guó)專利4,705,797中所述的樂(lè)卡地平的制備方法的缺點(diǎn)在于，所公開的環(huán)化反應(yīng)生成多種副產(chǎn)物，這導(dǎo)致目的產(chǎn)物的產(chǎn)率較低。此外，由該反應(yīng)化合物純化和分離樂(lè)卡地平相當(dāng)復(fù)雜，因?yàn)檫@需要用不同的溶劑進(jìn)行多種處理。最后，由于純化產(chǎn)物必須通過(guò)柱色譜，所述的提純和分離步驟難于以工業(yè)規(guī)模進(jìn)行。
U.S.專利5,912,351描述了一種簡(jiǎn)單的鹽酸樂(lè)卡地平的制備方法。它包括1，4-二氫-2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)吡啶-3-甲酸與二氯甲烷和二甲基甲酰胺中的亞硫酰氯在-4至+1℃的溫度下的反應(yīng)并且隨后所得的?；扔?，N-二甲基-N-(3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇在-10-0℃的溫度下酯化。該方法得到無(wú)水非吸濕性晶形的鹽酸樂(lè)卡地平，并且避免不希望的副產(chǎn)物的生成和在色譜柱上的后續(xù)純化。
然而，晶形的鹽酸樂(lè)卡地平的分離也相當(dāng)復(fù)雜。蒸發(fā)該反應(yīng)混合物中的溶劑，并將由此得到的殘余物溶解在乙酸乙酯中之后，該溶液首先用鹽水洗滌，洗滌液進(jìn)一步用10％碳酸鈉溶液洗滌5次，用1N鹽酸洗滌5次，并且最后用鹽水洗滌1次。
所以，所屬技術(shù)領(lǐng)域需要一種制備晶形的鹽酸樂(lè)卡地平的方法，該方法避免現(xiàn)有方法存在的任何缺陷。
此外，發(fā)現(xiàn)按照上述第二種方法制備的樂(lè)卡地平雖然仔細(xì)控制過(guò)程但仍表現(xiàn)出批次與批次之間的變異性，并且熔點(diǎn)的實(shí)際觀察結(jié)果確信是USP 5,767,136的實(shí)施例3所述方法獲得的固體產(chǎn)物的特征186-188℃。這種變異性表現(xiàn)在似乎不可預(yù)見地出現(xiàn)(或消失)產(chǎn)物外觀(例如顏色)、熔點(diǎn)和溶解度中的一種或多種差異。由此帶來(lái)的問(wèn)題在于是否純度和/或再現(xiàn)性的保證(例如管理機(jī)構(gòu))就可以使產(chǎn)品始終相同。
此外本發(fā)明人的研究揭示了批次與批次在動(dòng)物生物利用度中的差異，和在晶體大小上的不同。在研究變異性問(wèn)題的原因的過(guò)程中，發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)了新的鹽酸樂(lè)卡地平多晶型物。他們還發(fā)現(xiàn)更加適合制備和從反應(yīng)混合物分離晶體鹽酸樂(lè)卡地平產(chǎn)物的方法。意外地測(cè)定出鹽酸樂(lè)卡地平具有多晶型特征，并且根據(jù)所采用的方法和溶劑結(jié)晶成為不同的晶形。而且，各種單獨(dú)結(jié)晶多晶型物的分離變?yōu)榭赡埽纱藴p小樂(lè)卡地平的批次與批次間變異性的可能性，本發(fā)明人測(cè)定出這種變異性歸因于同一批次中存在不同固體晶形的混合物，并且不同組成的此類混合物具有介于與單獨(dú)晶形相同的窄范圍內(nèi)的熔點(diǎn)。因此，需要更適合大批生產(chǎn)和質(zhì)量控制更高再現(xiàn)性批次的樂(lè)卡地平。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新的鹽酸樂(lè)卡地平的粗形和晶形以及它們的制備方法。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)，它具有約150-152℃(DSC峰)的熔點(diǎn)并含有約3-4％(w/w)乙酸乙酯。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供新的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)，它具有約131-135℃(DSC峰)的熔點(diǎn)并含有約0.3-0.7％(w/w)乙酸乙酯。
提供了合成粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)和粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)的獨(dú)立合成方法，可能得到分離狀態(tài)的粗形。
在另一種實(shí)施方案中，提供分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)，它具有下面的在波長(zhǎng)Kα處的X射線衍射圖，其中峰之間的距離(D在X中)、相對(duì)強(qiáng)度比(I/Io)比例和顯著性峰的角度(2θ)是
當(dāng)熔點(diǎn)根據(jù)DSC峰測(cè)定時(shí)，鹽酸樂(lè)卡地平晶形(1)具有約197-201℃的熔點(diǎn)。
在另一種實(shí)施方案中，提供了分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，它在波長(zhǎng)Kα下具有下面的X射線衍射圖，其中間距、(I/Io)比例和顯著峰的2θ角是
當(dāng)熔點(diǎn)根據(jù)DSC峰測(cè)定時(shí)，鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)具有約207-211℃的熔點(diǎn)。
因此本發(fā)明能夠得到晶形I和晶形II的混合物，該混合物具有預(yù)定和再現(xiàn)含量的各種晶形，和選擇性地具有樂(lè)卡地平的其他形式，例如非晶形。
還提供合成的方法，在這些方法中可以從鹽酸樂(lè)卡地平粗形(A)或粗形(B)的原料獨(dú)立地獲得各種分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和晶形(II)。
還提供藥物組合物，其中含有(1)晶體鹽酸樂(lè)卡地平和選擇性的樂(lè)卡地平的其他形式，例如非晶形，其中該晶體鹽酸樂(lè)卡地平選自鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)、鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，和其含有預(yù)定含量的各晶形的組合，和(2)至少一種選自以下物質(zhì)的成分藥學(xué)可接受載體或稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、成形劑(plasticizer)和可食用油。
在某些實(shí)施方案中上述藥物組合物是以含有鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)或晶形(II)或含預(yù)定配方的各晶形的組合的劑型提供。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供治療患有動(dòng)脈高血壓受試者的方法，該方法包括給需要該治療的受試者施用治療有效量的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)、鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，或其含有預(yù)定含量的各種晶形的組合。
在其他實(shí)施方案中，提供治療或預(yù)防受試者動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化損害的方法，該方法包括給需要此治療的受試者施用治療有效量的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(1)、鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，或其含有預(yù)定量的各種晶形的組合。在優(yōu)選方面，需要治療的受試者是哺乳動(dòng)物。最優(yōu)選的該需要治療的受試者是人。
本發(fā)明的這些和其他方面對(duì)于所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)在本說(shuō)明書、權(quán)利要求書和附圖的教導(dǎo)下是顯而易見的。
附圖簡(jiǎn)述

圖1是對(duì)于晶形(I)按照實(shí)施例12所述的工作條件進(jìn)行的DSC分析圖?？v坐標(biāo)是指以mW計(jì)的熱流和橫坐標(biāo)是指℃計(jì)的溫度。
圖2是對(duì)于晶形(II)按照實(shí)施例12所述工作條件進(jìn)行的DSC分析圖?？v坐標(biāo)是指以mW計(jì)的熱流和橫坐標(biāo)是以℃計(jì)的溫度。
圖3是按照實(shí)施例13所述分別對(duì)晶形(I)和晶形(II)進(jìn)行的熱重量試驗(yàn)的結(jié)果圖。橫坐標(biāo)是指以℃計(jì)的溫度和縱坐標(biāo)是指百分質(zhì)量變化。
圖4是25℃下晶形(I)和(II)在乙醇中在遞增水濃度下的溶解度圖。該試驗(yàn)在實(shí)施例15中加以描述?？v坐標(biāo)是指％溶解度表示為w/w和橫坐標(biāo)表示乙醇中水的重量％。
圖5是40℃下晶形(I)和(II)在乙醇中在遞增水濃度下的溶解度圖。該試驗(yàn)在實(shí)施例15中加以描述。縱坐標(biāo)是指％溶解度表示為w/w和橫坐標(biāo)表示乙醇中水的重量％。
圖6表示固相的晶形(I)的13C NMR光譜。相應(yīng)碳原子的信號(hào)和屬性可以參見表4。
圖7表示固相的晶形(II)的13C NMR光譜。相應(yīng)碳原子的信號(hào)和屬性可以參見表5。
圖8表示晶形(I)的IR光譜。信號(hào)和相應(yīng)屬性可以參見表6。
圖9表示晶形(II)的IR光譜。信號(hào)和相應(yīng)屬性可以參見表7。
圖10代表當(dāng)晶形(I)和晶形(II)以3mg/kg的量以硬明膠膠囊的形式給藥后鹽酸樂(lè)卡地平在狗血漿內(nèi)的百分平均濃度?？v坐標(biāo)是指血漿濃度的平均值和橫坐標(biāo)是指時(shí)間(以分鐘計(jì))。
圖11和12分別表示晶形(I)和(II)在波長(zhǎng)Kα下的X射線衍射光譜。X中的間距(d)，(I/Io)比例和最顯著峰的2θ角值可以參見下表1和2。縱坐標(biāo)表示計(jì)數(shù)/秒和橫坐標(biāo)表示2θ角的值。
圖13和14是對(duì)鹽酸樂(lè)卡地平的晶形(I)和(II)分別進(jìn)行的吸濕性試驗(yàn)中百分質(zhì)量變化作為時(shí)間的函數(shù)的曲線。左方縱坐標(biāo)是指百分質(zhì)量變化，右方縱坐標(biāo)是指百分相對(duì)濕度；橫坐標(biāo)是指以分鐘計(jì)的時(shí)間。吸濕性試驗(yàn)的方案描述在實(shí)施例14中。
圖15和16表示在波長(zhǎng)Kα下粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)和粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)各自的X射線衍射光譜。
圖17和18表示粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)和粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)各自的拉曼光譜。其中縱坐標(biāo)表示拉曼單位和橫坐標(biāo)代表波數(shù)(cm-1)。
圖19和20表示分別對(duì)粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)和粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)進(jìn)行的熱重量分析的結(jié)果。在這些圖中，橫坐標(biāo)表示溫度(以℃計(jì))和縱坐標(biāo)是指百分質(zhì)量變化。
發(fā)明詳述本發(fā)明公開了新的鹽酸樂(lè)卡地平的粗形和晶形及其制備方法。申請(qǐng)人測(cè)定出鹽酸樂(lè)卡地平存在多晶現(xiàn)象，并根據(jù)所采用的方法和溶劑，尤其對(duì)于結(jié)晶法來(lái)說(shuō)，結(jié)晶成為不同的形式。此外，多種新晶形具有不同的化學(xué)和物理性質(zhì)，并且在包括人的動(dòng)物中具有不同的生物利用度，如本文所述。
制備粗鹽酸樂(lè)卡地平的新方法適合鹽酸樂(lè)卡地平的可再現(xiàn)固體組合物的高重現(xiàn)性產(chǎn)業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)。所述的方法適于生產(chǎn)鹽酸樂(lè)卡地平的粗形(A)和(B)，其還表現(xiàn)出工業(yè)應(yīng)用所希望的特性。粗形(A)和(B)，例如，具有比先前報(bào)導(dǎo)的其它鹽酸樂(lè)卡地平粗形更高的溶解度和更快的干燥速率。粗形(A)和(B)進(jìn)一步使結(jié)晶過(guò)程簡(jiǎn)化以適用于生產(chǎn)新的鹽酸樂(lè)卡地平的分離晶形。
本發(fā)明的新的鹽酸樂(lè)卡地平的分離晶形可以得自鹽酸樂(lè)卡地平粗形(A)和(B)，并且稱作鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和晶形(II)。分離的晶形(I)或分離晶形(II)可以按照下面所述通過(guò)改變結(jié)晶條件再現(xiàn)地得自(A)和(B)中間體。晶形(I)和(II)還可以利用其它起始原料獲得。晶形(I)和(II)兩者可以利用，例如，粗樂(lè)卡地平形(C)作為起始原料按照本文所述獲得。晶形(II)也可以利用晶形(I)作為起始原料按照本文所述獲得。
鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和(II)兩者都具有良好的穩(wěn)定性。晶形(I)特征在于是淺黃色，晶體大小較小，在水性介質(zhì)中的溶解度較高(均與晶形(II)對(duì)比)，并且熔點(diǎn)(DSC峰)在約197℃-約201℃的范圍內(nèi)，更具體地，約198.7C，并且X射線衍射圖如上所述。
晶形(II)特征在于更明顯的黃色，晶體大小較大，在水性介質(zhì)中溶解度略低(均與晶形(I)比較)，并且熔點(diǎn)(DSC峰)在約207-211℃的范圍內(nèi)，更具體地約209.3℃。
晶形(I)和晶形(II)皆穩(wěn)定。晶形II在狗中表現(xiàn)出更高的生物利用度，并且在人體中也不等效于晶形I，與晶形(I)相比，顯示出更高的血漿濃度(AUCo-t)和最大濃度的時(shí)間延遲(tmax)。
早先制備晶體鹽酸樂(lè)卡地平的已知方法在具有可預(yù)測(cè)物理和化學(xué)特性的鹽酸樂(lè)卡地平的制備中不一致。因此，先前的已知方法存在制備鹽酸樂(lè)卡地平所不希望的性質(zhì)，例如，在批次與批次之間，甚至在通過(guò)相同方法和相同條件下生產(chǎn)的批次之間，物理-化學(xué)性質(zhì)上有所改變。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，鹽酸樂(lè)卡地平的先前已知制備方法出現(xiàn)不一致性的原因在于存在不同且無(wú)法確定量的晶體鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。與制備鹽酸樂(lè)卡地平的先前已知方法相反，本發(fā)明提供新的晶形(I)和(II)，其代表著純度且均勻性是先前獲得的鹽酸樂(lè)卡地平的固體形式無(wú)法達(dá)到的鹽酸樂(lè)卡地平的晶形。
晶形(I)和(II)的純度和均勻性使樂(lè)卡地平劑型的生產(chǎn)更加容易，因?yàn)?，例如，更加精確的物理-化學(xué)特性，譬如提高了微粉化后微粒大小的均勻性和更可再現(xiàn)的溶解度。與早先獲得的批次與批次間其物理-化學(xué)特性改變的劑型相比，晶形(I)和(II)還提供了具有更精確藥理學(xué)特性的劑型，例如，生物利用度。
在男子中進(jìn)行的人體研究中，其中樂(lè)卡地平的血漿水平是在施用單劑量的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)或(II)之后進(jìn)行評(píng)估，相對(duì)于晶形(II)來(lái)說(shuō)，晶形(I)達(dá)到最大血漿濃度的時(shí)間較短。所以，晶形(I)更加適合于即釋制劑和劑型。從相同的研究可知，晶形(II)與晶型(I)相比，表現(xiàn)出更高的生物利用度，并且因此適合于控釋制劑和劑型。所以，可獲得純凈晶形(I)和(II)使得可將兩種多晶型物混合成具有新的控制特性的劑型，例如，一種同時(shí)具備快速啟動(dòng)和持續(xù)生物學(xué)作用的劑型。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″粗形″是指沉淀的固體形式，其包括未經(jīng)洗滌和/或重結(jié)晶除去可能存在的雜質(zhì)(包括但不限于溶劑)的化合物的晶體。在本說(shuō)明書中，所述的粗形是指鹽酸樂(lè)卡地平的形式(A)和(B)。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″晶形″是指已經(jīng)被洗滌且重結(jié)晶除去雜質(zhì)的化合物的晶體。在本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)晶形是指鹽酸樂(lè)卡地平的晶形(I)和(II)。這些晶形具有HPLC純度≥99.5％并且殘余溶劑含量＜3000ppm。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″多晶現(xiàn)象″是指化合物結(jié)晶為具有不同結(jié)果的兩種或多種形式的性質(zhì)。不同晶形可以通過(guò)結(jié)晶學(xué)技術(shù)直接檢測(cè)或通過(guò)與各種特定多晶型物相關(guān)的物理和/或化學(xué)性質(zhì)上的差異評(píng)估來(lái)間接檢測(cè)。
在此使用的術(shù)語(yǔ)″需要治療的受試者″是指患有被治療具體病癥或存在發(fā)展被治療具體病癥危險(xiǎn)性的哺乳動(dòng)物(例如，人)受試者，例如，原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓、孤立的收縮期高血壓、冠心病(例如，慢性穩(wěn)定的心絞痛，心梗)、充血性心衰。需要治療動(dòng)脈高血壓的受試者可以利用所屬領(lǐng)域的熟知方法來(lái)鑒定，例如，通過(guò)用手動(dòng)血壓計(jì)、自動(dòng)/電子裝置或移動(dòng)血壓監(jiān)測(cè)直接測(cè)量血壓。
本發(fā)明涉及了任何可以用于制備本發(fā)明所述鹽酸樂(lè)卡地平的新粗形的方法。與其他已知方法制備的鹽酸樂(lè)卡地平的粗形相比，這些形式具有不同的物理-化學(xué)性質(zhì)，例如，熔點(diǎn)(其可以通過(guò)DSC分析法測(cè)定)，例如通過(guò)美國(guó)專利5,912,351所述的方法制備；稱作形(C)的粗形。形(A)的熔點(diǎn)為約150℃-約152℃(DSC峰)，形(B)具有的熔點(diǎn)為約131℃-約135℃(DSC峰)，并且形(C)具有的熔點(diǎn)為約186℃-約192℃(DSC峰)。另外，熱重量研究證明形(A)含有3-4％殘余乙酸乙酯，形(B)含有0.3-0.7％殘余乙酸乙酯，以重量計(jì)。相對(duì)地，已確定形(C)中存在的殘余的溶劑是0-0.1％。
本發(fā)明涉及制備鹽酸樂(lè)卡地平的方法，各方法得到產(chǎn)物的不同粗形。制備兩種粗形的頭兩個(gè)步驟相同并且是(a)2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸(按照德國(guó)專利DE 2847 237所述方法制備)與亞硫酰氯或草酰氯在非質(zhì)子偶極溶劑和非質(zhì)子極性溶劑的混合物中反應(yīng)生產(chǎn)氯化物化合物，和(b)上述步驟得到的氯化物與2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇，優(yōu)選在-5至+5℃的溫度下，在非質(zhì)子偶極溶劑和非質(zhì)子極性溶劑的混合物中就地反應(yīng)。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，非質(zhì)子偶極溶劑和非質(zhì)子極性溶劑的混合物是比例為4∶1的乙酸乙酯和二甲基甲酰胺。
該就地反應(yīng)之后，從混合物中分離并回收該鹽酸樂(lè)卡地平。使用的分離方法決定了所得鹽酸樂(lè)卡地平的粗形。按照下面的方案(α方案)生成形(A)i)洗滌步驟(b)的混合物，優(yōu)選用水，ii)除去步驟i)的反應(yīng)混合物中的水，優(yōu)選通過(guò)在200-300mmHg的真空下于低于約60℃(優(yōu)選40-50℃)的溫度下共沸蒸餾；iii)在與步驟(ii)相同的溫度和壓力下濃縮步驟ii)的混合物，優(yōu)選達(dá)到約1/3的初始體積，加入新溶劑(例如，乙酸乙酯)優(yōu)選達(dá)到初始體積，由此得到按照Karl Fischer(U.S.Pharmacopoeia 25，方法921)測(cè)定的含水量?jī)?yōu)選為0.10-0.15％的混懸液；iv)冷卻步驟iii)的混懸液優(yōu)選達(dá)到0-5℃；v)過(guò)濾步驟iv)的固體；vi)優(yōu)選在乙酸乙酯中重新懸浮步驟v)的固體，并優(yōu)選在60-65℃下攪拌約1小時(shí)；和vii)冷卻至5-10℃，過(guò)濾和干燥所得的固體(例如，在約70℃的烘箱內(nèi))。
第二種方法(β方案；用于制備形(B))利用下列步驟進(jìn)行i′)洗滌步驟(b)的混合物，優(yōu)選用水，ii′)除去步驟i′)中的水，優(yōu)選用Dean Stark裝置通過(guò)共沸回流步驟i′)的產(chǎn)物直至使含水量為約2％(按照Karl Fischer測(cè)定)；iii′)濃縮步驟ii′)的混合物至優(yōu)選3/4的初始體積并向該混合物加入新溶劑(乙酸乙酯)優(yōu)選直至(1)達(dá)到初始體積和(2)按照Karl Fischer所述測(cè)定，含水量為0.9-1.1％；iv′)冷卻步驟iii′)的溶液優(yōu)選至0-5℃得到固體；v′)過(guò)濾步驟iv′)的固體；vi′)優(yōu)選在乙酸乙酯中重新懸浮步驟v′)的固體并優(yōu)選在60-65℃下攪拌約1小時(shí)；和vii′)冷卻步驟vi′)的混懸液優(yōu)選至5-10℃，過(guò)濾并干燥得到的固體，優(yōu)選在約70℃的烘箱內(nèi)。
步驟vii′)的溫度應(yīng)小心控制在5-10℃以使收率最大。
這些新的鹽酸樂(lè)卡地平粗形與形(C)相比具有溶解度更高和干燥速度更快的優(yōu)點(diǎn)，并且使進(jìn)一步的結(jié)晶過(guò)程簡(jiǎn)化(這適宜用來(lái)制備晶形(I)或晶形(II))。與U.S.專利No.5,912,351的方法制備的粗形相比，這些粗形允許使用較少的溶劑來(lái)重結(jié)晶該化合物。通過(guò)減少化合物的損失也提高了收率。此外，用于制備這些粗形的方法更加適用于大規(guī)模環(huán)境和商業(yè)化情形。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)和形(B)各自在進(jìn)行不同純化處理時(shí)，生成兩種新的和不同的鹽酸樂(lè)卡地平的晶形。研究表明這些新晶形具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)。晶形(I)的DSC分析表明它具有約197℃-約201℃的熔點(diǎn)峰，具體地約198.7C。晶形(II)的DSC分析表明它具有約207℃-約211℃的熔點(diǎn)峰，具體地約209.3℃。
一種能夠生成新晶形之一(晶形(I))的純化方法(γ方法)包括下列步驟制備晶形(I)的方法d)將異丙醇加入到粗鹽酸樂(lè)卡地平(形(A)或形(B))并在回流下加熱且攪拌生成溶液(如果該溶液不澄清，應(yīng)當(dāng)熱過(guò)濾)；e)冷卻步驟d)的溶液優(yōu)選至30-40℃的溫度，且攪拌優(yōu)選12-48小時(shí)生成固體；和f)過(guò)濾由步驟e)得到的固體，該固體用異丙醇洗滌，再次過(guò)濾該固體，并且將該固體(例如，在烘箱內(nèi))優(yōu)選在70℃干燥優(yōu)選12-48小時(shí)。
粗形(C)也可以用作步驟d)中的起始原料。然而，在這樣的情況中，存在產(chǎn)物產(chǎn)率降低的危險(xiǎn)，因?yàn)樵撊芤簯?yīng)當(dāng)熱過(guò)濾，導(dǎo)致步驟d)中鹽酸樂(lè)卡地平的損失增加。在步驟e)中，當(dāng)溶液的含量≤2％樂(lè)卡地平HCl時(shí)認(rèn)為結(jié)晶完全。其他醇也可以在步驟d)中用作溶劑。另一種優(yōu)選的溶劑是最多含有5％水的C1-C5醇，例如，無(wú)水乙醇?？梢栽诓襟E(e)中加入晶形(I)作為進(jìn)一步促進(jìn)晶體形成的晶種。
另一種制備晶形(I)的方法本申請(qǐng)還涉及另一種制備具有晶形(I)的鹽酸樂(lè)卡地平的方法，其包括步驟
d′)將乙醇加入粗鹽酸樂(lè)卡地平，優(yōu)選鹽酸樂(lè)卡地平溶劑的重量/體積比為1∶4-1∶6，最優(yōu)選1∶4，攪拌下回流從而得到一溶液(如果該溶液不澄清則應(yīng)當(dāng)優(yōu)選熱過(guò)濾)，攪拌下冷卻，優(yōu)選至20℃，并且加入晶形(I)的晶種；e′)冷卻步驟d′)的接種混合物，優(yōu)選至10-15℃，并且在該溫度下攪拌優(yōu)選24-96小時(shí)形成固體；和f′)過(guò)濾并干燥步驟e′)的固體，優(yōu)選在烘箱內(nèi)并優(yōu)選于70℃下得到鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)。
在步驟e′)中，當(dāng)溶液的含量≤2％鹽酸樂(lè)卡地平時(shí)認(rèn)為結(jié)晶完全。在步驟e′)中也可以加入晶形(I)的晶種來(lái)進(jìn)一步促進(jìn)晶體形成。
制備晶形(II)的方法第二種純化方法(δ方法)，它生成晶形(II)，包括步驟d″)將乙腈加入到粗鹽酸樂(lè)卡地平(形(A)或形(B))并回流下加熱該混合物且攪拌，e″)冷卻步驟d″)的混合物至室溫并攪拌優(yōu)選至24小時(shí)形成固體，f′)過(guò)濾步驟e″)得到的固體并優(yōu)選在烘箱內(nèi)干燥。
在步驟e″)中，當(dāng)溶液的含量≤2％樂(lè)卡地平HCl時(shí)認(rèn)為結(jié)晶完全。
本申請(qǐng)還考慮了兩種其他制備晶形(II)的方法第一種制備晶形(II)的另外方法第一種另外的方法包括步驟d_)向鹽酸樂(lè)卡地平加入異丙醇或乙醇，優(yōu)選乙醇，其含水量?jī)?yōu)選是5-10％(重量)，回流并攪拌生成一溶液；e_)冷卻該混合物優(yōu)選至20-40℃且攪拌優(yōu)選24-96小時(shí)形成固體；f″)過(guò)濾該固體和在(例如，在烘箱內(nèi))優(yōu)選70℃下干燥12-18小時(shí)生成鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。
在步驟e_)中，當(dāng)溶液的含量≤2％樂(lè)卡地平HCl時(shí)認(rèn)為結(jié)晶完全。
第二種制備晶形II的另外方法第二種得到晶形(II)多晶型物的另外方法包括步驟
d″″)將粗鹽酸樂(lè)卡地平或其晶形(I)溶解在質(zhì)子極性或非質(zhì)子偶極溶劑中，所述的溶劑優(yōu)選含有至多50％(重量)水并優(yōu)選20-70℃，生成一溶液；e″″)優(yōu)選在20-25℃下攪拌d″″)的溶液生成固體；f″″)過(guò)濾e″″)的固體和優(yōu)選在(例如，在烘箱內(nèi))70℃下干燥優(yōu)選12-18小時(shí)。
第二種另外的方法可以選擇性地包括在步驟e″″)之前向步驟d″″)的溶液內(nèi)加入至多60％水的步驟。該第二種另外的方法可以進(jìn)一步包括用超聲照射和/或向步驟e″″)中加入優(yōu)選可靠的晶形(II)晶種。在步驟e″″)中，當(dāng)溶液的含量≤2％樂(lè)卡地平HCl時(shí)認(rèn)為結(jié)晶完全。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，質(zhì)子極性溶劑是醇溶劑，例如但不限于甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇。在另一優(yōu)選實(shí)施方式中，非質(zhì)子偶極溶劑是N-甲基吡咯烷酮。
制備晶形(I)的優(yōu)選方法是γ方法，并且制備晶形(II)的優(yōu)選方法是δ方法。申請(qǐng)人已確定，通過(guò)使用C1-C5無(wú)水醇(優(yōu)選無(wú)水乙醇或異丙醇)或含有至多5％水的醇在受控條件d′-f′)下可以定量得到晶形(I)。事實(shí)上，上述方法，尤其是γ和δ方法可以用于再現(xiàn)且一致的制備所需多晶型物。
除了熔點(diǎn)不同，這兩種晶形在X射線結(jié)構(gòu)、溶解度和生物利用度上也不同。溶解度研究證明，晶形(I)比晶形(II)更易溶于水、乙醇及其混合物(參見表2和3)。在狗和人體中的生物利用度研究表明，晶形(II)比晶形(I)更加為生物利用。然而，人體中的研究還表明，晶形(I)達(dá)到最大濃度的時(shí)間較短并由此適合于即釋制劑和劑型。最后，X射線衍射研究證明這兩種晶形具有不同的衍射圖案(參見圖11和12和實(shí)施例20)。晶形I具有較小的晶體且微粉化之前的粒度也如此，由此比晶形II容易和更快地加工，晶形II是較大的晶體。
本申請(qǐng)進(jìn)一步公開了藥物制劑和單位劑型，其含有本發(fā)明的分離的多晶型物之一或其預(yù)定多晶型物含量的混合物。
本發(fā)明還涉及治療患有高血壓(例如，原發(fā)性高血壓、繼發(fā)性高血壓或孤立收縮期高血壓)、冠心病(例如，慢性穩(wěn)定心絞痛、心梗)或充血性心衰的受試者的方法，該方法包括給需要該治療的受試者施用治療有效量的分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)、鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，或其預(yù)定多晶型物含量(可選地與樂(lè)卡地平的其他形式，例如非晶形)的組合。
本發(fā)明還考慮治療和預(yù)防受試者動(dòng)脈中的動(dòng)脈粥樣硬化損害的方法，該方法包括給需要該治療的受試者施用治療有效量的分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)、分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，或其組合。
藥物組合物本發(fā)明的化合物和多晶型物可以配制為藥物組合物。本發(fā)明的藥物組合物可以含有鹽酸樂(lè)卡地平(I)、(II)或其混合物。當(dāng)該組合物含有所述晶形的混合物時(shí)，晶形(I)∶(II)的重量比優(yōu)選為1∶9-9∶1，該藥物組合物的更優(yōu)選實(shí)施方案是那些其中(I)∶(II)重量比選自9∶1、7∶3、1∶1、3∶7和1∶9的混合物。該藥物組合物還可以含有選擇性的添加劑，例如藥學(xué)可接受載體或稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、成膜劑、潤(rùn)滑劑、成形劑、可食用油或上述兩種或多種的任何組合。
兩種晶形可以采用所屬領(lǐng)域任何已知方法進(jìn)行微粉化。通過(guò)這種方法產(chǎn)生的微粒的平均大小優(yōu)選D(50％)2-8μm，D(90％)＜15μm。
適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受載體或稀釋劑包括，但不限于，乙醇；水；甘油；丙二醇，蘆蕙凝膠(aloe vera gel)；尿囊素；丙三醇；維生素A和E油；礦物油；PPG2丙酸肉豆蔻酯(PPG2 myristyl propionate)；碳酸鎂；磷酸鉀；植物油；動(dòng)物油；和solketal。
適當(dāng)?shù)恼澈蟿┌?，但不限于，淀粉；明膠；天然糖，例如葡萄糖，蔗糖和乳糖；玉米增甜劑；天然和合成樹膠，例如阿拉伯膠，西黃蓍膠，植物膠，和藻酸鈉；羧甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮(povidone)；蠟；等等。
適當(dāng)?shù)谋澜鈩┌?，但不限于，淀粉，例如，玉米淀粉，甲基纖維素，瓊脂，皂土，黃原膠，羥乙酸淀粉鈉，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮等。
適當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑包括，但不限于，油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂基富馬酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。
適當(dāng)?shù)闹鷳覄┦?，但不限于，皂土，乙氧基化異硬脂基醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁(aluminum metahydroxide)，瓊脂和西黃蓍膠，或這些物質(zhì)的兩種或多種的混合物，等等。
適當(dāng)?shù)姆稚┖椭鷳覄┌ǎ幌抻?，合成和天然樹膠，例如植物膠、黃蓍膠、阿拉伯膠、藻酸鹽、葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮和明膠。
適當(dāng)?shù)某赡┌?，但不限于，羥丙基甲基纖維素，乙基纖維素和聚甲基丙烯酸酯。
適當(dāng)?shù)某尚蝿┌?，但不限于，不同分子量的聚乙二?例如，200-8000Da)和丙二醇。
適當(dāng)?shù)闹珓┌?，但不限于，氧化鐵類，二氧化鈦和天然和合成色淀。
適當(dāng)?shù)目墒秤糜桶?，但不限于，棉籽油、芝麻油、椰子油和花生油?br> 附加添加劑的實(shí)例包括，但不限于，山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸、磷酸鈣和聚葡萄糖。
單位劑型所述的藥物組合物可以配制為單位劑型，例如片劑、丸劑、膠囊劑、囊形片、大藥丸、粉劑、顆粒劑、滅菌非腸道溶液、滅菌非腸道混懸劑、滅菌非腸道乳劑、酏劑、酊劑、計(jì)量氣霧劑和液體噴霧劑、滴劑、安瓿劑、自動(dòng)注射裝置或栓劑。單位劑型可以用于口服、非腸道、鼻內(nèi)、舌下或直腸給藥，或者用于通過(guò)吸入、吹入、透皮貼劑和凍干組合物給藥。通常，可以使用任何產(chǎn)生活性成分系統(tǒng)有效性的活性成分的給藥。優(yōu)選的單位劑型是口服劑型，最優(yōu)選固體口服劑型，因此有效的劑型是片劑、丸劑、囊形片和膠囊劑。也優(yōu)選非腸道制劑(例如，可注射制劑和粉末噴射系統(tǒng)的制劑)。
固體單位劑型可以通過(guò)將本發(fā)明的活性劑與藥學(xué)可接受載體和任何上述其他所需添加劑混合來(lái)制備。該混合物通常混合至本發(fā)明的活性劑與載體和其他所需添加劑形成均勻混合物為止，即直至活性劑均勻分散在整個(gè)組合物中。在這樣的情況中，該組合物可以形成干或濕顆粒。
具有預(yù)定量的鹽酸樂(lè)卡地平的劑型可以由含有已知量的鹽酸樂(lè)卡地平的組合物起始、利用所屬領(lǐng)域的熟知方法配制。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，通過(guò)混合含有已知量的晶體鹽酸樂(lè)卡地平，例如，劑型(I)或(II)，選擇性地包括非晶體鹽酸樂(lè)卡地平的組合物來(lái)制備一種劑型。還優(yōu)選配制含有預(yù)定量的晶體鹽酸樂(lè)卡地平的劑型，這是通過(guò)將含有基本純的晶體鹽酸樂(lè)卡地平的組合物混合形成含有預(yù)定比例的晶體晶形(I)和(II)。
片劑或丸劑可以包衣或另外化合形成具有延遲和/或延長(zhǎng)作用的單位劑型，例如定時(shí)釋放(time release)和緩釋單位劑型。例如，片劑或丸劑可以含有內(nèi)部劑量和外部劑量組分，后者是包圍前者的層或包封的形式。兩種組分可以通過(guò)腸溶層分開，其發(fā)揮抵抗在胃中分解并允許內(nèi)部組分完整通過(guò)進(jìn)入到十二指腸或延遲釋放的作用。
控制活性劑釋放的生物可降解聚合物包括，但不限于，聚乳酸、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃類、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌段共聚物。
對(duì)于液體劑型，活性物質(zhì)或其生理可接受鹽選擇性地與常用物質(zhì)一起成為溶液、混懸劑或乳劑，常用物質(zhì)例如增溶劑、乳化劑或其他助劑。活性組合和相應(yīng)生理可接受鹽的溶劑可以包括水、生理鹽水或醇，例如乙醇，丙二醇或甘油。此外，可以使用糖溶液例如葡萄糖或甘露糖醇溶液。上述多種溶劑的混合物也可以用于本發(fā)明中。
本發(fā)明也考慮了透皮劑型。透皮劑型可以是利用液體貯庫(kù)(fluidreservoir)的擴(kuò)散驅(qū)動(dòng)透皮系統(tǒng)(透皮貼劑)或含藥物粘合基質(zhì)體系。其他透皮劑型包括，但不限于，局部凝膠，洗劑，軟膏，經(jīng)粘膜體系和裝置，和離子電滲(電擴(kuò)散)給藥體系。透皮劑型可以用于本發(fā)明活性劑的定時(shí)釋放和緩釋。
本發(fā)明用于非腸道并特別是通過(guò)注射給藥的藥物組合物和單位劑型，一般包括上述藥學(xué)可接受載體。優(yōu)選的液體載體是植物油。注射可以是例如經(jīng)靜脈內(nèi)、鞘內(nèi)、肌肉內(nèi)、intraruminal、氣管內(nèi)或皮下。
活性劑也可以以脂質(zhì)體給藥體系的形式給藥，例如小單層囊、大單層囊和多層囊。脂質(zhì)體可以由多種磷脂形成，例如膽固醇，硬脂酰胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明的多晶型物也可以與可溶性聚合物偶聯(lián)成為定向藥物。此類聚合物包括，但不限于，聚乙烯-吡咯烷酮，吡喃共聚物，聚羥丙基甲基丙烯酸基-酰胺酚，聚羥基-乙基天冬酰胺酚(polyhydroxy-ethylaspartamidephenol)，和棕櫚?；〈膒olyethyl-eneoxideopolylysine。
給藥本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型可以通過(guò)多種途徑給藥，例如靜脈內(nèi)、氣管內(nèi)、皮下、口服、粘膜非腸道、經(jīng)頰、舌下、經(jīng)眼、經(jīng)肺、經(jīng)粘膜、透皮和肌肉內(nèi)。單位劑型也可以以鼻內(nèi)形式經(jīng)局部使用適當(dāng)鼻內(nèi)裝置給藥，或者經(jīng)透皮途徑給藥，利用那些所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的透皮貼劑的形式。優(yōu)選口服給藥。
本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型可以施用給需要抗高血壓治療的動(dòng)物，優(yōu)選人。本發(fā)明的藥物組合物或單位劑型可以按照通過(guò)常規(guī)試驗(yàn)確定的劑量和給藥方案根據(jù)上面給出的指導(dǎo)來(lái)給藥，從而獲得最佳抗高血壓作用，降低血壓同時(shí)減小在特定患者中的毒性或副作用。然而，按照上面的教導(dǎo)對(duì)治療方案的精細(xì)調(diào)整是常規(guī)性的。
含有本發(fā)明多晶型物或混合物的組合物的劑量根據(jù)許多因素改變，例如所處的疾病狀態(tài)、個(gè)體條件、體重、性別和年齡以及給藥的方式。對(duì)于口服給藥，所述的藥物組合物可以以帶刻痕(scored)或未刻痕(unscored)固體單位劑型的形式提供。
藥物組合物含有(1)鹽酸樂(lè)卡地平，其中鹽酸樂(lè)卡地平選自分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)、分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，或其預(yù)定多晶型物組成的組合；和(2)至少一種選自藥學(xué)可接受載體或稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、稀釋劑、潤(rùn)滑劑、成形劑和可食用油的組分。在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，該藥物組合物或劑型含有0.1-400mg鹽酸樂(lè)卡地平。優(yōu)選地，該組合物或劑型含有1-200mg鹽酸樂(lè)卡地平。更優(yōu)選地，該組合物或劑型含有5-40mg鹽酸樂(lè)卡地平。
所述的藥物組合物或單位劑型可以以單一日劑量給藥，或者總的日劑量可以分開的劑量給藥。此外，可能希望其他活性劑的聯(lián)合給藥或順序給藥。本發(fā)明的多晶型物及其混合物可以與任何已知藥物療法結(jié)合，優(yōu)選用于高血壓的治療。例如，本發(fā)明考慮包括添加利尿劑、β-受體阻滯劑、ACE抑制劑或血管緊張素II受體拮抗劑的雙峰療法(參見，例如，U.S.臨時(shí)申請(qǐng)No.60/344,601,2001年10月23日提交和意大利申請(qǐng)No.MI 2001 A002136，2001年10月21日提交)。
對(duì)于聯(lián)合療法，所述的化合物可以首先作為分開的劑型提供直至獲得最佳劑量組合和給藥方案。因此，患者可能被滴定測(cè)定至適合他/她特定高血壓狀況的適當(dāng)劑量。當(dāng)測(cè)定出各化合物達(dá)到降低血壓同時(shí)沒(méi)有副作用的適當(dāng)劑量之后，則患者可開始使用含有適當(dāng)劑量的各種活性劑的單一劑型，或者可繼續(xù)雙重劑型。
本發(fā)明的聯(lián)合療法所利用的精確劑量和給藥方案根據(jù)多種因素選擇，包括患者的類型、種類、年齡、體重、性別和醫(yī)學(xué)條件；被治療高血壓的嚴(yán)重性和病因；給藥的途徑；患者的腎和肝功能；患者的治療史；和患者的響應(yīng)能力。獲得化合物介于產(chǎn)生效能但無(wú)毒性的范圍內(nèi)的濃度的最佳精確度需要基于藥物在靶位的可利用性的動(dòng)力學(xué)的方案。這包括考慮藥物吸收、分布、代謝、排泄，和患者對(duì)該劑量方案的響應(yīng)能力。然而，按照上面的教導(dǎo)對(duì)治療方案的精細(xì)調(diào)整是常規(guī)性的。
非腸道給藥的藥物組合物含有不低于0.1％，優(yōu)選約0.5％-約30％(重量)的本發(fā)明的多晶型物或混合物，基于藥物組合物的總重量計(jì)。單獨(dú)分離的多晶型物優(yōu)選用于非腸道給藥。
通常，透皮劑型含有約0.01％-約100％(重量)的活性劑，基于該劑型的100％總重量。
在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，所述的組合物每天給患者施用。優(yōu)選在該實(shí)施方案中，該藥物組合物是含有0.1-400mg鹽酸樂(lè)卡地平的劑型。更優(yōu)選，該組合物或劑型含有1-200mg鹽酸樂(lè)卡地平。特別優(yōu)選，該組合物或劑型含有5-40mg鹽酸樂(lè)卡地平。
實(shí)施例現(xiàn)在說(shuō)明性而非限定目的的公開下列制備鹽酸樂(lè)卡地平粗形(A)和(B)和晶形(I)和(II)的實(shí)施例，以及DSC分析和溶解度、穩(wěn)定性和吸濕性試驗(yàn)的結(jié)果；還公開的新晶形的生物利用度試驗(yàn)。
實(shí)施例1起始制備保持溫度在-1至+1℃之間，將在乙酸乙酯(25g)中稀釋的亞硫酰氯(36g)緩慢加入到2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸(90g在二甲基甲酰胺(115g)和乙酸乙酯(396g)中)的溶液內(nèi)。將2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇(84g)在乙酸乙酯(72g)中的溶液緩慢加入到所得的混合物中。全部混合物在同樣的溫度下保持?jǐn)嚢?小時(shí)。隨后將該混合物加熱至20-25℃且在攪拌下保持12小時(shí)。此后加入水(340ml)，整體攪拌30分鐘且在靜置后棄去水相。有機(jī)相再次用水(340ml)洗滌。
實(shí)施例2粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)實(shí)施例1得到的有機(jī)相隨后在約250mmHg的真空下共沸蒸餾，溫度不超過(guò)60℃。除去約50ml的水之后，在相同的溫度和壓力條件下濃縮該溶液至約1/3的初始體積且隨后加入新乙酸乙酯至初始體積，直至K.F.值(Karl Fisher值)約0.10-0.15％。最終的混懸液冷卻至0-5℃。將固體過(guò)濾，懸浮在乙酸乙酯(350g)中，在60-65℃下攪拌1小時(shí)。整體冷卻至5-10℃且隨后過(guò)濾。將該固體于70℃烘箱內(nèi)干燥。得到133g的干燥粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)(75％收率)，DSC峰150-152℃。
實(shí)施例3粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)將實(shí)施例1最后得到的有機(jī)相在回流下加熱(70-75℃)并用DeanStark裝置(Spaziani Rolando，Nettuno，Rome，Italy)除去溶液中含有的水直至得到的K.F.值為約2％。此后整體在常壓下蒸餾達(dá)到3/4的初始體積。加入新乙酸乙酯使該溶液達(dá)到其初始體積。該處理結(jié)束時(shí)的K.F.值是0.9-1.1％。將終溶液冷卻至0-5℃。緩慢沉淀固體，將其過(guò)濾。由此得到的固體懸浮在乙酸乙酯(350g)中，并在60-65℃下攪拌1小時(shí)。整體冷卻至5-10℃，此后過(guò)濾并于70℃烘箱內(nèi)干燥，由此得到133g的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)，DSC峰131-135℃；75％收率。
實(shí)施例3A粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)將實(shí)施例1最后得到的有機(jī)相在回流下加熱(70-75℃)且用DeanStark裝置除去溶液中所含的水直至得到的K.F.值是約2％。整體在常壓下蒸餾達(dá)到3/4的初始體積。加入新乙酸乙酯使該溶液達(dá)到其初始體積。該處理結(jié)束時(shí)的K.F.值為0.9-1.1％。將該終溶液冷卻至20℃，接種0.1％粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)并冷卻至0-5℃。固體緩慢沉淀出來(lái)且隨后過(guò)濾，將由此得到的固體懸浮在乙酸乙酯(350g)和在60-65℃下攪拌1小時(shí)。整體在5-10℃下冷卻，隨后過(guò)濾并于70℃烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)，由此得到133g的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)，DSC峰131-135℃；75％收率。
實(shí)施例4鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)的制備在單獨(dú)的代表性試驗(yàn)中，將100g的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)、(B)、或(C)加入到反應(yīng)器中，隨后加入400ml的2-丙醇。該混合物在強(qiáng)回流和攪拌下加熱，由此達(dá)到粗物質(zhì)幾乎完全溶解。將該混合物熱過(guò)濾以消除輕微的乳色，并且該澄清溶液在攪拌下冷卻至40℃。隨后溫度設(shè)定在35℃。整體35℃下保持?jǐn)嚢?4小時(shí)，此后將溫度設(shè)定在30℃，并且在該溫度下攪拌24小時(shí)。該固體在30℃下過(guò)濾并用50ml的2-丙醇洗滌，此后于70℃烘箱內(nèi)真空下干燥24小時(shí)。在各種情況中干燥產(chǎn)物的重量為(樂(lè)卡地平HCl(I))90g(晶形(I)的產(chǎn)物的HPLC純度＞99.5％)。
實(shí)施例4A鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)的制備在單獨(dú)的代表性試驗(yàn)中，將100g的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)、(B)、或(C)加入到反應(yīng)器中，隨后加入400ml的2-丙醇。該混合物在強(qiáng)回流和攪拌下加熱，由此達(dá)到粗物質(zhì)幾乎完全溶解。將該混合物熱過(guò)濾以消除輕微的乳色，并且該澄清溶液在攪拌下冷卻至40℃。此后用100mg的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)引發(fā)沉淀并將溫度設(shè)定在35℃，該混合物保持?jǐn)嚢?。整體在35℃下保持?jǐn)嚢?4小時(shí)，此后將溫度設(shè)定在30℃，并且在該溫度下攪拌24小時(shí)。該固體在30℃下過(guò)濾并用50ml的2-丙醇洗滌，此后于70℃烘箱內(nèi)真空下干燥24小時(shí)。干燥產(chǎn)物的重量為(樂(lè)卡地平HCl(I))90g(晶形(I)的產(chǎn)物的HPLC純度＞99.5％)。
實(shí)施例5鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)的制備在獨(dú)立制備中，加入25kg的粗鹽酸樂(lè)卡地平，形(A)或(B)，并且隨后加入100mL的95％乙醇且在攪拌下強(qiáng)回流。20℃攪拌下使該溶液冷卻，且此后接種晶形(I)。此后整體冷卻至10-15℃的溫度，該反應(yīng)混合物保持?jǐn)嚢?天。將由此得到的固體過(guò)濾并用95％乙醇洗滌，將沉淀過(guò)濾且于70℃真空烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)。得到20.2kg的產(chǎn)物，相當(dāng)于收率為81％；晶形(I)的HPLC純度＞99.5％。用形(C)作為原料時(shí)可以達(dá)到相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
實(shí)施例6鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的制備將100g的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(C)和然后將200ml的乙腈加入到反應(yīng)器內(nèi)。該混合物在強(qiáng)回流和攪拌下加熱，由此達(dá)到完全溶解。在輕微攪拌下使該混合物達(dá)到20-30℃，并在該溫度下保持24小時(shí)。將沉淀過(guò)濾和于70℃烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)。得到95g的干燥產(chǎn)物，相當(dāng)于95％收率；鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的HPLC純度＞99.5％。當(dāng)用鹽酸樂(lè)卡地平形(A)或(B)作為原料時(shí)可以得到相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
實(shí)施例7鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的制備在單獨(dú)代表性試驗(yàn)中，將100g存在于200ml95％乙醇中的粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)、(B)、或(C)加入到反應(yīng)器內(nèi)，由此得到的混合物在攪拌和強(qiáng)回流下加熱，且隨后在25℃和持續(xù)攪拌下冷卻。該溶液在該溫度和攪拌下保持24小時(shí)。由此得到的沉淀隨后被過(guò)濾和在70℃烘箱內(nèi)下干燥24小時(shí)。得到90g的晶形(II)，HPLC純度＞99.5％。
實(shí)施例7A鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的制備將25g的樂(lè)卡地平HCl粗物質(zhì)或形(C)在60℃溶解在100ml的乙醇-H2O(8∶2)的混合物中。利用重力全部過(guò)濾消除可能的不溶部分，并用100ml的H2O稀釋。由此得到的溶液在25℃下攪拌，或加入0.1g的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)或在20kHz和100Watts下超聲6秒，上述處理均在25℃下。無(wú)論上述何種選擇，攪拌48小時(shí)后，收集由此生成的沉淀并在70℃烘箱內(nèi)干燥24小時(shí)，得到收率80-85％的晶形(II)。利用粗形(A)或(B)或鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)作為原料也獲得相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
作為另一種方式，該起始澄清的溶液用100ml的乙醇稀釋并接種鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)(0.1g)。25℃下攪拌48小時(shí)后，得到收率80％的化學(xué)計(jì)算的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。
實(shí)施例8.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)在含水甲醇中的制備在代表性獨(dú)立實(shí)施例中，30℃下將40g的鹽酸樂(lè)卡地平粗形(C)或晶形(1)溶解在100ml的甲醇中。利用重力全部過(guò)濾以消除可能的不溶部分，并加入25ml的水。由此得到的溶液在25℃下攪拌，或與0.1g的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)混合，或在20kHz和100Watts下超聲6秒，上述處理均在25℃下。無(wú)論上述何種選擇，攪拌48小時(shí)后收集形成的沉淀并干燥，收率為80-85％化學(xué)計(jì)算的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。利用粗形(A)或(B)得到相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
實(shí)施例9.鹽酸樂(lè)卡地平晶形在含水1-丙醇中的制備60℃下將60g的樂(lè)卡地平HCl粗形(C)溶解在100ml的1-丙醇-H2O(8∶2)。通過(guò)重力除去可能的不溶部分之后將該溶液在2小時(shí)內(nèi)冷卻至25℃且在該溫度下攪拌120小時(shí)，采用或不采用在20kHz和100Watts下超聲6秒。收集由此得到的沉淀，干燥步驟后得到90％的收率的化學(xué)計(jì)算的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。利用粗形(A)或(B)或鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)作為原料可以獲得相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
實(shí)施例10.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(IT)在含水2-丙醇中的制備60℃下將30g的鹽酸樂(lè)卡地平粗形(C)溶解在100ml的2-丙醇-H2O(8∶2)。通過(guò)重力除去可能的不溶部分之后將該溶液在2小時(shí)內(nèi)冷卻至25℃且在該溫度下攪拌72小時(shí)，采用或不采用在20kHz和100Watts下超聲6秒。收集由此得到的沉淀，干燥步驟后得到85％的收率的化學(xué)計(jì)算的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。通過(guò)在10℃下攪拌168小時(shí)也可以得到同樣的結(jié)果。利用粗形(A)或(B)或鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)作為原料可以獲得相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
實(shí)施例11鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)在含水N-甲基吡咯烷酮中的制備將50g的鹽酸樂(lè)卡地平粗形(C)在30ml的N-甲基吡咯烷酮/水(1∶1)中的混懸液在20-25℃下攪拌12天。通過(guò)過(guò)濾收集由此形成的固體并干燥，得到40g的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。用粗形(A)或(B)或鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)作為原料可以得到相當(dāng)?shù)慕Y(jié)果。
實(shí)施例12.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和(II)的DSC分析DSC分析法測(cè)量加熱下指定樣本出現(xiàn)的變化，其中所述變化確定躍遷相。在曲線下面積的基礎(chǔ)上計(jì)算發(fā)生在躍遷相的焓變(enthalpyvariation)。最常見的躍遷相是熔化和升華。躍遷開始的溫度，啟始T，是由曲線開始偏離基線處的點(diǎn)(折點(diǎn))確定。
晶形(I)的DSC將3.8mg的晶形(I)置于裝置Perkin Elmer DSC7的金盤內(nèi)。該試驗(yàn)期間的加熱速度是10℃/分鐘。
晶形(II)的DSC將4.6mg的晶形(II)置于裝置Perkin ElmerDSC7的金盤中。試驗(yàn)期間的加熱速度是10℃/min。
數(shù)據(jù)如圖1和2所示，這些圖的特征點(diǎn)簡(jiǎn)單概括在下表1中。
表1.
在晶形(I)或(II)溶化后立刻觀察到鹽分解引起的放熱現(xiàn)象。
實(shí)施例13.熱重量分析法利用與光譜計(jì)FTIR Bruker Vector 22聯(lián)合的NetschThermomicrobalance 209對(duì)晶形(I)和(II)，以及粗鹽酸樂(lè)卡地平粗形(A)和粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)進(jìn)行與IR分析有關(guān)的重量分析。
試驗(yàn)根據(jù)下列工作條件進(jìn)行2-5mg的樣本在鋼坩堝中氮?dú)夥障录訜?，并且加熱速度?0℃/min。由晶形(I)和(II)得到的結(jié)果如圖3所示，由這些結(jié)果可以推斷，高達(dá)其熔點(diǎn)時(shí)可以觀察到兩種晶形沒(méi)有重量損失(即，直至約190-200℃)。
在發(fā)生在上述熔化后降解過(guò)程中，可以觀察到失去CO2。
由粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)獲得的結(jié)果如圖19所示，其中可以在25-153℃的溫度范圍內(nèi)觀察到3.4％的重量損失。揮發(fā)性化合物通過(guò)其相應(yīng)的IR光譜鑒定并且是乙酸乙酯。在降解過(guò)程中(T＞170℃)，可以觀察到少量氣相的乙酸乙酯。
由粗鹽酸樂(lè)卡地平粗形(B)獲得的結(jié)果如圖20所示，可以在25-153℃的溫度范圍內(nèi)觀察到0.5％的重量損失。利用相應(yīng)IR光譜鑒定的揮發(fā)性化合物是乙酸乙酯(0.4％)和水(0.1％)。該降解過(guò)程中(T＞170℃)，可以觀察到少量氣相的乙酸乙酯。
實(shí)施例14.晶形(I)和(II)的吸濕性兩種晶形(I)和(II)的吸濕性是利用DVS分析法、通過(guò)吸水分析儀(SURFACE MEASUREMENT SYSTEM，Marion，Buc kinghamshire，UK)按照下列工作條件測(cè)量將10-15mg的晶形(I)和(II)分別置于石英樣本容器內(nèi)，依次置于微量天平上，并且使該樣本經(jīng)受0-95％的濕度循環(huán)，由50％相對(duì)濕度開始(25℃，相對(duì)濕度(RH)50-95-95-0-50％，以RH/h5％)。
該試驗(yàn)的結(jié)果如圖13和14的圖表所示。
14-1由晶形(1)得到的結(jié)果晶形(I)暴露在DVS分析儀中的濕度下導(dǎo)致在95％RH下質(zhì)量改變+0.15％，并且在0％RH下質(zhì)量改變-0.3％，在質(zhì)量增加和損失過(guò)程中幾乎沒(méi)有滯后現(xiàn)象。這些輕微的改變可能歸因于水的可逆性表面吸收。
14-2晶形(II)得到的結(jié)果晶形(II)暴露在DVS中的濕度下在整個(gè)試驗(yàn)RH范圍內(nèi)只產(chǎn)生可忽略的質(zhì)量變化(＜0.05％)。
實(shí)施例15.晶形(I)和(II)的溶解度15.1室溫下在水中和在乙醇中的溶解度通過(guò)UV可見光譜術(shù)在雙蒸水中(體系自發(fā)達(dá)到該pH值)和在無(wú)水乙醇中評(píng)估23℃下兩種晶形(I)和(II)的溶解度。預(yù)先測(cè)定出在乙腈中的摩爾吸光系數(shù)?？紤]用同樣的摩爾吸光系數(shù)在水和乙醇中測(cè)定。在水中的溶解度某種程度上取決于pH?；鞈乙哼^(guò)濾后得到的殘余固體立刻用拉曼光譜分析。結(jié)果如下表2和3所示。
表2.在水中的溶解度(約40mg/ml作為起始條件)
表3.在乙醇中的溶解度(100mg/ml作為起始條件)
晶形(II)在兩種溶劑中比晶形(I)可溶性低。
15.2 25℃下和40℃下隨著水的濃度的增加，在水-乙醇的混合物中的溶解度圖4和5表示晶形(I)和晶形(II)在25℃和40℃下在水-乙醇中的溶解度。當(dāng)水的濃度為20％時(shí)，在兩種溫度下，兩種晶形達(dá)到最大溶解度。在這種情況中晶形(I)的溶解度也高于晶形(II)的溶解度。
實(shí)施例16.固相13C-NMR研究使用帶有7mm轉(zhuǎn)子附件的Bruker，ASX300儀、利用多種聯(lián)合技術(shù)來(lái)進(jìn)行高分辨13C-NMR固相光譜幻角自旋(MAS).約300mg的樣本置于轉(zhuǎn)子中在4.3kHz下圍繞與磁場(chǎng)成幻角(54°70′)的定向軸自旋以克服CSA(化學(xué)位移各向異性)引起的偶極bradening。該試驗(yàn)在室溫下進(jìn)行。
偶極偶合.由于在有機(jī)固體的13C光譜中許多的譜線增寬歸因于與質(zhì)子偶合，所以通過(guò)異核去偶來(lái)消除(去偶力水平為約1千瓦)。
交叉極化(CP).交叉極化通過(guò)偶極偶合使碳磁化離開較大的質(zhì)子磁化增加信號(hào)強(qiáng)度。
邊帶的全部抑制(TOSS).TOSS利用與樣本旋轉(zhuǎn)同步的自旋回波來(lái)進(jìn)行，從而自旋邊帶的相改變，當(dāng)將連續(xù)光譜加合在一起時(shí)消除了邊帶。
晶形(I)和(II)在固體相中具有不同的13C-NMR光譜。相應(yīng)碳原子的信號(hào)(化學(xué)位移)和屬性(如下面所示鹽酸樂(lè)卡地平的結(jié)構(gòu)式中編號(hào))分別如下表4和5所示。
表4.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)
表5.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)
實(shí)施例17.IR研究IR(紅外)光譜用KBr粉末通過(guò)Diffuse Reflectance Technique利用Perkin Elmer Spectrum-one設(shè)備來(lái)記錄。IR光譜，其波長(zhǎng)和相應(yīng)屬性如下表6和7所示，顯然新晶形(I)和(II)不相同。
表6.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)的KBr粉末的IR光譜
表7.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的KBr粉末的IR光譜
實(shí)施例18拉曼光譜在下列典型條件下使用Bruker FT-Ramah RFS100分光光度計(jì)約10mg樣本(沒(méi)有任何預(yù)處理)，64掃描2cm-1分辨率，100mW激光源，Ge-檢測(cè)器。
下表8和9分別表示晶形(I)和晶形(II)的拉曼光譜的最顯著峰。
表8.晶形(I)的拉曼光譜
*M＝中；S＝強(qiáng)，Vs＝極強(qiáng)表9.晶形(II)的拉曼光譜
*M＝中；S＝強(qiáng)，Vs＝極強(qiáng)實(shí)施例19.晶形(I)和(II)的生物利用度實(shí)施例19a-狗在6只Beagle犬上進(jìn)行晶形(I)和(II)的生物利用度的評(píng)估研究。
微粉化形式的產(chǎn)物利用填充活性劑的硬明膠膠囊經(jīng)口服結(jié)藥劑量為3mg/kg的晶形(I)和(II)，試驗(yàn)的每天清晨給藥1次。
在指定時(shí)間采集血樣并用立體選擇性分析法HPLC-MS/MS按照下列工作條件測(cè)定樂(lè)卡地平的血漿濃度；用正己烷和乙醚的混合物通過(guò)液-液萃取的方式萃取狗血漿中的樂(lè)卡地平。將有機(jī)相的干燥殘余物溶于甲醇和水的混合物并進(jìn)行液相色譜分離(LC)；在CHIROBIOTIC V柱(Vancomycin)(粒度5m，柱尺寸150×4.6mm(ASTEC，NJ，USA))上分離樂(lè)卡地平的兩種對(duì)映體，并用質(zhì)量光譜計(jì)(MS/MS)通過(guò)電子噴霧技術(shù)檢測(cè)。
該分析法確定兩種對(duì)映體的血漿濃度為0.1-20ng/ml。該方法是特異的，精確度為15％。樂(lè)卡地平在片劑中的平均濃度代表兩種對(duì)映體之和。
有關(guān)樂(lè)卡地平兩種晶形的平均濃度的特征(profiles)如圖10所示。下表10和11給出有關(guān)AUC、Tmax、Cm和血漿濃度的單一值。
表10.鹽酸樂(lè)卡地平(S+R)晶形(I)和晶形(II)在狗中以3mg/kg的劑量口服給藥后的AUC0-t、Cmax和Tmax的平均值(n＝5)晶形(I)
晶形(II)
*沒(méi)有包括在平均值的計(jì)算中表11.鹽酸樂(lè)卡地平(S+R)晶形(I)和晶形(II)在狗中以3mg/kg的劑量口服給藥后的平均血漿濃度晶形(I)
晶形(II)
*沒(méi)有包括在平均值的計(jì)算中在6條動(dòng)物的5條中，含有晶形(II)的制劑比含有晶形(I)的制劑生物利用高。
為了簡(jiǎn)化對(duì)比，評(píng)估中排除狗2，因?yàn)樵诰?I)給藥后狗2表現(xiàn)出血漿AUC為264ng/h/ml，而其他5條狗的平均值為38±19(SD)。另一方面，其在給藥晶形(I)后的AUC類似于其他動(dòng)物，該值是120相對(duì)于105±44ng/h/ml。
鹽酸樂(lè)卡地平(晶形(II))的生物利用度，表現(xiàn)為在晶形(II)給藥后得到的樂(lè)卡地平(R+S)的AUC增加，比晶形(I)得到的AUC的高約3倍。兩種晶形的血漿濃度的平均特征如圖10所示。
這些結(jié)果的分析證明，晶形(II)給藥后被吸收的樂(lè)卡地平(S+R)的量比晶形(I)的高3倍，而表示為Tmax的吸收速率實(shí)際上沒(méi)有改變。
給藥后6小時(shí)的血漿濃度(末次取樣時(shí)間)相似，該濃度在晶形(I)給藥后是8.5±6.5ng/ml，在晶形(II)給藥后是10.9±6.8ng/ml。
實(shí)施例19b-人在16名健康志愿者中進(jìn)行鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和晶形(II)的相對(duì)生物利用度的評(píng)估研究。晶形(I)用Zanedip_的片劑代表，其相當(dāng)于10mg的鹽酸樂(lè)卡地平(參考-R)。晶形(II)是以10mg片劑形式給藥，該片劑是完全以與Zanedip_(10mg)相同的方式和相同的組成、但由具有與晶形I的粒度相同的微粉化晶形(II)起始制備(試驗(yàn)-T)。在給藥后0-24小時(shí)內(nèi)的15個(gè)時(shí)間點(diǎn)采集血樣并通過(guò)立體選擇性分析法HPLC-MS/MS測(cè)定樂(lè)卡地平的血漿濃度。所得藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下表所示
所得結(jié)果表明，鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)并非生物等效(bioequivalent)于晶形I，晶形(II)獲得更高的血漿水平，鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)具有比晶形(II)短的tmax，暗示其在即釋制劑中的用途。
實(shí)施例20.X射線衍射研究在下列典型條件下使用Philips PW 1710和Philips X pert PW3040粉末衍射儀(Copper Ka radiation)約5-70mg樣本(無(wú)需任何預(yù)處理)并且施加輕壓得到平面。環(huán)境氣壓，0.0202θ步幅，2秒/步，2-502θ。
所得光譜如圖11和12所示且相應(yīng)的主要峰如表12和13所述。新的分離的晶形(I)和(II)的數(shù)據(jù)顯然不同。
表12.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)的XRD光譜
表13.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的XRD光譜
實(shí)施例21.鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和(II)的不同混合物的熔點(diǎn)測(cè)定手工測(cè)定由已知比例的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和(II)組成的組合物的熔點(diǎn)。條件是使用177℃的設(shè)定點(diǎn)并將毛細(xì)管引入到儀器中(熔點(diǎn)儀535型，Büchi Labortechnik AG，F(xiàn)lawil，Switzerland)在低于熔點(diǎn)約5℃下進(jìn)行。結(jié)果如表14所示。
表14.由已知比例的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和(II)組成的組合物的熔點(diǎn)。系列A和系列B中的樣本分別以1℃/min和0.5℃/min的梯度加熱。結(jié)果表示為℃。
美國(guó)專利5,767,136公開了具有186-188℃熔點(diǎn)的晶體鹽酸樂(lè)卡地平。表14表示，該熔點(diǎn)是晶形(I)和晶形(II)的混合物的熔點(diǎn)，其中晶形(I)∶晶形(II)的比例是在9∶1-3∶7之間變化。Bianchi等(Drugs of theFuture，1987，121113-1115)報(bào)告了熔點(diǎn)是186-188℃(非DSC)的樂(lè)卡地平產(chǎn)物，其特征是″晶體″。所以，鹽酸樂(lè)卡地平制劑的熔點(diǎn)本身不足以區(qū)分本發(fā)明的特定形式，并且許多不同組成的混合物具有同樣的熔點(diǎn)范圍。
實(shí)施例22.鹽酸樂(lè)卡地平的微粉化微粉化是通過(guò)噴射磨(jet-mill)法利用NUOVA GUSEO(Villanovasull′Arda-PC-意大利)的MICRONETTE M300進(jìn)行。參數(shù)如下所述注射壓，5Kg/cmq；微粉化壓力，9Kg/cmq；和旋流壓力，2.5Kg/cmq。微粉化容量為16Kg/h。通過(guò)激光散射法利用GALAI CIS 1激光器(GALAI，Haifa，Israel)測(cè)定粒度。微粉化得到平均粒度為D(50％)2-8μm和D(90％)＜15μm。
***本發(fā)明范圍不受所述具體實(shí)施方案的限定。事實(shí)上，除本文所述的以外多種改進(jìn)方案根據(jù)上述描述和附圖對(duì)于所屬領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見的。此類改進(jìn)屬于所附權(quán)利要求書的范圍內(nèi)。
本申請(qǐng)引用了專利、專利申請(qǐng)、出版物、規(guī)程等，它們的內(nèi)容在此全文引入作為參考。
權(quán)利要求
1.粗鹽酸樂(lè)卡地平固體形(A)，具有約150-152℃(DSC峰)的熔點(diǎn)并且含有約3-4％(w/w)乙酸乙酯。
2.粗鹽酸樂(lè)卡地平固體形(B)，具有約131-135℃(DSC峰)的熔點(diǎn)并含有約0.3-0.7％(w/w)乙酸乙酯。
3.制備權(quán)利要求1的鹽酸樂(lè)卡地平粗形的方法，包括步驟a)2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸與選自亞硫酰氯和草酰氯的氯化物在非質(zhì)子偶極溶劑和非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)生成相應(yīng)的羰基氯化物；b)步驟a)的氯化物就地與2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇反應(yīng)生成粗鹽酸樂(lè)卡地平；和c)分離步驟b的粗鹽酸樂(lè)卡地平并回收粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)。
4.權(quán)利要求3的方法，其中反應(yīng)步驟b)在在-5至+5℃間的溫度下進(jìn)行。
5.權(quán)利要求3的方法，其中步驟c)包括步驟i)用水洗滌步驟(b)的粗鹽酸樂(lè)卡地平，ii)除去步驟i)中的水生成混合物；iii)濃縮步驟ii)的混合物并且加入溶劑生成體積與步驟ii)的混合物的初始體積相同的混懸液，和含水量按照Karl Fischer測(cè)定為0.10-0.15％；iv)冷卻步驟iii)的混懸液得到固體；v)過(guò)濾步驟iv)的固體；vi)在乙酸乙酯中重新懸浮步驟v)的固體；vii)冷卻步驟vi)的混懸液；和，viii)過(guò)濾和干燥步驟vii)的沉淀以生成粗鹽酸樂(lè)卡地平形(A)。
6.權(quán)利要求3的方法，其中步驟a)中的氯化物是亞硫酰氯。
7.權(quán)利要求5的方法，其中步驟c)ii)包括通過(guò)在200-300mmHg的真空下，于不高于60℃的溫度下共沸蒸餾來(lái)除去步驟c)i)中的水生成混合物。
8.權(quán)利要求5的方法，其中重新懸浮步驟vi)包括在60-65℃下攪拌約1小時(shí)。
9.權(quán)利要求5的方法，其中步驟viii)中的干燥是在70℃烘箱內(nèi)進(jìn)行。
10.權(quán)利要求5的方法，其中洗滌步驟i)使用水；步驟iii)中的混合物濃縮為其初始體積的1/3，并且加入溶劑生成混懸液，該混懸液具有大約與該混合物初始體積相同的體積；并且該混懸液的含水量按照Karl Fischer測(cè)定是0.1-0.15％。
11.權(quán)利要求5的方法，其中步驟iv)中的冷卻是在0-5℃的溫度范圍內(nèi)。
12.權(quán)利要求5的方法，其中步驟vii)中的冷卻是在5-10℃的溫度范圍內(nèi)。
13.制備權(quán)利要求2的鹽酸樂(lè)卡地平粗形的方法，包括步驟a)2，6-二甲基-5-甲氧基羰基-4-(3-硝基苯基)-1，4-二氫吡啶-3-甲酸與選自亞硫酰氯和草酰氯的氯化物在非質(zhì)子偶極溶劑和非質(zhì)子極性溶劑中反應(yīng)生成相應(yīng)的羰基氯化物；b)步驟a)的氯化物就地與2，N-二甲基-N-(3，3-二苯基丙基)-1-氨基-2-丙醇反應(yīng)生成粗鹽酸樂(lè)卡地平；和c)分離步驟b的粗鹽酸樂(lè)卡地平并回收粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)。
14.權(quán)利要求13的方法，其中反應(yīng)步驟b)在-5至+5℃的溫度下進(jìn)行。
15.權(quán)利要求13的方法，其中步驟c)進(jìn)一步包括步驟i′)用水洗滌步驟(b)的粗鹽酸樂(lè)卡地平，ii′)除去步驟i′)中的水生成混合物，其具有按照Karl Fischer測(cè)定約2％的含水量；iii′)濃縮步驟ii′)的混合物并加入溶劑得到體積大約與步驟ii′)的混合物初始體積相同的溶液，并且其含水量按照Karl Fischer測(cè)定為0.9-1.1％；iv′)冷卻步驟iii′)的溶液得到固體；v′)過(guò)濾步驟iv′)的固體；vi′)在溶劑中重新懸浮步驟v′)的固體；vii′)冷卻該步驟vi′)的混懸液，和；viii′)過(guò)濾并干燥所得的固體生成粗鹽酸樂(lè)卡地平形(B)。
16.權(quán)利要求13的方法，其中所述的氯化物是亞硫酰氯。
17.權(quán)利要求15的方法，其中步驟c)ii′)包括通過(guò)共沸回流除去步驟i′)的水生成所述的混合物。
18.權(quán)利要求15的方法，其中步驟c)iii′)包括濃縮該混合物至其初始體積的3/4。
19.權(quán)利要求15的方法，其中步驟c)iii′)和vi′)的溶劑是乙酸乙酯。
20.權(quán)利要求15的方法，其中步驟c)iv′)包括冷卻該溶液至0-5℃的溫度范圍。
21.權(quán)利要求15的方法，其中該步驟c)vi′)進(jìn)一步包括將該混懸液在60-65℃下攪拌約1小時(shí)。
22.權(quán)利要求21的方法，其中該步驟c)vii′)進(jìn)一步包括冷卻該固體至5-10℃的溫度。
23.權(quán)利要求15的方法，其中步驟viii′)中的干燥是在烘箱內(nèi)約70℃下進(jìn)行。
24.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的方法，其中該非質(zhì)子偶極溶劑是二甲基甲酰胺，且該非質(zhì)子極性溶劑是乙酸乙酯。
25.分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)，其在波長(zhǎng)Kα下具有如圖11所示的X射線衍射圖案。
26.權(quán)利要求10的樂(lè)卡地平晶形，其中圖11中顯著峰的間距、(I/Io)比和2θ角是
27.分離的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，其在波長(zhǎng)Kα下具有如圖12所示的X射線衍射圖案。
28.權(quán)利要求27的樂(lè)卡地平晶形，其中圖12中顯著峰的間距、(I/Io)比和2θ角是
29.制備鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)的方法，該晶形在波長(zhǎng)Kα下具有如圖11所示的X射線衍射圖案，該方法包括d)向鹽酸樂(lè)卡地平粗形加入最多含有5％水(v/v)的C1-C5醇溶劑，并且在回流下加熱同時(shí)攪拌生成澄清溶液；e)冷卻步驟d)的溶液并攪拌直至鹽酸樂(lè)卡地平溶解在結(jié)晶溶劑中的濃度≤2％；和f)回收步驟e)得到的固體，并且干燥該固體得到鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)。
30.權(quán)利要求29的方法，其中步驟f)包括過(guò)濾由步驟e)得到的固體，該固體用異丙醇洗滌，并在干燥之前重新過(guò)濾該固體。
31.權(quán)利要求29的方法，其中步驟d)的醇選自異丙醇、乙醇和無(wú)水乙醇。
32.權(quán)利要求29的方法，其中所述的粗形是鹽酸樂(lè)卡地平粗形(A)、鹽酸樂(lè)卡地平粗形(B)或樂(lè)卡地平粗形(C)。
33.權(quán)利要求29的方法，其中該步驟d)進(jìn)一步包括過(guò)濾該熱溶液。
34.權(quán)利要求29的方法，其中該步驟e)包括冷卻該溶液至30-40℃的溫度。
35.權(quán)利要求34的方法，其中該步驟e)進(jìn)一步包括攪拌12-48小時(shí)。
36.權(quán)利要求29的方法，其中步驟f)中的干燥在烘箱內(nèi)進(jìn)行。
37.制備鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的方法，該晶形在波長(zhǎng)Kα下具有如圖12所示的X射線衍射圖案，該方法包括步驟d″)將乙腈加入到鹽酸樂(lè)卡地平并加熱由此得到的混合物生成溶液；e″)冷卻步驟d″)的溶液并攪拌直至鹽酸樂(lè)卡地平溶解在結(jié)晶溶劑中的濃度≤2％；和f″)回收步驟e″)的固體并干燥該固體生成鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。
38.權(quán)利要求37的方法，其中該步驟d″)包括回流同時(shí)攪拌下加熱該混合物。
39.權(quán)利要求37的方法，其中該步驟e″)包括冷卻該溶液至室溫。
40.權(quán)利要求39的方法，其中該步驟e″)包括室溫下攪拌該溶液24小時(shí)。
41.權(quán)利要求37的方法，其中干燥步驟f″)在烘箱內(nèi)進(jìn)行。
42.權(quán)利要求37的方法，其中所述的粗形是鹽酸樂(lè)卡地平粗形(A)、鹽酸樂(lè)卡地平粗形(B)或樂(lè)卡地平粗形(C)。
43.制備鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)的方法，該晶形在波長(zhǎng)Kα下具有如圖12所示的X射線衍射圖案，該方法包括d′)提供乙醇和鹽酸樂(lè)卡地平的混合物，攪拌下回流并冷卻，且加入晶形(I)的晶種；e′)進(jìn)一步冷卻步驟d′)的接種混合物并攪拌直至鹽酸樂(lè)卡地平溶解在結(jié)晶溶劑中的濃度≤2％；和f′)回收步驟e′)的固體形成鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)。
44.權(quán)利要求43的方法，其中在步驟d′)中鹽酸樂(lè)卡地平與溶劑體積的比例是約1∶4-1∶6的重量體積比。
45.權(quán)利要求44的方法，其中該比例是1∶4。
46.權(quán)利要求43的方法，其中該步驟d′)進(jìn)一步包括過(guò)濾該熱溶液。
47.權(quán)利要求43的方法，其中該步驟d′)中冷卻是至20℃的溫度，同時(shí)攪拌。
48.權(quán)利要求43的方法，其中該步驟e′)中冷卻是至10-15℃的溫度。
49.權(quán)利要求43的方法，其中該步驟f′)中的干燥在烘箱內(nèi)70℃下進(jìn)行。
50.權(quán)利要求47的方法，其中將樂(lè)卡地平晶形(I)的可靠晶種在步驟e′)和d′)中冷卻結(jié)束時(shí)加入。
51.制備鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的方法，該晶形在波長(zhǎng)Kα下具有如圖12所示的X射線衍射圖案，該方法包括d_)加入含水量小于10％重量的乙醇或異丙醇至鹽酸樂(lè)卡地平并回流生成溶液；e_)冷卻該溶液并攪拌直至鹽酸樂(lè)卡地平溶解在結(jié)晶溶劑中的濃度≤2％；和f_)回收步驟e_)的固體得到鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)。
52.權(quán)利要求51的方法，其中將乙醇加入到步驟d_)中。
53.權(quán)利要求51的方法，其中在步驟d_)中溶劑的含水量是5-10％。
54.權(quán)利要求51的方法，其中該步驟e_)中冷卻至20-40℃的溫度。
55.權(quán)利要求51的方法，其中步驟f_)包括過(guò)濾該固體并在烘箱內(nèi)干燥。
56.制備鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的方法，該晶形在Kα下具有如圖12所示的X射線衍射圖案，該方法包括d_)使粗鹽酸樂(lè)卡地平或鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)溶解在含有多達(dá)50％重量水的質(zhì)子極性或非質(zhì)子偶極溶劑中生成溶液；e_)攪拌步驟d_)的溶液直至鹽酸樂(lè)卡地平溶解在結(jié)晶溶劑中的濃度≤2％；和f″″)回收步驟e″″)的固體得到樂(lè)卡地平晶形(II)。
57.權(quán)利要求56的方法，進(jìn)一步包括用超聲照射和/或向步驟e″″)加入晶形(II)的晶種。
58.權(quán)利要求56的方法，進(jìn)一步包括向步驟d″″)的溶液內(nèi)加入多達(dá)60％水。
59.權(quán)利要求56的方法，其中所述的質(zhì)子極性溶劑是醇溶劑。
60.權(quán)利要求56的方法，其中該醇溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇。
61.權(quán)利要求56的方法，其中所述的非質(zhì)子偶極溶劑是N-甲基-吡咯烷酮。
62.權(quán)利要求56的方法，其中所述步驟d″″)的溫度為20-70℃。
63.權(quán)利要求56的方法，其中該步驟e″″)中攪拌在20-25℃的溫度下進(jìn)行。
64.權(quán)利要求56的方法，其中步驟f″″)的干燥是在70℃下進(jìn)行。
65.抗高血壓藥物組合物，其含有(1)結(jié)晶鹽酸樂(lè)卡地平和選擇性地樂(lè)卡地平的其他形式，其中所述的結(jié)晶鹽酸樂(lè)卡地平選自鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)、鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)，和其含預(yù)定量的各種晶形的組合，和(2)至少一種選自藥學(xué)可接受載體或稀釋劑、矯味劑、增甜劑、防腐劑、染料、粘合劑、助懸劑、分散劑、著色劑、崩解劑、賦形劑、潤(rùn)滑劑、成形劑和可食用油的組分。
66.含有權(quán)利要求65的抗高血壓藥物組合物的單位劑型。
67.權(quán)利要求66的單位劑型，其中該劑型是樂(lè)卡地平即釋劑型。
68.權(quán)利要求66的單位劑型，其中該劑型是樂(lè)卡地平緩釋劑型。
69.權(quán)利要求66的單位劑型，其中該劑型包括樂(lè)卡地平即釋相和樂(lè)卡地平緩釋相。
70.權(quán)利要求66的單位劑型，其中該組合物含有0.1-400mg鹽酸樂(lè)卡地平。
71.權(quán)利要求70的單位劑型，其中該組合物含有1-200mg鹽酸樂(lè)卡地平。
72.權(quán)利要求71的單位劑型，其中該組合物含有5-40mg鹽酸樂(lè)卡地平。
73.含有預(yù)定量的鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)的抗高血壓組合物。
74.權(quán)利要求73的抗高血壓組合物，其中當(dāng)所述熔點(diǎn)根據(jù)DSC峰測(cè)定時(shí)，該鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)具有約197-201℃的熔點(diǎn)，且鹽酸樂(lè)卡地平晶形(II)具有約207-211℃的熔點(diǎn)。
75.權(quán)利要求73和權(quán)利要求74的抗高血壓組合物，其中晶形(I)晶形(II)的比例為1∶9-9∶1。
76.權(quán)利要求75的抗高血壓組合物，其中形(I)∶形(II)的比例選自9∶1、7∶3、1∶1、3∶7和1∶9。
77.權(quán)利要求25、26、27或28的任一項(xiàng)的分離的樂(lè)卡地平晶形具有D(50％)2-8μm和D(90％)＜15μm的平均粒度。
78.權(quán)利要求65的抗高血壓藥物組合物，其中該鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和(II)每種均具有D(50％)2-8μm和D(90％)＜15μm的平均粒度。
全文摘要
本發(fā)明描述了新的樂(lè)卡地平粗形(A)和(B)、由所述粗形得到的鹽酸樂(lè)卡地平新晶形(I)和(II)、含有至少一種鹽酸樂(lè)卡地平晶形(I)和(II)作為活性劑的抗高血壓藥物組合物及其使用方法。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK1538957SQ02815413
公開日2004年10月20日 申請(qǐng)日期2002年8月5日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月6日
發(fā)明者F·博尼法斯歐, F·卡姆帕納, G·德艾斯, A·萊昂納迪, F 博尼法斯歐, 放聊, 耗傻 申請(qǐng)人:雷康達(dá)蒂愛(ài)爾蘭有限公司