專利名稱：金屬有機抗腫瘤劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及下述通式的配合物以及其作為抗腫瘤劑的應(yīng)用，D2-M-T其中D表示β-二酮，M表示金屬原子和T表示具有至少一個含N-、O-或S-的基團的物質(zhì)。
在德國，每年300,000人患癌癥，并且約每五個德國人中有一個死于腫瘤疾病，毫無疑問這一數(shù)值今后還會增長。所有癌癥患者中的約55％被診斷為患有尚且限制在局部的腫瘤疾病，而剩余的45％中腫瘤疾病已經(jīng)擴散和轉(zhuǎn)移。然而許多腫瘤疾病通過及時的診斷和治療可以治愈。理論上存在各種不同的治療癌癥的治療方式。然而在這種情況下各種癌癥治療的主要目的是在盡可能低地損害腫瘤周圍的正常組織下最大限度地破壞和除去所有的腫瘤細胞。
限制在局部的腫瘤疾病主要通過局部治療措施例如外科手術(shù)和放射療法來治療。在外科手術(shù)時，通過手術(shù)盡可能完全摘除原發(fā)腫瘤，而借助于放射療法則通過有針對性的照射殺死原發(fā)腫瘤中的腫瘤細胞。照射的作用部位是每個細胞的細胞核中存在的DNA。該照射導(dǎo)致許多不能再完全被細胞自身的酶修復(fù)的DNA-損傷。結(jié)果細胞由此開始編程性細胞死亡。在進一步的階段中，受損的細胞解體，并且由此形成的片斷被機體免疫系統(tǒng)分解。
然而限制在局部的腫瘤疾病可以通過淋巴道和血管系統(tǒng)擴散。如果已經(jīng)轉(zhuǎn)移到機體的另一器官，那么為了阻止腫瘤疾病的擴散僅僅采用局部治療措施是不夠的。在這種情況下，治療必須涉及整個機體，這點可以通過化療來完成。在化療時，服用有針對性的物質(zhì)即細胞抑制劑，其能阻止腫瘤細胞的生長，并因此殺死腫瘤細胞。已知的細胞抑制劑包括抗代謝物質(zhì)、拓撲異構(gòu)酶-抑制劑、烷基化活性物質(zhì)和植物生物堿。雖然所有的細胞抑制劑均具有阻止腫瘤細胞生長的作用，但是基于不同的細胞抑制劑的作用原理是完全不同的。具有各種不同作用原理的細胞抑制劑的盡可能大的作用譜對于腫瘤各種不同的腫瘤疾病來說意義重大，因為每種腫瘤疾病是不同，并且需要特定的治療方式。盡管迄今為止已知大量的細胞抑制劑，至今仍然不能治療所有的腫瘤疾病。因此一直希望開發(fā)出一種新的細胞抑制劑。
因此本發(fā)明的任務(wù)在于獲得新的配合物，該配合物是一種具有更高的抗腫瘤作用和寬的抗多種腫瘤疾病的作用譜的細胞抑制劑。
根據(jù)本發(fā)明，該任務(wù)是通過提供下述通式的配合物來解決的，D2-M-T其中D 表示β-二酮，M 表示金屬原子，其選自Cr、Cu、Mn、Fe、Ni、Co、Zn和Mo，T 表示具有至少一個含N-、O-或S-的基團的物質(zhì)，并且其中M與T有電子-供體-受體-相互影響的關(guān)系，并且配合物中M具有空置的配位位置。
本發(fā)明的配合物形成新的一類單晶，為具有四角形雙錐幾何形狀的金屬有機配合物。本發(fā)明配合物的金屬原子位于四角形雙錐體的中心。這二個具有二齒形β-二酮基配體D分別用兩個形成配合物的氧原子占據(jù)該四角形雙錐體的四個平伏位置。該四角形雙錐體的二個軸向位置中的一個被物質(zhì)T占據(jù)，在此該T物質(zhì)的含N-、O-或S-的基團的N-、O-或S-原子作為形成配合物的原子，并與金屬原子M具有電子-供體-受體-相互影響的關(guān)系。在該四角形雙錐體的另一個軸向位置上有一個空置的配位位置。本發(fā)明配合物的金屬原子M上的空置的配位位置可以使之與另一分子例如與氧、氧化氮或者與在靶-細胞表面上的分子鍵合位等產(chǎn)生特定的相互作用。
結(jié)構(gòu)研究表明，本發(fā)明配合物的金屬原子在位置T方向上偏離其在四角形雙錐體中的理想位置約2。因此金屬原子M和物質(zhì)T之間的電子-供體-受體-相互影響的關(guān)系呈現(xiàn)出雙鍵的特征。此外，還表明，四個平伏位置中的二個在金屬原子方向上略有移位，而另二個平伏位置的排列則略微偏離金屬原子。
本發(fā)明配合物的β-二酮D的特征在于，其三維結(jié)構(gòu)(i)能與金屬原子M在平伏配合位置上形成理想的螯合物并且(ii)不會破壞金屬原子M和物質(zhì)T之間的電子-供體-受體-相互影響的關(guān)系。然而優(yōu)選β-二酮選自乙酰丙酮和其高級烷基類似物、二苯甲酰甲烷和二乙基二硫代乙胩(Diethyldithiocarbamin)。
本發(fā)明配合物的金屬原子M選自Cr、Cu、Mn、Fe、Ni、Co、Zn和Mo。此外該金屬原子M的特征在于，其使配位體D和T的四角形雙錐體的排列成為可能，其中金屬原子的一個軸向配位位置保持空位。特別優(yōu)選該金屬原子M為Cu和Mn。
本發(fā)明配合物的物質(zhì)T具有至少一個含N-、O-或S-的基團，該基團經(jīng)N-和/或O-和/或S-原子在金屬原子M的一個軸向配位位置上與M具有電子-供體-受體-相互影響的關(guān)系。在這種情況下物質(zhì)T的N-、O-或S-原子作為電子供體，并給作為電子受體的金屬原子M提供自由電子對。優(yōu)選該物質(zhì)T具有至少一個含NH2-、NH-、N-、O-或S-的基團。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，物質(zhì)T已經(jīng)具有抗腫瘤活性，并選自2，4-二羥基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氫-2-呋喃基)-尿嘧啶、2-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-四氫-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亞氨丙基酰胺(Leacadin)、2-羥甲基-5-羥基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸(美法侖(Melphalan))、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-聯(lián)吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亞乙基-吡啶。
在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的配合物包括作為中心金屬原子M的銅、作為β-二酮的乙酰丙酮或者其高級烷基類似物和選自下列的作為物質(zhì)T的物質(zhì)2，4-二羥基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氫-2-呋喃基)-尿嘧啶、2-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-四氫-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亞氨丙基酰胺、2-羥甲基-5-羥基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-聯(lián)吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亞乙基-吡啶。
在本發(fā)明優(yōu)選的另一個實施方案中，本發(fā)明的配合物包括作為中心金屬原子M的Mn、作為β-二酮D的乙酰丙酮或者其高級烷基類似物和選自下列的作為物質(zhì)T的物質(zhì)2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、2-2’-聯(lián)吡啶、2-(3-吡啶基)-哌啶、1，2-亞氨丙基酰胺和4-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸。
現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地表明，本發(fā)明的配合物構(gòu)成新的一類具有突出的抗腫瘤活性的細胞抑制劑。在本發(fā)明配合物的優(yōu)選實施方案中物質(zhì)T已經(jīng)是一種抗腫瘤劑，因此可以確定本發(fā)明的配合物具有與其中包含的物質(zhì)T相比明顯提高的抗腫瘤活性。此外，本發(fā)明的配合物具有免疫調(diào)制和抗增殖性能以及抗血管生成素作用，并且具有與常規(guī)的抗腫瘤劑相比明顯提高的水解穩(wěn)定性，因此其可以在很寬的范圍內(nèi)用于防治腫瘤。此外，可以確定，本發(fā)明的配合物不會引起耐藥性，并且在一定的條件下在癌細胞中導(dǎo)致編程性細胞死亡和血管生成(Angiogenese)。
在本發(fā)明的范圍中，特別優(yōu)選由銅或錳、乙酰丙酮和4-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸(美法侖)組成的配合物(下文中稱作MOC·美法侖)。已完成的試驗表明，該物質(zhì)大部分富集在腫瘤組織中，在膜表面上催化性氧化蛋白質(zhì)受體片斷，并因此防止轉(zhuǎn)移過程。該物質(zhì)還進一步對Thelp/Tsupr比例的調(diào)節(jié)具有免疫調(diào)制作用，并且影響特定的抗體的形成。該物質(zhì)是化學(xué)穩(wěn)定的，并具有長效作用。特別重要的是該物質(zhì)克服了血腦屏障，并因此可以治療腦瘤。此外不產(chǎn)生耐藥性。對腺癌、肉瘤、白血病細胞、黑素瘤和腎細胞癌(RENCA)的研究結(jié)果表明，與美法侖相比遠具有更為優(yōu)越的活性。
鑒于特別優(yōu)選的物質(zhì)的作用機理認為其能夠調(diào)節(jié)腫瘤細胞中的一氧化氮含量和Ca離子濃度。通過從腫瘤細胞中“抽掉”Ca2+離子抑制了糖酵解過程，并因此損害了其線粒體的功能。在通過MOC·美法侖的氧的活性形式重組的情況下，形成了導(dǎo)致在巨噬細胞(其攜帶NO)的幫助下破壞腫瘤細胞的條件。此外，該物質(zhì)通過侵入腫瘤細胞的核中影響基因表達，并因此破壞細胞核和抑制增殖活性。最后確定，其也導(dǎo)致腫瘤形成雙層被膜，其中內(nèi)層由類脂肪的細胞組成。因此附加地抑制了腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，并且如果需要使有針對性的外科手術(shù)成為可能。
本發(fā)明配合物中另一特別優(yōu)選的物質(zhì)是乙酰丙酮化銅與替加氟(Tegafur)的配合物Cu(C5H7O2)2·C8H9O3N2F-MOC·替加氟。
替加氟[5-氟-1-(四氫-2-呋喃基)-尿嘧啶]的明顯缺陷是其藥效持續(xù)時間短，該時間僅導(dǎo)致抑制核苷酸的合成，以及在水中的溶解性差。盡管它們的毒性低(LD50總計650mg/kg)，但是制劑對血液的形成具有顯著的影響，并導(dǎo)致白細胞減少、血小板減少和貧血。其以高的濃度富集在腦組織中，并導(dǎo)致腹瀉和口腔炎。在患有腎和肝病(處于晚期)時，在出血時以及在白細胞和血小板低于3·109/升時不允許使用替加氟制劑。替加氟的應(yīng)用被局限于治療小腸和大腸腫瘤、復(fù)發(fā)的胃腫瘤以及乳腺癌和卵巢癌。
分子替加氟與乙酰丙酮化銅的根據(jù)本發(fā)明的組合形成一種新的不具有上述缺陷的化合物。該金屬有機配合物MOC·替加氟提供寬的抗腫瘤活性的、抗轉(zhuǎn)移的和免疫調(diào)節(jié)的性能譜。其是一種具有延長的作用的水溶性物質(zhì)，并且其在有機體中不產(chǎn)生耐藥性。另一決定性的優(yōu)點是該制劑MOC·替加氟的治療劑量(劑量是5mg/kg體重)。在單獨使用替加氟時其劑量僅是2.1mg。同樣MOC·Leacadin(Cu/Mn(acac)2-Leacadin)也表現(xiàn)出在MOC·美法侖中詳細描述的作用，例如“抽掉”Ca2+-離子、損害腫瘤細胞中的線粒體等。
因此本發(fā)明的另一任務(wù)涉及藥物組合物，其包括至少一種本發(fā)明的配合物。該藥物組合物可以包含一種本發(fā)明的配合物或者由幾種本發(fā)明配合物組成的組合物作為活性成分。此外如果需要該藥物組合物可以包含專業(yè)人員充分已知的、常規(guī)使用的藥物學(xué)上的添加劑，例如生理上可接受的賦形劑、稀釋劑和助劑。
本發(fā)明的藥物組合物可以以局部、直腸、靜脈內(nèi)、肌肉、皮下或者透皮的給藥形式存在，并且可以借助于常規(guī)的現(xiàn)有技術(shù)中完全已知的方法制備。優(yōu)選本發(fā)明的藥物組合物以片劑的形式或者作為靜脈內(nèi)注射液或輸注液制備。
本發(fā)明的藥物組合物可以用于治療腫瘤。術(shù)語“腫瘤”，正如這里所使用的，包括每種組織體積以及細胞的局部增大，在這種情況下正常的生長調(diào)節(jié)不再起作用，并且發(fā)生了不可調(diào)節(jié)的細胞分裂。也就是說在廣義上，通過水腫、急性和慢性炎癥、動脈瘤擴大和有條件的發(fā)炎性器官腫大引起的局部腫大，以及在狹義上是以機體自身組織的自發(fā)性的、不同程度的失控制的、自動的和不可逆的過度生長的形式存在的組織贅生物(例如新生物、胚細胞瘤、腫瘤)，其一般伴隨著特定細胞和組織功能顯著的缺失。借助于本發(fā)明的藥物組合物可以治療的腫瘤疾病的實例包括腸癌、腦瘤、眼瘤、胰腺癌、膀胱癌、肺癌、乳腺癌、卵巢瘤、子宮癌、骨瘤、膽囊和膽管癌、頭-頸部腫瘤、皮膚癌、睪丸癌、腎瘤、生殖細胞瘤、肝癌、白血病、惡性淋巴瘤、神經(jīng)瘤、神經(jīng)質(zhì)體基因組(Neuroplastom)、前列腺癌、軟組織瘤、食管癌以及未知原發(fā)腫瘤情況下的癌癥。
術(shù)語“腫瘤的治療”，正如這里所采用的，包括至少一種下列特征與腫瘤疾病有關(guān)的癥狀緩和、腫瘤疾病范圍的減小(例如腫瘤生長的降低)、腫瘤疾病的狀態(tài)穩(wěn)定(例如抑制了腫瘤生長)、阻止了腫瘤疾病的進一步擴散(例如轉(zhuǎn)移)、阻止了腫瘤疾病的發(fā)生或者再出現(xiàn)、延緩或者減慢腫瘤疾病發(fā)展(例如降低腫瘤生長)或者改善腫瘤疾病的狀態(tài)(例如腫瘤變小)。
優(yōu)選本發(fā)明藥物組合物以這樣的劑量給患有腫瘤疾病的患者施用，即該劑量足以治療相應(yīng)的腫瘤。在這種情況下，待施用的藥物組合物的量取決于多種因素，例如本發(fā)明配合物的選擇(特異性、活性等)、施用的種類(片劑、注射、輸液等)腫瘤疾病的種類和范圍以及患者的年齡、體重和一般狀態(tài)，并且可以毫無困難地由腫瘤疾病領(lǐng)域中的專業(yè)人員在考慮上述因素下確定。然而優(yōu)選本發(fā)明配合物的劑量是1μg/kg患者體重至5mg/kg患者體重，優(yōu)選1μg/kg患者體重至0.5mg/kg患者體重，特別優(yōu)選10μg/kg患者體重至0.1mg/kg患者體重。
本發(fā)明藥物組合物可以局部、胃腸外的、靜脈內(nèi)、肌肉、皮下或者透皮施用。優(yōu)選該藥物組合物以片劑或者作為靜脈注射液或輸注液施用。在個別情況下，也可以有針對性地將該藥物組合物注入體腔內(nèi)或者經(jīng)導(dǎo)管注入腫瘤區(qū)域的血管中或者腫瘤所在的器官中。
本發(fā)明的另一任務(wù)涉及本發(fā)明配合物的應(yīng)用，其用于制備治療腫瘤的藥物組合物。
下面的實施例結(jié)合所附的附圖應(yīng)進一步詳細說明本發(fā)明。


附圖1在用MOC·美法侖治療之后的患有黑素瘤B-16的黑線鼠(Black-Linie-Maus)，腫瘤重量0.3g。
附圖2患有黑素瘤B-16的黑線鼠(對照組)，腫瘤重量3.15g。
附圖3患有黑素瘤B-16的黑線鼠的DNS-電泳2 MOC·美法侖4 對照組1、3 參照物質(zhì)附圖4物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤黑素瘤B-16的被膜的形成的作用(放大100倍)1 實質(zhì)脂肪細胞2 類上皮細胞3 血管4 腫瘤組織附圖5對照組中的腫瘤黑素瘤B-16(放大100倍)1 肌纖維囊塊(Muskelfaserpakete)2 血管附圖6物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤AKATON的預(yù)防作用在腫瘤移植之前，在靜脈內(nèi)注射4次MOC·美法侖之后，腫瘤的重量和體積附圖7在物質(zhì)MOC·美法侖以0.05mg/106細胞的劑量的影響下，肉瘤S-180的細胞的DNA的電泳圖2 MOC·美法侖，溫育時間40分鐘5 MOC·美法侖，溫育時間60分鐘7 對照組1、3、4、6參照物附圖8通過物質(zhì)MOC·替加氟的作用在惡性的和健康的組織之間形成雙層包封層附圖9在物質(zhì)MOC·替加氟的影響下在細胞中形成空腔附圖10物質(zhì)MOC·替加氟對腫瘤黑素瘤B-16的被膜的形成的作用(放大40×40)1 具有退化表征的類上皮細胞2 肌纖維的細胞3 腫瘤組織附圖11物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤黑素瘤B-16的被膜的形成的作用(放大10×10)1 實質(zhì)脂肪細胞2 類上皮細胞3 血管4 腫瘤組織附圖12對照組的動物的腫瘤黑素瘤B-16(放大10×10)1肌肉的組織束2血管實施例實施例1本發(fā)明配合物的制備，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2為例a)Cu(C5H7O2)2的合成在連續(xù)攪拌下，在20.4g CuCl×2H2O于125ml水的溶液中加入25ml新蒸餾的溶解在50ml甲醇中的C5H9O2。然后，在該混合物中加入由20g乙酸鈉于75ml水中的溶液。將這樣獲得的混合物在水浴中加熱至沸點，隨后冷卻至室溫。將所形成的Cu(C5H7O2)2從甲醇中結(jié)晶出來。在數(shù)小時完全結(jié)晶后濾出藍色Cu(C5H7O2)2晶體，用水洗滌，并在80℃的溫度和6mmHg的壓力下真空干燥。
b)配合物(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2的合成在持續(xù)攪拌下，在0.01mol于20ml溶劑中的Cu(C5H7O2)2中加入20ml 0.02mol的C13H18Cl2N2O2(4-[雙(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸)。
方案1將裝有這樣獲得的溶液的玻璃容器用聚乙烯封口膜密封，并在黑暗的地方儲存數(shù)天以便緩慢結(jié)晶。在幾天之后分離出綠色的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2晶體，并用溶劑多次清除物理性粘附的C13H18Cl2N2O2-分子。然后在空氣中干燥(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2晶體。
方案2將這樣獲得的溶液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中蒸發(fā)，其中在真空條件(6mm Hg)下在40℃的溫度下吸濾溶劑。從玻璃燒瓶中取出著綠色的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2晶體，用溶劑清洗并在空氣中干燥。實施例2本發(fā)明的配合物的水解穩(wěn)定性，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2為例I、在水或者生理鹽水中的水解穩(wěn)定性在超聲發(fā)生器(頻率15kH，10分鐘)的幫助下，將0.6g(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2分散在100ml水或者生理鹽水中。這樣獲得的溶液在20℃下可以穩(wěn)定地保存30天，期間并未出現(xiàn)水解。
II、在橄欖油中的水解穩(wěn)定性在超聲發(fā)生器(頻率15kH，10分鐘)的幫助下，將0.6g(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2分散在100ml 100％的橄欖油中。這樣獲得的溶液在20℃下可以穩(wěn)定地保存2年以上，未表現(xiàn)出水解。
III、在亞油酸和亞麻酸中的水解穩(wěn)定性在超聲發(fā)生器(頻率15kH，10分鐘)的幫助下，將0.1g(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2分散在100ml亞油酸或者亞麻酸中。這樣獲得的溶液呈淺綠色，其在空氣中在20℃下可以穩(wěn)定保存1年。
實施例3本發(fā)明配合物的抗腫瘤活性1、將10只患有腺癌的Balb-Linie-鼠以5mg/kg于0.3ml生理鹽水的劑量向腹內(nèi)施用Cu(acac)2M。作為對照測試另外10只未經(jīng)治療的患有相同癌癥的同類鼠。在對照鼠中，腫瘤平均重量是3.60g，而在治療的鼠中腫瘤平均重量是0.3g。在下表1中，是根據(jù)本發(fā)明經(jīng)治療的鼠的腫瘤重量和大小的結(jié)果。與對照組相比，腫瘤抑制率是91.9％。
表1

下面的表2表示未經(jīng)治療的對照組的腫瘤重量和大小的結(jié)果。腫瘤的平均重量是3.60g。
表2

2、腺癌和靜脈注射(4次于生理鹽水中)時的抗腫瘤活性結(jié)果列于下表3中表3

3、腺癌時的抗腫瘤活性，其是在注射制劑之后移植的表4

先后以該表中給出的劑量以生理鹽水的形式靜脈注射本發(fā)明的活性成分4天，每次0.3ml。之后移植患腺癌于Balb鼠。在腫瘤移植之后21天殺死所述動物，并記錄腫瘤的重量和大小。在該試驗的過程中，所述動物未接受其它的藥物，并且保持在正常的飼料喂養(yǎng)。結(jié)果表明，本發(fā)明的活性成分積聚在機體中，并提供長效的活性。
4、對肉瘤C-180的抗腫瘤活性下表5中描述了系列試驗的結(jié)果，其中以給出的劑量在腹膜內(nèi)以生理鹽溶液的形式施用所述的活性成分。
表5

5、對白血病的活性作用研究對白血病腫瘤品系L-1210、P-388并特別對具有耐藥性的品系P-388的治療活性。在此動物的壽命確定為60天。藥物耐受的腫瘤是通過先后移植帶有從經(jīng)紅保霉素(品系P399/ph)、安可平(P388/vcr)和順鉑(P388/cPt)治療的鼠中取出的腹水細胞的白血病P-388獲得的。
在第8、6和4代中表現(xiàn)出對所述制劑的耐藥性。試驗結(jié)果是品系P388/ph和P388/vcr提供多重耐藥性的表型和基因型。
結(jié)果列于下表6、7和8中。
5a、白血病L-1210接種物于0.2ml生理鹽水中的106細胞。鼠BDF1，雌性19至21g。腹膜內(nèi)注射該制劑。
在腫瘤移植之后，給所述動物以5mg/kg的劑量以0.3ml 10％Tween-80的溶液形式在第1至7天經(jīng)腹膜內(nèi)施用物質(zhì)MOC·美法侖。根據(jù)動物的壽命和重量變化評價該物質(zhì)的活性(表9)。觀察時間為60天。
表6

5b.白血病P-388接種物于0.2ml生理鹽水中的106細胞。鼠BDF1，雌性19-21g。
在腫瘤移植之后，給該動物以5mg/kg的劑量以0.3ml 10％Twin-80的溶液形式在第1至7天經(jīng)腹內(nèi)施用物質(zhì)MOC·美法侖。根據(jù)動物的壽命和重量變化評價該物質(zhì)的活性(表7)。
表7

經(jīng)腹內(nèi)施用該制劑。Cu(acac)2M是溶解在10％Twin80中的。
表8

*平均百分比存活時間在確定ILS時，確定動物在60天的存活率的參考值**o.S. -起始品系，無耐藥性pH-耐紅保霉素品系vcr -耐安可平品系cPt -耐順鉑品系耐藥性的腫瘤是通過施用經(jīng)紅保霉素、安可平和順鉑治療的鼠的Aszites-細胞白血病P-388而獲得的。所述耐藥性在第4、6和8代中發(fā)現(xiàn)。通過使用物質(zhì)MOC·美法侖耐藥性腫瘤的靈敏性降低4至5倍。
正如從表6至8獲知的一樣，通過具有多重藥物耐受的白血病P-388獲得最感興趣的實驗結(jié)果。這些對于大量抗腫瘤藥寄僅有弱反應(yīng)的腫瘤對于本發(fā)明的制劑是敏感的。
同樣值得注意的是針對抗L-1210的作用，因為在腫瘤移植之后該實驗組的所有動物均存活60天。這樣的存活時間相當于它們完全治愈。
實施例4本發(fā)明配合物的免疫調(diào)制性能，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2為例根據(jù)白色的、雜種(rasselosen)鼠(平均重量20g)的產(chǎn)生抗體的細胞的繁殖確定本發(fā)明配合物(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2的免疫調(diào)制性能。用于0.2ml生理鹽水中的2×108羊-紅細胞經(jīng)腹膜施用使這些鼠免疫。在進行免疫之后半小時給這些鼠口服于0.6ml橄欖油中的0.3mg/kg(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2。在4天之后殺死這些鼠，取出脾臟，均勻地懸浮在溶劑中，并將0.5ml所述懸浮液涂抹在瓊脂上的含有羊-紅細胞的佩特里培養(yǎng)皿上。實驗表明，劑量為0.3mg/kg體重的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2提高了經(jīng)免疫的動物的脾臟中的形成抗體細胞的數(shù)量。對照組(僅口服了0.6ml橄欖油)中形成抗體的細胞的數(shù)量是76000±5000，而免疫動物的形成抗體細胞的數(shù)量為158000±7000。
實施例5本發(fā)明配合物的毒性實驗，以(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2為例以五種實驗室動物在不同的實驗中確定本發(fā)明配合物(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2的毒性。該實驗的結(jié)果表明，劑量是5mg/kg體重的(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2沒有造成外周血像的嚴重變化，對腎和肝功能沒有病理學(xué)上的影響，并且沒有引起器官和組織特別的變化。附加地該實驗還表明，(C5H7O2)2-Cu-C13H18Cl2N2O2本身在長期使用時不會產(chǎn)生抗藥性。
實施例6在黑素瘤B-16情況下的抗腫瘤性實驗1將腫瘤黑素瘤B-16移植到黑線鼠(具有10×106細胞/ml的細胞懸浮液)身上后，以5mg/kg的劑量于0.3ml 10％DMSO-溶液中在第3、5和9天經(jīng)腹內(nèi)施用MOC·美法侖。這些動物在實驗的第21天被殺死，并進行組織學(xué)、形態(tài)學(xué)研究(見表9)。
表9物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤黑素瘤B16的作用腫瘤增殖的抑制

實驗II將腫瘤黑素瘤B-16移植到黑線鼠(具有10×106細胞/ml的細胞懸浮液)身上后，經(jīng)腹內(nèi)以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第3、5和9天施用0.1mg/動物的劑量的所述物質(zhì)。這些動物在實驗的第16天被殺死，并進行組織學(xué)、形態(tài)學(xué)研究(表10，圖1、2)。在電泳之后用分光光度法測定腫瘤細胞中的DNS濃度(表10，附圖3)。
表10物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤黑素瘤B’16的作用腫瘤增殖的抑制，腫瘤細胞DNS的破壞

實施例7在肉瘤S-180情況下的活性實驗I將腫瘤肉瘤S-180移植到白色雜種鼠身上后，以1mg/kg的劑量以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第3、5和9天經(jīng)腹內(nèi)給這些動物施用MOC·美法侖。這些動物在實驗的第21天被殺死，并進行組織學(xué)、形態(tài)學(xué)研究(見表11)。
表11物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤肉瘤S-180的作用腫瘤增殖的抑制

實驗II將腫瘤肉瘤S-180移植到白色雜種鼠身上后，以5mg/kg的劑量經(jīng)腹內(nèi)以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第3、5、7和9天給這些動物施用MOC·美法侖和美法侖。這些動物在實驗的第21天被殺死，并進行組織學(xué)、形態(tài)學(xué)研究(表12)。
表12物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤肉瘤S-180的作用腫瘤增殖的抑制

實驗III將腫瘤肉瘤S-180移植到白色雜種鼠身上后，以5mg/kg的劑量經(jīng)腹內(nèi)以0.3ml 10％DMSO-溶液的形式在第2、4、6、8和10天給這些動物施用MOC·美法侖和美法侖。這些動物在實驗的第21天被殺死，進行組織學(xué)、形態(tài)學(xué)研究(表13)。
表13物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤肉瘤S-180的作用腫瘤增殖的抑制

實施例8對小腸腺癌(AKATON)的作用實驗I將腫瘤AKATON移植到白色雜種鼠身上后，以5mg/kg的劑量以0.3ml生理鹽水的形式在第3、5、7和9天經(jīng)腹內(nèi)給這些動物施用物質(zhì)MOC·美法侖。這些動物在實驗的第21天被殺死，并進行組織學(xué)、形態(tài)學(xué)研究(見表14)。
表14物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤AKATON的作用在腹內(nèi)給藥下腫瘤增殖的抑制

實驗II將腫瘤AKATON移植到白色雜種鼠身上后，以5mg/kg的劑量經(jīng)靜脈以0.3ml生理鹽水的形式在第3、5、7和9天給這些動物施用MOC美法侖。這些動物在實驗的第21天被殺死，并進行組織學(xué)、形態(tài)學(xué)研究(表15)。
表15物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤AKATON的作用靜脈給藥下腫瘤增殖的抑制

實驗III研究物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤的預(yù)防性連續(xù)4天(1×每天)以2.5mg/kg和5mg/kg的劑量以0.3ml生理鹽水的形式經(jīng)靜脈內(nèi)給Balb-Linie-鼠施用物質(zhì)MOC·美法侖。在第5天給這些動物移植腫瘤AKATON。這些動物在實驗的第21天被殺死，并進行組織學(xué)和形態(tài)學(xué)研究(表16，附圖6)。
表16物質(zhì)MOC·美法侖對腫瘤AKATON的預(yù)防作用-腫瘤增殖的抑制

實施例9在物質(zhì)MOC·美法侖的作用后確定患有肉瘤S-180的鼠的細胞中的DNA濃度將肉瘤S-180的腫瘤細胞(20×106細胞/試驗)與物質(zhì)MOC·美法侖(濃度是0.05mg/106細胞)在37℃下溫育40或者60分鐘(參見表16)。
按照MANIATIS采用苯酚-氯仿-方法測定DNA濃度(Maniatis，F(xiàn)rin，Saembruck Methoden der genetischen Technologie，Molekulare Klonierung，M.MIR，1984，第479頁等)。在分離DNA和RNA之后，在2.5％的瓊脂糖凝膠中進行電泳(參見表16，圖7)。由核糖核酸酶的用量計算DNA的量，即該數(shù)據(jù)表示精確的DNA質(zhì)量。
表17物質(zhì)MOC·美法侖對肉瘤S-180的腫瘤細胞的DNA濃度的影響

實施例10配合物Cu(acac)2·替加氟的合成配合物Cu(acac)2·替加氟是通過緩慢地從氯仿-甲醇-溶液中再結(jié)晶、用鹽酸酸化獲得的。
制備將2.61g(1×10-2mol)乙酰丙酮的銅鹽Cu(C5H7O2)溶解在50ml純凈的氯仿中。該溶液具呈深藍色。將4g(2×10-2mol)替加氟(N1-(2-Furanidil)-5-氟尿嘧啶)溶解在50ml的1∶1的氯仿-甲醇-溶液中。將獲得的溶液在水浴中加熱至沸點，并在借助于磁力攪拌器的持續(xù)攪拌下濃縮。該溶液呈現(xiàn)出亮綠色。將裝有該溶液的玻璃容器放置在黑暗的地方以緩慢再結(jié)晶。3至4天在溶劑完全蒸發(fā)之后將棕色-綠色殘余物用氯仿純化直至完全沖洗掉未反應(yīng)的Cu(C5H7O2)2和替加氟。將留下的綠色晶體在空氣中干燥。
組成和結(jié)構(gòu)配合物MOC替加氟的組成和結(jié)構(gòu)根據(jù)方法EPR、NMR、電子和紅外光譜進行測定。
化合物MOC·替加氟的特征該產(chǎn)物是多晶形的金屬有機配合物，呈綠色?；瘜W(xué)計算量的比例Cu(C5H7O2)2∶替加氟為1∶1。該配合物Cu(acac)2·替加氟的分子量是461.2g/mol，該配合物可以很好地溶解在水中、生理性溶液中、甲醇、乙醇、DMSO和Twin 80中。該化合物在乙醚和氯仿中是不溶解的。該晶體的熔化溫度是127℃。該化合物在空氣中可以穩(wěn)定地保存5年以上。MOC·替加氟的光譜學(xué)參數(shù)UV-光譜(溶液∶甲醇-氯仿，比例1∶3)UV-VIS-光譜-UV-范圍在36200cm-1(276nm)下強度線-VIS-范圍在λ＝12345cm-1(810nm)下dx2·y2→dxy]]>的特征性過渡ESR-光譜在室溫和77°K下比例是1∶3的甲醇-氯仿-溶液g‖＝2.301，g⊥＝2.05，g0＝2.146A‖＝160·10-4cm-1，A⊥＝14·10-4cm-1，A0＝52·10-4cm-1在氘代的甲醇-氯仿(1∶3)中的NMR-光譜在表中給出了在配合物MOC·替加氟和用于純替加氟的NMR光譜中質(zhì)子的化學(xué)位移的值(a、b、c、d、f相應(yīng)的質(zhì)子位置)。
MOC·替加氟
物質(zhì)替加氟和MOC·替加氟的質(zhì)子化學(xué)位移值表18

實施例11MOC·替加氟的抗腫瘤作用實驗I將腫瘤AKATON(小腸腺癌)移植后48小時，給Balb-Linie-鼠以5mg/kg的劑量以0.3ml生理鹽水的形式經(jīng)腹內(nèi)施用物質(zhì)MOC替加氟。這在第3、5、7和9天進行。這些動物在實驗的第21天被殺死。
表19物質(zhì)MOC·替加氟和替加氟對腫瘤AKATON的影響(該物質(zhì)施用四次)

*與對照組相比實驗II將腫瘤AKATON移植后48小時，給Balb-Linie-鼠以0.3ml生理鹽水的形式靜脈注射物質(zhì)MOC·替加氟。這在第3、5、7和9天進行。這些動物在實驗的第21天被殺死。
表20在靜脈注射時物質(zhì)MOC·替加氟和替加氟對腫瘤AKATON的影響(該物質(zhì)施用四次)

*與對照組相比實驗III將腫瘤肉瘤-180移植后48小時，給Balb-Linie-鼠以0.3ml生理鹽水的形式經(jīng)腹內(nèi)施用物質(zhì)MOC·替加氟。這在第3、5和9天進行。這些動物在實驗的第21天被殺死。
表21物質(zhì)MOC·替加氟和替加氟對腫瘤肉瘤-180的影響(該物質(zhì)施用三次)

*與對照組相比實施例11研究腫瘤移植之后MOC·替加氟對AKATON-腫瘤增殖的影響經(jīng)靜脈連續(xù)注射該制劑(于0.3ml生理性溶液中)4天(表20)。然后移植腫瘤AKATON。
表22在研究AKATON時MOC·替加氟多腫瘤增殖的影響

*與對照組相比實施例12通過MOC·替加氟的作用患有肉瘤-180的素的腫瘤組織的結(jié)構(gòu)形態(tài)的變化將重量是20-22g的腫瘤肉瘤-180移植給性成熟的雜種鼠。在腫瘤肉瘤-180移植之后48小時給這些鼠以5mg/kg的劑量僅腹內(nèi)以0.9％NaCl溶液的形式施用物質(zhì)MOC·替加氟。這種給藥方式在第3、5和9天進行。
第21天時通過斷頭術(shù)使這些鼠死亡，并且取出腫瘤組織進行組織學(xué)研究。暫時性地確定MOC·替加氟的抗腫瘤活性。在該研究中腫瘤增殖的百分比抑制率為96.4％。
獲得了MOC替加氟的動物的組織學(xué)腫瘤切片的形態(tài)學(xué)結(jié)構(gòu)與對照組中的動物的腫瘤不同。首先在健康的組織和腫瘤組織之間形成與膠囊可比的雙層殼囊。其外面是由肌纖維組成的，在內(nèi)部可以辨認出帶膜的細胞。這些細胞大部分是沒有內(nèi)容物的(圖8)。其次可辨認出大量的尺寸不同的與液泡可比的空腔(圖9)。
在經(jīng)MOC治療的動物的腫瘤細胞中觀察到高度分化的細胞和壞死的及后壞死的區(qū)域，以及包含大量細胞的血管。這些腫瘤細胞大部分是圓狀的帶有小核(1或2個核)并且含有小核狀的、少連接的、發(fā)散分布的染色質(zhì)。少量的大的母細胞看起來像圓的。包圍著大核的細胞質(zhì)分布是不均勻的。大量的纏繞著的染色質(zhì)濃集在核的周邊。多核細胞的數(shù)目暗示出細胞分裂被破壞。在母細胞轉(zhuǎn)化的細胞中觀察到染色質(zhì)的過早凝聚。
在試驗中，確定獲得制劑MOC·替加氟的動物的腫瘤組織的活性和對照組中的未經(jīng)治療的動物的腫瘤組織活性。計算有絲分裂數(shù)量和有絲分裂指數(shù)。在試驗組中有絲分裂的平均量是2.55％，在對照動物組中是11.2％。在該動物組中的有絲分裂指數(shù)是0.9和4.75。在試驗中，在顯微鏡下觀察到病理性有絲分裂中期和后期的數(shù)量增多。
概括地由此可以得出制劑MOC替加氟在腫瘤組織中產(chǎn)生大的破壞性的改變。
實施例13MOC-美法侖和MOC-替加氟對腫瘤黑素瘤B-16的影響在黑線鼠的情況下，在移植腫瘤黑素瘤B-16之后48小時以3mg/kg體重的劑量經(jīng)腹內(nèi)施用物質(zhì)MOC·美法侖和MOC·替加氟(隨后在第3、5和9天)?？紤]到MOC·美法侖的水溶解性差，將其溶解在10％DMSO溶液(補充了O.15molNaCl)中。將MOC·替加氟以生理溶液的形式施用。給對照組的動物同樣也施用這些溶液(無制劑)。在第16天通過斷頭術(shù)使這些鼠死亡，取出腫瘤組織進行組織學(xué)研究，并且對這些腫瘤進行抗腫瘤活性研究(表23)。采用10％福爾馬林固定該腫瘤，然后進行石蠟包埋法。將5μm的切片厚度用蘇木紫-曙紅染色。采用LeicaGalen-顯微鏡進行顯微檢驗。
這些化合物的試驗結(jié)果(列于表23中)表明高的抗腫瘤活性。
表23

*與對照組相比在對腫瘤的作用方面，這些物質(zhì)在對數(shù)增殖階段不僅對腫瘤的尺寸和重量產(chǎn)生作用，而且它們還抑制腫瘤細胞的分裂過程和生命力。
在獲得了物質(zhì)MOC·美法侖和MOC·替加氟的動物組，觀察到對動物增殖的抑制，而且有絲分裂細胞的數(shù)量也非常少(表21)。
從形態(tài)學(xué)上明顯地看出這些化合物的作用的特別。在動物腫瘤(已經(jīng)獲得MOC·替加氟的動物(附圖10))的顯微檢驗中觀察到包囊的形成。在該包囊的內(nèi)部可以辨認出不同的細胞類型一方面是退化的類上皮細胞和另一方面是肌細胞。此外可以分辨出腫瘤組織。在腫瘤組織中，觀察到大量的壞死區(qū)域。腫瘤細胞是高度分化的，具有不同的細胞核。染色質(zhì)大部分是大核的、少連接的，也可以看到具有許多染色質(zhì)的細胞。可分裂的細胞的數(shù)量少(MI為0.86)。
形態(tài)結(jié)構(gòu)的另一幅圖是在獲得了MOC·美法侖的動物的腫瘤組織中觀察到的(附圖11)。在這種情況下包囊的上層明顯更大、類別更相近并且由實質(zhì)細胞組成?？梢栽谀[瘤組織的外邊界上看到同類的細胞。在腫瘤的中心觀察到蜂蠟狀片斷和條紋。也可以看到在細胞間的接觸被破壞。腫瘤細胞大多含有較少量的細胞質(zhì)，核發(fā)生變形，并包含顆粒染色質(zhì)?？煞至鸭毎臄?shù)量少?？梢钥闯錾倭康木哂休^大轉(zhuǎn)化的核。在腫瘤組織中也存在小泡結(jié)構(gòu)，其是由抗型(antitypischen)的成黑素細胞瘤-類上皮型構(gòu)成的。
在對照組的動物腫瘤中未形成包囊(附圖12)。外層由腫瘤組織中大量存在的肌束組成。大部分活性的可分裂腫瘤細胞絕大多數(shù)表現(xiàn)出正常的有絲分裂過程。核是大的并且包含不同種類的染色質(zhì)。很少碰到小的壞死細胞。
三組動物的形態(tài)圖的對比分析可以推斷出，本發(fā)明的配合物對腫瘤組織具有有針對性的作用。盡管在形態(tài)結(jié)構(gòu)上不同，但是制劑對腫瘤退化的作用趨勢在下列方面是相同的形成包囊、染色質(zhì)顯著退化、組織分裂、增殖的細胞活性降低。
實施例14對細胞培養(yǎng)的作用研究本發(fā)明物質(zhì)MOC·美法侖和MOC·替加氟對在腫瘤細胞培養(yǎng)(KML)上的增殖活性、形態(tài)和蛋白質(zhì)合成的作用。對從品系黑素瘤-16中挑出的鼠進行該研究。將80000細胞/ml分配在3ml加入胚胎小牛血清、200μ/mol谷氨酰胺和抗生素的DMEM中。在37℃下培養(yǎng)細胞24小時(對數(shù)細胞-生長-階段)之后以10和100μg/ml的濃度加入MOC-物質(zhì)。在溫育24小時之后測定存活的細胞數(shù)。同時準備形態(tài)分析用的細胞的固定制劑。
濃度是100μg/ml的這二種MOC-物質(zhì)均抑制了腫瘤生長(表24)并進一步使腫瘤細胞壞死。
表24研究MOC·美法侖和MOC·替加氟對細胞增殖的抑制

*與對照腫瘤相比形態(tài)分析表明，在10μg/ml MOC·替加氟的劑量下，造成增色性(Hyperchromie)和核固縮細胞的積聚。MOC·美法侖導(dǎo)致通過類似于液泡的細胞質(zhì)形成細胞。
借助于通過并入氨基酸的放射性前體(積聚混合物3H-氨基酸)的抑制階段測定物質(zhì)對蛋白質(zhì)合成的影響。對此選擇存在于“l(fā)og-階段”中的1百萬細胞。在10ml燒瓶中加入劑量是50μg/ml的配合物和活性為10mCi/ml的氨基酸。溫育24小時之后，從培養(yǎng)基中洗滌出細胞，并進行裂解(分解)。通過細胞計數(shù)器測定蛋白質(zhì)的放射性(表25)。
表25MOC·替加氟和MOC·美法侖對蛋白質(zhì)合成的作用

*與對照組(腫瘤細胞培養(yǎng))相比在試驗組中，與細胞對照組的相比確定細胞中蛋白質(zhì)合成的降低。正如由表25獲知的一樣，MOC·替加氟特別地抑制了蛋白質(zhì)的生物合成。
MOC-物質(zhì)對腫瘤細胞(黑素瘤B-16)培養(yǎng)的作用導(dǎo)致形態(tài)結(jié)構(gòu)改變、增殖活性降低并且抑制了蛋白質(zhì)合成。這點可以由首先通過配合物對鼠的腫瘤B-16的作用獲得的試驗結(jié)果證實。
實施例15MOC·制劑在機體組織中貯積的藥物動力學(xué)腫瘤化療法要求抗癌癥制劑的選擇性作用。將制劑在腫瘤組織中的貯積能力作為選擇性。為了進行測定，采用特殊標記的3H-Cu(acac)2與替加氟合成。借助于伴隨物質(zhì)的色譜法仔細地純化所述經(jīng)標記的制劑。3H-Cu(acac)2Ft總的放射性是0.16微單位。
在移植了AKATON(小腸癌)的鼠上研究經(jīng)標示的配合物在器官和組織中的分布和貯積。在腫瘤移植之后第13天以每分鐘1200000脈沖的劑量施用該制劑。鼠分為三組，每組5只。在施用制劑之后第30、60和180分鐘處死這些動物，并且根據(jù)放射性脈沖和β-計數(shù)器對器官進行試驗(β-閃爍掃描器)。結(jié)果描述在表26中。
表26在試驗鼠中3H-Cu(acac)2.替加氟在器官和組織中的貯積過程(脈沖數(shù)/分鐘)

在腫瘤中觀察到最大的制劑貯積量，這表示有針對性地在機體中輸送。
權(quán)利要求
1.下述通式的配合物，D2-M-T其中D表示β-二酮，M表示金屬原子，其選自Cr、Cu、Mn、Fe、Ni、Co、Zn和Mo，T表示具有至少一個含N-、O-或S-的基團的物質(zhì)，并且其中M與T有電子-供體-受體-相互影響的關(guān)系，并且配合物中M具有空置的配位位置。
2.權(quán)利要求1的配合物，其特征在于，D選自乙酰丙酮和其高級烷基類似物、二苯甲酰甲烷和二乙基二硫代乙胩。
3.權(quán)利要求1或2的配合物，其特征在于，T是具有至少一個含NH2-、NH-、N-、O-或S-基團的物質(zhì)。
4.權(quán)利要求1至3之一的配合物，其特征在于，T是選自2，4-二羥基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氫-2-呋喃基)-尿嘧啶(替加氟)、2-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-四氫-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亞氨丙基酰胺、2-羥甲基-5-羥基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-聯(lián)吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亞乙基-吡啶的物質(zhì)。
5.權(quán)利要求1至4之一的配合物，其特征在于，D是乙酰丙酮，M是Cu和T是選自2，4-二羥基-5-氟嘧啶、5-氟-1-(四氫-2-呋喃基)-尿嘧啶(替加氟)、2-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-四氫-2H-1，3，2-oxazephosphorin-2-氧化物、1，2-亞氨丙基酰胺、2-羥甲基-5-羥基-γ-吡喃酮、2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、4-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸、2-(3-吡啶基)-哌啶、2-2’-聯(lián)吡啶、2-甲基-(5-三甲基-丁基-1-il-醇-3)-吡啶、2-甲基-(3-二甲基-氨基-1-丙炔基)-吡啶和2-甲基-5-亞乙基-吡啶的物質(zhì)。
6.權(quán)利要求1至4之一的配合物，其特征在于，D是乙酰丙酮，M是Mn以及T是選自2，4，6-三甲基吡啶、2，4，6-三-2-吡啶基-1，3，5-三嗪、2-2’-聯(lián)吡啶、2-(3-吡啶基)-哌啶、1，2-亞氨丙基酰胺和4-[雙-(2-氯乙基)-氨基]-L-苯基丙氨酸的物質(zhì)。
7.權(quán)利要求1至6之一的配合物，其特征在于，具有抗腫瘤活性。
8.包含至少一種權(quán)利要求1至7之一項的配合物的藥物組合物。
9.權(quán)利要求8的藥物組合物用于治療腫瘤。
10.權(quán)利要求1至7之一項的配合物的應(yīng)用，其用于制備治療腫瘤的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明通式為D
文檔編號A61K31/366GK1578658SQ02816172
公開日2005年2月9日 申請日期2002年7月2日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月3日
發(fā)明者V·塔塔爾斯基 申請人:瓦列里·塔塔爾斯基