專利名稱：使用甾醇吸收抑制劑治療或預(yù)防脈管炎的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)患者治療或預(yù)防脈管炎的方法，此方法包括給予患者含至少一種甾醇吸收抑制劑和/或5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑的組合物。
背景技術(shù)：
脈管炎是一種病因?qū)W現(xiàn)象，經(jīng)常出現(xiàn)在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化心臟病發(fā)展和持續(xù)過(guò)程之前。脈管炎開(kāi)始于動(dòng)脈內(nèi)皮壁的損傷或改變，可引起內(nèi)膜層的改變使得血小板在內(nèi)皮的附著增加。
對(duì)于哺乳動(dòng)物的血管刺激物，如細(xì)胞損傷或炎癥可以導(dǎo)致體內(nèi)各種蛋白的產(chǎn)生，通常被叫做急性應(yīng)答蛋白。一種特殊類型的急性期蛋白是C-反應(yīng)性蛋白(CRP)。其在肝臟中生成并沉積在受損組織中。發(fā)現(xiàn)在炎癥體液中和在動(dòng)脈粥樣硬化的內(nèi)膜層和在動(dòng)脈粥樣硬化斑損傷中CRP水平高。
研究顯示CRP與冠狀動(dòng)脈疾病正性相關(guān)。例如，在388個(gè)年齡在50-69歲的英國(guó)人的一項(xiàng)調(diào)查中，CRP水平每增加1倍，冠狀動(dòng)脈疾病的患病人數(shù)增加至1.5倍(Mendall MA，Patel P，Ballam L等“C-reactive protein and its relation to cardiovascular riskfactorA population based cross sectional study”，BMJ.1996；3121061-1065)。多項(xiàng)預(yù)期的研究業(yè)已證明基線的CRP是未來(lái)動(dòng)脈血管疾病很好的指征標(biāo)記(Riker P，Haughie P.Prospectivestudies of C-reactive protein as a risk factor forcardiovascular disease.J investig Med.1998；46391-395)。
因此，本領(lǐng)域需要預(yù)防或治療脈管炎的組合物和方法。另外，在本領(lǐng)域中需要減少或治療在血管系統(tǒng)中的C-反應(yīng)性蛋白。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療或預(yù)防脈管炎或減少C-反應(yīng)性蛋白水平的方法，此方法包括給予需要此治療的患者至少一種甾醇吸收抑制劑，至少一種5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑或它們的混合物的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種對(duì)患者治療或預(yù)防脈管炎的方法，此方法包括給予C-反應(yīng)性蛋白水平顯示脈管炎存在的患者或存在脈管炎潛在威脅的患者至少一種甾醇吸收抑制劑，至少一種5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑或它們的混合物的步驟。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了一種治療或預(yù)防脈管炎或減少C-反應(yīng)性蛋白的方法，此方法包括給予患者至少一種選自通式(I)化合物或其可藥用可接受的鹽或其溶劑化物的甾醇吸收抑制劑的步驟， 其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R和R2各自獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；
m、n和p各自獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；前提是q和r至少一個(gè)是1，和m、n、p、q和r的總和是1、2、3、4、5或6；和前提是當(dāng)p是0和r是1時(shí)，m、q和n之和是1、2、3、4或5；R4是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、CN、-NO2和鹵素的1-5個(gè)取代基；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基取代的低級(jí)烷基；和R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基。
除了在操作實(shí)施例中，或另有說(shuō)明，表示組分的量、反應(yīng)條件等在說(shuō)明書(shū)和權(quán)利要求中使用的所有的數(shù)被理解為所有情況下可包含有“約”的含義。
發(fā)明詳述在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及通過(guò)給予患者治療有效量的至少一種(一種或多種)甾醇吸收抑制劑，至少一種5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑或它們的混合物來(lái)治療或預(yù)防脈管炎的方法，此抑制劑例如但不限于下面詳細(xì)討論的取代的β-丙內(nèi)酰胺(azetidinone)或取代的β-內(nèi)酰胺甾醇吸收抑制劑。
膽甾醇酯是動(dòng)脈粥樣硬化損傷的主要成分，其可導(dǎo)致脈管炎并使血漿中C-反應(yīng)性蛋白水平增加。膽甾醇酯也是膽甾醇的主要成分并是在動(dòng)脈壁細(xì)胞中的膽甾醇的主要儲(chǔ)存形式。在腸飲食吸收中的膽甾醇也形成膽甾醇酯。因此，抑制膽甾醇酯形成和減少血清膽甾醇能抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷形成的進(jìn)程，由此治療或預(yù)防脈管炎。
本發(fā)明涉及治療或預(yù)防脈管炎和/或降低患者的血漿C-反應(yīng)性蛋白水平的組合物和治療方法。給予本發(fā)明的甾醇吸收抑制劑組合物通過(guò)抑制動(dòng)脈粥樣硬化損傷形成的進(jìn)程來(lái)預(yù)防或治療脈管炎。伴隨該給藥過(guò)程C-反應(yīng)性蛋白水平也下降。
據(jù)報(bào)道，C-反應(yīng)性蛋白水平超過(guò)約0.4mg/dL的患者與低于0.4mg/dL水平的患者比較，其患脈管炎的幾率和患血管病危險(xiǎn)的幾率增加。(L.Gruberb，“Inflammatory Markers in Acute CoronarySyndromesC-反應(yīng)性蛋白(CRP)and Chlamydia”，American HeartAssoc.Scientific Sessions 2000)。據(jù)報(bào)道，C-反應(yīng)性蛋白水平超過(guò)3.4mg/dL的患者是處于最高的四分點(diǎn)的危險(xiǎn)率。在第二個(gè)四分點(diǎn)(0.4至1.0mg/dL的C-反應(yīng)性蛋白)和第三個(gè)四分點(diǎn)(1.0至3.4mg/dL的C-反應(yīng)性蛋白)的患者與最低四分點(diǎn)患者(小于0.4mg/dL的C-反應(yīng)性蛋白)比較也具有增加的血管病危險(xiǎn)。
C-反應(yīng)性蛋白檢定和所用方法可從Behring DiagnosticsInc.，of Somerville，NJ中獲得。另外，分析C-反應(yīng)性蛋白的方法也描述在美國(guó)專利5358852、6040147和6277584中，這些專利內(nèi)容引入本文作為參考。一種特別有用的方法描述在本申請(qǐng)的分析操作部分。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”是指組合物的治療劑的量，例如甾醇吸收抑制劑和其他藥物或下述治療劑，其可引起組織，系統(tǒng)或給藥者(如研究者、醫(yī)生或有經(jīng)驗(yàn)人員)發(fā)現(xiàn)的患者的生物或藥物反應(yīng)，其包括緩解病癥的癥狀或治療和預(yù)防疾病，延緩或停止脈管炎病癥的進(jìn)程和/或降低患者血漿C-反應(yīng)性蛋白的水平。
按本發(fā)明方法治療的適合的治療對(duì)象的實(shí)例包括哺乳動(dòng)物，如人或狗和其他動(dòng)物。
本文所用的“血管”是指血液容器，包括但不限于動(dòng)脈和/或靜脈，并包括心血管、腦血管、末梢血管和它們的組合。術(shù)語(yǔ)“炎癥”一般是指損傷或?qū)p傷的機(jī)體反應(yīng)。術(shù)語(yǔ)“脈管炎”更具體的指動(dòng)脈損傷和其可導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化或冠心病的機(jī)體反應(yīng)。動(dòng)脈粥樣硬化經(jīng)常通過(guò)變稠和在動(dòng)脈中斑塊沉積顯示并典型地在動(dòng)脈的最內(nèi)層被膽甾醇、毒素、氧化劑、傳染劑等引起損傷時(shí)發(fā)生。在動(dòng)脈壁中的受損的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生附著分子使白細(xì)胞可以在血管壁中積聚。由白細(xì)胞也可構(gòu)成脂肪和膽甾醇，引起動(dòng)脈炎癥。此構(gòu)成可增稠使動(dòng)脈中形成血塊引起栓塞導(dǎo)致心臟病發(fā)作或休克。
本文中“聯(lián)合治療”或“治療的聯(lián)合”是指給予兩種或多種治療劑，例如甾醇或5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑和其它藥物或下面討論的治療劑，以預(yù)防或治療脈管炎。此給藥包括在基本同時(shí)給藥方式的這些治療劑的共給藥，如具有固定比例的活性組分的單一片劑或膠囊，或在多個(gè)單獨(dú)的膠囊中置放各治療劑。此給藥也可以連續(xù)方式使用各個(gè)類型的治療劑。另一種情況，使用聯(lián)合治療可提供治療脈管炎有益的作用。本文公開(kāi)的聯(lián)合治療的潛在好處可以減少單個(gè)治療化合物的所需量或治療化合物的全部總量，可更有效的治療脈管炎。通過(guò)使用聯(lián)合治療劑，比單獨(dú)治療可減小各個(gè)化合物的副作用，其可改進(jìn)患者的適應(yīng)性。治療劑可以選擇，以提供寬范圍的令人滿意的效果或作用方式。
如上所討論，本發(fā)明的組合物、藥物組合物和聯(lián)合治療包括一種或多種如下具體討論的甾醇吸收抑制劑。本文中使用的“甾醇吸收抑制劑”是指當(dāng)給予哺乳動(dòng)物或人治療有效量(甾醇或二氫甾烷醇吸收抑制)時(shí)，能抑制一種或多種甾醇吸收的化合物，包括但不限于膽甾醇、植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麥甾醇)和“5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑”是指能抑制一種或多種5α-二氫甾烷醇(如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)和它們的混合物。
這些甾醇和5α-二氫甾烷醇吸收抑制劑可以用于治療或預(yù)防脈管炎。另外，這些甾醇和5α-二氫甾烷醇吸收抑制劑可以用于在小于約3.4mg/dL的C-反應(yīng)性蛋白血液水平的患者降低或控制C-反應(yīng)性蛋白血液水平。優(yōu)選，用本發(fā)明方法將患者的C-反應(yīng)性蛋白血液水平減少或控制至小于1.0mg/dL。更優(yōu)選用本發(fā)明方法將患者的C-反應(yīng)性蛋白血液水平減少或控制至小于0.4mg/dL。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法有用的甾醇和5α-二氫甾烷醇吸收抑制劑以下式(I)表示級(jí)烷基；和R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基。
優(yōu)選，R4是1-3個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基，和R5優(yōu)選是1-3個(gè)獨(dú)立地選擇的取代基。
本文所用術(shù)語(yǔ)“烷基”或“低級(jí)烷基”是指具有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基和“烷氧基”是指具有1-6個(gè)碳原子的烷氧基。非限制性低級(jí)烷基的實(shí)例包括例如甲基、乙基、丙基和丁基。
“鏈烯基”是指在鏈中具有一個(gè)或多個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈碳鏈，共軛或未共軛的。類似地，“炔基”是指在鏈中具有一個(gè)或多個(gè)三鍵的直鏈或支鏈碳鏈。其中烷基、鏈烯基或炔基鏈連接兩個(gè)其他可變基團(tuán)因而是二價(jià)的，術(shù)語(yǔ)使用亞烷基、亞烯基和亞炔基。
“環(huán)烷基”是指3-6個(gè)碳原子的飽和的碳環(huán)，而“環(huán)亞烷基”是指相應(yīng)的二價(jià)環(huán)，其中連接其它基團(tuán)的位點(diǎn)包括所有的位置異構(gòu)體。
“鹵代”是指氟、氯、溴或碘基團(tuán)。
“芳基”是指苯基、萘基、茚基、四氫萘基或2，3-二氫化茚基。
“亞苯基”是指二價(jià)苯基，包括鄰、間和對(duì)位取代。
陳述中例如R、R1、R2和R3各自獨(dú)立地選自一組取代基是指R、R1、R2和R3是獨(dú)立地選擇，但是其中R、R1、R2和R3在分子中變化超過(guò)一次，各變化獨(dú)立地選擇(例如如果R是-OR6，其中R6是氫，R2可以是-OR6，其中R6是低級(jí)烷基)。本領(lǐng)域技術(shù)人員可認(rèn)識(shí)到取代基的大小和性質(zhì)將影響可存在的取代基的數(shù)目。
本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子和因而其所有的異構(gòu)體，包括通式I-XII化合物的對(duì)映異構(gòu)體、立體異構(gòu)體、旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體、互變異構(gòu)體和外消旋異構(gòu)體也作為本發(fā)明的一部分。本發(fā)明包括d和l異構(gòu)體的純形式和混合物，包括外消旋混合物。異構(gòu)體可以使用慣用的技術(shù)制備，可通過(guò)使用旋光純或光學(xué)富集的起始物反應(yīng)或分離通式I-XII化合物的異構(gòu)體的方法進(jìn)行。異構(gòu)體也可包括幾何異構(gòu)體，如當(dāng)存在雙鍵時(shí)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定對(duì)于通式I-XII的化合物中的一些來(lái)說(shuō)，一種異構(gòu)體將比其它異構(gòu)體顯示更大的藥物活性。
本發(fā)明具有氨基的化合物與有機(jī)和無(wú)機(jī)酸可形成可藥用的鹽。成鹽的適合的酸的實(shí)例包括鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、檸檬酸、草酸、丙二酸、水楊酸、蘋(píng)果酸、富馬酸、琥珀酸、抗壞血酸、馬來(lái)酸、甲磺酸和其它本領(lǐng)域已知的無(wú)機(jī)酸和羧酸。鹽可通過(guò)將游離堿形式與足量的所需酸接觸制備。此游離堿形式可通過(guò)以適合的稀釋的堿水溶液如稀的碳酸氫鈉水溶液處理來(lái)再生。游離堿形式與各自的鹽形式在某些物理性質(zhì)(如在極性溶劑中的溶解度)上有區(qū)別，但是在本發(fā)明目的上該鹽在其他方面等價(jià)于各自游離堿形式。
本發(fā)明的某些化合物是酸性的(如那些具有羧基的化合物)。這些化合物與無(wú)機(jī)和有機(jī)堿形成可藥用鹽。這些鹽的實(shí)例是鈉、鉀、鈣、鋁、金和銀鹽。也包括與可藥用胺如氨、烷基胺、羥基烷基胺、N-甲基葡糖胺等形成的鹽。
本文所用“溶劑化物”是指溶劑的分子或離子與溶質(zhì)分子或離子的分子或離子的分子或離子復(fù)合物(所說(shuō)溶質(zhì)例如通式I-XII的一個(gè)或多個(gè)化合物，通式I-XII的化合物的異構(gòu)體，或通式I-XII的前藥)。有用的溶劑非限制性的實(shí)例包括極性，質(zhì)子溶劑如水和/或醇(例如甲醇)。
通式I-XII化合物的前藥是本發(fā)明的組成部分。本文中使用的“前藥”是指藥物的母體化合物，在其對(duì)患者給藥后，在體內(nèi)通過(guò)一些化學(xué)或生理過(guò)程釋放藥物(如前藥在生理pH或通過(guò)酶作用轉(zhuǎn)變成所需的藥物形式)。
優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，更優(yōu)選(4-R4)-取代的苯基。Ar2優(yōu)選是苯基或R4-取代的苯基，更優(yōu)選(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選是R5-取代的苯基，更優(yōu)選(4-R5)-取代的苯基。當(dāng)Ar1是(4-R4)-取代的苯基時(shí)，R4優(yōu)選是鹵素。當(dāng)Ar2和Ar3是R4-和R5-取代的苯基時(shí)，R4優(yōu)選為鹵素或-OR6和R5優(yōu)選是-OR6，其中R6是低級(jí)烷基或氫。特別優(yōu)選的化合物是其中Ar1和Ar2各是4-氟苯基和Ar3是4-羥基苯基或4-甲氧基苯基。
X、Y和Z各自優(yōu)選是-CH2-。R1和R3各自優(yōu)選是氫。R和R2優(yōu)選是-OR6(其中R6是氫)，或易于代謝羥基的基團(tuán)(例如上面定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。
m、n、p、q和r之和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選是3。優(yōu)選的化合物是其中m、n和r各自是0，q是1和p是2。
也優(yōu)選其中p、q和n各自是0，r是1和m是2或3的式(I)化合物。更優(yōu)選的化合物是其中m、n和r各自是0，q是1，p是2，Z是-CH2-和R是-OR6，特別是當(dāng)R6是氫時(shí)的化合物。
也更優(yōu)選其中p、q和n各自是0，r是1和m是2，X是-CH2-和R2是-OR6，特別是當(dāng)R6是氫時(shí)的通式(I)的化合物。
另一組優(yōu)選的通式(I)的化合物是其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基。還優(yōu)選其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基，和m、n、p、q和r之和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選是3的化合物。更優(yōu)選其中Ar1是苯基或R4-取代的苯基，Ar2是苯基或R4-取代的苯基，Ar3是R5-取代的苯基，其中m、n和r各自是0，q是1，p是2，或其中p、q和n各自是0，r是1和m是2或3的化合物。
在一優(yōu)選實(shí)施方案中，在組合物中使用通式(I)的甾醇或5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑，與下面通式(II)的化合物(ezetimibe)或其可藥用鹽或溶劑化物進(jìn)行本發(fā)明方法和聯(lián)合治療。通式(II)的化合物可以是無(wú)水物或水合形式。
通式I的化合物可以通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的各種方法制備，例如在美國(guó)專利5631365、5767115、5846966、6207822，2002年3月25日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)10/105710和PCT專利申請(qǐng)WO93/02048中公開(kāi)的方法，各自引入本文作為參考，并在下面實(shí)例中使用。例如，適合的通式I的化合物可以通過(guò)包括以下步驟的方法制備(a)用強(qiáng)堿處理通式A或B的內(nèi)酯
或其可藥用鹽或溶劑化物，其中，在上式(I)中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R和R2各自獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p各自獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；前提是q和r至少一個(gè)是1，和m、n、p、q和r的總和是1、2、3、4、5或6；和前提是當(dāng)p是0和r是1時(shí)，m、q和n之和是1、2、3、4或5；R4是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-5個(gè)取代基；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基取代的低
或 其中R′和R2′各自是R和R2，或適宜的保護(hù)的羥基；Ar10是Ar1，適宜地保護(hù)的羥基-取代的芳基或適宜地保護(hù)的氨基-取代的芳基；和剩余的可變基團(tuán)如上述通式I定義，條件是在通式B的內(nèi)酯中，當(dāng)n和r是0時(shí)，p是1-4；(b)步驟(a)的產(chǎn)物與下式的亞胺反應(yīng) 其中Ar20是Ar2，適宜地保護(hù)的羥基-取代的芳基或適宜地保護(hù)的氨基-取代的芳基；和Ar30是Ar3，適宜地保護(hù)的羥基-取代的芳基或適宜地保護(hù)的氨基-取代的芳基；(c)用酸終止反應(yīng)；(d)當(dāng)存在時(shí)，從R′、R2′、Ar10、Ar20和Ar30任選地除去保護(hù)基；和(e)在R、R2、Ar1、Ar2和Ar3上任選地官能化羥基或氨基取代基。
使用上面示出的內(nèi)酯，按如下獲得通式IA和IB化合物
其中可變基團(tuán)如上定義；和 其中可變基團(tuán)如上定義。
另外的在本發(fā)明方法中有用的甾醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或其溶劑化物如下式(III)表示 其中在上面式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；
A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級(jí)烷基和芳基；或R1和R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級(jí)烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、鄰鹵代、間鹵代、鄰位低級(jí)烷基、間位低級(jí)烷基、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6的1-3個(gè)取代基；R3和R4是獨(dú)立地選自R5、氫、對(duì)-低級(jí)烷基、芳基、-NO2、-CF3和對(duì)-鹵代的1-3個(gè)取代基；R6、R7和R8是獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基取代的低級(jí)烷基；和R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基。
優(yōu)選的通式I的化合物是那些其中Ar1是R3-取代的苯基，特別是(4-R3)-取代的苯基。Ar2優(yōu)選是R4-取代的芳基，特別是(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選是R5-取代的苯基，特別是(4-R5)-取代的苯基。每個(gè)Ar1、Ar2和Ar3優(yōu)選是單取代的。
Y和Z各自優(yōu)選是-CH2-。R2優(yōu)選是氫。R1優(yōu)選是-OR6，其中R6是氫或易于代謝成羥基的基團(tuán)(例如如上定義的-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7)。還優(yōu)選其中R1和R2一起是＝O的化合物。
q和p之和優(yōu)選是1或2，更優(yōu)選是1。優(yōu)選其中p是0和q是1的化合物。更優(yōu)選其中p是0和q是1，Y是-CH2-和R1是-OR6，特別是R6是氫的化合物。
另一組優(yōu)選化合物是其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基。
還優(yōu)選其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基，和p和q之和是1或2，特別是1的化合物。更優(yōu)選其中Ar1是R3-取代的苯基，Ar2是R4-取代的苯基和Ar3是R5-取代的苯基，和p是0和q是1的化合物。
A優(yōu)選是-O-。
R3優(yōu)選是-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2烷基、S(O)0-2芳基、-NO2或鹵素。更優(yōu)選的R3定義是鹵代，特別是氟或氯。
R4優(yōu)選是氫、低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-COR6或鹵代，其中R6和R7優(yōu)選獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，和R9優(yōu)選是低級(jí)烷基。更優(yōu)選的R4定義是氫或鹵代，特別是氟或氯。
R5優(yōu)選是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-(低級(jí)亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6和R7優(yōu)選獨(dú)立地是氫或低級(jí)烷基，和R9優(yōu)選是低級(jí)烷基。更優(yōu)選的R5定義是-OR6、-(低級(jí)亞烷基)-COOR6或-CH＝CH-COOR6，其中R6優(yōu)選是氫或低級(jí)烷基。
制備通式III化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。適合的方法非限制性實(shí)例公開(kāi)在美國(guó)專利5688990中，將其引入本文作為參考。
在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中有用的甾醇吸收抑制劑或其可藥用鹽或其溶劑化物如下式(IV)表示 其中在上面式(IV)中A選自R2-取代的雜環(huán)烷基、R2-取代的雜芳基、R2-取代的苯稠合的雜環(huán)烷基和R2-取代的苯稠合的雜芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是鍵或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳形成螺基 和R1選自以下基團(tuán)-(CH2)q-，其中q是2-6，前提是當(dāng)Q形成螺環(huán)時(shí)，q也可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1-6；-(C2-6亞烷基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6；R5選自以下基團(tuán) 或 R6和R7是獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(二-(C1-6烷基))-、-CH＝CH-和-C(C1-6烷基)＝CH-；或R5和一個(gè)相鄰的R6、或R5和一個(gè)相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-6烷基)-基團(tuán)；a和b獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R6是-CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；前提是當(dāng)R7是-CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；前提是當(dāng)a是2或3時(shí)，各R6可以相同或不同；和前提是當(dāng)b是2或3時(shí)，各R7可以相同或不同；和當(dāng)Q是鍵，R1還可選自以下基團(tuán) 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(二-(C1-6)烷基)-；R10和R12是獨(dú)立地選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和R13是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基；或R10和R11一起是＝O，或R12和R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；m、n和p獨(dú)立地是0-4；前提是s和t的至少一個(gè)是1，和m、n、p、s和t之和是1-6；前提是當(dāng)p是0和t是1時(shí)，m、s和n之和是1-5；和前提是當(dāng)p是0和s是1時(shí)，m、t和n之和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5；R2是環(huán)上碳原子的1-3個(gè)取代基，選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的芐基、R17-取代的芐氧基、R17-取代的芳氧基、鹵代、-NR14R15、NR14R15(C1-6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、NO2、-S(O)0-2R16、-SO2NR14R15和-(C1-6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時(shí)，R2是同上定義或是＝O或 和當(dāng)R2是在取代的環(huán)氮上的取代基時(shí)它是氫、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18 或 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；R3和R4是獨(dú)立地選自C1-6烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10-CONR14R15、-(C1-6亞烷基)COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、CN、-NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基；
R8是氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COOH、NO2、NR14R15、OH和鹵代的1-3個(gè)基團(tuán)；R14和R15是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基-取代的C1-6烷基；R16是C1-6烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氫或C1-6烷基；和R19是氫、羥基或C1-6烷氧基。
在上面通式(IV)中，“A”優(yōu)選是R2-取代的含1或2個(gè)氮原子的6元雜環(huán)烷基。優(yōu)選的雜環(huán)烷基環(huán)是哌啶基、哌嗪基和嗎啉基。環(huán)“A”優(yōu)選通過(guò)環(huán)氮連接至苯環(huán)。優(yōu)選R2取代基是氫和低級(jí)烷基。R19優(yōu)選是氫。
Ar2優(yōu)選是苯基或R4-苯基，特別是(4-R4)-取代的苯基。R4的優(yōu)選定義是低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基和鹵代，特別是氟代。
Ar1優(yōu)選是苯基或R3-取代的苯基，特別是(4-R3)-取代的苯基。
-R1-Q-聯(lián)合的可變基團(tuán)的一些優(yōu)選定義如下Q是鍵和R1是低級(jí)亞烷基，優(yōu)選亞丙基；Q是上面定義的螺基，其中優(yōu)選R6和R7各自是亞乙基和R5是 或 Q是鍵和R1是 其中的可變基團(tuán)可選擇如R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是鍵和R1是 其中的可變基團(tuán)可選擇如R1是-CH(OH)-(CH2)2-；和Q是鍵和R1是 其中的可變基團(tuán)可選擇如R1是-CH(OH)-(CH2)2-S(O)0-2-。
制備通式IV化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。適合的方法的非限制性實(shí)例公開(kāi)在美國(guó)專利5656624中，將其引入本文作為參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中有用的甾醇吸收抑制劑如下式(V)表示 或其可藥用鹽或其溶劑化物，其中在上面式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級(jí)烷基或芳基；或R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5；前提是m、n和q之和是1、2、3、4或5；R4是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基，-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2，鹵素，(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；
R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基；R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基；和R10是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、-S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-5個(gè)取代基。
在通式V的范圍中包括兩個(gè)優(yōu)選結(jié)構(gòu)。在通式VA中，q是0和其它的可變基團(tuán)如上定義，和在式VB中，q是1和其它的可變基團(tuán)如上定義 R4、R5和R10各自獨(dú)立地優(yōu)選上面定義的1-3個(gè)取代基。優(yōu)選其中Ar1是苯基、R10-取代的苯基或噻吩基，特別是(4-R10)-取代的苯基或噻吩基的通式(V)的化合物。Ar2優(yōu)選是R4-取代的苯基，特別是(4-R4)-取代的苯基。Ar3優(yōu)選是苯基或R5-取代的苯基，特別是(4-R5)-取代的苯基。當(dāng)Ar1是R10-取代的苯基時(shí)，R10優(yōu)選是鹵代特別是氟代。當(dāng)Ar2是R4-取代的苯基時(shí)，R4優(yōu)選是-OR6，特別是其中R6是氫或低級(jí)烷基。當(dāng)Ar3是R5-取代的苯基時(shí)，R5優(yōu)選是鹵代特別是氟代。特別優(yōu)選的通式(V)化合物，其中Ar1是苯基、4-氟苯基或噻吩基，Ar2是4-(烷氧基或羥基)苯基和Ar3是苯基或4-氟苯基。
X和Y各自優(yōu)選是-CH2-。m、n和q之和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選2。當(dāng)q是1，n優(yōu)選是1-5。
在各通式(VA)和(VB)中優(yōu)選X、Y、Ar1、Ar2和Ar3是相同的。
在式(VA)的化合物中，m和n之和優(yōu)選是2、3或4，更優(yōu)選2。還優(yōu)選其中m和n之和是2，和r是0或1的化合物。
在式(VB)的化合物中，m和n之和優(yōu)選是1、2或3，更優(yōu)選1。特別優(yōu)選其中m是0，和n是1的化合物。R1優(yōu)選氫和R優(yōu)選是-OR6，其中R6是氫、或易于代謝成羥基的基團(tuán)(如-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7，如上定義)或R和R1一起是＝O。
制備通式V化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。適合的方法的非限制性實(shí)例公開(kāi)在美國(guó)專利5624920中，將其引入本文作為參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中有用的甾醇吸收抑制劑如下式(VI)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是 或 R2和R3獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二-低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級(jí)烷基)＝CH-；或R1與相鄰的R2，或R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-；u和v獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v是1，前提是當(dāng)R3是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u是1；前提是當(dāng)v是2或3時(shí)，各R2可相同或不同；和前提是當(dāng)u是2或3時(shí)，各R3可相同或不同；R4選自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5和r是0、1、2、3、4或5，前提是e和r之和是0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-6亞烯基)-；B-(C4-6鏈二亞烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-6鏈亞烯基)-，其中Z如上定義，和其中t是0、1、2或3，前提是t和在鏈烯亞基鏈中的碳原子之和是2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1、2、3、4或5和g是0、1、2、3、4或5，前提是f和g之和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-6鏈亞烯基)-或B-(C2-6鏈亞烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上定義，前提是t和在鏈亞烯基鏈中的碳原子數(shù)之和是2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上定義和a、b和d獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6，前提是a、b和d之和是0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和s是0、1、2、3、4、5或6；或R1和R4一起形成 B選自二氫化茚基、茚基、萘基、四氫化萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，和對(duì)于含氮雜芳基，其氮氧化物，或 W是獨(dú)立地選自以下1-3個(gè)取代基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧基亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烷二醇基、低級(jí)烷基低級(jí)鏈烷二醇基、烯丙氧基、-CF3-、-OCF3-、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊環(huán)基、NO2-、-N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基氧基-、OH、鹵代、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2-、-S(O)0-2R8-、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級(jí)亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級(jí)亞烷基氧基)-、-N(R8)(R9)C(O)(低級(jí)亞烷基氧基)-和 對(duì)于環(huán)碳原子的取代，和在取代的雜芳基環(huán)氮原子上的取代基(當(dāng)存在時(shí))，取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基氧基-、-S(O)2NH2和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2-、-N(R8)(R9)、OH和鹵代的1-3個(gè)基團(tuán)；R8和R9獨(dú)立地選自H或低級(jí)烷基；R10選自低級(jí)烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11選自O(shè)H、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級(jí)烷基、苯基或R7-苯基；R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級(jí)烷基)-或NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和對(duì)W所定義的基團(tuán)；或R15是氫和R16和R17一起與其相鄰的碳原子形成二氧戊環(huán)基環(huán)；R19是H、低級(jí)烷基、苯基或苯基低級(jí)烷基；和R20和R21獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯稠合的雜芳基、W-取代的苯稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基同上定義。
一組優(yōu)選的通式VI的化合物是其中R21選自苯基、W-取代的苯基、茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基，其中W是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、OH、鹵代、-N(R8)(R9)、-NH-C(O)OR10、-NH-C(O)R10、NO2-、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-OCF3、-CH＝C(O)R12或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中R8、R9、R10、R12和R19同對(duì)通式IV的定義。當(dāng)W是2或3個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。
另一組優(yōu)選的通式VI的化合物是其中R20是苯基或W-取代的苯基，其中W優(yōu)選的是同上面對(duì)R21優(yōu)選的定義。
更優(yōu)選的通式VI的化合物是其中R20是苯基或W-取代的苯基和R21是苯基、W-取代的苯基、茚基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、四氫化萘基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基或環(huán)丙基；W是低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、OH、鹵代、-N(R8)(R9)、-NH-C(O)OR10、-NHC(O)R10、NO2-、-CN、-N3、-SH、-S(O)0-2-(低級(jí)烷基)、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-COR12、苯氧基、芐氧基、-CH＝CHC(O)R12、-OCF3或叔丁基二甲基甲硅烷氧基，其中當(dāng)W是2或3個(gè)取代基時(shí)，取代基可以相同或不同。和其中R8、R9、R10、R12和R19同通式VI的定義。
通式VI的化合物還優(yōu)選其中R1是 或 另一組優(yōu)選的通式VI的化合物是其中R2和R3各自是-CH2-和u和v之和是2、3、或4，u＝v＝2更優(yōu)選。
R4優(yōu)選是B-(CH2)q-或B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中B、Z、q、e和r同上定義。B優(yōu)選是 其中R16和R17各自是氫和其中R15優(yōu)選是H、OH、低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基，或鹵代特別是氯代。
優(yōu)選Z是-O-，e是0和r是0。
優(yōu)選q是0-2。
R20優(yōu)選是苯基或W-取代的苯基。
優(yōu)選R20的W取代基是低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基和乙氧基、OH和-C(O)R12，其中R12優(yōu)選是低級(jí)烷氧基。
優(yōu)選R21選自苯基、低級(jí)烷氧基-取代的苯基和F-苯基。
特別優(yōu)選的通式VI的化合物是其中R1是 或 R2和R3各自是-CH2-，u＝v＝2，R4是B-(CH2)q-，其中B是苯基或低級(jí)烷氧基或氯取代的苯基，q是0-2，R20是苯基、OH-苯基、低級(jí)烷氧基-取代的苯基或低級(jí)烷氧基羰基-取代的苯基和R21是苯基、低級(jí)烷氧基-取代的苯基或F-苯基。
制備通式VI化合物的方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的。適合的方法的非限制性實(shí)例公開(kāi)在美國(guó)專利5698548中，將其引入本文作為參考。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中有用的甾醇吸收抑制劑如下式(VIIA)和(VIIB)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物
和 其中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-其中p是0、1或2；B是 B′是 D是(CH2)mC(O)-或(CH2)q-其中m是1、2、3或4和q是2、3或4；E是C10-20烷基或-C(O)-C9-19烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的飽和或含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的；R是氫、直鏈或支鏈的飽和或含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的C1-15烷基、或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2-、NH2、OH、鹵代、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、-NH-C(O)OR5、R6O2SNH-、和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低級(jí)烷基；和R6是OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基或取代的苯基，其中的取代基是1-3個(gè)取代基獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2-、NH2、OH、鹵代、低級(jí)烷氨基和二低級(jí)烷氨基；或其可藥用鹽或前藥。
優(yōu)選其中R是氫、飽和或單不飽和的C1-10烷基或苯基的通式(VIIA)的化合物。另一組優(yōu)選的通式(VIIA)的化合物是其中D是丙基(即-(CH2)q-和q是3)。第三組優(yōu)選的通式(VIIA)的化合物是其中R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基。另外優(yōu)選的通式(VIIA)的化合物是其中A是亞乙基或鍵(即-(CH2)p-和p是0)。R1′、R2′和R3′優(yōu)選各自是氫，并優(yōu)選R1是氫、羥基、硝基、低級(jí)烷基、氨基或叔丁氧羰基-氨基和R2和R3各自是氫。
更優(yōu)選的通式(VIIA)的化合物是其中R1′、R2′和R3′各自是氫；R1是氫、羥基、硝基、低級(jí)烷基、氨基或叔丁氧羰基-氨基和R2和R3各自是氫；R是氫、乙基或苯基；D是丙基；R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；和A是亞乙基或鍵。
優(yōu)選其中B′是苯基的通式(VIIA)的化合物，顯示在下表中
在上表中首先列出的化合物優(yōu)選具有(3R，4S)的絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型。
優(yōu)選其中R是氫、甲基、乙基、苯基或苯基丙基的通式(VIIB)的化合物。另一組優(yōu)選的通式(VIIB)的化合物是其中R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基。另外優(yōu)選的通式(VIIB)的化合物是其中A是亞乙基或鍵。另一組優(yōu)選的通式(VIIB)的化合物是其中E是癸基、油?；?-Z-十六碳烯基。優(yōu)選R1、R2和R3各自是氫。
更優(yōu)選的通式(VIIB)的化合物是其中R是氫、甲基、乙基、苯基或苯基丙基；R4是對(duì)甲氧基苯基或2，4，6-三甲氧基苯基；A是亞乙基或鍵；E是癸基、油?；?-Z-十六碳烯基；和R1、R2和R3各自是氫。
優(yōu)選的通式(VIIB)的化合物是其中E是癸基、R是氫、B-A是苯基和R4是對(duì)甲氧基苯基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明方法中有用的甾醇吸收抑制劑如下式(VIII)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中，在上面通式(VIII)中，R26是H或OG1；G和G1獨(dú)立地選自H， 和 前提是當(dāng)R26是H或OH時(shí)，G不是H；R、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、-OH、鹵代、-NH2、疊氮基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)或-W-R30；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-OC(O)-N(R31)，-NH-C(O)N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基C1-6烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)芳基；
R30選自R31-取代的T、R32-取代的-T-C1-6烷基、R32-取代的-C2-4鏈烯基、R32-取代的-C1-6烷基、R32-取代的-C3-7環(huán)烷基和R32-取代的-C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；R31選自H和C1-4烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自鹵代、C1-4烷基、-OH、苯氧基、-CF3、NO2-、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、C1-4烷基硫烷基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、-N(CH3)2-、-C(O)-NHC1-4烷基、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷氧基和吡咯烷基羰基；或R32是共價(jià)鍵和R31和與其相連的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或C1-4烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基的1-3個(gè)取代基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是鍵或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺基 和R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，前提是當(dāng)Q形成螺環(huán)時(shí)，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1-6；-(C2-6亞烷基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6；R12是
或 R13和R14是獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(二(C1-6烷基))-、-CH＝CH-和-C(C1-6烷基)＝CH-；或R12和相鄰的R13、或R12和相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-6烷基)-；a和b獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R13是CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；前提是當(dāng)R14是CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；前提是當(dāng)a是2或3時(shí)，各R13可以相同或不同；和前提是當(dāng)b是2或3時(shí)，各R14可以相同或不同；和當(dāng)Q是鍵時(shí)，R1還可以是 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(二(C1-6烷基))-；R10和R11是獨(dú)立地選自C1-6烷基、-OR19、-OC(O)R19、-O(CO)R21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10-CONR19R20、-(C1-6亞烷基)COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基。
R15和R17是獨(dú)立地選自-OR19、-OC(O)R19、-O(CO)R21和-O(CO)NR19R20；R16和R18是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基；或R15和R16一起是＝O，或R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；
h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地是0-4；前提是s和t至少一個(gè)是1，和m、n、p、s和t之和是1-6；前提是當(dāng)p是0和t是1時(shí)，m、s和n之和是1-5；和前提是當(dāng)p是0和s是1時(shí)，m、t和n之和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5；和當(dāng)Q是鍵和R1是 時(shí)，Ar1還可以是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R21是C1-6烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代；和R25是H、-OH或C1-6烷氧基。
Ar2優(yōu)選是苯基或R11-苯基，特別是(4-R11)-取代的苯基。R11優(yōu)選定義是低級(jí)烷氧基，特別是甲氧基和鹵代，特別是氟代。
Ar1優(yōu)選是苯基或R10-取代的苯基，特別是(4-R10)-取代的苯基。R10優(yōu)選是鹵代，更優(yōu)選是氟代。
-R1-Q-結(jié)合的可變基團(tuán)的一些優(yōu)選定義如下Q是鍵和R1是低級(jí)亞烷基，優(yōu)選亞丙基；Q是上面定義的螺基，其中優(yōu)選R13和R14各自是亞乙基和R12是 或 和R1是-O-(CH2)q，其中q是0-6；Q是鍵和R1是 其中的可變基團(tuán)的選擇要使R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是鍵和R1是 其中的可變基團(tuán)的選擇要使R1是-CH(OH)-(CH2)2-；和Q是鍵和R1是 其中的可變基團(tuán)的選擇要使R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
因而優(yōu)選通式(VIII)化合物是其中G和G1具有上面定義和剩余的可變基團(tuán)具有以下定義Ar1是苯基或R10-取代的苯基，其中R10是鹵代的；Ar2是苯基或R11-取代的苯基，其中R11是獨(dú)立地選自C1-6烷氧基和鹵代的1-3個(gè)取代基；Q是鍵和R1是低級(jí)亞烷基；Q與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺基 其中優(yōu)選R13和R14各自是亞乙基和a和b各自是1，和其中R12是 或 Q是鍵和R1是-O-CH2-CH(OH)-；Q是鍵和R1是-CH(OH)-(CH2)2-；或Q是鍵和R1是-CH(OH)-CH2-S(O)0-2-。
優(yōu)選G和G1的可變基團(tuán)為以下通式基團(tuán) 和 其中R2、R3、R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芐基和乙酰基；優(yōu)選G和G1的可變基團(tuán)為以下通式的基團(tuán) 其中R3、R3a和R4和R4a選自H、C1-6烷基，芐基和乙酰基；
R、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、-OH、鹵代、-NH2、疊氮基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基和-W-R30；其中W是-O-C(O)-或-O-C(O)-NR31-，R31是H和R30是C1-6烷基、-C(O)C1-4烷氧基-C1-6烷基、T、T-C1-6烷基或T或T-C1-6烷基，其中T是被一個(gè)或兩個(gè)鹵素或C1-6烷基取代。
優(yōu)選R30取代基選自2-氟苯基、2，4-二氟-苯基、2，6-二氯苯基、2-甲基苯基、2-噻吩基甲基、2-甲氧基-羰基乙基、噻唑-2-基-甲基、2-呋喃基、2-甲氧基羰基丁基和苯基。
優(yōu)選R、Ra和Rb具有如下組合1)R、Ra和Rb獨(dú)立地是OH-或-O-C(O)-NH-(R30)，特別其中Ra是-OH和R和Rb是-O-C(O)-NH-(R30)和R30選自上面定義的取代基，或其中R和Ra各自是-OH和Rb是-O-C(O)-NH-(R30)，其中R30是2-氟苯基、2，4-二氟苯基、2，6-二氯苯基；2)Ra是-OH、鹵代、疊氮基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基，Rb是H、鹵代、疊氮基或C1-6烷氧基C1-6烷氧基，和R是-O-C(O)-NH-(R30)，特別是其中Ra是-OH、Rb是H和R30是2-氟苯基的化合物；3)R、Ra和Rb獨(dú)立地是-OH或-O-C(O)-(R30)，和R30是C1-6烷基、T或被一個(gè)或兩個(gè)鹵素或C1-6烷基取代的T，特別是其中R是-OH和Ra和Rb是-O-C(O)-R30，其中R30是2-呋喃基的化合物；和4)R、Ra和Rb獨(dú)立地是-OH或鹵代的。另外三類優(yōu)選的化合物是其中C1′異頭氧是β，其中C2′異頭氧是β，和其中R基團(tuán)是α。
G和G1優(yōu)選自
和 其中Ac是乙?；蚉h是苯基。
優(yōu)選R26是H或OH，更優(yōu)選是H。-O-G取代基優(yōu)選在與其相連的苯環(huán)的4-位。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，在本發(fā)明組合物和方法中有用的甾醇吸收抑制劑如下式(IX)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物
其中在式(IX)中R1選自氫、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H；G選自H， 和 (糖衍生物)其中R、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、-OH、鹵代、-NH2、疊氮基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基和-W-R30；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-，-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、乙?；⒎蓟头蓟鵆1-6烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、乙酰基、芳基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)芳基；R30獨(dú)立地選自R32-取代的T、R32-取代的-T-C1-6烷基、R32-取代的-C2-4鏈烯基、R32-取代的-C1-6烷基、R32-取代的-C3-7環(huán)烷基和R32-取代的-C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；R31獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；T獨(dú)立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自H、鹵代、C1-4烷基、-OH、苯氧基、-CF3、NO2-、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、C1-4烷基硫烷基、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、-N(CH3)2-、-C(O)-NHC1-4烷基、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷氧基和吡咯烷基羰基；或R32是共價(jià)鍵和R31和與其相連的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或C1-4烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基的1-3個(gè)取代基；G1由以下結(jié)構(gòu)表示 其中R33獨(dú)立地選自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷基-， 和 R34是1-3個(gè)取代基，各個(gè)R34獨(dú)立地選自HOOC-、HS-、(CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和HOOCCH(NH3+)CH2SS-；R35獨(dú)立地選自H和NH2-；R36獨(dú)立地選自H、未取代的烷基、R34-取代的烷基、未取代的環(huán)烷基和R34-取代的環(huán)烷基；G2由以下結(jié)構(gòu)表示
其中R37和R38各自獨(dú)立地選自C1-6烷基和芳基；R26是1-5個(gè)取代基，各個(gè)R26獨(dú)立地選自a)H；b)-OH；c)-OCH3；d)氟；e)氯；f)-O-G；g)-O-G1；h)-O-G2；i)-SO3H；和j)-PO3H；前提是當(dāng)R1是氫時(shí)，R26不是H、-OH、-OCH3或-O-G；Ar1是芳基、R10-取代的芳基、雜芳基或R10-取代的雜芳基；Ar2是芳基、R11-取代的芳基、雜芳基或R11-取代的雜芳基；L選自a)共價(jià)鍵；b)-(CH2)q-，其中q是1-6；c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1-6；d)-(C2-6亞烷基)-；e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6；和
f) 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-、或-是S(O)2-；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(二-C1-6烷基)-；R8選自H和烷基；R10和R11是獨(dú)立地選自C1-6烷基、-OR19、-OC(O)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10-CONR19R20、-(C1-6亞烷基)COOR19，-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基。
R15和R17是獨(dú)立地選自-O R19、-OC(O)R19、-O(CO)R21和-O(CO)NR19R20；R16和R18各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基；或R15和R16一起是＝O，或R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地是0-4；前提是s和t至少一個(gè)是1，和m、n、p、s和t之和是1-6；前提是當(dāng)p是0和t是1時(shí)，m、n和p之和是1-5；和前提是是當(dāng)p是0和s是1時(shí)，m、t和n之和是1-5；v是0或1；j和k各自獨(dú)立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5；Q是鍵、-(CH2)q-，其中q是1-6，或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺基
其中R12是 或 R13和R14各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(二(C1-6烷基))-、-CH＝CH-和-C(C1-6烷基)＝CH-；或R12和一個(gè)相鄰的R13、或R12和一個(gè)相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-6烷基)-；a和b各自獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R13是CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；前提是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；前提是當(dāng)a是2或3時(shí)，各R13可以相同或不同；和前提是當(dāng)b是2或3時(shí)，各R14可以相同或不同；和當(dāng)Q是鍵和L是 時(shí)，Ar1還可以是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R21是C1-6烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代的1-3個(gè)取代基；和R25是H、-OH或C1-6烷氧基。
在本發(fā)明方法中和聯(lián)合治療制劑中有用的通式(IX)的化合物和制備此類化合物的方法的實(shí)例公開(kāi)在美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)10/166942(2002年6月11日提交)中，將其引入本文作為參考。
本發(fā)明有用化合物的實(shí)例用通式X表示 其中R1定義如上。
更優(yōu)選的化合物用通式XI表示 另一種有用的化合物以通式XII表示
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了治療或預(yù)防脈管炎或降低C-反應(yīng)性蛋白的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物至少一種取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物或其可藥用鹽或前藥。適合的取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物或取代的β-內(nèi)酰胺化合物可以選自任意的上面討論的通式I-XII的化合物。其它有用的取代的β-丙內(nèi)酰胺化合物包括N-磺?；?2-β-丙內(nèi)酰胺如在美國(guó)專利4983597中公開(kāi)的和4-(2-氧代氮雜環(huán)丁烷-4-基)苯氧基鏈烷酸乙酯如在Ram等，Indian J.Chem.Sect.B.29B，12(1990)，1134-1137頁(yè)中公開(kāi)的，它們已引入本文作為參考。
通式I-XII的化合物可通過(guò)已知的方法制備，包括上述討論的方法，例如WO93/02048描述的其中-R1-Q-是亞烷基、亞烯基或被雜原子間斷的亞烷基、亞苯基或亞環(huán)烷基的化合物的制備；WO94/17038描述了其中Q是螺環(huán)基的化合物的制備；WO95/08532描述的其中-R1-Q-是羥基取代的亞烷基的化合物的制備；PCT/US95/03196描述了其中-R1-Q-是羥基取代的亞烷基與Ar1部分通過(guò)-O-或S(O)0-2-基團(tuán)連接的化合物的制備；和1995年6月5日提交的美國(guó)序列號(hào)08/463619中描述的其中-R1-Q-是羥基取代的亞烷基與β-丙內(nèi)酰胺環(huán)通過(guò)S(O)0-2-基團(tuán)連接的化合物的制備。
給予患者甾醇吸收抑制劑或5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑的日劑量可從約0.1至約1000mg/天，優(yōu)選約0.25至約50mg/天，更優(yōu)選約10mg/天，一次給藥或分2-4次劑量。但是確切的計(jì)量通過(guò)臨床醫(yī)生的醫(yī)囑和所給化合物的效力、患者的年齡、體重、狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)來(lái)確定。
對(duì)于給予上述化合物的可藥用鹽，上示的重量應(yīng)考慮衍生自此鹽的治療化合物的酸當(dāng)量或堿當(dāng)量的重量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明治療或預(yù)防脈管炎或降低血液中C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括一種或多種過(guò)氧物酶增殖活化的受體激活劑與甾醇吸收抑制劑協(xié)同或聯(lián)合給藥。這些激活劑作為過(guò)氧物酶體增殖活化的受體(PPAR)的激動(dòng)劑。已鑒別出三種亞型的PPAR，這三種分別被標(biāo)記為過(guò)氧物酶體增殖活化的受體α(PPARα)，過(guò)氧物酶體增殖活化的受體γ(PPARγ)和過(guò)氧物酶體增殖活化的受體δ(PPARδ)。應(yīng)注意的是在文獻(xiàn)中PPARδ也稱作PPARβ和NUCl，并且它們每個(gè)名字是指相同的受體。
PPARα調(diào)節(jié)脂類的代謝。PPARα通過(guò)纖維酸衍生物(fibrates)和一些介質(zhì)和長(zhǎng)鏈脂肪酸活化，并涉及刺激脂肪酸的β氧化。PPARγ受體亞型涉及激活脂肪細(xì)胞分化的進(jìn)程但不涉及刺激在肝臟中過(guò)氧物酶體增殖。PPARδ被證實(shí)可增加人體內(nèi)高密度脂蛋白(HDL)水平。見(jiàn)如WO97/28149。
PPARα激活劑化合物是有用的，尤其可降低甘油三酯，緩和地降低LDL水平和增高HDL水平。有用的PPARα激活劑包括纖維酸衍生物(fibrates)。
適合的纖維酸衍生物(“fibrates”)的非限制性實(shí)例包括氯貝丁酯(如2-(對(duì)氯苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯，例如從Wyeth-Ayerst商購(gòu)的ATROMID-S膠囊)；吉非貝齊(如5-(2，5-二甲基苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，例如從Parke Davis商購(gòu)的LOPID片)；環(huán)丙貝特(C.A.S.注冊(cè)號(hào)52214-84-3，參見(jiàn)美國(guó)專利3948973，引入本文作為參考)；苯扎貝特(C.A.S.注冊(cè)號(hào)41859-67-0，參見(jiàn)美國(guó)專利3781328，引入本文作為參考)；clinofibrate(C.A.S.注冊(cè)號(hào)30299-08-02，參見(jiàn)美國(guó)專利3716583，引入本文作為參考)；binifibrate(C.A.S.注冊(cè)號(hào)69047-39-8，參見(jiàn)BE884722，引入本文作為參考)；降脂哌啶(C.A.S.注冊(cè)號(hào)96609-16-4)；非諾貝特(如TRICOR微粒非諾貝特(2-[4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基]-2-甲基-丙酸，1-甲基乙基酯)，其可從雅培實(shí)驗(yàn)室商購(gòu)或LIPANTHYL微粒非諾貝特，其可從法國(guó)Labortoire Founier商購(gòu))和它們的混合物。這些化合物可以各種形式使用，包括但不限于酸形式、鹽形式、外消旋物、對(duì)映體、兩性離子和互變異構(gòu)體。
對(duì)于本發(fā)明實(shí)踐有用的PPARα激活劑的其它實(shí)例包括在美國(guó)專利6028109中公開(kāi)的適合的氟苯基化合物，引入本文作為參考；某些取代的苯基丙酸化合物公開(kāi)在WO00/75103中，引入本文作為參考；和公開(kāi)在WO98/43081中的PPARα激活劑引入本文作為參考。
適合的PPARγ激活劑的非限制性實(shí)例包括glitazones或噻唑烷二酮類衍生物，如troglitazone(如REZULINtroglitazone(-5-[[4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基]苯基]甲基)-2，4-噻唑烷二酮)從Parke-Davis商購(gòu))；rosiglitazone(如AVANDIArosiglitazone馬來(lái)酸鹽(-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮，2-丁烯二酸鹽)從SmithKline Beecham商購(gòu))和pioglitazone(如ACTOSTMpioglitazone鹽酸化物(5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-)噻唑烷二酮單鹽酸化物)從Takeda Pharmaceuticals商購(gòu))。其它有用的噻唑烷二酮類包括在WO98/05331中公開(kāi)的ciglitazont、englitazone、darglitazone和BRL49653，引入本文作為參考；在WO00/76488中公開(kāi)的PPARγ激活劑化合物引入本文作為參考；和在美國(guó)專利5994554中公開(kāi)的PPARγ激活劑化合物引入本文作為參考。
其它有用類型的PPARγ激活劑化合物包括如在美國(guó)專利5859051中公開(kāi)的某些乙?；樱鋬?nèi)容引入本文作為參考；在WO99/20275中公開(kāi)的某些喹啉苯基化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO99/38845中公開(kāi)的芳基化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO00/63161中公開(kāi)的某些1，4-二取代的苯基化合物；在WO01/00579中公開(kāi)的某些芳基化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO01/12612和WO01/12187中公開(kāi)的某些苯甲酸化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；和在WO97/31907中公開(kāi)的取代的4-羥基-苯基乙醇酸化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考。
PPARδ化合物尤其對(duì)于降低甘油三酯或升高HDL水平有用。PPARδ激活劑非限制性實(shí)例包括適宜的噻唑和噁唑衍生物，如C.A.S.注冊(cè)號(hào)317318-32-4，在WO01/00603中公開(kāi)的，將其引入本文作為參考；在WO97/28149中公開(kāi)的某些氟、氯或硫代苯氧基苯乙酸化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；如公開(kāi)在美國(guó)專利5093365中的適合的非-β-氧化的脂肪酸類似物，其內(nèi)容引入本文作為參考；和在WO99/04815中公開(kāi)的PPARδ化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考。
此外，具有活化PPARα、PPARγ和PPARδ各種聯(lián)合的多官能度的化合物在本發(fā)明的實(shí)踐中也是有用的。非限制性實(shí)例包括在美國(guó)專利6248781、WO00/23416、WO00/23415、WO00/23425、WO00/23445、WO00/23451和WO00/63153中公開(kāi)的某些取代的芳基化合物，其內(nèi)容全部引入本文作為參考，作為有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物。其它有用的PPARα和/或PPARγ激活劑化合物非限制性實(shí)例包括在WO97/25042中公開(kāi)的激活劑化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO00/63190中公開(kāi)的激活劑化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO01/211810中公開(kāi)的激活劑化合物，引入本文作為參考；在WO01/161200中公開(kāi)的二芳基噁(噻)唑化合物，引入本文作為參考；在WO00/63196和WO00/63209中公開(kāi)的化合物，引入本文作為參考；在美國(guó)專利6008237中公開(kāi)的取代的5-芳基-2，4-噻唑烷二酮化合物其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO00/78312和WO00/78313G中公開(kāi)的芳基噁唑烷二酮化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO98/05331中公開(kāi)的GW2331或(2-(4-[二氟苯基]-1-庚基脲基)乙基)苯氧基)-2-甲基丁酸化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在美國(guó)專利6166049中公開(kāi)的芳基化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；在WO01/17994中公開(kāi)的噁唑化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；和在WO01/25225和WO01/25226中公開(kāi)的二硫戊環(huán)化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考。
其它有用的PPAR激活劑化合物包括在WO01/14349、WO01/14350和WO01/04351中公開(kāi)的芐基噻唑烷2，4-二酮化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考；WO00/50392公開(kāi)的巰基羧酸化合物其內(nèi)容引入本文作為參考；WO00/53563公開(kāi)的殼二孢呋喃酮化合物其內(nèi)容引入本文作為參考；WO99/46232公開(kāi)的羧酸化合物其內(nèi)容引入本文作為參考；WO99/12534公開(kāi)的化合物其內(nèi)容引入本文作為參考；WO99/15520公開(kāi)的苯唑化合物其內(nèi)容引入本文作為參考；WO01/21578公開(kāi)的鄰茴香酰胺化合物其內(nèi)容引入本文作為參考；和WO01/40192公開(kāi)的PPAR激活劑化合物其內(nèi)容引入本文作為參考。
過(guò)氧物酶體增殖活化的受體激活劑可按特定病癥的治療有效量給藥，例如日劑量?jī)?yōu)選為約50至約3000mg/天，更優(yōu)選約50至約2000mg/每天，一次給藥或分2-4次服用。但是確切的計(jì)量通過(guò)臨床醫(yī)生的醫(yī)囑和所給化合物的效力、患者的年齡、體重、狀況和對(duì)藥物的反應(yīng)來(lái)確定。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，方法、組合物或聯(lián)合治療制劑可進(jìn)一步包括一種或多種藥物的或治療劑或藥物如膽甾醇生物合成抑制劑和/或下面討論的降脂劑。
在治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法中使用的膽甾醇生物合成抑制劑的非限制性實(shí)例包括HMG CoA還原酶競(jìng)爭(zhēng)抑制劑，在膽甾醇的生物合成中是限速步驟，角鯊烯合成酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑和它們的混合物。適宜的HMG CoA還原酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括他汀類如洛伐他汀(例如得自Merck公司的MEVACOR)、普伐他汀(例如從Bristol Meyers Squibb獲得的PRAVACHOL)、氟伐他汀、昔伐他汀(例如從Merck公司獲得的ZOCOR)、阿托伐他汀、cerivastatin、CI-981和pitavastatin(如日本Negma Kowa的NK-104)；HMG CoA合成酶抑制劑例如L-659699((E，E)-11-[3′R-(羥基-甲基)-4′-氧代-2′R-oxetanyl(氧雜環(huán)丁烷基)]-3，5，7R-三甲基-2，4-十一碳二烯酸)；角鯊烯合成酶抑制劑例如squalestatinl；和角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑例如NB-598((E)-N-乙基-N-(6，6-二甲基-2-庚烯-4-炔基)-3-[(3，3′-并噻吩-5-基)甲氧基]苯-甲胺鹽酸化物)和其它甾醇生物合成抑制劑如DMP-565。優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑包括洛伐他汀、普伐他汀和昔伐他汀。最優(yōu)選的HMG CoA還原酶抑制劑是昔伐他汀。
一般地，膽甾醇生物合成抑制劑的總?cè)談┝靠蓮募s0.1至約160mg/天，優(yōu)選約0.2至約80mg/天，一次或分2-3次服用。
在本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，在治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的組合物或治療的方法包括通式(II)的化合物與一種或多種過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和一種或多種膽甾醇生物合成抑制劑聯(lián)合使用。在此實(shí)施方案中，優(yōu)選過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑是纖維酸衍生物，選自吉非貝齊、環(huán)丙貝特和/或非諾貝特。優(yōu)選的膽甾醇生物合成抑制劑包括一種或多種HMGCoA還原酶抑制劑例如洛伐他汀、普伐他汀和/或昔伐他汀。更優(yōu)選此方法包括通式(II)化合物與昔伐他汀或非諾貝特的聯(lián)合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括一種或多種膽汁酸多價(jià)鰲合劑(不溶的陰離子交換樹(shù)脂)，與纖維酸衍生物和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。
膽汁酸多價(jià)鰲合劑在腸中黏附膽汁酸，阻斷膽汁酸的腸循環(huán)并引起在腸中類甾醇排泄增加。因?yàn)樗鼈兊姆?系統(tǒng)作用方式使膽汁酸多價(jià)鰲合劑是合意的。膽汁酸多價(jià)鰲合劑可降低肝內(nèi)膽甾醇和促進(jìn)apoB/E(LDL)受體的合成，其從血漿中黏附LDL進(jìn)一步減少在血中的膽甾醇水平。
適合的膽汁酸多價(jià)鰲合劑的非限制性實(shí)例包括清膽胺(苯乙烯-丁二烯苯共聚物含可鍵合膽汁酸的季銨陽(yáng)離子基團(tuán)，例如得自BristolMeyers Squibb的QUESTRAN或QUESTRAN LIGHT)清膽胺、考來(lái)替泊(二亞乙基三胺和1-氯-2，3-環(huán)氧丙烷的共聚物，如從Pharmacia獲得的COLESTID片)，colesevelam鹽酸化物(如WelChol片(聚(烯丙胺鹽酸化物)與表氯醇交聯(lián)和用1-溴癸烷和(6-溴己基)-三甲基溴化銨烷基化)其從Sankyo獲得)，水溶性衍生物如3，3-ioene，N-(環(huán)烷基)烷基胺和poliglusam，不溶的季銨化的聚苯乙烯，皂草苷和它們的混合物。其它有用的膽汁酸多價(jià)鰲合劑在PCT專利申請(qǐng)WO97/11345和WO98/57652和美國(guó)專利3692895和5703188中公開(kāi)，將其引入本文作為參考。適合的無(wú)機(jī)膽甾醇多價(jià)鰲合劑包括水楊酸鉍加蒙脫石黏土，氫氧化鋁和碳酸鈣抗酸劑。
一般地，膽汁酸多價(jià)鰲合劑的總?cè)談┝靠蓮募s1至約50mg/天，優(yōu)選約2至約16mg/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括一種或多種回腸膽汁酸轉(zhuǎn)送(“IBAT”)抑制劑(或尖端鈉共依賴膽汁酸轉(zhuǎn)送(“ASBT”)抑制劑)與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。IBAT抑制劑可抑制膽汁酸轉(zhuǎn)送以降低LDL膽甾醇水平。適合的IBAT抑制劑非限制性實(shí)例包括benzothiepines如含2，3，4，5-四氫-1-benzothiepine1，1-二氧化物結(jié)構(gòu)如在PCT專利申請(qǐng)WO00/38727中公開(kāi)的治療化合物，其內(nèi)容引入本文作為參考。
一般地，IBAT抑制劑的總?cè)談┝靠蓮募s0.01至約1000mg/天，優(yōu)選約0.1至約50mg/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括尼克酸(煙酸)和/或其衍生物與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。
本文使用的“尼克酸衍生物”是指含吡啶-3-羧酸酯結(jié)構(gòu)或吡嗪-2-羧酸酯結(jié)構(gòu)，包括可獲得的酸形式、鹽、酯、兩性離子化合物和互變異構(gòu)體。尼克酸衍生物的實(shí)例包括niceritrol、nicofuranose和阿昔莫司(5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物)。尼克酸和其衍生物抑制肝臟生成VLDL和其代謝物L(fēng)DL并增加HDL和apo A-1水平。適合的尼克酸產(chǎn)物的實(shí)例是NIASPAN(煙酸緩釋片)，其可從Kos獲得。
一般地，尼克酸或其衍生物總?cè)談┝靠蓮募s500至約10000mg/天，優(yōu)選約1000至約8000mg/天，更優(yōu)選約3000至約6000mg/天，一次或分次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括一種或多種?；o酶A膽甾醇O-?；D(zhuǎn)移酶(“ACAT”)抑制劑，其可降低LDL和VLDL水平，與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。ACAT是負(fù)責(zé)酯化過(guò)量的細(xì)胞內(nèi)膽甾醇的酶并可減少由膽甾醇酯化生成的VLDL的合成，和含脂蛋白的apo B-100-的過(guò)量生成。
有用的ACAT抑制劑的非限制性實(shí)例包括avasimibe([[2，4，6-三(1-甲基乙基)苯基]乙?；鵠氨基磺酸，2，6-雙(1-甲基乙基)苯基酯，已知為CI-1011)、HL-004、lecimibide(DuP-128)和CL-277082(N-(2，4-二氟苯基)-N-[[4-(2，2-二甲基丙基)苯基]甲基]-N-庚基脲)。見(jiàn)P.Chang等“Current，New and FutureTreatments in Dyslipidaemia and Atheroscierosis”，Drugs 2000Jul；60(1)；55-93，將其引入本文作為參考。
一般地，ACAT抑制劑的總?cè)談┝靠蓮募s0.1至約1000mg/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括一種或多種膽甾醇酯轉(zhuǎn)移蛋白(“CETP”)抑制劑與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。CEPT是負(fù)責(zé)在帶有HDL和在VLDL中的甘油三酯的膽甾醇酯的交換或轉(zhuǎn)移。
適合的CEPT抑制劑的非限制性實(shí)例公開(kāi)在PCT專利申請(qǐng)WO00/38721和美國(guó)專利6147090中，將其引入本文作為參考。胰膽甾醇酯水解酶(pCEH)抑制劑如WAY-121898也可與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。
一般地，CEPT抑制劑的總?cè)談┝靠蓮募s0.01至約1000mg/天，優(yōu)選約0.5至約20mg/公斤體重/天，一次或分次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括普羅布考或其衍生物(如在美國(guó)專利6121319和6147250中公開(kāi)的AGI-1067和其它衍生物)，其可降低LDL水平，與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。
一般地，普羅布考或其衍生物的總?cè)談┝靠蓮募s10至約2000mg/天，優(yōu)選約500至約1500mg/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括低密度脂蛋白(LDL)受體激活劑，與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。適合的LDL-受體激活劑的非限制性實(shí)例包括HOE-402、咪唑烷基-嘧啶衍生物可直接刺激LDL受體活性。見(jiàn)M.Huettinger等，“Hypolipidemic activity of HOE-402isMediated by Stimulation of the LDL Receptor Pathway”，Arterioscler.Thromb.1993；131005-12。
一般地，LDL受體激活劑的總?cè)談┝靠蓮募s1至約1000mg/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括魚(yú)油，其含有Ω3脂肪酸(3-PUFA)，其可降低VLDL和甘油三酯水平，與過(guò)氧物酶增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。一般地，魚(yú)油或Ω3脂肪酸的總?cè)談┝靠蓮募s1至約30g/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括天然水溶性纖維，如葉 素、瓜耳膠、燕麥和果膠，其可降低膽甾醇水平，與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。一般地，天然水溶性纖維的總?cè)談┝靠蓮募s0.1至約10g/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括植物甾醇、植物二氫甾烷醇和/或植物二氫甾烷醇的脂肪酸酯，如在BENECOL人造奶油中使用的谷甾烷醇酯，其可降低膽甾醇水平，與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。一般地，植物甾醇、植物二氫甾烷醇和/或植物二氫甾烷醇的脂肪酸酯的總?cè)談┝靠蓮募s0.5至約20g/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括抗氧化劑如普羅布考、生育酚、抗壞血酸、β-胡蘿卜素和硒，或維生素如維生素B6或維生素B12，與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。一般地，抗氧化劑或維生素的總?cè)談┝靠蓮募s0.05至約10g/天，一次或分2-4次服用。
另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的治療或預(yù)防脈管炎或降低血液的C-反應(yīng)性蛋白水平的方法可進(jìn)一步包括單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞抑制劑如多不飽和的脂肪酸(PUFA)、甲狀腺激素包括甲狀腺素類似物如CGS-26214(帶有一個(gè)氟化環(huán)的甲狀腺素化合物)，基因療法和使用重組蛋白如重組的apo E，與過(guò)氧物酶體增殖-活化的受體激活劑和上面討論的甾醇吸收抑制劑協(xié)同給藥或聯(lián)合給藥。一般地，這些藥物的總?cè)談┝靠蓮募s0.01至約1000mg/天，一次或分2-4次服用。
本發(fā)明有用的組合物或聯(lián)合治療制劑進(jìn)一步包括激素替代劑和組合物。本發(fā)明用于激素替代療法的有用的激素劑和組合物包括雄激素、雌激素、孕激素，它們的可藥用鹽和衍生物。這些藥劑的聯(lián)合和組合物也是有用的。
雄激素和雌激素聯(lián)合的劑量可變化，合宜地從約1mg至約4mg雄激素和從1mg至約3mg雌激素。實(shí)例包括但不限于雄激素和雌激素的聯(lián)合如酯化的雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮(equilin)硫酸鈉)和甲基睪酮(17-羥基-17-甲基-，(17B)-雄甾-4-烯-3-酮)，得自Solvay pharmaceuticals，Inc，Marietta，GA，商品名Estratest。
雌激素和雌激素聯(lián)合可以在約0.01mg到高至8mg的量，優(yōu)選從約0.3mg至約3.0mg。有用的雌激素和雌激素聯(lián)合的實(shí)例包括(a)九種(9)合成的雌激素物質(zhì)的混合物，包括雌酮硫酸鈉、馬烯雌酮(equilin)硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-雌二醇硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮硫酸鈉、17α-二氫馬烯雌酮(dihydroequilenin)硫酸鈉、17β-二氫馬烯雌酮(dihydroequilenin)硫酸鈉、馬烯雌酮(equilenin)硫酸鈉和17β-雌二醇硫酸鈉；得自Duramed Pharmaceuticals，Inc，Cincinnati，OH，商品名Cenestin；(b)乙炔基雌二醇(19-去甲-17α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇；可從Schering Plough Corporation，Kenilworth，NJ獲得，商品名Estinyl；(c)酯化的雌激素聯(lián)合如雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮(equilin)硫酸鈉；得自Solvay(商品名Estratab)和Monarch Pharmaceuticals，Bristol，TN，商品名Menest；(d)硫酸雌酮哌嗪(哌嗪雌-1，3，5(10)-三烯-17-酮，3-(磺氧基)-硫酸雌酮)；從Pharmacia和Upjohn，Peapack，NJ獲得，商品名為Ogen和從Women First Health Care，Inc，San Diego，CA獲得，商品名Ortho-Est；和(e)共軛的雌激素(17α-二氫馬烯雌酮、17α-雌二醇和7β-二氫馬烯雌酮)；可從Wyeth-Ayetrst Pharmaceuticals，Philadelphia，PA獲得，商品名Premarin。
孕激素和雌激素也可以變動(dòng)劑量給藥，一般從約0.05至約2.0mg孕激素和約0.001至約2mg雌激素，合宜地為約0.1至約1mg孕激素和約0.01至約0.5mg雌激素。孕激素和雌激素聯(lián)合的實(shí)例包括(a)雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇半水合物)和炔諾酮(17β-乙酰氧基-19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)的聯(lián)合；從Pharmacia和Upjohn，Peapack，NJ獲得，商品名為Activella；(b)左炔諾孕酮(d(-)-13β-乙基-17α-乙炔基-17β-羥基孕-4-烯-3-酮)和乙炔基雌二醇的聯(lián)合；可從Wyeth-Ayetrst(商品名Alesse)，從Watson Laboratories，Inc，Corona，CA(商品名Levora和Trivora)，從Monarch Pharmaceuticals(商品名Nordette)，和從Wyeth-Ayerst(商品名Triphasil)獲得；(c)ethynodiol二乙酸鹽(19-去甲-17α-孕-4-烯-20-炔-3β，17-二醇二乙酸鹽)和乙炔基雌二醇的聯(lián)合；從G.D.Searle&Co.，Chicago，IL(商品名Demulen)和從Watson(商品名Zovia)獲得；(d)去氧孕烯(13-乙基-11-亞甲基-18，19-二去甲-17-α-孕-4-烯-20-炔-17-醇)和乙炔雌二醇的聯(lián)合；可從Organon(商品名Desogen和Mircette)，和從Ortho-McNeilPharmaceutical，Raritan，NJ(商品名Ortho-Cept)獲得；(e)炔諾酮和乙炔雌二醇的聯(lián)合；可從Parke-Davis，MorrisPlains，NJ(商品名Estrostep和femhrt)，從Watson(商品名Microgestin、Necon和Tri-Norinyl)，從Ortho-McNeil(商品名Modicon和Ortho-Novum)，和從Warner ChilcottLaboratories，Rockaway，NJ(商品名Ovcon)獲得；(f)炔諾孕酮((±)-13-乙基-17-羥基-18，19-二去甲-17-α-孕-4-烯-20-炔-3-酮)和乙炔雌二醇的聯(lián)合；從Wyeth-Ayerst(商品名Ovral和Lo/Ovral)，和從Watson(商品名Ogestrel和Low-Ogestrel)獲得；(g)炔諾酮、乙炔雌二醇和類雌醇(3-甲氧基-19-去甲-7-α-孕-1，3，5(10)-三烯-20-炔-17-醇)的聯(lián)合，從Watson(商品名Brevicon和Norinyl)獲得；(h)17β-雌二醇(雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇)和微?；娜苍型?17α-17-(乙酰氧基)-13-乙基-18，19-二去甲孕-4-烯-20-炔-3-酮3-肟)的聯(lián)合；從Ortho-McNeil(商品名Ortho-Prefest)獲得；(i)炔孕酮(18，19-二去甲-17-孕-4-烯-20-炔-3-酮，17-(乙酰氧基)-13-乙基-，肟，17(α)-(+)-)和乙炔雌二醇的聯(lián)合；從Ortho-McNeil(商品名Ortho Cyclen和Ortho Tri-Cyclen)獲得；和(j)共軛的雌激素(雌酮硫酸鈉和馬烯雌酮硫酸鈉)和醋酸甲羥孕酮(20-二酮，17-(乙?；趸?-6-甲基-，(6(α))-孕-4-烯-3)的聯(lián)合；從Wyeth-Ayerst(商品名Premphase和Prempro)獲得。
一般地，孕激素可在約0.05mg至約10mg或如果微粒化的孕酮可高至約200mg的范圍內(nèi)給藥。孕酮的實(shí)例包括炔諾酮；可從ESILederle，Inc.，Philadelphia，PA，(商品名Aygestin)，從Ortho-McNeil(商品名Micronor)和從Watson(商品名Nor-QD)獲得；炔諾孕酮，從Wyeth-Ayerst(商品名Ovrette)獲得；微?；脑型?孕-4-烯-3，20-二酮)；從Solvay(商品名Prometrium)獲得；和醋酸甲羥孕酮，從Pharmacia&Upjohn(商品名Provera)獲得。
本發(fā)明的組合物、治療聯(lián)合或方法可進(jìn)一步包括一種或多種肥胖癥控制藥物。有用的肥胖癥控制藥物包括但不限于減少能量攝取或抑制食欲，增加能量消耗和營(yíng)養(yǎng)分配的藥物。適合的肥胖癥控制藥物包括但不限于去腎上腺素試劑(如安非拉酮、馬吲哚、苯丙醇胺、芬特明、苯甲曲秦、phendamine酒石酸鹽、methamphetamine、苯甲曲秦和酒石酸鹽)；血清素激活劑(如西布曲明、芬氟拉明、去芬氟拉明、氟西汀、氟法拉明和帕羅西汀)；產(chǎn)熱劑(如麻黃堿、咖啡因、茶堿和選擇性β3-腎上腺素激動(dòng)劑)；和α-阻斷劑；kainite或AMPA受體拮抗劑；leptinlipolysis刺激的受體；磷酸二酯酶抑制劑；具有mahogany基因核苷酸序列的化合物；結(jié)締組織細(xì)胞生長(zhǎng)因子-10多肽；單胺氧化酶抑制劑(如貝氟沙通、嗎氯貝胺、溴法羅明、phenoxathone、乙磺普隆、befol、toloxatone、吡吲哚、阿米夫胺、sercloremine、巴嗪普令、拉扎貝胺、米拉醋胺和卡羅沙酮)；增加類脂代謝的化合物(如evodiamine化合物)；和脂酶抑制劑(如orlistat)。一般地，上述肥胖癥控制藥物的總劑量可從1-3000mg/天；優(yōu)選約1-1000mg/天和更優(yōu)選約1-200mg/天，一次或分2-4次服用。
本發(fā)明的組合物、治療聯(lián)合或方法可進(jìn)一步包括一種或多種血液改善劑。有用的血液改善劑包括但不限于抗凝血?jiǎng)?阿加曲班、bivalirudin、達(dá)肝素鈉、地西盧定、雙香豆素、阿樸羧酸鈉、萘莫司他甲磺酸鹽、苯丙香豆素、亭扎肝素鈉、華法令鈉)；抗血栓形成劑(阿那格雷鹽酸化物、bivalirudin、西洛他唑、達(dá)肝素鈉、danaparoid鈉、噠唑氧苯鹽酸化物、efegatran硫酸鹽、依諾肝素鈉、氟瑞托芬、ifetroban、ifetroban鈉、lamifiban、lotrafiban鹽酸化物、napsagatran、orbofiban醋酸鹽、roxifiban醋酸鹽、sibrafiban、亭扎肝素鈉、三苯格雷、阿昔單抗、阿左莫單抗)；纖維蛋白原受體拮抗劑(roxifiban醋酸鹽、fradafiban、orbofiban、lotrafiban鹽酸化物、tirofiban、xemilofiban、單克隆抗體7E3、sibrafiban)；血小板抑制劑(西洛他唑、氯吡格雷硫酸氫鹽、依前列醇、依前列醇鈉、噻氯匹定鹽酸化物、阿司匹林、布洛芬、萘普生、舒林酸、idomethacin、甲芬那酸、屈喹昔康、雙氯芬酸、磺吡酮、吡羅昔康、雙嘧達(dá)莫)；血小板凝集抑制劑(阿卡地新、貝前列素、貝前列素鈉、西前列烯鈣、伊地格雷、利法利嗪、lotrafiban鹽酸化物、orbofiban醋酸鹽、氧格雷酯、fradafiban、orbofiban、tirofiban、xemilofiban)；血液流變劑(己酮可可堿)；脂蛋白相關(guān)的凝固抑制劑；因子VIIa抑制劑(4H-31-苯并噁嗪-4-酮，4H-3，1-苯并噁嗪-4-硫酮、喹唑啉-4-酮、喹唑啉-4-硫酮、苯并噻嗪-4-酮、咪唑基-硼酸衍生的肽類似物TFPI-衍生的肽、萘-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧基-吡咯烷-3-(S)-基}酰胺三氟醋酸鹽、二苯并呋喃-2-磺酸{1-[3-(氨基甲基)-芐基]-5-氧基-吡咯烷-3-基}-酰胺、甲苯-4-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟醋酸鹽、3，4-二氫-1H-異喹唑啉-2-磺酸{1-[3-(氨基亞氨基甲基)-芐基]-2-氧代-吡咯烷-3-(S)-基}-酰胺三氟醋酸鹽)；因子X(jué)a抑制劑(二取代的吡唑啉、二取代的三唑啉、取代的n-[(氨基亞氨基甲基)苯基]丙酰胺、取代的n-[(氨基甲基)苯基]丙酰胺，組織因子通道抑制劑(TFPI)、低分子量肝素、heparinoids、苯并咪唑啉、苯并噁唑酮、苯并哌嗪酮、2，3-二氫-1-茚酮、二元(脒基芳基)丙酸衍生物、脒基苯基-吡咯烷、脒基苯基-吡咯啉、脒基苯基-異噁唑烷、脒基吲哚、脒基噁唑、雙-芳基磺?；被郊柞０费苌铩㈦囊蜃覺(jué)a抑制劑)。
本發(fā)明的組合物、治療聯(lián)合或方法可進(jìn)一步包括一種或多種心血管藥。有用的心血管藥包括但不限于鈣通道阻斷劑(克侖硫馬來(lái)酸鹽、氨氯地平besylate、伊拉地平、尼莫地平、非洛地平、尼伐地平、硝苯地平、替魯?shù)仄禁}酸化物、diltiazem鹽酸化物、貝磷地爾、維拉帕米鹽酸化物、福司地爾)；腎上腺素能神經(jīng)阻斷劑(芬司匹利鹽酸化物、拉貝洛爾鹽酸化物、普洛克生、阿夫唑嗪鹽酸化物、醋丁洛爾、醋丁洛爾鹽酸化物、阿普洛爾鹽酸化物、阿替洛爾、布諾洛爾鹽酸化物、卡替洛爾鹽酸化物、塞利洛爾鹽酸化物、塞他洛爾鹽酸化物、環(huán)丙洛爾鹽酸化物、右普萘洛爾鹽酸化物、二醋洛爾鹽酸化物、地來(lái)洛爾鹽酸化物、艾司洛爾鹽酸化物、己丙洛爾鹽酸化物、氟司洛爾硫酸化物、拉貝洛爾鹽酸化物、左倍他洛爾鹽酸化物、左布諾洛爾鹽酸化物、美他洛爾鹽酸化物、美托洛爾、美托洛爾酒石酸鹽、納多洛爾、帕馬洛爾硫酸鹽、噴布洛爾硫酸鹽、普拉洛爾、普萘洛爾鹽酸化物、索他洛爾鹽酸化物、噻嗎洛爾噻嗎洛爾馬來(lái)酸鹽、替普洛爾鹽酸化物、妥拉洛爾、比索洛爾、比索洛爾富馬酸鹽、奈必洛爾)；腎上腺素能刺激劑；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑(貝那普利鹽酸化物、貝那普利拉、卡托普利、地拉普利鹽酸化物、福辛普利鈉、賴苯普利、莫昔普利鹽酸化物、噴托普利、培哚普利、喹那普利鹽酸化物、喹普利拉、雷米普利、螺普利鹽酸化物、螺普利拉、替普羅肽、依那普利馬來(lái)酸鹽、賴諾普利、佐芬普利鈣、培哚普利erbumine)；抗高血壓藥(阿爾噻嗪、芐噻嗪、卡托普利、卡維地洛、氯噻嗪鈉、可樂(lè)定鹽酸化物、環(huán)噻嗪、地拉普利、地來(lái)洛爾鹽酸化物、多沙唑嗪馬來(lái)酸鹽、福辛普利鈉、胍法辛鹽酸化物、甲基多巴、美托洛爾琥珀酸鹽、莫昔普利鹽酸化物、莫那匹爾馬來(lái)酸鹽、培蘭色林鹽酸化物、酚芐明鹽酸化物、哌唑嗪鹽酸化物、普米洛爾、喹那普利鹽酸化物、喹普利拉、雷米普利、特拉唑嗪鹽酸化物、candesartan、candesartancilexetil、替米沙坦、氨氯地平besylate、amlodipine馬來(lái)酸鹽、貝凡洛爾鹽酸化物)；血管緊張素II受體拮抗劑(candesartan、irbesartan、氯沙坦鉀、candesartan cilexetil、替米沙坦)；抗絞痛藥(氨氯地平besylate、amlodipine馬來(lái)酸鹽、陪他洛爾鹽酸化物、貝凡洛爾鹽酸化物、布托丙茚鹽酸化物、卡維地洛、桂哌酯馬來(lái)酸鹽、美托洛爾琥珀酸鹽、嗎多明、莫那匹爾馬來(lái)酸鹽、普米洛爾、雷諾嗪鹽酸化物、托西芬、維拉帕米鹽酸化物)；心血管舒張藥(福司地爾、氮氯嗪鹽酸化物、卡波羅孟鹽酸化物、氯硝甘油、地爾硫鹽酸化物、雙嘧達(dá)莫、氫普拉明、四丁硝酯、二硝酸異山梨醇、單硝酸異山梨醇化物、利多氟嗪、米氟嗪鹽酸化物、米克昔定、嗎多明、尼可地爾、硝苯地平、尼索地平、硝酸甘油、氧烯洛爾鹽酸化物、戊硝醇、哌克昔林馬來(lái)酸鹽、普尼拉明、丙帕硝酯、特羅地林鹽酸化物、妥拉地爾、維拉帕米)；利尿藥(鹽酸噻嗪和螺甾內(nèi)酯的聯(lián)合產(chǎn)物和鹽酸噻嗪和triamterene的聯(lián)合產(chǎn)物)。
本發(fā)明的組合物、治療聯(lián)合或方法可進(jìn)一步包括一種或多種抗糖尿病藥以降低人的血糖水平。有用的抗糖尿病藥的非限制性的包括減少能量攝取或抑制食欲，增加能量消耗和營(yíng)養(yǎng)分配的藥物。適合的抗糖尿病藥非限制性實(shí)例包括磺酰脲類(如醋酸己脲、氯磺丙脲、格列胺脲、格列齊特、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲、妥拉磺脲和甲苯磺丁脲)，meglitinide(如瑞格列奈和nateglinide)，雙胍(如二甲雙胍和丁福明)，噻嗪二酮(如曲格列酮、rosiglitazone、吡格列酮、環(huán)格列酮、恩格列酮和達(dá)格列酮)，α-葡糖苷酶抑制劑(如阿卡波糖、米格列醇、卡格列波糖和優(yōu)格列波糖)，某些肽類(如amlintide、pramlintide、exendin和GLP-1激活肽)，和口服給藥的胰島素或腸內(nèi)傳遞的胰島素組合物。一般地，上述抗糖尿病藥的總劑量為0.1-1000mg/天，單次或2-4次服用。
上述任何藥物或治療劑的混合物可在本發(fā)明的這些和其它實(shí)施方案的組合物和聯(lián)合治療劑劑中使用。
本發(fā)明的組合物和聯(lián)合治療劑劑可以有效量給予需要此治療的哺乳動(dòng)物以治療脈管炎或降低C-反應(yīng)性蛋白水平。組合物和治療可通過(guò)適合的方式使這些化合物與身體的作用位點(diǎn)接觸給藥，例如在血漿、肝或哺乳動(dòng)物的小腸中。
上述的各種組合物和治療聯(lián)合的日劑量可以單次或如果需要分多次給予患者服用。例如可分2-6次/天。可使用維持釋放量。其中甾醇吸收抑制劑和其它治療劑分開(kāi)劑量給藥，每種組分的每天劑量不必是相同的，如一種組分可以具有很好的持續(xù)活性并因此需要減少給藥頻率。
本發(fā)明的組合物、聯(lián)合治療制劑或藥物可進(jìn)一步包括一種或多種可藥用載體，一種或多種賦形劑和/或一種或多種添加劑。藥物組合物可包括約1-約99％(重量)的活性成分(一種或多種通式I-XII的化合物)，優(yōu)選約5-約95％(重量)的活性成分。
有用的可藥用載體可是固體、液體或氣體?？伤幱幂d體的非限制性實(shí)例包括固體和/或液體如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、乙醇、甘油、水等。在治療組合物或治療聯(lián)合中的載體用量可占治療組合物或治療聯(lián)合的總重量的約5-約99％(重量)。適合的可藥用賦形劑和添加劑的非限制性實(shí)例包括無(wú)毒性可壓縮填充劑、黏合劑如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或纖維素醚，崩解劑如淀粉甘醇酸鈉、交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮或croscarmellose鈉、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤(rùn)滑劑、調(diào)味劑、增稠劑、著色劑、潤(rùn)濕劑如十二烷基硫酸鈉、乳化劑等。在治療組合物或治療聯(lián)合中的載體用量可占治療組合物或治療聯(lián)合的總重量的約0.1-約95％(重量)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道載體、賦形劑和添加劑(如果存在)的量是可改變的。可藥用載體和各種組合物制備方法的進(jìn)一步實(shí)例見(jiàn)A.Gennaro(ed.)，RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，20版(2000)，LippincottWilliams&Wilkins，Baltimore，MD。
有用的固體制劑形式包括粉末、片劑、分散的顆粒劑、膠囊、扁囊劑和栓劑。優(yōu)選固體形式制劑的處方的實(shí)例見(jiàn)下。
有用的液體形式制劑包括溶液、懸浮液和乳液?？商峒暗膶?shí)例有用于胃腸外注射液用水或水-丙二醇溶液或口服溶液、懸浮液和乳劑用的甜味劑和遮光劑。液體形式的制劑也可包括鼻內(nèi)給藥的溶液。
適于吸入的氣溶膠制劑可包括溶液和固體粉末形式，其可與可藥用載體如惰性可壓縮氣體如氮?dú)饴?lián)合使用。
有用的固體形式制劑可在臨用前轉(zhuǎn)變成口服或胃腸外給藥的液體制劑。此液體形式包括溶液、懸浮液和乳劑。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮吸收的組合物可包括乳膏、洗劑、氣溶膠和/或乳劑并可包括本領(lǐng)域用于此目的的基體型或儲(chǔ)備型經(jīng)皮帖劑。
優(yōu)選化合物口服給藥。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供至少一種通式(I-XII)化合物用于制備治療脈管炎或降低C-反應(yīng)性蛋白水平的藥物(如上面討論的一種組合物)。
CRP測(cè)量的分析方法測(cè)量法用貝林格比濁計(jì)II測(cè)量血清中的C-反應(yīng)性蛋白(CRP)原理以CRP抗體包覆的聚苯乙烯顆粒當(dāng)與含CRP的樣品混合時(shí)產(chǎn)生凝集。在比濁計(jì)中光散射強(qiáng)度與樣品中CRP濃度成比例。結(jié)果通過(guò)與已知濃度的CRP(和ASL和RF)標(biāo)準(zhǔn)品比較進(jìn)行評(píng)價(jià)。
防腐劑疊氮鈉(＜1g/L)。
提供N/T風(fēng)濕病學(xué)對(duì)照物備用并在2-8℃保存時(shí)，在標(biāo)簽日期內(nèi)穩(wěn)定。一旦打開(kāi)，蓋緊存放在2-8℃14天內(nèi)穩(wěn)定。試劑N-CRP LatexMono Catalog#OQIY20/21(包覆有CRP鼠單克隆抗體的聚苯乙烯顆粒懸浮液)、N-補(bǔ)充試劑/Precipitation(沉淀)Catalog#OUMU(含氯化鈉的磷酸鹽緩沖液)、N風(fēng)濕病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)SL Catalog#OQKZ13(含內(nèi)包裝所列的CRP濃度)、N-稀釋劑Catalog#61(磷酸鹽緩沖的鹽水)和N-反應(yīng)緩沖劑Catalog#OQMS61(聚乙二醇和氯化鈉的磷酸鹽緩沖液)從Behring Diagnostics公司獲得。貝林格比濁計(jì)II可從Behring Diagnostics，Inc.，Somerville，NJ購(gòu)得。
試驗(yàn)操作方法渦動(dòng)混合樣品選擇“ROUTINE”菜單并選擇“ENTER JOB LIST”。
輸入適宜的患者的身份如研究\序列\(zhòng)編號(hào)(Study\Sequence\ID)。
選擇CRP測(cè)量分析No.71。
當(dāng)所有要運(yùn)行的樣品設(shè)置完后，退出“ROUTINE”菜單。
選擇“LOADING”鍵，在分析儀適合的位置裝載試劑和樣品。
選擇“LAB JOURNAL”回顧控制條件。
對(duì)于干擾給出高強(qiáng)度結(jié)果。選擇檢查標(biāo)記鍵。檢查標(biāo)記將在下一個(gè)結(jié)果顯示出來(lái)。給患者的結(jié)果的右側(cè)顯示H。選擇打印鍵打印結(jié)果。
對(duì)于CRP值濃度小于0.2mg/L的樣品用高靈敏度分析#99記錄。
結(jié)果使用對(duì)數(shù)值-對(duì)數(shù)坐標(biāo)函數(shù)自動(dòng)計(jì)算。
參考范圍0.0-8.4mg/L通過(guò)隨機(jī)選擇的不同年齡和性別的216個(gè)患者的血清樣品分析建立參考范圍。
報(bào)告結(jié)果
CRP值大于或等于0.2mg/L時(shí)，報(bào)告一位小數(shù)。
CRP值小于0.2mg/L時(shí)，使用高靈敏度方法再分析并報(bào)告3位小數(shù)。
操作注意不能使用超出有效期的試劑。試劑和樣品不需要在室溫下運(yùn)行。各裝置允許直接使用保存在2-8℃的試劑和樣品。
操作限度測(cè)量的靈敏度通過(guò)參考曲線的低限確定，并取決于該標(biāo)準(zhǔn)的CRP濃度。因此對(duì)于每個(gè)參考曲線可能具有不同的靈敏度。
用1∶2000的稀釋度可測(cè)量CRP濃度高至1100mg/L。
樣品CRP濃度大于1100mg/L時(shí)，在比濁計(jì)分析前用N-稀釋劑稀釋樣品。稀釋因子必須使用正確的CRP濃度。
血紅蛋白高至350mg/dl顯示不顯著的干擾。
高脂血樣品(甘油三酯＞500mg/DL)不能通過(guò)離心(15000g10分鐘)澄清，必須從測(cè)定中排除。
制劑處方以下的制劑實(shí)例是本發(fā)明的一個(gè)劑量形式。在制劑處方中，術(shù)語(yǔ)“活性化合物I”是指如上文所述的5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑。
實(shí)施例表號(hào)組分mg/片1活性化合物I 102乳糖一水合物NF 553微晶纖維素NF 204聚乙烯吡咯烷酮USP(K29-32)45Croscarmellose鈉NF 86十二烷基硫酸鈉NF 27硬脂酸鎂NF 1總量 100
在本發(fā)明中，上述片劑可與含活性化合物II(例如上述心血管劑或血液改善劑)的片、膠囊等協(xié)同給藥。
制備方法在適合的混合器中用純水混合4號(hào)組分以形成黏合劑溶液。將該黏合劑溶液和然后將水噴灑在1、2和6和部分的5號(hào)組分上在流化床中進(jìn)行組分制粒。連續(xù)的流化使潮濕的顆粒干燥。將干燥的顆粒過(guò)篩并與3號(hào)組分和剩余的5號(hào)組分混合。加入7號(hào)組分并混合。將此混合物在適合的壓片機(jī)上壓制成適合的尺寸和重量的片。
對(duì)于在分開(kāi)的片或膠囊的協(xié)同給藥，代表性的制劑包含如上所討論的本領(lǐng)域熟知的膽甾醇吸收抑制劑和代表性的制劑包含其它如上所討論的本領(lǐng)域熟知的心血管劑或血液改善劑。也可將其中兩種活性組分作為單個(gè)組合物給藥，上述討論的甾醇吸收抑制劑的劑量形式可應(yīng)用本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)方便地改變。
由于本發(fā)明涉及以聯(lián)合的活性成分治療脈管炎或控制或降低C-反應(yīng)性蛋白水平的治療，其中活性成分可分開(kāi)給藥，所以本發(fā)明也涉及聯(lián)合分離藥物組合物的套盒的形式。也就是說(shuō)，套盒是其中分開(kāi)的單元的聯(lián)合含至少一種上述甾醇吸收抑制劑的藥物組合物和一種或多種治療劑如心血管劑、血液改善劑或其它上述討論的活性組分。當(dāng)分開(kāi)的組分必須以不同劑量形式(如口服和胃腸外給藥)或不同的給藥間隔時(shí)間給藥時(shí)使用套盒形式是特別有利的。
本發(fā)明的治療組合物和聯(lián)合治療可治療脈管炎和/或控制或降低血液中的C-反應(yīng)性蛋白水平并可有用地治療和預(yù)防血管病癥如動(dòng)脈粥樣硬化、高膽甾醇癥和谷甾醇血癥、卒中、肥胖癥和降低患者的固醇的血漿水平和/或5α-二氫甾烷醇(stanol)水平，特別是人，如植物甾醇(如谷甾醇、菜油甾醇、豆甾醇和燕麥甾醇)和5α-二氫甾烷醇(如膽甾烷醇、5α-菜油甾烷醇、5α-谷甾烷醇)膽甾醇和它們的混合物。血漿濃度可通過(guò)給需要此治療的患者有效量的至少一種治療組合物或含至少一種上述甾醇吸收抑制劑的治療聯(lián)合來(lái)降低。血漿中甾醇的濃度降低從約1-約70％，并優(yōu)選約10-50％。血清總血膽甾醇和總LDL膽甾醇的測(cè)定方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的并例如包括在PCT WO99/38498的11頁(yè)中公開(kāi)的那些方法，其引入本文作為參考。在血清中其它甾醇的水平的測(cè)定方法公開(kāi)在H.Gylling等“SerumSterols During Stanol Ester Feeding in a MildlyHypercholesterolemic Population”，J.Lipid Res.40593-600(1999)，引入本文作為參考。
本發(fā)明通過(guò)以下通式(II)化合物的制備實(shí)例說(shuō)明，但是，這些具體細(xì)節(jié)不是用來(lái)限制本發(fā)明。除非另外說(shuō)明，在下面實(shí)施例和整個(gè)說(shuō)明書(shū)中所有份和百分比是按重量。
實(shí)施例通式(II)化合物的制備步驟1)向(S)-4-苯基-2-噁唑烷酮(41g，0.25mol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(2.5g，0.02mol)和三乙胺(84.7ml，0.61mol)并將反應(yīng)混合物冷卻至0℃。在1小時(shí)內(nèi)滴加入4-(氯甲?；?丁酸甲酯(50g，0.3mol)的二氯甲烷(375ml)溶液，并將此反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?2℃。17小時(shí)后，加入水和硫酸(2N，100ml)使分層，并依次用NaOH(10％)、NaCl(飽和的)和水洗滌有機(jī)層。在硫酸鎂上干燥有機(jī)層并濃縮得到半結(jié)晶產(chǎn)物。
步驟2)在0℃下，向TiCl4(18.2ml，0.165mol)的二氯甲烷(600ml)溶液中加入異丙氧化鈦(16.5ml，0.055mol)。15分鐘后，加入步驟1產(chǎn)物(49.0g，0.17mol)的二氯甲烷溶液(100ml)。5分鐘后，加入二異丙基乙胺(DIPEA)(65.2ml，0.37mol)并將此反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)，將反應(yīng)混合物冷卻至-20℃，并加入芐氧基亞芐基(4-氟)苯胺(114.3g，0.37mol)固體。將此反應(yīng)混合物在-20℃下劇烈攪拌4小時(shí)，然后在15分鐘內(nèi)滴加醋酸的二氯甲烷溶液，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，并加入硫酸(2N)。將反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，分層，用水洗滌，分離并干燥有機(jī)層。粗產(chǎn)物從乙醇/水中結(jié)晶，獲得純的中間體。
步驟3)在50℃下，向步驟2產(chǎn)物(8.9g，14.9mmol)的甲苯溶液(100ml)中加入N，O-雙(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(BSA)(7.50ml，30.3mmol)。0.5小時(shí)后，加入TBAF固體(0.39g，1.5mmol)并將此反應(yīng)混合物在50℃再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至22℃，加入甲醇(10ml)。用鹽酸(1N)、碳酸氫鈉(1N)和NaCl(飽和的)洗滌反應(yīng)混合物，并在硫酸鎂上干燥有機(jī)層。
步驟4)向步驟3產(chǎn)物(0.94g，2.2mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入水(1ml)和LiOH·H2O(102mg，2.4mmol)。將反應(yīng)混合物在22℃攪拌1小時(shí)然后加入另外的LiOH·H2O(54mg，1.3mmol)。2小時(shí)后，加入鹽酸(1N)和乙酸乙酯，分層，干燥有機(jī)層并真空濃縮。在22℃下，向所得的產(chǎn)物(0.91g，2.2mmol)的二氯甲烷溶液中加入ClCOCOCl(0.29ml，3.3mmol)并將此混合物攪拌16小時(shí)。真空除去溶劑。
步驟5)在4℃，向充分?jǐn)嚢璧膹?-氟苯基溴化鎂(1M在THF中，4.4ml，4.4mmol)和氯化鋅(0.6g，4.4mmol)制備的4-氟苯基鋅氯化物(4.4mmol)的懸浮液中加入四(三苯基膦)鈀(0.25g，0.21mmol)，接著加入步驟4產(chǎn)物(0.94g，2.2mmol)的THF(2ml)溶液。將反應(yīng)在0℃攪拌1小時(shí)，然后在22℃攪拌0.5小時(shí)。加入鹽酸(1N，5ml)并用乙酸乙酯萃取此混合物。濃縮有機(jī)層，得到的油狀物通過(guò)硅膠色譜法提純，得到1-(4-氟苯基)-4(S)-(4-羥基苯基)-3(R)-(3-氧代-3-苯基丙基)-2-β-丙內(nèi)酰胺HRMS計(jì)算值C24H19F2NO3＝408.1429，實(shí)測(cè)值408.1411。
步驟6)向在THF(3ml)中的步驟5產(chǎn)物(0.95g，1.91mmol)中加入(R)-四氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯-[1，2-c][1，3，2]oxazaborole(120mg，0.43mmol)并將此混合物冷卻至-20℃。5分鐘后，在0.5小時(shí)內(nèi)滴加入硼氫化物-二甲硫復(fù)合物(2M在THF中，0.85ml，1.7mmol)?？偣?.5小時(shí)后，加入甲醇，接著加入HCl(1N)并用乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物，獲得1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基]]-4(S)-[4-(苯基甲氧基)苯基]-2-β-丙內(nèi)酰胺(化合物6A-1)，為油狀物。1H在CDCl3d H3＝4.68.J＝2.3Hz.Cl(M+H)500。
使用(S)-四-氫-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯-[1，2-c][1，3，2]oxazaborole得到相應(yīng)的3(R)-羥基丙基β-丙內(nèi)酰胺(化合物6B-1)。1H在CDCl3d H3＝4.69.J＝2.3Hz.Cl(M+H)500。
向化合物6A-1(0.4g，0.8mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)并將反應(yīng)混合物在氫氣加壓(60psi)下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮溶劑，獲得化合物6A。熔點(diǎn)164-166℃；Cl(M+H)410。[α]D25＝-28.1°(c3，CH3OH)。元素分析C24H21F2NO3計(jì)算值C70.41；H5.17；N3.42；實(shí)測(cè)值C70.25；H5.19；N3.54。
類似地處理化合物6B-1，得到化合物6B。熔點(diǎn)129.5-132.5℃；Cl(M+H)410。元素分析C24H21F2NO3計(jì)算值C70.41；H5.17；N3.42；實(shí)測(cè)值C70.30；H5.14；N3.52。
步驟6′(另外的)向步驟5產(chǎn)物(0.14g，0.3mmol)的乙醇(2ml)溶液中加入10％Pd/C(0.03g)并將反應(yīng)混合物在氫氣加壓(60psi)下攪拌16小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并濃縮溶劑，獲得化合物6A和6B的混合物(1∶1)。
在高膽甾醇血癥患者中的研究以原發(fā)的高膽甾醇血癥患者(n＝668)進(jìn)行雙盲的、隨機(jī)的、空白對(duì)照隨行的分析。按NCEP飲食指導(dǎo)，停藥4周，單盲，安慰劑期間患者的基線LDL-C≥145≤250mg/dl和TG≤350mg/dl，隨機(jī)的對(duì)于以下一種藥物日劑量連續(xù)給藥12周上述具有10毫克通式(II)化合物的片劑“組合物A”；SIMVASTATIN10、20、40或80mg(從默克公司獲得)；組合物A+SIMVASTATIN10、20、40或80mg協(xié)同給藥；或空白。
研究結(jié)果見(jiàn)下表1。
表1*P＜0.05對(duì)于組合物A+SIMVASTATIN vs.SIMVASTATIN在各自劑量水平；#P＝0.09vs.SIMVASTATIN20CRP自基線的變化中位值％ 以組合物A+SIMVASTATIN治療的患者LDL-C從基線下降了49.9％vs.僅用SIMVASTATIN治療的患者(36.1％，P＜.01)和組合物A+SIMVASTATIN協(xié)同給藥比單獨(dú)使用SIMVASTATIN各個(gè)劑量時(shí)顯示更強(qiáng)的作用。總之，組合物A+SIMVASTATIN比單獨(dú)使用SIMVASTATIN在CRP自基線下降中位值百分?jǐn)?shù)顯示超過(guò)2倍效果(-34.8％比-18.2％，P＜.01)。在組合物A+SIMVASTATIN中位值CRP降低至0.180mg/dl和以SIMVASTATIN降低至0.215mg/dl(P＝0.03)。通過(guò)使用組合物A+SIMVASTATIN的CRP的降低可與SIMVASTATIN80相比。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在不脫離本發(fā)明內(nèi)涵的較寬范圍內(nèi)改變進(jìn)行上述實(shí)施方案的方式。因而可以理解為本發(fā)明不限于公開(kāi)的特定的實(shí)施方案，而是可包括在本發(fā)明精神和范圍內(nèi)的改進(jìn)，如通過(guò)權(quán)利要求定義的。
權(quán)利要求
1.一種為患者治療或預(yù)防脈管炎的方法，此方法包括給予具有C-反應(yīng)性蛋白水平顯示患有脈管炎或潛在脈管炎危險(xiǎn)的患者含至少一種甾醇吸收抑制劑或至少一種5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑的步驟。
2.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種甾醇吸收抑制劑是通式(I)代表的化合物或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R和R2各自獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p各自獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；前提是q和r至少一個(gè)是1，和m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6；和前提是當(dāng)p是0和r是1時(shí)，m、q和n之和是1、2、3、4或5；R4是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-5個(gè)取代基；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；R6、R7和R8各自獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基取代的低級(jí)烷基；和R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基。
3.權(quán)利要求2的方法，其中甾醇吸收抑制劑是下面通式(II)所代表
4.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種甾醇吸收抑制劑如下式(III)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中在上面式(III)中Ar1是R3-取代的芳基；Ar2是R4-取代的芳基；Ar3是R5-取代的芳基；Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；A選自-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；R1選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R2選自氫、低級(jí)烷基和芳基；或R1和R2一起是＝O；q是1、2或3；p是0、1、2、3或4；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-低級(jí)烷基、-NR6SO2-芳基、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2烷基、S(O)0-2-芳基、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、鄰鹵代、間鹵代、鄰位低級(jí)烷基、間位低級(jí)烷基、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6的1-3個(gè)取代基；R3和R4是獨(dú)立地選自R5、氫、對(duì)-低級(jí)烷基、芳基、-NO2、-CF3和對(duì)-鹵代的1-3個(gè)取代基；R6、R7和R8是獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基取代的低級(jí)烷基；和R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基。
5.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種甾醇吸收抑制劑如下式(IV)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中在上面式(IV)中A選自R2-取代的雜環(huán)烷基、R2-取代的雜芳基、R2-取代的苯稠合的雜環(huán)烷基和R2-取代的苯稠合的雜芳基；Ar1是芳基或R3-取代的芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Q是鍵或與β-丙內(nèi)酰胺的環(huán)上3-位碳形成螺基 和R1選自-(CH2)q-，其中q是2-6，前提是當(dāng)Q形成螺環(huán)時(shí)，q可以是0或1；-(CH2)e-G-(CH2)r-，其中G是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR8-或-S(O)0-2-，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1-6；-(C2-6亞烷基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6；R5選自 或 R6和R7是獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(二(C1-6烷基))-、-CH＝CH-和-C(C1-6烷基)＝CH-；或R5和相鄰的R6、或R5和相鄰的R7一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-6烷基)-；a和b獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R6是CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；前提是當(dāng)R7是CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；前提是當(dāng)a是2或3時(shí)，各R6可以相同或不同；和前提是當(dāng)b是2或3時(shí)，各R7可以相同或不同；和當(dāng)Q是鍵時(shí)，R1還可選自 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(二(C1-6烷基))-；R10和R12是獨(dú)立地選自-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16和-O(CO)NR14R15；R11和13是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基；或R10和R11一起是＝O，或R12和R13一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；m、n和p獨(dú)立地是0-4；前提是s和t至少一個(gè)是1，和m、n、p、s和t之和是1-6；前提是當(dāng)p是0和t是1時(shí)，m、s和n之和是1-5；和前提是當(dāng)p是0和s是1時(shí)，m、t和n之和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5；R2是環(huán)碳原子上的1-3個(gè)取代基，選自氫、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、C2-10炔基、C3-6環(huán)烷基、C3-6環(huán)烯基、R17-取代的芳基、R17-取代的芐基、R17-取代的芐氧基、R17-取代的芳氧基、鹵代、-NR14R15、NR14R15(C1-6亞烷基)-、NR14R15C(O)(C1-6亞烷基)-、-NHC(O)R16、OH、C1-6烷氧基、-OC(O)R16、-COR14、羥基(C1-6烷基)、C1-6烷氧基(C1-6烷基)、NO2、-S(O)0-2R1-6、-SO2NR14R15和-(C1-6亞烷基)COOR14；當(dāng)R2是在雜環(huán)烷基環(huán)上的取代基時(shí)，R2是同上定義或是＝O或 和其中R2是在可取代的環(huán)氮上的取代基時(shí)，它是氫、C1-6烷基、芳基、C1-6烷氧基、芳氧基、C1-6烷基羰基、芳基羰基、羥基、-(CH2)1-6CONR18R18， 或 其中J是-O-、-NH-、-NR18-或-CH2-；R3和R4是獨(dú)立地選自C1-6烷基、-OR14、-O(CO)R14、-O(CO)OR16、-O(CH2)1-5OR14、-O(CO)NR14R15、-NR14R15、-NR14(CO)R15、-NR14(CO)OR16、-NR14(CO)NR15R19、-NR14SO2R16、-COOR14、-CONR14R15、-COR14、-SO2NR14R15、S(O)0-2R16、-O(CH2)1-10-COOR14、-O(CH2)1-10-CONR14R15、-(C1-6亞烷基)COOR14、-CH＝CH-COOR14、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基；R8是氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、、-C(O)R14或-COOR14；R9和R17是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COOH、-NO2、-NR14R15、OH和鹵代的1-3個(gè)基團(tuán)；R14和R15是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基-取代的C1-6烷基；R16是C1-6烷基、芳基或R17-取代的芳基；R18是氫或C1-6烷基；和R19是氫、羥基或C1-6烷氧基。
6.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種甾醇吸收抑制劑如下式(V)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中在上面式(V)中Ar1是芳基、R10-取代的芳基或雜芳基；Ar2是芳基或R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X和Y獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R是-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9或-O(CO)NR6R7；R1是氫、低級(jí)烷基或芳基；或R和R1一起是＝O；q是0或1；r是0、1或2；m和n獨(dú)立地是0、1、2、3、4或5；前提是m、n和q之和是1、2、3、4或5；R4是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR9、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2-R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2，鹵素，-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基；R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基-取代的低級(jí)烷基；和R10是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-5個(gè)取代基。
7.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種甾醇吸收抑制劑如下式(VI)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中R1是 (低級(jí)烷基)-， 或 R2和R3獨(dú)立地選自以下基團(tuán)-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-、-C(二-低級(jí)烷基)-、-CH＝CH-和-C(低級(jí)烷基)＝CH-；或R1與相鄰的R2，或R1與相鄰的R3一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(低級(jí)烷基)-；u和v獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R2是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，v是1，前提是當(dāng)R3是-CH＝CH-或-C(低級(jí)烷基)＝CH-時(shí)，u是1；前提是當(dāng)v是2或3時(shí)，各R2可相同或不同；和前提是當(dāng)u是2或或3時(shí)，各R3可相同或不同；R4選自B-(CH2)mC(O)-，其中m是0、1、2、3、4或5；B-(CH2)q-，其中q是0、1、2、3、4、5或6；B-(CH2)e-Z-(CH2)r-，其中Z是-O-、-C(O)-、亞苯基、-N(R8)-或-S(O)0-2-，e是0、1、2、3、4或5和r是0、1、2、3、4或5，前提是e和r之和是0、1、2、3、4、5或6；B-(C2-6亞烯基)-；B-(C4-6鏈二亞烯基)-；B-(CH2)t-Z-(C2-6亞烯基)-，其中Z如上定義，和其中t是0、1、2或3，前提是t和在鏈烯亞基鏈中的碳原子數(shù)之和是2、3、4、5或6；B-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1、2、3、4或5和g是0、1、2、3、4或5，前提是f和g之和是1、2、3、4、5或6；B-(CH2)t-V-(C2-6亞烯基)-或B-(C2-6亞烯基)-V-(CH2)t-，其中V和t如上定義，前提是t和在鏈亞烯基鏈中的碳原子數(shù)之和是2、3、4、5或6；B-(CH2)a-Z-(CH2)b-V-(CH2)d-，其中Z和V如上定義和a、b和d獨(dú)立地是0、1、2、3、4、5或6，前提是a、b和d之和是0、1、2、3、4、5或6；或T-(CH2)s-，其中T是3-6個(gè)碳原子的環(huán)烷基和S是0、1、2、3、4、5或6；或R1和R4一起形成 B選自二氫化茚基、茚基、萘基、四氫化萘基、雜芳基或W-取代的雜芳基，其中雜芳基選自吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、吡唑基、噻吩基、噁唑基和呋喃基，和對(duì)于含氮雜芳基，其氮氧化物，或 W是獨(dú)立地選自以下1-3個(gè)取代基低級(jí)烷基、羥基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、(低級(jí)烷氧基亞氨基)-低級(jí)烷基、低級(jí)烷基二醇基、低級(jí)烷基低級(jí)烷基二醇基、烯丙氧基、-CF3-、-OCF3-、芐基、R7-芐基、芐氧基、R7-芐氧基、苯氧基、R7-苯氧基、二氧戊環(huán)基、NO2-、-N(R8)(R9)、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷氧基-、OH、鹵代、-CN、-N3、-NHC(O)OR10、-NHC(O)R10、R11O2SNH-、(R11O2S)2N-、-S(O)2NH2-、-S(O)0-2R8-、叔丁基二甲基-甲硅烷氧基甲基、-C(O)R12、-COOR19、-CON(R8)(R9)、-CH＝CHC(O)R12、-低級(jí)亞烷基-C(O)R12、R10C(O)(低級(jí)亞烷氧基)-、-N(R8)(R9)C(O)(低級(jí)亞烷氧基)-和 對(duì)于環(huán)碳原子的取代，和取代的雜芳基環(huán)氮原在上的取代基當(dāng)存在時(shí)，取代基選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-C(O)OR10、-C(O)R10、OH、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷基、-N(R8)(R9)-低級(jí)亞烷氧基-、-S(O)2NH2-和2-(三甲基甲硅烷基)-乙氧基甲基；R7是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、-COOH、NO2-、-N(R8)(R9)、OH和鹵代的1-3個(gè)基團(tuán)；R8和R9獨(dú)立地選自H或低級(jí)烷基；R10選自低級(jí)烷基、苯基、R7-苯基、芐基或R7-芐基；R11選自O(shè)H、低級(jí)烷基、苯基、芐基、R7-苯基或R7-芐基；R12選自H、OH、烷氧基、苯氧基、芐氧基、 -N(R8)(R9)、低級(jí)烷基、苯基或R7-苯基；R13選自-O-、-CH2-、-NH-、-N(低級(jí)烷基)-或NC(O)R19；R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和對(duì)W所定義的基團(tuán)；或R15是氫和R16和R17一起與相連的碳原子形成二氧戊環(huán)基環(huán)；R19是H、低級(jí)烷基、苯基或苯基低級(jí)烷基；和R20和R21獨(dú)立地選自苯基、W-取代的苯基、萘基、W-取代的萘基、茚基、二氫化茚基、四氫化萘基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、雜芳基、W-取代的雜芳基、苯稠合的雜芳基、W-取代的苯稠合的雜芳基和環(huán)丙基，其中雜芳基同上定義。
8.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種甾醇吸收抑制劑如下式(VIIA)或(VIIB)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 或 其中A是-CH＝CH-、-C≡C-或-(CH2)p-其中p是0、1或2；B是 B′是 D是(CH2)mC(O)-或(CH2)q-其中m是1、2、3或4和q是2、3或4；E是C10-20烷基或-C(O)-C9-19烷基，其中烷基是直鏈或支鏈的飽和或含一個(gè)或多個(gè)雙鍵；R是氫、直鏈或支鏈的飽和或含一個(gè)或多個(gè)雙鍵的C1-15烷基、或B-(CH2)r-，其中r是0、1、2或3；R1、R2、R3、R1′、R2′和R3′獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代、低級(jí)烷氨基、二低級(jí)烷氨基、-NHC(O)OR5、R6O2SNH-、和-S(O)2NH2；R4是 其中n是0、1、2或3；R5是低級(jí)烷基；和R6是OH、低級(jí)烷基、苯基、芐基或取代的苯基，其中的取代基是1-3個(gè)獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、羧基、NO2、NH2、OH、鹵代、低級(jí)烷氨基和二低級(jí)烷氨基。
9.權(quán)利要求1的組合物，其中至少一種甾醇吸收抑制劑如下式(VIII)所示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中，在上面通式(VIII)中，R26是H或OG1；G和G1獨(dú)立地選自 和 前提是當(dāng)R26是H或OH時(shí)，G不是H；R、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、-OH、鹵代、-NH2、疊氮基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)或-W-R30；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-OC(O)-N(R31)、-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基C1-6烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R4a獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)芳基；R30選自R32-取代的T、R32-取代的-T-C1-6烷基、R32-取代的-C2-4鏈烯基、R32-取代的-C1-6烷基、R32-取代的-C3-7環(huán)烷基和R32-取代的-C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；R31選自H和C1-4烷基；T選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自鹵代、C1-4烷基、-OH、苯氧基、-CF3、NO2-、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、C1-4烷基磺氨?；1-4烷基亞磺?；1-4烷基磺?；?N(CH3)2-、-C(O)-NHC1-4烷基、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷氧基和吡咯烷基羰基；或R32是共價(jià)鍵和R31和與其相連的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或C1-4烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基的1-3個(gè)取代基；Ar1是芳基或R10-取代的芳基；Ar2是芳基或R11-取代的芳基；Q是鍵或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺基 和R1選自以下基團(tuán)-(CH2)q-，其中q是2-6，前提是當(dāng)Q形成螺環(huán)時(shí)，q也可以是0或1；-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1-6；-(C2-6亞烷基)-；和-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6；R12是 (C1-C6烷基) 或 R13和R14是獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(二(C1-6烷基))-、-CH＝CH-和-C(C1-6烷基)＝CH-；或R12和相鄰的R13、或R12和相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-6烷基)-；a和b獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；前提是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；前提是當(dāng)a是2或3時(shí)，各R13可以相同或不同；和前提是當(dāng)b是2或3時(shí)，各R14可以相同或不同；和當(dāng)Q是鍵時(shí)，R1還可以是 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-或-S(O)2-；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(二(C1-6烷基))-；R10和R11是獨(dú)立地選自C1-6烷基、-OR19、-OC(O)R19、-O(CO)R21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10-CONR19R20、-(C1-6亞烷基)COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基；R15和R17是獨(dú)立地選自-OR19、-OC(O)R19、-O(CO)R21和-O(CO)NR19R20；R16和R18是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基；或R15和R16一起是＝O，或R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地是0-4；前提是s和t至少一個(gè)是1，和m、n、p、s和t之和是1-6；前提是當(dāng)p是0和t是1時(shí)，m、s和n之和是1-5；和前提是當(dāng)p是0和s是1時(shí)，m、t和n之和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5；和當(dāng)Q是鍵和R1是 時(shí)，Ar1還可以是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R21是C1-6烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代；和R25是H、-OH或C1-6烷氧基。
10.權(quán)利要求1的方法，其中至少一種甾醇吸收抑制劑如下式(IX)表示或其可藥用鹽或其溶劑化物 其中在式(IX)中R1選自氫、G、G1、G2、-SO3H和-PO3H；G選自H、 和 其中R、Ra和Rb各自獨(dú)立地選自H、-OH、鹵代、-NH2、疊氮基、C1-6烷氧基(C1-6烷氧基)-或-W-R10；W獨(dú)立地選自-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-O-C(O)-N(R31)-，-NH-C(O)-N(R31)-和-O-C(S)-N(R31)-；R2和R6是獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、乙?；⒎蓟头蓟鵆1-6烷基；R3、R4、R5、R7、R3a和R3b各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、乙?；?、芳基C1-6烷基、-C(O)C1-6烷基和-C(O)芳基；R30獨(dú)立地選自R32-取代的T、R32-取代的-T-C1-6烷基、R32-取代的-C2-4鏈烯基、R32-取代的-C1-6烷基、R32-取代的-C3-7環(huán)烷基和R32-取代的-C3-7環(huán)烷基C1-6烷基；R31獨(dú)立地選自H和C1-4烷基；T獨(dú)立地選自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡唑基、咪唑基和吡啶基；R32獨(dú)立地選自H、鹵代、C1-4烷基、-OH、苯氧基、-CF3、NO2-、C1-4烷氧基、亞甲基二氧基、氧代、C1-4烷基磺氨?；?、C1-4烷基亞磺?；?、C1-4烷基磺?；?、-N(CH3)2-、-C(O)-NHC1-4烷基、-C(O)-N(C1-4烷基)2、-C(O)-C1-4烷基、-C(O)-C1-4烷氧基和吡咯烷基羰基；或R32是共價(jià)鍵和R31和與其相連的氮和R32形成吡咯烷基、哌啶基、N-甲基-哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基，或C1-4烷氧基羰基-取代的吡咯烷基、哌啶基、N-甲基哌嗪基、二氫吲哚基或嗎啉基的1-3個(gè)取代基；G1以如下結(jié)構(gòu)表示 其中R33獨(dú)立地選自未取代的烷基、R34-取代的烷基、(R35)(R36)烷基-， 和 R34是1-3個(gè)取代基，各個(gè)R34獨(dú)立地選自HOOC-、HS-、(CH3)S-、H2N-、(NH2)(NH)C(NH)-、(NH2)C(O)-和HOOCCH(NH3+)CH2SS-；R35獨(dú)立地選自H和NH2-；R36獨(dú)立地選自H、未取代的烷基、R34-取代的烷基、未取代的環(huán)烷基和R34-取代的環(huán)烷基；G2以如下結(jié)構(gòu)表示 其中R37和R38各自獨(dú)立地選自C1-6烷基和芳基；R26是1-5個(gè)取代基，各個(gè)R26獨(dú)立地選自a)H；b)-OH；c)-OCH3；d)氟；e)氯；f)-O-G；g)-O-G1；h)-O-G2；i)-SO3H；和j)-PO3H；前提是當(dāng)R1是氫時(shí)，R26不是H、-OH、-OCH3或-O-G；Ar1是芳基、R10-取代的芳基、雜芳基或R10-取代的雜芳基；Ar2是芳基、R11-取代的芳基、雜芳基或R11-取代的雜芳基；L選自a)共價(jià)鍵；b)-(CH2)q-，其中q是1-6；c)-(CH2)e-E-(CH2)r-，其中E是-O-、-C(O)-、亞苯基、-NR22-或-S(O)0-2-，e是0-5和r是0-5，前提是e和r之和是1-6；d)-C2-6亞烷基-；e)-(CH2)f-V-(CH2)g-，其中V是C3-6環(huán)亞烷基，f是1-5和g是0-5，前提是f和g之和是1-6；和f) 或 其中M是-O-、-S-、-S(O)-、或-S(O)2-；X、Y和Z各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-和-C(二-C1-6烷基)-；R8選自H和烷基；R10和R11是獨(dú)立地選自C1-6烷基、-OR19、-OC(O)R19、-O(CO)OR21、-O(CH2)1-5OR19、-O(CO)NR19R20、-NR19R20、-NR19(CO)R20、-NR19(CO)OR21、-NR19(CO)NR20R25、-NR19SO2R21、-COOR19、-CONR19R20、-COR19、-SO2NR19R20、S(O)0-2R21、-O(CH2)1-10-COOR19、-O(CH2)1-10-CONR19R20、-(C1-6亞烷基)COOR19、-CH＝CH-COOR19、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-3個(gè)取代基。R15和R17各自獨(dú)立地選自-OR19、-OC(O)R19、-O(CO)R21和-O(CO)NR19R20；R16和R18各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基和芳基；或R15和R16一起是＝O，或R17和R18一起是＝O；d是1、2或3；h是0、1、2、3或4；s是0或1；t是0或1；m、n和p獨(dú)立地是0-4；前提是s和t至少一個(gè)是1，和m、n、p、s和t之和是1-6；前提是當(dāng)p是0和t是1時(shí)，m、s和n之和是1-5；和前提是是當(dāng)p是0和s是1時(shí)，m、t和n之和是1-5；v是0或1；j和k獨(dú)立地是1-5，前提是j、k和v之和是1-5；Q是鍵、-(CH2)q-，其中q是1-6，或與β-丙內(nèi)酰胺的3-位環(huán)碳原子形成螺基 其中R12選自 (C1-C6烷基)-， 或 R13和R14各自獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(C1-6烷基)-、-C(二(C1-6烷基))-、-CH＝CH-和-C(C1-6烷基)＝CH-；或R12和相鄰的R13、或R12和相鄰的R14一起形成-CH＝CH-或-CH＝C(C1-6烷基)-；a和b各自獨(dú)立地是0、1、2或3，前提是不同時(shí)為0；前提是當(dāng)R13是-CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，a是1；前提是當(dāng)R14是-CH＝CH-或-C(C1-6烷基)＝CH-時(shí)，b是1；前提是當(dāng)a是2或3時(shí)，各R13可以相同或不同；和前提是當(dāng)b是2或3時(shí)，各R14可以相同或不同；和當(dāng)Q是鍵和L時(shí) 則Ar1還可以是吡啶基、異噁唑基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、吡嗪基、嘧啶基或噠嗪基；R19和R20各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、芳基和芳基取代的C1-6烷基；R21是C1-6烷基、芳基或R24取代的芳基；R22是H、C1-6烷基、芳基C1-6烷基、-C(O)R19或-COOR19；R23和R24各自獨(dú)立地選自氫、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-COOH、NO2、-NR19R20、-OH和鹵代的1-3個(gè)取代基；和R25是H、-OH或C1-6烷氧基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中C-反應(yīng)性蛋白血水平大于約0.4mg/dL。
12.權(quán)利要求1的方法，其中C-反應(yīng)性蛋白血水平大于約1.0mg/dL。
13.權(quán)利要求1的方法，其中C-反應(yīng)性蛋白血水平大于約3.4mg/dL。
14.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種過(guò)氧物酶體增殖活化的受體激活劑。
15.權(quán)利要求14的方法，其中至少一種過(guò)氧物酶體增殖活化的受體激活劑是纖維酸衍生物。
16.權(quán)利要求15的方法，其中纖維酸衍生物選自非諾貝特、氯貝丁酯、吉非貝齊、環(huán)丙貝特、bezafibrate、clinofibrate、降酯新和它們的混合物。
17.權(quán)利要求1的方法，其中給予哺乳動(dòng)物的至少一種甾醇吸收抑制劑的量的范圍是每天約0.1至約1000毫克的甾醇吸收劑。
18.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種膽甾醇生物合成抑制劑。
19.權(quán)利要求18的方法，其中至少一種膽甾醇生物合成抑制劑包括至少一種HMG CoA還原酶抑制劑。
20.權(quán)利要求19的方法，其中至少一種HMG CoA還原酶抑制劑選自洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、昔伐司汀、阿托伐他汀、cerivastatin和它們的混合物。
21.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種膽汁酸多價(jià)鰲合劑。
22.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予尼克酸或其衍生物。
23.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種?；o酶A-膽甾醇?；D(zhuǎn)移酶抑制劑。
24.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予普羅布考或其衍生物。
25.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種低密度脂蛋白受體激活劑。
26.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種Ω3脂肪酸。
27.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種天然的水溶性纖維素。
28.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種植物甾醇、植物二氫甾烷醇或植物二氫甾烷醇的脂肪酸酯。
29.權(quán)利要求1的方法，進(jìn)一步包括給予至少一種抗氧化劑或維生素。
30.權(quán)利要求1的方法，包括給予治療有效量的甾醇吸收抑制劑和可藥用載體的步驟。
31.權(quán)利要求1的方法，其中受治療者是人。
32.降低哺乳動(dòng)物血管中C-反應(yīng)性蛋白水平的方法包括給予患者治療有效量的至少一種甾醇吸收抑制劑或5α-二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑。
33.權(quán)利要求32的方法，其中C-反應(yīng)性蛋白血液水平降低至約3.4mg/dL或更低。
34.權(quán)利要求32的方法，其中C-反應(yīng)性蛋白血液水平降低至約1.0mg/dL或更低。
35.權(quán)利要求32的方法，其中C-反應(yīng)性蛋白血液水平降低至約0.4mg/dL或更低。
36.使用通式(I)代表的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物制備治療脈管炎的藥物 其中在通式(I)中Ar1和Ar2獨(dú)立地選自芳基和R4-取代的芳基；Ar3是芳基或R5-取代的芳基；X、Y和Z獨(dú)立地選自-CH2-、-CH(低級(jí)烷基)-和-C(二低級(jí)烷基)-；R和R2獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9和-O(CO)NR6R7；R1和R3獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基和芳基；q是0或1；r是0或1；m、n和p獨(dú)立地選自0、1、2、3或4；前提是q和r至少一個(gè)是1，和m、n、p、q和r之和是1、2、3、4、5或6；和前提是當(dāng)p是0和r是1時(shí)，m、q和n之和是1、2、3、4或5；R4是獨(dú)立地選自低級(jí)烷基、-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6、-CH＝CH-COOR6、-CF3、-CN、-NO2和鹵素的1-5個(gè)取代基；R5是獨(dú)立地選自-OR6、-O(CO)R6、-O(CO)OR9、-O(CH2)1-5OR6、-O(CO)NR6R7、-NR6R7、-NR6(CO)R7、-NR6(CO)OR9、-NR6(CO)NR7R8、-NR6SO2R9、-COOR6、-CONR6R7、-COR6、-SO2NR6R7、S(O)0-2R9、-O(CH2)1-10-COOR6、-O(CH2)1-10-CONR6R7、-(低級(jí)亞烷基)COOR6和-CH＝CH-COOR6的1-5個(gè)取代基；R6、R7和R8獨(dú)立地選自氫、低級(jí)烷基、芳基和芳基取代的低級(jí)烷基；和R9是低級(jí)烷基、芳基或芳基取代的低級(jí)烷基。
37.按權(quán)利要求36使用通式(II)代表的化合物或其可藥用鹽或溶劑化物制備治療脈管炎的藥物。
全文摘要
本發(fā)明提供通過(guò)給予至少一種甾醇吸收抑制劑和/或至少一種5α－二氫甾烷醇(stanol)吸收抑制劑來(lái)治療或預(yù)防脈管炎或降低血液中C－反應(yīng)性蛋白水平的方法。
文檔編號(hào)A61K31/575GK1556700SQ02818434
公開(kāi)日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2002年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日
發(fā)明者H·R·達(dá)維斯, H R 達(dá)維斯 申請(qǐng)人:先靈公司