專利名稱：化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吲哚嗪化合物、其制備方法、包含這些化合物的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熆梢酝ㄟ^(guò)抑制JNK活性來(lái)控制的疾病中的制藥用途。這些疾病包括炎性疾病和增殖性疾病，以及其中發(fā)生了由過(guò)度金屬蛋白酶釋放和/或細(xì)胞凋亡所引起的組織變性的那些疾病。
本發(fā)明具體涉及對(duì)激酶蛋白具有抑制作用的新的吲哚嗪衍生物。所述的激酶蛋白屬于以下組EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。因此，本專利申請(qǐng)的吲哚嗪化合物特別適用于預(yù)防或治療可以通過(guò)抑制這些激酶蛋白來(lái)控制的那些疾病，特別是實(shí)體腫瘤。
包括細(xì)胞因子、粘著分子和蛋白水解酶在內(nèi)的許多蛋白均與慢性炎性疾病的病理學(xué)有關(guān)。在發(fā)炎期間，炎性蛋白的轉(zhuǎn)錄和合成會(huì)增加。這一點(diǎn)是通過(guò)被稱為轉(zhuǎn)錄因子的多個(gè)蛋白家族的活化而實(shí)現(xiàn)的，所述轉(zhuǎn)錄因子可與同基因并列的DNA的特定區(qū)域結(jié)合以誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄和隨后的蛋白質(zhì)合成。
Jun族轉(zhuǎn)錄因子涉及控制重要的促炎蛋白，包括腫瘤壞死因子(TNF)、白介素(IL)-2、γ-干擾素和E-選擇蛋白的轉(zhuǎn)錄。
Jun族成員與其它轉(zhuǎn)錄因子形成二聚體和雜二聚體，特別是與fos族的成員形成AP-1結(jié)合復(fù)合物。近年來(lái)的研究表明，c-Jun還可以與ATF-2形成雜二聚體并可與NF-κB的p50/p65亞單位相互作用。這些復(fù)合物與促炎蛋白基因啟動(dòng)子上游的共有序列結(jié)合以指導(dǎo)轉(zhuǎn)錄。
在c-Jun的N-末端的兩個(gè)絲氨酸殘基(Ser63，Ser73)上的磷酸化作用大大增強(qiáng)了其誘導(dǎo)促炎蛋白轉(zhuǎn)錄的能力，該過(guò)程被稱為反式激活。當(dāng)將細(xì)胞暴露于各種應(yīng)激刺激(熱、紫外光、滲透性應(yīng)激反應(yīng)等)和炎性刺激時(shí)，c-Jun的磷酸化作用增加。AP-1位點(diǎn)位于c-Jun的啟動(dòng)子區(qū)域，增加c-Jun磷酸化的相同刺激物也會(huì)引起該轉(zhuǎn)錄因子的細(xì)胞內(nèi)水平的增加。反過(guò)來(lái)，這又會(huì)誘導(dǎo)促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，所述細(xì)胞因子在其上游啟動(dòng)子中具有可與c-Jun和相關(guān)蛋白的同或雜二聚體結(jié)合的位點(diǎn)。
c-Jun的N-末端磷酸化和反式激活是c-Jun-N-末端激酶(JNK)活化的結(jié)果，所述激酶是公知具有該活性的唯一一種酶。在將細(xì)胞暴露于各種炎性刺激物時(shí)，JNK被活化并移動(dòng)至細(xì)胞核，在此，其磷酸化c-Jun并誘導(dǎo)促炎基因的表達(dá)。除炎性試劑外，大量的細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)(熱、紫外光、滲透性應(yīng)激反應(yīng)等)也可激活JNK，因此，該酶家族的另一個(gè)名稱就是應(yīng)激反應(yīng)激活的蛋白激酶(SAPK)。在通過(guò)炎性刺激引起激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)(應(yīng)激反應(yīng)激活的蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng))后，JNK被磷酸化和激活，其最后的步驟通過(guò)上游MAP激酶激酶(MKK)4和/或7催化。存在三種不同的JNK基因，JNK-1、JNK-2和JNK-3。JNK-1和JNK-2均有四種變體剪接，JNK-3有兩種。JNK-1和JNK-2分布廣泛，而JNK-3則主要位于大腦中。
包括TNF以及蛋白水解酶和粘附分子在內(nèi)的重要促炎細(xì)胞因子的表達(dá)通過(guò)AP-1-位點(diǎn)或其它與c-Jun結(jié)合的共有序列來(lái)調(diào)節(jié)，這些位點(diǎn)或共有序列存在于這些基因的上游啟動(dòng)子中。脂多糖(LPS)可以刺激TNF和其它促炎蛋白的釋放，增加JNK的活性以及cJun的磷酸化和表達(dá)。此外，LPS還可增加c-Jun與AP-1和其它似乎是促炎蛋白的完全表達(dá)所必需的位點(diǎn)的結(jié)合。c-Jun磷酸化在通過(guò)TNF和其它促炎細(xì)胞因子的信號(hào)傳導(dǎo)作用中也起重要作用。TNF本身也可以在某些細(xì)胞類型例如成纖維細(xì)胞中誘導(dǎo)JNK活化、c-Jun的磷酸化、c-Jun與靶基因啟動(dòng)子中AP-1位點(diǎn)的結(jié)合以及AP-1-依賴性的轉(zhuǎn)錄活性。JNK在調(diào)節(jié)金屬蛋白酶的合成中也起著重要作用，所述金屬蛋白酶與疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的病理學(xué)有關(guān)。缺乏JNK-3的基因敲除小鼠顯示海馬神經(jīng)元細(xì)胞凋亡的減少以及由紅藻氨酸(一種谷氨酸受體激動(dòng)劑)誘發(fā)的癲癇發(fā)作的發(fā)生率降低。此外，在c-Jun上缺乏N-末端磷酸化位點(diǎn)的基因敲除小鼠可以類似地抵抗海馬神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡和由紅藻氨酸誘發(fā)的癲癇發(fā)作。因此，JNK-3和c-Jun磷酸化在發(fā)生神經(jīng)元損傷的疾病如中風(fēng)中有著非常重要的醫(yī)學(xué)作用。此外，JNK抑制劑也在其它發(fā)生了由JNK活化所引起的神經(jīng)元損傷的疾病中具有價(jià)值，所述JNK活化可以是由信號(hào)傳導(dǎo)異常、蛋白質(zhì)加工異常、生長(zhǎng)因子喪失、滲透性改變和自由基生成所引起的。這些疾病包括早老性癡呆、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病，以及由于心臟手術(shù)或心臟停搏引起的腦損傷和神經(jīng)損傷。
因此，抑制JNK活性和抑制cJun磷酸化是一個(gè)非常有吸引力的抑制促炎細(xì)胞因子如TNF的釋放以及對(duì)它的響應(yīng)、抑制金屬蛋白酶的產(chǎn)生和神經(jīng)元的細(xì)胞凋亡的靶點(diǎn)。抑制JNK的化合物將可用于治療TNF起主要病理學(xué)作用的炎性疾病，以及其中發(fā)生了由過(guò)度金屬蛋白酶釋放和細(xì)胞凋亡引起的組織破壞的疾病。
TNF是一種重要的促炎細(xì)胞因子，其會(huì)引起腫瘤的出血性壞死，并具有其它重要的生物學(xué)活性。TNF由活化的巨噬細(xì)胞、活化的T-淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、肥大細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和大腦星形細(xì)胞釋放。
理論上，TNF在體內(nèi)的作用可廣義地分類為炎性作用和分解代謝作用。已證實(shí)其為下述疾病的介質(zhì)內(nèi)毒素性休克、關(guān)節(jié)炎癥和氣道炎癥、免疫缺陷狀態(tài)、同種移植物排斥、與惡性疾病有關(guān)的惡病質(zhì)以及某些寄生蟲(chóng)感染?？紤]到TNF的高血清含量與敗血癥、移植物對(duì)抗宿主疾病和成人呼吸窘迫綜合征的不良預(yù)后之間的聯(lián)系及其在許多其它免疫過(guò)程中的作用，該因子被看作是一般性炎癥的重要介質(zhì)。
TNF可活化中性白細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞以釋放組織損傷性介質(zhì)如粘著分子。在成纖維細(xì)胞中，TNF刺激膠原酶的生產(chǎn)，該酶是一種與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的關(guān)節(jié)破壞有關(guān)的酶。TNF也會(huì)活化單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞，引起集落刺激因子和其它促炎細(xì)胞因子如IL-1、IL-6、IL-8和GM-CSF的產(chǎn)生，其在某些情形下會(huì)介導(dǎo)TNF的末端作用。TNF活化T-淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和相關(guān)細(xì)胞的能力與人免疫缺陷病毒(HIV)感染的進(jìn)展有關(guān)。為了使這些細(xì)胞被HIV感染并且使HIV復(fù)制發(fā)生，這些細(xì)胞必須維持在活化狀態(tài)。已證實(shí)細(xì)胞因子如TNF可在單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中激活HIV的復(fù)制。內(nèi)毒素性休克的特征如發(fā)熱、代謝酸中毒、低血壓和血管內(nèi)凝血被認(rèn)為是由TNF對(duì)下丘腦的作用以及降低血管內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝活性所介導(dǎo)的。與某些疾病狀態(tài)相關(guān)的惡病質(zhì)是由對(duì)蛋白分解代謝的間接作用所介導(dǎo)的。TNF還可促進(jìn)骨吸收和急性期蛋白合成。
TNF-α可抑制表面活性劑蛋白C基因轉(zhuǎn)錄(這可能和與肺損傷和感染有關(guān)的表面活性劑體內(nèi)失衡有關(guān))、誘導(dǎo)粘蛋白過(guò)度分泌并在氣道炎癥期間介導(dǎo)中性白細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的募集。雖然TNF-α抑制了成纖維細(xì)胞中的膠原合成，但大量研究均指出它在體內(nèi)是促纖維化的。因此，通過(guò)抑制TNF-α生產(chǎn)，本發(fā)明的化合物具有抑制哮喘中發(fā)生的氣道重構(gòu)的潛力。
心肌細(xì)胞凋亡發(fā)生在心肌梗塞和心衰時(shí)。局部產(chǎn)生的細(xì)胞因子如Fas或TNFα可有助于心肌細(xì)胞凋亡，并在衰竭的心肌膜中上調(diào)。此外，TNFα在心衰中通過(guò)其刺激重構(gòu)和抑制收縮力的能力起作用。抑制TNFα的策略可在治療上用于心衰和心肌梗塞。因此，本發(fā)明的化合物通過(guò)抑制TNFα釋放和細(xì)胞凋亡，在治療心肌梗塞和心衰中具有潛力。
本文中的討論涉及與TNF有關(guān)的疾病，包括那些與TNF自身的生產(chǎn)有關(guān)的疾病，以及與其它受TNF調(diào)控的細(xì)胞因子例如但并不限于IL-1或IL-6有關(guān)的疾病。從而，例如，與IL-1有關(guān)的疾病(其中IL-1的生產(chǎn)或作用被TNF加強(qiáng)或者因響應(yīng)TNF而分泌)將被認(rèn)為是與TNF有關(guān)的疾病。除非另有說(shuō)明，TNF-α和TNF-β在本文中被統(tǒng)稱為“TNF”，因?yàn)樵赥NF-α(惡病質(zhì))和TNF-β(淋巴毒素)間存在密切的結(jié)構(gòu)同源性，它們中的每一種均能夠誘導(dǎo)類似的生物學(xué)反應(yīng)并結(jié)合相同的細(xì)胞受體。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，新的吲哚嗪化合物具有有價(jià)值的藥學(xué)性質(zhì)，特別是能夠抑制JNK、cJun磷酸化以及抑制介導(dǎo)炎性和增殖性疾病的蛋白(TNF)的表達(dá)。
因此，本發(fā)明特別涉及能夠抑制蛋白激酶的化合物。
蛋白激酶參與控制細(xì)胞活化、生長(zhǎng)和分化的信號(hào)傳導(dǎo)事件，其響應(yīng)于細(xì)胞外介質(zhì)和外環(huán)境的變化。通常，這些激酶分為幾組；優(yōu)先磷酸化絲氨酸和/或蘇氨酸殘基的組和優(yōu)先磷酸化酪氨酸殘基的組[S.K.Hanks和T.Hunter，F(xiàn)ASEB.J.，1995，9，576-596頁(yè)]。絲氨酸/蘇氨酸激酶包括例如蛋白激酶C同種型[A.C.Newton，J.Biol.Chem.，1995，270，28495-28498頁(yè)]和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶如cdc2[J.Pines，Trends in Biochemical Sciences，1995，18，195-197頁(yè)]。酪氨酸激酶包括跨膜生長(zhǎng)因子受體如表皮生長(zhǎng)因子受體[S.Iwashita和M.Kobayashi，Cellular Signalling，1992，4，123-132頁(yè)]，以及細(xì)胞質(zhì)非受體激酶如p56tck、p59fYn、ZAP-70和csk激酶[C.Chan等，Ann.Rev.Immunol.，1994，12，555-592頁(yè)]。
不當(dāng)?shù)母叩鞍准っ富钚耘c許多由異常的細(xì)胞功能所引起的疾病有關(guān)。這可能是直接或間接造成的，例如由于對(duì)激酶不能進(jìn)行適當(dāng)?shù)目刂贫斐?，與酶的突變、過(guò)度表達(dá)或不適當(dāng)?shù)幕罨嘘P(guān)；或者由細(xì)胞因子或生長(zhǎng)因子的過(guò)度生產(chǎn)或生產(chǎn)不足所引起，它們也參與了激酶的上游或下游的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。在所有這些情形下，對(duì)激酶作用的選擇性抑制可預(yù)期具有有益的效果。
1型胰島素樣生長(zhǎng)因子受體(IGF-I-R)是一種跨膜受體酪氨酸激酶，其主要結(jié)合IGF-I，但也會(huì)結(jié)合IGF-II和胰島素，但親和力較低。IGF-I與其受體的結(jié)合導(dǎo)致受體的低聚、酪氨酸激酶的活化、分子間受體的自體磷酸化和細(xì)胞底物的磷酸化(主要的底物為IRS1和Shc)。配體激活的IGF-I-R誘導(dǎo)正常細(xì)胞中的促有絲分裂活性。同時(shí)，IGF-I-R也在異常生長(zhǎng)中起重要作用。
幾個(gè)臨床報(bào)告強(qiáng)調(diào)了IGF-I途徑在人腫瘤發(fā)展中的重要作用-IGF-I-R過(guò)度表達(dá)經(jīng)常可在各種腫瘤(乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和肉瘤)中發(fā)現(xiàn)，并且經(jīng)常與攻擊性表型有關(guān)。
-高的循環(huán)IGF1濃度與前列腺癌、肺癌和乳腺癌危險(xiǎn)非常相關(guān)。
此外，在文獻(xiàn)中大量報(bào)道了在體外和體內(nèi)建立和維持轉(zhuǎn)化的表型需要IGF-I-R[Baserga R，Exp.cell.Res.，1999，253，1-6頁(yè)]。IGF-I-R的激酶活性對(duì)于多種致癌基團(tuán)的轉(zhuǎn)化活性是必需的EGFR、PDGFR、SV40 T抗原、活化的Ras、Raf和v-src。IGF-I-R在正常成纖維細(xì)胞中的表達(dá)引起腫瘤表型，其可在體內(nèi)形成腫瘤。IGF-I-R表達(dá)在無(wú)貼壁依賴性生長(zhǎng)中起著重要作用。還證實(shí)IGF-I-R可以保護(hù)細(xì)胞免受化療、放療以及細(xì)胞因子誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。與此相反，已證實(shí)通過(guò)顯性失活的IGF-I-R、三螺旋形成或反義表達(dá)載體抑制內(nèi)源性IGF-I-R可以在體外抑制轉(zhuǎn)化活性和在動(dòng)物模型中抑制腫瘤生長(zhǎng)。
粘著斑激酶(FAK)是一種非受體酪氨酸激酶，它與整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。FAK和整聯(lián)蛋白共同位于粘著斑位點(diǎn)內(nèi)，并且FAK的活化及其酪氨酸磷酸化在許多細(xì)胞類型中均顯示依賴于與它們的胞外配位體結(jié)合的整聯(lián)蛋白。幾項(xiàng)研究的結(jié)果均支持FAK抑制劑可用于治療癌癥的假設(shè)。例如，缺乏FAK的細(xì)胞響應(yīng)趨化信號(hào)的移動(dòng)很差，并且FAK C-末端顯性失活構(gòu)建體的過(guò)度表達(dá)阻滯了細(xì)胞的擴(kuò)散以及趨化性移動(dòng)(Sieg等，J.Cell Science，1999，112，2677-2691；Richardson A.和Parsons T.，Cell，1997，97，221-231)；此外，用FAK反義寡核苷酸處理的腫瘤細(xì)胞失去了其粘著性并發(fā)生細(xì)胞凋亡(Xu等，Cell Growth Differ.1996，4，413-418)。已有報(bào)導(dǎo)指出FAK在許多腫瘤類型中過(guò)度表達(dá)，如前列腺癌、乳腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、腦癌和黑素瘤。此外，F(xiàn)AK的表達(dá)水平直接與顯示最具攻擊性的表型的腫瘤相關(guān)。
因此，本發(fā)明的主題之一是對(duì)激酶蛋白具有抑制活性的新的吲哚嗪衍生物。
因此，本專利申請(qǐng)的吲哚嗪化合物特別適用于預(yù)防或治療可通過(guò)抑制激酶蛋白來(lái)控制的那些疾病。
所述激酶蛋白具體屬于以下組EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。
特別需要指出的是激酶蛋白IGF1-R。
特別需要指出的是激酶蛋白FAK。
因此，對(duì)所述激酶蛋白的抑制或調(diào)節(jié)提供了一種有力的用于治療多種實(shí)體瘤的新的作用機(jī)制。
因此，本專利申請(qǐng)?zhí)貏e涉及IGF-1R受體的新抑制劑，其尤其可用于治療癌癥。
因此，本專利申請(qǐng)?zhí)貏e涉及FAK受體的新抑制劑，其尤其可用于治療癌癥。
本專利申請(qǐng)的產(chǎn)物作為IGF-1R抑制劑可具體用于治療或預(yù)防選自下列的疾病癌癥，特別是乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌。
本專利申請(qǐng)的產(chǎn)物作為FAK抑制劑可具體用于治療或預(yù)防選自下列的疾病癌癥，特別是乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌和前列腺癌。
因此，按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了通式(I)的化合物 其任選地在飽和環(huán)中被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基取代，其中R1表示氫、R4、-C(＝Y(jié))-NHR4、-SO2NHR4、-C(＝Z1)-R4、-SO2-R4或-C(＝Z1)-OR4；R2表示氫、氰基、鹵素或-C≡C-R5；R3表示氫、?；?、烷氧羰基、烷基、芳酰基、芳基、芳氧基羰基、羧基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜芳?；?、雜芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)-NY1Y2；R4表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基，其分別被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-NY3Y4、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9或-Z2R8；或R4表示芳基或雜芳基，其分別被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代亞烷二氧基、鏈烯基、鏈烯氧基、鏈炔基、芳基、氰基、鹵素、羥基、雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、R7、-C(＝O)-NY3Y4、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY5Y6、-SO2-NY3Y4和-Z2R12；R5表示氫或烷基；R6表示烷基、?；?、烷氧羰基、烷基磺?；⒎蓟?、芳基磺?；?、芳?；?、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜芳基磺?；?、雜芳?；碗s環(huán)烷基；
R7表示烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，它們可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未被取代芳基、環(huán)烷基、氰基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、-CHO(或其5-、6-或7-元的環(huán)狀縮醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；R8表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R9表示烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R10表示氫或低級(jí)烷基；R11表示烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；或被-NY1Y2取代或未取代的烷基；R12表示芳基或雜芳基；或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，它們可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未被取代芳基、環(huán)烷基、氰基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、-CHO(或其5-、6-或7-元的環(huán)狀縮醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；Y表示O、S或NCN；Y1和Y2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)烷基；或基團(tuán)-NY1Y2可形成5-7元環(huán)，其任選地包含另一個(gè)選自O(shè)、S或NR6的雜原子；Y3和Y4彼此獨(dú)立地為氫、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或烷基，它們可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代芳基、鹵素、雜芳基、羥基、-C(＝O)-NY5Y6、-C(＝O)-OR8、-NY5Y6、-N(R6)-C(＝O)-R9、-N(R6)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R6)-SO2-R9、-N(R6)-SO2-NY5Y6和-OR9；或基團(tuán)-NY3Y4可形成環(huán)胺；Y5和Y6彼此獨(dú)立地為氫、鏈烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或基團(tuán)-NY5Y6可形成環(huán)胺；
Z表示O或S；Z1表示O或S；Z2表示O或S(O)p；n為0或整數(shù)1或2；m為1或2；p為1或2；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)；與一種或多種可藥用載體或賦形劑。
除非另有說(shuō)明，如上所述的以及在本發(fā)明中所采用的下列術(shù)語(yǔ)均應(yīng)理解為具有下述含義“酰基”是指H-CO-或烷基-CO-或環(huán)烯基-CO-或環(huán)烷基-CO-或雜環(huán)烷基-CO-基團(tuán)，其中，烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基和雜環(huán)烷基部分如文中所定義。
“?；被睘轷；?NH-基團(tuán)，其中，?；缥闹兴x。
“鏈烯基”是指脂族烴基團(tuán)，包含碳-碳雙鍵，并且其可以是直鏈或支鏈的，在其鏈中可具有約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈烯基基團(tuán)在其鏈中具有2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在鏈中具有2至約6個(gè)碳原子(如2至4個(gè)碳原子)。本文中，“支鏈的”是指在直鏈上(這里為直鏈鏈烯基鏈)連接有一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基基團(tuán)例如甲基、乙基或丙基?！暗图?jí)鏈烯基”是指在其鏈中具有約2至約4個(gè)碳原子，其可為直鏈或支鏈。舉例性的鏈烯基基團(tuán)包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、環(huán)己基丁烯基和癸烯基。
“烷氧基”是指烷基-O-基團(tuán)，其中，烷基基團(tuán)如文中所定義。舉例性的烷氧基基團(tuán)包括二氟甲氧基、甲氧基、三氟甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基和庚氧基。
“烷氧基羰基”是指烷基-O-CO-基團(tuán)，其中，烷基基團(tuán)如文中所定義。舉例性的烷氧基羰基基團(tuán)包括甲氧基-和乙氧基羰基。
除非另有說(shuō)明，“烷基”是指脂族烴基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的，在其鏈中具有約1至約15個(gè)碳原子，其可被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代或未被取代。特定的烷基基團(tuán)具有1至約6個(gè)碳原子。除非另有說(shuō)明，作為低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷硫基、低級(jí)烷基亞磺?；虻图?jí)烷基磺?；鶊F(tuán)中的基團(tuán)或部分的“低級(jí)烷基”是指脂族烴基團(tuán)，其可為直鏈或支鏈的，并在其鏈中具有1至約4個(gè)碳原子。舉例性的烷基基團(tuán)包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、3-戊基、庚基、辛基、壬基、癸基和十二烷基。被一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的舉例性的烷基基團(tuán)包括三氟甲基。
“亞烷二氧基”是指-O-亞烷基-O-基團(tuán)，其中，亞烷基如文中所定義。舉例性的亞烷二氧基基團(tuán)包括亞甲二氧基和亞乙二氧基。
“烷基亞磺酰基”是指烷基-SO-基團(tuán)，其中，烷基基團(tuán)如前所述。優(yōu)選的烷基亞磺?；鶊F(tuán)為其中烷基基團(tuán)為C1-4烷基的那些。
“烷基磺?；笔侵竿榛?SO2-基團(tuán)，其中，烷基基團(tuán)如前所述。優(yōu)選的烷基磺?；鶊F(tuán)為其中烷基基團(tuán)為C1-4烷基的那些。
“烷基磺酰基氨基甲?；笔侵竿榛?SO2-NH-C(＝O)-基團(tuán)，其中，烷基基團(tuán)如前所述。優(yōu)選的烷基磺?；被柞；鶊F(tuán)為其中烷基基團(tuán)為C1-4烷基的那些。
“烷硫基”是指烷基-S-基團(tuán)，其中，烷基基團(tuán)如前所述。舉例性的烷硫基基團(tuán)包括甲硫基、乙硫基、異丙硫基和庚硫基。
“鏈炔基”是指脂族烴基團(tuán)，其包含碳-碳三鍵，可為直鏈或支鏈的，在其鏈中具有約2至約15個(gè)碳原子。優(yōu)選的鏈炔基基團(tuán)在其鏈中具有2至約12個(gè)碳原子；更優(yōu)選在其鏈中具有2至約6個(gè)碳原子(如2至4個(gè)碳原子)。舉例性的鏈炔基基團(tuán)包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、異丁炔基、3-甲基丁-2-炔基和正戊炔基。
“芳?；笔侵阜蓟?CO-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如文中所定義。舉例性的芳?；鶊F(tuán)包括苯甲?；?-和2-萘甲酰基。
“芳酰基氨基”是指芳?；?NH-基團(tuán)，其中，芳?；缜八x。
作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的一部分，“芳基”表示(i)約6至約14個(gè)碳原子的取代或未取代的單環(huán)或多環(huán)芳香族碳環(huán)部分，例如苯基或萘基；或(ii)取代或未取代的部分飽和的多環(huán)芳香族碳環(huán)部分，其中，芳基和環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)稠合而形成環(huán)結(jié)構(gòu)，例如四氫萘基、茚基或二氫化茚基環(huán)。除非另有定義，芳基基團(tuán)可被一個(gè)或多個(gè)芳基基團(tuán)取代基所取代，所述取代基可以相同或不同，其中“芳基基團(tuán)取代基”包括例如?；?、?；被?、烷氧基、烷氧羰基、亞烷二氧基、烷基亞磺酰基、烷基磺?；⑼榱蚧?、芳酰基、芳酰基氨基、芳基、芳基烷氧基、芳基烷氧基羰基、芳基烷硫基、芳氧基、芳氧基羰基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳硫基、羧基、氰基、鹵素、雜芳?；?、雜芳基、雜芳基烷氧基、雜芳?；被?、雜芳氧基、羥基、硝基、三氟甲基、-NY5Y6、-CONY5Y6、-SO2NY5Y6、-NY5-C(＝O)烷基、-NY5SO2烷基或被芳基、雜芳基、羥基或-NY5Y6取代或未取代的烷基。
“芳基烷基”是指芳基-烷基-基團(tuán)，其中，芳基和烷基部分如前所述。優(yōu)選的芳基烷基基團(tuán)包含C1-4烷基部分。舉例性的芳基烷基基團(tuán)包括芐基、2-苯乙基和萘甲基。
“芳基烷氧基”是指芳基烷基-O-基團(tuán)，其中，芳基烷基基團(tuán)如前所述。舉例性的芳基烷氧基基團(tuán)包括芐氧基和1-或2-萘甲氧基。
“芳基烷氧基羰基”是指芳基烷基-O-CO-基團(tuán)，其中，芳基烷基基團(tuán)如前所述。舉例性的芳基烷氧基羰基基團(tuán)為芐氧基羰基。
“芳基烷硫基”是指芳基烷基-S-基團(tuán)，其中，芳基烷基基團(tuán)如前所述。舉例性的芳基烷硫基基團(tuán)為芐硫基。
“芳氧基”是指芳基-O-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。舉例性的芳氧基基團(tuán)包括苯氧基和萘氧基，每一個(gè)均是未取代或取代的。
“芳氧基羰基”是指芳基-O-CO-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。舉例性的芳氧基羰基基團(tuán)包括苯氧基羰基和萘氧基羰基。
“芳基亞磺?；笔侵阜蓟?SO-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。
“芳基磺?；笔侵阜蓟?SO2-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。
“芳基磺?；被柞；笔侵阜蓟?SO2-NH-C(＝O)-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。
“芳硫基”是指芳基-S-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。舉例性的芳硫基基團(tuán)包括苯硫基和萘硫基。
“氮雜芳基”是指約5至約10個(gè)環(huán)原子的芳族碳環(huán)部分，其可以是未取代的或被如上定義的一個(gè)或多個(gè)“芳基基團(tuán)取代基”取代，并且其中，環(huán)原子之一為氮并且其它環(huán)原子選自碳、氧、硫或氮。取代或未取代的氮雜芳基基團(tuán)包括取代或未取代的苯并咪唑基、咪唑基、異喹啉基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、噻二唑基、噻唑基和三唑基。R3內(nèi)的優(yōu)選的氮雜芳基基團(tuán)包括取代或未取代的吡啶基。
“環(huán)胺”是指3-8元單環(huán)環(huán)烷基環(huán)體系(其中，環(huán)烷基基團(tuán)如文中所定義)，其中，環(huán)碳原子之一被氮代替，并且其(i)也可包含另一個(gè)含雜原子的基團(tuán)，所述雜原子選自O(shè)、S、SO2或NY7(其中Y7為氫、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR9或-SO2R9)；和(ii)可稠合到另一個(gè)芳基(如苯基)、雜芳基(如吡啶基)、雜環(huán)烷基或環(huán)烷基環(huán)上以形成雙環(huán)或三環(huán)體系。舉例性的環(huán)胺包括吡咯烷、哌啶、哌嗪基、嗎啉、哌嗪、二氫吲哚、吡啶并二氫吲哚(pyrindoline)、四氫喹啉等。
“環(huán)烯基”是指取代或未取代的、非芳族單環(huán)或多環(huán)體系，其包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵并具有約3至約10個(gè)碳原子。舉例性的單環(huán)環(huán)烯烴環(huán)包括C3-8環(huán)烯基環(huán)，如環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
“環(huán)烷基”是指飽和單環(huán)或二環(huán)體系，其具有約3至約10個(gè)碳原子。舉例性的單環(huán)環(huán)烷基環(huán)包括C3-8環(huán)烷基環(huán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
“環(huán)烷基烷基”是指環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)，其中，環(huán)烷基和烷基部分如前所述。舉例性的單環(huán)環(huán)烷基烷基基團(tuán)包括環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基和環(huán)庚基甲基。
“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。優(yōu)選氟或氯。
“雜芳?；笔侵鸽s芳基-CO-基團(tuán)，其中，雜芳基基團(tuán)如文中所定義。舉例性的基團(tuán)包括吡啶基羰基。
“雜芳酰氨基”是指雜芳酰基-NH-基團(tuán)，其中，雜芳基部分如前所述。
作為基團(tuán)或基團(tuán)一部分的“雜芳基”是指(i)取代或未取代的芳族單環(huán)或多環(huán)有機(jī)部分，其具有約5至約10環(huán)原子，其中，一個(gè)或多個(gè)環(huán)原子為除碳之外的元素，例如氮、氧或硫(該基團(tuán)的實(shí)例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、呋喃基、咪唑基、吲哚基、吲嗪基、異噁唑基、異喹啉基、異噻唑基、噁二唑基、吡嗪基、噠嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、1，3，4-噻二唑基、噻唑基、噻吩基和三唑基基團(tuán)，它們可以是未取代的或被如上定義的一個(gè)或多個(gè)芳基基團(tuán)取代基所取代，除非另有定義)；(ii)取代或未取代的部分飽和的多環(huán)雜碳環(huán)部分，其中，雜芳基和環(huán)烷基或環(huán)烯基基團(tuán)稠合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)(該基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶并二氫化茚(pyrindanyl)基團(tuán)，其可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)如前定義的“芳基基團(tuán)取代基”所取代，除非另有定義)。任選的取代基包括一個(gè)或多個(gè)如前定義的“芳基基團(tuán)取代基”，除非另有定義。當(dāng)R1包含取代或未取代的雜芳基基團(tuán)時(shí)，其可具體代表取代或未取代的如前定義的“氮雜芳基”基團(tuán)。
“雜芳基烷氧基”是指雜芳基烷基-O-基團(tuán)，其中，雜芳基烷基基團(tuán)如前所述。舉例性的雜芳基烷氧基基團(tuán)包括取代或未取代的吡啶基甲氧基。
“雜芳氧基”是指雜芳基-O-基團(tuán)，其中，雜芳基基團(tuán)如前所述。舉例性的雜芳氧基基團(tuán)包括取代或未取代的吡啶氧基。
“雜芳基亞磺?；笔侵鸽s芳基-SO-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。
“雜芳基磺酰基”是指雜芳基-SO2-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。
“雜芳基磺酰基氨基甲?；笔侵鸽s芳基-SO2-NH-C(＝O)-基團(tuán)，其中，雜芳基基團(tuán)如前所述。
“雜芳硫基”是指雜芳基-S-基團(tuán)，其中，芳基基團(tuán)如前所述。
“雜環(huán)烷基”是指(i)約3至7個(gè)環(huán)原子的環(huán)烷基基團(tuán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和NY7(其中Y7為氫、烷基、芳基、芳基烷基、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR9、-C(＝O)-NY5Y6或-SO2R9)的雜原子或含雜原子的基團(tuán)，并且可以被氧代基團(tuán)取代或未被取代；(ii)部分飽和的多環(huán)雜碳環(huán)部分，其中，未取代的或被一個(gè)或多個(gè)“芳基基團(tuán)取代基”取代的芳基(或雜芳基)環(huán)和具有約3至7個(gè)環(huán)原子、包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、S和NY7的雜原子或含雜原子的基團(tuán)并且可以被氧代基團(tuán)取代或未被取代的環(huán)烷基稠合在一起形成環(huán)結(jié)構(gòu)。雜環(huán)烷基基團(tuán)可經(jīng)環(huán)碳原子與分子的其余部分連接，或者，當(dāng)一個(gè)或多個(gè)氮原子存在時(shí)，經(jīng)環(huán)碳原子或氮原子連接。舉例性的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括苯并二氫吡喃基、二氫苯并呋喃基、二氫吲哚基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、全氫吡喃基、吡啶并二氫吲哚基(pyrindolinyl)、四氫喹啉基和四氫異喹啉基。
“雜環(huán)烷基烷基”是指雜環(huán)烷基-烷基-基團(tuán)，其中，雜環(huán)烷基和烷基部分如前所述。
“患者”包括人類和其它哺乳動(dòng)物。
“前藥”是指那些通過(guò)代謝手段(如水解)在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化成式(I)化合物的那些化合物。例如，包含羥基的式(I)化合物的酯可在體內(nèi)通過(guò)水解而轉(zhuǎn)化成母分子。或者，包含羧基基團(tuán)的式(I)化合物的酯可在體內(nèi)通過(guò)水解而轉(zhuǎn)化成母分子。
含羥基的式(I)化合物的適宜的酯例如為乙酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富馬酸酯、馬來(lái)酸酯、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥乙基磺酸酯、二對(duì)甲苯基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、環(huán)己基氨基磺酸酯和奎寧酸酯。
一類含羥基的特別有用的式(I)化合物的酯可由選自下述文獻(xiàn)所述的酸部分形成Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507頁(yè)，并包括取代的(氨基甲基)-苯甲酸酯，例如二烷基氨基-甲基苯甲酸酯，其中，兩個(gè)烷基基團(tuán)可連接在一起和/或被氧原子中斷，或被取代或未取代的氮原子、如烷基化的氮原子中斷，更具體的是(嗎啉代-甲基)苯甲酸酯，如3-或4-(嗎啉代甲基)-苯甲酸酯，和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯，如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯。
本發(fā)明的某些化合物呈堿性，這種化合物可以游離堿的形式使用，或者以其可藥用酸加成鹽的形式使用。
酸加成鹽為更方便使用的形式；實(shí)際上，使用鹽形式內(nèi)在地等同于使用游離堿形式。可用于制備酸加成鹽的酸優(yōu)選包括那些與游離堿結(jié)合時(shí)會(huì)產(chǎn)生可藥用鹽的那些酸，所述可藥用鹽即指所述鹽的陰離子在鹽的藥物劑量下對(duì)患者無(wú)毒，從而游離堿所固有的有益抑制作用不會(huì)因陰離子造成的副作用而失去功效。雖然優(yōu)選所述堿性化合物的可藥用鹽，但所有的酸加成鹽均可用作游離堿的來(lái)源，即使某些特定的鹽僅適于作為中間體產(chǎn)物，例如，當(dāng)這些鹽僅僅是為了純化和鑒定的目的而形成時(shí)，或當(dāng)其用作中間體以通過(guò)離子交換過(guò)程制備可藥用鹽時(shí)。本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽包括那些來(lái)源于無(wú)機(jī)酸和有機(jī)酸的鹽，包括氫鹵酸鹽，如鹽酸鹽和氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、氨基磺酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、丙二酸鹽、草酸鹽、水楊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、亞甲基-雙-β-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、二對(duì)甲苯基酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、環(huán)己基氨基磺酸鹽和奎寧酸鹽。
當(dāng)本發(fā)明的化合物被酸性部分取代時(shí)，可形成堿加成鹽，并且為更方便使用的形式；實(shí)際上，使用鹽形式內(nèi)在地等同于使用游離酸形式?？捎糜谥苽鋲A加成鹽的堿優(yōu)選包括那些當(dāng)與游離酸結(jié)合時(shí)會(huì)產(chǎn)生可藥用鹽的那些堿，所述可藥用鹽即指所述鹽的陽(yáng)離子在鹽的藥物劑量下對(duì)患者無(wú)毒，從而游離酸所固有的有益抑制作用不會(huì)因陽(yáng)離子造成的副作用而失去功效。在本發(fā)明范圍內(nèi)的可藥用鹽，包括那些得自堿金屬和堿土金屬的鹽，包括來(lái)源于下述堿的鹽氫化鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋁、氫氧化鋰、氫氧化鎂、氫氧化鋅、氨、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、賴氨酸、精氨酸、鳥(niǎo)氨酸、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、二乙醇胺、普魯卡因、N-芐基苯乙基胺、二乙胺、哌嗪、三(羥基甲基)氨基甲烷、四甲基氫氧化銨等。
除自身作為活性化合物使用外，本發(fā)明化合物的鹽還可用于純化化合物，例如通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的技術(shù)，利用鹽與母化合物、副產(chǎn)物和/或原料的溶解性方面的差異進(jìn)行純化。
對(duì)于上述式(I)化合物化合物來(lái)說(shuō)，以下是具體的和優(yōu)選的基團(tuán)R1可具體表示氫。
R1也可具體R4，特別是雜芳基，尤其是苯并噻唑基或苯并噁唑基。
R1也可具體表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基或雜芳基，它們均可被取代或是未取代的。
R1也可具體表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的芳基，尤其是(i)二氫化茚基或(ii)苯基，其可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4。
R1也可具體表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的雜芳基。舉例性的取代或未取代的雜芳基包括苯并噻唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。任選存在的取代基包括雜芳基和R7。
R1也可具體表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的烷基。任選存在的取代基包括芳基、雜芳基、-C(＝O)-OR8和R7。
R1也可具體表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的環(huán)烷基。舉例性的取代或未取代的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和降冰片基。任選存在的取代基包括芳基、-C(＝O)-OR8和-Z2R12。
R1也可具體表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的雜環(huán)烷基，尤其是四氫吡喃基或取代或未取代的哌啶基。任選存在的取代基包括R7、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR8和Z2R12。
R1也可具體表示-SO2-NHR4，其中，R4為取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基。任選存在的取代基包括鹵素、R7和-Z2R12。
R1也可具體表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1為O并且R4為取代或未取代的烷基。任選存在的取代基包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、-Z2R8、-C(＝O)-R9和-C(＝O)-NY3Y4。
R1也可具體表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1為O并且R4為取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基。任選存在的取代基包括一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，選自鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)NY3Y4。
R1也可具體表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1為O并且R4為取代或未取代的雜芳基。舉例性的取代或未取代的雜芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。任選存在的取代基包括雜芳基和R7。
R1也可具體表示-SO2-R4，其中，R4為取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基。任選存在的取代基包括氰基、鹵素、雜芳基、硝基、R7和-Z2R12。
R1也可具體表示-SO2-R4，其中，R4為取代或未取代的雜芳基。舉例性的取代或未取代的雜芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基。任選存在的取代基包括雜芳基和R7。
R1也可具體表示-C(＝Z1)-OR4，其中，Z1為O并且R4為烷基，特別是叔丁基。
R2也可具體表示氯。
R2也可具體表示氰基。
R3可具體表示氫。
R3也可具體表示烷基，特別是甲基或三氟甲基。
R3也可具體表示芳基，特別是苯基。
R3也可具體表示雜芳基，特別是取代或未取代的吡啶基，尤其是取代或未取代的吡啶-3-基。
R3也可具體表示環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。
R3也可具體表示雜環(huán)烷基，特別是四氫吡喃基，尤其是四氫吡喃-4-基或取代的哌啶基，尤其是甲磺?；哙?4-基。
Y可具體表示O。
Z可具體表示O。
n可具體表示1。
m可具體表示1。
應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明覆蓋了所有如上定義的具體和優(yōu)選基團(tuán)的適宜的組合。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物為式(Ia)的化合物 其中，R2、R3、R4和Y如前所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ia)化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
優(yōu)選其中R2表示氯或氰基的式(Ia)化合物。
優(yōu)選如下式(Ia)的化合物，其中，R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基。
優(yōu)選如下式(Ia)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特別是二氫化茚基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4[如4-乙?；交?-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-芐氧基苯基、4-羧基-甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-雙三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(嗎啉-4-羰基)苯基、4-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-(嗎啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基]；(ii)取代或未取代的雜芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、異丙基、1-苯基乙基、苯乙基、芐基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的環(huán)烷基[如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、4-羥基環(huán)己-1-基、降冰片基、4-苯基環(huán)己-1-基或2-苯基-環(huán)丙基]；或(v)取代或未取代的雜環(huán)烷基(如1-苯甲?；哙?4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)環(huán)丁基、1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺?；哙?4-基、1-(2-甲基苯基)磺?；哙?4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基、1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基磺酰基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基和四氫吡喃-4-基)。
特別優(yōu)選如下式(Ia)的化合物，其中，R4表示4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺?；交?或4-三氟甲基苯基 優(yōu)選其中Y表示O的式(Ia)化合物。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物為如下下的式(Ia)化合物，其中，R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4為(i)取代或未取代的芳基，特別是二氫化茚基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4(特別是4-乙?；交?、4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-芐氧基苯基、4-羧基甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-雙三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、3-乙基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷基-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(嗎啉-4-羰基)苯基、4-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-(嗎啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基)；(ii)取代或未取代的的雜芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基]、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、異丙基、1-苯基乙基、苯乙基、芐基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的環(huán)烷基[如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、4-羥基環(huán)己-1-基、降冰片基、4-苯基環(huán)己-1-基或2-苯基環(huán)丙基]；或(v)取代或未取代的雜環(huán)烷基(如1-苯甲?；哙?4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)環(huán)丁基、1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺?；哙?4-基、1-(2-甲基苯基)磺酰基哌啶-4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基、1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基-磺?；哙?4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基和四氫吡喃-4-基)；Y為O；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
特別優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下式(Ia)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；R4為4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺酰基苯基 或4-三氟甲基苯基 Y為O；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明的化合物還特別優(yōu)選式(Ib)的化合物
其中R2、R3和R4如上定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ib)化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
優(yōu)選其中R2表示氯或氰基的式(Ib)化合物。
優(yōu)選如下式(Ib)的化合物，其中，R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
優(yōu)選如下式(Ib)的化合物，其中，R4表示取代或未取代的芳基，特別是取代或未取代的苯基[如苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基和4-甲氧基苯基]。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下式(Ib)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；R4為取代或未取代的苯基(特別是苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟甲基和4-甲氧基苯基)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明的化合物還特別優(yōu)選式(Ic)的化合物，其中 其中R2、R3和R4如上定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ic)化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
優(yōu)選其中R2表示氯或氰基的式(Ic)的化合物。
優(yōu)選如下式(Ic)的化合物，其中，R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
優(yōu)選如下式(Ic)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特別是取代或未取代的苯基[如4-三氟甲基苯基]；或
(ii)取代或未取代的雜芳基[如5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下式(Ic)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4為(i)取代或未取代的苯基[特別是4-三氟甲基苯基]或(ii)取代或未取代的雜芳基[特別是5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明特別涉及式(ICC)的化合物作為如上定義的通式(I)的化合物 其中R2、R3和R4C表示NHR4，R4如前所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ic)化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R2表示鹵素(Br、Cl、I或F)或氰基。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的芳基、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R3表示取代或未取代的芳基。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R3表示苯基。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基或雜芳基，它們均可以被取代或未被取代。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、芳基或環(huán)烷基，它們均可以被取代或未被取代。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中R2為鹵素或氰基；R3為取代或未取代的芳基(特別是苯基)，R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基或雜芳基，它們均可以被取代或未被取代，其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(特別是六氫吡喃)、苯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、苯基或雜芳基(特別是四氫喹啉)，它們均可以被取代或未被取代，和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R2為氯或氰基；R3為苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示取代或未取代的烷基；被苯基取代或未被取代的環(huán)烷基，所述苯基本身又可以是取代或未取代的；雜環(huán)烷基；苯基烷基；環(huán)烷基烷基；雜芳基烷基；雜環(huán)烷基烷基；雜芳基；或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代或未取代的苯基取代或未取代的烷基、取代或未取代的哌啶基和嗎啉代；鹵素；游離、成鹽或酯化的羧基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的羰基；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明特別涉及如上定義的式(ICC)的化合物，其中，R2為氯或氰基；R3為苯基并且R4C表示NHR4，其中R4表示被游離、成鹽或被烷基C1-4酯化的羧基取代或未取代的烷基；環(huán)烷基(特別是未取代的或被取代或未取代的苯基取代的環(huán)戊基或環(huán)丙基；雜環(huán)烷基(特別是四氫吡喃)；苯基烷基；環(huán)烷基烷基(特別是環(huán)戊基烷基)；雜芳基烷基；雜環(huán)烷基烷基；雜芳基(特別是被烷基或羥基烷基取代或未取代的呋喃基、二氫異喹啉基)；或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代或未取代的苯基被哌啶基、烷基哌啶基和嗎啉代取代或未取代的烷基；鹵素；游離、成鹽或酯化的羧基；被游離、成鹽或酯化的羧基或嗎啉代取代或未取代的烷氧基；烷基哌嗪基羰基；烷基哌啶基羰基；烷基二氮雜環(huán)庚烷基羰基；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
另一組具體的本發(fā)明化合物是式(Id)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Id)化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
優(yōu)選其中R2表示氯或氰基的式(Id)的化合物。
優(yōu)選如下式(Id)的化合物，其中，R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基。
優(yōu)選如下式(Id)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特別是取代或未取代的苯基(如4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺?；交?、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)；或(ii)取代或未取代的雜芳基(如5-(噁唑-3-基)-噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下式(Id)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；R4為(i)取代或未取代的苯基(特別是4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺?；交?、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)或(ii)取代或未取代的雜芳基(特別是5-(噁唑基-3-基)噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
另一組具體的本發(fā)明化合物是式(Ie)的化合物 其中，R2和R3如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ie)化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
優(yōu)選其中R2表示氯或氰基的式(Ie)化合物。
優(yōu)選其中R3表示環(huán)丙基的式(Ie)化合物。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下式(Ie)的化合物，其中R2為氯或氰基；并且R3為環(huán)丙基；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
另一組具體的本發(fā)明化合物是式(If)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(If)化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
優(yōu)選其中R2表示氯或氰基的式(If)化合物。
優(yōu)選其中R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基的式(If)化合物。
優(yōu)選其中R4表示取代或未取代的雜芳基(如苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)的式(If)化合物。
一組優(yōu)選的本發(fā)明化合物為如下式(If)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；并且R4為取代或未取代的雜芳基(特別是苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明具體的式(I)化合物選自通過(guò)如下方式形成的化合物將表1中所示的(i)片段A1-A118之一的碳原子(C*)、(ii)片斷A119-A128之一的硫原子(S*)或(iii)片斷A129的氫原子(*H)與表2中所示的片斷(B1或B2)之一的二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪環(huán)中的氮原子(*N)相連，并將表2中所示的片斷(B1或B2)之一的二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪環(huán)中的碳原子(C*)與表3中所示的片斷(C1至C10)之一的碳原子(*C)或氫原子(*H，片斷(C11)相連。
表I



表2 表3
以下給出本發(fā)明具體的式(I)化合物，它們是由表1中的片斷A1-A129之一和表2中的片斷B1-B2之一以及表3中的片斷C1-C11之一組合的產(chǎn)物表示的。
因此，例如，在以上所列的化合物中，由A1-B1-C1表示的化合物為表1中的基團(tuán)A1和表2中的B1以及表3中的C1組合的產(chǎn)物，即
如下所述的實(shí)施例2(1)。
本發(fā)明的具體化合物為7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-對(duì)甲苯基酰胺，實(shí)施例1(b)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺，實(shí)施例1(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(d)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例1(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(h)；(±)反-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，實(shí)施例1(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺，實(shí)施例1(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-異丙基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例1(l)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]，實(shí)施例1(m)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙?；交?酰胺]8-酰胺，實(shí)施例1(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例1(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺]，實(shí)施例1(p)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]，實(shí)施例1(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-芐基酰胺，實(shí)施例1(r)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(3-乙?；交?酰胺]8-酰胺，實(shí)施例1(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)己基酰胺，實(shí)施例1(t)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(u)；3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]丙酸乙酯，實(shí)施例1(v)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-乙基酰胺，實(shí)施例1(w)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-間甲苯基酰胺，實(shí)施例1(x)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-異丙基酰胺，實(shí)施例1(y)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺]，實(shí)施例1(z)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基甲基酰胺，實(shí)施例1(aa)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ab)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ac)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ad)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-噻吩-2-基乙基)酰胺]，實(shí)施例1(ae)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(af)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，5-雙三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ag)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ah)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ai)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例1(aj)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-芐氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ak)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，實(shí)施例1(al)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，實(shí)施例1(am)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-萘-1-基酰胺，實(shí)施例1(an)；[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯，實(shí)施例1(ao)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]酰胺}，實(shí)施例1(ap)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺，實(shí)施例1(aq)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例1(ar)；
3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例1(as)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例1(at)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，實(shí)施例2(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4，6-三氟苯基)酰胺]，實(shí)施例2(b)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，實(shí)施例2(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，實(shí)施例2(d)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，3，4-三氟苯基)酰胺]，實(shí)施例2(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例2(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺，實(shí)施例2(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺，實(shí)施例2(h)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例2(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例2(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基苯基)酰胺]，實(shí)施例2(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例2(l)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例2(m)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例2(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺，實(shí)施例2(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，實(shí)施例2(p)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基]-酰胺}，實(shí)施例2(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例2(r)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基苯氧基)苯基]酰胺}，實(shí)施例2(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，實(shí)施例2(t)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，實(shí)施例2(u)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，實(shí)施例2(v)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，實(shí)施例2(w)；7-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例3；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，實(shí)施例4(a)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1 H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例4(b)；
7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，實(shí)施例4(c)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例4(d)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例4(e)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例4(f)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例4(g)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例5；7-氯-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例6；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例7(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例7(b)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例7(c)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例7(d)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，實(shí)施例7(e)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，實(shí)施例7(f)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-叔丁基酰胺，實(shí)施例7(g)；
7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例7(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例7(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例7(j)；(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，實(shí)施例7(k)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，實(shí)施例8(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)丙基酰胺，實(shí)施例8(b)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺，實(shí)施例8(c)；(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-外-二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基酰胺，實(shí)施例8(d)；(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-內(nèi)-二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基酰胺，實(shí)施例8(e)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例8(f)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，實(shí)施例8(g)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，實(shí)施例8(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-基-乙酰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例8(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例8(j)；
7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，實(shí)施例8(k)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，實(shí)施例8(l)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，實(shí)施例8(m)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，實(shí)施例8(n)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，實(shí)施例8(o)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，實(shí)施例8(p)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例9(a)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，實(shí)施例9(b)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例9(c)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，實(shí)施例9(d)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，實(shí)施例9(e)；(±)反-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，實(shí)施例9(f)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例9(g)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例9(h)；
7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例9(i)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)己基酰胺，實(shí)施例9(j)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，實(shí)施例9(k)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例10(a)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例10(b)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，實(shí)施例10(c)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，實(shí)施例10(d)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例10(e)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例10(f)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，實(shí)施例10(g)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺，實(shí)施例10(h)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，實(shí)施例10(i)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺]，實(shí)施例10(j)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例10(k)；
{4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯，實(shí)施例10(l)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，實(shí)施例10(m)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙?；交?酰胺]8-酰胺，實(shí)施例10(n)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，實(shí)施例10(o)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例10(p)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，實(shí)施例10(q)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例10(r)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，實(shí)施例10(s)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲?；哙?4-基)酰胺]，實(shí)施例10(t)；7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例11(a)；7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，實(shí)施例11(b)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例11(c)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例12(a)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，實(shí)施例12(b)；
7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例12(c)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例12(d)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例13；7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例14(a)；7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，實(shí)施例14(b)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例14(c)；7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例15；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例16(a)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例16(b)；(±)-反-7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，實(shí)施例16(c)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例16(d)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例17(a)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，實(shí)施例17(b)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，實(shí)施例17(c)；
7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，實(shí)施例17(d)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例18(a)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例18(b)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例18(c)；(±)-反-7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，實(shí)施例18(d)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例19(a)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(2，3-二氫化茚-2-基)酰胺，實(shí)施例19(b)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例19(c)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)酰胺]，實(shí)施例20；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例21(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例21(b)；(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，實(shí)施例21(c)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，實(shí)施例22(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例22(b)；
7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，實(shí)施例22(c)；4-{[8-氨基甲?；?7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸異丙酯，實(shí)施例22(d)；7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例23；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例24(a)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例24(b)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，實(shí)施例24(c)；(±)-反-7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，實(shí)施例24(d)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，實(shí)施例24(e)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，實(shí)施例25(a)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，實(shí)施例25(b)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，實(shí)施例25(c)；4-{[8-氨基甲?；?7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸異丙酯，實(shí)施例25(d)；7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，實(shí)施例26；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，實(shí)施例27(a)；
7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，實(shí)施例27(b)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，實(shí)施例27(c)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，實(shí)施例27(d)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，實(shí)施例27(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，實(shí)施例27(f)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，實(shí)施例28(a)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，實(shí)施例28(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，實(shí)施例28(c)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，實(shí)施例28(d)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，實(shí)施例28(e)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，實(shí)施例28(f)；3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，實(shí)施例28(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-羥基苯基)酰胺]，實(shí)施例29(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羥基苯基)酰胺]，實(shí)施例29(b)；
7-氯-2-(3-環(huán)己基丙?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(a)；7-氯-2-(3-環(huán)戊基丙?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(b)；7-氯-2-苯氧基乙?；?6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(c)；7-氯-2-(嗎啉-4-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(d)；7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-基乙酰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(e)；7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(f)；7-氯-2-(呋喃-2-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(g)；7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(h)；7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例30(i)；7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(a)；7-氯-6-苯基-2-(甲苯-4-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(b)；2-苯磺?；?7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(c)；7-氯-2-(4-氯苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(d)；7-氯-2-(3-氰基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(e)；
7-氯-2-(4-氰基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(f)；7-氯-2-(2-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(g)；7-氯-6-苯基-2-(3-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(h)；7-氯-2-(4-氟苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(i)；7-氯-2-(4-硝基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(j)；7-氯-2-(4-甲磺?；交酋；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(k)；7-氯-2-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺?；鵠-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(l)；7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(m)；7-氯-2-(5-異噁唑-3-基噻吩-2-磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(n)；7-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(o)；7-氯-2-(3，4-二氯苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(p)；7-氯-6-苯基-2-(甲苯-3-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(q)；7-氯-6-苯基-2-(吡啶-4-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(r)；7-氯-2-(4-甲氧基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(s)；
7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例31(t)；7-氰基-6-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例32；7-氯-6-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例33；7-氯-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺酰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例34(a)；7-氯-2-(4-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例34(b)；7-氯-6-苯基-2-苯基氨磺?；?1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例35(a)；7-氯-2-(4-甲氧基苯基氨磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例35(b)；7-氯-2-(4-三氟甲基苯基氨磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例35(c)；7-氯-2-(4-氟苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例35(d)；7-氯-2-甲基氨磺?；?6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例35(e)；8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苯基酯，實(shí)施例37；7-氯-2-(4-甲氧基苯基硫代氨基甲?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例38；2-[(氰基亞氨基)(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例39；6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，實(shí)施例40；
7-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲?；?3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(4-氟苯基)酰胺；實(shí)施例41；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例42；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例43；7-氯-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽，實(shí)施例44(a)；7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽，實(shí)施例44(b)；2-苯并噁唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例45(a)；2-苯并噻唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，實(shí)施例45(b)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及該化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明用于抑制JNK的優(yōu)選的式(Ia)化合物為7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，(由A38-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-對(duì)甲苯基酰胺，(由A16-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(b)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺，(由A57-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，(由A37-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(d)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，(由A50-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(e)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺]，(由A18-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]，(由A39-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(h)；(±)反-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，(由A77-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺，(由A64-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-異丙基苯基)酰胺]，(由A19-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙?；交?酰胺]8-酰胺，(由A12-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]，實(shí)施例1(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)己基酰胺，(由A76-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(t)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(u)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-間甲苯基酰胺，(由A17-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(x)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺]，(由A74-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(z)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺]，(由A34-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(ab)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，(由A48-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(ac)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A72-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(ad)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺]，(由A75-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(ai)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例1(aj)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-芐氧基苯基)酰胺]，(由A43-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(ak)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，(由A55-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(am)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺，(由A65-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(aq)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(ar)；3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，(由A32-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(as)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，(由A73-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例1(at)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，(由A62-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，(由A71-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(c)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(f)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺，(由A63-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(h)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A22-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(i)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A23-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(j)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基苯基)酰胺]，(由A83-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(k)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A1-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(l)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A6-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(m)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A9-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(n)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A8-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(o)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，(由A35-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(p)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基]-酰胺}，(由A2-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(q)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A10-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(r)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]酰胺}，(由A44-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，(由A58-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(t)；
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(u)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，(由A79-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(v)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，(由A78-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例2(w)；7-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C3表示的化合物)，實(shí)施例3；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，(由A55-B1-C6表示的化合物)，實(shí)施例4(a)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例4(d)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B1-C6表示的化合物)，實(shí)施例4(e)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B1-C6表示的化合物)，實(shí)施例4(f)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C6表示的化合物)，實(shí)施例4(g)；7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B1-C6表示的化合物)，實(shí)施例5；7-氯-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，(由A50-B1-C7表示的化合物)，實(shí)施例6；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，(由AS0-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例7(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，(由A38-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例7(b)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例7(d)；
7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，(由A55-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例7(e)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例7(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例7(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，(由A61-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(a)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A22-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(f)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，(由A25-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(g)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，(由A46-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(h)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-基-乙?；?苯基]酰胺}，(由A15-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(i)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(j)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，(由A61-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(k)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，(由A58-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(l)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(m)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，(由A48-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(n)；
4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，(由A78-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例8(p)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，實(shí)施例9(c)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，(由A48-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例9(d)；(±)反-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，(由A77-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例9(f)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯4氟苯基)酰胺]，(由A73-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例9(g)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例9(h)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例9(i)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A1-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(a)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，(由A22-B2-C2)，實(shí)施例10(b)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，(由A25-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(c)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，(由A46-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(d)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}，(由A4-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(e)；
7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(f)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，(由A71-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(g)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺，(由A35-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(h)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(i)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺]，(由A56-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(j)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，(由A30-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(k)；{4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯，實(shí)施例10(l)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，(由A62-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(m)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙?；交?酰胺]8-酰胺，(由A12-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(n)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，(由A58-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(o)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，(由A61-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(q)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，(由A78-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(s)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲酰基哌啶-4-基)酰胺]，(由A84-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例10(t)；7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，(由A55-B2-C6表示的化合物)，實(shí)施例12(b)；
7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C6表示的化合物)，實(shí)施例12(d)；7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B2-C9表示的化合物)，實(shí)施例14(a)；7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C6)，實(shí)施例15；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例16(a)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例16(b)；(±)-反-7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，(由A77-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例16(c)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例17(a)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例17(b)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，(由A58-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例17(c)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，(由A2-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例17(d)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B1-C11表示的化合物)，實(shí)施例18(b)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，(由A2-B1-C11表示的化合物)，實(shí)施例19(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B1-C4表示的化合物)，實(shí)施例21(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B1-C4表示的化合物)，實(shí)施例21(b)；(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，(由A77-B1-C4表示的化合物)，實(shí)施例21(c)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B1-C4表示的化合物)，實(shí)施例22(a)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺，(由A29-B1-C4表示的化合物)，實(shí)施例22(b)；7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，(由A58-B1-C4表示的化合物)，實(shí)施例22(c)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A21-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例24(a)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，(由A20-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例24(b)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，(由A47-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例24(c)；(±)-反-7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，(由A77-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例24(d)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，(由A66-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例24(e)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，(由A60-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例25(a)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，(由A58-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例25(b)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，(由A29-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例25(c)；
4-{[8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸異丙酯，(由A78-B2-C3表示的化合物)，實(shí)施例25(d)；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例27(a)；7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例27(b)；7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B1-C11表示的化合物)，實(shí)施例27(c)；7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例27(d)；7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B2-C4表示的化合物)，實(shí)施例27(e)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，(由A59-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例27(f)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B2-C1表示的化合物)，實(shí)施例28(a)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例28(b)；4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例28(c)；4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B1-C6表示的化合物)，實(shí)施例28(d)；4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B2-C9表示的化合物)，實(shí)施例28(f)；
3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，(由A31-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例28(g)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羥基苯基)酰胺]，(由A42-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例29(b)；7-氯-2-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，(由A123-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例31(s)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}，(由A4-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例42；7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基]酰胺}，(由A11-B1-C1表示的化合物)，實(shí)施例43；7-氯-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽，(由A129-B1-C2表示的化合物)，實(shí)施例44(a)；7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽，(由A129-B2-C2表示的化合物)，實(shí)施例44(b)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及該化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明用于抑制JNK的特別優(yōu)選的式(Ia)化合物為7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，實(shí)施例1(a)；7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，實(shí)施例2(l)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及該化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明特別涉及下述式(ICC)的化合物實(shí)施例1(aa)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基甲基酰胺
實(shí)施例1(ah)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[2，4-二氟苯基]酰胺 實(shí)施例1(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺 實(shí)施例1(p)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺] 實(shí)施例1(ao)[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯
實(shí)施例8(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺 實(shí)施例7(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 實(shí)施例2(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺 實(shí)施例64{4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙酸
實(shí)施例8(h)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺} 實(shí)施例8(f)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺] 實(shí)施例2(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺] 實(shí)施例2(n)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}
實(shí)施例657-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-苯基]-酰胺} 實(shí)施例667-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基-甲基)-苯基]-酰胺} 實(shí)施例7(k)(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺] 實(shí)施例1(x)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-間甲苯基酰胺
實(shí)施例1(q)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺] 實(shí)施例1(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺] 實(shí)施例1(e)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺] 實(shí)施例1(l)(67)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]
實(shí)施例28(b)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 實(shí)施例1(al)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺] 實(shí)施例2(m)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 實(shí)施例687-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[2-(2-羥基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基]-酰胺}
實(shí)施例697-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-嗎啉-4-基-乙基)-苯基]-酰胺} 因此，本發(fā)明特別涉及下式(ICC)的化合物7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基甲基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺][8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基]乙酸乙酯7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺{4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙酸7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-苯基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基-甲基)-苯基]-酰胺}(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-間甲苯基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]
4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[2-(2-羥基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-嗎啉-4-基-乙基)-苯基]-酰胺}和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
本發(fā)明用于抑制GF1R的特別優(yōu)選的化合物為上式(ICC)的化合物。
本發(fā)明的化合物顯示出有用的藥理學(xué)活性，從而可加入藥物組合物中，并用于對(duì)患有某些疾病的患者進(jìn)行治療。因此，按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明也提供了用于治療的本發(fā)明化合物和包含本發(fā)明化合物的組合物。
根據(jù)文獻(xiàn)中描述的實(shí)驗(yàn)和在下文中描述的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)(據(jù)信這些實(shí)驗(yàn)的結(jié)果與在人和其它哺乳動(dòng)物中的藥理學(xué)活性是相關(guān)的)，本發(fā)明范圍內(nèi)的化合物為腫瘤壞死因子(TNF)、特別是TNF-α生成的抑制劑。因此，在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了用于對(duì)患有或遭受可通過(guò)給藥TNF抑制劑、特別是TNF-α抑制劑來(lái)緩解的病癥進(jìn)行治療的本發(fā)明化合物和包括本發(fā)明化合物的組合物。例如，本發(fā)明的化合物可用于治療關(guān)節(jié)炎癥，包括關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它關(guān)節(jié)疾病，如類風(fēng)濕性脊椎炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、外傷性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)疹性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。此外，本發(fā)明的化合物可還用于治療急性滑膜炎、肺結(jié)核、動(dòng)脈粥樣硬化、肌肉變性、惡病質(zhì)、萊特爾氏綜合征、內(nèi)毒素血癥(endotoxaemia)、敗血癥、膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克、革蘭氏陰性敗血癥、痛風(fēng)、毒性休克綜合征、慢性肺炎疾病，包括哮喘和成人呼吸窘迫綜合征、硅肺、肺肉樣瘤病、骨再吸收疾病、再灌注損傷、移植物抗宿主反應(yīng)、同種異體移植物排斥和麻風(fēng)病。此外，本發(fā)明的化合物還可用于治療感染，如病毒性感染，例如，HIV、巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感、腺病毒和皰疹族病毒，寄生蟲(chóng)感染，例如瘧疾如大腦性瘧疾，以及酵母和真菌感染，如真菌性腦膜炎；由于感染引起的發(fā)燒和肌痛；AIDS；AIDS相關(guān)復(fù)征(ARC)；繼發(fā)于感染或惡性腫瘤的惡病質(zhì)；繼發(fā)于獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)或癌癥的惡病質(zhì)；瘢痕和疤痕組織形成；胃灼熱(pyresis)；糖尿??；和炎性腸疾病，如節(jié)段性回腸炎和潰瘍性結(jié)腸炎。本發(fā)明的化合物也可用于治療涉及TNFα過(guò)度表達(dá)的腦痰病或腦損傷，如多發(fā)性硬化癥、腦膜炎和頭部外傷。
本發(fā)明的化合物也用于抑制與其它促炎細(xì)胞因子IL-1、IL-2、IL-6和IL-8的過(guò)度生成有關(guān)的疾病，以及與粘著分子如E-選擇蛋白的增加表達(dá)有關(guān)的疾病。c-Jun磷酸化的抑制劑也可用于其中程序性細(xì)胞死亡(細(xì)胞凋亡)導(dǎo)致了細(xì)胞損失和組織功能紊亂的疾病。例如，JNK途徑在由興奮性氨基酸引起的神經(jīng)元變性、生長(zhǎng)因子喪失、蛋白加工異常、滲透性應(yīng)激反應(yīng)和自由基損傷中起著重要作用。因此，抑制劑可用于治療由急性局部缺血(如中風(fēng))引起的神經(jīng)性疾病和慢性神經(jīng)變性疾病，包括早老性癡呆、杭廷頓氏舞蹈病、AIDS性癡呆復(fù)征、神經(jīng)病性疼痛綜合征、橄欖體腦橋小腦萎縮、帕金森氏綜合征、脊髓側(cè)索硬化癥、多發(fā)性硬化癥。此外，JNK抑制劑還可用于治療心臟手術(shù)和心臟停搏的神經(jīng)學(xué)后遺癥、腦和脊髓損傷、外周神經(jīng)損傷、糖尿病性神經(jīng)病和由神經(jīng)毒素引起的神經(jīng)元損傷。
AP-1與細(xì)胞增殖以及致癌基因轉(zhuǎn)化細(xì)胞的機(jī)理有關(guān)，因此，本發(fā)明的化合物可用于治療癌癥和其它增殖性疾病，包括動(dòng)脈粥樣硬化。的確，JNK途徑在某些白血病和結(jié)腸直腸癌中高度活化。
通過(guò)增加c-Jun磷?；虯P-1活性，JNK在調(diào)節(jié)金屬蛋白酶(MMPS)的釋放中起著重要作用，所述金屬蛋白酶在多種炎癥和增殖性疾病中過(guò)度產(chǎn)生。MMP的過(guò)度產(chǎn)生在惡性腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散中起著重要作用，包括結(jié)腸直腸癌、肺癌、乳腺癌、宮頸癌和前列腺癌。MMP釋放的增加導(dǎo)致組織破壞和重構(gòu)，這會(huì)在例如下述疾病中發(fā)生關(guān)節(jié)炎、炎性腸疾病、牙周病、移植物抗宿主反應(yīng)和炎性氣管疾病，如慢性阻塞性肺病(COPD)。因此，JNK抑制劑可用于治療與MMP過(guò)量釋放有關(guān)的炎性和增殖性疾病。
本發(fā)明治療方法的一個(gè)具體實(shí)施方案是治療哮喘。JNK途徑通過(guò)B-淋巴細(xì)胞的抗-CD40刺激活化，并且與該細(xì)胞類型的增殖和抗體、特別是IgE的釋放有關(guān)。本發(fā)明的化合物可抑制抗-CD40加IL-4-誘導(dǎo)的人扁桃體B-淋巴細(xì)胞的IgE釋放。因此，它們可用于治療變應(yīng)性疾病，包括哮喘、濕疹(特應(yīng)性皮炎)和鼻炎。
本發(fā)明治療方法的另一個(gè)具體實(shí)施方案是治療關(guān)節(jié)炎癥。
按照本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種對(duì)人或動(dòng)物患者進(jìn)行治療的方法，所述患者患有或遭受著可通過(guò)給藥TNF抑制劑、特別是TNF-α抑制劑來(lái)改善的疾病，例如，如前所述的疾病，該方法包括給患者服用有效量的本發(fā)明的化合物或包含本發(fā)明化合物的組合物。“有效量”是指本發(fā)明的化合物可以有效抑制TNF，從而產(chǎn)生所需治療效果的量。
本文所述的治療應(yīng)當(dāng)理解為包括預(yù)防性治療以及治療已確診的疾病。
如上所述的式(I)的產(chǎn)物和其酸加成鹽具有有利的藥理學(xué)性質(zhì)，特別是如上所述的激酶抑制性質(zhì)。
可以看出，由于某些激酶蛋白在細(xì)胞周期事件的開(kāi)始、發(fā)展和完成中均起著重要作用，抑制這種激酶的分子就能夠限制不想要的細(xì)胞增殖，如在癌癥中觀察到的細(xì)胞增殖。
本發(fā)明的產(chǎn)物特別適用于進(jìn)行腫瘤的治療。
因此，本發(fā)明的產(chǎn)物也可增加通常使用的抗腫瘤劑的治療效果。
這些性質(zhì)證實(shí)了其治療用途，本發(fā)明的主題特別是作為醫(yī)藥產(chǎn)品的如上定義的式(I)的產(chǎn)物，所述式(I)的產(chǎn)物可為任何可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(I)產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
因此，更具體地說(shuō)，本發(fā)明的主題是藥物產(chǎn)品，由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)定義的產(chǎn)物，式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)的所述產(chǎn)物可為其任一種可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)的產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及作為藥物產(chǎn)品的由式(ICC)所定義的產(chǎn)物，式(ICC)所述的產(chǎn)物可為其任一種可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，以及所述式(ICC)所定義的產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明還涉及藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種如上定義的式(I)的產(chǎn)物或者該產(chǎn)物的可藥用鹽或該產(chǎn)物的前藥，以及適宜時(shí)可藥用的載體。
本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明的化合物，以及可藥用的載體或賦形劑。
因此，本發(fā)明還包括藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種如上定義的藥物產(chǎn)品。
本發(fā)明的藥物組合物也可在適當(dāng)時(shí)包含其它抗有絲分裂藥物產(chǎn)品，特別是例如基于紫杉酚、順鉑、DNA-嵌入劑等的藥物產(chǎn)品作為活性成分。
本發(fā)明還包括如上定義的藥物組合物，其包含其它抗癌化療藥物，特別是那些基于抗微管劑的藥物如taxoids、長(zhǎng)春花生物堿，基于烷基化試劑的藥物如環(huán)磷酰胺，基于DNA-嵌入劑的藥物如順鉑，基于拓?fù)洚悩?gòu)酶相互作用劑的藥物如喜樹(shù)堿衍生物，蒽環(huán)類物質(zhì)如阿霉素，抗代謝物如5-氟尿嘧啶及衍生物等。
本發(fā)明的化合物可通過(guò)任何適宜的方式給藥。實(shí)際上，本發(fā)明的化合物通?？赏ㄟ^(guò)非腸道給藥、局部給藥、直腸給藥、口服或通過(guò)吸入法給藥，特別是通過(guò)口服方式給藥。
本發(fā)明的組合物可用一種或多種可藥用輔劑或賦形劑按照常規(guī)方式制備。輔劑具體包括稀釋劑、無(wú)菌含水介質(zhì)和各種無(wú)毒的有機(jī)溶劑。組合物的存在形式可為片劑、丸劑、顆粒劑、散劑、水溶液或懸浮液、注射液、酏劑或糖漿，并可包含一種或多種選自下述的試劑甜味劑、矯味劑、著色劑或穩(wěn)定劑，用于獲得可藥用的制劑。通常根據(jù)活性化合物的溶解性和化學(xué)性質(zhì)、給藥的具體方式以及在藥理學(xué)實(shí)踐中所遵守的規(guī)定，來(lái)確定載體的選擇和活性物質(zhì)在載體中的含量。例如，在制備片劑時(shí)，可采用賦形劑如乳糖、檸檬酸鈉、碳酸鈣、磷酸氫二鈣和崩解劑如淀粉、藻酸和某些復(fù)合硅酸鹽以及潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉和滑石。為了制備膠囊，有利地是使用乳糖和高分子量的聚乙二醇。當(dāng)采用含水懸浮液時(shí)，可包含乳化劑或助懸劑。也可采用稀釋劑，如蔗糖、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甘油和氯仿或其混合物。
為進(jìn)行非腸道給藥，可采用本發(fā)明產(chǎn)物在植物油例如芝麻油、花生油或橄欖油，或者含水有機(jī)溶液如水和丙二醇，可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯，以及可藥用鹽的無(wú)菌水溶液中的乳液、懸浮液或溶液。本發(fā)明產(chǎn)物的鹽的溶液特別適用于通過(guò)肌內(nèi)注射或皮下注射給藥。水溶液，也包括鹽在純蒸餾水中的溶液，可用于靜脈內(nèi)給藥，條件是其pH值應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)，對(duì)它們進(jìn)行準(zhǔn)確的緩沖并用足量的葡萄糖或氯化鈉使其等滲，然后將其通過(guò)加熱、輻照或微過(guò)濾使其無(wú)菌。
對(duì)于局部給藥，可采用包含本發(fā)明化合物的凝膠(水基或醇基)、霜?jiǎng)┗蜍浉唷１景l(fā)明的化合物也可加入用于貼劑的凝膠或基質(zhì)基料中，其可以通過(guò)透皮屏障控制釋放化合物。
對(duì)于通過(guò)吸入法給藥，可將本發(fā)明的化合物溶解或懸浮于用于噴霧器的適宜載體中，或懸浮液或溶液氣溶膠中，或者可吸收或吸附于適宜的固體載體上，用于干粉吸入器。
用于直腸給藥的固體組合物包括按照公知方法配制的栓劑，其包含至少一種本發(fā)明的化合物。
本發(fā)明組合物中的活性成分的百分比可以變化，但必需應(yīng)使其構(gòu)成比例可獲得適宜的劑量。很明顯，在大致相同的時(shí)間，可給藥多個(gè)單位劑量形式。所采用的劑量由醫(yī)師決定，并取決于下述因素所需的治療效果、給藥途徑和治療持續(xù)的時(shí)間，以及患者的狀況。通常，成人的劑量為吸入法，約0.001至約50，優(yōu)選約0.001至約5mg/kg體重/天；口服給藥，約0.01至約100，優(yōu)選0.1至70，更優(yōu)選0.5至10mg/kg體重/天；靜脈給藥，約0.001至約10，優(yōu)選0.01至1mg/kg體重/天。對(duì)于每個(gè)具體病例，所采用的劑量將按照下述因素確定所治療的患者的情況，如年齡、體重、健康狀況和其它可以影響藥物效果的特征。
本發(fā)明的化合物在必要時(shí)可頻繁給藥以獲得所需的治療效果。某些患者可迅速地對(duì)較高或較低的劑量有反應(yīng)并且發(fā)現(xiàn)很低的維持劑量就足夠了。對(duì)其它一些患者，有必要以每天1-4個(gè)劑量進(jìn)行長(zhǎng)期治療，這取決于每一具體患者的生理需求。通常，活性產(chǎn)物可每天口服1-4次。當(dāng)然，對(duì)某些患者來(lái)說(shuō)，有必要根據(jù)處方規(guī)定其每天的劑量不超過(guò)1或2個(gè)劑量。
本發(fā)明的主題是如上定義的式(I)的產(chǎn)物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于抑制激酶蛋白活性的藥物中的用途。
本發(fā)明的主題還涉及如上定義的式(I)的產(chǎn)物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防以激酶蛋白活性失調(diào)為特征的疾病的藥物中的用途。
該藥物特別適用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病。
本發(fā)明的主題還涉及如上所述的用途，其中，激酶蛋白為酪氨酸激酶蛋白。
本發(fā)明的主題還涉及如上所述的用途，其中，激酶蛋白選自EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。
本發(fā)明的主題是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是FAK。
本發(fā)明的主題特別是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是IGF-1R。
本發(fā)明的主題是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是在細(xì)胞培養(yǎng)物中。
本發(fā)明的主題是如上所述的用途，其中，激酶蛋白是在哺乳動(dòng)物中。
本發(fā)明的主題特別是如上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療或預(yù)防選自下述的疾病的藥物中的用途血管增殖性疾病、纖維變性疾病、“腎膈”細(xì)胞增殖性疾病、代謝性疾病、過(guò)敏癥、哮喘、血栓形成、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、視網(wǎng)膜病、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、糖尿病、肌肉變性和癌癥。
更具體地說(shuō)，本發(fā)明的主題是如上定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療腫瘤學(xué)疾病、特別是用于治療癌癥的藥物中的用途。
在這些癌癥中，最令人感興趣的是耐細(xì)胞毒性劑的實(shí)體腫瘤的治療和癌癥的治療。
在這些癌癥中，最令人感興趣的是乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、喉癌、淋巴系統(tǒng)癌、尿道-泌尿道癌(包括膀胱癌和前列腺癌)、骨癌和胰腺癌的治療，更具體的是乳腺癌、結(jié)腸癌或肺癌的治療。
本發(fā)明的主題是如上所述的式(I)的產(chǎn)物在制備用于癌癥化療的藥物中的用途。
這種用于癌癥化療的藥物可單獨(dú)使用或組合使用。
本專利申請(qǐng)的產(chǎn)物可單獨(dú)給藥，或者與化療或放射療法組合進(jìn)行，或者與其它治療劑組合進(jìn)行。
所述治療劑可為常規(guī)使用的抗腫瘤劑。
作為公知的激酶抑制劑的實(shí)例，可提及的是丁內(nèi)酯、flavopiridol和2-(2-羥基乙基氨基)-6-芐基氨基-9-甲基嘌呤，也稱之為olomucine。
本發(fā)明還涉及作為激酶抑制劑的如上所定義的式(I)的產(chǎn)物，所述式(I)的產(chǎn)物可為任一種可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(I)定義的產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
本發(fā)明還涉及作為FAK抑制劑的如上定義的式(I)的產(chǎn)物。
本發(fā)明具體涉及作為IGF1R抑制劑的如上定義的式(I)的產(chǎn)物。
本發(fā)明還涉及作為FAK抑制劑的如上定義的式(I)的產(chǎn)物。
本發(fā)明具體涉及作為IGF1R抑制劑的如上定義的式(ICC)的產(chǎn)物。
用于抑制IGF1R的本發(fā)明優(yōu)選產(chǎn)物為式(ICC)的化合物，其中，特別優(yōu)選在下表中給出的本發(fā)明的化合物。
下表中化合物的制備方法將在以下本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)部分進(jìn)行描述，在下表中指明了它們各相應(yīng)的實(shí)施例編號(hào)。
這些實(shí)施例是式(I)的產(chǎn)物，它們僅用于說(shuō)明而非限定本發(fā)明。
本發(fā)明的化合物可由本申請(qǐng)的方法或采用公知方法制備，這意味著采用前面所述的方法或在文獻(xiàn)中所述的方法，例如在下述文獻(xiàn)中所述的方法
R.C.Larock，Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社，1989。
在以下所述的反應(yīng)中，可能需要保護(hù)那些在最終產(chǎn)物中需要存在的反應(yīng)性官能團(tuán)，例如羥基、氨基、亞氨基、巰基或羧基，以避免它們發(fā)生不希望的反應(yīng)。常規(guī)的保護(hù)基可按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用，例如，參見(jiàn)T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups in Organic Chemistry″John Wileyand Sons，1991。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-NH-C(＝O)-的式(I)的化合物可由下述反應(yīng)制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)化合物與式(II)的異氰酸酯反應(yīng)R4-N＝C＝O(II)其中，R4如前所定義。該反應(yīng)可方便地在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-NH-C(＝O)-的式(I)的化合物還可這樣制備將式(III)的化合物R4-NH2(III)其中，R4如前定義，與三光氣在二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為約-70℃，隨后用其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)化合物處理反應(yīng)混合物。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-NH-C(＝O)-的式(I)的化合物也以可這樣制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)化合物與式(IV)的?；B氮化物反應(yīng)R4-C(＝O)-N3(IV)其中，R4如前所定義，反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約120℃。該方法特別適用于制備其中R1為R4-NH-C(＝O)-并且其中R4為雜芳基的式(I)的化合物。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-NH-C(＝S)-的式(I)的化合物可這樣制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)的化合物與式(V)的異硫氰酸酯反應(yīng)R4-N＝C＝S(V)其中，R4如前所定義。該反應(yīng)可方便地在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-NH-C(＝NCN)-的式(I)化合物可這樣制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)的化合物與三甲基鋁反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中、在室溫下進(jìn)行，隨后與式(VI)的化合物反應(yīng)-R4-NH-C(＝NCN)-OPh(VI)其中，R4如前所定義，反應(yīng)在約室溫至約50℃下進(jìn)行。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-C(＝O)-的式(I)化合物可由下述反應(yīng)制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng)R4-C(＝O)-X1(VII)其中，R4如前所定義并且X1為羥基或鹵素，優(yōu)選氯原子。當(dāng)X1為羥基時(shí)，反應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)過(guò)程，例如，在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽和二異丙基乙基胺(或三乙胺)的存在下、在二甲基甲酰胺(或四氫呋喃)中、在室溫下進(jìn)行。當(dāng)X1為鹵原子時(shí)，?；磻?yīng)可以借助于堿例如三乙胺來(lái)進(jìn)行，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-SO2-的式(I)化合物可由下述反應(yīng)制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)的化合物與式(VIII)的化合物反應(yīng)R4-SO2Cl(VIII)
其中，R4如前所定義，反應(yīng)在適宜的堿如三乙胺的存在下、在惰性溶劑如乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為大約室溫至約60℃。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4-NH-SO2-的式(I)的化合物可由下述反應(yīng)制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)的化合物與式(IX)的氨磺酰氯反應(yīng)R4-NHSO2Cl(IX)其中，R4如前所定義，反應(yīng)在適宜的堿如三乙胺的存在下、在惰性溶劑如乙腈中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4的式(I)的化合物可這樣制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)的化合物用式R4-X的化合物烷基化，其中，X2為鹵素，優(yōu)選溴或氯原子。烷基化反應(yīng)可方便地在堿如堿金屬碳酸鹽(如碳酸鉀)或堿金屬碳酸氫鹽(如碳酸氫鈉)的存在下、在惰性溶劑如醇(如異丙醇)和水的混合物中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約室溫至約80℃。該反應(yīng)特別適用于制備其中R4為苯并噁唑-2-基和苯并噻唑-2-基的化合物。將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)化合物用其中X2為鹵素的式R4-X的化合物烷基化的反應(yīng)也可以在堿金屬氫化物(如氫化鈉)的存在下、在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約室溫至約100℃。
其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為氫的式(I)的化合物可這樣制備將其中R2、R3、Z、n和m如前所定義并且R1為R4O-C(＝O)-(其中R4為叔丁基)的式(I)化合物與三氟乙酸在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R3、Z、n和m如前定義，R1為R4O-C(＝O)-(其中R4為叔丁基)并且R2為氯的式(I)化合物可這樣制備將其中R3、Z、n和m如前定義，R1為R4O-C(＝O)-(其中R4為叔丁基)并且R2為氫的式(I)化合物，與N-氯琥珀酰亞胺在惰性溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R3、Z、n和m如前所定義，R1為R4O-C(＝O)-(其中R4為叔丁基)并且R2為氯的式(I)化合物還可以這樣制備使式(X)的化合物 其中，R3、n和m如前所定義，與過(guò)氧化氫在氫氧化鈉的存在下，在甲醇中進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度為約55℃。
其中R3、Z、n和m如前所定義，R1為R4O-C(＝O)-(其中R4為叔丁基)并且R2為氫的式(I)化合物可以類似地這樣制備使式(XI)的化合物 其中，R3、n和m如前所定義，與過(guò)氧化氫反應(yīng)。
其中R3、Z、n和m如前所定義，R1為R4O-C(＝O)-(其中R4為叔丁基)并且R2為氰基的式(I)化合物可類似地這樣制備使式(XII)的化合物 其中，R3、n和m如前所定義，與過(guò)氧化氫在氫氧化鈉的存在下反應(yīng)。
其中R1、R2、R3、n和m如前所定義并且Z為O的式(I)化合物可以這樣制備使式(XIII)的化合物
其中，R1、R2、R3、n和m如前所定義，與氯化銨在三乙胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑水合物的存在下進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約80℃。
由式I(f)表示的其中R1為R4O-C(＝O)-(其中R4為叔丁基)，R2為氰基，R3為烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基，Z為O，n和m均為1的式(I)化合物可按照反應(yīng)路線1所示制備。
反應(yīng)路線1
例如，在步驟1中，可將哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽(XIV)用式R3-C(＝O)-O-C(＝O)-R3(其中，R3為烷基、芳基、環(huán)烷基或雜芳基)的酸酐在適宜的堿如三乙胺的存在下進(jìn)行處理，然后與氯代富馬腈進(jìn)行反應(yīng)。在步驟2中，將形成的吡咯并[1，2-a]吡嗪化合物(XV)用碳酸鉀在甲醇中處理，隨后與二碳酸二叔丁酯在二甲基甲酰胺中反應(yīng)。在第3步中，將形成的式(XVI)的化合物如前所述用過(guò)氧化氫在氫氧化鈉的存在下進(jìn)行處理。該方法特別適用于制備其中R3為三氟甲基的式(If)的化合物。
本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)轉(zhuǎn)化本發(fā)明的其它化合物來(lái)制備。
因此，例如，其中R1包含羧基的式(I)化合物可通過(guò)水解相應(yīng)的酯來(lái)制備。水解反應(yīng)可方便地通過(guò)堿水解進(jìn)行，反應(yīng)采用堿，如堿金屬氫氧化物如氫氧化鋰，或堿金屬碳酸鹽如碳酸鉀，反應(yīng)在水/有機(jī)溶劑混合物的存在下進(jìn)行，采用有機(jī)溶劑如二噁烷、四氫呋喃或甲醇，反應(yīng)在約室溫至約回流溫度下進(jìn)行。酯的水解也可通過(guò)酸水解進(jìn)行，反應(yīng)采用無(wú)機(jī)酸如鹽酸，在水/惰性有機(jī)溶劑混合物中進(jìn)行，采用有機(jī)溶劑如二噁烷或四氫呋喃，反應(yīng)溫度為約50℃至約80℃。
作為另一個(gè)實(shí)例，其中R1包含羧基的式(I)化合物可以這樣制備通過(guò)酸催化除去相應(yīng)叔丁酯的叔丁基，反應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的反應(yīng)條件，例如與三氟乙酸在大約室溫下反應(yīng)。
作為另一個(gè)實(shí)例，其中R1包含羧基的式(I)化合物可以這樣制備氫化相應(yīng)的芐基酯。反應(yīng)在甲酸銨和適宜的金屬催化劑(如負(fù)載于惰性載體如碳上的鈀)的存在下進(jìn)行，優(yōu)選在溶劑如甲醇或乙醇中、在回流溫度下進(jìn)行。反應(yīng)也可在適宜的金屬催化劑(如任選地負(fù)載于惰性載體如碳上的鉑或鈀)的存在下進(jìn)行，優(yōu)選在溶劑如甲醇或乙醇中進(jìn)行。
作為相互轉(zhuǎn)換過(guò)程的另一個(gè)實(shí)例，Z為S的式(I)化合物可這樣制備將其中Z為O的相應(yīng)的式(I)化合物與4-甲氧基苯基硫羰基膦硫化物二聚體反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約80℃。
作為相互轉(zhuǎn)換過(guò)程的另一個(gè)實(shí)例，R1包含被羥基取代的芳基或雜芳基的式(I)化合物可這樣制備將其中R1包含被甲氧基取代的芳基或雜芳基的相應(yīng)的式(I)化合物與路易斯酸如三溴化硼反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約-70℃至約室溫。
作為相互轉(zhuǎn)換過(guò)程的另一個(gè)實(shí)例，其中R1包含-C(＝O)NY3Y4的式(I)化合物可這樣制備將其中R1包含羧基的式(I)化合物與式(XVII)的化合物反應(yīng)Y3Y4NH(XVII)其中，Y3和Y4如前所定義，反應(yīng)可方便地在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽和1-羥基苯并三唑的存在下在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為約室溫至約60℃。或者，偶聯(lián)反應(yīng)可在O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽和二異丙基乙基胺(或三乙胺)的存在下在二甲基甲酰胺(或四氫呋喃)中在室溫下進(jìn)行。
可以理解，本發(fā)明的化合物可以包含不對(duì)稱中心。這些不對(duì)稱中心可彼此獨(dú)立地為R或S構(gòu)型。本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以明顯地看出，本發(fā)明的某些化合物也可以顯示出幾何異構(gòu)體。應(yīng)當(dāng)了解，本發(fā)明包括上述式(I)化合物的單獨(dú)的幾何異構(gòu)體和立體異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋體混合物。這些異構(gòu)體可通過(guò)公知的方法，例如色譜技術(shù)和重結(jié)晶技術(shù)從其混合物中分離出來(lái)，或者可由它們的中間體的適宜異構(gòu)體分別制備。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可這樣制備采用公知的方法使游離堿與適宜的酸反應(yīng)。例如，本發(fā)明化合物的酸加成鹽可這樣制備將游離堿溶解于含適宜酸的水或醇的水溶液或其它適宜的溶劑中，然后通過(guò)使溶液蒸發(fā)分離出鹽；或者使游離堿和酸在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在此情形下，可直接分離出鹽或者可通過(guò)濃縮溶液獲得。
本發(fā)明化合物的酸加成鹽可通過(guò)公知的方法由鹽再生。例如，本發(fā)明的母體化合物可通過(guò)用堿如碳酸氫鈉水溶液或氨水溶液進(jìn)行處理由其酸加成鹽再生。
本發(fā)明的化合物可由其堿加成鹽通過(guò)公知的方法再生。例如，本發(fā)明的母體化合物可通過(guò)用酸例如鹽酸處理由其堿加成鹽再生。
本發(fā)明化合物可方便地在本發(fā)明的制備過(guò)程中以溶劑化物(如水合物)的形式制備或形成。本發(fā)明化合物的水合物可方便地通過(guò)在水/有機(jī)溶劑混合物中進(jìn)行重結(jié)晶來(lái)制備，其中使用有機(jī)溶劑如二噁烷或四氫呋喃或甲醇。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)特征，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可這樣制備采用公知的方法使游離酸與適宜的堿反應(yīng)。例如，本發(fā)明化合物的堿加成鹽可這樣制備將游離酸溶解于含適宜堿的水或醇的水溶液或其它適宜的溶劑中，然后通過(guò)使溶液蒸發(fā)分離出鹽；或者使游離酸和堿在有機(jī)溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，在此情形下，可直接分離出鹽或者可通過(guò)濃縮溶液獲得。
原料和中間體可采用公知的方法制備，例如，通過(guò)參考例中所述的方法或其明顯的化學(xué)等同方法。
其中R3、n和m如前所定義的式(X)的中間體可這樣制備(i)使式(1)的化合物 其中，R3、n和m如前所定義并且R13為低級(jí)烷基，與氫氧化鈉在乙醇中在室溫下反應(yīng)；隨后(ii)用對(duì)甲苯磺酰氯處理形成的式(2)的鈉鹽 其中，R3、n和m如前所定義，隨后與2，3-二氯代丙烯腈在三乙胺的存在下反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R3、n和m如前所定義的式(XI)的中間體可類似地這樣制備使式(2)的鈉鹽，其中，R3、n和m如前所定義，與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，隨后與2-氯代丙烯腈在三乙胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
其中R3、n和m如前所定義的式(XII)的中間體可類似地這樣制備使式(2)的鈉鹽，其中，R3、n和m如前所定義，與對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)，隨后與氯代富馬腈在三乙胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)。
其中n和m如前所定義，R3為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基并且R13為低級(jí)烷基的式(1)化合物可這樣制備使式(3)的化合物 其中n和m如前所定義并且R13為低級(jí)烷基，與式(4)的化合物反應(yīng)R3-C(＝O)-X2(4)其中，R3為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基并且X2為羥基、-O-C(＝O)-R3或鹵素，優(yōu)選氯原子。當(dāng)X2為羥基時(shí)，反應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)的肽偶聯(lián)過(guò)程進(jìn)行，例如，在1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺和4-二甲基氨基吡啶的存在下進(jìn)行偶聯(lián)，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中、在室溫下進(jìn)行。當(dāng)X2為鹵原子時(shí)，?；磻?yīng)可借助于堿如三乙胺進(jìn)行，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R13、n和m如前所定義的式(5)的化合物可這樣制備將式(5)的化合物 其中，R13、n和m如前所定義，與二碳酸二叔丁酯在適宜的堿如三乙胺的存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。其中R13為乙基，n和m均為1的式(3)的化合物可按照國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 96/31478第94頁(yè)步驟B所述的方法制備。
其中n和m如前所定義，R3為氫并且R13為低級(jí)烷基的式(I)化合物可這樣制備將其中R13、n和m如前所定義的式(3)的化合物與五氟苯基甲酸酯反應(yīng)，然后與N，N-二甲基乙二胺反應(yīng)。反應(yīng)可方便地在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R3、n和m如前所定義的式(XII)的中間體可這樣制備將式(XI)的中間體(其中R3、n和m如前所定義)和相應(yīng)的7-氰基異構(gòu)體的混合物與氯磺?；惽杷狨シ磻?yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度為大約0℃。
其中R3、n和m如前所定義的式(XII)的中間體還可以這樣制備將式(6)的化合物 其中，R3、n和m如前所定義，與2-氯-丁-2-烯二腈在三乙胺和乙酸酐的存在下反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如甲苯中進(jìn)行，反應(yīng)溫度約60℃。
其中n和m如前所定義并且R3為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基的式(6)的酸可這樣制備將式(7)的化合物 與式(4)的化合物反應(yīng)，其中，R3為烷基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或雜環(huán)烷基，X2為鹵素，優(yōu)選氯原子。?；磻?yīng)借助于堿如三乙胺來(lái)進(jìn)行，反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R1、R3、n和m如前所定義并且R2為氰基的式(XIII)的中間體可這樣制備將式(8)的化合物
其中，R1、R3、n和m如前所定義，與一氧化碳在催化劑例如雙(三苯基膦)氯化鈀(II)、三苯基膦和聚(乙二醇)(平均Mn約4600，850g)的存在下進(jìn)行反應(yīng)。偶聯(lián)反應(yīng)可方便地在惰性溶劑如4-甲基茴香醚中進(jìn)行，反應(yīng)溫度約80℃。
其中R1、R3、n和m如前所定義的式(8)化合物可這樣制備將式(9)的化合物 其中，R1、R3、n和m如前所定義，與N-碘代琥珀酰胺反應(yīng)，反應(yīng)在惰性溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行，反應(yīng)溫度大約為室溫。
其中R1、R3、n和m如前所定義的式(9)化合物可這樣制備(與相應(yīng)的8-氰基異構(gòu)體一起)將式(10)的化合物 其中，R1、R3、n和m如上定義，與氫氧化鈉反應(yīng)，反應(yīng)在乙醇中在室溫下進(jìn)行，隨后用對(duì)甲苯磺酰氯處理所形成的酸，然后再用2-氯丙烯腈處理，然后用三乙胺處理，處理在惰性溶劑如二氯甲烷中在大約室溫下進(jìn)行。該反應(yīng)特別適用于制備其中R1為tBuO-C(＝O)-的式(9)化合物。
通過(guò)下述實(shí)施例和參考例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行舉例說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于此。
實(shí)施例1(a)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺] 將攪拌中的7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(70mg，參考例1)的無(wú)水二氯甲烷(7mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(70μl)處理，然后用4-甲氧基苯基異氰酸酯(55mg)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液處理。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用甲醇(0.5mL)處理，然后進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，開(kāi)始用二氯甲烷和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺](44mg)，為一種白色固體，m.p.246-248℃。。
(b)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-對(duì)甲苯基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用對(duì)甲苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-對(duì)甲苯基酰胺，為一種白色固體，m.p.244-246℃。MS411[MH]+，409[MH]+。
(c)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-苯基酰胺，為一種白色固體，m.p.257-259℃。[元素分析C，63.50；H，4.45；N，13.79％。計(jì)算值C21H19ClN4O2C，63.88；H，4.85；N，14.19％]。
(d)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(三氟甲氧基)苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.244-246℃。[元素分析C，55.27；H，3.86；N，11.35％。計(jì)算值C22H19ClF3N4O3C，55.18；H，3.79；N，11.70％]。
(e)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.248-250℃。[元素分析C，60.91；H，3.97；N，13.59％。計(jì)算值C21H18ClFN4O2C，61.10；H，4.39；N，13.57％]。
(f)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-乙基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-乙基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.256-258℃。[元素分析C，65.02；H，5.50；N，13.05％。計(jì)算值C23H23ClN4O2C，65.32；H，5.48；N，13.25％]。
(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-甲氧基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.217-219℃。[元素分析C，61.22；H，5.01；N，12.75％。計(jì)算值C22H21ClN4O3·0.5H2OC，60.90；H，5.11；N，12.91％]。
(h)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.245-246℃。[元素分析C，54.80；H，3.98；N，11.39％。計(jì)算值C22H18ClF3N4O2·H2OC，54.95；H，4.19；N，11.65％]。
(i)(±)-反-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.219-221℃。[元素分析C，65.94；H，5.12；N，12.62；計(jì)算值C24H23ClN4O2C，66.28；H，5.33；N，12.88％]。
(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-呋喃基異氰酸酯(按照下述文獻(xiàn)所述的方法制備Singleton和Edwards，JACS，1938，60，540)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺，為一種白色固體，m.p.237-238℃。[元素分析C，57.70；H，4.45；N，13.87％。計(jì)算值C19H17ClN4O3·0.5 H2OC，57.95；H，4.61；N，14.23％]。
(k)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-異丙基苯基)酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-異丙基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-異丙基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.＞250℃。MS439[MH]+，437[MH]+。
(l)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氟苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.199-200℃。[元素分析C，60.99；H，4.00；N，13.21％。計(jì)算值C21H18ClFN4O2C，61.10；H，4.39；N，13.57％]。
(m)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-氯苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.223-224℃。[元素分析C，58.96；H，4.13；N，12.85％。計(jì)算值C21H18C]2N4O2C，58.75；H，4.23；N，13.05％]。
(n)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙?；交?酰胺]8-酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-乙酰基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，為一種白色固體，m.p.250-252℃。[元素分析C，62.92；H，5.14；N，12.55％。計(jì)算值C23H21ClN4O3C，63.23；H，4.84；N，12.82％]。
(o)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.258-262℃。MS415[MH]+，413[MH]+。
(p)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2，6-二氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.196-198℃。MS433[MH]+，431[MH]+。
(q)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氯苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.208-212℃。[元素分析C，58.43；H，3.84；N，12.75％。計(jì)算值C21H19Cl2N4O2C，58.75；H，4.23；N，13.05％]。
(r)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-芐基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用芐基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-芐基酰胺，為一種白色固體，m.p.191-192℃。[元素分析C，64.86；H，4.91；N，13.55％。計(jì)算值C22H21ClN4O2C，64.62；H，5.18；N，13.70％]。
(s)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(3-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-乙酰基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(3-乙?；交?酰胺]8-酰胺，為一種白色固體，m.p.215-217℃。MS439[MH]+，437[MH]+。
(t)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)己基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)己基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)己基酰胺，為一種白色固體，m.p.121-125℃。[元素分析C，60.72；H，6.22；N，13.13％。計(jì)算值C21H25ClN4O2·0.75H2OC，60.86；H，6.45；N，13.52％]。
(u)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氰基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.246-248℃。MS422[MH]+，420[MH]+。
(v)3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]丙酸乙酯
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-異氰酸根合丙酸乙酯，制得3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]丙酸乙酯，為白色固體，m.p.50-60℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.53-7.35(m，5H)，7.32-7.18(bs，1H)，6.82(t，1H)，6.79-6.69(bs，1H)，4.73(s，2H)，4.01(q，2H)，3.72(t，2H)，3.58(t，2H)，3.24(q，2H)，2.42(t，2H)和1.13(t，3H)。
(w)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-乙基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用異氰酸乙酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-乙基酰胺，為一種白色固體，m.p.115-120℃。MS349[MH]+，347[MH]+。
(x)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-間甲苯基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用間甲苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-間甲苯基酰胺，為一種白色固體，m.p.216-219℃。[元素分析C，64.30；H，5.18；N，13.56％。計(jì)算值C22H21ClN4O2C，64.62；H，5.18；N，13.70％]。
(y)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-異丙基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用異氰酸異丙酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-異丙基酰胺，為一種白色固體，m.p.214-217℃。[元素分析C，59.77；H，5.94；N，15.15％。計(jì)算值C18H21ClN4O2C，59.91；H，5.87；N，15.53％]。
(z)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3，4-二氯苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氯苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.233-234℃。[元素分析C，54.58；H，3.46；N，11.83％。計(jì)算值C21H17Cl3N4O2C，54.39；H，3.69；N，12.08％]。
(aa)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基甲基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)戊基甲基異氰酸酯(參考例42)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基甲基酰胺，為一種白色固體，m.p.151-153℃。MS403[MH]+，401[MH]+。
(ab)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-苯氧基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-苯氧基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.221-222℃。MS489[MH]+，487[MH]+。
(ac)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氯苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.234-238℃。MS431[MH]+，429[MH]+。
(ad)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氯-3-(三氟甲基)苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯-3-三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.237-238℃。[元素分析C，53.12；H，3.66；N，11.25％。計(jì)算值C22H17Cl2F3N4O2C，53.14；H，3.45；N，11.27％]。
(ae)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8吩-2-基乙基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-(噻吩-2-基)乙基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-噻吩-2-基乙基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.165-168℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.53-7.20(m，7H)，6.92(t，1H)，6.89(dd，1H)，6.82(d，1H)，6.80-6.67(bs，1H)，4.75(s，2H)，3.72(t，2H)，3.61(t，2H)，3.24(q，2H)和2.91(t，2H)。
(af)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-甲氧基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.203-204℃。[元素分析C，62.50；H，5.03；N，13.13％。計(jì)算值C22H21ClN4O3C，62.19；H，4.98；N，13.19％]。
(ag)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，5-雙三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3，5-雙(三氟甲基)苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，5-雙三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.256-257℃。[元素分析C，51.76；H，3.07；N，10.61％。計(jì)算值C23H17ClF6N4O2C，52.04；H，3.23；N，10.55％]。
(ah)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2，4-二氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.208-210℃。[元素分析C，58.58；H，3.63；N，12.57％。計(jì)算值C21H17ClF2N4O2C，58.54；H，3.98；N，13.00％]。
(ai)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2，5-二氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，5-二氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.204-205℃。MS433[MH]+，431[MH]+。
(ai)4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用乙基-4-異氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，為一種白色固體，m.p.260-262℃。[元素分析C，61.58；H，4.74；N，11.68％。計(jì)算值C24H23ClN4O4C，61.74；H，4.97；N，12.00％]。
(ak)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-芐氧基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-苯甲酰氧基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-[(4-芐氧基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.224-226℃。[元素分析C，67.55；H，5.03；N，11.15％。計(jì)算值C28H25ClN4O3C，67.13；H，5.03；N，11.18％]。
(al)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-四氫吡喃基異氰酸酯(按照WO 96/27588所方法制備，中間體26)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.184-186℃。[元素分析C，58.91；H，6.10；N，13.62％。計(jì)算值C20H23ClN4O3·0.3H2OC，58.84；H，5.83；N，13.72％]。
(am)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲磺酰基苯基異氰酸酯(按照下述文獻(xiàn)所述的方法制備Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，為一種白色固體，m.p.270-272℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.32(s，1H)，7.80(d，2H)，7.72(d，2H)，7.56-7.40(m，5H)，7.40-7.30(bs，1H)，6.92-6.76(bs，1H)，4.98(s，2H)，3.88(t，2H)，3.82(t，2H)和3.16(s，3H)。
(an)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-萘-1-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-萘基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-萘-1-基酰胺，為一種白色固體，m.p.237-238℃。[元素分析C，67.18；H，4.41；N，12.56％。計(jì)算值C25H21ClN4O2C，67.49；H，4.76；N，12.59％]。
(ao)[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用異氰酸根合乙酸乙酯，制得[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯，為一種白色固體，m.p.94-97℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.56-7.39(m，5H)，7.38-7.27(bs，1H)，7.26(t，1H)，6.88-6.73(bs，1H)，4.81(s，2H)，4.08(q，2H)，3.80(t，2H)，3.76(d，2H)，3.68(t，2H)和1.18(t，3H)。
(ap)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(6-甲基-2-苯并噻唑基)苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(6-甲基苯并噻唑-2-基)苯基]酰胺}，為一種白色固體，m.p.272-273℃；MS544[MH]+，542[MH]+。
(aq)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-噻吩基異氰酸酯(按照WO 95/18143所述的方法制備，制備例JJ)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻吩-2-基酰胺，為一種白色固體，m.p.257-259℃。MS403[MH]+，401[MH]+。
(ar)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[4-(三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.249-252℃。MS465[MH]+，463[MH]+。
(as)3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用乙基-3-異氰酸根合苯甲酸酯，制得3-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，為一種白色固體，m.p.126-128℃。[元素分析C，60.19；H，5.02；N，11.41％。計(jì)算值C24H23ClN4O4·0.70H2OC，60.11；H，5.13；N，11.68％]。
(at)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例1(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氯-4-氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.238-240℃。MS449[MH]+，447[MH]+。
實(shí)施例2(a)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺 在1個(gè)小時(shí)內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(40mg)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液用3-氨基吡啶(34mg)和三乙胺(25μL)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。將形成的反應(yīng)混合物在-70℃下再攪拌45分鐘，然后用7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(100mg，參考例1)和三乙胺(72μL)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。將形成的反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后用水處理。分離有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將形成的殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脫，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺(45mg)，為白色固體，m.p.261-263℃。元素分析C，60.39；H，4.58；N，17.32；計(jì)算值C20H18ClN5O2C，60.69；H，4.58；N，17.69％。
(b)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4，6-三氟苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2，4，6-三氟苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(2，4，6-三氟苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.225-226℃；MS451[MH]+，449[MH]+。
(c)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3，4-二氟苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(3，4-二氟苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.255-257℃。元素分析C，58.57；H，3.78；N，12.76；計(jì)算值C21H17ClF2N4O2C，58.54；H，3.98；N，13.00％。
(d)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基吡啶，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，為白色固體，m.p.145-150℃。MS398[MH]+，396[MH]+。
(e)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，3，4-三氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2，3，4-三氟苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-(2，3，4-三氟苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.235-236℃。元素分析C，56.25；H，3.26；N，12.17％。計(jì)算值C21H16ClF3N4O2C，56.20；H，3.59；N，12.48％。
(f)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.241-243℃。元素分析C，58.78；H，4.70；N，15.82％。計(jì)算值C22H18ClN5O2·1.6H2OC，58.89；H，4.76；N，15.60％。
(g)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)戊基胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺，為白色固體，m.p.207-209℃。元素分析C，60.80；H，5.99；N，13.89％。計(jì)算值C20H23ClN4O2·0.5H2OC，60.68；H，6.11；N，14.15％。
(h)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-氨基噻唑，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-噻唑-2-基酰胺，為白色固體，m.p.188-190℃；MS404[MH]+，402[MH]+。
(i)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-嗎啉-4-基甲基苯基胺(參考例47)，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)并用0.5M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH9停止反應(yīng)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.208-210℃；1H NMR[(CD3)2SO]δ8.81(s，1H)，7.55-7.37(m，7H)，7.36-7.28(bs，1H)，7.17(d，2H)，6.90-6.75(bs，1H)，4.94(s，2H)，3.87(t，2H)，3.79(t，2H)，3.56(t，4H)，3.37(s，2H)和2.40-2.24(brs，4H)。
(j)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-嗎啉-4-基甲基苯基胺(參考例52)，并用0.5M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH9停止反應(yīng)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.126-128℃。元素分析C，62.11；H，5.58；N，13.81％。計(jì)算值C26H28ClN5O3·0.5H2OC，62.08；H，5.81；N，13.92％。
(k)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-嗎啉-4-基苯胺，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.248-250℃。元素分析C，60.10；H，5.45；N，13.95％。計(jì)算值C25H26ClN5O3·H2OC，60.30；H，5.67；N，14.06％。
(l)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲?；?-4-甲基哌嗪(參考例48)，用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.218-220℃。元素分析C，59.28；H，5.58；N，14.98％。計(jì)算值C27H29ClN6O3·1.5H2OC，59.17；H，5.89；N，15.33％。
(m)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(3-氨基苯甲?；?-4-甲基哌嗪(參考例52c)用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.250-252℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.96(s，1H)，7.56-7.39(m，7H)，7.38-7.28(bs和t重疊，2H)，6.95(d，1H)，6.89-6.77(bs，1H)，4.95(s，2H)，3.88(t，2H)，3.80(t，2H)，3.69-3.25(2bs重疊，4H)和2.44-2.15(2bs和s重疊，7H)。
(n)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(參考例52d)，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.145-155℃。MS535[MH]+，537[MH]+。
(o)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(3-氨基苯甲?；?-4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(參考例52e)，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，用飽和碳酸氫鈉水溶液停止反應(yīng)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.145-150℃。元素分析C，62.36；H，6.00；N，15.22％。計(jì)算值C28H31ClN6O3·0.2H2OC，62.44；H，5.88；N，15.60％。
(p)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(4-氟苯氧基)苯基胺(參考例52g)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.194℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.84(s，1H)，7.55-7.41(m，7H)，7.39-7.27(bs，1H)，7.20(t，2H)，7.00(dd，2H)，6.93(d，2H)，6.89-6.77(bs，1H)，4.95(s，2H)，3.87(t，2H)和3.80(t，2H)。
(q)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲?；?-4-異丙基哌嗪(參考例52h)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}，為灰白色固體，m.p.206-207℃。MS551[MH]+，449[MH]+。
(r)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲酰基)-4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(參考例52i)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}，為灰白色固體，m.p.136-138℃。MS565[MH]+，563[MH]+。
(s)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(3-二甲基氨基丙氧基)-苯基胺(按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Wyatt等，J.Med.Chem.199538，1657)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基]酰胺}，為灰白色固體，m.p.143-145℃。MS498[MH]+，496[MH]+。
(t)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-二氫化茚胺鹽酸鹽，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，為白色固體，m.p.241-243℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.54-7.40(m，5H)，7.35-7.23(bs，1H)，7.22-7.08(m，4H)，6.94(d，1H)，6.86-6.70(bs，1H)，4.80(s，2H)，4.50-4.37(m，1H)，3.78(t，2H)，3.65(t，2H)，3.13(dd，2H)和2.84(dd，2H)。
(u)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，為灰白色固體，m.p.236-238℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.20(s，1H)，8.74(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.08(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.56-7.27(m和bs重疊，7H)，6.93-6.76(bs，1H)，5.01(s，2H)，3.92(t，2H)和3.87(t，2H)。
(v)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(4-氨基-哌啶-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮，三氟乙酸鹽(參考例59)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，為白色固體，m.p.135-138℃(分解)。MS539[MNa+]，537[MNa]+。
(w)4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯 進(jìn)行與上述實(shí)施例2(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯，三氟乙酸鹽(參考例60)，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，為白色固體，m.p.166-167℃。MS512[MNa]+，510[MNa]+。
實(shí)施例37-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 將攪拌中的7-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(36mg，參考例1a)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(40μL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(14mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用甲醇(0.5mL)處理，然后減壓除去溶劑。將殘余物用乙醚和甲醇研制，得到7-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](23mg)，為白色固體，m.p.266-267℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.87(s，1H)，7.44(dd，2H)，7.30-7.16(bs，1H)，7.09(t，2H)，6.79-6.68(bs，1H)，4.82(s，2H)，4.00(t，2H)，3.93(dd，2H)，3.84(t，2H)，3.39(t，2H)，3.07-2.97(m，1H)，2.19-2.05(m，2H)和1.56(d，2H)。
實(shí)施例4(a)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺] 將攪拌中的7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(110mg，參考例1b)的無(wú)水二氯甲烷(11mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.89mL)處理，然后用4-甲磺?；交惽杷狨?43mg，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾。將收集的團(tuán)體用二氯甲烷洗滌，得到7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基-苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.268-270℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.30(s，1H)，8.66(s，1H)，8.60(d，1H)，7.90(d，1H)，7.76(d，2H)，7.68(d，2H)，7.50(dd，1H)，7.42-7.28(bs，1H)，6.92-6.74(bs，1H)，4.96(s，2H)，3.90(t，2H)，3.80(t，2H)和3.12(s，3H)。
(b)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例4(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氟苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.253-255℃。元素分析C，57.90；H，3.85；N，16.90％。計(jì)算值C20H17ClFN5O2C，58.05；H，4.14；N，16.92％。
(c)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例4(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-四氫吡喃基異氰酸酯(按照WO 96/27588所述的方法制備，中間體26)，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，為白色固體，m.p.253-255℃。元素分析C，56.04；H，5.54；N，16.98％。計(jì)算值C19H22ClN5O3C，56.51；H，5.49；N，17.34％。
(d)4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 進(jìn)行與上述實(shí)施例4(a)類似的過(guò)程，但是在此采用乙基-4-異氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，為白色固體，m.p.252-256℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，8.69(s，1H)，8.63(d，1H)，7.94(d，1H)，7.87(d，2H)，7.62(d，2H)，7.54(dd，1H)，7.44-7.31(bs，1H)，6.93-6.79(bs，1H)，4.99(s，2H)，4.27(q，2H)，3.93(t，2H)，3.84(t，2H)和1.31(t，3H)。
(e)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例4(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氰基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.242-246℃。元素分析C，57.34；H，4.21；N，18.70％。計(jì)算值C21H17ClN6O2·1.1H2OC，57.24；H，4.39；N，19.07％。
(f)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例4(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.207-209℃。MS466[MH]+，464[MH]+。
(g)7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例4(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.273-274℃。MS466[MH]+，464[MH]+。
實(shí)施例57-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 在1小時(shí)內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(90mg)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液用4-氰基苯胺(107mg)和三乙胺(0.14mL)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下再攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(355mg，參考例1b)和三乙胺(0.28mL)的無(wú)水二氯甲烷(20mL)懸浮液處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將收集的固體用水和乙醚洗滌，得到7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為白色固體(103mg)；m.p.271-274℃。元素分析C，59.24；H，4.04；N，19.60％。計(jì)算值C21H17ClN6O2·0.25H2OC，59.30；H，4.15；N，19.76％。
實(shí)施例67-氯-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]
將7-氯-6-甲基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(87mg，參考例1c)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液用無(wú)水三乙胺(0.10mL)處理。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用3-氟苯基異氰酸酯(34mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，將收集到的固體用二氯甲烷洗滌，然后用水研制并用水洗滌，得到7-氯-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.229-231℃。元素分析C，52.09；H，4.41；N，14.96％。計(jì)算值C16H16ClFN4O2·H2OC，52.11；H，4.92；N，15.19％。
實(shí)施例7(a)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺] 將7-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(217mg，參考例17)的無(wú)水二氯甲烷(15mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.24mL)處理。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用3-氟苯基異氰酸酯(78mg)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液處理并繼續(xù)攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用水處理。收集不溶性物質(zhì)并用乙醚和乙酸乙酯洗滌，然后用工業(yè)甲基化酒精進(jìn)行重結(jié)晶，得到7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺](180mg)，為白色固體，m.p.219-220℃。元素分析C，64.86；H，4.32；N，17.07；F，4.61％。計(jì)算值C22H18FN5O2·0.25MeOHC，64.94；H，4.66；N，17.01；F，4.62％。
(b)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲氧基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.229-231℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.66(s，1H)，7.62-7.50(m，5H)，7.50-7.40(bs，1H)，7.34(d，2H)，7.10-6.92(bs，1H)，6.84(d，2H)，4.94(s，2H)，4.00(t，2H)，3.80(t，2H)和3.71(s，3H)。
(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氟苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.222-223℃。元素分析C，65.10；H，4.46；N，17.38％。計(jì)算值C22H18FN5O2C，65.50；H，4.50；N，17.36％。
(d)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯
進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用乙基-4-異氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，為白色固體，m.p.265-267℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.21(s，1H)，7.87(d，2H)，7.70-7.37(m，8H)，7.17-6.95(bs，1H)，5.00(s，2H)，4.27(q，2H)，4.04(t，2H)，3.85(t，2H)和1.31(t，3H)。
(e)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲磺?；?苯基異氰酸酯(按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.260-262℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.31(s，1H)，7.81(d，2H)，7.72(d，2H)，7.62-7.50(m，5H)，7.42-7.50(bs，1H)，7.15-6.96(bs，1H)，5.00(s，2H)，4.05(t，2H)，3.84(t，2H)和3.14(s，3H)。
(f)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-四氫吡喃基異氰酸酯(按照國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 96/27588所述的方法制備，中間體26)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，為白色固體，m.p.219-221℃。元素分析C，62.40；H，6.12；N，17.41％。計(jì)算值C21H23N5O3·0.5H2OC，62.67；H，6.01；N，17.40％。
(g)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-叔丁基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用異氰酸叔丁酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-叔丁基酰胺，為白色固體，m.p.204-206℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.56-7.42(m，5H)，7.42-7.26(bs，1H)，7.06-6.86(bs，1H)，6.06(s，1H)，4.72(s，2H)，3.86(t，2H)，3.60(t，2H)和1.24(s，9H)。
(h)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氰基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.253-255℃。元素分析C，66.57；H，4.60；N，19.96％。計(jì)算值C23H18N6O2·0.3H2OC，66.43；H，4.51；N，20.21％。
(i)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.254-256℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.21(s，1H)，7.70(d，2H)，7.67-7.34(m，8H)，7.19-6.98(bs，1H)，4.99(s，2H)，4.04(t，2H)和3.84(t，2H)。
(j)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.216-218℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.16(s，1H)，7.92(s，1H)，7.76(d，1H)，7.62-7.37(m，7H)，7.31(d，1H)，7.23-6.95(bs，1H)，4.99(s，2H)，4.04(t，2H)和3.84(t，2H)。
(k)(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例7(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯，制得(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，為白色固體，m.p.168-170℃。MS448[MNa]+。
實(shí)施例8(a)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺 在1小時(shí)內(nèi)，在氮氛氣及-70℃下，將攪拌中的三光氣(60mg)的無(wú)水二氯甲烷(4mL)溶液用3-氨基吡啶(51mg)和三乙胺(38μL)的無(wú)水二氯甲烷(4mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下再攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用7-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(147mg，參考例17)和三乙胺(0.11mL)的無(wú)水二氯甲烷(4mL)懸浮液分批進(jìn)行處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。將反應(yīng)混合物在3小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后在室溫下放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用甲醇(3mL)處理，蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脫。將形成的蠟狀固體用甲醇的水溶液進(jìn)行重結(jié)晶，得到7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺(72mg)，為白色固體，m.p.264-266℃。元素分析C，60.70；H，5.15；N，20.19％。計(jì)算值C21H18N6O2·1.7H2OC，60.48；H，5.17；N，20.15％。
(b)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)丙基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)丙基胺，并在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)丙基酰胺，為白色固體，m.p.144-146℃。元素分析C，61.00；H，5.90；N，18.48％。計(jì)算值C19H19N5O2·1.3H2OC，61.21；H，5.84；N，18.78％。
(c)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)戊基胺，并在0℃進(jìn)行反應(yīng)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺，為白色固體，m.p.158-160℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.55-7.45(m，5H)，7.45-7.28(bs，1H)，7.10-6.80(bs，1H)，6.53(d，1H)，4.79(s，2H)，3.99-3.87(m，3H)，3.66(t，2H)，1.87-1.75(m，2H)，1.71-1.58(m，2H)和1.54-1.35(m，4H)。
(d)(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-外-二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-外-2-氨基降冰片烷，并在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，制得(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-外-二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基酰胺，為白色固體，m.p.158-160℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.55-7.45(m，5H)，7.30-7.43(bs，1H)，7.00-6.90(bs，1H)，6.30(d，1H)，4.74(q，2H)，3.86(t，2H)，3.64-3.58(m，2H)，3.43-3.36(m，1H)，2.14(m，1H)，2.05(m，1H)和1.55-0.97(m，8H)。
(e)(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-內(nèi)-二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-內(nèi)-2-氨基-降冰片烷，并在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，制得(±)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-內(nèi)-二環(huán)[2.2.1.]庚-2-基酰胺，為白色固體，m.p.191-192℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.56-7.43(m，5H)，7.43-7.27(bs，1H)，7.05-6.86(bs，1H)，6.45(d，1H)，4.76(s，2H)，3.87(t，2H)，3.79(m，1H)，3.64(t，2H)，2.23(m，1H)，2.08(m，1H)和1.83-1.73(m，1H)，1.59-1.50(m，1H)，1.46-1.15(m，5H)和0.99-0.91(m，1H)。
(f)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-嗎啉-4-基甲基-苯基胺(參考例47)，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，并用0.5M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH9停止反應(yīng)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.145-160℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.78(s，1H)，7.62-7.30(m，8H)，7.23-7.10(bd，2H)，7.09-6.94(bs，1H)，4.92(s，2H)，3.98(t，2H)，3.77(t，2H)，3.61-3.52(bs，4H)，3.34(s，2H)和2.39-2.18(bs，4H)。
(g)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(4-甲基哌嗪-1-甲基)苯基胺(參考例50)，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)，并用0.5M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)至pH9停止反應(yīng)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.＞200℃(分解)。MS498[MH]+。
(h)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基胺(參考例52a)，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)并用1M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至9停止反應(yīng)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，為一種白色固體，m.p.169-171℃。MS515[MH]+。
(i)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-基-乙?；?-苯基]-酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(4-氨基苯基)-2-嗎啉-4-基乙酮(參考例52f)，在0℃下進(jìn)行反應(yīng)并用0.5M碳酸鈉水溶液調(diào)節(jié)pH值至9停止反應(yīng)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-基-乙?；?-苯基]-酰胺}，為黃色固體，m.p.在150-170℃軟化。[元素分析C，63.80；H，5.89；N，16.30％。計(jì)算值C28H28N6O4·0.7H2OC，64.04；H，5.64；N，16.00％]。
(j)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.168-170℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.31(s，1H)，7.72(d，2H)，7.68(d，2H)，7.62-7.41(m，6H)，7.18-6.96(bs，1H)，4.98(s，2H)，4.04(t，2H)和3.84(t，2H)。
(k)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基吡啶，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，為一種白色固體，m.p.245-247℃。MS387[MH]+。
(l)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-二氫茚胺鹽酸鹽，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，為一種白色固體，m.p.273-275℃。[元素分析C，69.34；H，5.36；N，16.29％。計(jì)算值C25H23N5O4·0.5H2OC，69.11；H，5.57；N，16.12％]。
(m)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，為一種白色固體，m.p.269-270℃。MS437[MH]+。
(n)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氯苯胺，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.252-254℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.95(s，1H)，7.62-7.39(m，8H)，7.31(d，2H)，7.17-6.96(bs，1H)，4.96(s，2H)，4.01(t，2H)和3.81(t，2H)。
(o)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(4-氨基-哌啶-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮，三氟乙酸鹽(參考例59)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基]酰胺}，為一種白色固體，m.p.170℃(分解)。MS528[MNa]+。
(p)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯 進(jìn)行與上述實(shí)施例8(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯，三氟乙酸鹽(參考例60)，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，為一種白色固體，m.p.172-174℃。MS479[MH]+。
實(shí)施例9(a)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
將7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽[200mg，實(shí)施例44(b)]的無(wú)水二氯甲烷(15mL)溶液用無(wú)水三乙胺(0.24mL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(80mg)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液處理。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜，然后進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用二氯甲烷與甲醇的混合物(9∶1，v/v)進(jìn)行洗脫，得到7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](130mg)，為一種白色固體，m.p.232-234℃。[元素分析C，61.85；H，4.61；N，18.87％。計(jì)算值C19H18FN5O2C，62.11；H，4.94；N，19.07％]。
(b)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-四氫吡喃基異氰酸酯(按照國(guó)際專利申請(qǐng)?zhí)朩O 96/27588所述的方法制備，中間體26)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.151-153℃。MS358[MH]+。
(c)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯
進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用乙基-4-異氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，為一種白色固體，m.p.262-264℃。[元素分析C，62.91；H，5.90；N，16.75％；計(jì)算值C22H23N5O4C，62.70；H，5.50；N，16.62％]。
(d)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氯苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氯苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.254-257℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.97(s，1H)，7.49(d，2H)，7.40-7.20(d和bs重疊，3H)，6.90-6.72(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.08(t，2H)，3.89(t，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.03-0.96(m，2H)和0.88-0.78(m，2H)。
(e)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲磺酰基苯基異氰酸酯(按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，為一種白色固體，m.p.272-274℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ9.33(s，1H)，7.80(d，2H)，7.70(d，2H)，7.45-7.15(bs，1H)，7.02-6.71(bs，1H)，4.86(s，2H)，4.10(t，2H)，3.92(t，2H)，3.15(s，3H)，1.94-1.84(m，1H)，1.05-0.92(m，2H)和0.91-0.77(m，2H)。
(f)(±)-反-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯，制得(±)-反-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.136-138℃。MS390[MH]+。
(g)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氯-4-氟苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯-4-氟苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.210-211℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.03(s，1H)，7.72(dd，1H)，7.44-7.37(m，1H)，7.36-7.16(bs和t重疊，2H)，6.99-6.70(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.09(t，2H)，3.89(t，2H)，1.93-1.84(m，1H)，1.05-0.93(m，2H)和0.91-0.79(m，2H)。
(h)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.247-248℃。[元素分析C，57.98；H，4.17；N，16.96％；計(jì)算值C20H18F3N5O2C，57.55；H，4.35；N，16.78％]。
(i)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.244-246℃。[元素分析C，57.46；H，4.44；N，16.76％；計(jì)算值C20H18F3N5O2C，57.55；H，4.35；N，16.78％]。
(j)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)己基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)己基異氰酸酯，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)己基酰胺，為一種白色固體，m.p.215-217℃。MS356[MH]+。
(k)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例9(a)類似的過(guò)程，但是在此采用0.3M 2-異氰酸根合-5-甲基噻吩的甲苯溶液(參考例57)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.238-244℃(分解)。MS392 [MNa]+。
實(shí)施例10(a)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 在5分鐘內(nèi)，在氮?dú)夥占?℃下，將攪拌中的三光氣(59mg)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液用1-(4-氨基苯甲?；?-4-甲基哌嗪(121mg，參考例48)和三乙胺(0.29mL)的二氯甲烷(12mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于5℃。在0℃下再攪拌5分鐘后，將混合物用7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽[172mg，實(shí)施例44(b)]分批處理，同時(shí)保持溫度低于5℃。將得到的反應(yīng)混合物在3小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)處理，然后分層并將水層進(jìn)一步用二氯甲烷(25mL)萃取兩次。將合并的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷洗脫，然后用二氯甲烷和甲醇的混合物(1∶19，v/v)洗脫得到7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}(170mg)，為一種白色固體，m.p.150-156℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.05(s，1H)，7.51(d，2H)，7.39-7.23(d和bs重疊，3H)，6.92-6.72(bs，1H)，4.85(s，2H)，4.10(t，2H)，3.90(t，2H)，3.64-3.28(bs，4H)，2.38-2.20(bs，4H)，2.19(s，3H)，1.92-1.85(m，1H)，1.03-0.97(m，2H)和0.88-0.82(m，2H)。
(b)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-嗎啉-4-基甲基苯基胺(參考例47)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.195-197℃(分解)。元素分析C，63.54；H，6.32；N，18.20％。計(jì)算值C24H28N6O3·0.4H2OC，63.25；H，6.37；N，18.44％。
(c)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺(參考例50)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.＞200℃(分解)。MS462[MH]+。
(d)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺} 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基胺(參考例52a)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}，為一種白色固體，m.p.186-187℃。[元素分析C，61.80；H，6.25；N，17.20％。計(jì)算值C25H30N6O4·0.5H2OC，61.59；H，6.41；N，17.24％]。
(e)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}
進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(4-氨基苯基)嗎啉-4-基甲酮(參考例52b)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}，為一種白色固體，m.p.230-232℃。1H NMR[(CO3)2SO]δ9.01(s，1H)，7.48(d，2H)，7.38-7.12(d和bs重疊，3H)，6.86-6.68(bs，1H)，4.82(s，2H)，4.06(t，2H)，3.87(t，2H)，3.69-3.30(2 x bs重疊，8H)，1.90-1.80(m，1H)，1.01-0.93(m，2H)和0.86-0.78(m，2H)。
(f)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.262-263℃。[元素分析C，63.30；H，4.91；N，22.05％；計(jì)算值C20H18N6O2·0.2H2OC，63.55；H，4.91；N，22.23％]。
(g)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3，4-二氟苯胺，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3，4-二氟苯基)酰胺]，為灰白色固體，208-210℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.05(s，1H)，7.63-7.17(m，4H)，6.99-6.71(bs，1H)，4.84(s，2H)，4.09(t，2H)，3.89(t，2H)，1.92-1.84(m，1H)，1.04-0.92(m，2H)和0.90-0.79(m，2H)。
(h)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(4-氟苯氧基)苯基胺(參考例52g)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-氟苯氧基)苯基]酰胺}，為一種白色固體，m.p.191-193℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.87(s，1H)，7.45(d，2H)，7.38-7.24(bs，1H)，7.20(t，2H)，7.00(dd，2H)，6.94(d，2H)，6.90 6.73(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.08(t，2H)，3.89(t，2H)，1.94-1.84(m，1H)，1.04-0.95(m，2H)和0.89-0.81(m，2H)。
(i)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，為灰白色固體，m.p.269-279℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，8.75(dd，1H)，8.22(d，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.85(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.41-7.15(bs，1H)，6.95-6.75(bs，1H)，4.90(s，2H)，4.13(t，2H)，3.95(t，2H)，1.95-1.85(m，1H)，1.06-0.96(m，2H)和0.92-0.78(m，2H)。
(j)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(甲基巰基)苯胺，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲硫基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.215-217℃。MS396[MH]+。
(k)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氰基苯胺，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氰基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.285-287℃。MS375[MH]+。
(l){4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯
進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基苯基乙酸乙酯，制得{4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯基}乙酸乙酯，為一種白色固體，m.p.263-264℃。MS436[MH]+。
(m)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氨基吡啶，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-3-基酰胺，為一種白色固體，m.p.256-260℃。MS351[MH]+。
(n)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙?；交?酰胺]8-酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基苯乙酮，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-[(4-乙酰基苯基)酰胺]8-酰胺，為一種白色固體，m.p.266-268℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，7.88(d，2H)，7.60(d，2H)，7.47-7.12(bs，1H)，6.99-6.69(bs，1H)，4.86(s，2H)，4.10(t，2H)，3.91(t，2H)，2.50(s，3H)，1.93-1.84(m，1H)，1.05-0.93(m，2H)和0.91-0.79(m，2H)。
(o)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-二氫茚胺鹽酸鹽，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，為一種白色固體，m.p.219-221℃。[元素分析C，67.50；H，5.94；N，17.92％。計(jì)算值C22H23N5O2C，67.85；H，5.95；N，17.98％]。
(p)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-(三氟甲氧基)苯胺，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲氧基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.234-236℃。MS434[MH]+。
(q)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基吡啶，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-吡啶-4-基酰胺，為灰白色固體。MS351[MH]+。
(r)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲?；?-4-異丙基哌嗪(參考例52h)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，為一種白色固體，m.p.174-179℃(分解)。MS504[MH]+。
(s)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯 進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯，三氟乙酸鹽(參考例60)，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]哌啶-1-甲酸異丙酯，為一種白色固體，m.p.181-182℃。MS465[MNa]+(t)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲?；哙?4-基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例10(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮，三氟乙酸鹽(參考例61)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(1-苯甲?；哙?4-基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.227-228℃。MS461[MH]+。
實(shí)施例11(a)7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 將7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(200mg，參考例6a)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.22mL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(44mg)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液處理。在室溫下過(guò)夜攪拌后，將反應(yīng)混合物進(jìn)行蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和甲醇(99∶1，v/v)的混合物洗脫，在用乙醚研制后，得到7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](78mg)，為一種白色固體，m.p.210-214℃。MS419[MH]+。
(b)7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例11(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-四氫吡喃基異氰酸酯(按照WO 96/27588所述的方法制備，中間體26)，制得7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.136-146℃。MS409[MH]+。
(c)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯進(jìn)行與上述實(shí)施例11(a)類似的過(guò)程，但是在此采用乙基-4-異氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，為一種白色固體，m.p.265-266℃。MS473[MH]+。
實(shí)施例12(a)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 將7-氰基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(244mg，參考例6b)的無(wú)水二氯甲烷(30mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.34mL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(92mg)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液處理。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾。將收集到的固體用甲醇洗滌，然后用乙醚洗滌，然后用水洗滌，再用乙醚洗滌，得到7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](105mg)，為一種白色固體，m.p.275-279℃。[元素分析C，61.03；H，4.20；N，20.01％；計(jì)算值C21H17FN6O2·0.5 H2OC，61.01；H，4.39；N，20.33％]。
(b)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺酰基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例12(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲磺?；交惽杷狨?按照下述文獻(xiàn)所述的方法制備Rasmussen等，J.Med.Chem.1978，21，1044)，制得7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲磺?；交?酰胺]，為一種白色固體，m.p.289-294℃。。
(c)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例12(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.233-235℃。MS455[MH]+。
(d)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例12(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.290-292℃。[元素分析C，57.01；H，3.86；N，18.06％；計(jì)算值C22H17F3N6O2·0.50 H2OC，57.02；H，3.91；N，18.13％]。
實(shí)施例137-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 在1小時(shí)內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(92mg)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液用4-氰基苯胺(110mg)和三乙胺(0.14mL)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下再攪拌3.5小時(shí)后，將混合物用7-氰基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(355mg，參考例6b)和三乙胺(0.28mL)的無(wú)水二氯甲烷(20mL)懸浮液處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。然后將反應(yīng)混合物升至室溫，放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，將收集到的固體用水洗滌，然后用乙醚洗滌，得到7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為一種白色固體(83mg)；m.p.291-296℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.28(s，1H)，8.75(s，1H)，8.69(d，1H)，8.01(d，1H)，7.70-7.62(m，4H)，7.58(dd，1H)，7.54-7.32(bs，1H)，7.15-7.00(bs，1H)，4.97(s，2H)，4.03(t，2H)和3.82(t，2H)。
實(shí)施例14(a)7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 將7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(130mg，參考例11)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.11mL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(35mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理，在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾。將收集到的固體用二異丙基醚洗滌，然后在50℃下干燥，得到7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](109mg)，為一種白色固體，m.p.177-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.88(s，1H)，7.44(q，2H)，7.42-7.25(bs，1H)，7.09(t，2H)，7.03-6.83(bs，1H)，4.84(s，2H)，4.06(t，2H)，3.87(t，2H)，3.69(d，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.91(s，3H)，2.87-2.76(m，2H)和2.02-1.89(m，4H)。
(b)7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例14(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-四氫吡喃基異氰酸酯(按照WO 96/27588中描述的方法制備，中間體26)，制得7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]，為一種白色固體，m.p.183-185℃。MS479[MH]+。
(c)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯 進(jìn)行與上述實(shí)施例14(a)類似的過(guò)程，但是在此采用乙基-4-異氰酸根合苯甲酸酯，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯，為一種白色固體，m.p.227-240℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.23(s，1H)，7.87(d，2H)，7.60(d，2H)，7.46-7.21(bs，1H)，7.07-6.82(bs，1H)，4.87(s，2H)，4.27(q，2H)，4.08(t，2H)，3.90(t，2H)，3.69(d，2H)，3.03-2.94(m，1H)，2.91(s，3H)，2.85-2.75(m，2H)，2.02-1.88(m，4H)和1.31(t，3H)。
實(shí)施例157-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺
在1小時(shí)內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(350mg)的無(wú)水二氯甲烷(30mL)溶液用4-氰基苯胺(367mg)和三乙胺(0.5mL)的無(wú)水二氯甲烷(30mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。再在-70℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(1.00g，參考例11)和三乙胺(0.75mL)的無(wú)水二氯甲烷(30mL)懸浮液處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。再在-70℃下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并將其放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并收集固體，得到7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺](150mg)，為白色固體，m.p.218-221℃。MS518[MNa]+。
實(shí)施例16(a)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 將7-氯-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽[54mg，實(shí)施例44(a)]的無(wú)水二氯甲烷(8mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(64μL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(21mg)的無(wú)水二氯甲烷(4mL)溶液處理。在室溫下攪拌7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將收集到的固體用二氯甲烷洗滌，得到7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](43mg)，為灰白色固體，m.p.230-231℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.85(s，1H)，7.44(dd，2H)，7.27-7.12(bs，1H)，7.08(t，2H)，6.76-6.55(bs，1H)，4.82(s，2H)，4.02(t，2H)，3.86(t，2H)，1.67-1.58(m，1H)，0.98-0.84(m，2H)和0.78-0.63(m，2H)。
(b)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例16(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.247-250℃。MS429[MH]+，427[MH]+。
(c)(±)-反-7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例16(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，為白色固體，m.p.230-232℃。MS401[MH]+，399[MH]+。
(d)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例16(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.245℃(分解)。MS429[MH]+，427[MH]+。
實(shí)施例17(a)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 在30分鐘內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(92mg)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液用4-氰基苯胺(103mg)和三乙胺(0.13mL)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下攪拌20分鐘后，將混合物用7-氯-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽[220mg，實(shí)施例44(a)]和三乙胺(0.17mL)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)懸浮液處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將收集到的固體用二氯甲烷(10mL)洗滌兩次，然后用水(3mL)洗滌，用戊烷(5mL)洗滌，得到7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺](110mg)，為白色固體，m.p.196-198℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.31(s，1H)，7.70(d，2H)，7.65(d，2H)，7.29-7.13(bs，1H)，6.74-6.59(bs，1H)，4.85(s，2H)，4.04(t，2H)，3.89(t，2H)，1.67-1.58(m，1H)，0.97-0.85(m，2H)和0.76-0.64(m，2H)。
(b)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例17(a)類似的過(guò)程，但是在此采用6-氨基喹啉，制得7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺，為白色固體，m.p.248℃(分解)。MS412[MH]+，410[MH]+。
(c)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-酸8-酰胺2-化茚-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例17(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-氫化茚胺鹽酸鹽，制得7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，為白色固體，m.p.246-248℃。MS399[MH]+，401[MH]+。
(d)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺} 進(jìn)行類似的過(guò)程，但是在此采用1-(4-氨基苯甲?；?-4-異丙基哌嗪(158mg，參考例52h)，制得7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)-苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.245-247℃(分解)。MS515[MH]+，513[MH]+。
實(shí)施例18(a)7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺] 將7-氯-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(100mg，參考例24)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(92μL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(42mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將收集到的固體用二異丙醚洗滌，得到7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](64mg)，為白色固體，m.p.229-231℃。1HNMR[(CD3)2SO]δ8.86(s，1H)，7.44(dd，2H)，7.33-7.18(bs，1H)，7.08(t，2H)，6.97(s，1H)，6.75-6.58(bs，1H)，4.83(s，2H)，3.98(t，2H)和3.82(t，2H)。
(b)7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例18(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.247℃。MS389[MH]+，387[MH]+。
(c)7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例18(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.228-230℃。MS389[MH]+，387[MH]+。
(d)(±)-反-7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例18(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，為黃色固體，m.p.141℃(分解)。MS361[MH]+，359[MH]+。
實(shí)施例19(a)7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺} 在1小時(shí)內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(65mg)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液用1-(4-氨基苯甲?；?-4-異丙基哌嗪(158mg，參考例52h)和三乙胺(0.18mL)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下攪拌45分鐘后，將混合物用7-氯-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(200mg，參考例24)和三乙胺(0.27mL)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)溶液處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下攪拌2小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并收集固體得到7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-異丙基-哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}(171mg)，為白色固體，m.p.249-256℃。MS475[MH]+，473[MH]+。
(b)7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例19(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-二氫化茚胺鹽酸鹽，制得7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，為白色固體，m.p.223-224℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.30-7.08(m，5H)，6.94(d，1H)，6.92(s，1H)，6.75-6.52(brs，1H)，4.70(s，2H)，4.45-4.34(m，1H)，3.88(t，2H)，3.65(t，2H)，3.12(dd，2H)和2.82(dd，2H)。
(c)7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例19(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.256-258℃。1H NMR[(CD3)2SO]69.31(s，1H)，7.70(d，2H)，7.64(d，2H)，7.34-7.17(bs，1H)，6.98(s，1H)，6.75-6.57(bs，1H)，4.85(s，2H)，4.00(t，2H)和3.85(t，2H)。
實(shí)施例207-氯-3,4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2,8-二甲酸8-酰胺2-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)酰胺] 將7-氯-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(275mg，參考例24)的甲苯(10mL)懸浮液用三乙胺(0.26mL)處理，然后用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基疊氮化物(201mg，參考例58)處理。在120℃下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并放置48小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物用水和乙酸乙酯處理。分離有機(jī)層，然后用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯洗脫，然后再用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，v/v)的混合物洗脫，得到褐色固體。將褐色固體用乙醚研制，得到7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-吡啶-2-基噻吩-2-基)酰胺](80mg)，為黃褐色固體，m.p.249-250℃。MS426[MNa]+，424[MNa]+。
實(shí)施例21(a)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2,8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
將7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(239mg，參考例28)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.52mL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(71mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將收集到的固體用二氯甲烷洗滌，得到7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺](114mg)，為白色固體，m.p.235-238℃(分解)。MS430[MH]+，428[MH]+。
(b)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例21(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.227-230℃(分解)。MS480[MH]+，478[MH]+。
(c)(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例21(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯，制得(±)-反-7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，為白色固體，m.p.188℃(分解)。MS452[MH]+，450[MH]+。
實(shí)施例22(a)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 在30分鐘內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(78mg)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液用6-氨基喹啉(83mg)和三乙胺(0.10mL)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下攪拌15分鐘后，將混合物用7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(210mg，參考例28)和三乙胺(0.35mL)的無(wú)水二氯甲烷(4mL)懸浮液進(jìn)行處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將收集到的固體用二氯甲烷洗滌，然后用戊烷洗滌，得到7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺(23mg)，為黃色固體，m.p.221-222℃。MS463[MH]+，461[MH]+。
(b)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例22(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.253-254℃(分解)。MS437[MH]+，435[MH]+。
(c)7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例22(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-二氫化茚胺鹽酸鹽，制得7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，為白色固體，m.p.150-153℃(分解)。MS452[MH]+，450[MH]+。
(d)4-{[8-氨基甲?；?7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸異丙酯
進(jìn)行與上述實(shí)施例22(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯，三氟乙酸鹽(參考例60)，制得4-{[8-氨基甲?；?7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸異丙酯，為白色固體，222-233℃。MS505[MH]+，503[MH]+。
實(shí)施例237-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 將7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(340mg，參考例33)的無(wú)水二氯甲烷(90mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.3mL)處理，然后用4-三氟甲基苯基異氰酸酯(124mg)的無(wú)水二氯甲烷溶液處理。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物用二氯甲烷(200mL)處理并用水(5mL)洗滌三次。然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和甲醇(9∶1，v/v)的混合物洗脫，得到7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺](40mg)，為灰白色固體，m.p.285-286℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.30(s，1H)，8.71(s，1H)，8.00(d，1H)，7.79(d，2H)，7.70(d，2H)，7.65-7.00(2bs和d重疊，3H)，5.04(s，2H)，4.11(t，2H)，3.92(t，2H)和2.63(s，3H)。
實(shí)施例24(a)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺]
將7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(180mg，參考例36)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.19mL)處理，然后用3-三氟甲基苯基異氰酸酯(90mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物進(jìn)一步用3-三氟甲基苯基異氰酸酯(90mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理。在室溫下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用二氯甲烷和甲醇(19∶1，v/v)的混合物洗脫，得到7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-三氟甲基苯基)酰胺](172mg)，為白色固體，m.p.200-202℃(分解)。MS462[MH]+。
(b)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例24(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.287-291℃(分解)。MS462[MH]+。
(c)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例24(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氟苯基異氰酸酯，制得7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.267-268℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.87(s，1H)，7.51-7.20(bs和dd重疊，3H)，7.09(t，2H)，7.04-6.80(bs，1H)，4.83(s，2H)，4.07(t，2H)，3.96(dd，2H)，3.86(t，2H)，3.40(t，2H)，3.16-3.04(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)和1.80-1.65(d，2H)。
(d)(+)-反-7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例24(a)類似的過(guò)程，但是在此采用(±)-反-2-苯基環(huán)丙基異氰酸酯，制得(±)-反-7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]，為白色固體，m.p.150℃(分解)。MS456[MNa]+。
(e)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例24(a)類似的過(guò)程，但是在此采用0.3M的2-異氰酸根合-5-甲基噻吩的甲苯溶液(參考例57)，制得7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(5-甲基噻吩-2-基)酰胺]，為白色固體，m.p.159-161℃。MS414[MH]+。
實(shí)施例25(a)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺 在1小時(shí)內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的三光氣(80mg)的無(wú)水二氯甲烷(11mL)溶液用6-氨基喹啉(100mg)和三乙胺(0.5mL)的無(wú)水二氯甲烷(11mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。在-70℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物用7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(200mg，參考例36)和三乙胺(0.16mL)的無(wú)水二氯甲烷(11mL)懸浮液處理，同時(shí)保持溫度低于-65℃。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將收集到的固體用二氯甲烷洗滌。將固體進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用二氯甲烷和甲醇(9∶1，v/v)的混合物洗脫，得到7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-喹啉-6-基酰胺(161mg)，為灰白色固體，m.p.296-298℃(分解)。MS445[MH]+。
(b)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例25(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-二氫化茚胺鹽酸鹽，制得7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-二氫化茚-2-基酰胺，為白色固體，m.p.262-264℃(分解)。MS434[MH]+。
(c)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例25(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氰基苯胺，制得7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氰基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.289-293℃(分解)。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.30(s，1H)，7.71(d，2H)，7.67(d，2H)，7.50-7.20(bs，1H)，7.10-6.80(bs，1H)，4.87(s，2H)，4.10(t，2H)，3.95(dd，2H)，3.90(t，2H)，3.40(t，2H)，3.16-3.03(m，1H)，2.04-1.90(m，2H)和1.80-1.65(d，2H)。
(d)4-{[8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸異丙酯
進(jìn)行與上述實(shí)施例25(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯，三氟乙酸鹽(參考例60)，制得4-{[8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基]氨基}哌啶-1-甲酸異丙酯，為白色固體，m.p.124-126℃。MS509[MNa]+。
實(shí)施例267-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺] 將7-氰基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(289mg，參考例39)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.47mL)處理，然后用4-三氟甲基苯基異氰酸酯(138mg)的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液處理。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾。將收集的固體用二氯甲烷洗滌，得到7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-三氟甲基苯基)酰胺](196mg)，為白色固體，m.p.243-246℃(分解)。MS446[MH]+。
實(shí)施例27(a)7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]
將7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽[224mg，實(shí)施例44(b)]的甲苯(15mL)懸浮液用三乙胺(0.20mL)處理，然后用0.3M 2-三氟甲基吡啶-4-羰基疊氮化物的甲苯溶液(7.00mL，參考例56)處理。在120℃下攪拌4.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用水和乙酸乙酯處理。分離有機(jī)層，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(2∶1，v/v)的混合物洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺](164mg)，為白色固體，m.p.149-153℃。MS419[MH]+。
(b)7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例27(a)類似的過(guò)程，但是在此采用7-氯-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽[實(shí)施例44(a)]，制得7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，為白色固體，m.p.265-267℃。MS430[MH]+，428[MH]+。
(c)7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]
進(jìn)行與上述實(shí)施例27(a)類似的過(guò)程，但是在此采用7-氯-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(參考例24)，制得7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺](62mg)，為灰白色固體，m.p.279-281℃。MS390[MH]+，388[MH]+。
(d)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例27(a)類似的過(guò)程，但是在此采用7-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(參考例17)，制得7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，為白色固體，m.p.162-165℃。MS455[MH]+。
(e)7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例27(a)類似的過(guò)程，但是在此采用7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(參考例36)，制得7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，為白色固體，m.p.277-279℃。MS463[MH]+。
(f)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例27(a)類似的過(guò)程，但是在此采用7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(參考例1)，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(6-三氟甲基吡啶-3-基)酰胺]，為白色固體，m.p.263-265℃。元素分析C，53.99；H，3.61；N，14.77％；計(jì)算值C21H17ClF3N5O2C，54.38；H，3.69；N，15.10％。
實(shí)施例28(a)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 將攪拌中的4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(202mg，實(shí)施例7(d))的乙醇(14mL)溶液用1M氫氧化鈉水溶液(14mL)處理。在60℃下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓除去所有的乙醇。將水殘余物用乙酸乙酯洗滌，然后通過(guò)用濃鹽酸處理酸化至pH 2，過(guò)濾。將收集的固體用水洗滌，得到4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸(148mg)，為白色固體，m.p.286-288℃。元素分析C，63.09；H，4.29；N，15.54％；計(jì)算值C23H19N5O4·0.5H2OC，63.00；H，4.60；N，15.98％。
(b)4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 進(jìn)行與上述實(shí)施例28(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(實(shí)施例(1)(aj))，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，為白色固體，m.p.281-283℃。元素分析C，60.00；H，4.41；N，12.55％；計(jì)算值C22H19ClN4O4C，60.21；H，4.36；N，12.77％。
(c)4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 進(jìn)行與上述實(shí)施例28(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(實(shí)施例9(c))，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，為白色固體，m.p.279-280℃。元素分析C，59.05；H，4.87；N，16.80％；計(jì)算值C20H19N5O4·0.75H2OC，58.99；H，5.14；N，17.20％。
(d)4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸
進(jìn)行與上述實(shí)施例28(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(實(shí)施例4(d))并用飽和磷酸二氫鈉水溶液進(jìn)行酸化，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，為白色固體，m.p.222-223℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.18(s，1H)，8.75(s，1H)，8.67(d，1H)，8.10(d，1H)，7.80(d，2H)，7.66(dd，1H)，7.55(d，2H)，7.43-7.26(bs，1H)，6.93-6.74(bs，1H)，4.94(s，2H)，3.91(t，2H)和3.80(t，2H)。
(e)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 進(jìn)行與上述實(shí)施例28(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(實(shí)施例11(c))并用飽和磷酸二氫鈉水溶液進(jìn)行酸化，制得4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，為白色固體，m.p.295-298℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.12(s，1H)，8.59(d，1H)，7.80(d和d重疊，3H)，7.54(d，2H)，7.49-7.30(bs和dd重疊，2H)，7.21-6.95(bs，1H)，5.02(d，1H)，4.85(d，1H)，3.94-3.58(m，4H)和2.35(s，3H)。
(f)4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 進(jìn)行與上述實(shí)施例28(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(實(shí)施例(14c))，制得4-[(8-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，為白色固體，m.p.285℃。元素分析C，53.37；H，5.14；N，15.90％；計(jì)算值C23H26N6O6SC，53.69；H，5.09；N，16.33％。
(g)3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸 進(jìn)行與上述實(shí)施例28(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸乙酯(實(shí)施例(1)(as))，制得3-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸，為白色固體，m.p.263-265℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.03(s，1H)，8.09(t，1H)，7.76(d，1H)，7.56-7.41(m，6H)，7.39-7.27(t和bs重疊，2H)，6.89-6.75(bs，1H)，4.97(s，2H)，3.88(t，2H)和3.82(t，2H)。
實(shí)施例29(a)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-羥基苯基)酰胺] 在1.5小時(shí)內(nèi)，在氮?dú)夥占?70℃下，將攪拌中的7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-甲氧基苯基)酰胺](21mg，實(shí)施例(1)(af))的無(wú)水二氯甲烷(1mL)溶液用1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(0.17mL)進(jìn)行滴加處理。將反應(yīng)混合物在1.5小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后用水(5mL)和1M鹽酸(2mL)處理，然后用乙酸乙酯(15mL)處理。分離有機(jī)層，再將水相用乙酸乙酯(15mL)萃取兩次。將合并后的萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-羥基苯基)酰胺](20mg)，為白色固體，m.p.176-180℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.54(s，1H)，8.08(s，1H)，7.50-7.36(m，6H)，7.31-7.24(bs，1H)，6.87(t，1H)，6.82-6.75(d和bs重疊，2H)，6.72(t，1H)，4.91(s，2H)，3.85(t，2H)和3.77(t，2H)。
(b)7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羥基苯基)酰胺] 進(jìn)行與上述實(shí)施例29(a)類似的過(guò)程，但是在此采用7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺](實(shí)施例(1)(a))，制得7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-羥基苯基)酰胺]，為白色固體，m.p.193-195℃。MS413[MH]+，411[MH]+。
實(shí)施例30(a)7-氯-2-(3-環(huán)己基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 將7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(100mg，參考例1)的無(wú)水二氯甲烷(10mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.11mL)處理，然后用3-環(huán)己基丙酰氯(45mg)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液處理。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用水洗滌，然后將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脫，得到7-氯-2-(3-環(huán)己基丙?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(80mg)，為白色固體，m.p.181-182℃。MS416[MH]+，414[MH]+。
(b)7-氯-2-(3-環(huán)戊基丙?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)戊基丙酰氯，制得7-氯-2-(3-環(huán)戊基丙酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.172-174℃。元素分析C，66.11；H，6.69；N，10.47％；計(jì)算值C22H26ClN3O2C，66.07；H，6.55；N，10.51％。
(c)7-氯-2-苯氧基乙?；?6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用苯氧基乙酰氯，制得7-氯-2-苯氧基乙?；?6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.169-170℃。MS412[MH]+，410[MH]+。
(d)7-氯-2-(嗎啉-4-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-嗎啉羰基氯，制得7-氯-2-(嗎啉-4-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.219-220℃。MS391[MH]+，389[MH]+。
(e)7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-基乙?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-噻吩基乙酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-基乙?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，M.P.225-229℃。MS402[MH]+，400[MH]+。
(f)7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲氧基苯基乙酰氯，制得7-氯-2-[(4-甲氧基苯基)乙?；鵠-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.146-148℃。MS426[MH]+，424[MH]+。
(g)7-氯-2-(呋喃-2-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-糠酰氯，制得7-氯-2-(呋喃-2-羰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.238-239℃。MS372[MH]+，370[MH]+。
(h)7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-噻吩羰基氯，制得7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.236-238℃。元素分析C，59.18；H，3.82；N，10.61％；計(jì)算值C19H16ClN3O2SC，59.14；H，4.18；N，10.89％。
(i)7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例30(a)類似的過(guò)程，但是在此采用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基氯(參考例43)，制得7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-羰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.232℃。MS465[MH]+，463[MH]+。
實(shí)施例31(a)7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 將7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(100mg，參考例1)的無(wú)水乙腈(15mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.11mL)處理，然后用2-噻吩磺酰氯(52mg)處理。在60℃下攪拌7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后放置過(guò)夜。減壓除去溶劑，將殘余物用水和二氯甲烷處理。分離有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用甲醇和二氯甲烷(1∶19，v/v)的混合物洗脫，得到7-氯-6-苯基-2-(噻吩-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(100mg)，為白色固體，m.p.240-242℃。元素分析C，50.95；H，4.06；N，9.98％；計(jì)算值C18H16ClN3O3S2C，51.24；H，3.82；N，9.96％。
(b)7-氯-6-苯基-2-(甲苯-4-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(甲苯-4-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.188-190℃。MS432[MH]+，430[MH]+。
(c)2-苯磺?；?7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用苯磺酰氯，制得2-苯磺?；?7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.250-252℃。元素分析C，57.37；H，4.22；N，9.93％；計(jì)算值C20H18ClN3O3SC，57.76；H，4.36；N，10.10％。
(d)7-氯-2-(4-氯苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氯苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-氯苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.123-125℃。元素分析C，53.17；H，3.57；N，8.91％；計(jì)算值C20H17Cl2N3O3SC，53.34；H，3.80；N，9.33％。
(e)7-氯-2-(3-氰基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-氰基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(3-氰基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.243-245℃。MS443[MH]+，441[MH]+。
(f)7-氯-2-(4-氰基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氰基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-氰基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.205-206℃。MS443[MH]+，441[MH]+。
(g)7-氯-2-(2-氟苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-氟苯磺酰氯，制得7-氯-2-(2-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.239-240℃。MS436[MH]+，434[MH]+。
(h)7-氯-6-苯基-2-(3-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行類似的過(guò)程，但是在此采用3-三氟甲基苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(3-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.158-159℃。元素分析C，50.58；H，3.70；N，8.38％；計(jì)算值C21H17ClF3N3O3S·0.75H2OC，50.71；H，3.75；N，8.45％。
(i)7-氯-2-(4-氟苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氟苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-氟苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.177-178℃。MS436[MH]+，434[MH]+。
(j)7-氯-2-(4-硝基苯磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-硝基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-硝基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.203-205℃。元素分析C，51.97；H，3.66；N，11.84％；計(jì)算值C20H17ClN4O5SC，52.12；H，3.72；N，12.16％。
(k)7-氯-2-(4-甲磺?；交酋；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲基磺酰基-苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-甲磺?；交酋；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.258-259℃。MS496[MH]+，494[MH]+。
(l)7-氯-2-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺?；鵠-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-[1-甲基-5-(三氟甲基)吡唑-3-基]噻吩-5-磺酰氯，制得7-氯-2-[5-(1-甲基-5-三氟甲基-1H-吡唑-3-基)噻吩-2-磺酰基]-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.159-161℃。元素分析C，47.57；H，3.83；N，11.52％；計(jì)算值C23H19ClF3N5O3S2·0.75H2OC，47.34；H，3.54；N，12.00％。
(m)7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用1-甲基咪唑-4-磺酰氯，制得7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.260-263℃。MS422[MH]+，420[MH]+。
(n)7-氯-2-(5-異噁唑-3-基噻吩-2-磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用5-(異噁唑-3-基)噻吩-2-磺酰氯，制得7-氯-2-(5-異噁唑-3-基噻吩-2-磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.186-190℃。MS491[MH]+，489[MH]+。
(o)7-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基-苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(4-三氟甲基-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，202-203℃。MS486[MH]+，484[MH]+。
(p)7-氯-2-(3，4-二氯苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3，4-二氯苯磺酰氯，制得7-氯-2-(3，4-二氯苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.192-193℃。元素分析C，49.37；H，3.31；N，8.49％；計(jì)算值C20H16Cl3N3O3SC，49.55；H，3.33；N，8.67％。
(q)7-氯-6-苯基-2-(甲苯-3-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用3-甲苯磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(甲苯-3-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.165-167℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.57-7.26(m，10H)，6.82-6.72(bs，1H)，4.53(s，2H)，3.71(t，2H)，3.47(t，2H)和2.35(s，3H)。
(r)7-氯-6-苯基-2-(吡啶-4-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-吡啶基磺酰氯(按照下述文獻(xiàn)所述的方法制備Talik和Plazek，Acta.Pol.Pharm.，1955，12，5)，制得7-氯-6-苯基-2-(吡啶-4-磺酰基)-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.202-204℃。元素分析C，53.19；H，3.84；N，12.90％；計(jì)算值C19H17ClN4O3S·0.5H2OC，53.58；H，4.23；N，13.16％。
(s)7-氯-2-(4-甲氧基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲氧基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-甲氧基苯磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.194-195℃。MS448[MH]+，446[MH]+。
(t)7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例31(a)類似的過(guò)程，但是在此采用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氯，制得7-氯-6-苯基-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.222-224℃。元素分析C，54.47；H，3.64；N，10.85％；計(jì)算值C23H19ClN4O3S2·0.5H2OC，54.38；H，3.97；N，11.03％。
實(shí)施例327-氰基-6-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 將7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽[200mg，實(shí)施例44(b)]的無(wú)水乙腈(50mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.16mL)處理，然后用4-(三氟甲基)苯磺酰氯(142mg)處理。在60℃下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯(40mL)和水(40ml)處理。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脫，得到7-氰基-6-環(huán)丙基-2-(4-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(109mg)，為白色固體，m.p.253-256℃。1H NMR(CDCl3)δ8.00(d，2H)，7.84(d，2H)，6.50-6.17(bs，1H)，5.71-5.29(bs，1H)，4.64(s，2H)，4.13(t，2H)，3.62(t，2H)，1.72-1.60(m，1H)，1.15-1.01(m，2H)和0.98-0.85(m，2H)。
實(shí)施例337-氯-6-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基苯磺酰基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 將7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(162mg，參考例1b)的無(wú)水乙腈(50mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.19mL)處理，然后用4-三氟甲基苯磺酰氯(82mg)處理。在60℃下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯(40mL)和水(40ml)處理。分離有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(4∶1，v/v)的混合物洗脫，得到7-氯-6-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(61mg)，為白色固體，m.p.205-206℃。元素分析C，47.90；H，3.22；N，10.96％；計(jì)算值C20H16ClF3N4O3S·0.9H2OC，47.94；H，3.58；N，11.18％。
實(shí)施例34(a)7-氯-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 將7-氯-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(156mg，參考例24)的無(wú)水乙腈(13mL)的懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.28mL)處理，然后用5-(吡啶-2-基)噻吩-2-磺酰氯(127mg)處理。在60℃下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯洗脫，得到7-氯-2-(5-吡啶-2-基噻吩-2-磺?；?-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(51mg)，為白色固體，m.p.213-214℃。元素分析C，47.99；H，3.44；N，12.97％；計(jì)算值C17H15ClN4O3S2C，48.28；H，3.58；N，13.25％。
(b)7-氯-2-(4-三氟甲基苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例34(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基苯磺酰氯，制得7-氯-2-(4-三氟甲基-苯磺?；?-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.159-160℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.09-7.98(m，4H)，7.39-7.18(bs，1H)，6.94(s，1H)，6.76-6.57(bs，1H)，4.49(s，2H)，3.97(t，2H)和3.60(t，2H)。
實(shí)施例35(a)7-氯-6-苯基-2-苯基氨磺?；?1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 將7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(100mg，參考例1)的無(wú)水乙腈(5mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.20mL)處理，然后用苯基氨磺酰氯(100mg，參考例44)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用水和二氯甲烷處理。分離有機(jī)層，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和二氯甲烷(1∶1v/v)的混合物洗脫，得到7-氯-6-苯基-2-苯基氨磺?；?1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(85mg)，為白色固體，m.p.207-208℃。元素分析C，55.44；H，4.34；N，12.78％；計(jì)算值C20H19ClN4O3SC，55.75；H，4.44；N，13.00％。
(b)7-氯-2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例35(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-甲氧基苯基-氨磺酰氯(參考例44a)，制得7-氯-2-(4-甲氧基苯基氨磺酰基)-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.152-154℃。MS463[MH]+，461[MH]+。
(c)7-氯-2-(4-三氟甲基苯基氨磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并-[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例35(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-三氟甲基-苯基氨磺酰氯(參考例44b)，制得7-氯-2-(4-三氟甲基苯基氨磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.209-211℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.74(s，1H)，7.60(d，2H)，7.50-7.22(m，8H)，6.68(s，1H)，4.68(s，2H)，3.71(t，2H)和3.58(t，2H)。
(d)7-氯-2-(4-氟苯基氨磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例35(a)類似的過(guò)程，但是在此采用4-氟苯基-氨磺酰氯(參考例44c)，制得7-氯-2-(4-氟苯基氨磺?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.183-185℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ10.21(s，1H)，7.53-7.28(m，6H)，7.22-7.08(m，4H)，6.77(s，1H)，4.67(s，2H)，3.69(t，2H)和3.53(t，2H)。
(e)7-氯-2-甲基氨磺酰基-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與上述實(shí)施例35(a)類似的過(guò)程，但是在此采用甲基氨磺酰氯(按照下述文獻(xiàn)所述的方法制備Matier等，J.Med.Chem.1972，15，538)，制得7-氯-2-甲基氨磺?；?6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺，為白色固體，m.p.193-196℃。MS371[MH]+，369[MH]+。
實(shí)施例378-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苯酯
將7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(100mg，參考例1)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.11mL)處理。將形成的溶液再冷卻至-40℃并用氯甲酸苯酯(32μL，重蒸餾)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液處理，同時(shí)保持溫度為-40℃。在-40℃下再攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫，用水(20mL)洗滌三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用戊烷和乙酸乙酯(9∶11，v/v)洗脫，得到8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸苯酯(40mg)，為白色固體，m.p.196-198℃。元素分析C，63.52；H，4.45；N，10.31％；計(jì)算值C21H18ClN3O3C，63.72；H，4.58；N，10.62％。
實(shí)施例387-氯-2-(4-甲氧基苯基硫代氨基甲?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 將7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(50mg，參考例1)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(54μL)處理，然后用4-甲氧基苯基異硫氰酸酯(18μL)的無(wú)水二氯甲烷(5mL)溶液處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再用二氯甲烷(10mL)處理，用水(5mL)洗滌三次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用戊烷和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物洗脫，得到7-氯-2-(4-甲氧基苯基硫代氨基甲?；?-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(40mg)，為白色固體，m.p.176-178℃。MS443[MH]+，441MH[MH]+。
實(shí)施例392-[(氰基亞氨基)(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺
在氮?dú)夥障?，?-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(100mg，參考例1)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(35μL)處理，然后用2M三甲基鋁的甲苯溶液(0.30mL)滴加處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用N-4-甲氧基苯基-N′-氰基-O-苯基異脲(64mg，參考例46)處理，然后再在室溫下攪拌3小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物在50℃下加熱過(guò)夜，冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用二氯甲烷處理，然后用0.5M碳酸鈉水溶液洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用戊烷和乙酸乙酯(1∶1，v/v)的混合物洗脫，然后用乙酸乙酯洗脫，得到2-[(氰基亞氨基)(4-甲氧基苯基氨基)甲基]-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(10mg)，為白色固體，m.p.170℃。MS451[MH]+，449[MH]+。
實(shí)施例406-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺] 將6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(107mg，參考例21)的無(wú)水二氯甲烷(7mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.13mL)處理，然后用4-甲氧基苯基異氰酸酯(49mg)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液處理。在室溫下攪拌4小時(shí)后，然后將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜，蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脫，得到6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-甲氧基苯基)酰胺](40mg)，為淺黃色固體，m.p.170-173℃。MS391[MH]+。
實(shí)施例417-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲?；?3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(4-氟苯基)酰胺 將7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-硫代甲酸酰胺三氟乙酸鹽(283mg，參考例22)的無(wú)水二氯甲烷(25mL)懸浮液用無(wú)水三乙胺(0.32mL)處理，然后用4-氟苯基異氰酸酯(67mg)的無(wú)水二氯甲烷(3mL)溶液處理。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用濃氨水(5滴)處理，蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯洗脫，在用乙醚研制并用二氯甲烷和乙醚進(jìn)行重結(jié)晶后，得到7-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲酰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸(4-氟苯基)酰胺(15mg)，為灰白色固體，m.p.214-216℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.69(s，1H)，8.84(s，2H)，8.68(s，1H)，8.63(d，1H)，7.93(d，1H)，7.55(dd，1H)，7.45(dd，2H)，7.10(t，2H)，4.96(s，2H)，3.93(t，2H)和3.82(t，2H)。
實(shí)施例427-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}
將劇烈攪拌中的4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸(59mg，實(shí)施例28(b))的無(wú)水二甲基甲酰胺(4mL)溶液用無(wú)水三乙胺(37μL)處理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(26mg)和1-羥基-苯并三唑水合物(18mg)處理。在室溫下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物用嗎啉(12μL)處理。然后將反應(yīng)混合物在60℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫后，蒸發(fā)。將殘余物用乙酸乙酯(20mL)和水(5mL)處理。分離有機(jī)層，用氫氧化鈉水溶液(10mL，1M)洗滌，然后用水(5mL)洗滌三次，然后用鹽水(5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用戊烷研制，得到7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(嗎啉-4-羰基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.180-182℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.00(s，1H)，7.55-7.22(m，10H)，6.89-6.71(bs，1H)，4.93(s，2H)，3.85(t，2H)，3.77(t，2H)和3.67-3.30(m，8H)。
實(shí)施例437-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲?；?苯基]酰胺} 將劇烈攪拌中的4-[(8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸(131mg，實(shí)施例28(c))的無(wú)水二甲基甲酰胺(15mL)溶液用無(wú)水三乙胺(93μL)處理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(64mg)和1-羥基苯并三唑水合物(45mg)處理。在室溫下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物用4-(2-氨基乙基)嗎啉(44μL)處理。然后將反應(yīng)混合物在50℃下加熱2小時(shí)，冷卻至室溫后，蒸發(fā)。將殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液研制。用乙腈重結(jié)晶不溶性物質(zhì)，得到7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙基氨基甲酰基)苯基]酰胺}，為白色固體，m.p.197-199℃。元素分析C，60.09；H，5.99；N，18.91％；計(jì)算值C26H31N7O4·0.75H2OC，60.16；H，6.31；N，18.89％。
實(shí)施例44(a)7-氯-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽 將攪拌中的8-氨基甲?；?7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(100mg，參考例25)的無(wú)水二氯甲烷(2mL)溶液用三氟乙酸(1mL)處理。在室溫下攪拌18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到油，將其與甲苯一起進(jìn)行共沸，再用乙醚研制，得到7-氯-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(42mg)，為白色固體，m.p.237-239℃。MS242[MH]+，240[MH]+。
(b)7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽 進(jìn)行與上述實(shí)施例44(a)類似的過(guò)程，但在此采用8-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.73g，參考例7)，制得7-氰基-6-環(huán)丙基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(3.52g)，為白色固體，m.p.195-197℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.65-9.37(bs，2H)，7.56-7.26(bs，1H)，7.16-6.84(brs，1H)，4.48(s，2H)，4.20(t，2H)，3.60(t，2H)，1.97-1.88(m，1H)，1.08-1.01(m，2H)和0.84-0.79(m，2H)。
實(shí)施例45(a)2-苯并噁唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-8-甲酸酰胺 將碳酸氫鈉(76mg)和7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(117mg，參考例1)在異丙醇(1.75mL)和水(0.25mL)中的混合物在回流溫度下加熱30分鐘，然后用2-氯苯并噁唑(47mg)的異丙醇(0.125mL)溶液處理。在回流溫度下加熱5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(2.5mL)處理。將形成的固體過(guò)濾，干燥，得到2-苯并噁唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]-吡嗪-8-甲酸酰胺(94mg)，為灰白色固體。MS393[MH]+。
(b)2-苯并噻唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺 進(jìn)行與實(shí)施例45(a)類似的過(guò)程，但是在此采用2-氯苯并噻唑并用甲醇對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行重結(jié)晶，制得2-苯并噻唑-2-基-7-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺(40mg)，為白色固體。MS409[MH]+。
參考例17-氯-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽將8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.75g，參考例2)的二氯甲烷(60mL)溶液用三氟乙酸(5.64mL)處理。在室溫下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再用三氟乙酸(0.5mL)處理，進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)得到一種油，將其與甲苯進(jìn)行共沸，再用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(2.61g)，為白色固體，m.p.205-208℃。元素分析C，49.32；H，3.88；N，10.78％。計(jì)算值C16H15ClF3N3O3C，49.30；H，3.88；N，10.78％。
類似地進(jìn)行制備參考例1a7-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(36mg)，為白色固體。
采用8-氨基甲酰基-7-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(44mg，參考例2a)。
參考例1b7-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(299mg)，為白色固體，m.p.194-196℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.44-9.24(bs，2H)，8.66(d，1H)，8.64(s，1H)，7.90(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.53-7.48(bs，1H)，7.00-6.82(bs，1H)，4.55(s，2H)，4.00(t，2H)和3.51(t，2H)。
采用8-氨基甲酰基-7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(214mg，參考例2b)。
參考例1c7-氯-6-甲基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(87mg)，為白色固體。
采用8-氨基甲?；?7-氯-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(78mg，參考例2c)。
參考例28-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯將8-氨基甲酰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(8.0g，參考例3)的二氯甲烷(300mL)溶液用N-氯琥珀酰亞胺(3.12g)處理。在室溫下攪拌16小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水(50mL)洗滌四次，然后用鹽水(50mL)洗滌一次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(3∶7，v/v)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.3g)，為白色固體，m.p.183-185℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.52-7.40(m，5H)，7.30(bs，1H)，6.80(bs，1H)，4.81(s，2H)，3.82(t，2H)，3.66(t，2H)，1.43(s，9H)。
類似地進(jìn)行制備參考例2a8-氨基甲?；?7-氯-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(55mg)，為白色固體，m.p.229-230℃。1H NMR[(CDCl3)δ6.80-6.62(bs，1H)，5.50-5.34(bs，1H)，4.92(s，2H)，4.09(dd，2H)，3.91(t，2H)，3.83(t，2H)，3.47(t，2H)，3.02-2.93(m，1H)，2.35-2.22(m，2H)，1.50(s，9H)，有2個(gè)H被H2O吸收掩蓋。
采用8-氨基甲?；?6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(620mg，參考例3a)的乙腈(25mL)溶液，50℃下。
參考例2b8-氨基甲?；?7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(247mg)，為白色固體，MS379[MH]+，377[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.68(s，1H)，8.64(d，1H)，7.92(d，1H)，7.52(dd，1H)，7.40-7.26(bs，1H)，6.88-6.76(bs，1H)，4.80(s，2H)，3.84(t，2H)，3.68(t，2H)和1.44(s，9H)。
采用8-氨基甲?；?6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(962mg，參考例3b)的乙腈(36mL)溶液，50℃下。
參考例2c8-氨基甲?；?7-氯-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(83mg)，為白色固體、Rf0.08(環(huán)己烷∶乙酸乙酯2∶1)。1H NMR [CDCl3]86.75-6.65(bs，1H)，5.59-5.49(bs，1H)，4.91(s，2H)，3.86-3.78(m，4H)，2.18(s，3H)，1.49(s，9H)。
采用8-氨基甲?；?6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(550mg，參考例3C)。
參考例38-氨基甲?；?6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯將8-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.87g，參考例4(a))的甲醇(200mL)溶液用10M氫氧化鈉水溶液(10.45mL)處理，然后用27.5％w/w過(guò)氧化氫水溶液(0.74mL)處理。在50℃下攪拌0.75小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再用27.5％w/w過(guò)氧化氫水溶液(0.74mL)處理。再在50℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再用27.5％w/w過(guò)氧化氫水溶液(0.74mL)處理。再在50℃下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用飽和硫代硫酸鈉水溶液(20mL)處理。在室溫下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，用乙酸乙酯(650mL)和水(150mL)處理。分離有機(jī)層，用水(150mL)洗滌，用硫酸鈉干燥。然后將有機(jī)相蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(4.06g)，為白色固體，m.p.208-210℃。MS342[MH]+。
類似地進(jìn)行制備參考例3a8-氨基甲?；?6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.30g)，為白色固體，m.p.247-248℃。元素分析C，62.06；H，7.87；N，11.92％。計(jì)算值C18H27N3O4C，61.87；H，7.79；N，12.02％。
采用8-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.00g，參考例4a)。
參考例3b8-氨基甲?；?6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.60g)，為白色固體，MS343[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.68(s，1H)，8.52(d，1H)，7.88(d，1H)，7.46(dd，1H)，7.40-7.32(bs，1H)，6.86-6.76(bs，1H)，6.84(s，1H)，4.84(s，2H)，4.02(t，2H)，3.68(t，2H)和1.44(s，9H)。
采用8-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(6.64g，參考例4b(a))。
參考例3c8-氨基甲?；?6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(570mg)，為白色固體，MS280[MH]+。1H NMR[(CDCl3]δ6.01(s，1H)，5.62(bs，2H)，4.90(s，2H)，3.85-3.78(m，4H)，2.18(s，3H)，1.48(s，9H)。
采用8-氰基-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(820mg，參考例4C)。
參考例4(a)8-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1 H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯將4-苯甲?；哙?1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(22.25g，參考例5)的乙醇溶液用10M氫氧化鈉水溶液(6.71mL)處理。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物與甲苯共沸，得到一種淺黃色固體(21.95g)，將其溶解于二氯甲烷(350mL)并用對(duì)甲苯磺酰氯(12.79g)處理。在攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用2-氯丙烯腈(4.87mL)處理，再用三乙胺(8.5mL)處理。在攪拌45分鐘后，將反應(yīng)混合物用三乙胺(8.5mL)處理，并再攪拌60小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用水(160mL)處理，分層，水相用二氯甲烷(160mL)萃取三次。將合并后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶9，v/v)的混合物洗脫。收集先洗脫的產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(5.30g)，為白色固體，m.p.124-126℃。元素分析C，70.65；H，6.63；N，12.81％。計(jì)算值C19H21N3O2C，70.57；H，6.55；N，12.99％。
第二部分洗脫出(b)7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.94g)，為黃色固體，m.p.109-111℃。MS324[MH]+。
類似地進(jìn)行制備參考例4a8-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(8.72g)，為黃色固體，m.p.144-146℃。MS332[MH]+。
采用4-(四氫吡喃-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(19.05g，參考例5a)。
參考例4b(a)8-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.75g)，為白色固體，Rf 0.16(乙酸乙酯)。1H NMR [(CDCl3]δ8.68-8.60(m，2H)，7.68(d，1H)，7.40(dd，1H)，6.56(s，1H)，4.84(s，2H)，3.96(t，2H)，3.80(t，2H)，1.52(s，9H)和(b)7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(994mg)，為褐色固體、Rf 0.23(乙酸乙酯)。1H NMR[(CDCl3]δ8.76-8.64(m，2H)，7.84(d，2H)，7.46(dd，1H)，6.36(s，1H)，4.68(s，2H)，3.96(t，2H)，3.78(t，2H)和1.50(s，9H)。
采用4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(8.17g，參考例5b)。
參考例4c8-氰基-6-甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(850mg)，為琥珀色膠，Rf 0.14(環(huán)己烷∶乙酸乙酯，3∶1)。1H NMR[(CDCl3]δ6.12(s，1H)，4.70(s，2H)，3.85-3.78(m，4H)，2.17(s，3H)和1.51(s，9H)。
采用4-乙?；哙?1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.77g，參考例5C)。
參考例54-苯甲酰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯將哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(1.84g，按照WO 96/31478步驟B所述過(guò)程制備，94頁(yè))的無(wú)水二氯甲烷(50mL)溶液用三乙胺(1.1mL)處理，然后，用苯甲酰氯(0.91mL)處理。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物再用二氯甲烷(150mL)處理，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌兩次并用鹽水(50mL)洗滌兩次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到標(biāo)題化合物(2.58g)，為橙色油。MS363[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.50-7.34(m，5H)，5.20-5.00(s，1H)，4.44-4.36(m，1H)，4.21-4.13(m，2H)，3.87-3.78(m，1H)，3.73-3.69(bs，1H)，3.30-3.20(m，2H)，2.98-2.90(m，1H)，1.45-1.38(s，9H)和1.27-1.20(m，3H)。
類似地進(jìn)行制備參考例5a4-(四氫吡喃-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(3.71g)，為橙色油，MS371[MH]+。1H NMR[(CDCl3]δ5.20-5.16(m，1H)，4.61(d，1H)，4.29-4.09(m，4H)，4.08-3.97(m，2H)，3.79-3.70(m，1H)，3.62-3.36(m，3H)，3.03(dd，1H)，2.84-2.78(m，1H)，2.04-1.54(m，4H)，1.45(s，9H)和1.28(t，3H)。
采用四氫吡喃-4-羰基氯(3.18g，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Gibson和Johnson，J.Chem.Soc.，1930，2525)。
參考例5b4-(吡啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(65.5g)，為橙色油，Rf0.20(乙酸乙酯)。1H NMR[CDCl3]δ8.74-8.64(m，2H)，7.82-7.72(m，1H)，7.42-7.28(m，1H)，5.28(s，1H)，4.80-2.64(m，8H)，1.44(s，9H)和1.26(t，3H)。
采用吡啶-3-羰基氯鹽酸鹽(53.8g)。
參考例5c4-乙?；哙?1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(2.97g)，為黃色油，Rf 0.05(二氯甲烷∶甲醇，99∶1)。MS301[MH]+。
采用乙酰氯(1.88g)。
參考例6a7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(327mg，參考例7a)，制得7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(438mg)，為白色固體，MS282[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.50-9.27(brs，2H)，8.69(d，1H)，7.78(d，1H)，7.62-7.42(bs，1H)，7.48(dd，1H)，7.35-7.11(bs，1H)，4.63(d，1H)，4.56(d，1H)，3.95-3.86(m，1H)，3.85-3.77(m，1H)，3.63-3.47(m，2H)和2.39(s，3H)。
類似地制備參考例6b7-氰基-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽(438mg)，為白色固體，MS268[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.74-9.40(bs，2H)，8.95-8.65(bs，2H)，8.04(d，1H)，7.80-7.15(2 x bs和dd重疊，3H)，4.61(s，2H)，4.17(t，2H)和3.55(t，2H)。
采用8-氨基甲?；?7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.0g，參考例7b)。
參考例78-氨基甲酰基-7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例3類似的過(guò)程，但是在此采用7，8-二氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.97g，參考例8)并且反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，制得8-氨基甲?；?7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.22g)，為白色固體，m.p.221-222℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.35-7.15(bs，1H)，6.95-6.65(bs，1H)，4.69(s，2H)，4.02(t，2H)，3.74(t，2H)，1.90-1.82(m，1H)，1.43(s，9H)，1.02-0.96(m，2H)和0.85-0.80(m，2H)。
參考例7a8-氨基甲?；?7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例3類似的過(guò)程，但是在此采用7，8-二氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.00g，參考例8a)，制得標(biāo)題化合物(987mg)，為白色固體，MS382[MH]+。1H NMR[CDCl3]δ8.65(d，1H)，7.55(d，1H)，7.25(dd，1H)，6.50-6.19(bs，1H)，5.70-5.32(bs，1H)，5.01(s，2H)，3.77(t，2H)，3.69-3.55(m，2H)，2.43(s，3H)和1.47(s，9H)。
類似地制備參考例7b8-氨基甲?；?7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(790mg)，為白色固體，m.p.196-200℃。元素分析C，62.44；H，5.92；N，18.68％。計(jì)算值C19H21N5O3C，62.11；H，5.76；N，19.06％。
采用7，8-二氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.43g，參考例8b)。
參考例87，8-二氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯在0℃及氮?dú)夥障拢瑢嚢柚械?-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(6.67g，參考例9)在無(wú)水乙腈(370mL)中的混合物用氯磺?；惽杷狨?2.75mL)進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度低于5℃。在低于5℃下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用二甲基甲酰胺(18.5mL)處理，升溫至室溫，再攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用三乙胺(21.7mL)處理，再攪拌1小時(shí)后，在室溫下放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)并將殘余物用二氯甲烷(200mL)和水(80mL)處理。分離有機(jī)層，再用水(80mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(2∶3，v/v)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(4.97g)，為黃色油，Rf 0.29(乙酸乙酯∶戊烷，2∶3)。1H NMR[CDCl3)δ4.70(s，2H)，4.03(t，2H)，3.87(t，2H)，1.73-1.65(m，1H)，1.51(s，9H)，1.14-1.07(m，2H)和0.99-0.93(m，2H)。
類似地制備參考例8a7，8-二氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(2.00g)，為白色固體，MS364[MH]+。1H(CDCl3)δ8.67(d，1H)，7.54(d，1H)，7.27(dd，1H)，4.79(s，2H)，3.78(t，2H)，3.71-3.58(m，2H)，2.42(s，3H)和1.48(s，9H)。
采用8-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(9.29g，參考例9a)的混合物。
參考例8b7，8-二氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.89g)，為白色固體，m.p.195-197℃。元素分析C，65.37；H，5.54；N，20.06％。計(jì)算值C19H19N5O2C，65.32；H，5.48；N，20.04％。
采用8-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(18.1g，參考例4b)的混合物。
參考例98-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例4類似的過(guò)程，但是在此采用4-環(huán)丙烷羰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(33.17g，參考例10)，制得10.4∶1的標(biāo)題化合物混合物，為黃色油(5.29g)。
類似地制備參考例9a8-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(2-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯，為黃色油(10.52g)，比例為5∶4。
采用4-(2-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(17.93g，參考例10a)。
參考例104-環(huán)丙烷羰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯進(jìn)行與參考例5類似的過(guò)程，但是在此采用環(huán)丙烷羰基氯(24.44g)，制得標(biāo)題化合物(68.1g)，為黃色油，Rf 0.73(Et2O)。MS327[MH]+。
類似地制備參考例10a4-(2-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯采用2-甲基煙酰氯(36.50g)。
參考例117-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺?；哙?4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(317mg，參考例12)，制得標(biāo)題化合物(352mg)，為灰白色固體，m.p.208-210℃。MS352[MH]+。
參考例128-氨基甲?；?7-氰基-6-(1-甲磺酰基哌啶-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯將攪拌中的6-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-8-氨基甲?；?7-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(600mg，參考例13)在工業(yè)甲基化酒精(100mL)中的溶液用5％Pd/C(100mg)處理，然后置于氫氣氛下。在室溫下攪拌7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)得到一種玻璃狀物質(zhì)(411mg)。將少量的玻璃狀物質(zhì)(268mg)懸浮于無(wú)水乙腈(20mL)中，并在氮?dú)夥障掠脽o(wú)水三乙胺(200μL)處理，然后用甲磺酰氯(58μL)的乙腈(1mL)溶液處理。在40℃下攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用甲磺酰氯(10μL)的乙腈(1mL)溶液進(jìn)行處理，繼續(xù)在40℃下攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和甲醇(19∶1，v/v)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(260mg)，為白色固體，m.p.220℃。元素分析C，53.16；H，6.90；N，15.22％；計(jì)算值C20H29N5O5SC，53.20；H，6.47；N，15.51％。
參考例136-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-8-氨基甲酰基-7-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例3類似的過(guò)程，但是在此采用6-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-7，8-二氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.71g，參考例14)，制得標(biāo)題化合物(1.23g)，為白色固體，m.p.90℃。1H NMR(CDCl3)δ7.41-7.30(m，5H)，6.52-6.34(bs，1H)，5.60-5.40(bs，1H)，5.16(s，2H)，4.93(s，2H)，4.50-4.28(bs，2H)，3.91(t，2H)，3.85(t，2H)，2.96-2.72(m，3H)，2.17-1.96(brs，2H)，1.82(d，2H)和1.49(s，9H)。
參考例146-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-7，8-二氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例8類似的過(guò)程，但是在此采用6-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-8-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和6-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-7-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.00g，參考例15)，制得標(biāo)題化合物(4.71g)，為黃色油，MS490[MH]+。1H NMR(CDCl3)δ7.42-7.30(m，5H)，5.15(s，2H)，4.71(s，2H)，4.50-4.28(bs，2H)，3.92(t，2H)，3.86(t，2H)，2.93-2.72(m，3H)，2.20-1.93(bs，2H)，1.80(d，2H)和1.51(s，9H)。
參考例156-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-8-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和6-(1-芐氧基羰基哌啶-4-基)-7-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例4類似的過(guò)程，但是在此采用4-(1-芐氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(25.02g，參考例16)，制得3∶2標(biāo)題化合物的混合物，為黃色油(14.44g)。
參考例164-(1-芐氧基羰基哌啶-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯進(jìn)行與參考例5類似的過(guò)程，但是在此采用[1-(苯酯基)-4-哌啶]羰基氯(12.31g；按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Gueremy等，J.Med.Chem.1980，23，1306)，制得標(biāo)題化合物(14.85g)，為黃色油，Rf 0.54(乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3)δ7.39-7.28(m，5H)，5.17(d，1H)，5.13(s，2H)，4.61(d，1H)，4.29-4.06(m，5H)，3.72(d，1H)，3.60-3.45(bs，1H)，3.04(d，1H)，2.97-2.67(m，4H)，1.88-1.59(m，4H)，1.46(s，9H)和1.27(t，3H)。
參考例177-氰基-6-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.80g，參考例18)，制得標(biāo)題化合物(1.80g)，為乳白色固體，m.p.171-176℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ9.70-9.40(bs，2H)，7.77-7.46(m，6H)，7.27-7.06(bs，1H)，4.55(s，2H)，4.07(t，2H)和3.50(t，2H)。
參考例188-氨基甲?；?7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯將攪拌中的三乙胺(3.34mL)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(2.30g)和1-羥基苯并三唑水合物(1.62g)的無(wú)水二甲基甲酰胺(120mL)溶液用7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-叔丁酯(4.40g，參考例19)處理。室溫下攪拌15分鐘后，將反應(yīng)混合物再用氯化銨(1.28g)處理，然后在80℃下加熱5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，蒸發(fā)。將殘余物用水和乙酸乙酯處理。分離有機(jī)層，用1M氫氧化鈉水溶液(20mL)處理。然后用水(20mL)處理。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到一種褐色的膠狀物。將這種膠狀物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(3.80g)，為白色固體，m.p.214-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.59-7.50(m，5H)，7.41-7.27(bs，1H)，7.08-6.93(bs，1H)，4.75(s，2H)，3.92(t，2H)，3.62(t，2H)和1.40(s，9H)。
參考例197-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸2-叔丁酯將機(jī)械攪拌中的雙(三苯膦)氯化鈀(II)(425mg)、三苯膦(425mg)、4-甲基茴香醚(125mL)和聚乙二醇(平均Mn約4600，850g)用7-氰基-8-碘-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸2-叔丁酯(7.5g，參考例20)處理，然后置于一氧化碳?xì)夥罩?。將反?yīng)混合物加熱至80℃，再在30分鐘內(nèi)用氫氧化鈉(10.6g)的水(125mL)溶液滴加處理，同時(shí)保持溫度在80℃。在80℃下劇烈攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在室溫下放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙醚處理，進(jìn)行分層并通過(guò)硅藻土對(duì)堿性的含水部分進(jìn)行過(guò)濾。將濾液用濃鹽酸酸化至pH 1，再用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(4.40g)，為灰白色固體，m.p.212-215℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.62-7.50(m，5H)，4.83(s，2H)，3.95(t，2H)，3.68(t，2H)和1.45(s，9H)。
參考例207-氰基-8-碘-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸2-叔丁酯在10分鐘內(nèi)，將7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(8.6g，參考例4(b))的無(wú)水二甲基甲酰胺(80mL)溶液用N-碘琥珀酰胺(6.07g)處理。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水和乙酸乙酯處理。分離有機(jī)層，用水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(7.50g)，為暗黃色固體，m.p.174-178℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ7.58-7.48(m，5H)，4.43(s，2H)，3.97(t，2H)，3.65(t，2H)和1.46(s，9H)。
參考例216-苯基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(400mg，參考例3)，制得標(biāo)題化合物(390mg)，為淺黃色固體，m.p.206-209℃。MS242[MH]+。
參考例227-氯-6-吡啶-3-基-1，2，3，4-四氫-吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-硫代甲酸酰胺三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用7-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲?；?3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(112mg，參考例23)，制得標(biāo)題化合物(175mg)，為淺黃色固體。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.84(s，1H)，9.42-9.20(bs，2H)，8.94(s，1H)，8.69(d，1H)，8.66(d，1H)，7.91(d，1H)，7.62(dd，1H)，4.63(s，2H)，4.02(t，2H)和3.56(t，2H)。
參考例237-氯-6-吡啶-3-基-8-硫代氨基甲酰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯將攪拌中的8-氨基甲?；?7-氯-6-吡啶-3-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(486mg，參考例2b)的甲苯(25mL)懸浮液用4-甲氧基苯基硫羰基膦硫化物二聚物(513mg)處理。在80℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用二氯甲烷洗脫，然后用甲醇和二氯甲烷(1∶99，v/v)的混合物洗脫，再用甲醇和二氯甲烷(1∶49，v/v)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(129mg)，為灰白色固體，m.p.220-221℃。元素分析C，54.79；H，5.10；N，13.86％。計(jì)算值C18H21ClN4O2SC，55.03；H，5.39；N，14.26％。
參考例247-氯-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.96g，參考例25a)，制得7-氯-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽(3.31g)，為白色固體，m.p.227-228℃。MS202[MH]+，200[MH]+。
參考例258-氨基甲酰基-7-氯-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例3類似的過(guò)程，但是在此采用7-氯-8-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.39g，參考例26)，制得標(biāo)題化合物(4.91g)，為白色固體，m.p.102-104℃。MS342[MH]+，340[MH]+。
類似地制備參考例25a8-氨基甲?；?7-氯-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(4.74g)，為白色固體，m.p.168-170℃。1H NMR(CDCl3)δ6.85-6.54(bs和s重疊，2H)，5.90-5.50(bs，1H)，4.91(s，2H)，3.90(t，2H)，3.81(t，2H)和1.48(s，9H)。
采用7-氯-8-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(5.02g，參考例26a)。
參考例267-氯-8-氰基-6-環(huán)丙基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例4類似的過(guò)程，但是在此采用4-環(huán)丙烷羰基哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(142g，參考例10)并用2，3-二氯丙烯腈代替2-氯丙烯腈，制得標(biāo)題化合物(7.65g)，為白色固體，m.p.132-134℃。1H NMR(CDCl3)δ4.66(s，2H)，3.97(t，2H)，3.82(t，2H)，1.58-1.44(m和s重疊，10H)，1.05-0.90(m，2H)和0.85-0.70(m，2H)。
類似地制備參考例26a7-氯-8-氰基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(6.28g)，為灰白色固體，m.p.118-120℃。1H NMR(CDCl3)δ6.57(s，1H)，4.67(s，2H)，3.91(t，2H)，3.82(t，2H)和1.49(s，9H)。
采用4-甲?；哙?1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(13.50g，參考例27)。
參考例274-甲?；哙?1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯將哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(38.22g，按照WO96/31478步驟B，94頁(yè)所述的方法制備)的無(wú)水二氯甲烷(400mL)溶液用五氟苯基甲酸酯(43.32g，按照下述文獻(xiàn)所述的方法制備Kisfaludy和Otvos，Synthesis，1987，510)處理。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用N，N-二甲基乙二胺(32.5mL)處理并繼續(xù)攪拌1.5小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用1M鹽酸(400mL)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(400mL)洗滌，再用水(400mL)洗滌，用硫酸鈉干燥然后蒸發(fā)。將殘余物用乙醚和戊烷的混合物進(jìn)行研制，得到標(biāo)題化合物(27.21g)，為灰白色固體，MS309[MNa]+。
參考例287-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.60g，參考例29)，制得標(biāo)題化合物(1.99g)，為灰白色固體，MS293[MH]+，291[MH]+。
1H NMR[(CD3)2SO]δ9.66-9.28(bs，2H)，8.64(s，1H)，8.00(d，1H)，7.64(d，1H)，7.60-7.40(bs，1H)，7.08-6.82(bs，1H)，4.60(s，2H)，4.01(t，2H)，3.56(t，2H)和2.62(s，3H)。
參考例298-氨基甲?；?7-氯-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例2類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.47g，參考例30(a))并在50℃下在乙腈(400mL)中進(jìn)行反應(yīng)，制得標(biāo)題化合物(1.60g)，為灰白色固體，Rf 0.29(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.52(s，1H)，7.79(d，1H)，7.38(d，1H)，7.37-7.25(bs，1H)，6.91-6.74(bs，1H)，4.80(s，2H)，3.82(t，2H)，3.66(t，2H)，2.52(s，3H)和1.43(s，9H)。
參考例30(a)8-氨基甲?；?6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯在10℃下，將8-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(18.30g，參考例31)的2∶3的混合物在甲醇(538mL)中的溶液用氫氧化鈉(21.35g)的水(4mL)溶液進(jìn)行滴加處理。然后將反應(yīng)混合物用27.5％ w/w過(guò)氧化氫水溶液(9mL)處理。在50℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將收集到的不溶性物質(zhì)用乙酸乙酯洗滌，得到標(biāo)題化合物(3.47g)，為白色固體，Rf 0.09(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.51(s，1H)，7.77(d，1H)，7.40-7.25(bs和d重疊，2H)，6.85-6.74(bs和s重疊，2H)，4.83(s，2H)，3.98(t，2H)，3.66(t，2H)，2.50(s，3H)和1.44(s，9H)。
將濾液用乙酸乙酯(100mL)萃取四次，將合并后的萃取液用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯洗脫。
第一部分洗脫液為(b)7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.43g)，為白色固體，Rf0.39(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.60(s，1H)，7.87(d，1H)，7.43(d，1H)，6.52(s，1H)，4.60(s，2H)，4.00(t，2H)，3.66(t，2H)，2.54(s，3H)和1.44(s，9H)。
第二部分洗脫液為另一部分標(biāo)題化合物(1.73g)。
參考例318-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[L2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯和7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例4類似的過(guò)程，但是在此采用4-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(41.0g，參考例32)，制得標(biāo)題化合物的2∶3的混合物，為淺黃色膠狀物(19.30g)。
參考例324-(4-甲基吡啶-3-羰基)哌嗪-1，3-二酸1-叔丁酯3-乙酯將攪拌中的6-甲基煙酸(29g)的無(wú)水二氯甲烷(400mL)懸浮液用哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(57.58g，按照WO96/31478步驟B，94頁(yè)所述方法制備)處理，然后用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(40.7g)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用4-二基氨基吡啶(3.00g)處理，繼續(xù)攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用二甲基氨基吡啶(1.00g)處理。再攪拌7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用水洗滌。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(2∶1，v/v)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(54.0g)，為黃色油，Rf 0.31(乙酸乙酯)。
參考例337-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺雙三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(310mg，參考例34)，制得標(biāo)題化合物(340mg)，為灰白色固體，1H NMR[(CD3)2SO]δ9.72-9.23(bs，2H)，8.63(s，1H)，7.94(d，1H)，7.62-7.15(兩個(gè)bs和d重疊，3H)，4.60(s，2H)，4.14(t，2H)，3.52(t，2H)和2.60(s，3H)。
參考例348-氨基甲酰基-7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例3類似的過(guò)程，但是在此采用7，8-二氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.60g，參考例35)并且反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，制得標(biāo)題化合物(310mg)，為灰白色固體，Rf 0.22(乙酸乙酯)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.62(s，1H)，7.90(d，1H)，7.52-7.32(bs和d重疊，2H)，7.18-7.00(bs，1H)，4.80(s，2H)，3.98(t，2H)，3.67(t，2H)，2.55(s，3H)和1.44(s，9H)。
參考例357，8-二氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例8類似的過(guò)程，但是在此采用7-氰基-6-(4-甲基吡啶-3-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(3.40g，參考例30(b))，制得標(biāo)題化合物(1.60g)，為灰白色固體，MS364[MH]+。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.64(s，1H)，7.95(d，1H)，7.49(d，1H)，4.77(s，2H)，4.00(t，2H)，3.69(t，2H)，2.56(s，3H)和1.44(s，9H)。
參考例367-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.43g，參考例37)，制得標(biāo)題化合物(1.46g)，為灰白色固體，m.p.237-242℃。MS275[MH]+。
參考例378-氨基甲?；?7-氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例3類似的過(guò)程，但是在此采用7，8-二氰基-6-四氫吡喃-4-基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(1.91g，參考例38)并反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，制得標(biāo)題化合物(1.45g)，為灰白色固體，m.p.212-221℃。
1H NMR[(CD3)2SO]δ7.45-7.16(bs，1H)，7.07-6.78(bs，1H)，4.69(s，2H)，4.01(t，2H)，3.94(dd，2H)，3.71(t，2H)，3.40(t，2H)，3.14-3.01(m，1H)，2.03-1.88(m，2H)，1.71(d，2H)和1.42(s，9H)。
參考例387，8-二氰基-6-(四氫吡喃-4-基)-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯方法A進(jìn)行與參考例4類似的過(guò)程，但是在此采用4-(四氫吡喃-4-羰基)哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯3-乙酯(28.51g，參考例5a)并用氯代馬來(lái)酸二腈(10.22g，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Morgan等，Eur.J.Med.Chem.1997，32，21)代替2-氯丙烯腈，制得標(biāo)題化合物(2.80g)，為褐色膠狀物，RfD.60(二氯甲烷∶甲醇，19∶1)。1H NMR[(CD3)2SO]δ4.64(s，2H)，4.08(t，2H)，3.94(dd，2H)，3.75(t，2H)，3.40(t，2H)，3.20-3.05(m，1H)，1.93-1.67(m，4H)和1.43(s，9H)。
方法B將4-(四氫吡喃-4-羰基)-哌嗪-1，3-甲酸1-叔丁酯(31.2g，參考例62)、三乙胺(46g)和乙酸酐(14g)在甲苯(200ml)中的混合物在60℃下加熱15分鐘。然后在1小時(shí)內(nèi)，用2-氯丁-2-烯-二腈(23g)的甲苯(100ml)溶液經(jīng)注射泵進(jìn)行處理，同時(shí)保持溫度在55-60℃。將反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫，在碳酸氫鈉水溶液(100mL)、水(700mL)和乙酸乙酯(700ml)間進(jìn)行分配。分離有機(jī)層，然后用水洗滌，然后進(jìn)行減壓蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜，用二氯甲烷和甲醇(98.5∶1.5，v/v)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物(25.8g)，為黃褐色固體。
參考例397-氰基-6-三氟甲基-1，2，3，4-四氫吡咯并[1，2-a]吡嗪-8-甲酸酰胺三氟乙酸鹽進(jìn)行與參考例1類似的過(guò)程，但是在此采用8-氨基甲?；?7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(240mg，參考例40)，制得標(biāo)題化合物(249mg)，為灰白色固體，1H NMR[(CD3)2SO]δ9.63-9.07(bs，2H)，7.74-7.40(2bs重疊，2H)，4.53(s，2H)，4.27(t，2H)和3.60(t，2H)。
參考例408-氨基甲?；?7-氰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯進(jìn)行與參考例3類似的過(guò)程，但是在此采用7，8-二氰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯(376mg，參考例41)并且反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，制得標(biāo)題化合物(200mg)，為灰白色固體，Rf 0.32(乙酸乙酯∶戊烷1∶1)。MS359[MH]+。
參考例417，8-二氰基-6-三氟甲基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-甲酸叔丁酯將哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽(12.03g)的N-甲基-吡咯烷酮(150mL)懸浮液用三乙胺(16.45mL)和三氟乙酸酐(41.70mL)進(jìn)行處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用氯代馬來(lái)酸二腈(7.38g，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Morgan等，Eur.J.Med.Chem.1997，32，21)處理，在70℃下加熱19小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，蒸發(fā)。將殘余物用二氯甲烷(100mL)和水(100mL)處理。分離有機(jī)層，再將水相用二氯甲烷(100mL)萃取兩次。將合并后的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶4，v/v)的混合物洗脫，然后用乙酸乙酯和戊烷(1∶1，v/v)的混合物洗脫，得到一種灰白色固體(7.93g)。然后將這種灰白色固體(7.93g)的甲醇(200mL)溶液用碳酸鉀(6.50g)的水(20mL)溶液處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液蒸發(fā)。將殘余物用水(50mL)和二氯甲烷(100mL)處理。分離有機(jī)層并將水相再用二氯甲烷(100mL)萃取五次。將合并后的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將在二甲基甲酰胺(120mL)中的殘余物用二碳酸二叔丁酯(4.70g)和三乙胺(2.78mL)進(jìn)行處理。在室溫下攪拌4小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置48小時(shí)，然后蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯和戊烷(1∶4，v/v)的混合物洗脫，得到一種灰白色固體，將其用乙醚和戊烷的混合物進(jìn)行研制，得到標(biāo)題化合物(376mg)，為白色固體，1H NMR(CDCl3)δ4.80(s，2H)，4.14(t，2H)，3.92(t，2H)和1.50(s，9H)。
參考例42環(huán)戊基甲基異氰酸酯在氮?dú)夥障?，將環(huán)戊基乙酰氯(1.00g)的無(wú)水乙腈(10mL)溶液用疊氮化鈉(488mg)處理。在回流下攪拌1.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后在室溫下放置過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物過(guò)濾并將濾液在室溫下蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(0.50g)，為淺黃色油，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例435-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基氯將5-(吡啶-2-基)噻吩-2-甲酸(48mg)的無(wú)水甲苯(10mL)懸浮液用亞硫酰氯(269μL)處理。在100℃下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)。將殘余物用甲苯進(jìn)行共沸處理，得到標(biāo)題化合物(61mg)，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例44苯基氨磺酰氯在氮?dú)夥障?，將苯基氨基磺酸鈉(200mg，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Audrieth和Sveda，J.Org.Chem.，1944，9，89)的無(wú)水甲苯(5mL)溶液用PCl5(267mg)處理。在80℃下攪拌20小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(100mg)，為褐色油，其不經(jīng)純化即可使用。
類似地進(jìn)行制備參考例44a4-甲氧基苯基氨磺酰氯(47mg)，為黃色油。
采用4-甲氧基苯基氨基磺酸鈉(72mg，參考例45)。
參考例44b4-(三氟甲基)苯基氨磺酰氯(200mg)，為黃色油。
采用4-(三氟甲基)苯基氨基磺酸鈉(260mg，參考例45a)。
參考例44c4-氟苯基氨磺酰氯(26mg)，為黃色油。
采用4-氟苯基氨基磺酸鈉(82mg，參考例45b)。
參考例454-甲氧基苯基氨基磺酸鈉將攪拌中的4-甲氧基苯胺(13.95g)的無(wú)水二氯甲烷(100mL)溶液用氯磺酸(3.33mL)進(jìn)行滴加處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾。不溶性物質(zhì)用碳酸鈉(7.95g)的水(250mL)溶液處理。將水溶液用乙醚(50mL)洗滌，然后蒸發(fā)。將殘余物用乙醇研制，然后將不溶性物質(zhì)用乙醇/水(95∶5)進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(3.30g)。
類似地進(jìn)行制備參考例45a4-(三氟甲基)苯基氨基磺酸鈉(260mg)，為白色固體。
采用4-(三氟甲基)苯胺(2mL)。
參考例45b4-氟苯基氨基磺酸鈉(82mg)，為白色固體。
采用4-氟苯胺(14mL)。
參考例46N-4-甲氧基苯基-N′-氰基-O-苯基異脲將二苯基氰基亞氨基甲酸酯(1g)在異丙醇(10mL)中的漿液用4-甲氧基苯胺(517mg)處理。在室溫下攪拌2.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過(guò)濾。將不溶性物質(zhì)用異丙醇洗滌，得到標(biāo)題化合物(778mg)，為白色固體，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例474-嗎啉-4-基甲基苯基胺將攪拌中的4-(4-硝基芐基)嗎啉(500mg)(按照下述文獻(xiàn)的改進(jìn)過(guò)程制備Leffler和Volwiler，JACS，1938，60，896)的水(4.15mL)懸浮液用冰醋酸(0.5mL)處理。將反應(yīng)混合物加熱至溫和回流，然后用鐵粉(500mg)處理10分鐘。在回流下再攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用水(10mL)處理，用4M氫氧化鈉水溶液堿化至pH 12。將水相用乙醚(1×40mL，2×10mL)萃取三次。將合并后的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(370mg)，為白色固體，m.p.96-97℃。MS193[MH]+。
參考例481-(4-氨基苯甲?；?-4-甲基哌嗪將鐵粉(30.0g)和濃鹽酸(1.5mL)的混合物搖動(dòng)并在高真空及70℃下干燥1小時(shí)。然后將活化后的鐵粉冷卻至室溫。將1-甲基-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪(15.0g，參考例49)的甲苯(75mL)溶液用活化后的鐵粉處理。將反應(yīng)混合物加熱至125℃并在1.25小時(shí)內(nèi)用水(7.5mL)滴加處理。繼續(xù)攪拌45分鐘。當(dāng)冷卻至60℃后，將反應(yīng)混合物再用甲苯(75mL)和二氯甲烷(75mL)處理，然后冷卻至室溫。將反應(yīng)混合物用碳酸鉀(5.0g)處理，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)至小體積，再用戊烷(120mL)處理。將收集到的不溶性物質(zhì)用戊烷洗滌，得到標(biāo)題化合物(11.9g)，為淺奶油色結(jié)晶固體，m.p.149-150℃。1HNMR(CDCl3)δ7.26(d，2H)，6.65(d，2H)，3.99-3.82(bs，2H)，3.81-3.54(bs，4H)，2.52-2.37(brs，4H)和2.33(s，3H)。
參考例491-甲基-4-(4-硝基苯甲?；?哌嗪在10℃下，將攪拌中的1-甲基哌嗪(14.6mL)和三乙胺(19.2mL)的無(wú)水二氯甲烷(132mL)溶液用4-硝基苯甲酰氯(23.2g)分批處理，同時(shí)保持溫度低于15℃。在10℃下再攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并用水(100mL)處理。然后分離有機(jī)相，將水相再用二氯甲烷(50mL)處理。將合并后的有機(jī)萃取液用0.5M碳酸鈉水溶液(100mL)洗滌，然后用鹽水(100mL)洗滌，蒸發(fā)至小體積并用石油醚(80-100℃)(100mL)處理。在除去溶劑后，進(jìn)行研制，將收集到的不溶性物質(zhì)用石油醚(40-60℃)洗滌，得到標(biāo)題化合物(30.4g)，為淺橙色結(jié)晶狀固體，m.p.100-101℃。1H NMR(CDCl3)δ8.29(d，2H)，7.59(d，2H)，3.94-3.71(bs，2H)，3.52-3.29(bs，2H)和2.58-2.30(2 xbrs和s重疊，7H)。
類似地進(jìn)行制備參考例49a嗎啉-4-基(4-硝基苯基)甲酮(3.84g)，為白色固體，m.p.101-103℃。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.24(d，2H)，7.65(d，2H)，3.72-3.39(2 bs重疊，6H)和3.35-3.14(bs，2H)。
采用嗎啉(1.74mL)。
參考例49b1-甲基-4-(3-硝基苯甲酰基)哌嗪(860mg)，為白色固體，1H NMR(CDCl3)δ8.34-8.27(s和d重疊，2H)，7.76(d，1H)，7.64(t，1H)，4.15-3.30(2 x bs重疊，4H)和2.84-2.37(2 x bs和s重疊，7H)。
采用3-硝基苯甲酰氯(1.0g)。
參考例49c1-異丙基-4-(4-硝基苯甲?；?哌嗪(1.00g)，為黃色固體，1H NMR[(CD3)2SO]δ8.28(d，2H)，7.66(d，2H)，3.67-3.57(bs，2H)，3.28-3.18(bs，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.56-2.47(bs，2H)，2.45-2.35(bs，2H)和0.97(d，6H)。MS278[MH]+。
采用1-異丙基哌嗪(800mg，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Renau等，J.Med.Chem.1996，39，729)參考例49d1-異丙基-4-(4-硝基苯甲?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.00g)，為淺黃色油，Rf0.25(甲醇∶乙酸乙酯，1∶9)。MS292[MH]+。
采用1-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.00g，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Renau等，J.Med.Chem.1996，39，729)。
參考例504-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基胺將6M鹽酸(38.0mL)和N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基苯基)乙酰胺(3.80g，參考例51)的混合物在95℃下加熱2小時(shí)，然后冷卻至室溫并在室溫下放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，將殘余物用4M氫氧化鈉水溶液(15mL)和乙醚(200mL)處理。分離有機(jī)層，水層進(jìn)一步用乙醚(50mL)萃取兩次。將合并后的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(3.01g)，為淺黃色結(jié)晶狀固體，m.p.97-99℃。1H NMR(CDCl3)δ7.05(d，2H)，6.60(d，2H)，3.68-3.50(bs，2H)，3.37(s，2H)，2.63-2.29(bs，8H)和2.26(s，3H)。
參考例51N-(4-甲基哌嗪-1-基甲基苯基)乙酰胺在-10℃下將攪拌中的甲酸溶液(3.77mL)用1-甲基哌嗪(11.10mL)進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度為-10℃。然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫并用4-乙酰氨基苯甲醛(4.08g)處理。在130℃下攪拌15分鐘后，升溫至155℃，繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并用二異丙基醚(50mL)處理。將不溶性物質(zhì)用乙醚洗滌，得到標(biāo)題化合物(3.98g)，為暗黃色結(jié)晶狀固體，m.p.106-108℃。MS248[MH]+。
參考例523-嗎啉-4-基甲基苯基胺將攪拌中的4-(3-硝基芐基)嗎啉(1.0g，參考例33)的乙醇(25mL)溶液用5％Pd/C(15mg)處理，然后置于氫氣氛下。在室溫下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)硅藻土過(guò)濾，蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(700mg)，為淺褐色油，Rf 0.08(乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3)δ7.09(t，1H)，6.73-6.67(m，2H)，6.58(d，1H)，3.84-3.45(t和bs重疊，6H)，3.41(s，2H)和2.45(t，4H)。
類似地進(jìn)行制備參考例52a4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基胺(610mg)，為白色固體，m.p.55-56℃。MS223[MH]+。
采用4-(2-(4-硝基苯氧基)乙基)嗎啉(1.13g，按照下述文獻(xiàn)所述方法的改進(jìn)方法制備Kaye等，JOC，1951，16，1421)。
參考例52b(4-氨基苯基)嗎啉-4-基甲酮(0.99g)，為白色固體，m.p.133-136℃。MS207[MH]+。
采用嗎啉-4-基(4-硝基苯基)甲酮(1.18g，參考例49a)。
參考例52c1-(3-氨基苯甲酰基)-4-甲基哌嗪(625mg)，為灰白色固體，m.p.112-114℃。1H NMR(CDCl3)δ7.16(t，1H)，6.75-6.68(m，3H)，3.96-3.37(2 x bs重疊，6H)和2.66-2.25(2 x bs和s重疊，7H)。
采用1-甲基-4-(3-硝基苯甲?；?哌嗪(800mg，參考例49b)。
參考例52d1-(4-氨基苯甲酰基)-4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.01g)，為白色固體，m.p.153-156℃。MS234[MH]+。
采用1-甲基-4-(4-硝基苯甲?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.26g，參考例54)。
參考例52e1-(3-氨基苯甲?；?-4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.15g)，為白色固體，m.p.91-93℃。MS234[MH]+。
采用1-甲基-4-(3-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.5g，參考例54a)。
參考例52f1-(4-氨基苯基)-2-嗎啉-4-基乙酮(462mg)，為黃色固體，m.p.78-80℃。MS221[MH]+。
采用2-嗎啉-4-基-1-(4-硝基苯基)乙酮(700mg，參考例55)。
參考例52g4-(4-氟苯氧基)苯基胺(727mg)，為灰白色固體，m.p.62-64℃。MS204[MH]+。
采用4-氟-4′-硝基二苯基醚(1.00g，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Rarick等，JACS，1933，55，1289)。
參考例52h1-(4-氨基苯甲酰基)-4-異丙基哌嗪(320mg)，為黃色油，1H NMR[(CD3)2SO]δ7.10(d，2H)，6.53(d，2H)，5.50(s，2H)，3.45(t，4H)，2.72-2.60(m，1H)，2.41(t，4H)和0.96(d，6H)。MS248[MH]+。
采用1-異丙基-4-(4-硝基苯甲酰基)哌嗪(500mg，參考例49c)。
參考例52i1-(4-氨基苯甲?；?-4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(250mg)，為淺黃色油，Rf0.11(甲醇∶乙酸乙酯1∶9)。MS262[MH]+。
采用1-異丙基-4-(4-硝基苯甲?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(1.00g，參考例49d)。
參考例534-(3-硝基芐基)嗎啉在5℃下，將嗎啉(4.57mL)的甲苯(10mL)溶液用3-硝基芐基氯(4.29g)的甲苯(10mL)溶液處理。在85℃下攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，在室溫下放置過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙醚(100mL)處理，然后用水(50mL)洗滌3次，然后用鹽水(50mL)洗滌3次，用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠柱色譜處理，用乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.86g)，為白色固體，m.p.48-50℃。1H NMR(CDCl3)δ8.24(s，1H)，8.13(d，1H)，7.70(d，1H)，7.50(t，1H)，3.74(t，4H)，3.60(s，2H)和2.48(s，4H)。
參考例541-甲基-4-(4-硝基苯甲?；?[1，4]二氮雜環(huán)庚烷將攪拌中的1-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(2.19mL)的無(wú)水二氯甲烷(30mL)溶液用4-硝基苯甲酰氯(3.6g)的無(wú)水二氯甲烷(30mL)溶液滴加處理10分鐘。在室溫下攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物用三乙胺(2.8mL)處理，然后再攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用水(10mL)處理，分離出有機(jī)相，再用2M氫氧化鈉水溶液(20mL)洗滌2次，然后用水(15mL)洗滌4次。將有機(jī)相用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(4.4g)，為褐色油，Rf 0.64(二氯甲烷∶甲醇，4∶1)。MS264[MH]+。
類似地進(jìn)行制備參考例54a1-甲基-4-(3-硝基苯甲酰基)[1，4]二氮雜環(huán)庚烷(4.2g)，為橙色油，經(jīng)硅膠柱色譜純化，用乙酸乙酯、甲醇和三乙胺(43∶5∶2，v/v/)洗脫，Rf 0.52(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，40∶10∶1)。MS264[MH]+。
采用3-硝基苯甲酰氯(3.5g)。
參考例552-嗎啉-4-基-1-(4-硝基苯基)乙酮將攪拌中的2-溴-4′-硝基苯乙酮(4.0g)的無(wú)水四氫呋喃(60mL)溶液用嗎啉(2.84mL)處理。在室溫下攪拌30分鐘后，將反應(yīng)混合物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)處理。分離有機(jī)層，用鹽水(100mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研制，得到標(biāo)題化合物(2.72g)，為黃色固體，Rf 0.60(二氯甲烷∶甲醇∶三乙胺，85∶10∶5)。1H NMR[(CD3)2SO]δ8.32(d，2H)，8.20(d，2H)，3.90(s，2H)，3.58(t，4H)和2.48(t，4H)。
參考例562-三氟甲基吡啶-4-羰基疊氮化物將6-三氟甲基煙酸(2.90g)的甲苯(130mL)懸浮液用二苯基磷?；B氮化物(3.30mL)處理，然后用三乙胺(2.30mL)處理。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水(80mL)處理。分離有機(jī)層，將水相再用乙酸乙酯(40mL)萃取3次。將合并后的有機(jī)相用硫酸鎂干燥，在室溫下進(jìn)行減壓蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物，為0.3M的甲苯溶液，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例572-異氰酸根合-5-甲基噻吩在氮?dú)夥障?，?-甲基噻吩-2-羰基疊氮化物(167mg，按照下述文獻(xiàn)所述方法制備Binder等，Synthesis 1977，225)的甲苯(3mL)溶液在100℃下加熱1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，得到標(biāo)題化合物，為0.3M的甲苯溶液，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例585-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基疊氮化物將5-(吡啶-2-基)噻吩-2-羰基氯(254mg，參考例43)的丙酮(3mL)溶液用疊氮化物(128mg)在水和丙酮的混合物(3.5mL，1∶6，v/v)中的溶液處理。在室溫下攪拌75分鐘后，將反應(yīng)混合物用水(4mL)處理。收集不溶性物質(zhì)并用水洗滌，得到標(biāo)題化合物(217mg)，為白色固體，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例59(4-氨基-哌啶-1-基)-嗎啉-4-基-甲酮，三氟乙酸鹽在氮?dú)夥占?℃下，將雙光氣(0.99g)的無(wú)水二氯甲烷(20mL)溶液用嗎啉(0.87mL)進(jìn)行滴加處理，然后用三乙胺(3.48mL)處理，同時(shí)保持溫度為0℃。將形成的反應(yīng)混合物在0℃下攪拌30分鐘，然后用4-叔丁氧羰基氨基哌啶(2.0g，用WO 94/10146所述方法的改進(jìn)方法制備，步驟j，第27頁(yè))的無(wú)水二氯甲烷(20mL)溶液進(jìn)行滴加處理，同時(shí)保持溫度為0℃。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并放置過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用水(50mL)處理并將有機(jī)相分離。水相用二氯甲烷(75mL)萃取兩次。將合并后的有機(jī)萃取液用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物的無(wú)水二氯甲烷(170mL)溶液用三氟乙酸(10.37mL)處理。在室溫下攪拌7小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置過(guò)夜，蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.99g)，為褐色油，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例604-氨基-哌啶-1-甲酸異丙酯，三氟乙酸鹽將4-叔丁氧羰基氨基哌啶(5.0g，用WO 94/10146所述方法的改進(jìn)方法制備，步驟j，第27頁(yè))的無(wú)水二氯甲烷(150mL)溶液用三乙胺(6.46mL)處理，然后用氯甲酸異丙酯(24.9mL)處理。在室溫下攪拌6小時(shí)后，將反應(yīng)混合物放置48小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)洗滌3次，然后用水(50mL)洗滌3次，然后用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物的無(wú)水二氯甲烷(30mL)溶液用三氟乙酸(10.8mL)處理。在室溫下攪拌5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(5.36g)，為無(wú)色油，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例61(4-氨基-哌啶-1-基)-苯基-甲酮，三氟乙酸鹽將4-叔丁氧羰基氨基哌啶(2.0g，用WO 94/10146所述方法的改進(jìn)方法制備，步驟j，第27頁(yè))的無(wú)水二氯甲烷(150mL)溶液用三乙胺(2.78mL)處理，然后用苯甲酰氯(1.48mL)處理。在室溫下攪拌3.5小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用水(50mL)洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(30mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。將殘余物用乙醚研制，將不溶性白色固體溶解于二氯甲烷(50mL)。將該溶液用三氟乙酸(5.9mL)處理，在室溫下攪拌2小時(shí)后，在室溫下放置過(guò)夜，將混合物蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(2.00g)，為無(wú)色油，其不經(jīng)純化即可使用。
參考例624-(四氫吡喃-4-羰基)-哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯在0.45小時(shí)內(nèi)，將四氫吡喃-4-羰基氯滴加至哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯(123g，參考例63)和三乙胺(150g)在二氯甲烷(2000mL)中的混合物中。在室溫下攪拌3天后，將反應(yīng)混合物用水(1500mL)處理，加入鹽酸(37％)酸化至pH 2。分離有機(jī)層，然后用氯化鈉水溶液(1％)洗滌。然后減壓蒸發(fā)，得到黃色泡沫物(157g)，將其用乙醚進(jìn)行重結(jié)晶，再用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(67.9g)，為白色固體。
參考例63哌嗪-1，3-二甲酸1-叔丁酯在15分鐘內(nèi)，在10-15℃下，將哌嗪-2-甲酸二鹽酸鹽在二噁烷(1000mL)和水(500mL)中的混合物用氫氧化鈉水溶液(50％)處理，調(diào)節(jié)pH至9.1。然后在1小時(shí)內(nèi)，將該混合物用二碳酸二叔丁酯(114.6g)分批(0.1當(dāng)量每份)進(jìn)行處理，同時(shí)保持溫度為5℃并且pH值大約為8.8。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物冷卻至10℃，然后通過(guò)加入鹽酸(37％)將混合物的pH調(diào)節(jié)至2，然后將混合物在40℃下進(jìn)行減壓濃縮。將形成的固體用甲醇(1500mL)處理，將該混合物在回流溫度下加熱，過(guò)濾除去不溶性無(wú)機(jī)物質(zhì)。將濾液蒸發(fā)，得到標(biāo)題化合物(126g)，為灰白色固體。MS231[MH]+。
采用適宜的取代基，按如上對(duì)本申請(qǐng)實(shí)施例所述制備實(shí)施例64、65、66、67、68和69的化合物。
體外和體內(nèi)實(shí)驗(yàn)過(guò)程I)胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體(IGF1R)的體外實(shí)驗(yàn)過(guò)程1.化合物對(duì)IGF1R的抑制作用使用時(shí)間分辨熒光分析法測(cè)定化合物對(duì)IGF1R自發(fā)磷酸化活性的抑制作用。
人IGF1R的胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域被谷胱甘肽-S轉(zhuǎn)移酶(GST)克隆融合入pFastBac-GST標(biāo)記的桿狀病毒表達(dá)載體。蛋白已在SF21細(xì)胞中表達(dá)并純化至均一性約80％。
激酶的活性在50mM，pH7.5、含有5mM MnCl2、50mM NaCl、3％甘油、0.025％吐溫20、120μM三磷酸腺苷的Hepes中檢測(cè)。酶促反應(yīng)通過(guò)加入100mM pH7.0的Hepes緩沖液終止，其含有0.4M KF、133mM EDTA、0.1％BSA，所述BSA含有XL-665標(biāo)記的抗GST抗體和與銪穴狀化合物(Eu-K)結(jié)合的抗磷酸酪氨酸抗體。這兩個(gè)熒光團(tuán)XL-665和Eu-K的特征在G Mathis等人，Anticancer Research抗癌研究雜志，1997年，17卷，3011-3014頁(yè)中有所描述。只有當(dāng)IGF1R酶發(fā)生自發(fā)磷酸化時(shí)才產(chǎn)生的XL-665的長(zhǎng)期特異性信號(hào)用Victor分析儀(Perkin-Elmer)檢測(cè)。本發(fā)明化合物對(duì)IGF1R激酶活性的抑制作用以相對(duì)于不含受試化合物的對(duì)照活性的抑制百分率表示。
2.以[14C]胸腺嘧啶核苷攝入法檢測(cè)的人乳腺癌MCF-7細(xì)胞的增殖/繁殖能力2.1細(xì)胞培養(yǎng)、MCF-7細(xì)胞的標(biāo)記和分析IGF1誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，72小時(shí)后，用14C-胸腺嘧啶核苷攝入法評(píng)價(jià)分子對(duì)MCF-7細(xì)胞的抗增殖作用。
將MCF-7細(xì)胞接種于Cytostar 96孔培養(yǎng)板(Amersham)中，每孔25000個(gè)細(xì)胞。第一天，加入含10％胎牛血清(FCS)的EMEM培養(yǎng)基，于37℃、5％CO2下培養(yǎng)過(guò)夜，使細(xì)胞貼壁。第二天，換用EMEM/HamF12 50/50培養(yǎng)基，以使細(xì)胞剝離24小時(shí)。第三天，細(xì)胞培養(yǎng)基用新制EMEM代替，所述EMEM含1％丙酮酸鈉、青霉素、鏈霉素和終濃度50ng/ml的IGF1。然后加入0.1μCi的14C-胸腺嘧啶核苷和3μL化合物，終體積213μL。將細(xì)胞于37℃、5％CO2條件下孵育72小時(shí)。通過(guò)檢測(cè)IGF1誘導(dǎo)細(xì)胞增殖后72小時(shí)的放射性(Microbeta trilux計(jì)數(shù)儀，Perkin-elmer)對(duì)14C-胸腺嘧啶核苷的攝入進(jìn)行定量。IC50的測(cè)定采用10個(gè)逐漸增加的濃度進(jìn)行，一式兩份。
2.2結(jié)果計(jì)算(i)計(jì)算每套一式兩份孔的均值±s.e.m.。
(ii)由含有經(jīng)IGF1刺激的細(xì)胞但不含化合物的陽(yáng)性對(duì)照孔計(jì)算最強(qiáng)響應(yīng)信號(hào)值。
(iii)由含有未經(jīng)IGF1刺激的細(xì)胞但不含化合物的對(duì)照孔計(jì)算最弱響應(yīng)信號(hào)值。
(iv)將這些數(shù)值分別作為最大值(100％)和最小值(0％)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，得到占最強(qiáng)響應(yīng)的百分比。
(v)繪制劑量效應(yīng)曲線，并通過(guò)非線性回歸分析計(jì)算化合物的IC50(能引起響應(yīng)信號(hào)減少50％的藥物濃度)。
3.經(jīng)IGF1刺激后的MCF7細(xì)胞系中IGF1R的自發(fā)磷酸化3.1細(xì)胞培養(yǎng)和分析通過(guò)ELISA技術(shù)評(píng)價(jià)IGF1誘導(dǎo)的細(xì)胞中IGF1R的自發(fā)磷酸化。
將MCF-7細(xì)胞接種于6孔培養(yǎng)板中，每孔600000個(gè)細(xì)胞，在10％血清中放置過(guò)夜，24小時(shí)后，血清耗竭。在IGF1刺激前1小時(shí)向培養(yǎng)基中加入化合物。用IGF1刺激10分鐘后，用50mM，pH7.6的Hepes、1％的Triton X-100、2mM的釩酸鹽、蛋白酶抑制劑溶解細(xì)胞。將細(xì)胞溶解產(chǎn)物放入預(yù)先用抗IGF1R抗體包被的96孔培養(yǎng)板中孵育，然后與和過(guò)氧化物酶偶聯(lián)的抗磷酸酪氨酸抗體共同孵育。過(guò)氧化物酶的活性(用發(fā)光底物以光密度衡量)反映受體磷酸化的水平。
3.2結(jié)果計(jì)算(i)計(jì)算每套一式兩份孔的均值±s.e.m.。
(ii)由含有經(jīng)IGF1刺激細(xì)胞的溶解物但不含化合物的陽(yáng)性對(duì)照孔計(jì)算最強(qiáng)響應(yīng)信號(hào)值。
(iii)由含有未經(jīng)刺激細(xì)胞的溶解物但不含化合物的對(duì)照孔計(jì)算最弱響應(yīng)信號(hào)值。
(iv)將這些數(shù)值分別作為最大值(100％)和最小值(0％)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，得到占最強(qiáng)響應(yīng)的百分比。
(v)繪制劑量效應(yīng)曲線并計(jì)算化合物的IC50(能引起OD值減少50％的藥物濃度)。
II)FAK的體外實(shí)驗(yàn)
1.化合物對(duì)Fak的抑制作用使用時(shí)間分辨熒光分析法測(cè)定化合物對(duì)Fak激酶自身磷酸化的抑制作用。
人體酶的完整cDNA被克隆入pFastBac HTc桿狀病毒的表達(dá)載體。
蛋白質(zhì)被表達(dá)并純化至均一性約70％。
激酶的活性在50mM，pH7.2、含有10mM MgCl2、100μM Na3VO4、15μM三磷酸腺苷的Hepes中檢測(cè)。酶促反應(yīng)通過(guò)加入pH7.0的Hepes緩沖液終止，所述緩沖液含有0.4M KF、133mM EDTA、0.1％BSA，BSA含有XL665標(biāo)記的抗6-His抗體(Fak是用組氨酸標(biāo)記的)和與銪穴狀化合物(Eu-K)結(jié)合的單克隆酪氨酸抗體。這兩個(gè)熒光團(tuán)XL-665和Eu-K的特征在G Mathis等人，Anticancer Research抗癌研究雜志，1997年，17卷，3011-3014頁(yè)中有所描述。只有當(dāng)Fak酶發(fā)生自發(fā)磷酸化時(shí)才產(chǎn)生的XL-665的長(zhǎng)期特異性信號(hào)用Packard Discovery Microplate分析儀檢測(cè)。
本發(fā)明的化合物對(duì)Fak活性的抑制作用以相對(duì)于不合受試化合物的對(duì)照活性的抑制百分率表示。
2人子宮頸Hela細(xì)胞在纖連蛋白基質(zhì)的遷移2.1細(xì)胞培養(yǎng)和分析Hela細(xì)胞(100000)用DiIC12染色(Interchim，目錄號(hào)D-383)，于37℃、5％CO2下孵育2小時(shí)，在37℃、5％CO2下用濃度逐漸增加的化合物預(yù)處理0分鐘。然后在化合物存在下將它們加載于8μm 24多孔Boyden趨化室(Becton Dickinson Falcon HTS FluoroBlock插入系統(tǒng)，目錄號(hào)351158)的上部，使其于37℃、5％CO2條件下轉(zhuǎn)移至含纖連蛋白(10μg/ml)的下室中，纖連蛋白作為化學(xué)誘引劑處于基本DMEM培養(yǎng)基中。通過(guò)熒光分析法對(duì)細(xì)胞的遷移進(jìn)行定量。每次分析均一式三份進(jìn)行。
2.2結(jié)果計(jì)算(i)計(jì)算每套一式三份孔的均值±s.e.m.。
(ii)以含有細(xì)胞但不含化合物且實(shí)現(xiàn)纖連蛋白遷移的陽(yáng)性對(duì)照孔作為最強(qiáng)響應(yīng)。
(iii)以含有細(xì)胞但不含化合物且向不含化學(xué)引誘劑的基本培養(yǎng)基遷移的對(duì)照孔作為最弱響應(yīng)。
(iv)將這些數(shù)值分別作為最大值(100％)和最小值(0％)，對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸一化處理，得到占最強(qiáng)響應(yīng)的百分比。
(v)繪制劑量效應(yīng)曲線并計(jì)算化合物的IC50(能引起細(xì)胞遷移減少50％的藥物濃度)。
III)1.體外酶分析1.1JNK酶分析1.1.1[33P]-ATP方法用濾過(guò)法評(píng)價(jià)化合物抑制JNK1酶的活性，其中測(cè)量了GST-c-Jun底物中攝入的[γ-33P]ATP的γ-磷酸鹽。在加入1％磷酸終止反應(yīng)前，將化合物(0.001μM-30μM)與GST-c-Jun(0.5μM)、JNK1(0.1μM)和[γ33P]ATP(6μM)在96孔微孔培養(yǎng)板(Millipore，MAPH NOB 10)中共同培養(yǎng)30分鐘。在用真空使被分析混合物通過(guò)濾器前，將培養(yǎng)板在室溫下再孵育5分鐘。而后濾器用100μl 1％的磷酸洗五遍，用棉紙吸干并于Millipore適配盒中完全干燥。每孔加25μl Microscint閃爍液，并將培養(yǎng)板密封。在PackardTopcount上檢測(cè)c-Jun中攝入的[33P]-ATP的量。
1.1.2均相熒光分析法所述分析基于均相時(shí)間分辨熒光(HTRF)技術(shù)，其依據(jù)銪穴狀化合物供體與XL665受體之間的非放射性能量轉(zhuǎn)移。將GST-ATF2底物與JNK3酶共培養(yǎng)，加入ATP啟動(dòng)酶反應(yīng)。將XL665標(biāo)記的抗GST抗體與穴狀化合物標(biāo)記的抗磷酸化ATF2抗體的混合物加入反，以測(cè)定底物磷酸化的程度。XL665標(biāo)記的抗GST抗體/磷酸化GST-ATF2的復(fù)合物與穴狀化合物標(biāo)記的抗磷酸化ATF2抗體之間的相互作用誘導(dǎo)了從穴狀化合物至XL665的共振能量轉(zhuǎn)移，此能量轉(zhuǎn)移與底物磷酸化成比例關(guān)。用LJL Acquest讀取665nm和620nm處的熒光發(fā)射值，計(jì)算二者的比值?；钚曰衔镆种艼NK3的酶活性，表現(xiàn)在665nm/620nm的比值下降。
酶反應(yīng)的終體積為15μl，于384孔板中進(jìn)行。每孔含有1.75μg/mlJNK3、25mM Hepes(pH7.4)、100μM氯化鎂、0.05％ Triton-X-100、10mM二硫蘇糖醇(DTT)、5％甘油、18.2μM ATP和96nM GST-ATF2底物。酶選用人(His)6-JNK3α2，由法國(guó)Vitry的Aventis Core Biotech公司的酵母產(chǎn)生(批號(hào)HUM414，0.685mg/ml)。酶有明確的分子量56600Da。
繼續(xù)在37℃孵育30分鐘后，加入24μl 2.5g/ml抗GST-XL和0.1μg/ml抗磷酸化ATF2-穴狀化合物抗體，將培養(yǎng)板在室溫下繼續(xù)孵育2小時(shí)。由GST-ATF2產(chǎn)自E.Coli(分子量38867Da，Aventis Core Biotech，Vitry，法國(guó)，批號(hào)JCE3224，1.1mg/m)。由CIS Bio提供以下抗體抗磷酸化ATF2-穴狀化合物抗體，批號(hào)004，310μg/ml；抗GST-XL665抗體，批號(hào)012，250μg/ml。
均相時(shí)間分辨熒光法的讀數(shù)由LJL Acquest Reader得出。如果要測(cè)量化合物的抑制活性，那么酶反應(yīng)中應(yīng)包括所需濃度的受試化合物(通常是10-4至10-9M)。受試化合物的效能以IC50值表示，此值是使用Activity Base軟件(IDBS公司)、通過(guò)非線性回歸分析測(cè)定。
2.cJun磷酸化分析用先前出版的方法(Hazzalin等人，1996)評(píng)價(jià)化合物抑制轉(zhuǎn)錄因子c-Jun的能力。
發(fā)生在兩個(gè)絲氨酸殘基(Ser63和Ser73)上的磷酸化作用使聚丙烯酰胺凝膠電泳遷移率降低。因此，非磷酸化與磷酸化的c-Jun的遷移不同，這可在進(jìn)行聚丙烯酰胺凝膠電泳后通過(guò)用抗cJun特異性抗體進(jìn)行Western印跡分析而測(cè)定。
化合物的測(cè)定在生長(zhǎng)于含10％(體積比)胎牛血清(FCS)的DMEM培養(yǎng)基中的C3H10T1/2小鼠成纖維細(xì)胞上進(jìn)行。通過(guò)在含有0.5％FCS的DMEM中孵育18-24小時(shí)，使融合細(xì)胞停止增殖。在用茴香霉素(50ng/ml)刺激30分鐘前，用化合物(0.01-10μM)或賦形劑(二甲亞砜)將血清耗竭的C3H10T1/2細(xì)胞預(yù)處理30分鐘。制備全細(xì)胞提取液并在15％聚丙烯酰胺凝膠(不含SDS)中進(jìn)行分離。非磷酸化的與磷酸化的c-Jun通過(guò)Western印跡分析和抗磷酸化c-Jun抗體產(chǎn)生的增強(qiáng)的化學(xué)發(fā)光進(jìn)行檢測(cè)(SantaCruz)。
3.3T3成纖維細(xì)胞中細(xì)胞JNK抑制的測(cè)量成纖維細(xì)胞系(3T3細(xì)胞)得自美國(guó)Type Tissue Collection，并如供應(yīng)商所指示使其于單層培養(yǎng)基中生長(zhǎng)。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，在細(xì)胞培養(yǎng)箱中將細(xì)胞暴露于15ng/mL茴香霉素中達(dá)2小時(shí)，以激活JNK通路。在加入茴香霉素前，通過(guò)預(yù)先將指示濃度(1nM至30μM)的受試化合物培養(yǎng)1小時(shí)對(duì)其進(jìn)行評(píng)價(jià)。吸出培養(yǎng)基中的空氣以終止反應(yīng)，然后將單層細(xì)胞溶解于電泳加樣緩沖液中。
每個(gè)樣品取一部分(7.5-15μl)裝樣于Novex聚丙烯酰胺Tris-甘氨酸4-12％梯度凝膠(#EC60355)。在150-200V下使電泳進(jìn)行1-1.5小時(shí)，直至分子量最低的標(biāo)記物流出凝膠。目標(biāo)蛋白(c-Jun)遷移至約39kDa的位置。采用Hoeffer半干轉(zhuǎn)移法將蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)移至PVDF膜(Imobilon P，F(xiàn)isherScientific目錄號(hào)1PVH15150)，歷時(shí)1小時(shí)，使用最大電壓且電流設(shè)定為200mA。轉(zhuǎn)移完成后，膜用含1％吐溫的TBS洗5分鐘。在室溫條件下將膜置于阻滯緩沖液(5％Carnation’s脫脂干乳-1％吐溫20-TBS)中阻滯1小時(shí)。然后棄去阻滯緩沖液，將印跡與1∶2000稀釋(用阻滯緩沖液稀釋)的一抗(Santa Cruz Biotechnology#sc-822)于4℃培養(yǎng)過(guò)夜。此一抗是鼠抗人源c-Jun 56-59位氨基酸肽獲得的單克隆抗體。一抗反應(yīng)完成后，室溫下將膜于含1％吐溫的TBS中洗2次，30分鐘。然后，使膜與用阻滯緩沖液1∶10000稀釋的二抗(Cell Signaling羊抗鼠IgG#7076)反應(yīng)1小時(shí)。膜用含1％吐溫的TBS洗2次，每次30分鐘。然后采用1∶1稀釋的Pierce Super Signal WestFemto luminol/增強(qiáng)劑溶液(Pierce # 1856189和1856190)使印跡顯影5分鐘。除去多余的溶液，將膜置于兩膠片之間，曝光并顯影。
4.對(duì)人單核細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)的體外抑制作用按以下方法研究化合物對(duì)人外周血單核細(xì)胞(PBMS)產(chǎn)生TNF-α的作用。
4.1人外周血單核細(xì)胞的制備將取自正常健康捐獻(xiàn)者的新鮮血液與枸櫞酸鈉(3.8％，w/v)混合(4∶1，v/v)。按照制造商說(shuō)明書(shū)將血液用Histopaque(Sigma Diagnostic)離心制備單核細(xì)胞。富集單核細(xì)胞的部分用添加有脫氧核糖核酸酶(37.5U/ml)和0.3％人血清白蛋白的HBSS溶液洗滌、重懸。分化(cytospin)細(xì)胞計(jì)數(shù)顯示單核細(xì)胞部分通常包含70-80％的單核細(xì)胞。
將得自單核白細(xì)胞部分的細(xì)胞離心(200g，10分鐘，20℃)，并以106個(gè)細(xì)胞/ml的密度重懸于含有1％胎牛血清、青霉素(50U/ml)、鏈霉素(50μg/mL)的RPMI1640中，并使其粘附于96孔板。孵育(37℃，5％CO2)90分鐘后，除去含非貼壁細(xì)胞的培養(yǎng)液，細(xì)胞用新制培養(yǎng)液洗一遍。
4.2單核細(xì)胞釋放TNF-α的測(cè)定將培養(yǎng)液中的粘附細(xì)胞用包含化合物或0.1％二甲亞砜的新配培養(yǎng)基孵育(37℃，5％CO2)1小時(shí)。受試化合物濃度范圍設(shè)置為3×10-9M-3×10-6M。向細(xì)胞中加入脂多糖(LPS，10ng/ml)并繼續(xù)培養(yǎng)18小時(shí)。將細(xì)胞上清液移至96孔板中，0.22μm濾膜過(guò)濾，置-20℃保存。
使用雙抗夾心ELISA法對(duì)細(xì)胞培養(yǎng)上清液中TNF-α的濃度進(jìn)行定量。簡(jiǎn)而言之，用于ELISA的培養(yǎng)板用碳酸氫鹽緩沖液(pH9.9)稀釋的2μg/ml鼠抗人TNF-α抗體包被過(guò)夜。用洗滌緩沖液(含0.05％(v/v)吐溫的PBS)洗板并阻斷未占據(jù)位點(diǎn)后(1％BSA)，將單核細(xì)胞上清液或重組人TNF-α對(duì)照真空過(guò)濾至ELISA培養(yǎng)板相應(yīng)的孔中。生物素化的兔抗人TNF-α多克隆抗體(3μg/ml)作為二抗，且鏈霉素抗生物素蛋白-辣根過(guò)氧化物酶作為檢測(cè)抗體。在過(guò)氧化氫存在的條件下，過(guò)氧化物酶的底物是3，3′，5，5′-四甲基對(duì)二氨基聯(lián)苯(TMB)。
對(duì)照培養(yǎng)液和LPS刺激的單核細(xì)胞培養(yǎng)液的上清液中TNF-α的濃度采用標(biāo)準(zhǔn)(log/log)曲線(0.125-16ng/ml)內(nèi)插法計(jì)算，標(biāo)準(zhǔn)曲線是使用Multicalc軟件程序(Wallac U.K.公司)經(jīng)線性回歸擬合得到。
5.化合物對(duì)LPS刺激的小鼠血清中TNF-α水平的抑制作用5.1動(dòng)物的處理及小鼠TNF-α水平的測(cè)定每組5只或更多只動(dòng)物的各組雌性Balb/c小鼠(6-8周齡，體重20-22g)購(gòu)自Charles River，U.K.，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物經(jīng)口給予混懸于1.5％(w/v)羧甲基纖維素鈉中的化合物(1-100mg/kg)。至少30分鐘后，小鼠腹腔注射30mg LPS。90分鐘后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物用二氧化碳窒息處死，心臟穿刺取血。使血液于4℃凝結(jié)，離心(12000g，5分鐘)，取血清測(cè)定TNF-α。TNF-α含量的測(cè)定采用市售可得的購(gòu)自Genzyme(Cat.no.1509.00)的鼠TNF-α ELISA試劑盒，按照制造商所建議的方法進(jìn)行。TNF-α的水平由重組鼠TNF-α標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算。
6.對(duì)人扁桃體B-淋巴細(xì)胞釋放IgE的抑制作用6.1人B-淋巴細(xì)胞的分離人扁桃體得自當(dāng)?shù)蒯t(yī)院接受常規(guī)扁桃腺切除術(shù)的患者。然后對(duì)其進(jìn)行切割，并用Histopaque經(jīng)浮力密度離心分離單核細(xì)胞。分離所得細(xì)胞的70-80％為B淋巴細(xì)胞、20-30％為T(mén)淋巴細(xì)胞，NK細(xì)胞少于2％。T淋巴細(xì)胞通過(guò)綿羊紅細(xì)胞花結(jié)實(shí)驗(yàn)耗竭，余下的細(xì)胞中B細(xì)胞的純度高于98％。
6.2B淋巴細(xì)胞的培養(yǎng)和IgE的測(cè)定培養(yǎng)B淋巴細(xì)胞，每孔1×105個(gè)細(xì)胞，并與白細(xì)胞介素(IL)-4(200U/mL)和抗CD40(0.5，μg/ml)在含10％FCS的200μl培養(yǎng)基中于37℃共同培養(yǎng)7天。從培養(yǎng)液中提取樣品，離心(1000g，5分鐘)除去細(xì)胞碎片，并經(jīng)ELISA雙抗夾心法測(cè)定上清液中IgE的含量。
6.3IgE的檢測(cè)于4℃下用5μg/ml碳酸鹽緩沖液(pH9.6)中的抗IgE(克隆577C1)將微孔板包被過(guò)夜。然后洗板(PBS/0.1％吐溫)，隨后在室溫下用PBS/3％BSA(200μl/孔)封閉30分鐘。洗滌過(guò)后，加入IgE的標(biāo)準(zhǔn)品(0-1000I.U/ml，1 I.U相當(dāng)于2.4ng/ml IgE)和(1∶10稀釋)細(xì)胞培養(yǎng)上清液(100μl/孔，1.5小時(shí)，37℃)。然后加入二抗(1∶500)(與堿性磷酸酶結(jié)合的羊抗人IgE)并在37℃下共孵育1小時(shí)(100μl/孔)。最后洗滌結(jié)束后，加入底物溶液(對(duì)硝基苯基磷酸酯)(100μl/孔1mg/ml)，室溫孵育30分鐘。最后，加入3M的NaOH終止反應(yīng)，并用Labsystems Multiskan MCC/340平板讀數(shù)器在405nm處讀取吸光值。
7.JNK抑制劑對(duì)小腦粒細(xì)胞的細(xì)胞毒性的作用最近的研究結(jié)果(Dev.Br.Res.112，245-253，1999)已提示激活PI3K-Akt信號(hào)通路可防止小腦粒細(xì)胞神經(jīng)元的死亡，這種作用是通過(guò)抑制JNK的激活和c-jun的表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。LY294002是PI3K的可逆抑制劑，激活JNKs導(dǎo)致細(xì)胞死亡。我們已經(jīng)對(duì)JNK抑制劑在小腦粒細(xì)胞中防止LY294002誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡的作用進(jìn)行了研究。
由7日齡的SD大鼠獲得原代小腦細(xì)胞培養(yǎng)物。小心收集小腦，分離腦膜并切成5-7份。用VERSENE消化后，組織被緩慢地，機(jī)械分離(5分鐘，37℃)。將細(xì)胞接種于預(yù)先用聚-D-賴氨酸(Becton-Dickinson)包被的96孔板中，細(xì)胞終濃度為105/孔。將培養(yǎng)物于含有5％CO2的潮濕氣氛中保持37℃，并在抗有絲分裂物質(zhì)(10μM胞核嘧啶阿拉伯糖苷)存在下、在添加有5％胎牛血清、5％馬血清和30mM氯化鉀的DMEM培養(yǎng)基中培養(yǎng)的第9天后使用。將所示濃度的藥物直接加至培養(yǎng)物中，培養(yǎng)24小時(shí)。神經(jīng)元的增殖能力通過(guò)Mosmann比色法或MTT法定量評(píng)價(jià)(1983，J.Immunol.Methods，65，55-63)。每種情況重復(fù)測(cè)6次或3次，將得到的均值用單因素的ANOVA進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，然后進(jìn)行Dunnett多重比較檢驗(yàn)。
當(dāng)將PI3K抑制劑LY294002加入在高鉀培養(yǎng)基中培養(yǎng)的大鼠小腦顆粒神經(jīng)元細(xì)胞時(shí)，可誘導(dǎo)神經(jīng)元死亡(

圖1)。LY294002誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡對(duì)于那些在培養(yǎng)基中培養(yǎng)了8天或更多天的細(xì)胞來(lái)說(shuō)更具有重現(xiàn)性。通過(guò)向培養(yǎng)的小腦顆粒細(xì)胞中加入3-100μM LY294002考察LY294002誘導(dǎo)的毒性劑量效應(yīng)(圖1)。為了觀察實(shí)施例9(a)的神經(jīng)保護(hù)作用，小腦粒細(xì)胞必需在培養(yǎng)9天后才能使用。這與出生后發(fā)育中JNK的表達(dá)增加是一致的。實(shí)施例9(a)對(duì)LY294002誘導(dǎo)的毒性產(chǎn)生劑量依賴性的保護(hù)作用，IC50值為7μM(圖2)。
8.體外測(cè)量JNK抑制作用雄性Wistar大鼠單獨(dú)飼養(yǎng)，直到實(shí)驗(yàn)開(kāi)始。實(shí)驗(yàn)開(kāi)始時(shí)，每5只大鼠一組，成組飼養(yǎng)，按12小時(shí)光/暗時(shí)間表給予光照。水和食物任意取用。所有的實(shí)驗(yàn)過(guò)程均按批準(zhǔn)的動(dòng)物研究協(xié)議進(jìn)行。藥物或賦形劑可經(jīng)皮下、腹腔注射或靜脈、在施用紅藻氨酸(10mg/kg的無(wú)菌水溶液，腹腔注射)之前、之后或之前和之后的不同時(shí)間點(diǎn)施用。在一定情況下，藥物可通過(guò)植入左側(cè)腦室的插管直接施用至腦部。觀察動(dòng)物的情況，對(duì)發(fā)作的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，然后在不同的時(shí)間點(diǎn)對(duì)大鼠實(shí)施安樂(lè)死，用于評(píng)價(jià)總的和磷酸化的c-Jun的量。
這種方法也可在小鼠中實(shí)施。雄性C57BL/6小鼠(20-25g)購(gòu)自CharlesRiver實(shí)驗(yàn)室。將所有的小鼠每5只一組飼養(yǎng)，按12小時(shí)光/暗時(shí)間表給予光照。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天前水和食物隨意取用。所有的實(shí)驗(yàn)過(guò)程均按批準(zhǔn)的動(dòng)物研究協(xié)議進(jìn)行。紅藻氨酸用水溶解，經(jīng)腹腔注射，劑量30mg/kg。藥物或賦形劑可通過(guò)皮下、腹腔、靜脈內(nèi)或i.c.v、在施用紅藻氨酸之前、之后或之前之后均施用。藥物或載體可給藥。對(duì)動(dòng)物發(fā)作的嚴(yán)重程度進(jìn)行評(píng)分，然后在施用紅藻氨酸后的不同時(shí)間點(diǎn)對(duì)大鼠實(shí)施安樂(lè)死，以估算總的和磷酸化的c-Jun的量。
在對(duì)動(dòng)物實(shí)施安樂(lè)死后，快速分離海馬、稱重并用干冰快速冷凍。超聲粉碎海馬，用50mM pH7.4的Tris、1％的吐溫20加上蛋白酶抑制劑合劑配制溶液，對(duì)于大鼠而言，組織濃度為120mg干重/ml，對(duì)于小鼠為60mg/ml。樣品在冰上孵育30分鐘，然后4℃、13500rpm離心30分鐘。樣品匯集(大鼠60mg或小鼠30mg)，使每個(gè)樣品的總體積為500μl。使總c-Jun與5μg小鼠抗c-Jun(Becton Dickenson)和蛋白A Sepharose(Amersham)過(guò)夜進(jìn)行免疫沉淀反應(yīng)。同樣地，使磷酸化的c-Jun與5μg小鼠抗磷酸化(絲氨酸63)c-Jun(Santa Cruz)和蛋白A Sepharose(Amersham)過(guò)夜進(jìn)行免疫沉淀反應(yīng)。次日早晨，樣品用20mM pH7.4 Hepes、2mM氯化鎂、1mM EDTA洗三遍。然后樣品在4X NUPAGE LDS樣品緩沖液(Invitrogen)中70℃加熱10分鐘使之變性。然后，在MOPS緩沖液中、電壓200V下、于10％Tris-BisNUPAGE凝膠中使電泳進(jìn)行1小時(shí)以分離樣品。然后在1.5小時(shí)內(nèi)使蛋白質(zhì)在Tris-甘氨酸-甲醇中轉(zhuǎn)移至PVDF膜上。膜在含5％乳的PBS、0.5％吐溫20中阻斷1小時(shí)，而后在4℃下與1∶1000稀釋的抗c-Jun抗體(Cell Signaling Technologies)共同孵育過(guò)夜。印跡用PBS-吐溫洗三次并與1∶10000稀釋的抗兔HPR共同孵育1小時(shí)。最后，印跡用PBS-吐溫洗三次，用West Femto Maximum Luminol試劑顯影。記錄圖象并用Kodak影像工作站(NEN)進(jìn)行分析。
9.局灶性腦缺血模型進(jìn)行實(shí)驗(yàn)之前，每籠三只大鼠(Charles River)分籠喂養(yǎng)，自由進(jìn)食、飲水3天。所有的外科手術(shù)均在無(wú)菌條件下用已消毒器械進(jìn)行。體重250-350g的大鼠首先用5％(v/v)的異氟烷、30％氧(v/v)和70％(v/v)氧化亞氮麻醉，之后用1-2％異氟烷鼻罩吸入維持麻醉。動(dòng)物體溫通過(guò)放在其下的電熱毯維持在37℃，并在整個(gè)手術(shù)過(guò)程中用直腸體溫探測(cè)計(jì)(BAT-10溫度計(jì)，Physitemp，Clifton，美國(guó))監(jiān)測(cè)體溫變化。
9.1通過(guò)凝固建立的持久性大腦中動(dòng)脈阻塞(MCAo)模型該持久性MCAo模型根據(jù)1981年Tamura等人所述的改良方法建立。將大鼠側(cè)放在顯微鏡下。在動(dòng)物右眼眶和聽(tīng)管外部切一個(gè)長(zhǎng)約3mm的垂直切口。將顳肌偏轉(zhuǎn)，使穿顱術(shù)得以進(jìn)行，用牙科鉆頭鉆一個(gè)離前部3mm、靠側(cè)部1mm的橢圓形孔。經(jīng)硬腦膜切入，暴露右大腦中動(dòng)脈(MCA)，大約靠近嗅束2mm處用雙極電凝細(xì)鑷(Vetroson，V-10雙極電動(dòng)手術(shù)單元，Summit Hill實(shí)驗(yàn)室，Navesink，NJ，美國(guó))凝固。凝固后，切除動(dòng)脈以避免re-canulization。顱骨切開(kāi)處用骨蠟覆蓋，使肌肉回復(fù)原位并縫合傷口。
9.2經(jīng)管腔內(nèi)細(xì)絲導(dǎo)致的短暫局灶性大腦缺血模型短暫MCAo模型根據(jù)1996年Belayev等人所述的技術(shù)建立。大鼠按上述方法麻醉。用5-0絲線(Deknatel，F(xiàn)all River，MA 02720，美國(guó))分離右頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈、頸外動(dòng)脈。在手術(shù)期間右總動(dòng)脈的壓力每隔2-4分鐘釋放一次以使再灌注發(fā)生。分離右甲狀腺上極動(dòng)脈并灼燒，同時(shí)用5-0絲線遠(yuǎn)側(cè)端結(jié)扎頸外動(dòng)脈。將另一根5-0絲線松散地繞在頸外動(dòng)脈的底部。分離枕部動(dòng)脈并用兩根5-0絲線結(jié)扎并灼燒。然后分離頸內(nèi)動(dòng)脈和翼突腭動(dòng)脈，然后將低于頸內(nèi)動(dòng)脈分歧約1mm處的翼突腭動(dòng)脈用5-0絲線結(jié)扎。固定頸總動(dòng)脈和頸外動(dòng)脈的同時(shí)，將動(dòng)脈瘤夾子放在頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)。在頸外動(dòng)脈末梢處開(kāi)一個(gè)小切口，將涂有聚-L-賴氨酸(Sigma St.Louis，MO 63178，美國(guó))、長(zhǎng)約30mm的3-0或4-0尼龍線插入頸外動(dòng)脈并延伸至頸總動(dòng)脈。
現(xiàn)將松繞頸外動(dòng)脈的5-0絲線輕輕繞單絲系緊。旋轉(zhuǎn)帶有細(xì)絲的頸外動(dòng)脈的剩余片段以使細(xì)絲能插入頸內(nèi)動(dòng)脈的內(nèi)腔。單絲插入頸內(nèi)動(dòng)脈內(nèi)腔18-22mm(取決于動(dòng)物體重)后，通向MCA的血流被阻斷。然后使用間歇式針、用5-0絲線縫合頸部切口。移去溫度計(jì)并終止麻醉，使動(dòng)物蘇醒。
MCAo后2小時(shí)，用與最初使用的相同方法重新麻醉大鼠并放回鼻罩中。如上所述重新開(kāi)放頸部切口，暴露頸外動(dòng)脈和頸總動(dòng)脈。從頸外動(dòng)脈徹底移去管腔內(nèi)單絲并解開(kāi)環(huán)繞頸外動(dòng)脈的線，使血流恢復(fù)正常。然后如前所述用間歇式針、5-0絲線縫合切口。使大鼠從麻醉中蘇醒并重置籠中。
9.3管腔內(nèi)細(xì)線造成的持久局灶性腦缺血模型該持久性MCAo模型最初由Longa等人在1989年提出，由Belayev等人于1996年進(jìn)行了改良，方法與上述短暫性MCAo模型相似。不同之處在于一旦單線插入頸內(nèi)動(dòng)脈阻塞MCA，即縫合動(dòng)物傷口并使動(dòng)物蘇醒。絲線不再移走，動(dòng)物在MCAo后24小時(shí)處死。
梗塞體積的測(cè)定使動(dòng)物處于異氟烷(5％，于70％N2O和30％O2中)環(huán)境下5分鐘以實(shí)施安樂(lè)死。斷頭后，迅速取腦，用大鼠腦基質(zhì)(RBM 4000C，ASI Instruments)切成7個(gè)2mm的冠狀小塊，用2，3，5-三苯基四唑鎓氯化物染色，然后固定于緩沖的福爾馬林中。用MClD Imaging軟件(MClDM5+，ImagingResearch，INC.)通過(guò)電子儀器將各個(gè)切片記錄成數(shù)字影像的形式。用AIS軟件(Analytic Imaging Software，Imaging Research Inc.)計(jì)算數(shù)字影像的梗塞面積。每個(gè)動(dòng)物腦的7個(gè)部分加和測(cè)定總體積，以直接梗塞體積(mm3)或補(bǔ)償身體同側(cè)形成水腫(Swanson等人，1990)的間接梗塞體積(梗塞％)表示。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物 其任選地在飽和環(huán)中被一個(gè)或多個(gè)烷基取代基取代，其中R1表示氫、R4、-C(＝Y(jié))-NHR4、-SO2NHR4、-C(＝Z1)-R4、-SO2-R4或-C(＝Z1)-OR4；R2表示氫、氰基、鹵素或-C≡C-R5；R3表示氫、酰基、烷氧羰基、烷基、芳?；?、芳基、芳氧基羰基、羧基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜芳酰基、雜芳基、雜環(huán)烷基或-C(＝O)-NY1Y2；R4表示烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基或雜環(huán)烷基，其分別被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代芳基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜芳基、雜環(huán)烷基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-NY3Y4、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9或-Z2R8；或R4表示芳基或雜芳基，其分別被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代亞烷二氧基、鏈烯基、鏈烯氧基、鏈炔基、芳基、氰基、鹵素、羥基、雜芳基、雜環(huán)烷基、硝基、R7、-C(＝O)-NY3Y4、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R10)-C(＝O)-OR9、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY5Y6、-SO2-NY3Y4和-Z2R12；R5表示氫或烷基；R6表示烷基、?；?、烷氧羰基、烷基磺?；?、芳基、芳基磺酰基、芳?；h(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基、雜芳基磺酰基、雜芳酰基和雜環(huán)烷基；R7表示烷基、環(huán)烷基或環(huán)烷基烷基，它們可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未被取代芳基、環(huán)烷基、氰基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、-CHO(或其5-、6-或7-元的環(huán)狀縮醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY3Y4、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、-N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；R8表示氫、烷基、鏈烯基、芳基、芳基烷基、雜芳基或雜芳基烷基；R9表示烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；R10表示氫或低級(jí)烷基；R11表示烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基；或被-NY1Y2取代或未取代的烷基；R12表示芳基或雜芳基；或烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基或雜環(huán)烷基烷基，它們可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)取代基取代或未被取代芳基、環(huán)烷基、氰基、鹵素、雜芳基、雜環(huán)烷基、羥基、-CHO(或其5-、6-或7-元的環(huán)狀縮醛衍生物)、-C(＝O)-NY1Y2、-C(＝O)-OR8、-NY1Y2、-N(R10)-C(＝O)-R9、-N(R10)-C(＝O)-NY3Y4、N(R10)-SO2-R9、-N(R10)-SO2-NY3Y4和-OR9；Y表示O、S或NCN；Y1和Y2彼此獨(dú)立地為氫、烷基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜芳基或雜環(huán)烷基；或基團(tuán)-NY1Y2可形成5-7元環(huán)，其任選地包含另一個(gè)選自O(shè)、S或NR6的雜原子；Y3和Y4彼此獨(dú)立地為氫、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、雜芳基或烷基，它們可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代芳基、鹵素、雜芳基、羥基、-C(＝O)-NY5Y6、-C(＝O)-OR8、-NY5Y6、-N(R6)-C(＝O)-R9、-N(R6)-C(＝O)-NY5Y6、-N(R6)-SO2-R9、-N(R6)-SO2-NY5Y6和-OR9；或基團(tuán)-NY3Y4可形成環(huán)胺；Y5和Y6彼此獨(dú)立地為氫、鏈烯基、烷基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、雜芳基或雜芳基烷基；或基團(tuán)-NY5Y6可形成環(huán)胺；Z表示O或S；Z1表示O或S；Z2表示O或S(O)p；n為0或整數(shù)1或2；m為1或2；p為1或2；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)；與一種或多種可藥用載體或賦形劑。
2.權(quán)利要求1所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示氫。
3.權(quán)利要求1所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示R4，特別是雜芳基，尤其是苯并噻唑基或苯并噁唑基。
4.權(quán)利要求1所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基或雜芳基，它們均可被取代或未被取代，并且Y表示O。
5.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中R4為取代或未取代的芳基，尤其是(i)2，3-二氫化茚基或(ii)苯基，其可被選自下述的一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代或未被取代鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4。
6.權(quán)利要求1所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的雜芳基，舉例性的取代或未取代的雜芳基包括苯并噻唑基、呋喃基、吡啶基、喹啉基、噻唑基和噻吩基，任選存在的取代基包括雜芳基和R7。
7.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的烷基，任選存在的取代基包括芳基、雜芳基、-C(＝O)-OR8和R7。
8.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的環(huán)烷基，舉例性的取代或未取代的環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和降冰片基，任選存在的取代基包括芳基、-C(＝O)-OR8和-Z2R12。
9.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中R1表示-C(＝Y(jié))-NH-R4，其中，R4為取代或未取代的雜環(huán)烷基，尤其是四氫吡喃基或取代或未取代的哌啶基，任選存在的取代基包括R7、-C(＝O)-R9、-C(＝O)-OR8和-Z2R12。
10.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-SO2-NHR4，其中，R4為取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基，任選存在的取代基包括鹵素、R7和-Z2R12。
11.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Z1)-R4，其中Z1為O并且R4為取代或未取代的烷基，任選存在的取代基包括芳基、環(huán)烷基、雜芳基、-Z2R8、-C(＝O)-R9和-C(＝O)-NY3Y4。
12.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Z1)-R4，其中Z1為O并且R4為取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基，任選存在的取代基包括一個(gè)或多個(gè)選自鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4的基團(tuán)。
13.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-C(＝Z1)-R4，其中，Z1為O并且R4為取代或未取代的雜芳基，舉例性的取代或未取代的雜芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基，任選存在的取代基包括雜芳基和R7。
14.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-SO2-R4，其中，R4為取代或未取代的芳基，尤其是取代或未取代的苯基，任選存在的取代基包括氰基、鹵素、雜芳基、硝基、R7和-Z2R12。
15.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R1表示-SO2-R4，其中，R4為取代或未取代的雜芳基，舉例性的取代或未取代的雜芳基包括咪唑基、呋喃基、吡啶基和噻吩基，任選存在的取代基包括雜芳基和R7。
16.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中R1表示-C(＝Z1)-OR4，其中Z1為O并且R4為烷基、特別是叔丁基。
17.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R2表示氯。
18.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R2表示氰基。
19.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R3表示氫。
20.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R3表示烷基、特別是甲基或三氟甲基。
21.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中R3表示芳基、特別是苯基。
22.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R3表示雜芳基，特別是取代或未取代的吡啶基，尤其是取代或未取代的吡啶-3-基。
23.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R3表示環(huán)烷基，特別是環(huán)丙基。
24.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，R3表示雜環(huán)烷基，特別是四氫吡喃基，尤其是四氫吡喃-4-基或取代的哌啶基，尤其是甲磺?；哙?4-基。
25.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，Y表示O。
26.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，Z表示O。
27.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，n表示1。
28.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其中，m表示1。
29.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其為式(Ia)的化合物 其中，R2、R3、R4和Y如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ia)的化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
30.前述權(quán)利要求所定義的式(Ia)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
31.前述權(quán)利要求所定義的式(Ia)的化合物，其中R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基。
32.前述權(quán)利要求所定義的式(Ia)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特別是二氫化茚基，苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、-C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4[例如4-乙酰基苯基、4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-芐氧基苯基、4-羧基-甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-雙三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(嗎啉-4-羰基)苯基、4-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-(嗎啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基]；(ii)取代或未取代的雜芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、異丙基、1-苯基乙基、苯乙基、芐基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的環(huán)烷基[如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、4-羥基環(huán)己-1-基、降冰片基、4-苯基環(huán)己-1-基或2-苯基-環(huán)丙基]；或(v)取代或未取代的雜環(huán)烷基(如1-苯甲?；哙?4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)環(huán)丁基、1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺?；哙?4-基、1-(2-甲基苯基)磺?；哙?4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基、1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基磺酰基哌啶-4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基和四氫吡喃-4-基)。
33.前述權(quán)利要求所定義的式(Ia)的化合物，其中，R4表示4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺?；交?或4-三氟甲基苯基
34.前述權(quán)利要求所定義的式(Ia)的化合物，其中，Y表示O。
35.前述權(quán)利要求所定義的式(Ia)的化合物，其中，R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基；R4為(i)取代或未取代的芳基，特別是二氫化茚基、苯基或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的基團(tuán)取代的苯基鹵素、氰基、-C(＝O)-OR8、C(＝O)-R11、-Z2R12、R7、-NY3Y4和-C(＝O)-NY3Y4(特別是4-乙?；交?、4-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、3-(3-氨基-吡咯烷-1-基)苯基、4-芐氧基苯基、4-羧基甲基苯基、4-羧基甲氧基苯基、4-羧基苯基、3-羧基苯基、4-氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氰基苯基、3-氰基苯基、3，4-二氯苯基、2，5-二氟苯基、3，4-二氟苯基、4-(3-二甲基氨基丙氧基)苯基、二-(2-甲氧基乙基)氨基甲基苯基、4-(3，5-雙三氟甲基)苯基、4-乙氧基苯基、4-乙氧基羰基苯基、3-乙氧基羰基苯基、4-乙氧基羰基甲基苯基、3-乙基苯基、4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基、4-(4-氟苯氧基)苯基、4-羥基苯基、3-羥基苯基、4-碘苯基、4-異丙基苯基、4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基、4-甲磺酰氨基苯基、4-甲磺?；交?、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、4-(4-甲基哌嗪基)苯基、3-(4-甲基哌嗪基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯基、4-(4-異丙基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、4-(4-甲基[1，4 ]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基、3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基、3-甲基-4-(哌嗪-1-基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-基甲基)苯基、4-(N-甲基哌啶-4-羰基)苯基、4-(嗎啉-4-羰基)苯基、4-(2-(嗎啉-4-基)乙氧基)苯基、4-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-(嗎啉-4-乙基氨基羰基)苯基、3-(嗎啉-4-基甲基)苯基、4-硝基苯基、4-(哌嗪-1-羰基)苯基、4-苯氧基苯基、4-甲硫基苯基、4-(3，4，5-三甲基哌嗪-1-羰基)苯基、2，3，4-三氟苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基和4-三氟甲氧基苯基)；(ii)取代或未取代的的雜芳基[如呋喃-2-基、5-甲基-噻吩-2-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、5-(吡啶-2-基)-噻吩-2-基]、喹啉-6-基、噻唑-2-基和6-三氟甲基吡啶-3-基]；(iii)取代或未取代的C1-4烷基[如乙基、異丙基、1-苯基乙基、苯乙基、芐基、-CH2-CO2Et、-CH2-CH2-CO2Et、 和 (iv)取代或未取代的環(huán)烷基[如環(huán)己基、環(huán)戊基、環(huán)丙基、4-羥基環(huán)己-1-基、降冰片基、4-苯基環(huán)己-1-基或2-苯基環(huán)丙基]；或(v)取代或未取代的雜環(huán)烷基(例如1-苯甲?；哙?4-基、1-(1-乙氧基羰基哌嗪-4-羰基)哌啶-4-基、3-(4-氟苯基)環(huán)丁基、1-異丙氧基羰基-哌啶-4-基、1-甲磺酰基哌啶-4-基、1-(2-甲基苯基)磺酰基哌啶-4-基、1-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基、1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-苯基-磺?；哙?4-基、哌啶-4-基、1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基和四氫吡喃-4-基)；并且Y為O；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
36.前述權(quán)利要求所定義的式(Ia)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；R4為4-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基 4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基 4-甲磺?；交?或4-三氟甲基苯基 并且Y為O；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
37.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其為式(Ib)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ib)的化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
38.前述權(quán)利要求所定義的式(Ib)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
39.前述權(quán)利要求所定義的式(Ib)的化合物，其中，R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基。
40.前述權(quán)利要求所定義的式(Ib)的化合物，其中，R4表示取代或未取代的芳基，特別是取代或未取代的苯基[例如苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟苯基和4-甲氧基苯基]。
41.前述權(quán)利要求所定義的式(Ib)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；并且R4為取代或未取代的苯基(特別是苯基、4-三氟甲基苯基、4-氟甲基和4-甲氧基苯基)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
42.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其為式(Ic)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ic)的化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
43.前述權(quán)利要求所定義的式(Ic)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
44.前述權(quán)利要求所定義的式(Ic)的化合物，其中R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
45.前述權(quán)利要求所定義的式(Ic)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特別是取代或未取代的苯基[如4-三氟甲基苯基]；或(ii)取代或未取代的雜芳基[如5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]。
46.前述權(quán)利要求所定義的式(Ic)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；并且R4為(i)取代或未取代的苯基[特別是4-三氟甲基苯基]或(ii)取代或未取代的雜芳基[特別是5-(吡啶-2-基)噻吩-2-基]；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
47.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其為式(ICC)的化合物 其中R2、R3和R4C表示NHR4，R4如前所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ic)的化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
48.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中R2表示鹵素(Br、Cl、I或F)或氰基。
49.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中，R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的芳基、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
50.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中，R3表示取代或未取代的芳基。
51.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中，R3表示苯基。
52.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中R4C表示NHR4，其中R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基或雜芳基，它們均可被取代或未被取代。
53.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、芳基或環(huán)烷基，它們均可被取代或未被取代。
54.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中R2為鹵素或氰基；R3為取代或未取代的芳基(特別是苯基)，并且R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、芳基或雜芳基，它們均可被取代或未被取代，和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
55.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中R2為氯或氰基；R3為苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基(特別是六氫吡喃)、苯基烷基、環(huán)烷基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基烷基、苯基或雜芳基(特別是四氫喹啉)，它們均可被取代或未被取代，和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及該化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
56.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中，R2為氯或氰基；R3為苯基并且R4C表示NHR4，其中，R4表示取代或未取代的烷基；被苯基取代或未被取代的環(huán)烷基，所述苯基本身又可以是取代或未取代的；雜環(huán)烷基；苯基烷基；環(huán)烷基烷基；雜芳基烷基；雜環(huán)烷基烷基；雜芳基；或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代或未取代的苯基取代或未取代的烷基、取代或未取代的哌啶基和嗎啉代；鹵素；游離、成鹽或酯化的羧基；取代或未取代的烷氧基；取代或未取代的羰基；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
57.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其中，R2為氯或氰基；R3為苯基并且R4C表示NHR4，其中R4表示被游離、成鹽或被烷基C1-4酯化的羧基取代或未取代的烷基；環(huán)烷基(特別是未取代的或被取代或未取代的苯基取代的環(huán)戊基或環(huán)丙基；雜環(huán)烷基(特別是四氫吡喃)；苯基烷基；環(huán)烷基烷基(特別是環(huán)戊基烷基)；雜芳基烷基；雜環(huán)烷基烷基；雜芳基(特別是被烷基或羥基烷基取代或未取代的呋喃基、二氫異喹啉基)；或被一個(gè)或多個(gè)選自下述的取代基取代或未取代的苯基被哌啶基、烷基哌啶基和嗎啉代取代或未取代的烷基；鹵素；游離、成鹽或酯化的羧基；被游離、成鹽或酯化的羧基或嗎啉代取代或未取代的烷氧基；烷基哌嗪基羰基；烷基哌啶基羰基；烷基二氮雜環(huán)庚烷基羰基；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
58.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其為式(Id)的化合物 其中R2、R3和R4如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Id)的化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
59.前述權(quán)利要求所定義的式(Id)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
60.前述權(quán)利要求所定義的式(Id)的化合物，其中，優(yōu)選R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基。
61.前述權(quán)利要求所定義的式(Id)的化合物，其中，R4表示(i)取代或未取代的芳基，特別是取代或未取代的苯基(如4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)；或(ii)取代或未取代的雜芳基(如5-(噁唑-3-基)-噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)。
62.前述權(quán)利要求所定義的式(Id)的化合物，其中-R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；并且R4為(i)取代或未取代的苯基(特別是4-氯苯基、4-氰基苯基、4-氟苯基、4-甲磺酰基苯基、4-甲氧基苯基、4-甲基苯基、4-硝基苯基、4-三氟甲基苯基)或(ii)取代或未取代的雜芳基(特別是5-(噁唑-3-基)噻吩-2-基、吡啶-4-基和5-吡啶-2-基噻吩-5-基)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
63.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其為式(Ie)的化合物 其中，R2和R3如上所定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(Ie)的化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
64.前述權(quán)利要求所定義的式(Ie)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
65.前述權(quán)利要求所定義的式(Ie)的化合物，其中，R3表示環(huán)丙基。
66.前述權(quán)利要求所定義的式(Ie)的化合物，其中R2為氯或氰基；并且R3為環(huán)丙基；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
67.前述權(quán)利要求所定義的通式(I)的化合物，其為式(If)的化合物 其中R2、R3和R4如上定義；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及式(If)的化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
68.前述權(quán)利要求所定義的式(If)的化合物，其中，R2表示氯或氰基。
69.前述權(quán)利要求所定義的式(If)的化合物，其中，優(yōu)選R3表示氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(尤其是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(尤其是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺酰基哌啶-4-基。
70.前述權(quán)利要求所定義的式(If)的化合物，其中，優(yōu)選R4表示取代或未取代的雜芳基(如苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)。
71.前述權(quán)利要求所定義的式(If)的化合物，其中，R2為氯或氰基；R3為氫、甲基、三氟甲基、取代或未取代的苯基(特別是苯基)、環(huán)丙基、四氫吡喃-4-基、取代或未取代的吡啶基(特別是吡啶-3-基或4-甲基-吡啶-3-基)或1-甲磺?；哙?4-基；并且R4為取代或未取代的雜芳基(特別是苯并噻唑-2-基和苯并噁唑-2-基)；和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
72.前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的化合物，其為如下化合物7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基甲基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，4-二氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-呋喃-2-基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2，6-二氟苯基)酰胺][8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]乙酸乙酯7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-環(huán)戊基酰胺{4-[(8-氨基甲?；?7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)-氨基]-苯氧基}-乙酸7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(2-嗎啉-4-基乙氧基)苯基]酰胺}7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(4-嗎啉4基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-嗎啉-4-基甲基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(4-甲基[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-甲基-哌啶-4-羰基)-苯基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[4-(1-甲基-哌啶-4-基-甲基)-苯基]-酰胺}(±)-反-7-氰基-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-苯基環(huán)丙基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-間甲苯基酰胺7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氯苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-甲氧基苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(3-氟苯基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(2-氯苯基)酰胺]4-[(8-氨基甲酰基-7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-羰基)氨基]苯甲酸7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-[(四氫吡喃-4-基)酰胺]7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(4-甲基哌嗪-1-羰基)苯基]酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[2-(2-羥基-乙基)-1，2，3，4-四氫-異喹啉-7-基]-酰胺}7-氯-6-苯基-3，4-二氫-1H-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2，8-二甲酸8-酰胺2-{[3-(1-嗎啉-4-基-乙基)-苯基]-酰胺}和其相應(yīng)的N-氧化物及前藥；以及這種化合物和其N(xiāo)-氧化物及前藥的可藥用鹽和溶劑化物(如水合物)。
73.作為藥物的如上權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)的產(chǎn)物，所述式(I)的產(chǎn)物可為任何可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(I)的產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
74.作為藥物的如上權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的由式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)定義的產(chǎn)物，所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)的產(chǎn)物可為其任何可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(ICC)、(Id)、(Ie)或(If)定義的產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
75.作為藥物的如上權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的由式(ICC)定義的產(chǎn)物，所述式(ICC)的產(chǎn)物可為其任何可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式，以及所述式(ICC)定義的產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
76.藥物組合物，其包含作為活性成分的至少一種如前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物，或該產(chǎn)物的可藥用鹽或該產(chǎn)物的前藥，以及適宜時(shí)可藥用的載體。
77.前述權(quán)利要求所定義的藥物組合物，其包含其它抗癌化療藥物作為活性成分，特別是那些基于抗微管劑的藥物如taxoids、長(zhǎng)春花生物堿，基于烷基化試劑的藥物如環(huán)磷酰胺，基于DNA-嵌入劑的藥物如順鉑，基于拓?fù)洚悩?gòu)酶相互作用劑的藥物如喜樹(shù)堿衍生物，蒽環(huán)類物質(zhì)如阿霉素，抗代謝物如5-氟尿嘧啶及衍生物等。
78.藥物組合物，其包含至少一種前述權(quán)利要求所定義的藥物作為活性成分。
79.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于抑制激酶蛋白活性的藥物中的用途。
80.前述權(quán)利要求所定義的用途，其中，激酶蛋白為酪氨酸激酶蛋白。
81.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物的用途，其中，激酶蛋白選自EGFR、Fak、FLK-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、IGF-1R、KDR、PDGFR、tie2、VEGFR。
82.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物的用途，其中，激酶蛋白是IGF-1R。
83.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物的用途，其中，激酶蛋白是FAK。
84.前述任一項(xiàng)權(quán)利要求所定義的用途，其中，激酶蛋白是在細(xì)胞培養(yǎng)物中。
85.如前述權(quán)利要求所定義的用途，其中，激酶蛋白是在哺乳動(dòng)物中。
86.用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物疾病的藥物。
87.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療腫瘤學(xué)疾病的藥物中的用途。
88.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療癌癥的藥物中的用途。
89.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療實(shí)體腫瘤的藥物中的用途。
90.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療耐細(xì)胞毒性劑的癌癥的藥物中的用途。
91.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療下述癌癥的藥物中的用途乳腺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌、腦癌、喉癌、淋巴系統(tǒng)癌、包括膀胱癌和前列腺癌在內(nèi)的尿道-泌尿道癌、骨癌和胰腺癌。
92.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于治療下述癌癥的藥物中的用途乳腺癌、結(jié)腸癌或肺癌。
93.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于癌癥化療的藥物中的用途。
94.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備用于單獨(dú)使用或組合使用的癌癥化療藥物中的用途。
95.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物在制備單獨(dú)給藥，或者與化療或放射療法組合給藥，或者與其它治療劑組合給藥的藥物中的用途。
96.前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物的用途，其中的治療劑是抗腫瘤劑。
97.作為激酶抑制劑的前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所定義的式(I)的產(chǎn)物，所述式(I)的產(chǎn)物可為任何可能的外消旋體、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體的形式，以及所述式(I)的產(chǎn)物與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)酸的加成鹽，或者與可藥用無(wú)機(jī)和有機(jī)堿的加成鹽。
98.作為IGF1R抑制劑的前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物。
99.作為FAK抑制劑的前述權(quán)利要求所定義的式(I)的產(chǎn)物。
100.作為IGF1R抑制劑的前述權(quán)利要求所定義的式(ICC)的產(chǎn)物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的化合物，其中R
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1556807SQ02818460
公開(kāi)日2004年12月22日 申請(qǐng)日期2002年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月19日
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