專(zhuān)利名稱(chēng)：具有cb的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一組新的1H-咪唑衍生物，涉及這些化合物的制備方法，和涉及含有這些化合物中的一種或幾種作為活性成分的藥物組合物。這些1H-咪唑衍生物是有效的大麻素(cannabinoid)-CB1受體激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑或拮抗劑，用于治療精神病和神經(jīng)病，以及涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病。
大麻素存在印度hemp Cannabis sativa中，并且?guī)讉€(gè)世紀(jì)以來(lái)一直被用作藥物(Mechoulam，R.和Feigenbaum，J.J.Prog.Med.Chem.1987，24，159)。但是，只是在過(guò)去的十年里大麻素領(lǐng)域的研究才揭示關(guān)于大麻素受體和它們的(內(nèi)源)激動(dòng)劑和拮抗劑的關(guān)鍵信息。大麻素受體兩種不同亞型(CB1和CB2)的發(fā)現(xiàn)和隨后的克隆刺激了對(duì)于新的大麻素受體拮抗劑的研究(Munro，S.等，Nature 1993，365，61.Matsuda，L.A.和Bonner，T.I.Cannabinoid Receptors，Pertwee，R.G.編著，1995，117，Academic Press，London)。另外，制藥公司開(kāi)始對(duì)開(kāi)發(fā)用于治療與大麻素體系失調(diào)相關(guān)的疾病的大麻素藥物感興趣(Consroe，P.Neurobiology of Disease 1998，5，534.Pop，E.Curr.Opin.In CPNS Investigational Drugs 1999，1，587.Greenberg，D.A.Drug News Perspect.1999，12，458.Pertwee，R.G.，Progressin Neurobiology 2001，63，569)。迄今為止，幾種CB1受體拮抗劑是已知的。Sanofi公開(kāi)了二芳基吡唑同類(lèi)作為選擇性CB1受體拮抗劑。代表性例子是SR-141716A(Dutta，A.K.等，Med.Chem.Res.1994，5，54.Lan，R.等，J.Med.Chem.1999，42，769。Nakamura-Palacios，E.M.等，CNS Drug Rev.1999，5，43)。CP-272871是一種吡唑衍生物，象SR141716A，但是與SR141716A相比效力較低并且對(duì)CB1受體亞型選擇性較低(Meschler，J.P.等，Biochem.Pharmacol.2000，60，1315)。有人公開(kāi)了氨基烷基吲哚是CB1受體拮抗劑。代表性例子是lodopravadoline(AM-630)，它是1995年引入的。AM-630是中度活性CB1受體拮抗劑，在一些測(cè)試中表現(xiàn)為弱的部分激動(dòng)劑(Hosohata，K.等，Life Sci.1997，61，PL115)。來(lái)自Eli Lilly的研究者描述芳基-芳酰基取代的苯并呋喃是選擇性CB1受體拮抗劑(例如LY-320135)(Felder，C.C.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.1998，284，291)。3-烷基-5，5’-二苯基咪唑啉-二酮被描述是大麻素受體配體，指出它是大麻素拮抗劑(Kanyonyo，M.等，Biorg.Med.Chem.Lett.1999，9，2233)。Aventis Pharma要求保護(hù)二芳基亞甲基氮雜環(huán)丁烷類(lèi)似物作為CB1受體拮抗劑(Mignani，S.等，專(zhuān)利FR 2783246，2000；Chem.Abstr.2000，132，236982)。Sanofi-Synthelabo要求保護(hù)三環(huán)吡唑作為CB1拮抗劑(Barth，F(xiàn).等，專(zhuān)利WO 0132663，2001；Chem.Abstr.2001，134，340504)。令人感興趣的，據(jù)報(bào)道很多CB1受體拮抗劑體外行為象逆反的激動(dòng)劑(Landsman，R.S.等，Eur.J.Pharmacol.1997，334，R1)。還有人報(bào)道吡唑大麻素是CB1受體部分激動(dòng)劑，在體內(nèi)表現(xiàn)出大麻模擬效果(Wiley，J.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296，1013)。很多類(lèi)別CB1受體激動(dòng)劑是已知的，例如典型的大麻素(例如Δ9-THC)，非典型的大麻素，氨基烷基吲哚和類(lèi)二十烷(eicosanoids)(例如anandamide)。有綜述提供了有關(guān)大麻素研究領(lǐng)域很好的綜述(Mechoulam，R.等，Prog.Med.Chem.1998，35，199。Lambert，D.M.Curr.Med.Chem.1999，6，635.Mechoulam，R.等，Eur.J.Pharmacol.1998，359，1。Williamson，E.M.和Evans，F(xiàn).J.Drugs 2000，60，1303.Pertwee，R.G.Addiction Biology2000，5，37。Robson，P.Br.J.Psychiatry 2001，178，107。Pertwee，R.G.Prog.Neurobiol.2001，63，569。Goya，P.和Jagerovic，N.Exp.Opin.Ther.Patents 2000，10，1529。Pertwee，R.G.Gut 2001，48，859)。
現(xiàn)在出人意料地發(fā)現(xiàn)式(I)的新的1H-咪唑衍生物，其前體藥物和其鹽是潛在的大麻素CB1受體的激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑或拮抗劑 其中-R代表苯基，噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團(tuán)可以被1，2，3或4個(gè)相同或不同的選自C1-3-烷基或烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，氰基，氨基甲?；鸵阴；娜〈鵜取代，或者R代表萘基，前提是當(dāng)R是4-吡啶基時(shí)，R4代表鹵原子或氰基，氨基甲?；柞；?，乙?；?，三氟乙?；阴；?，丙?；?，氨磺酰，甲磺?；?，甲基硫烷基或者有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以被1-3個(gè)氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代，-R1代表苯基或吡啶基，這些基團(tuán)可以被1-4個(gè)相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有上述定義，或者R1代表嘧啶基，哌嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團(tuán)可以被1-2個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表具有一個(gè)或兩個(gè)選自N，O，S的雜原子的五元芳香雜環(huán)，雜原子可以是相同或不同的，所述五元芳香雜環(huán)可以被1-2個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表萘基，-R2代表H，有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-8-烷基，C3-8-環(huán)烷基，C3-8-鏈烯基，C5-8-環(huán)烯基，這些基團(tuán)可以含有硫，氧或氮原子，-R3代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C2-8-烷基，C1-8-烷氧基，C5-8-環(huán)烷氧基，C3-8-環(huán)烷基，C5-10-雙環(huán)烷基，C6-10-三環(huán)烷基，C3-8-鏈烯基，C5-8-環(huán)烯基，這些基團(tuán)可以任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自N，O，S的雜原子并且這些基團(tuán)可以被羥基或1-2個(gè)C1-3-烷基或1-3個(gè)氟原子取代，或者R3代表芳香環(huán)可以被1-5個(gè)相同和不同的取代基Z取代的芐基或苯乙基，所述取代基Z選自C1-3-烷基或烷氧基，羥基，鹵原子，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷基磺酰基，二甲基-磺氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，三氟甲基磺?；?，氰基，氨基甲酰基，氨磺酰和乙酰基，或者R3代表苯基或吡啶基，這些基團(tuán)可以被1-4個(gè)取代基Z取代，其中Z具有上述定義，或者R3代表吡啶基，或者R3代表苯基，前提是R4代表鹵原子或氰基，氨基甲酰基，甲?；阴；阴；?，氟代乙?；；被酋?，甲磺酰基，甲基硫烷基或者C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以被1-3個(gè)氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代，或者R3代表基團(tuán)NR5R6，前提是R2代表氫原子或甲基，其中-R5和R6是相同和不同的，并且代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4-烷基，或者R5和R6和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)相同和不同的選自N，O，S的雜原子，所述雜環(huán)基團(tuán)可以被C1-3-烷基或羥基取代，或者R2和R3和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，雜環(huán)含有一個(gè)或兩個(gè)相同和不同的選自N，O，S的雜原子，所述雜環(huán)基團(tuán)可以被C1-3-烷基或羥基取代，-R4代表氫原子或鹵原子或氰基，氨基甲?；柞；?，乙?；?，三氟乙?；?，氟代乙?；?，丙?；?，氨磺酰，甲磺?；?，甲基硫烷基或者有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4-烷基，其中C1-4-烷基可以被1-3個(gè)氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代。
由于強(qiáng)的CB1激動(dòng)劑，部分激動(dòng)劑或拮抗劑活性，根據(jù)本發(fā)明的化合物適合用于治療精神病，例如精神錯(cuò)亂，焦慮，抑郁癥，注意力不集中，記憶失調(diào)，認(rèn)知失調(diào)，食欲失調(diào)，肥胖癥，成癮，欲(appetence)，藥物依賴(lài)性和神經(jīng)失調(diào)，例如神經(jīng)退行性病變，癡呆，張力失常，肌肉痙攣，顫抖，癲癇，多發(fā)性硬化，創(chuàng)傷性腦損傷，中風(fēng)，帕金森病，早老性癡呆，癲癇癥，亨廷頓舞蹈病，圖雷特綜合征，大腦局部缺血，大腦中風(fēng)，顱腦損傷，中風(fēng)，脊索損傷，神經(jīng)炎癥，斑硬化，病毒性腦炎，脫髓鞘相關(guān)疾病，以及用于治療疼痛，包括神經(jīng)痛，和涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病，包括治療膿毒性休克，青光眼，糖尿病，癌癥，嘔吐，惡心，腸胃失調(diào)，胃潰瘍，腹瀉和心血管疾病。
使用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢(CHO)細(xì)胞的膜制品測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)于大麻素CB1受體的親和性，其中人大麻素CB1受體與作為放射配體的[3H]CP-55940結(jié)合被穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。新鮮制備的細(xì)胞膜制品與[3H]-配體在加入或沒(méi)有加入本發(fā)明的化合物溫育之后，通過(guò)用玻璃纖維過(guò)濾器過(guò)濾實(shí)現(xiàn)結(jié)合的和自由的配體的分離。通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)測(cè)定過(guò)濾器上的放射性。
通過(guò)使用其中穩(wěn)定表達(dá)人大麻素CB1受體的CHO細(xì)胞的功能研究測(cè)定本發(fā)明的化合物的大麻素CB1拮抗活性。使用毛喉素(forskolin)刺激腺苷環(huán)化酶并且通過(guò)定量測(cè)定積累的環(huán)AMP的量來(lái)測(cè)定。伴隨CB1受體激動(dòng)劑對(duì)CB1受體的激活(例如CP-55940或(R)-WIN-55212-2)能以濃度依賴(lài)方式減弱毛喉素誘導(dǎo)的cAMP的蓄積。這種CB1受體-介導(dǎo)的應(yīng)答能被CB1受體拮抗劑例如本發(fā)明的化合物拮抗。
根據(jù)公開(kāi)的方法能測(cè)定本發(fā)明化合物的部分激動(dòng)劑活性的大麻素激動(dòng)劑活性，例如評(píng)價(jià)體內(nèi)大麻堿模擬作用(Wiley，J.L.等，J.Pharmacol.Exp.Ther.2001，296，1013)。
本發(fā)明涉及具有式(I)的消旋體，對(duì)映異構(gòu)體混合物和單獨(dú)的立體異構(gòu)體。
應(yīng)用常規(guī)方法，使用輔助物質(zhì)和/或液體或固體載體材料，能將本發(fā)明的化合物制備成適合施用的形式。
下面是用于本發(fā)明的化合物的合適的合成途徑合成途徑A步驟1其中R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的(C1-4)烷基或芐基的具有式(II)的化合物的酯水解 該反應(yīng)給出具有式(III)的化合物 其中R，R1和R4具有上文描述的定義。
根據(jù)已知方法能獲得其中R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的(C1-4)烷基或芐基的具有式(II)的中間體，例如a)I.K.Khanna等，J.Med.Chem.2000，43，3168-3185b)N.Kudo等，Chem.Pharm.Bull.1999，47，857-868c)K.Tsuji等，Chem.Pharm.Bull.1997，45，987-995d)I.K.Khanna等，J.Med.Chem.1997，40，1634-1647e)M.Guillemet等，Tetrahedron Lett.1995，36，547-548步驟2通過(guò)活化或偶聯(lián)方法例如形成活性酯，或者在偶聯(lián)劑例如DCC，HBTU，BOP或類(lèi)似試劑的存在下，使具有式(III)的化合物與其中R2和R3具有如上所述定義的式R2R3NH的化合物反應(yīng)。該反應(yīng)得到期望的具有式(I)的1H-咪唑衍生物。
(關(guān)于活化和偶聯(lián)方法的更多信息參見(jiàn)M.Bodanszky和A.Bodanszky肽合成實(shí)踐，Springer-Verlag，紐約，1994；ISBN0-387-57505-7)。
或者，使具有式(III)的化合物與鹵化試劑例如亞硫酰氯(SOCl2)反應(yīng)。該反應(yīng)得到相應(yīng)的酰氯化合物(IV)。
使具有式(IV)的化合物與其中R2和R3具有如上所述定義的式R2R3NH的化合物反應(yīng)，得到具有式(I)的1H-咪唑衍生物。該反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)堿例如二異丙基乙基胺(DIPEA)或三乙胺的存在下進(jìn)行。
或者，使具有式(II)的化合物在酰氨基化反應(yīng)中與其中R2和R3具有如上所述定義的式R2R3NH的化合物反應(yīng)，得到具有式(I)的1H-咪唑衍生物。
合成途徑B其中R4代表氫并且其中R，R1和R7具有如上對(duì)于化合物(II)的定義的式(II)的化合物與具有通式R4’-X的化合物反應(yīng)，其中X代表離去基團(tuán)，R4’代表C1-4烷基，其中烷基可以被1-3個(gè)氟原子取代，或者其中R4’代表氰基，甲?；阴；?，三氟乙?；?，氟代乙酰基，甲基烷硫基或丙?；糠?，或者鹵原子。該反應(yīng)在強(qiáng)的非親核性堿例如二異丙基氨基化鋰(LDA)的存在下，優(yōu)選在無(wú)水條件下，在惰性有機(jī)溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行，得到具有式(II)的化合物 其中R，R1和R7具有如上所述定義，R4代表C1-4烷基，其中烷基可以被1-3個(gè)氟原子取代，或者其中R4代表氰基，甲酰基，乙?；?，三氟乙?；阴；?，甲基硫烷基或丙?；?，或者鹵原子。
與合成途徑A，途徑A的步驟1或途徑A的步驟2中描述的方法相類(lèi)似(參見(jiàn)上文)，能將根據(jù)合成途徑B獲得的通式(II)化合物轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
合成途徑C通過(guò)使具有式(V)的化合物或者其互變異構(gòu)體 其中R和R1具有上面給出的定義，與具有式(VI)的化合物反應(yīng) 其中R4代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟原子取代，并且R8代表離去基團(tuán)，例如溴取代基，并且R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的(C1-4)烷基或芐基，能合成具有式(II)的化合物 其中R4代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟原子取代，并且其中R，R1具有上面給出的定義，并且R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的(C1-4)烷基或芐基。
反應(yīng)優(yōu)選在有機(jī)溶劑例如在2-丙醇或者在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中進(jìn)行。在反應(yīng)期間加入一種酸例如三氟乙酸(TFA)可以加強(qiáng)具有式(II)化合物的形成。
(有關(guān)離去基團(tuán)概念的更多信息參見(jiàn)M.B.Smith和J.March高等有機(jī)化學(xué)，275頁(yè)，第五版，(2001)John Wiley&Sons，紐約，ISBN0-471-58589-0)。
與合成途徑A，途徑A的步驟1或途徑A的步驟2中描述的方法相類(lèi)似(參見(jiàn)上文)，能將根據(jù)合成途徑C獲得的通式(II)的化合物轉(zhuǎn)化為通式(I)的化合物。
根據(jù)已知的方法能獲得具有式(VI)的本發(fā)明化合物，例如P.Seifert等，Helv.Chim.Acta，1950，33，725。
合成途徑D在自由基引發(fā)劑象二苯甲?；^(guò)氧化物的存在下，使具有式(II)的化合物 其中R4代表甲基，并且其中R，R1具有上面給出的定義，并且R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的(C1-4)烷基或芐基，與立體選擇性溴化化合物例如N-溴-琥珀酰亞胺(NBS)反應(yīng)，得到式(VII)的化合物
其中R，R1和R7具有上面給出的定義。具有式(VII)的化合物(類(lèi)似于W.B.等，J.Label.Compds.Radiopharm，1999，42，589)與例如KCl，KI，KF或KCN反應(yīng)，得到式(VIII)化合物 其中R，R1和R7具有上面給出的定義并且Nu代表氯，碘，氟或氰基。該反應(yīng)優(yōu)選在弱堿例如NaHCO3的存在下或者在冠醚或穴狀配體的存在下進(jìn)行。(有關(guān)冠醚或穴狀配體的更多的信息參見(jiàn)M.B.Smith和J.March高等有機(jī)化學(xué)，105頁(yè)，第五版，(2001)John Wiley&Sons，紐約，ISBN0-471-58589-0)。
與合成途徑A，途徑A的步驟1或途徑A的步驟2中描述的方法相類(lèi)似(參見(jiàn)上文)，能將根據(jù)合成途徑D獲得的通式(VII)或(VIII)化合物轉(zhuǎn)化為通式(I)化合物。
實(shí)施例1A部分氮?dú)庀孪?M雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉的THF(70毫升)溶液滴加4-氯代苯胺(8.86克，69.5毫摩爾)的無(wú)水THF溶液。將混合物攪拌20分鐘之后，加入2，4-二氯芐腈(12克，70毫摩爾)的THF溶液。將得到的混合物攪拌過(guò)夜，倒入冰水(400毫升)中并且用二氯甲烷萃取，Na2SO4干燥并且真空濃縮，得到黃色油狀物(15.7克)。從二氯甲烷/庚烷混合物結(jié)晶，接著用甲基-叔丁基醚洗滌，得到N-(4-氯苯基)-2，4-二氯苯甲脒(8.66克，42％產(chǎn)率)，為黃色固體。熔點(diǎn)(MP)93-95℃。
類(lèi)似地制備N(xiāo)-(4-溴苯基)-2，4-二氯苯甲脒，MP117-119℃。
B部分在回流溫度下，將2-丙醇中N-(4-氯苯基)-2，4-二氯苯甲脒(2.00克，6.68毫摩爾)，3-溴-2-氧代丙酸乙酯(2.65克，13.6毫摩爾)和NaHCO3(1.12克，13.3毫摩爾)的混合物攪拌20小時(shí)。冷卻至室溫之后，真空濃縮混合物并且將殘余物懸浮于二氯甲烷，用水(3×50毫升)和鹽水(3×50毫升)洗滌。用二氯甲烷萃取水層。將合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并且真空濃縮，得到棕色粗產(chǎn)物(2.0克)。通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化產(chǎn)物(硅膠，庚烷/EtOAc＝90/10(v/v))得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.759克，29％產(chǎn)率)，為黃色油狀物，其靜置時(shí)緩慢固化。熔點(diǎn)150-152℃。
MS395(MH+).1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(s，1H)，7.49(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.29-7.36(m，4H)，7.07(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，4.44(q，J＝7Hz，2H)，1.42(t，J＝7Hz，3H).
C部分1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.810克，2.06毫摩爾)和LiOH(0.173克，7.20毫摩爾)溶解于H2O/THF(20毫升/20毫升)混合物中并且在50℃下攪拌16小時(shí)。真空濃縮混合物，得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸。加入亞硫酰氯(60毫升)并且將混合物在回流溫度下攪拌1小時(shí)并且真空濃縮，得到粗產(chǎn)物1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-?；?。
D部分將粗產(chǎn)物1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-?；?919毫克，大約2.39毫摩爾)，1-氨基哌啶(0.469克，4.69毫摩爾)和三乙胺(0.363克，3.59毫摩爾)溶解于二氯甲烷并且在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镉蔑柡偷腘aHCO3水溶液(3×20毫升)洗滌，硫酸鈉干燥并且真空濃縮，通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化(乙酸乙酯，硅膠)得到1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(356毫克，26％產(chǎn)率(以1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯為基礎(chǔ)))，質(zhì)譜(MS)449。
類(lèi)似地制備2.1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS435。
3.N-(叔丁氧基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS438。
4.1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS442。
5.1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS448。
6.N-(芐基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS470。
7.1-[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-4-(1H-咪唑)羰基]-六氫-1H-吖庚因；MS448。
8.2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(從2，4-二氯苯胺和4-氯芐腈制備)；MS449。
9.N-(叔丁氧基)-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(從2，4-二氯苯胺和4-氯芐腈制備)；MS438。
實(shí)施例10A部分0℃氮?dú)庀孪驘o(wú)水THF(100毫升)滴加二異丙基胺(2.30克，22.8毫摩爾)。滴加正丁基鋰(7.34毫升，2.5M己烷溶液，18.4毫摩爾)。將得到的溶液冷卻到-78℃。滴加2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(6.0克，15.2毫摩爾)的無(wú)水THF溶液?；旌衔锏念伾牲S色變?yōu)樽献厣嚢璧幕旌衔餃責(zé)嶂?40℃并且冷卻到-78℃，并且靜置30分鐘。滴加碘甲烷(6.44克，45.4毫摩爾)，并且將得到的溶液在-78℃下攪拌30分鐘，然后保持室溫。用氯化銨水溶液將得到的溶液淬火，加入二乙醚，用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過(guò)濾并且真空濃縮，得到油狀物(6.4克)。通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化油狀物(甲苯/EtOAc＝10/2(v/v)，硅膠)得到純的2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(5.3克，85％產(chǎn)率)，為黃色油狀物。
B部分2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(0.250克，0.61毫摩爾)和LiOH(0.052克，2.17毫摩爾)溶解于H2O/THF(1/1(v/v)；50毫升)，并且在50℃下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物，得到粗產(chǎn)物2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸。向該混合物加入亞硫酰氯(50毫升)并且將得到的混合物在回流溫度下攪拌1小時(shí)。濃縮混合物，得到2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-酰基氯。
C部分將2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-?；?1.5克，3.75毫摩爾)，1-氨基哌啶(0.725克，7.25毫摩爾)和三乙胺(0.549克，5.44毫摩爾)溶解于二氯甲烷并且在室溫下攪拌1小時(shí)?；旌衔镉蔑柡偷腘aHCO3水溶液洗滌，硫酸鈉干燥并且真空濃縮，通過(guò)柱層析進(jìn)一步純化(庚烷/乙酸乙酯＝1/1(v/v)，硅膠)得到2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(0.220克，13％產(chǎn)率)，為白色泡沫狀物質(zhì)。MS463。
類(lèi)似地制備11.N-(叔丁氧基)-2-(4-氯苯基)-1-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS452。
12.1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS463；熔點(diǎn)165-167℃。
13.N-(叔丁氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS452。
14.N-(叔丁氧基)-1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；無(wú)定形，MS468。
15.1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MS477。
16.1-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺；無(wú)定形。
17.1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MP＞204℃。TLC(硅膠，EtOAc)Rf＝0.3。
18.1-(4-溴苯基)-N-(叔丁氧基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；無(wú)定形。TLC(硅膠，CH2Cl2/丙酮＝9/1(v/v))Rf＝0.45。
19.1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；MP＞140℃。TLC(硅膠，EtOAc)Rf＝0.4。
20.1-(4-溴苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺；MP＞135-140℃。
21.1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；漿狀物。TLC(硅膠，CH2Cl2/丙酮＝19/1(v/v))Rf＝0.4。
實(shí)施例22A部分向攪拌的1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(6.10克，0.0139摩爾)的THF(70毫升)溶液加入LiOH(0.67克，0.0278摩爾)和水(70毫升)。得到的混合物在50℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫之后，加入HCl(1N溶液，28mL)，得到油狀沉淀物，持續(xù)攪拌并且加入水(70毫升)時(shí)完全固化。過(guò)濾收集沉淀，用水洗滌并且真空干燥，得到1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.92克，86％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)138-142℃。
B部分向無(wú)水乙腈(40毫升)中1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.23克，2.99毫摩爾)的懸浮液連續(xù)加入二異丙基乙胺(DIPEA)(1.15毫升，6.6毫摩爾)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)六氟磷酸鹽(HBTU)(1.36克，3.6毫摩爾)和1-氨基哌啶(0.39毫升，3.6毫摩爾)。攪拌16小時(shí)之后，真空濃縮得到的混合物。殘余物溶解于乙酸乙酯并且加入NaHCO3水溶液。收集乙酸乙酯層，用水和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到粗產(chǎn)物固體。通過(guò)用乙腈重結(jié)晶進(jìn)一步純化固體，得到1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(830毫克，56％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)219-221℃。
類(lèi)似地制備23.N-(叔丁氧基)-1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。無(wú)定形。TLC(硅膠，Et2O)Rf＝0.3。
24.1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)238-240℃。
25.N-(Azepan-1-基)-1-(4-溴苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)201-204℃。
26.1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫環(huán)戊[c]吡咯2(1H)-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS475。
27.1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟代芐基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS474。
28.1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)220℃。
29.1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)177-179℃。
30.1-(4-氯苯基)-2-(2-氟-4-氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)217-218℃。
31.2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)175-176℃。
32.N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)184-185℃。
33.N-環(huán)己基-2-(2-氟-4-氯苯基)-1-(4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)157-159℃。
34.1-(4-氯苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)115℃。
35.2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)178-179℃。
36.N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)175-176℃。
37.1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N-二乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)177-179℃。
38.1-(4-氯苯基)-N-環(huán)己基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)172℃。
39.1-(4-氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)219℃。
40.N-(1-金剛烷基)-1-(4-氯苯基)-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)288℃。
41.1-(4-氯苯基)-N-(2，2，2-三氟乙基)-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)149℃。
42.2-(2，4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)165-170℃。
43.N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)195℃。
44.2-(2，4-二氯苯基)-1-(吡啶-3-基)-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺；熔點(diǎn)117℃。
實(shí)施例45A部分將2，4-二氯苯甲酰氯(40.0g，0.19mol)溶解于四氫呋喃(1L)。向得到的攪拌的溶液依次加入二異丙基乙胺(DIPEA)(73.4mL，2.2摩爾當(dāng)量)和4-(三氟甲基)苯胺(30.7g，0.19mol)。1小時(shí)之后真空濃縮混合物，得到油狀物。這種油狀物從乙醇中結(jié)晶，得到純的2，4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(53.2g，83％產(chǎn)率)。1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ10.90(br s，1H)，7.91(br d，J＝8Hz，2H)，7.63-7.77(m，4H)，7.57(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)。
B部分將2，4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲酰胺(19.0g，0.057mol)溶解于苯(150mL)并且加入PCl5(13.0g，1.1摩爾當(dāng)量)。將得到的混合物在回流溫度下加熱2小時(shí)，讓保持室溫并且真空濃縮，得到殘余物。殘余物溶解于無(wú)水THF，冷卻至0℃并且轉(zhuǎn)移到高壓釜中。從演示瓶中快速加入過(guò)量的NH3并且將混合物在室溫下攪拌50小時(shí)。加入乙酸乙酯和NaHCO3水溶液的混合物。收集乙酸乙酯層，Na2SO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。通過(guò)柱色譜法純化得到的油狀物(二乙醚/石油醚＝1/1(v/v)，硅膠)，得到純的2，4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲脒(16.9g，89％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)108-109℃。
C部分將2，4-二氯-N-(4-(三氟甲基)苯基)苯甲脒(15.0g，0.0450mol)溶解于2-丙醇并且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(20.8g，2摩爾當(dāng)量)和NaHCO3。得到的混合物在回流溫度下加熱40小時(shí)并且使之保持室溫。真空去除2-丙醇，向殘余物加入乙酸乙酯并且用NaHCO3(5％水溶液)洗滌得到的有機(jī)層。收集乙酸乙酯層，Na2SO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。通過(guò)柱色譜法純化得到的油狀物(二乙醚/石油醚＝1/3(v/v)，硅膠)并且通過(guò)用環(huán)己烷結(jié)晶進(jìn)一步純化，得到2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(10.45g，52％產(chǎn)率)，為黃色固體，熔點(diǎn)160-162℃。
D部分將生成的2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(熔點(diǎn)224-226℃)，根據(jù)上面實(shí)施例22描述的方法，將該羧酸轉(zhuǎn)化為2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(熔點(diǎn)173-174℃)。
類(lèi)似地制備46.2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)＞200℃(分解)。
47.N-環(huán)已基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)178-179℃。
48.N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)199-200℃。
實(shí)施例49A部分N-(4-甲氧基苯基)-2，4-二氯苯甲脒(15.0克，50.8毫摩爾)溶解于2-丙醇并且依次加入3-溴-2-氧代丁酸乙酯(23.5克，2摩爾當(dāng)量)和NaHCO3(8.5克，2摩爾當(dāng)量)。得到的混合物在回流溫度下加熱40小時(shí)之后保持室溫。真空去除2-丙醇，向殘余物加入乙酸乙酯，得到的有機(jī)層用NaHCO3(5％水溶液)洗滌。收集乙酸乙酯層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。得到的油狀物用柱色譜法純化(二乙醚/石油醚＝1/3(v/v)，硅膠)，得到2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(8.61克，42％產(chǎn)率)，為固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ7.33(d，J＝8Hz，1H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.18(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.03(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，6.85(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，4.42(q，J＝7Hz，2H)，3.80(s，3H)，2.43(s，3H)，1.43(t，J＝7Hz，3H)。
B部分向攪拌的2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(8.00克，0.0198摩爾)的THF(80毫升)溶液加入LiOH(0.59克，2摩爾當(dāng)量)和水(80毫升)。得到的混合物在80℃下攪拌16小時(shí)。冷卻至室溫之后，加入HCl(2N溶液，12.3mL)，得到油狀沉淀物，加入水并且用乙酸乙酯萃取。收集乙酸乙酯層，Na2SO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物用二異丙基醚結(jié)晶并且干燥，得到2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(4.04克，87％產(chǎn)率)，為淺灰色固體。熔點(diǎn)189-191℃。
C部分向無(wú)水乙腈(25毫升)中的2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.00克，2.65毫摩爾)連續(xù)加入二異丙基乙胺(DIPEA)(1.02毫升，2.2摩爾當(dāng)量)，O-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)(1.21克，1.2摩爾當(dāng)量)，并且將得到的溶液攪拌15分鐘。加入環(huán)己胺(0.36毫升，1.2摩爾當(dāng)量)。攪拌50小時(shí)之后，真空濃縮得到的混合物。殘余物溶解于二氯甲烷并且加入NaHCO3水溶液。收集二氯甲烷層，用Na2SO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物通過(guò)柱色譜法進(jìn)一步純化(梯度二氯甲烷＝＞二氯甲烷/甲醇＝99/1(v/v)，硅膠)，得到N-(1-環(huán)己基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(1.03克，85％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)160-161℃。
類(lèi)似地制備50.1-(4-甲氧基-苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N，N，5-三甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)101-104℃。
51.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS464(MH+)。
52.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(4-嗎啉基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS466(MH+)。
53.N-(1-Azepanyl)-1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS478(MH+)。
54.1-(4-氯代吡啶-2-基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS463。
55.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS463。
56.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟代芐基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。MS489。熔點(diǎn)123-126℃。
57.1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)己基-5-甲基-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)212℃。
58.1-(4-氯代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-2-(2-三氟甲基-4-氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)165℃。
59.1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)131℃。
60.1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)＞256℃。
61.N-環(huán)己基-1-(4-氯代苯基)-2-(2-甲氧基-4-氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)201℃。
62.2-(2，4-二氯苯基)-1-(4-氟代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)223-224℃。
63.2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1-(4-甲氧基苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)＞90℃。(分解)。
64.N-環(huán)己基-1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)229-230℃。
65.1-(4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-2-(2-三氟甲基-4-氯代苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。無(wú)定形。
66.1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)195℃。
67.1-(4-氯代苯基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)115℃。
68.1-(4-氯代苯基)-N-(環(huán)己基)-2-(2-氟-4-氯代苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)188℃。
69.1-(4-氯代苯基)-N-(環(huán)己基)-2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)188-189℃。
70.1-(4-氯代苯基)-2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)208-210℃。
71.2-(2-氯代苯基)-1-(3-氟代苯基)-5-甲基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)236-238℃。
72.2-(2-氯代苯基)-1-(3-氟代苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)97-102℃。
73.2-(2-氯代苯基)-N-環(huán)己基-1-(3-氟代苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)180-182.5℃。
74.2-(2-氯代苯基)-1-(3-氟代苯基)-N-(2-(4-氟代苯基)乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)123.5-126℃。
75.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)146℃。
76.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-嗎啉基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)223℃。
77.N-(1-氮雜環(huán)庚烷基(Azepanyl))-1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)177℃。
78.1-(4-氯代吡啶-2-基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)149℃。
79.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)油狀物。
80.1-(4-氯代吡啶-2-基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-乙基-N-(4-氟代苯基甲基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。MP無(wú)定形。
81.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(六氫環(huán)戊-[c]吡咯-2(1H)-基)-5-甲基-1H咪唑-4-甲酰胺。MP143-146℃。
82.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-苯基-1H咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)91-95℃。
83.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(四氫-2H-吡喃-2-基氧)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)128-133℃。
84.N-(外-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)194-195℃。
85.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)128-133℃。
86.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(反式-4-羥基環(huán)己基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)160℃(分解)。
87.1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基]羰基}-4-羥基哌啶。熔點(diǎn)無(wú)定形。
88.1-{[1-(4-氯苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-IH-咪唑-4-基]羰基}-1，2，3，4-四氫異喹啉。熔點(diǎn)143-146℃。
89.N-(內(nèi)-雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)194-195℃。
90.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-N-(4-氟代芐基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)165-166℃。
91.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(正戊基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。油狀物。
92.N-(氮雜環(huán)庚烷-1-基)-1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)147-149℃。
93.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(吡咯烷-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)205-206℃。
94.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(嗎啉-4-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)225℃。(分解)。
95.2-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-1-苯基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4甲酰胺。熔點(diǎn)227℃。
96.N-環(huán)己基-2-(2，5-二氯苯基)-5-甲基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)236℃。
97.N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(2，5-二氟苯基)-5-乙基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)144-146℃。
98.N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1-(2，5-二氟苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)206-208℃。
99.N-環(huán)己基-2-(1，5-二甲基-1H-吡咯-2-基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)195-196℃。
100.N-環(huán)己基-2-(2，5-二氯苯基)-5-乙基-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)198-199℃。
101.2-(2，5-二氯苯基)-5-乙基-1-苯基-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)207-208℃。
102.1-(4-氯代苯基)-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)211-213℃。
103.1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)己基-5-甲基-2-(3-甲基吡啶-2-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)188-190℃。
104.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)177℃。
105.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(3-(三氟甲基)芐基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)138-140℃。
106.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-N-(4-(三氟甲基)芐基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)232℃。
107.1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)戊基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)172℃。
108.1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)庚基-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)154-156℃。
實(shí)施例109A部分類(lèi)似于公開(kāi)的方法(N.Kudo等，Chem.Pharm.Bull.1999，47，857-868)，使用二氯乙烷中過(guò)量的SO2Cl2在回流溫度下反應(yīng)50小時(shí)，將1-(4-溴代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為1-(4-溴代苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯。
B部分類(lèi)似于上面實(shí)施例22描述的方法，將1-(4-溴代苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯轉(zhuǎn)化為1-(4-溴代苯基)-5-氯-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺(熔點(diǎn)大于150℃)；Rf(硅膠，EtOAc)～0.35)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(br s，1H)，7.52(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，7.26-7.36(m，3H)，7.01(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，2.85-2.92(m，4H)，1.72-1.80(m，4H)，1.40-1.44(m，2H)。
實(shí)施例110
A部分氮?dú)庀孪驍嚢璧?-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(18.38克，50毫摩爾)的甲苯(200mL)溶液加入N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基縮醛(50mL)，并且將得到的混合物在80℃下加熱4小時(shí)。冷卻至室溫之后濃縮反應(yīng)混合物并且加入二乙醚。將得到的溶液用水洗滌兩次，MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮。殘余物用二異丙基醚結(jié)晶，得到純的1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(10.35克，49％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)179-181℃。
B部分氮?dú)庀孪蚶鋮s的(-70℃)1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸丁酯(4.24克，0.010摩爾)的無(wú)水THF(80mL)溶液滴加二異丙基氨基化鋰(LDA)(5.25mL，2M的THF溶液，0.0105摩爾)，并且將得到的混合物攪拌1小時(shí)。滴加對(duì)甲苯磺酰氰化物(1.88克，0.011摩爾)的無(wú)水THF(20mL)溶液，并且將得到的紅色溶液在-70℃下攪拌1小時(shí)并且使之保持室溫。加入二乙基醚，并且用水將得到的溶液淬火，經(jīng)hyflo過(guò)濾。收集有機(jī)層并且用水洗滌，MgSO4干燥，過(guò)濾并且真空濃縮，得到油狀物。該油狀物通過(guò)柱色譜法純化(二氯甲烷，硅膠)，得到3.4克的1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯。用二異丙基醚重結(jié)晶，得到1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯結(jié)晶(2.57克，57％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)210-212℃。
類(lèi)似地制備-1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.38(d，J＝8Hz，1H)，7.34(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，7.27(d，J＝2Hz，1H)，7.22(dd，J＝8Hz，J＝2Hz，1H)，7.03(dt，J＝8Hz，J＝2Hz，2H)，2.40(s，3H)，1.63(s，9H)。
C部分向1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-氰基-1H-咪唑-4-甲酸叔丁酯(2.57克，5.73毫摩爾)的二氯甲烷(40mL)溶液加入三氟乙酸，并且將得到的溶液在室溫下攪拌20小時(shí)并且真空濃縮。殘余物用二異丙基醚結(jié)晶，得到純的1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(1.95克，87％產(chǎn)率)。熔點(diǎn)200-202℃(分解)。
D部分類(lèi)似于這里實(shí)施例22中B部分描述的方法，將1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酸轉(zhuǎn)化為1-(4-氯代苯基)-5-氰基-2-(2，4-二氯苯基)-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺，60％產(chǎn)率。熔點(diǎn)231-233.5℃。
類(lèi)似地制備111.1-(4-氯代苯基)-2-(2，4-二氯苯基)-5-碘-N-(哌啶-1-基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)196-201℃。
112.1-(4-氯代苯基)-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-5-碘-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)226-230℃。
113.1-(4-氯代苯基)-5-氰基-N-環(huán)己基-2-(2，4-二氯苯基)-1H-咪唑-4-甲酰胺。熔點(diǎn)157-158℃。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物以及它們的前體藥物、立體異構(gòu)體和鹽， 其中-R代表苯基，噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，嘧啶基，哌嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團(tuán)可以被1，2，3或4個(gè)相同或不同的選自C1-3-烷基或烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，氰基，氨基甲酰基和乙?；娜〈鵜取代，或者R代表萘基，前提是當(dāng)R是4-吡啶基時(shí)，R4代表鹵原子或氰基，氨基甲?；?，甲?；?，乙?；阴；?，氟代乙酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺?；?，甲基硫烷基或者有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4-烷基，其中 C1-4-烷基可以被1-3個(gè)氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代，-R1代表苯基或吡啶基，這些基團(tuán)可以被1-4個(gè)相同或不同的取代基Y取代，其中Y具有上述定義，或者R1代表嘧啶基，哌嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團(tuán)可以被1-2個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表具有一個(gè)或兩個(gè)選自N，O，S的雜原子的五元芳香雜環(huán)，所述雜原子可以是相同或不同，所述五元芳香雜環(huán)可以被1-2個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表萘基，-R2代表H，有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-8烷基，C3-8環(huán)烷基，C3-8鏈烯基，C5-8環(huán)烯基，這些基團(tuán)可以含有硫，氧或氮原子，-R3代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C2-8烷基，C1-8烷氧基，C5-8環(huán)烷氧基，C3-8環(huán)烷基，C5-10雙環(huán)烷基，C6-10三環(huán)烷基，C3-8鏈烯基，C5-8環(huán)烯基，這些基團(tuán)可以任選地含有一個(gè)或多個(gè)選自N，O，S的雜原子并且這些基團(tuán)可以被羥基或1-2個(gè)C1-3烷基或1-3個(gè)氟原子取代，或者R3代表芳香環(huán)可以被1-5個(gè)相同和不同的取代基Z取代的芐基或苯乙基，所述取代基Z選自C1-3-烷基或烷氧基，羥基，鹵素，三氟甲基，三氟甲硫基，三氟甲氧基，硝基，氨基，一-或二烷基(C1-2)-氨基，一-或二烷基(C1-2)-酰氨基，(C1-3)-烷基磺?；?，二甲基-磺氨基，(C1-3)-烷氧羰基，羧基，三氟甲基磺酰基，氰基，氨基甲?；?，氨磺?；鸵阴；?，或者R3代表苯基或吡啶基，這些基團(tuán)可以被1-4個(gè)取代基Z取代，其中Z具有上述定義，或者R3代表吡啶基，或者R3代表苯基，前提是R4代表鹵原子或氰基，氨基甲?；?，甲?；?，乙?；阴；阴；?，丙?；?，氨磺酰，甲磺?；?，甲基硫烷基或者C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代，或者R3代表基團(tuán)NR5R6，前提是R2代表氫原子或甲基，其中-R5和R6是相同和不同的，并且代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基，或者R5和R6和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)含有一個(gè)或兩個(gè)相同和不同的選自N，O，S的雜原子，所述雜環(huán)基團(tuán)可以被C1-3烷基或羥基取代，或者R2和R3和它們鍵合的氮原子一起形成飽和的或不飽和的具有4-10個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)含有一個(gè)或兩個(gè)相同和不同的選自N，O，S的雜原子，所述雜環(huán)基團(tuán)可以被C1-3烷基或羥基取代，-R4代表氫原子或鹵原子或氰基，氨基甲?；?，甲?；阴；?，三氟乙?；?，氟代乙?；?，丙?；?，氨磺酰，甲磺?；谆蛲榛蛘哂兄ф溁驔](méi)有支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟原子或溴原子，氯原子，碘原子，氰基或羥基取代。
2.含有藥學(xué)活性量的至少一種權(quán)利要求1的化合物作為活性成分的藥物組合物。
3.制備權(quán)利要求2要求的藥物組合物的方法，其特征在于將權(quán)利要求1要求的化合物制成適合給藥的形式。
4.制備式(I)化合物的方法，其特征在于通過(guò)使式(II)、(III)或(IV)的化合物與式R2R3NH化合物反應(yīng)制備其中R，R1-R3具有權(quán)利要求1給出的定義并且R4代表氫原子或鹵原子或氰基，氨基甲酰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙酰基，丙酰基，氨磺酰，甲磺?；谆蛲榛蛘呖梢员?-3個(gè)氟原子取代的C1-4烷基的化合物。
5.制備式(II)化合物的方法， 其中R4代表C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟原子取代，或者其中R4代表鹵原子或氰基，甲?；阴；阴；?，氟代乙?；?，甲基硫烷基或丙酰基，其特征在于在強(qiáng)的非親核性堿的存在下，通過(guò)使其中R4是氫原子的式(II)化合物與通式R4’-X化合物反應(yīng)，其中X代表離去基團(tuán)，R4’代表C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代，或者其中R4’代表鹵原子或氰基，甲酰基，乙酰基，三氟乙?；阴；谆蛲榛虮；?，來(lái)制備其中R和R1具有權(quán)利要求1給出的定義并且R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基或芐基的化合物。
6.制備式(II)化合物的方法， 其中R4代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟取代基取代，特征在于通過(guò)使其中R和R1具有權(quán)利要求1給出的定義的式(V)化合物或者其互變異構(gòu)體 與式(VI)化合物反應(yīng)， 其中R4代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基，其中C1-4烷基可以被1-3個(gè)氟原子取代，其中R8代表所謂的離去基團(tuán)，并且R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基或芐基，來(lái)制備其中R和R1具有權(quán)利要求1給出的定義并且R7代表有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷基或芐基的化合物。
7.式(IX)的化合物 其中R和R4具有權(quán)利要求1給出的定義并且其中R1代表苯基或吡啶基，這些基團(tuán)被1-4個(gè)相同和不同的取代基Y取代，或者R1代表嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基或三嗪基，這些基團(tuán)被1-2個(gè)相同和不同的取代基Y取代，或者R1代表具有一個(gè)或兩個(gè)選自N，O，S的雜原子的五元芳香雜環(huán)部分，所述雜原子可以是相同或不同的，所述五元芳香雜環(huán)部分可以被1-2個(gè)相同或不同的取代基Y取代，或者R1代表萘基，并且R9代表羥基，有支鏈或沒(méi)有支鏈的C1-4烷氧基，芐氧基或氯取代基。
8.式(X)的化合物及其互變異構(gòu)體 其中R代表4-氯苯基，4-溴苯基或4-(三氟甲基)苯基。
9.權(quán)利要求1要求的化合物用于制備用于治療涉及大麻素神經(jīng)傳遞疾病的藥物組合物的用途。
10.權(quán)利要求9要求的用途，其特征在于所述疾病是精神病，例如精神錯(cuò)亂，焦慮，抑郁癥，注意力不集中，記憶失調(diào)，認(rèn)知失調(diào)，食欲失調(diào)，肥胖癥，成癮，欲，藥物依賴(lài)性和神經(jīng)失調(diào)，例如神經(jīng)退行性病變，癡呆，張力失常，肌肉痙攣，顫抖，癲癇，多發(fā)性硬化，創(chuàng)傷性腦損傷，中風(fēng)，帕金森病，早老性癡呆，癲癇癥，亨廷頓舞蹈病，圖雷特綜合征，大腦局部缺血，大腦中風(fēng)，顱腦損傷，中風(fēng)，脊索損傷，神經(jīng)炎癥，斑硬化，病毒性腦炎，脫髓鞘相關(guān)疾病，以及用于治療疼痛，包括神經(jīng)痛和涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病，包括治療膿毒性休克，青光眼，癌癥，糖尿病，嘔吐，惡心，哮喘，呼吸疾病，腸胃失調(diào)，胃潰瘍，腹瀉和心血管疾病。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的1H－咪唑衍生物，涉及這些化合物的制備方法，涉及含有一種或幾種這些化合物作為活性成分的藥物組合物。這些1H－咪唑衍生物是用于治療精神病和神經(jīng)病以及涉及大麻素神經(jīng)傳遞的其它疾病有效的大麻素－CB
文檔編號(hào)A61P3/04GK1556703SQ02818346
公開(kāi)日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2002年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者C·G·克魯斯, J·H·M·蘭格, A·H·J·哈里曼斯, H·H·范斯圖文伯格, C G 克魯斯, J 哈里曼斯, M 蘭格, 范斯圖文伯格 申請(qǐng)人:索爾瓦藥物有限公司