專利名稱:催產(chǎn)素興奮劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及非肽類催產(chǎn)素促效劑和包含這類化合物的藥物組合物。這種組合物對(duì)治療某些生理紊亂如勃起功能障礙有用。
背景技術(shù):
神經(jīng)生長(zhǎng)激素神經(jīng)生長(zhǎng)激素催產(chǎn)素(OT)和加壓素(VP)是由垂體后腺分泌的環(huán)狀九肽。催產(chǎn)素的結(jié)構(gòu)如下。
催產(chǎn)素-環(huán)1,6-Cys-Tyr-Ile-Gln-Asn-Cys-Pro-Leu-Gly-NH2加壓素不同于催產(chǎn)素,在于加壓素3位的苯丙氨酸代替了異亮氨酸,8位的精氨酸代替了亮氨酸。這兩種激素都可以在體內(nèi)以較大的前體-后葉激素運(yùn)載蛋白合成,經(jīng)過翻譯后加工釋放為成熟肽。OT和VP通過七螺旋(heptahelical)受體家族起作用。
已鑒定OT的第一靶器官是子宮和乳腺,牽涉到分娩的發(fā)作和進(jìn)展,涉及到乳液分泌的調(diào)節(jié)。其他器官也表達(dá)OT受體,并且已知道,OT的生理作用范圍迄今尚未闡明。具體說已提出OT在CNS中的作用涉及男性勃起反應(yīng)和女性性欲激發(fā)的調(diào)節(jié)。例如,當(dāng)i.c.v給予雄性大鼠OT時(shí),OT有勃起活性。當(dāng)i.v.給予時(shí)也具有勃起活性,但需要的劑量要高兩個(gè)數(shù)量級(jí),此與其作用的中樞模式相一致。
催產(chǎn)素促效劑和拮抗劑文獻(xiàn)中已報(bào)道了許多OT的肽類似物。這些類似物包括促效劑和和拮抗劑。例如,使用OT和其促效劑,可加速分娩和增加子宮肌內(nèi)伸縮力,以控制產(chǎn)后出血,目前,已注冊(cè)一種拮抗劑,atosiban,治療早產(chǎn)。然而,這些化合物性質(zhì)為肽,意味著它們口服后不可能被生物利用或有效進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中。為了得到可口服的藥物并研究OT的中樞作用,人們的注意力已越來越多地轉(zhuǎn)移到非肽化合物。結(jié)果,許多出版物描述了初期開發(fā)中的非肽OT拮抗劑。然而,迄今還沒有關(guān)于非肽OT促效劑的報(bào)道。這并非出乎意料,因?yàn)橐话阏J(rèn)為找到受體拮抗劑比促效劑更容易。
因此,仍需要非肽OT受體促效劑。這類化合物應(yīng)優(yōu)選針對(duì)OT受體而非VP受體。希望它們對(duì)男性和女性性功能障礙尤其是男性勃起功能障礙,促進(jìn)分娩,控制產(chǎn)后出血,增加乳液分泌以及其他癥狀具有治療作用。
發(fā)明概述本文描述一系列有效和特異性O(shè)T受體促效劑。本發(fā)明第一方面,包括通式1的新穎化合物,及其藥學(xué)上可接受的鹽。
G1是是通式2,3,4,5,6或7中的基團(tuán)。
A1是CH2,CH(OH),NH,N-烷基;O或S;A2是CH2,CH(OH),C(=O)或NH;A3是S,NH,N-烷基,-CH=CH-或-CH=N-;A4和A5各自是CH或N;A6是CH2,NH,N-烷基或O;A7和A11是C或N;A8和A9是CH,N,NH,N(CH2)dR7或S;A10是-CH=CH-,CH,N,NH,N-(CH2)d-R7或S;A12和A13是N或C,A14,A15和A16是NH,N-CH3,S,N或CH,條件是A8,A9和A10中不超過一個(gè)是NH,N-(CH2)d-R7或S;A7和A11不同時(shí)是N;如果A8,A9和A10中一個(gè)是NH,N-(CH2)d-R7或S,A7或A11都不是N;如果A10是-CH=CH-,則A8是N,A9是CH和A7和A11都是C;如果A10不是-CH=CH-,則A8,A9和A10中一個(gè)是NH,N-(CH2)d-R7或S或A7和A11中一個(gè)是N;A14,A15和A16中不超過一個(gè)是NH,N-CH3或S;A12和A13不同時(shí)是N;如果A14,A15和A16中一個(gè)是NH,N-CH3或S,則A12和A13都是C;和A14,A15和A16中一個(gè)是NH,N-CH3或S或A12和A13中一個(gè)是N。
X1是O或NH。
R1,R2和R3各自是H,烷基,O-烷基,F(xiàn),Cl或Br。
R4是H,烷基,任選取代的苯基,吡啶基,噻吩基或呋喃基,或是-(CH2)e-R8。
R5和R6各自獨(dú)立地是烷基,Ar或-(CH2)f-Ar,其中,Ar是任選取代的苯基或噻吩基。
R7和R8各自獨(dú)立地是H,烷基,任選取代的苯基,吡啶基,噻吩基或呋喃基,F(xiàn),OH,O-烷基,S-烷基,O-?;?,NH2,NH-烷基,N(烷基)2,NH-?;?,N(烷基)-?;?,CO2H,CO2-烷基,CONH2,CONH-烷基,CON(烷基)2,CN或CF3。
a是1或2,b是1,2或3,c是1或2,d是1,2或3;e是1,2或3和f是1,2或3。
本發(fā)明第二方面,內(nèi)容是包含這些新穎化合物的藥物組合物,這種藥物組合物對(duì)治療男性勃起功能障礙有用。第三方面,本發(fā)明包括這類組合物在治療中的應(yīng)用和采用該組合物的治療方法。
發(fā)明詳述第一方面,本發(fā)明包括通式1的新穎氨基甲酸芐基酯或脲。
通式1中,取代基R1,R2和R3獨(dú)立地選自氫(H),烷基,烷氧基(O-烷基)和鹵素,氟(F),氯(Cl)和溴(Br)。優(yōu)選,R1,R2和R3中至少一個(gè)是H和至少一個(gè)不是H。更優(yōu)選,R1,R2和R3中一個(gè)是烷基或鹵素,且其余的是H。最優(yōu)選,R1是甲基或Cl和R2R3都是H。
連接基團(tuán)X1選自氧(O)和未取代的氮(NH)。優(yōu)選,X1是NH。
整數(shù)a可以是1或2,整數(shù)b可是1,2或3。優(yōu)選,a是1和b是2,使得該環(huán)是哌嗪。
取代基R4選自H,烷基,任選取代的苯基,吡啶基,噻吩基,呋喃基,吡咯基,吡唑基,咪唑基, 唑基,異唑基,噻唑基和異噻唑基,基團(tuán)-(CO)-O-(CH2)eR8,其中e是1,2,3或4,基團(tuán)-(CH2)eR8,其中e是1,2,3或4,-CH2-CH=CH-CH2-R8,-CH2-C≡C-CH2-R8,-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8,其中g(shù)和h獨(dú)立地是1或2,-(CH2)i-O-(CH2)j-R8,其中i和j獨(dú)立地是1或2, 和R8選自H,F(xiàn),CF3,烷基,O-烷基,S-烷基,O-?;?,羥烷基,氨基如NH2,NH-烷基,N(烷基)2,1-吡咯烷基,1-哌啶基和4-嗎啉基,NH-酰基,N(烷基)-?;?,CO2H,CO2-烷基,CONH2,CONH-烷基,CON(烷基)2,CN和任選取代的苯基,吡啶基,噻吩基,呋喃基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,唑基,異唑基,噻唑基和異噻唑基。對(duì)R4和R8中的苯基,吡啶基,噻吩基,呋喃基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,唑基,異唑基,噻唑基和異噻唑基合適的任選取代基包括F,Cl,Br,CF3,烷基,OH,O-烷基,羥烷基,氨基如NH2,NH-烷基和N(烷基)2,NH-?;?,N(烷基)-酰基,CO2H,CO2-烷基,CONH2,CONH-烷基,CON(烷基)2,二唑基,噻二唑基,CN和NO2。苯基,吡啶基,噻吩基呋喃基,吡咯基,吡唑基,咪唑基,唑基,異唑基,噻唑基或異噻唑基可以有多達(dá)三個(gè)這樣的取代基,這些取代基可以相同或不同。基團(tuán)G1是二取代的氮,使C(=O)-G1鍵是酰氨鍵。G1選自 {通式!),通式2的無環(huán)基團(tuán),通式3,4和5的稠合二環(huán),和通式6和7的稠合三環(huán), 通式2中,R5和R6獨(dú)立地選自烷基,Ar和-(CH2)f-Ar,其中f是1,2或3,Ar選自噻吩基和任選取代的苯基。對(duì)苯基合適的取代基是烷基,OH,烷氧基,鹵素,NH2,NH-烷基和N(烷基)2。此苯基可以被多達(dá)3個(gè)這類取代基取代,這些取代基可以相同或不同。
通式3中,A1選自CH2,CH(OH),NH,N-烷基,O和S。A2選自CH2,CH(OH),C(=O)和NH,c是1或2,優(yōu)選2。優(yōu)選當(dāng)A2是NH時(shí),則A1是CH2。還優(yōu)選A2是C(=O)時(shí),則A1是NH或N-烷基。
通式3,6和7中,A3選自S,NH,N-烷基,-CH=CH-和-CH=N-,A4和A5各自選自CH和N。在一優(yōu)選實(shí)施方案中,A3是S,A4和A5都是CH,以形成噻吩環(huán)。另一優(yōu)選實(shí)施方案,A3是-CH=CH-,A4和A5都是CH,以形成苯環(huán)。另一優(yōu)選實(shí)施方案中,A3是-CH=N-,A4和A5都是CH,以形成吡啶環(huán)。另一較好實(shí)施方案中,A3是-CH=CH-,A4是CH,A5是N,也形成吡啶環(huán)。
通式4和6中,A6選自CH2,NH,N-烷基和O,A7和A11選自C和N,A8和A9選自CH,N,NH,N-(CH2)d-R7和S,A10選自-CH=CH-,CH,N,NH,N-(CH2)d-R7和S,其中d是1,2或3;R7選自H,F(xiàn),CF3,烷基,OH,O-烷基,S-烷基,O-?;被鏝H2,NH-烷基和N(烷基)2,NH-?;琋(烷基)-?;珻O2H,CO2-烷基,CONH2,CONH-烷基,CON(烷基)2,CN和任選取代的苯基。對(duì)R7中苯基合適的取代基包括F,Cl,Br,CF3,烷基,O-烷基,氨基如NH2,NH-烷基和N(烷基)2,NH-?;琋(烷基)-?;珻O2H,CO2-烷基,CONH2,CONH-烷基,CON(烷基)2,CN和NO2。苯基可以有多達(dá)3個(gè)這樣的取代基,這些取代基可以相同或不同。
由A7,A8,A9,A10和A11構(gòu)成的環(huán)是芳環(huán),因此這些基團(tuán)必須滿足一些要求。當(dāng)A10是-CH=CH-時(shí),該環(huán)是一個(gè)六元環(huán)。這樣,它僅包含-C(R)=和-N=型的原子。故A7和A11必須都是C,而A8和A9必須是CH或N。我們發(fā)現(xiàn),只有在A8是N和A9是CH時(shí)獲得合適的活性。當(dāng)A10不是-CH=CH-時(shí),則該環(huán)是一個(gè)五元環(huán)。這一情況下,該環(huán)中只有一個(gè)原子必須是S或三角(trigonal)氮。本文中,“三角氮”是共價(jià)連接于三個(gè)不同原子的氮原子。這些原子中的兩個(gè)原子緊鄰該五元環(huán)中的氮原子。第三個(gè)是氫,碳或連接于該五元環(huán)的其它原子。因此,當(dāng)A10不是-CH=CH-時(shí),則A7,A8,A9,A10和A11中一個(gè)(并且僅一個(gè))必須是S或三角氮。因此,按照下面的限定選擇A7,A8,A9,A10和A11。
1)如果A10不是-CH=CH-,則A8,A9和A10中一個(gè)是NH,N-(CH2)d-R7或S,或A7和A11中一個(gè)是N。
2)A8,A9和A10中不超過一個(gè)可以是NH,N-(CH2)d-R7或S。
3)A7和A11不同時(shí)是N。
4)如果A8,A9和A10中一個(gè)是NH,N(CH2)dR7或S,A7或A11都不是N。
在一個(gè)較佳實(shí)施方案中,A6是NH。另一個(gè)較佳實(shí)施方案中,A8是NH或N-(CH2)d-R7。一更佳實(shí)施方案中,A8是NH或N-(CH2)d-R7,A9是N和A10是CH。通式5和7中,A12和A13選自N和C,A14,A15和A16選自NH,N-CH3,S,N和CH。而且,這些原子構(gòu)成一個(gè)五元芳環(huán),并且,必須有一個(gè)原子并且是只有一個(gè)原子是S或三角氮。因此,按照下面的限定選擇A12,A13,A14,A15和A16。
1)A14,A15和A16中一個(gè)是NH,N-CH3或S,或A12和A13中一個(gè)是N。
2)A14,A15和A16中不超過一個(gè)是NH,N-CH3或S。
3)A12和A13不同時(shí)是N。
4)如果A14,A15和A16中一個(gè)是NH,N-CH3或S,則A12和A13都是C。
本文使用的術(shù)語“烷基”是指低級(jí)烷基,即1-6個(gè)碳原子的飽和烴基,包括直鏈,支鏈和環(huán)烷基。“烷基”的例子包括但不限于C1-甲基,C2-乙基,C3-丙基,異丙基,環(huán)丙基,C4-正-丁基,伯-丁基,異丁基,叔-丁基,環(huán)丁基,環(huán)丙基甲基,甲基環(huán)丙基,C5-正-戊基,新戊基,環(huán)丙基乙基,二甲基環(huán)丙基,和C6-正-己基,環(huán)己基,二環(huán)[3.1.0]己基。
術(shù)語“烯基”指低級(jí)烯基,即2-6個(gè)碳原子的單不飽和烴基,包括直鏈,支鏈和環(huán)烯基。“烯基”的例子包括但不限于C2-乙烯基,C3-烯丙基,1-甲基乙烯基,1-丙烯基,C4-丁-3-烯基,丁-2-烯基,甲基烯丙基。
術(shù)語“炔基”指低級(jí)炔基,即包括碳-碳三鍵的2-6個(gè)碳原子的不飽和烴基,包括直鏈,支鏈和環(huán)炔基。“炔基”例子包括但不限于C2-乙炔基,C3-丙炔基,1-丙炔基。
術(shù)語“羥烷基”指上面定義的烷基,其中的一個(gè)或多個(gè)氫原子被羥基(OH)取代。一般,羥烷基內(nèi)任一碳原子上連接不超過一個(gè)羥基。羥烷基的例子包括但不限于羥甲基(HOCH2),1-羥乙基(CH3CH(OH)),2-羥乙基(HOCH2CH2),1,2-二羥基乙基(HOCH2CH(OH))4-羥基-2-戊基(CH3CH(OH)CH2CH(CH3)),和4-羥基環(huán)己基。
術(shù)語“?;敝窻-C(=O)基團(tuán),其中,R是H,多達(dá)7個(gè)碳原子的飽和或不飽和烴基部分或吡啶基或噻吩基。酰基的例子包括但不限于甲?;阴;?,新戊?;?,苯甲?;蜔燉;?。
本發(fā)明的化合物一般包含一個(gè)堿性氮原子,因此能與質(zhì)子酸如鹽酸,硫酸,磷酸,乙酸,三氟乙酸,苯甲酸,馬來酸,檸檬酸,富馬酸,甲磺酸等形成加成鹽(additionsalts)。本發(fā)明化合物還可以包含一個(gè)酸性基團(tuán),如在R7或R8上的羧酸基團(tuán)。這些化合物可以內(nèi)鹽(兩性離子)或鹽如鈉,鉀,鎂,鈣或四-烷基銨鹽形式存在。這樣的鹽是藥學(xué)上可接受的,它們也包含在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明化合物可以有一個(gè)或多個(gè)極射赤面中心(stereogenic centre)(“不對(duì)稱碳原子”),因此可能顯示光學(xué)異構(gòu)性。本發(fā)明的范圍包括通式1化合物的所有的差向異構(gòu)體,對(duì)映體和非對(duì)映體,包括單一的異構(gòu)體,混合物和外消旋體。
本發(fā)明的特別優(yōu)選實(shí)施例是結(jié)合了上述兩個(gè)或多個(gè)優(yōu)選特征的那些化合物。其中一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施例是通式8的脲。
通式8中,R1A是甲基或Cl。G1,R4,a和b定義如前面所述。
優(yōu)選是通式9的脲。
通式9中,R1A,R4和G1定義如前面所述。
另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例是通式10的化合物,該化合物對(duì)應(yīng)于通式1的化合物,其中的G1是通式6的基團(tuán),其中A4,A5和A10都是CH,A6是NH,A7和A11都是C,A8是N(CH2)dR7和A9是N。
通式10中,R1,R2,R3,R4,R7,A3,X1,a,b和d按照前面定義。最優(yōu)選的實(shí)施例是通式11的化合物。
通式11中,R1A,R4,R7,A3和d按照前面定義。
本發(fā)明的各優(yōu)選化合物包括5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,和5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜。
本發(fā)明化合物可通過標(biāo)準(zhǔn)的化學(xué)操作制備。一般,可以認(rèn)為通式1化合物是由下面三個(gè)組分組成·對(duì)應(yīng)于G1的組分C1·對(duì)應(yīng)于取代的苯甲?;鶈卧慕M分C2·對(duì)應(yīng)于飽和雜環(huán)的組分C3 制備對(duì)應(yīng)于這些組分的中間體,然后裝配得到最終產(chǎn)物。這三種組分是(i)C1,仲胺 G1-H(ii)C2,取代的苯甲酸 (iii)C3,單取代的飽和雜環(huán) 將會(huì)明白,取代的苯甲酸作為C2具有兩個(gè)官能團(tuán),其一在最終化合物的組裝期間需要臨時(shí)保護(hù)。官能團(tuán)保護(hù)的原理是本領(lǐng)域已知的,在例如,J.F.W.McOmie,“Protective Groups in Organic Chemistry”,Plenum Press,1973;T.W.Greene和P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第二版,John Wiley,1991;和P.J.Kocienski,“Protecting groups”,Georg Thieme Verlag,1994中都有描述。羧酸基團(tuán)一般作為酯受到保護(hù),如甲基,芐基或叔-丁酯。苯甲酸的伯胺(當(dāng)X1=NH時(shí))通常作為氨基甲酸酯衍生物被保護(hù),如氨基甲酸叔丁酯(BOC衍生物),氨基甲酸芐酯(CBZ或簡(jiǎn)化為Z衍生物)或氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc衍生物)。當(dāng)X1=O時(shí),產(chǎn)生的醇官能一般作為酯如乙酸酯,或醚如甲氧基甲基,四氫吡喃基或三烷基甲硅烷基醚受到保護(hù)。其它官能團(tuán)可能要求保護(hù)。例如,基團(tuán)G1可包含一個(gè)或多個(gè)需要保護(hù)的伯氨基或仲氨基。在下面合成方法的概述中,假設(shè)需要時(shí)采用這樣的保護(hù)。
(i)制備C1的仲胺相應(yīng)于HNR5R5的無環(huán)仲胺是眾所周知的。許多已是商品。其中一些不能按照發(fā)表的方法或這些方法的簡(jiǎn)單改進(jìn)來制備。下面列出一些特別有用的方法。
a)烷基化 (該方法僅應(yīng)用于可避免進(jìn)一步烷基化的情況。)b)還原性胺化 (其中,RaCHRb對(duì)應(yīng)于R6)c)酰胺還原 其中,RaCH2對(duì)應(yīng)于R6)起始酰胺本身可采用已知的方法制備。
對(duì)應(yīng)于C1的仲胺,其中G11是通式3-7的基團(tuán)一般不能購得。可按照發(fā)表的方法或通過這類方法的明顯改進(jìn)來制備。特別有用的方法在下列文獻(xiàn)中描述Aranapakam et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.1993,1733;Artico et al.,F(xiàn)armaco.Ed.Sci.24,1969,276;Artico et al.,F(xiàn)armaco.Ed.Sci.32,1977,339;Chakrabarti et al.,J.Med.Chem.23,1980,878;Chakrabarti et al.,J.Med.Chem.23,1980,884;Chakrabarti et al.,J.Med.Chem.32,1989,2573;Chimirriet al.,Heterocycles 36,1993,601;Grunewald et al.,J.Med.Chem.39,1996,3539;Klunder et al.,J.Med.Chem.35,1992,1887;Liegéois et al.,J.Med.Chem.37,1994,519;Olagbemiro et al.,J.Het.Chem.19,1982,1501;Wright et al.,J.Med.Chem.23,1980,462;Yamamoto et al.,Tet.Lett.24,1983,4711;和國際專利申請(qǐng)出版物編號(hào)WO99/06403。
(ii)制備C2的取代的苯甲酸相應(yīng)于C2的取代的苯甲酸一般還不是商品,但可以采用公布的方法或?qū)@些方法明顯改動(dòng)來制備。主要問題是精心安排4-位的CH2X1H官能團(tuán),下面列出一些有用的轉(zhuǎn)化。
a)溴化/取代 b)Sandmeyer反應(yīng)/還原 (iii)制備C3的雜環(huán)衍生物對(duì)應(yīng)于C3的一些雜環(huán),特別是N-芳基哌嗪,已商品化。其它雜環(huán)可按照文獻(xiàn)中所述方法制備。有用的轉(zhuǎn)化包括如下a)烷基化或還原性烷基化
(其中PG是保護(hù)基,RACH2是R4)b)?;?還原 c)還原 對(duì)這三種組分,如果需要可適當(dāng)保護(hù),進(jìn)行中,組裝最終化合物需要在C1和C2之間,C2和C3之間形成兩個(gè)鍵連接??梢匀我豁樞蜻M(jìn)行這些鍵形成步驟。因此,提出下面的順序C1+C2→C1C2→C1C2C3C2+C3→C2C3→C1C2C3(i)形成C1-C2鍵連接C1和C2之間的鍵是簡(jiǎn)單的酰胺鍵。由羧酸和仲胺產(chǎn)生此鍵連接的化學(xué)方法是有機(jī)合成領(lǐng)域,尤其是肽合成領(lǐng)域熟知的。羧酸可轉(zhuǎn)化為活性更高的物質(zhì)如?;?使用例如酰氯或亞硫酰氯)或混合酸酐(使用氯甲酸異丁酯)。然后,在堿如三乙胺或4-二甲基氨基吡啶存在下,將該活性物質(zhì)加入溶于合適溶劑,一般是質(zhì)子惰性溶劑如二氯甲烷或二甲基甲酰胺的仲胺中,反應(yīng)在-20℃和溶劑沸點(diǎn)之間的溫度下進(jìn)行。根據(jù)兩種組分的活性選擇溫度和進(jìn)行反應(yīng)的時(shí)間。
或者,將羧酸和仲胺在上述的合適溶劑中混合,任選在堿存在下,并加入縮合劑。合適的縮合劑包括碳二亞胺,如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)和N-乙基-N’-二甲基氨基丙基碳二亞胺(EDC,水溶性碳化二亞胺的WSCD),含磷試劑如六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷翁(BOP),六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯烷并磷翁(PyBOP)和六氟磷酸溴代三吡咯烷并磷翁(PyBroP),和脲如六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基糖醛(HBTU)。
(ii)形成C2-C3連接鍵C2和C3間連接鍵是氨基甲酸酯(當(dāng)X1=O時(shí))或脲(當(dāng)X1=NH時(shí))。形成此鍵的第一步,一般是使雜環(huán)衍生物與碳酰氯或碳酰氯等價(jià)物如氯甲酸三氯甲酯,碳酸二(三氯甲酯)或羰基二咪唑(羰基二咪唑)反應(yīng)。通常還使用質(zhì)子惰性溶劑和叔胺堿。該步驟形成的中間體一般不分離。加入醇(X1=O)或胺(X1=NH),使反應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行,直接形成氨基甲酸酯或脲?;蛘?,當(dāng)X1=NH時(shí),活性中間體可通過在合成第二部分中加入C2與碳酰氯等價(jià)物以及胺反應(yīng)而形成。
本發(fā)明化合物對(duì)人類和動(dòng)物治療有用。使用時(shí),一般以合適的方式配制。因此,本發(fā)明第二方面是包含上述化合物作為活性組分的藥物制劑。本發(fā)明第三方面是第一方面的化合物在制備這種組合物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的組合物可以以本領(lǐng)域已知的任何方式存在。例如,此制劑可以是片劑,膠囊,粉劑,栓劑,霜?jiǎng)?,溶液或懸浮液,或更?fù)雜的形式如粘合patcH。此制劑一般包含一種或多種賦形劑,如稀釋劑,增量劑,粘合劑,分散劑,溶劑,防腐劑,調(diào)味劑等。此制劑以片劑或膠囊形式存在時(shí)賦形劑可任選包括一種或多種控制活性物質(zhì)釋放的試劑,如在低pH時(shí)不溶但在中性或高pH時(shí)溶解的聚合物包衣層。這樣的包衣層(稱作“腸包衣”)能防止該活性制劑在胃中釋放,但允許其在腸道中釋放。此制劑還可以包含一種或多種其它藥學(xué)上可接受的活性物質(zhì)。較好的,此制劑不包含這類其它活性物質(zhì)。
另一方面,本發(fā)明包括這種組合物的應(yīng)用,以及本發(fā)明化合物在人類和動(dòng)物治療中的應(yīng)用,和涉及這些組合物和化合物應(yīng)用的治療方法。本發(fā)明化合物是強(qiáng)力和選擇性催產(chǎn)素促效劑,因此這種組合物可用于治療病理生理學(xué)上與催產(chǎn)素類活性不足有關(guān)的疾病。這樣的疾病包括但不限于功能紊亂如男性勃起功能障礙,射精紊亂和女性性功能障礙,前列腺、乳房、卵巢和骨癌,骨質(zhì)疏松,良性前列腺肥大,產(chǎn)后出血和抑郁癥。此組合物還可用于誘導(dǎo)分娩或胎盤送出,以降低動(dòng)脈血壓,降低對(duì)應(yīng)激的過度反應(yīng),提高感受傷害域值。
在一較好實(shí)施方案中,此組合物用于治療男性或女性性功能紊亂,更好的用于勃起功能障礙。
本發(fā)明組合物用作治療藥劑時(shí),可通過本領(lǐng)域已知的合適途徑服用。例如,通過口服,含服,舌下,直腸,陰道,鼻腔,肺或經(jīng)皮途徑?;蛘撸梢酝ㄟ^注射給藥,包括靜脈,皮下和肌肉注射。由主治醫(yī)師考慮所有相應(yīng)因素來決定給藥量。一般,一個(gè)劑量包含0.1mg-1000mg,較好為1mg-250mg的活性化合物。該劑量可一次給予或重復(fù)給藥。重復(fù)給藥時(shí),可以定時(shí)給藥,每天一次、兩次或三次,或按需要,根據(jù)待治疾病服藥。
對(duì)于長(zhǎng)期治療,重復(fù)劑量的另一種方式是服用補(bǔ)充劑量。對(duì)這種服用方法,此活性劑一般加入可生物降解的聚合物基質(zhì)中,如乳酸和羥乙酸共聚物中,以s.c.或i.m.給予此制劑,在聚合物降解時(shí)形成沉積物,從中釋放出活性劑。
前面的內(nèi)容在下面實(shí)施例中進(jìn)一步說明,實(shí)施例是用來說明本發(fā)明的用途,不限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例使用以下縮寫B(tài)u 丁基-烷基殘基,還指n(正常的,即未分支的),i(異)和t(叔)DIEA N,N-二異丙基乙胺DMF 二甲基甲酰胺Et 乙基EtOAc乙酸乙酯HOBt 1-羥基苯并三唑HPLC 高壓液相層析h小時(shí)Me 甲基MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振-除非特別指出,NMR譜記錄在CDCl3中OVA 鳥氨酸管催產(chǎn)素同類物(ornithine vasotocin analogue)pet.醚 沸點(diǎn)在60-80℃的石油醚Ph 苯基Pn 戊基Pr 丙基THF 四氫呋喃WSCD水溶性碳二亞胺(N-乙基-N-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽實(shí)施例1-9描述中間體的合成。本發(fā)明化合物在實(shí)施例10至134中描述。
實(shí)施例11-芐基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 1A5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯將芐基肼二鹽酸鹽(4.29g,22mmol)加入到(乙氧基亞甲基)氰基乙酸乙酯(3.38g,20mmol)和三乙胺(6.15ml,44mmol,2eq)的乙醇(40ml)溶液中,混合物回流加熱18小時(shí)。真空除去溶劑,殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫液60%pet.醚/40%乙酸乙酯),得到淡黃色固體,鑒定為5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(4.3g,88%)。
1B1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃,將氫化鈉(60%油中分散液,520mg,13mmol)分批加入到5-氨基-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(2.2g,9mmol)的無水THF(30ml)溶液中。加熱該混合物至室溫并攪拌2小時(shí),然后加入1-氟-2-硝基苯(1.26g,9mmol),產(chǎn)生深紫色懸浮液,室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入1M KHSO4以猝滅反應(yīng),真空除去溶劑。殘余物溶解在乙酸乙酯中,溶液用0.3M KHSO4,飽和NaHCO3和鹽水洗滌,在Na2SO4上干燥,并真空濃縮。殘余物通過硅膠柱層析純化(洗脫液75%pet.醚/25%乙酸乙酯),產(chǎn)生1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g,76%)。
MS[M+H]+366.81C5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯將1-芐基-5-(2′-硝基苯基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(2.5g,6.8mmol)溶解在乙酸乙酯/乙醇(1∶1,100ml)中,在10%Pd/C催化劑上加氫70分鐘?;旌衔锿ㄟ^Celite過濾劑過濾,濾液真空濃縮,得到白色固體,鑒定為5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基-吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g,86%)。
MS[M+H]+337.21D1-芐基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮-4(5H)-酮將5-(2′-氨基苯基氨基)-1-芐基吡唑-4-羧酸乙酯(1.75g,5.2mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9,40ml)溶液回流加熱3天。真空除去溶劑,殘留物與甲苯共沸,得到脫白色固體,該固體通過硅膠柱層析純化(洗脫液35%pet.醚/65%乙酸乙酯),得到白色固體,鑒定為1-芐基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜-4(5H)-酮(780mg,52%)。
MS[M+H]+291.11E1-芐基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜于0℃,10分鐘內(nèi)將LiAlH4(365mg,10mmol)分批加入到1-芐基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮-4(5H)-酮(780mg,2.7mmol)的無水THF(15ml)懸浮液中。所得懸浮液回流加熱18小時(shí),使之冷卻至室溫。再加入一部分LiAlH4(90mg,2.5mmol),混合物回流加熱3小時(shí)。冷卻混合物至0℃,10分鐘內(nèi)滴加35%氨水溶液(1ml),混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)生的懸浮液通過Celite濾器過濾,濾液真空濃縮,得到白色固體,鑒定為1-芐基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(450mg,60%)。
MS[M+H]+276.9實(shí)施例21-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜 2A1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯于0℃,將氫化鈉(60%油中分散液,600mg,15mmol)分批加入到5-氨基-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.69g,10mmol)的無水THF(15ml)懸浮液中。室溫?cái)嚢杌旌衔?小時(shí),然后加入2-氯-3-硝基吡啶(1.58g,10mmol),產(chǎn)生的深紅色懸浮液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入1M KHSO4猝滅該反應(yīng),真空除去溶劑。將殘留物溶解在乙酸乙酯中,該溶液用0.3M KHSO4,飽和NaHCO3和鹽水洗滌,在Na2SO4上干燥,并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液30%pet.醚/70%乙酸乙酯),得到1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g,67%)。
MS[M+H]+292.02B2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯將1-甲基-2-(3′-硝基-2′-吡啶基氨基)吡唑-4-羧酸乙酯(1.95g,6.7mmol)的乙醇(100ml)溶液在10%Pd/C催化劑上加氫3小時(shí)。反應(yīng)混合物通過Celite濾器過濾,濾液真空濃縮,得到白色固體,鑒定為2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g,86%)。
2C1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜-4(5H)-酮將2-(3′-氨基-2′-吡啶基氨基)-1-甲基吡唑-4-羧酸乙酯(1.5g,5.75mmol)的乙酸/2-丙醇(1∶9,50ml)溶液回流加熱3天。真空除去溶劑,殘留物與甲苯共沸。殘留物通過乙醇重結(jié)晶,然后硅膠柱層析(洗脫液95%氯仿/4%甲醇/1%乙酸)純化,得到白色固體,鑒定為1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜-4(5H)-酮(560mg,45%)。
2D1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜于0℃,10分鐘內(nèi)將LiAlH4(365mg,10mmol)分批加入到1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜-4(5H)-酮(560mg,2.6mmol)的無水THF(30ml)懸浮液中。產(chǎn)生的懸浮液回流加熱18小時(shí)。反應(yīng)冷卻至0℃,10分鐘內(nèi)滴加35%氨溶液(1ml),然后混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。產(chǎn)生的懸浮液通過Celite濾器過濾,濾液真空濃縮,得到白色固體,鑒定為1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜(410mg,78%)。
MS[M+H]+202.1.
實(shí)施例34-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯 3A3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯將亞硫酰氯(11ml,150mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸(5.12g,30mmol)的甲苯(25ml)懸浮液中,混合物回流加熱2小時(shí)。真空除去溶劑,殘留物與甲苯共沸三次,然后溶解于無水THF(40ml)中,并冷卻至0℃。加入叔丁醇鋰(2.4g,30mmol),混合物于室溫?cái)嚢?天。加入水(5ml),真空除去溶劑。殘留物溶解在乙酸乙酯中。溶液用0.3M KHSO4、飽和NaHCO3和鹽水洗滌,在Na2SO4上干燥,并真空濃縮,得到淡黃色膠體,鑒定為3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g,79%)。
3B4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯將N-溴代琥珀酰亞胺(4.27g,24mmol)和2,2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(394mg,2.4mmol)加入到3-氯-4-甲基苯甲酸叔丁酯(5.4g,23.8mmol)的四氯化碳(75ml)溶液中,混合物回流加熱for 18小時(shí)。真空除去溶劑,殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液95%pet.醚/5%乙酸乙酯),得到白色固體,鑒定為4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g,78%)。
3C4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯乙醇(100ml)用氨飽和,然后加入4-溴甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(5.7g,18.7mmol),混合物室溫?cái)嚢?小時(shí)。真空除去溶劑,殘留物用二乙醚粉化,得到白色固體,鑒定為4-氨基甲基-3-氯苯甲酸叔丁酯(4.1g,91%)。
實(shí)施例44-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸 4A.4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯在3-氯-4-甲基苯甲酸甲酯(5.0g,27.1mmol)的四氯化碳(50ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亞胺(5.8g,32.0mmol)和2,2′-偶氮-二(2-甲基丙腈)(0.442g,2.70mmol)?;旌衔锘亓骷訜?8小時(shí),然后使之冷卻至室溫,真空濃縮。殘留物硅膠柱層析純化(洗脫液pet.醚→5%乙酸乙酯/95%pet.醚),得到一油,鑒定為4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.96g,84%)。
4B.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸在氨的乙醇的飽和溶液(170ml)中加入實(shí)施例4A的4-溴甲基-3-氯苯甲酸甲酯(5.5g,20.9mmol)。混合物室溫?cái)嚢?小時(shí),然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化,過濾得到產(chǎn)生的白色結(jié)晶,并用二乙醚洗滌。在該固體的水溶液(100ml)加入二碳酸二-叔丁酯(5.0g,23.0mmol)的二噁烷(100ml)溶液和氫氧化鈉(1.86g,46.0mmol)水溶液(100ml)?;旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí),然后真空濃縮。用檸檬酸酸化含水殘余物,并用氯仿/2-丙醇萃取。有機(jī)層用水洗滌,在MgSO4上干燥,真空濃縮,得到白色固體,鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-氯苯甲酸(2.8g,67%)。
實(shí)施例54-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸 使4-溴甲基-3-硝基苯甲酸(4.75g,18.2mmol)按照實(shí)施例4B方法反應(yīng),得到黃色固體,鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-3-硝基苯甲酸(2.6g,49%)。
實(shí)施例64-氰基-3-甲基苯甲酸 在氮?dú)庀?,?78℃,在4-溴-2-甲基芐腈(2.0g,10.2mmol)的THF(100ml)溶液中滴加2.5M正丁基鋰(4.48ml,11.2mmol)溶液?;旌衔镉?78℃攪拌1小時(shí),然后倒入在THF(50ml)中的固體二氧化碳(5g)上。混合物加熱至室溫。加入水(200ml),該混合物用二乙醚萃取(3次)。水層加入濃鹽酸酸化,并用氯仿萃取(3次)。合并的氯仿萃取液用水洗滌,在MgSO4上干燥,真空濃縮,得到白色固體,鑒定為4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.2g,73%)。
實(shí)施例74-氰基-2-甲基苯甲酸 使4-溴-3-甲基芐腈(2.0g,10.2mmol)按照實(shí)施例6的方法反應(yīng)。產(chǎn)物用己烷粉化,得到黃色固體,鑒定為4-氰基-2-甲基苯甲酸(0.96g,59%)。
實(shí)施例84-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸 8A.2-氟-4-甲基苯甲酸使4-溴-3-氟甲苯(8.33g,44.07mmol)按照實(shí)施例6的方法反應(yīng),得到白色固體,鑒定為2-氟-4-甲基苯甲酸(4.89g,72%)。
8B.2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯在2-氟-4-甲基苯甲酸(6.04g,39.18mmol)的甲苯(80ml)溶液中加入亞硫酰氯(65ml,89.11mmol)?;旌衔锘亓骷訜?.5小時(shí),冷卻并真空濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷(50ml)中,加入甲醇(50ml)。混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí),然后真空濃縮。殘留物溶解在二氯甲烷(100ml)中,用飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌,在MgSO4上干燥,真空濃縮,得到棕褐色固體,鑒定為2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g,77%)。
8C.4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯使2-氟-4-甲基苯甲酸甲酯(5.07g,30.16mmol)按照實(shí)施例4A方法反應(yīng)。產(chǎn)物硅膠柱層析純化(洗脫液20%乙酸乙酯/80%pet.醚),得到一油,鑒定為4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g,80%)。
8D.4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸使4-溴甲基-2-氟苯甲酸甲酯(5.9g,24.13mmol)按照實(shí)施例4B的方法反應(yīng)。產(chǎn)物在二噁烷/pet.醚中重結(jié)晶,得到白色結(jié)晶,鑒定為4-(叔-丁氧基羰基氨基甲基)-2-氟苯甲酸(2.46g,38%)。
實(shí)施例94-氰基-3,5-二甲基苯甲酸 9A.4-溴-2,6-二甲基芐腈將4-溴-2,6-二甲基苯胺(4.49g,22.4mmol)吸收在水(25ml)中,加入濃鹽酸(8.0ml)。超聲處理混合物形成細(xì)的懸浮液,然后冷卻至0℃。滴加亞硝酸鈉(1.67g,24.2mmol)水溶液(5ml),保持反應(yīng)溫度在0-5℃?;旌衔镉?-5℃攪拌30分鐘,然后加入固體碳酸氫鈉進(jìn)行中和。于70℃,將產(chǎn)生的溶液分批加入到氰化銅(2.42g,27.0mmol)和氰化鉀(3.65g,56.1mmol)的水(25ml)溶液中。混合物70℃攪拌30分鐘,使其冷卻,然后用甲苯萃取(2次)。合并的萃取液用水和鹽水洗滌,在MgSO4上干燥,真空濃縮。殘留物硅膠柱層析純化(洗脫液5%乙酸乙酯/95%pet.醚),得到橙色固體,鑒定為4-溴-2,6-二甲基芐腈(3.2g,68%)。
9B.4-氰基-3,5-二甲基苯甲酸使4-溴-2,6-二甲基芐腈(3.20g,15.2mmol)按照實(shí)施例6的方法反應(yīng),得到棕褐色固體,鑒定為4-氰基-3,5-二甲基苯甲酸(1.5g,56%)。
實(shí)施例104-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因鹽酸鹽 10A4-(3-甲基-4-氰基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因?qū)喠蝓B?5ml,68.55mmol)加入到攪拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.43g,8.90mmol)的二氯甲烷(20ml)懸浮液中?;旌衔锘亓骷訜?小時(shí),冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物與二氯甲烷共沸,然后溶于二氯甲烷20ml中。將產(chǎn)生的溶液緩慢加入到攪拌的5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(1.36g,8.90mmol)和三乙胺(3.70ml,26.54mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中?;旌衔锸覝?cái)嚢?4小時(shí),用1MKHSO4,飽和NaHCO3和鹽水洗滌,然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液25%EtOAc/pet.醚),得到棕色固體,鑒定為4-(3-甲基-4-氰基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(1.70g,71%)。
10B4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因于0℃,將氯化鈷(II)六水合物(2.84g,11.94mmol)加入到4-(3-甲基-4-氰基苯甲酰基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(1.70g,5.70mmol)的甲醇(70ml)溶液中。于0℃,分批加入硼氫化鈉(2.22g,58.68mmol),混合物于0℃攪拌30分鐘,然后室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入飽和氯化銨,攪拌混合物30分鐘,然后真空濃縮。殘留物與甲苯共沸,然后用氯仿萃取。萃取物用鹽水洗滌,真空濃縮,得到白色固體,鑒定為4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲酰基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(1.12g,65%)。
10C4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因?qū)?,1’-羰基二咪唑(234mg,1.45mmol)加入到4-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(400mg,1.33mmol)和DIEA(0.3ml,1.72mmol)的DMF(20ml)溶液中,混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(281mg,1.50mmol),混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。使殘留物吸收在氯仿中,該溶液1M KHSO4和鹽水洗滌,真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液75%EtOAc/pet.醚),得到白色固體,鑒定為4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(588mg,86%)。
10D4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因鹽酸鹽將4-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(588mg,1.15mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘,然后真空濃縮。殘留物溶解在乙腈/水中,并凍干,得到白色固體,鑒定為4-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲酰基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因鹽酸鹽(393mg,76%)。
1H NMRd6-DMSOδ1.60-1.74(2H,m),1.82-1.94(2H,m),2.17(3H,s),2.86-2.95(2H,m),2.96-3.10(4H,m),3.35-3.45(2H,m),3.50-3.64(4H,m),4.16(2H,s),6.26(1H,br s),6.85-7.10(4H,m),7.24(1H,br s),9.28(1H,br s)ppm.
MS[M+H]+=413.2實(shí)施例115-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 11A5-(4-氰基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜將亞硫酰氯(1.8ml,27mmol)加入到攪拌的4-氰基-3-甲基苯甲酸(1.29g,8.0mmol)的甲苯(25ml)溶液中?;旌衔锘亓骷訜?小時(shí),冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物與甲苯共沸,然后溶于二氯甲烷(10ml)中。將產(chǎn)生的溶液加入到攪拌的1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(1.6g,8mmol)和三乙胺(1.4ml,10mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液中?;旌衔镉谑覝?cái)嚢柽^夜,然后真空濃縮。殘留物分配在氯仿和0.3M KHSO4之間。水相用氯仿/2-丙醇(80∶20)萃取。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌,在Na2SO4上干燥,真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液5%甲醇/氯仿),得到淡黃色固體,鑒定為5-(4-氰基-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(2.4g,87%)。
11B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b]-[1,5]苯并二氮雜將氯化鈷(II)六水合物(1.59g,6.7mmol)加入到冰冷的5-(4-氰基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(1.15g,3.35mmol)的甲醇(35ml)溶液中。于0℃,分批加入硼氫化鈉(1.27g,33.5mmol),混合物室溫?cái)嚢?小時(shí),然后用1M KHSO4猝滅,并真空濃縮。含水殘余物用1M KHSO4(40ml)稀釋,并通過Celite濾器過濾。濾液用二乙醚(2×50ml)洗滌,然后用2M NaOH堿化,并用氯仿萃取。有機(jī)相在Na2SO4上干燥,真空濃縮,得到淡棕色固體,鑒定為5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(745mg,64%)。
11C5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜將1,1’-羰基二咪唑(76mg,0.47mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(150mg,0.43mmol)和DIEA(0.1ml,0.57mmol)的DMF(10ml)溶液中。攪拌該溶液30分鐘,加入哌嗪-1-羧酸叔丁酯(91mg,0.49mmol),繼續(xù)攪拌72小時(shí)。混合物真空濃縮,殘留物吸收在氯仿中。該溶液用水和鹽水洗滌,干燥并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液100%EtOAc,然后10%甲醇/EtOAc),得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(160mg,66%)。
11D1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜鹽酸鹽將5-(4-(4-(叔-丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(160mg,0.29mmol)的4N HCl/二噁烷(15ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘,然后真空濃縮。殘留物與二乙醚共沸,得到白色固體,鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜鹽酸鹽(130mg,90%)。
11E5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg,0.20mmol)和三乙胺(0.5ml,3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入環(huán)丙烷酸酐(cyclopropanecarboxaldehyde)(14mg,0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg,0.24mmol),產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。將殘留物溶解在乙酸乙酯中,產(chǎn)生的溶液用飽和NaHCO3,水和鹽水洗滌,真空干燥并濃縮。通過殘留并硅膠柱層析純化(洗脫液10%甲醇/EtOAc),得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(35mg,35%)。
1H NMRd4-MeOHδ0.14(2H,q,J=4.7Hz),0.51-0.59(2H,m),0.82-0.95(1H,m),2.15(3H,s),2.28(2H,d,J=6.7Hz),2.52(4H,t,J=4.9Hz),3.43(4H,t,J=4.9Hz),3.80(3H,s),3.95(1H,d,J=14.4Hz),4.23(2H,s),5.78(1H,d,J=14.6Hz),6.61-6.74(2H,m),6.99(2H,s),7.03(1H,s),7.05-7.14(1H,m),7.19-7.24(2H,m)ppm。
MS[M+H]+=514.3實(shí)施例125-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg,0.20mmol)和三乙胺(0.5ml,3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入苯甲醛(21mg,0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg,0.24mmol),制得的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中,產(chǎn)生的溶液用飽和NaHCO3,水和鹽水洗滌,真空干燥并濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液5%甲醇/EtOAc),得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(37mg,34%)。
1H NMRδ2.10(3H,s),2.36-2.48(4H,m),3.29-3.44(4H,m),3.48-3.51(2H,m),3.76(3H,s),3.96(1H,d,J=14.6Hz),4.22-4.28(2H,m),4.61-4.68(1H,m),5.88(1H,d,J=14.6Hz),6.46(1H,s,)6.62-6.74(2H,m),6.82-6.96(3H,m),6.98-7.11(2H,m),7.19-7.34(5H,m)ppm.
MS[M+H]+=550.2實(shí)施例135-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 13A3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯于0℃,將叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(3.00g,22.00mmol)加入到m-甲酚(2.00g,18.00mmol)和三乙胺(4ml,28.7mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中?;旌衔镉谑覝?cái)嚢?4小時(shí)然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液10% EtOAc/pet.醚),得到無色油,鑒定為3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g,88%)。
13B3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物將N-溴代琥珀酰亞胺(2.90g,16.20mmol)和AIBN(266mg,1.62mmol)加入到攪拌的3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)甲苯(3.60g,16.20mmol)的四氯化碳(120ml)溶液中,混合物回流加熱24小時(shí),然后冷卻至室溫并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液環(huán)己烷),得到無色油,鑒定為3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物(2.45g,50%)。
13C4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯于0℃,將氫化鈉(406mg,60%油中分散液,10.15mmol)分批加入到攪拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯的DMF(50ml)溶液中?;旌衔锛訜嶂潦覝?小時(shí),然后滴加3-(叔-丁基二甲基甲硅烷氧基)芐基溴化物(2.44g,8.10mmol)的DMF(10ml)溶液,混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。加入水,攪拌混合物30分鐘,然后倒入EtOAc中。有機(jī)相用飽和NaHCO3和鹽水洗滌,然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液40%EtOAc/pet.醚),得到淡棕色油,鑒定為4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.00g,84%)。
13D1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽將4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.94g,6.60mmol)的4N HCl/二噁烷(10ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化,得到白色固體,鑒定為1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(1.10g,63%)。
13E5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜將1,1’-羰基二咪唑(15mg,0.09mmol)加入到攪拌的5-(4-(氨基甲基)-3-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(31mg,0.09mmol)和DIEA(0.1ml 0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí),加入1-(3-羥基芐基)哌嗪二鹽酸鹽(27mg,0.10mmol),室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)。混合物真空濃縮,殘留物吸收在EtOAc中。該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌,然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液20%甲醇/EtOAc),得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并-[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(45mg,90%)。
1H NMRδ2.15(3H,s),2.41(4H,t,J=4.7Hz),3.40(4H,t,J=4.7Hz),3.46(2H,s),3.80(3H,s),3.97(1H,d,J=14.6Hz),4.22(2H,s),4.90(1H,m),5.78(1H,d,J=14.6Hz),6.62-6.79(5H,m),6.99(2H,s),7.03-7.27(6H,m)ppm.
MS[M+H]+=566.1實(shí)施例145-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜
14A4-(3-(甲氧基羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將3-(溴甲基苯甲酸)甲酯(1.23g,5.37mmol)加入到攪拌的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.00g,5.37mmol)和三乙胺(1.50ml,10.74mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中。該溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí)然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液EtOAc),得到白色固體,鑒定為4-(3-(甲基oxy羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g,86%)。
14B4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將氫氧化鋰一水合物(339mg,9.27mmol)加入到4-(3-(甲氧基羰基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.55g,4.63mmol)的THF(10ml)和水(2ml)溶液中。該溶液于室溫?cái)嚢?4小時(shí),然后用0.3M KHSO4酸化至pH為5,相繼用氯仿和二氯甲烷萃取。合并的萃取液真空濃縮,得到白色固體,鑒定為4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.09g,74%)。
14C4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯將氯甲酸異丁酯(0.47ml,3.64mmol)緩慢加入到冰冷卻的4-(3-羧基芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.06g,3.31mmol)和N-甲基嗎啉(0.80ml,7.28mmol)的THF(15ml)溶液中。該溶液于0℃攪拌45分鐘然后過濾。將濾液加入到冰冷卻的硼氫化鈉(313mg,8.27mmol)水溶液(10ml)中。加熱攪拌的混合物至室溫2小時(shí),然后真空濃縮。殘留物被吸收在EtOAc中,該溶液用水和鹽水洗滌,然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液EtOAc),得到白色固體,鑒定為4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg,23%)。
14D1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽將4-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(230mg,0.75mmol)的4N HCl/二烷(10ml)溶液室溫?cái)嚢?5分鐘,然后真空濃縮。殘留物與甲苯共沸,得到白色固體,鑒定為1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽(158mg,75%)。
14E5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜將1,1’-羰基二咪唑(20mg,0.12mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(35mg,0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí),加入1-(3-(羥基甲基)芐基)哌嗪二鹽酸鹽(31mg,0.11mmol)和DIEA(54μl,0.30mmol)的DMF(2ml)溶液中,混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。殘留物被吸收在氯仿中,該溶液用鹽水洗滌,真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液7%甲醇/氯仿),得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(27mg,50%)。
1H NMRδ2.00(3H,s),2.32-2.36(4H,m),3.32-3.45(4H,m),3.46(2H,s),3.63(3H,s),3.91(1H,d,J=14.6Hz),4.10-4.20(1H,m),4.66(2H,s),5.28-5.29(1H,m),5.80(1H,d,J=14.3Hz),6.50-7.30(15H,m)ppm.
MS[M+H]+=580.3實(shí)施例151-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲酰基)-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg,0.20mmol)和三乙胺(0.5ml,3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入4-吡啶酸酐(21mg,0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg,0.24mmol),產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中,所得溶液用飽和NaHCO3,水和鹽水洗滌,干燥并空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液10%-30%甲醇/EtOAc),得到白色固體,鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(33mg,30%)。
1H NMRδ2.13(3H,s),2.34-2.49(4H,m),3.29-3.47(4H,m),3.76(3H,s),3.96(1H,d,J=14.8Hz),4.25-4.27(2H,d,J=4.7Hz),4.50-4.60(1H,m),5.90(1H,d,J=14.4Hz),6.25(1H,s),6.63-6.71(2H,m),6.84(2H,s),6.92(1H,s),7.00-7.12(2H,m),7.25(5H,s),8.53(2H,d,J=5.9Hz)ppm。
MS[M+H]+=551.1實(shí)施例165-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 將1,1’-羰基二咪唑(20mg,0.19mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(31mg,0.09mmol)的DMF(3ml)溶液中。室溫?cái)嚢璐巳芤?小時(shí),加入1-(2-羥基乙基)哌嗪(13mg,0.10mmol)的DMF(2ml)溶液,繼續(xù)攪拌72小時(shí)。該溶液真空濃縮,殘留物分配在氯仿和鹽水之間。分離有機(jī)層并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液7%甲醇/氯仿),得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(22mg,48%)。
1H NMRδ2.09(3H,s),2.42-2.59(6H,m),2.91-3.01(1H,m),3.33-3.62(6H,m),3.67(3H,s),3.93-3.98(1H,m),4.20-4.23(2H,m),5.00-5.03(1H,m),5.84-5.90(1H,m),6.64-7.25(9H,m)ppm.
MS[M+H]+=504.2實(shí)施例171-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 在1-甲基-5-(3-甲基-4-(哌嗪-1-羰基氨基甲基)-苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜鹽酸鹽(100mg,0.20mmol)和三乙胺(0.5ml,3.59mmol)的THF(10ml)溶液中加入3-(甲硫基)丙醛(21mg,0.20mmol)和氰基硼氫化鈉(15mg,0.24mmol),產(chǎn)生的混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。殘留物溶解在乙酸乙酯中,產(chǎn)生的溶液用飽和NaHCO3,水和鹽水洗滌,干燥并真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液20%甲醇/EtOAc),得到白色固體,鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(41mg,38%)。
1H NMRδ1.63-1.80(3H,m),2.04-2.12(4H,m),2.33-2.42(6H,m),2.48(2H,t,J=6.7Hz),3.29-3.39(4H,m),3.71(3H,s),3.93(1H,d,J=14.4Hz),4.12-4.30(2H,m),4.57-4.70(1H,m),5.85(1H,d,J=14.6Hz),6.44(1H,s),6.59-6.71(2H,m),6.83-6.88(2H,m),6.92-7.08(2H,m),7.14-7.27(2H,m)ppm.
MS[M+H]+=548.0實(shí)施例185-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜二鹽酸鹽 18A芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯將氯甲酸芐酯(3.40ml,24.00mmol)緩慢加入到攪拌的冰冷卻的1-(2-羥基乙基)哌嗪(2.60g,20.00mmol)和DIEA(7.0ml,40.0mmol)的二氯甲烷(75ml)溶液中。混合物加熱至室溫并攪拌24小時(shí),真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液6%甲醇/氯仿),得到無色膠體,鑒定為芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g,91%)。
18B芐基4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸酯將四溴化碳(7.23g,21.80mmol)加入到攪拌的芐基4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羧酸酯(4.80g,18.20mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液中。攪拌該溶液5分鐘,加入三苯基磷(5.95g,22.70mmol),混合物加熱至室溫并攪拌3小時(shí)。加入硅膠,真空除去溶劑。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液50%EtOAc/pet.醚)得到無色膠體,鑒定為芐基4-(2-bromo乙基)哌嗪-1-羧酸酯(3.45g,58%)。
18C芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯將4-(2-溴乙基)哌嗪-1-羧酸芐酯(3.45g,10.55mmol)加入到冰冷卻的乙醇氨飽和溶液(60ml)?;旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?小時(shí),然后真空濃縮。殘留物用二乙醚粉化。產(chǎn)生的固體懸浮于二氯甲烷(75ml)和三乙胺(2.25ml,16.00mmol)中。冷卻該懸浮液至0℃,加入二碳酸二叔丁酯(2.40g,11.00mmol)?;旌衔锛訜嶂潦覝夭嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。殘留物吸收在EtOAc中。溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌,然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液3%甲醇/氯仿),獲得黃色膠體,鑒定為芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g,68%)。
18D2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯使氫通過脫氣的芐基4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基)乙基)哌嗪-1-羧酸酯(2.60g,7.16mmol)的甲醇溶液(50ml)2小時(shí),此溶液含10%鈀碳(500mg)。通過Celite過濾反應(yīng)混合物,濾液真空濃縮,得到黃色膠體,鑒定為2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60g,97%).
18E5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜將1,1’-羰基二咪唑(25mg,0.15mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(31mg,0.09mmol)和DIEA(0.1ml,0.57mmol)的DMF(5ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí),加入2-(1-哌嗪基)乙基氨基甲酸叔丁酯(22mg,0.10mmol),室溫繼續(xù)攪拌24小時(shí)?;旌衔镎婵諠饪s,殘留物被EtOAc吸收。該溶液用飽和NaHCO3和鹽水洗滌,然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液20%甲醇/EtOAc),得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(44mg,81%)。
18F5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜二鹽酸鹽將5-(4-(4-(2-(叔-丁氧基羰基氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(42mg,0.07mmol)的4NHCl/二噁烷(5ml)溶液室溫?cái)嚢?0分鐘,然后真空濃縮。殘留物溶解于乙腈/水,并凍干,得到白色固體,鑒定為5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基-苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜二鹽酸鹽(37mg,92%)。
1H NMRδ2.17(3H,s),3.30-3.35(4H,m),3.41-3.50(1H,m),3.56-3.72(4H,m),4.00(3H,s),4.04(1H,s),4.26(2H,s),4.83-4.89(2H,m),5.88(1H,d,J=15Hz),6.83-6.84(2H,m),6.92-7.13(4H,m),7.15-7.28(1H,m),7.36(1H,d,J=7.9Hz),7.96(1H,s)ppm.
MS[M+H]+=503.5實(shí)施例191-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基全氫-1,4-二氮雜-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜 將1,1’-羰基二咪唑(37mg,0.23mmol)加入到5-(4-(氨基甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(75mg,0.22mmol)的DMF(2ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí),加入1-甲基高哌嗪(27mg,0.24mmol)和DIEA(31mg,0.24mmol)的DMF(1ml)溶液,繼續(xù)攪拌24小時(shí)。混合物真空濃縮,殘留物通過硅膠層析純化(洗脫液30/2/1-1/1/1氯仿/甲醇/濃氨),得到白色固體,鑒定為1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-甲基perhydro-1,4-二氮雜-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜(38mg,36%)。
1H NMRδ1.80-1.99(2H,m),2.10(3H,s),2.35(3H,s),2.51-2.69(4H,m),3.39(2H,t,J=5.9Hz),3.45-3.68(2H,m),3.63(3H,s),3.95(1H,d,J=14.6Hz),4.23(2H,t,J=4.2Hz),4.65-4.75(1H,m),5.85(1H,d,J=14.6Hz),6.65-6.75(2H,m),6.76-6.88(2H,m),6.90-7.09(2H,m),7.11-7.22(2H,m)ppm.
MS[M+H]+=488.2
實(shí)施例205-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜 20A5-(4-氰基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜將亞硫酰氯(0.6ml,9.00mmol)加入4-氰基-3-甲基苯甲酸(322mg,2.00mmol)的甲苯(10ml)懸浮液中?;旌衔锘亓骷訜?小時(shí),使之冷卻并真空濃縮。殘留物與甲苯共沸,然后被二氯甲烷(5ml)吸收。將該溶液緩慢加入到攪拌中的1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜(400mg,2.00mmol)和三乙胺(0.35ml,2.50mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中?;旌衔锸覝?cái)嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液5%甲醇/氯仿),得到橙色固體,鑒定為5-(4-氰基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜(500mg,73%)。
20B5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜將氯化鈷(II)六水合物(690mg,2.90mmol)加入到冰冷卻的攪拌的5-(4-氰基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜(500mg,1.45mmol)的甲醇(15ml)溶液中。分批加入硼氫化鈉(570mg,15.00mmol),混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加入1M KHSO4,真空除去甲醇,含水殘余物通過Celite過濾。濾液用二乙醚洗滌,用2M氫氧化鈉堿化至pH12,并用氯仿萃取。氯仿萃取液用鹽水洗滌,真空濃縮,得到淡橙色固體,鑒定為5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜(400mg,79%)。
20C5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜將1,1’-羰基二咪唑(20mg,0.12mmol)加入到5-(4-氨基甲基-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜(35mg,0.10mmol)的DMF(3ml)溶液中。攪拌該溶液1小時(shí),加入1-(2-羥基乙基)哌嗪(13mg,0.10mmol)和DIEA(18μl,0.10mmol)的DMF(2ml)溶液,混合物于室溫?cái)嚢?4小時(shí),然后真空濃縮。殘留物被氯仿吸收,溶液用鹽水洗滌,真空濃縮。殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液7%甲醇/氯仿),得到淡黃色固體,鑒定為5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜(29mg,58%)。
1H NMRδ2.42(3H,br s),2.44-2.60(7H,m),3.20-3.40(4H,m),3.55-3.65(2H,m),3.79(3H,s),3.85-4.00(1H,m),4.26(2H,br s),4.88(1H,br s),5.80-5.95(1H,m),6.60(1H,br s),6.80-7.30(6H,m),8.00(1H,s)ppm.
MS[M+H]+=505.2
實(shí)施例21-134采用類似的方法制備下列化合物實(shí)施例21-30
實(shí)施例31-46
實(shí)施例47-117
實(shí)施例118-120
實(shí)施例121-128
實(shí)施例1294-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-噻吩并[3,2-b]吖庚因-4-羰基)-芐基酯 4-(4-羧基-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因?qū)?-(4-氰基-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(1g,3.3mmol)的濃硫酸/水(1∶1,30ml)懸浮液回流加熱5小時(shí)。該溶液冷卻至室溫,用水(20ml)稀釋,并用氯仿萃取(3×20ml)。合并的有機(jī)相用飽和NaHCO3萃取(2×20ml)。合并的水性萃取液用1M KHSO4酸化,用氯仿萃取(3×20ml)。合并這些氯仿萃取液并用鹽水洗滌,在Na2SO4上干燥,真空濃縮,得到淡棕色固體,鑒定為4-(4-carboxy-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因。(225mg,23%)。
4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因于0℃,將氯甲酸異丁酯(250μl,2mmol)加入到4-(4-羧基-3-甲基苯甲酰基)-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(470mg,1.48mmol)和N-甲基嗎啉(230μl,2.1mmol)的THF(15ml)溶液中,攪拌混合物1小時(shí)。于0℃,將產(chǎn)生的懸浮液過濾,濾液加入硼氫化鈉(131mg,3.45mmol)水溶液(15ml)。室溫?cái)嚢柙撊芤?小時(shí),然后加入飽和NH4Cl(5ml),真空除去THF。剩余溶液用水稀釋,用氯仿萃取(3×20ml)。合并的有機(jī)相用鹽水洗滌,在Na2SO4上干燥,真空濃縮,得到淡棕色固體,鑒定為4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(330mg,74%)。
4-(4-(1=咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因在氮氛中,將1,1’-羰基二咪唑(36mg,0.22mmol)加入到4-(4-羥基甲基-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(60mg,0.17mmol)的DMF(2ml)溶液中,該溶液于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空除去溶劑,殘留物通過硅膠柱層析純化(洗脫液97%氯仿/3%甲醇),得到無色膠體,鑒定為4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(60mg,45%)。
4-環(huán)丙基甲基-哌嗪-1-羧酸2-甲基-4-(5,6,7,8-四氫-噻吩并[3,2-b]吖庚因-4-羰基)-芐基酯將4-(4-(1-咪唑羰氧基甲基)-3-甲基苯甲?;?-5,6,7,8-四氫噻吩并[3,2-b]吖庚因(1.0eq),1-環(huán)丙基甲基-哌嗪(1.0eq)和DIEA(1.05eg)的混合物回流加熱48小時(shí)?;旌衔镎婵諠饪s并通過硅膠柱層析純化(洗脫液甲醇/氯仿)。
MS[M+H]+=468
實(shí)施例131-132 實(shí)施例133和134采用類似的方法制備實(shí)施例133 MS[M+H]+=622
實(shí)施例134 MS[M+H]+=586.2實(shí)施例135體外試驗(yàn)測(cè)試化合物,以確定其模擬OT刺激完整細(xì)胞的細(xì)胞結(jié)果的能力。此試驗(yàn)中,本發(fā)明化合物在30μM或更低濃度導(dǎo)致明顯的細(xì)胞激活。優(yōu)選的化合物在300nM或更低濃度就能導(dǎo)致明顯的細(xì)胞激活,并能誘導(dǎo)與OT相同的最大效應(yīng)。優(yōu)選化合物在加壓素活性的試驗(yàn)中活性明顯較低或完全無活性。
實(shí)施例136體內(nèi)試驗(yàn)測(cè)試了代表性化合物在大鼠子宮收縮模型中的活性,該模型是OT激動(dòng)的識(shí)別試驗(yàn)。在劑量低于50mg/kg時(shí)這些化合物增強(qiáng)了子宮收縮的強(qiáng)度和頻率。選擇的化合物經(jīng)i.c.v.或i.v.給予雄性大鼠,并測(cè)定勃起反應(yīng)。
實(shí)施例137口服片劑從下列組分制備含100mg實(shí)施例11化合物作為活性制劑的片劑實(shí)施例11化合物 200.0g玉米淀粉 71.0g羥丙基纖維素 18.0g
羧甲基纖維素鈣13.0g硬脂酸鎂 3.0g乳糖 195.0g總量 500.0g將上述材料混合然后壓片,得到2000片,每片重250mg,含有100mg實(shí)施例11化合物。
上述內(nèi)容證明本發(fā)明化合物可作為催產(chǎn)素受體的促效劑,因此,這些化合物可用作治療性功能紊亂,包括男性勃起功能障礙、射精障礙和女性性功能障礙,前列腺、乳房、卵巢和骨癌,骨質(zhì)疏松,良性前列腺肥大,產(chǎn)后出血和抑郁癥的藥物。這些化合物還可用于誘導(dǎo)分娩或胎盤排出,降低動(dòng)脈血壓,降低對(duì)應(yīng)激的過度反應(yīng),提高感受傷害域值。
本發(fā)明范圍在以下權(quán)利要求書中進(jìn)一步明確。
權(quán)利要求
1.一類通式1表示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 一類其中G1選自 通式2表示的基團(tuán),通式3表示的基團(tuán),通式4表示的基團(tuán),通式5表示的基團(tuán),通式6表示的基團(tuán)和通式7表示的基團(tuán); A1選自CH2,CH(OH),NH,N-烷基,O和S;A2選自CH2,CH(OH),C(=O)和NH;A3選自S,NH,N-烷基,-CH=CH-和-CH=N-;A4和A5各自選自CH和N;A6選自CH2,NH,N-烷基和O;A7和A11選自C和N;A8和A9選自CH,N,NH,N(CH2)dR7和S;A10選自-CH=CH-,CH,N,NH,N(CH2)dR7和S;A12和A13選自N和C;A14,A15和A16選自NH,N-CH3,S,N和CH;X1選自O(shè)和NH;R1,R2和R3各自選自H,烷基,O-烷基,F(xiàn),Cl和Br;R4選自H,烷基,烯基,炔基,任選取代的苯基,任選取代的噻吩基,任選取代的呋喃基,任選取代的吡啶基,-(CO)-O-(CH2)eR8,-(CH2)eR8,-CH2-CH=CH-CH2-R8,-CH2-C≡C-CH2-R8,-(CH2)g-CH(OH)-(CH2)h-R8,-(CH2)i-O-(CH2)j-R8和 R5和R6獨(dú)立地選自烷基,Ar和-(CH2)f-Ar;R7選自H,烷基,任選取代的苯基,F(xiàn),OH,O-烷基,O-?;琒-烷基,NH2,NH-烷基,N(烷基)2,NH-?;?,N(烷基)-酰基,CO2H,CO2-烷基,CONH2,CONH-烷基,CON(烷基)2,CN,CF3,任選取代的吡啶基,任選取代的噻吩基和任選取代的呋喃基;R8選自H,烷基,烯基,炔基,酰基,任選取代的苯基,任選取代的吡啶基,任選取代的噻吩基,任選取代的呋喃基,任選取代的pyrollyl,任選取代的吡唑基,任選取代的咪唑基,任選取代的唑基,任選取代的異唑基,任選取代的噻唑基,任選取代的異噻唑基,F(xiàn),OH,羥烷基,O-烷基,O-?;?,S-烷基,NH2,NH-烷基,N(烷基)2,1-吡咯烷基,1-哌啶基,4-嗎啉基,NH-酰基,N(烷基)-?;琋3,CO2H,CO2-烷基,CONH2,CONH-烷基,CON(烷基)2,CN和CF3;Ar選自任選取代的噻吩基和任選取代的苯基;a是1或2;b是1,2或3;c是1或2;d是1,2或3;e是1,2,3或4;f是1,2或3;g,H,i和j各自獨(dú)立地是1或2;條件是A8,A9和A10中不超過一個(gè)是NH,N(CH2)dR7或S;A7和A11不同時(shí)是N;如果A8,A9和A10中一個(gè)是NH,N(CH2)dR7或S,則A7或A11不是N;如果A10是-CH=CH-,則A8是N,A9是CH,A7和A11都是C;如果A10不是-CH=CH-,則A8,A9和A10中一個(gè)是NH,N(CH2)dR7或S或A7和A11中一個(gè)是N;A14,A15和A16中不超過一個(gè)是NH,N-CH3或S;A12和A13不同時(shí)是N;如果A14,A15和A16中一個(gè)是NH,N-CH3或S,則A12和A13都是C;和A14,A15和A16中一個(gè)是NH,N-CH3或S,或A12和A13中一個(gè)是N。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,R1,R2和R3中至少一個(gè)是H,至少一個(gè)不是H。
3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,R1,R2和R3中一個(gè)選自烷基,F(xiàn),Cl和Br,其余是H。
4.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,R1選自甲基和Cl,和R2和R3是H。
5.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,X1是NH。
6.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,a是1和b是2。
7.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于G1是通式3表示的基團(tuán)。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于c是2。
9.如權(quán)利要求7或8所述的化合物或藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A1是CH2和A2是NH。
10.如權(quán)利要求7或8所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于A1是NH或N-烷基和A2是C(=O)。
11.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是S和A4和A5都是CH。
12.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是-CH=CH-和A4和A5都是CH。
13.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是-CH=N-和A4和A5都是CH。
14.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是-CH=CH-,A4是CH和A5是N。
15.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,G1是通式6或7表示的基團(tuán)。
16.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是S和A4和A5都是CH。
17.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是-CH=CH-和A4和A5都是CH。
18.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是-CH=N-和A4和A5都是CH。
19.如權(quán)利要求15所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A3是-CH=CH-,A4是CH和A5是N。
20.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,G1是通式4或6表示的基團(tuán)。
21.如權(quán)利要求20所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A6是NH。
22.如權(quán)利要求20或21所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A8是NH或N-(CH2)d-R7。
23.如權(quán)利要求22所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,A9是N和A10是CH。
24.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,R1是甲基或Cl,R2和R3都是H,X1是NH。
25.如權(quán)利要求1或24所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,R1是甲基或Cl,R2和R3都是H,X1是NH,a是1和b是2。
26.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,G1是通式6表示的基團(tuán),A4,A5和A10都是CH,A6是NH,A7和A11都是C,A8N-(CH2)d-R7和A9是N。
27.如權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其特征在于,R1是甲基或Cl,R2和R3都是H,X1是NH,a是1,b是2,G1是通式6表示的基團(tuán),A4,A5和A10都是CH,A6是NH,A7和A11都是C,A8是N-(CH2)d-R7和A9是N。
28.如權(quán)利要求1所述的化合物,其特征在于所述化合物選自5-(4-(4-環(huán)丙基甲基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-芐基哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(3-羥基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲酰基)-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(3-羥基甲基芐基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(4-吡啶甲基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,1-甲基-5-(3-甲基-4-(4-(3-(甲硫基)丙基)哌嗪-1-羰基氨基甲基)苯甲?;?-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[5,4-b][1,5]苯并二氮雜,5-(4-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-羰基氨甲基)-3-甲基苯甲?;?-1-甲基-4,10-二氫吡唑并[4,5-c]吡啶并[2,3-b][1,4]二氮雜。
29.如前述任一權(quán)利要求所述的化合物或其鹽的至少一種光學(xué)異構(gòu)體。
30.一種藥物組合物,其特征在于,包含權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物、其鹽或異構(gòu)體作為活性組分。
31.如權(quán)利要求30所述的藥物組合物,其特征在于,所述組合物為口服片劑或膠囊。
32.如權(quán)利要求30或31所述的藥物組合物,其特征在于,所述組合物用于治療男性勃起功能障礙。
33.如權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物、鹽或異構(gòu)體的應(yīng)用,用作制備藥物組合物中的組分。
34.如權(quán)利要求33所述的應(yīng)用,其特征在于,所述藥物組合物用于治療男性勃起功能障礙。
35.一種治療男性或女性性功能紊亂的方法,其特征在于,該方法包括給需要治療的人服用治療有效量的權(quán)利要求1-29中任一項(xiàng)所述的化合物、鹽或異構(gòu)體。
全文摘要
提供新穎的通式1表示的化合物,其中,G
文檔編號(hào)A61K31/551GK1543467SQ02816006
公開日2004年11月3日 申請(qǐng)日期2002年8月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月16日
發(fā)明者P·J·胡德森, G·R·W·皮特, D·P·洛克, A·R·巴特, C·M·S·海尼, M·B·羅, P J 胡德森, S 海尼, W 皮特, 巴特, 洛克, 羅 申請(qǐng)人:凡林有限公司