專利名稱：取代的異噁唑化合物及其作為抗生素的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有抗菌活性的包含取代的異噁唑環(huán)的化合物，以及制備它們的方法，用于制備它們的中間體和含有它們的藥物組合物。
背景技術(shù)：
國際微生物界對于市售抗生素耐藥性觸目驚心的增加一直非常擔心，這種耐藥性減小了治療不同感染過程的可能性。細菌病原體一般分為革蘭氏陽性或革蘭氏陰性病原體。具有抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體的有效活性的抗生素化合物一般被認為具有廣譜活性。本發(fā)明化合物表現(xiàn)出抗革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原體的活性。
革蘭氏陽性病原體例如葡萄球菌、腸球菌和鏈球菌特別重要，因為它們發(fā)展出了既難以治療又難以從醫(yī)院環(huán)境中根除的耐藥菌株。這樣的菌株的實例是甲氧西林(methicillin)耐藥葡萄球菌、甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌(Streptococcuspneumoniae)和萬古霉素多重耐藥腸球菌。
對于這樣的革蘭氏陽性耐藥病原體的治療，在臨床上最有效的抗生素是萬古霉素。萬古霉素是糖肽，并且會帶來中毒性腎損害和耳毒性。雖然如此，也出現(xiàn)了對萬古霉素和其它糖肽類抗生素的耐藥性，并且這種耐藥性正在不斷增加，使得在這些治療劑當中，能夠用于治療革蘭氏陽性病原體感染的治療劑減少了，并且它們的有效性降低了。
在1989年到1992年之間，報道了一些包含具有5-乙酰氨基甲基側(cè)鏈的噁唑烷酮環(huán)的抗菌化合物(參見例如W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.1989，32，1673-1682；W.A.Gregory等人，J.Med.Chem.1990，33，2569-2578；Chung-Ho Park等人，J.Med.Chem.1992，35，1156-1165)。這類化合物的一些實例是DuP 105和DuP 721，它們已進入了臨床開發(fā)階段。
DuP 105R＝CH3SODuP 721R＝CH3CO后來，對噁唑烷酮結(jié)構(gòu)上的一些取代基進行了不同的改性，獲得了幾種化合物，其中尤其制得注意的是U-100592(依哌唑胺(eperezolid))和U-100766(利奈唑胺(linezolid))，這兩種藥物均產(chǎn)自Pharmacia Corporation(參見例如S.J.Brickner等人，J.Med.Chem.1996，39，673-679)。目前它們當中只有利奈唑胺在市售。
然而，雖然上述噁唑烷酮化合物的發(fā)現(xiàn)無疑代表著革蘭氏陽性病原體感染治療的進展，但是我們也知道，細菌有可能對已知抗菌劑發(fā)展出耐藥性，例如通過細菌中活性結(jié)合位點的變異來產(chǎn)生耐藥性，使得以前有活性的藥效基團的活性降低或完全失去活性。因此，獲得具有不同于含有噁唑烷酮環(huán)的藥效基團的其它藥效基團的新抗菌劑是有用的。
在這方面，Pharmacia Corporation已描述了異噁唑啉中心環(huán)在獲得具有抗菌活性的化合物中的應(yīng)用(參見WO 9807708，WO 9941244和WO 9943671)，所述化合物可以用下述通式來描述
Bayer已描述了(參見DE 19909785 A1)異噁唑啉環(huán)在具有由兩個稠合環(huán)構(gòu)成的A環(huán)的化合物中的應(yīng)用。
AstraZeneca已描述了(參見WO 01/40222 A1)異噁唑啉中心環(huán)在制備下述通式所示具有抗菌活性的化合物中的應(yīng)用 上述化合物具有至少一個在噁唑啉環(huán)5-位碳上的手性中心。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)只有R構(gòu)型的化合物才具有抗菌活性，從合成的立場上來看，這是一個缺陷。
另一方面，Bristol-Myers Squibb(參見WO 00/10566 A1)描述了如何獲得下述通式所示包含不具有任何手性中心的異噁唑啉酮中心環(huán)的抗菌化合物 從現(xiàn)有技術(shù)可清楚地看出，提供具有既抗革蘭氏陽性又抗革蘭氏陰性病原體的抗菌活性的新的化合物，特別是如果這樣的化合物在5元環(huán)中不存在手性的話是很有利的。
發(fā)明概述本發(fā)明一個方面涉及提供新的式(I)所示(3，5)-二取代的異噁唑型(isoxazolinic type)化合物， 及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、多晶型物、多晶型物混合物、N-氧化物、溶劑化物和可藥用鹽，其中X是選自下列的二基(biradical)O、S、NH、OCO、NH-CO、NH-COO、NH-CS、NH-CO-NH和NH-CS-NH；R4是選自下列的基團氫，直鏈或支鏈(C1-C3)-烷基，所述烷基可在其任何碳原子上被1、2或3個F、Cl或Br原子取代；和C-連接的雜環(huán)基HET1，所述HET1是C-連接的具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的5元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被選自下列的基團取代(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-酰氨基、酰氨基、CN、NO2、F、Cl和Br；或C-連接的具有1、2或3個氮原子的6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-酰氨基、酰氨基、CN、NO2、F、Cl和Br；R1和R3分別獨立地代表H或F；R2是選自下列的N-連接或C-連接的基團

其中R5是選自下列的非環(huán)基團-(CH2)n-CO-R7，和SO2-R7其中R7是(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-鏈烯基(直鏈或支鏈)、-(CH2)p-R2、-(CH2)m-Y-(CH2)q-R8或HET2；n、p、q和m是0-8的整數(shù)；Y是O、S或NH；R2如上所定義，但不是Q20、Q21、Q22、Q23和Q24；R8是H或選自下列的C-連接的基團(C1-C3)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基和C-連接的由5或6元環(huán)或者兩個5或6元稠合環(huán)構(gòu)成的芳系基團；上述芳系含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子；并且上述芳系可任選被獨立地選自下列的基團單取代、二取代或三取代H、(C1-C4)-烷基(直鏈或支鏈)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫代烷氧基、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；R9是H、(C1-C3)-烷基或N(R11)(R12)，其中R11和R12獨立地選自H和(C1-C3)-烷基；R10是H、(C1-C3)-烷基、苯基、芐基、OH或(C1-C3)-烷氧基；HET2是選自下列的C-連接的雜環(huán)基
其中R13、R14和R15是獨立地選自下列的基團(C1-C4)-烷基(直鏈或支鏈)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-硫代烷氧基、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；其中R9和R10如上所定義；或者，R5是選自下列的C-連接的雜環(huán)基 其中R16、R17和R18獨立地選自CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2和CH＝N-R10；R6選自H、F、Cl、Br、三氟甲基、CN、NO2、氨基甲?；H2OH、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷基、芐氧基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基羰基、CO-NR19R20、NR19R20、(C1-C3)-烷基氨基、(C1-C3)-烷基-CH＝N-O-R21、CH＝N-O-R21、CH＝CR22R23、(CH2)8NHR19和CH＝NR19；其中R19和R20獨立地選自H、(C1-C3)-烷基、CO-R24和由5或6元環(huán)或者兩個5或6元稠合環(huán)構(gòu)成的芳系；上述芳系含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子；并且上述芳系可任選被獨立地選自下列的基團單取代、二取代或三取代H、(C1-C4)-烷基(直鏈或支鏈)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫烷基(alkylsulfanyl)、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；R21是H或(C1-C3)-烷基；R22和R23獨立地選自H、CN、NO2、(C1-C3)-烷基羰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基甲?；?、CONR19R20和CH2OH；且R24是H、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或HET2，其中HET2如上所定義；s是0-4的整數(shù)。
可藥用鹽包括酸加成鹽例如甲磺酸鹽(mesilate)、富馬酸鹽、鹽酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽和酒石酸鹽。與磷酸和硫酸形成的鹽也是生理可用的。合適的鹽還有堿式鹽，例如堿金屬鹽如鈉鹽，或堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽。根據(jù)帶電荷的官能團的數(shù)目以及陽離子或陰離子的化合價，可以有一個以上的陽離子或陰離子。
某些本發(fā)明式(I)化合物可具有一個或多個手性中心。本發(fā)明包括其每種立體異構(gòu)體和其外消旋混合物。光學(xué)活性化合物可通過常用方法制得，例如通過用重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋混合物，手性合成，酶拆分，生物轉(zhuǎn)化或色譜拆分來制得。
一些本發(fā)明式(I)化合物可以以非溶劑化以及溶劑化形式例如水合物形式存在。本發(fā)明包括所有這樣的上述藥物活性形式。
某些通式(I)化合物可以作為上述化合物的任何可氧化的氮的N-氧化物存在，本發(fā)明包括所述化合物的所有N-氧化物。
一些通式(I)化合物可表現(xiàn)出多晶現(xiàn)象，本發(fā)明包括所有可能的多晶型物。
在特別的實施方案中，本發(fā)明化合物是定義如下的式(I)化合物，其中X是NH或NH-CS；R4是甲基或C-連接的異噁唑基或異噻唑基，所述異噁唑基或異噻唑基可任選在其可被取代的任何位置上被甲基取代；R1是H，且R3是F；
R2是選自下列的基團 R5是CO-R7；R7選自(CH2)m-Y-R8和HET2，其中m＝1；Y是O或NH；R8選自H、苯基、2-吡啶基、3-啶基和4-吡啶基，所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基可任選被CHO、CN、NO2、CH3或F取代；HET2選自 其中R13、R14和R15獨立地選自CN、NO2和CHO；且R6選自H、CH3、CN、CHO、CH2OH、CH＝N-OH、CH＝CHCN、CO-CH3和CH2NH-苯基，所述苯基被選自F、CN、CHO和NO2的基團取代。
下面描述用于制備通式(I)化合物或者用于制備可藥用鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法。下列反應(yīng)方案說明了所進行的方法。
在反應(yīng)方案1中，說明了合成在C5位具有甲磺酰氧基亞甲基(methanosulfonylmethylen)的結(jié)構(gòu)的方法，所述結(jié)構(gòu)用作幾小類最終化合物的前體。通過將適宜取代的4-氟苯甲醛1與羥基胺鹽酸鹽反應(yīng)來獲得醛肟(aldoxyme)2。將醛肟2與N-氯琥珀酰亞胺反應(yīng)，以生成相應(yīng)的N-羥基亞氨芐基氯3，通過與三乙胺反應(yīng)在原位由N-羥基亞氨芐基氯3形成氧化腈。通過炔丙醇與上述氧化腈反應(yīng)提供在C5位上的羥基甲基的1，3-偶極環(huán)加成型反應(yīng)來獲得異噁唑結(jié)構(gòu)4，然后將其衍生化以形成甲磺酸酯5。
在反應(yīng)方案2中，說明了用于獲得在C5位具有亞甲基氨基甲酸酯8、酰氨基7、硫脲9或硫代酰胺10基團的前體的合成方法。在所有情況下，用氨的醇溶液處理甲磺酸酯5，生成氨基亞甲基化合物6。通過用相應(yīng)的氯甲酸酯處理胺6來獲得氨基甲酸酯8。通過將6與相應(yīng)的酸酐或鹽酸反應(yīng)來獲得酰胺7，通過將6與硫氰酸銨反應(yīng)來獲得硫脲9。最后，通過用Lawesson試劑處理酰胺7來獲得硫代酰胺10。
反應(yīng)方案3說明了通過甲磺酸酯5的Williamson反應(yīng)來獲得在C5位具有烷氧基亞甲基的前體的方法。
依據(jù)反應(yīng)方案4，用相應(yīng)的酸酐或酰氯將醇4?；栽贑5位引入烷氧基羰基官能團。
依據(jù)反應(yīng)方案5，通過下述方法來引入仲胺基團(由弱親核性胺引入)經(jīng)由相應(yīng)的t-Boc衍生物將胺活化，用強堿(例如NaH)生成相應(yīng)的陰離子，用甲磺酸酯5對該陰離子進行親核攻擊。然后通過用酸(例如CF3-COOH)處理來將相應(yīng)的t-Boc衍生物13去保護，生成被氨基亞甲基取代的化合物14。
反應(yīng)方案1
反應(yīng)方案2
反應(yīng)方案3 反應(yīng)方案4 下面公開用于獲得最終的通式(I)化合物的兩種一般方法。
依據(jù)反應(yīng)方案6，通過用相應(yīng)的唑型親核試劑攻擊氟衍生物來進行親核芳族取代，在最后的合成步驟中引入具有所述特征的基團，生成唑類化合物(Ia)。在該反應(yīng)中，在溶劑例如DMF、DMSO或N-甲基吡咯烷酮中使用強堿例如NaH、K2CO3和叔丁醇鉀，溫度可以是在非常寬的范圍內(nèi)。
反應(yīng)方案5 以類似方式引入脂環(huán)族仲胺例如嗎啉、哌嗪或吡咯烷。在這幾種情況下，使用大大過量的親核試劑，反應(yīng)在耐壓反應(yīng)器中于胺熔化的條件下進行，并且在某些情況下，在無機堿例如無水K2CO3存在下進行。
當胺是哌嗪時，在被第二個哌嗪基團攻擊時，通過連接在良好離去基團(“Lg”)上的相應(yīng)R5基團的親核置換而將NH游離基團官能化，生成最終的化合物(Ib)。
反應(yīng)方案6 然而，當要求在苯環(huán)與新結(jié)合的環(huán)之間具有C-C鍵時，所進行的方法與上述方法有實質(zhì)不同。
反應(yīng)方案7 如反應(yīng)方案7所示，在這樣的情況下，起始化合物是通過一種上述方法獲得的溴代衍生物15，由15生成相應(yīng)的有機金屬衍生物16，將其與相應(yīng)的三氟甲磺酸酯(triflate)基團在金屬鈀存在下通過Stille反應(yīng)生成(t-Boc)衍生物17。隨后的官能化步驟與在某些上述方法中描述的步驟相同。
本發(fā)明化合物可用于人和動物醫(yī)療，尤其是用于治療微生物感染和治療癌性和前癌性病變。本發(fā)明化合物優(yōu)選通過口服、非胃腸道或局部途徑給藥。因此，依據(jù)本發(fā)明的其它方面，本發(fā)明提供了式(I)化合物在制備用于治療上述病變的藥物中的應(yīng)用，和包含至少治療有效量的如權(quán)利要求1或2所定義的化合物作為活性組分與可藥用賦形劑或溶劑的藥物組合物。
通過下列非限制性實施例來舉例說明本發(fā)明。
抗菌活性的實施例為了評價本發(fā)明化合物的抗菌活性，使用在微量滴定板中進行的微稀釋法。將化合物在培養(yǎng)基中稀釋，然后通過兩倍系列稀釋分配在96-孔平板中。給平板接種細菌懸浮液。在35℃培養(yǎng)24小時后，測定以μg/mL表示的藥物最小抑制濃度(MIC)，MIC是抑制細菌生長的化合物的最小濃度。表1中的結(jié)果表明了某些本發(fā)明化合物的抗菌活性，以及與之進行比較的已知具有抗菌活性的兩種化合物(利奈唑胺和依哌唑胺)的抗菌活性?；衔飳S鏈球菌(Streptococcusfaecalis)(BCM-010，關(guān)于SALVAT收藏所命名的菌株)、金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(BCM-012，關(guān)于SALVAT收藏所命名的菌株)和粘膜炎莫拉氏菌(Moraxella catarrhalis)(BCM-015，關(guān)于SALVAT收藏所命名的菌株)的抗菌活性分別列在不同的欄中。
表1
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù)) 抗腫瘤活性實施例通過在體外測定對2種人腺癌細胞系的細胞生長抑制來評價本發(fā)明化合物的抗腫瘤活性。使用NCI(National Cancer Institute)描述的SBR(Sulphorhodamine B)蛋白染色分析。表2的結(jié)果表明了某些本發(fā)明化合物的抗增殖活性以及與之進行比較的用依昔舒林(舒林酸砜)獲得的抗增殖活性。
表2
中間體1.制備3，4-二氟苯甲醛肟制備74.8g(1.845mol)氫氧化鈉在330mL去離子水中的溶液，并讓其冷卻。向該溶液中加入150.0g(1.049mol)3，4-二氟苯甲醛，然后滴加78.0g(1.222mol)羥基胺鹽酸鹽，同時通過在水浴中冷卻來防止溫度增加超過22-25℃。將該混合物在室溫機械攪拌30分鐘，倒入2.5L水內(nèi)，用6N鹽酸酸化至pH6，用乙醚(3×1L)萃取。用無水硫酸鈉將有機萃取液干燥，減壓蒸餾掉溶劑。用己烷研制殘余固體，獲得了122.1g(產(chǎn)率＝84％)相當于本標題化合物的黃色固體。IR(KBr)3327，1694cm-1。質(zhì)譜(m/e)157(M+)。
中間體2.制備3，4-二氟-N-羥基亞氨芐基氯(3，4-difluoro-N-hydroxybenzenecarboxiimidoyl chloride)制備17.0g(0.108mol)3，4-二氟苯甲醛肟(中間體1)在1.7LN，N-二甲基甲酰胺中的溶液，用冰浴在外部冷卻至內(nèi)溫為0-5℃。然后在氮氣氛下加入26.0g(0.195mol)N-氯琥珀酰亞胺。將該混合物在50℃攪拌3小時，讓其在室溫冷卻，然后倒入1.7kg冰上，同時保持機械攪拌30分鐘。用1L甲苯將該混合物萃取3次。用1L水洗滌該有機萃取液，然后用1L飽和氯化鈉水溶液洗滌3次。用無水硫酸鈉將有機層干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑。用己烷研制殘余固體，獲得了17.6g(產(chǎn)率＝85％)相當于本標題化合物的黃色固體。IR(KBr)3435，1618cm-1。質(zhì)譜(m/e)192(M+)。
中間體3.制備[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基]甲醇制備71g(0.37mol)3，4-二氟-N-羥基亞氨芐基氯(中間體2)在1L甲苯中的溶液，并用冰浴冷卻。在攪拌下滴加45mL三乙胺，加入41.5g(0.74mol)炔丙醇在200mL甲苯中的溶液。將該混合物在室溫攪拌48小時。然后加入650mL水，分離出有機層，用無水硫酸鈉干燥，并蒸發(fā)至干。用己烷研制殘余固體，獲得了56g(產(chǎn)率＝71％)相當于本標題化合物的米黃色固體。IR(KBr)3380，1612，1600，1500cm-1。質(zhì)譜(m/e)211(M+)。
中間體4.制備甲磺酸3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-甲基酯制備32g(0.151mol)[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基]甲醇(中間體3)在1200mL二氯甲烷中的溶液，用冰浴冷卻至0-5℃的溫度。加入35mL三乙胺，然后滴加17.5mL(25.9g，0.226mol)甲磺酰氯在20mL二氯甲烷中的溶液。將該反應(yīng)混合物攪拌，并溫熱至室溫，保持2小時。把粗產(chǎn)物倒入1.5L水/冰中，將該混合物置于分液漏斗中。分離出有機層，用1L 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑，用己烷研制殘余固體。獲得了42g(產(chǎn)率＝96％)米黃色固體。IR(KBr)1620，1600，1500，1320，1180cm-1。質(zhì)譜(m/e)289(M+)。
中間體5.制備異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯制備28.5g(0.338mol)3-氨基異噁唑在950mL二氯甲烷中的混合物，加入2.8g(0.023mol)4-二甲基氨基吡啶和147.7g(0.677mol)二碳酸二叔丁酯。將該混合物在室溫攪拌18小時，減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物溶解在570mL甲醇中，加入180mL 2N氫氧化鈉水溶液。將該混合物攪拌2小時，然后加入450mL 10％檸檬酸水溶液以將pH調(diào)節(jié)至4-5。繼續(xù)攪拌幾分鐘，將該溶液倒入2.8L水中。過濾出固體，溶解在500mL二氯甲烷中。用無水硫酸鈉將該溶液干燥，過濾，減壓蒸餾掉溶劑。用己烷研制殘余固體。獲得了42.9g(產(chǎn)率＝69％)黃色固體。IR(KBr)3257，1732cm-1。質(zhì)譜(m/e)184(M+)。
中間體6.制備異噁唑-3-基[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]氨基甲酸叔丁酯制備34.4g(0.186mol)異噁唑-3-基氨基甲酸叔丁酯(中間體5)在750mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液，用冰浴冷卻至0-5℃的溫度。在惰性氣氛下加入7.5g(0.187mol)60％氫化鈉在石蠟中的懸浮液，將該混合物在室溫攪拌45分鐘。然后加入34.1(0.12mol)甲磺酸3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-甲基酯(中間體4)。將該混合物在40℃攪拌16小時，然后讓其在室溫冷卻。將該反應(yīng)混合物倒入5L 5％碳酸氫鈉水溶液中，用1.5L乙酸乙酯將最終的溶液萃取3次。將有機層用1L飽和氯化鈉水溶液洗滌5次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸餾掉溶劑。用己烷研制殘余固體。獲得了39g(產(chǎn)率＝88％)黃色固體。IR(KBr)1717cm-1。質(zhì)譜(m/e)391(M+)。
中間體7.制備異噁唑-3-基[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]胺向300mL 10％w/v濃硫酸的二氧雜環(huán)己烷溶液中加入10g(0.0255mol)異噁唑-3-基[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]氨基甲酸叔丁酯。將該混合物在30℃攪拌1小時，然后讓其在室溫冷卻。減壓蒸餾掉溶劑，把殘余物溶解在200mL水中。用濃氨水將所得溶液堿化，用200mL二氯甲烷萃取3次。將萃取液用200mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑，用己烷研制所得殘余固體。獲得了4.95g(產(chǎn)率＝79％)白色固體。IR(KBr)3380，1620，1600，1500cm-1。質(zhì)譜(m/e)277(M+)。
中間體8.制備[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基]甲基胺制備17.5g(0.060mol)甲磺酸3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-甲基酯(中間體4)在200mL甲醇和100mL濃氨水中的溶液。攪拌48小時后，減壓蒸餾掉溶劑。用300mL乙酸乙酯和100mL飽和氯化鈉水溶液處理殘余物。將有機層用100mL飽和氯化鈉水溶液洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑，用己烷研制所得殘余固體。獲得了9.4g(產(chǎn)率＝74％)黃色固體。IR(KBr)3400，3100，1620，1600，1480cm-1。質(zhì)譜(m/e)210(M+)。
中間體9.制備N-[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]乙酰胺制備1.2g(5.68mmol)[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基]甲基胺(中間體8)在100mL二氯甲烷和10mL三乙胺中的溶液。用冰浴將該溶液在0-5℃溫度下冷卻，滴加0.5g(6.36mmol)乙酰氯在5mL二氯甲烷中的溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時。然后加入100mL二氯甲烷，將該溶液用100mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，然后用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。將溶劑減壓蒸餾。用乙醚處理所得殘余固體，獲得了900mg(產(chǎn)率＝62％)白色固體。IR(KBr)3180，1660cm-1。質(zhì)譜(m/e)253(M+)。
中間體10.制備[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)異噁唑-5-基甲基]異噁唑-3-基胺將8.2g(0.03mol)異噁唑-3-基[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]胺(中間體7)、44g哌嗪與6.8g無水碳酸鉀的預(yù)先在研缽中研磨的混合物置于耐壓反應(yīng)器內(nèi)。將該混合物在130-135℃溫度下加熱6小時，然后冷卻。用500mL氯仿和500mL水處理該反應(yīng)混合物。將有機層用100mL水洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物經(jīng)由短的硅膠墊(pad)過濾，用二氯甲烷∶乙酸乙酯(5∶1)混合物洗脫。獲得了4.2g(產(chǎn)率＝42％)白色固體。IR(KBr)3206，1613cm-1。質(zhì)譜(m/e)343(M+)。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δppm)8.42(s，1H)，7.70-7.60(m，2H)，7.25-6.90(m，3H)，6.00(s，1H)，4.45(s，2H)，3.40-3.25(m，8H)。
中間體11.制備2-氯-1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮制備1.75g(5.09mmol)[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)異噁唑-5-基甲基]異噁唑-3-基胺(中間體10)在40mL二氯甲烷中的溶液，用冰浴冷卻至0-5℃的溫度。加入1.2mL三乙胺后，滴加1g(8.84mmol)乙酰氯在5mL二氯甲烷中的溶液。將該混合物在室溫攪拌1小時，用40mL二氯甲烷稀釋。將該溶液用50mL 5％碳酸氫鈉水溶液洗滌3次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。將殘余物經(jīng)由硅膠過濾，用二氯甲烷/乙酸乙酯(1∶1)洗脫。獲得了1.1g(產(chǎn)率＝51％)淺黃色固體。IR(KBr)3300，1650cm-1。質(zhì)譜(m/e)420(M+)。
中間體12.制備3，4，5-三氟苯甲醛肟按照類似于中間體1制備中描述的方法，獲得了1.54g(產(chǎn)率＝80％)相當于本標題化合物的黃色固體。IR(KBr)3324，1705cm-1。質(zhì)譜(m/e)175(M+)。
中間體13.制備3，4，5-二氟-N-羥基亞氨芐基氯按照類似于中間體2制備中描述的方法，獲得了19g(產(chǎn)率＝64％)相當于本標題化合物的黃色固體。IR(KBr)3350，1707cm-1。
中間體14.制備[3-(3，4，5-三氟苯基)異噁唑-5-基]甲醇按照類似于中間體3制備中描述的方法，獲得了18g(產(chǎn)率＝83％)棕色固體。質(zhì)譜(m/e)229(M+)。
中間體15.制備甲磺酸3-(3，4，5-三氟苯基)異噁唑-5-甲基酯按照類似于中間體4制備中描述的方法，獲得了28g(產(chǎn)率＝66％)米黃色固體。IR(KBr)1351，1183cm-1。
中間體16.制備異噁唑-3-基[3-(3，4，5-三氟苯基)異噁唑-5-基甲基]氨基甲酸叔丁酯按照類似于中間體6制備中描述的方法，獲得了30g(產(chǎn)率＝93％)棕色油狀物。IR(KBr)1730cm-1。
中間體17.制備異噁唑-3-基[3-(3，4，5-三氟苯基)異噁唑-5-基甲基]胺按照類似于中間體7制備中描述的方法，獲得了1.8g(產(chǎn)率＝60％)橙色固體。IR(KBr)3264。
中間體18.制備[3-(3，5-二氟-4-哌嗪-1-基苯基)異噁唑-5-基甲基]異噁唑-3-基胺按照類似于中間體10制備中描述的方法，獲得了1.3g(產(chǎn)率＝23％)白色固體。
IR(KBr)3386，3287，1597cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δppm)8.11(d，1H)，7.41(s，1H)，7.38(s，1H)，6.57(s，1H)，6.42(t，1H)，5.89(d，1H)，4.46(d，2H)，3.40-2.9(m，8H)。
中間體19.制備3-甲基異噻唑-5-基氨基甲酸叔丁酯制備5.0g(33.2mmol)5-氨基-3-甲基異噻唑鹽酸鹽和4.3g(33.3mmol)N，N-二異丙基乙胺在100mL二氯甲烷中的混合物，在室溫攪拌30分鐘。加入0.30g(2.43mmol)4-甲基氨基吡啶和15.69g(71.9mmol)二碳酸二叔丁酯。將該混合物在室溫攪拌18小時，減壓蒸餾掉溶劑。將殘余物溶解在62mL甲醇中，加入20mL 2N氫氧化鈉溶液。將該混合物攪拌2小時，然后加入50mL 10％檸檬酸溶液以將pH調(diào)節(jié)至4-5，將該混合物繼續(xù)攪拌幾分鐘，倒入130mL水中，并過濾。將所得固體溶解在50mL二氯甲烷中。用無水硫酸鈉將該溶液干燥，過濾，減壓蒸餾掉溶劑，獲得了緩慢結(jié)晶的油狀粗產(chǎn)物。獲得了2.57g(產(chǎn)率＝36％)黃色固體。質(zhì)譜(m/e)215(M+)。
中間體20.制備[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]-(3-甲基異噻唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯按照類似于中間體6制備中描述的方法，獲得了2.21g(產(chǎn)率＝92％)相當于本標題化合物的橙色固體。IR(KBr)1695cm-1。
中間體21.制備[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]-(3-甲基異噻唑-5-基)胺按照類似于中間體7制備中描述的方法，獲得了1.06g(產(chǎn)率＝63％)相當于本標題化合物的橙色固體。IR(KBr)3374cm-1。
中間體22.制備異噁唑-3-基甲醇在氬氣氛下，向30g(0.306mol)丙炔酸乙酯在600mL乙醇內(nèi)的溶液中加入在1.1L 10％氫氧化鈉溶液中的85g(1.223mol)羥基胺鹽酸鹽。將該混合物在室溫攪拌48小時，然后通過加入濃鹽酸來酸化至pH＝2-3。用乙醚將該反應(yīng)混合物萃取3次，將合并的萃取液用飽和氯化鈉溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑。用熱的己烷萃取殘余物，然后將溶劑減壓蒸發(fā)。獲得了9.0g(產(chǎn)率＝35％)相當于本標題化合物的白色固體結(jié)晶。質(zhì)譜(m/e)83(M+)。
中間體23.制備3-(3，4-二氟苯基)-5-(異噁唑-3-基氧基甲基)異噁唑在氬氣氛下制備2.12g(53mmol)60％氫化鈉的石蠟懸浮液在55mL N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液。冷卻至0℃以后，滴加4.5g(53mmol)異噁唑-3-基甲醇(中間體22)在50mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將該混合物在40℃攪拌15分鐘，然后讓其在室溫冷卻。滴加15.2g(52.4mmol)甲磺酸3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-甲基酯(中間體4)在110mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將該混合物在70℃攪拌1小時，冷卻，倒入1.7L 5％碳酸氫鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取3次。將合并的有機萃取液用1.7L去離子水和1.7L飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸餾掉溶劑。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷洗脫。將相關(guān)級份合并，把溶劑蒸發(fā)后，獲得了14.5g(定量產(chǎn)率)白色固體。質(zhì)譜(m/e)278(M+)。
實施例1.制備3-[3-氟-4-(羥基乙酰基)哌嗪-1-基苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑在0℃，向2.0g(5.8mmol)3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑(中間體10)在40mL二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入1.37mL(1.0g，9.9mmol)三乙胺。然后滴加1.1mL(1.3g，9.9mmol)乙酰氧基乙酰氯。將該混合物攪拌1小時，同時讓其在室溫冷卻。用600mL二氯甲烷將粗產(chǎn)物稀釋，用5％碳酸氫鈉溶液洗滌。用無水硫酸鈉將有機層干燥，過濾，減壓蒸餾掉溶劑。用己烷研制所得固體，獲得了2.22g(產(chǎn)率＝88％)3-[3-氟-4-(乙酰氧基乙?；?哌嗪-1-基苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑。
IR(KBr)3300，1747，1650cm-1.1H-NMR(200MHz，CDCl3/d6-DMSO，δppm)8.39(d，1H)，7.65(m，1H)，7.59(s，1H)，7.15(m，1H)，6.90(m，2H)，6.04(d，1H)，4.81(s，2H)，4.45(d，2H)，3.56(m，4H)，3.08(m，4H)，2.08(s，3H)。
將2.0g(4.5mmol)上述產(chǎn)物和1.24g(9mmol)碳酸鉀在190mL甲醇中的混合物于室溫攪拌30分鐘。過濾出碳酸鹽，減壓蒸餾掉溶劑。用水處理該粗產(chǎn)物，過濾出固體，用異丙醇和乙醚洗滌。獲得了1.31g(產(chǎn)率＝73％)相當于本標題化合物的米黃色固體。
IR(KBr)3500，3315，1635cm-1.1H-NMR(200MHz，CDCl3/d6-DMSO，δppm)8.44(s，1H)，7.64(m，1H)，7.60(s，1H)，7.11(m，1H)，6.89(m，2H)，6.03(d，1H)，4.65(br，1H)，4.44(d，2H)，4.15(s，2H)，3.62(m，4H)，3.50(m，4H)。
實施例2.制備3-(3-氟-4-咪唑-1-基苯基)-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑在惰性氣氛以及攪拌下，將300mg(4.36mmol)咪唑、40mL二甲亞砜、1.20g(8.72mmol)無水碳酸鉀和1g(3.61mmol)3-(3，4-二氟苯基)-5-(3-異噁唑基氨基甲基)異噁唑(中間體7)的混合物在90℃加熱24小時。讓該反應(yīng)混合物冷卻，倒入400mL飽和氯化鈉溶液中，用200mL乙酸乙酯萃取3次。將有機萃取液合并，用無水硫酸鈉干燥，過濾，并蒸發(fā)至干。通過硅膠柱色譜純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。將相關(guān)級份合并，把溶劑蒸發(fā)后，獲得了380mg(產(chǎn)率＝32％)淺黃色固體。IR3300，1595cm-1。質(zhì)譜(m/e)326(M+)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)8.4(s，1H)，8.05(s，1H)，8.00-6.90(m，6H)，6.0(s，1H)，4.40(d，2H)。
實施例3制備3-[3-氟-4-(4-(5-異噁唑基羰基)哌嗪-1-基)苯基)]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例1中描述的方法，通過硅膠柱色譜純化所獲得的粗產(chǎn)物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脫。獲得了400mg(產(chǎn)率＝63％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3300，1661cm-1.1H-NMR(200MHz，CDCl3/d6-DMSO，δ(ppm))8.79(9，1H)，8.43(s，1H)，7.70(m，1H)，7.60(s，1H)，7.15(m，1H)，7.00(s，1H)，6.89(m，2H)，6.06(s，1H)，4.45(d，2H)，3.85(m，4H)，3.70(m，4H)。
實施例4制備3-[3-氟-4-(4-羥基甲基咪唑-1-基)苯基)]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑在惰性氣氛以及攪拌下，將600mg(4.36mmol)4-羥基甲基咪唑鹽酸鹽、1.84g(13.4mmol)無水碳酸鉀、40mL二甲亞砜和1g(3.61mmol)3-(3，4-二氟苯基)-5-(3-異噁唑基(isoxazoyl)氨基甲基)異噁唑(中間體7)的混合物在90℃加熱24小時，讓其冷卻，倒入400mL飽和氯化鈉溶液中，用300mL乙酸乙酯萃取3次。將萃取液用無水硫酸鈉干燥，過濾。減壓蒸餾掉溶劑，通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。獲得了300mg(產(chǎn)率＝23％)黃色固體。IR3300，3100，1595cm-1。質(zhì)譜(m/e)355(M+)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)8.44(s，1H)，8.20-6.95(m，8H)，6.1(s，1H)，4.50(d，2H)，3.30(s，2H)，3.00(br，2H)。
實施例5制備(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-吡咯-3-甲醛(carboxaldehyde)在氮氣氛下制備2.4g(25.2mmol)3-甲?；量┰?0mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。用冰浴冷卻至0-5℃的溫度后，加入1g(25mmol)60％的氫化鈉。將該混合物攪拌1小時，讓溫度升至室溫。然后加入4.2g(15mmol)3-(3，4-二氟苯基)-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑(中間體7)。在持續(xù)攪拌下將該混合物在60℃加熱6小時，然后讓其冷卻，用1L乙酸乙酯稀釋，用300mL飽和氯化鈉溶液洗滌5次。用無水硫酸鈉將該溶液干燥，過濾，減壓蒸餾掉溶劑。通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/乙酸乙酯(5∶1)洗脫。合并相關(guān)級份，將溶劑蒸發(fā)，獲得了1.7g(產(chǎn)率＝32％)淺黃色固體。質(zhì)譜(m/e)352(M+)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)8.44(s，1H)，8.20-6.95(m，8H)，6.1(s，1H)，4.50(d，2H)。
實施例6.制備3-[3-氟-4-(4-(1-吡唑基)乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑向200mg(2.94mmol)吡唑、811mg(5.87mmol)無水碳酸鉀和40mL二甲亞砜的混合物中加入600mg(1.42mmol)2-氯-1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮(中間體11)。在室溫于惰性氣氛下攪拌48小時后，將該混合物用500mL乙酸乙酯稀釋，用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌4次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑，通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。合并相關(guān)級份，將溶劑蒸發(fā)。用乙醚研制所得殘余物，過濾，獲得了580mg(產(chǎn)率＝90％)白色固體。IR(KBr)3189，1656cm-1。質(zhì)譜(m/e)451(M+)。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，7.69-7.62(m，3H)，7.44(d，1H)，7.14(t，1H)，6.89(s，1H)，6.27(t，1H)，6.06(d，1H)，5.19(s，2H)，4.46(s，2H)，3.66(m，4H)，3.11(m，4H)。
實施例7.制備1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基}苯基}哌嗪-1-基)-2-苯氧基乙酮向75mg(0.2mmol)[3-(3-氟-4-哌嗪-1-基苯基)異噁唑-5-基甲基]異噁唑-3-基胺(中間體10)和45μL(0.24mmol)二異丙基胺在2.5mL丙酮內(nèi)的溶液中加入36μL(45mg，0.24mmol)苯氧基乙酰氯。將該混合物在室溫攪拌3小時，然后用5％碳酸氫鈉溶液處理。用無水硫酸鈉將有機層干燥，過濾，減壓蒸餾掉溶劑。通過色譜法純化所得粗產(chǎn)物，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-50∶1)進行梯度洗脫，獲得了56mg(產(chǎn)率＝53％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3310，1659cm-1，1H-NMR(300MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.41(d，1H)，7.66-7.60(m，2H)，7.28(1，2H)，7.12(t，1H)，6.95-6.91(m，3H)，6.87(s，1H)，6.04(d，1H)，4.85(s，2H)，4.44(s，2H)，3.64(br，4H)，3.12(br，2H)，3.06(br，2H)。
實施例8.制備3-[3-氟-4-(4-(1，2，4-三唑-1-基)乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑向200mg(2.94mmol)1，2，4-三唑、811mg(5.87mmol)無水碳酸鉀和40mL二甲亞砜的混合物中加入600mg(1.42mmol)2-氯-1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮(中間體11)。將該混合物在室溫于惰性氣氛下攪拌48小時。將該反應(yīng)混合物用500mL乙酸乙酯稀釋，用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌4次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑，通過硅膠柱色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。合并相關(guān)級份，將溶劑蒸發(fā)。用乙醚研制所得殘余物，過濾，獲得了10mg(產(chǎn)率＝32％)黃色固體。IR(KBr)3190cm-1，1640cm-1。質(zhì)譜(m/e)452(M+)。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.46(s，1H)，8.43(d，1H)，7.97(s，1H)，7.70-7.63(m，2H)，7.15(t，1H)，6.98-6.89(m，2H)，6.06(d，1H)，5.34(s，2H)，4.46(d，2H)，3.67(m，4H)，3.17(m，4H)。
實施例9.制備3-[3-氟-4-(3-吡啶基羰基)哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例7中描述的方法，獲得了93mg(產(chǎn)率＝88％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3307，1630cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.69-8.66(m，2H)，8.43(d，1H)，7.90(dt，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.51(ddd，1H)，7.15(t，1H)，6.89(s，1H)，6.05(d，1H)，4.45(s，2H)，3.82(br，2H)，3.50(br，2H)，3.18(br，4H)。
實施例10.制備3-[3-氟-4-(4-(1-吡咯基)乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑向200mg(2.94mmol)吡咯、811mg(5.87mmol)無水碳酸鉀和40mL二甲亞砜的混合物中加入600mg(1.42mmol)2-氯-1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮(中間體11)。將該混合物在室溫于惰性氣氛下攪拌36小時。將該反應(yīng)混合物用500mL乙酸乙酯稀釋，用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌4次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑。通過硅膠色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫。合并相關(guān)級份，將溶劑蒸發(fā)。用乙醚研制所得殘余物，過濾，獲得了409mg(產(chǎn)率＝63％)淺黃色固體。IR(KBr)3200，1650cm-1。質(zhì)譜(m/e)450(M+)。
實施例11.制備3-[3-氟-4-(3-吡啶基氧基乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑在室溫將20mg(0.2mmol)3-羥基吡啶在2mL四氫呋喃中的溶液用10mg氫化鈉(0.25mmol，60％油分散液)處理30分鐘。然后加入75mg(0.18mmol)2-氯-1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮(中間體11)在4mL四氫呋喃中的溶液。將該反應(yīng)混合物在60℃攪拌24小時，冷卻后，過濾出沉淀固體，減壓蒸餾掉溶劑。通過柱色譜法純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-50∶1)進行梯度洗脫，獲得了23mg(產(chǎn)率＝26％)相當于本標題化合物的油性固體。
IR(KBr)3322，1657cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，8.30(m，1H)，8.16(m，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.35(m，2H)，7.15(t，1H)，6.89(s，1H)，6.05(d，1H)，5.01(s，2H)，4.45(s，2H)，3.62(m，4H)，3.20(m，4H)。
實施例12.制備3-[3-氟-4-(2-吡啶基氧基乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了35mg(產(chǎn)率＝41％)相當于本標題化合物的帶白色的固體。
IR(KBr)3322，1657cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.56(dd，1H)，7.44(m，2H)，7.16(t，1H)，6.89(s，1H)，6.38(d，1H)，6.22(dt，1H)，6.06(d，1H)，4.86(s，2H)，4.55(s，2H)，3.72(m，2H)，3.62(m，2H)，3.19(m，2H)，3.11(m，2H)。
實施例13.制備3-[3-氟-4-(3-硝基苯氧基乙酰基)哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了83mg(產(chǎn)率＝89％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3300，1657，1527，1350，1233cm-1.uH-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，7.81(dd，1H)，7.76(t，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.57(d，1H)，7.42(dd，1H)，7.15(t，1H)，6.89(s，1H)，6.06(d，1H)，5.10(s，2H)，4.46(s，2H)，3.65(br，4H)，3.16(br，2H)，3.06(br，2H)。
實施例14.制備3-[3-氟-4-(4-硝基苯氧基乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了55mg(產(chǎn)率＝55％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3304，1671，1589，1344，1262cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，8.21(d，1H)，7.69-7.62(m，2H)，7.17-7.13(m，3H)，6.89(s，1H)，6.06(d，1H)，5.14(s，2H)，4.46(s，2H)，3.63(br，4H)，3.16(br，2H)，3.06(br，2H)。
實施例15.制備3-[3-氟-4-(2-呋喃基甲氧基乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了26mg(產(chǎn)率＝31％)相當于本標題化合物的黃色固體。
IR(KBr)3273，1647cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，7.67-7.61(m，3H)，7.12(t，1H)，6.88(s，1H)，6.45(m，1H)，6.05(d，1H)，4.49(s，2H)，4.45(s，2H)，4.20(s，2H)，3.57(br，4H)，3.06(br，4H)。
實施例16.制備3-[3-氟-4-(2-吡啶基甲氧基乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了63mg(產(chǎn)率＝72％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3256，1639cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.52(dt，1H)，8.43(d，1H)，7.83(td，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.48(d，1H)，7.28-7.34(m，1H)，7.12(t，1H)，6.89(s，1H)，6.06(d，1H)，4.63(s，2H)，4.45(s，2H)，4.36(s，2H)，3.61(br，4H)，3.10(br，4H)。
實施例17.制備3-[3-氟-4-(4-氰基苯氧基乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了57mg(產(chǎn)率＝61％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3307，2222，1672cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，7.84(d，2H)，7.69-7.61(m，2H)，7.18-7.09(m，3H)，6.89(s，1H)，6.05(d，1H)，5.06(s，2H)，4.45(d，2H)，3.63(br，4H)，3.11(br，4H)。
實施例18.制備3-[3-氟-4-(3-丙炔-1-基氧基乙?；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了33mg(產(chǎn)率＝43％)相當于本標題化合物的白色固體。
IR(KBr)3374，3222，2107，1654cm-1.1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.43(d，1H)，7.69-7.61(m，2H)，7.13(t，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.06(d，1H)，4.46(d，2H)，4.26(s，2H)，4.24(d，2H)，3.59(m，4H)，3.51(t，1H)，3.12(br，4H)。
實施例19.制備3-[3-氟-4-(4-甲?；窖趸阴；?哌嗪-1-基)苯基]-5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑按照類似于實施例11中描述的方法，獲得了4mg(產(chǎn)率＝4％)相當于本標題化合物的白色固體。
實施例20制備3-(3-氟-4-咪唑-1-基苯基)-5-(N-乙?；被谆?異噁唑?qū)?00mg咪唑(4.36mmol)、40mL二甲亞砜、1.2g(8.72mmol)無水碳酸鉀和1g(3.97mmol)N-[3-(3，4-二氟苯基)異噁唑-5-基甲基]乙酰胺(中間體9)的混合物在90℃于惰性氣氛下攪拌24小時。冷卻后，用400mL飽和氯化鈉溶液處理該反應(yīng)混合物，用200mL乙酸乙酯萃取3次。用無水硫酸鈉將有機萃取液干燥，過濾。減壓蒸餾掉溶劑。通過硅膠色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/甲醇洗脫。合并相關(guān)級份，獲得了220mg(產(chǎn)率＝19％)白色固體。質(zhì)譜(m/e)299(M+)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)8.00-6.90(m，5H)，6.0(s，1H)，4.40(d，2H)，2.1(s，3H)。
實施例21.制備3-(3-氟-4-咪唑-1-基苯基)-5-(N-硫代乙?；被谆?異噁唑?qū)?20mg(0.733mmol)3-(3-氟-4-咪唑-1-基苯基)-5-(N-乙?；被谆?異噁唑(實施例20)懸浮在20mL二氧雜環(huán)己烷中。然后加入300mg(0.733mmol)Lawesson試劑，將該混合物在惰性氣氛以及攪拌下回流1.5小時。將該混合物在室溫放置18小時后，減壓蒸餾掉溶劑。向殘余物中加入300mL乙酸乙酯，將該溶液用200mL飽和氯化鈉溶液洗滌2次，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。將溶劑減壓蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/甲醇(10∶1)洗脫。用乙醚研制終產(chǎn)物，獲得了97mg(產(chǎn)率＝42％)淺黃色固體。質(zhì)譜(m/e)316(M+)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δppm)8.05-6.85(m，5H)，5.90(s，1H)，4.30(d，2H)，2.2(s，3H)。
實施例22.制備1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-(喹啉-6-基氧基)乙酮(ethanone)向31mg(0.213mmol)6-羥基喹啉在2mL N，N-二甲基甲酰胺內(nèi)的溶液中加入10mg(0.250mmol)60％氫化鈉的石蠟懸浮液，將高懸浮液在室溫于惰性氣氛下攪拌2小時。然后加入75mg(0.179mmol)2-氯-1-(4-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)乙酮(中間體11)在2mL N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。將該混合物在50℃于惰性氣氛下攪拌10小時。減壓蒸餾掉溶劑后，加入6mL二氯甲烷/甲醇(3∶1)混合物。減壓蒸餾掉溶劑，將殘余物用2mL二氯甲烷萃取(3×2mL)2次，減壓蒸餾掉溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇進行梯度洗脫。合并相關(guān)級份，獲得了90mg(產(chǎn)率＝95％)白色固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.81(dd，1H)，8.10-8.02(m，3H)，7.53-7.34(m，5H)，7.20(d，1H)，6.50(s，1H)，5.95(d，1H)，4.88(s，2H)，4.62-4.55(m，2H)，3.83(m，4H)，3.12(m，4H)。
實施例23.制備(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-吡咯-3-基)甲醇將1.0g(2.82mmol)(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-吡咯-3-甲醛(實施例5)在48mL甲醇/二氯甲烷(2∶1)混合物中的溶液冷卻至0℃，加入53.4mg(1.41mmol)硼氫化鈉。在室溫攪拌4小時后，將該混合物用250mL二氯甲烷稀釋，用水洗滌。用無水硫酸鈉將有機層干燥，減壓蒸餾掉溶劑，獲得了735mg(產(chǎn)率＝73％)黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ(ppm))8.44(d，1H)，7.96-7.63(m，3H)，7.19-7.14(m，2H)，7.01(s，1H)，6.95(t，1H)，6.29(dd，1H)，6.06(d，1H)，4.83(t，1H)，4.50(d，2H)，4.39(d，2H)。
實施例24.制備(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-吡咯-3-甲醛肟向1.0g(2.82mmol)(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-吡咯-3-甲醛(實施例5)和0.25g碳酸鉀在70mL甲醇/二氯甲烷(1∶1)內(nèi)的混合物中加入0.25g(3.57mmol)羥基胺鹽酸鹽。將該混合物在室溫攪拌48小時，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑。通過硅膠色譜純化殘余物，用二氯甲烷/甲醇進行梯度洗脫。合并相關(guān)級份，獲得了100mg(產(chǎn)率＝10％)白色固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))10.65(s，1H)，8.44(d，1H)，8.04-7.70(m，4H)，7.51(d，1H)，7.30(d，1H)，7.03(s，1H)，6.95(t，1H)，6.54(m，1H)，6.06(d，1H)，4.50(d，1H)。
實施例25.制備(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-吡咯-3-腈向200mg(0.55mmol)(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-吡咯-3-甲醛肟(實施例24)在15mL乙腈/四氯化碳(1∶1)內(nèi)的溶液中加入600mg(2.29mmol)三苯基膦，在攪拌下將該混合物回流8小時。用100mL乙酸乙酯將該混合物稀釋，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑。用乙醚研制所得殘余物，獲得了57mg(產(chǎn)率＝30％)白色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ(ppm))8.11(d，1H)，7.75-7.65(m，2H)，7.54-7.43(m，2H)，7.04(m，1H)，6.64-6.61(m，2H)，5.91(d，1H)，4.65(d，2H)，4.47(t，1H)。
實施例26.制備4-[2-(4-{2，6-二氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯甲醛向45mg(0.250mmol)4-甲酰基苯氧基乙酸在2mL二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入49mg(0.412mmol)亞硫酰氯，將該混合物在室溫攪拌2小時。減壓蒸餾掉溶劑，用2mL二氯甲烷將殘余物再次溶解，然后蒸發(fā)。加入75mg(0.207mmol)[3-(3，5-二氟-4-哌嗪-1-基苯基)異噁唑-5-基甲基]異噁唑-3-基胺(中間體18)和43μL(0.333mmol)N，N-二異丙基乙胺。將該混合物在室溫攪拌20小時，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑。通過硅膠色譜純化粗產(chǎn)物，用二氯甲烷/甲醇(100∶0-98∶2)進行梯度洗脫，獲得了25mg(產(chǎn)率＝23％)相當于本標題化合物的白色固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))9.88(s，1H)，8.40(d，1H)，7.86(d，2H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，7.13(d，2H)，6.93(s，1H)，6.82(t，1H)，6.04(d，1H)，5.04(s，2H)，4.47(d，2H)，3.60(m，4H)，3.24(m，4H)。
實施例27.制備1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-4-甲醛按照類似于實施例2中描述的方法，獲得了450mg(產(chǎn)率＝18％)相當于本標題化合物的黃色固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))9.85(s，1H)，8.49(s，1H)，8.41(d，1H)，8.31(s，1H)，8.03(d，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.04(s，1H)，6.86(s，1H)，6.06(d，1H)，4.51(d，2H)。
實施例28.制備3-(1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-5-基]苯基}-1H-咪唑-4-基)丙烯腈向354mg(2.00mmol)膦酸二乙基氰基甲酯在10mL四氫呋喃內(nèi)的溶液中加入156mg(1.39mmol)叔丁醇鉀。將該混合物在室溫攪拌5分鐘，然后加到353mg(1.00mmol)1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-4-甲醛(實施例27)在10mL四氫呋喃內(nèi)的懸浮液中。將該混合物在室溫攪拌4小時，用50mL 5％碳酸氫鈉溶液稀釋，用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鈉將有機層干燥，過濾，減壓蒸餾掉溶劑。用乙醚研制所得殘余物，獲得了232mg(產(chǎn)率＝62％)黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3/d6-DMSO，δ(ppm))8.43(s，1H)，8.27-7.84(m，5H)，7.57(d，1H)，7.07(s，1H)，6.97(t，1H)，6.19(d，1H)，6.07(d，1H)，4.51(d，2H)。
實施例29.制備[3-(3-氟-4-{4-[(2-甲氧基苯基氨基)甲基]咪唑-1-基}苯基)異噁唑-5-基甲基]異噁唑-3-基胺將75mg(0.212mmol)1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-4-甲醛(實施例27)和26.1mg(0.212mmol)2-甲氧基苯基胺在2mL二氯甲烷/原甲酸三甲酯(trimethylortoformiate)(1∶1)中的溶液于25℃攪拌20小時。減壓蒸餾掉溶劑。將所獲得的[3-(3-氟-4-{4-[(2-甲氧基苯基亞氨基)甲基]咪唑-1-基}苯基)異噁唑-5-基甲基]異噁唑-3-基胺溶解在4mL二氯甲烷中。向該溶液中加入100mg(0.472mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將該混合物在室溫攪拌20小時，然后加入1mL去離子水。蒸餾掉溶劑以后，加入2mL甲醇，減壓蒸發(fā)。將最后一個步驟重復(fù)3次，把產(chǎn)物溶解在二氯甲烷中，通過讓溶液流過無水硫酸鈉來將其干燥。將溶劑蒸發(fā)，通過硅膠色譜純化所得殘余物，用二氯甲烷/甲醇進行梯度洗脫。合并相關(guān)級份，獲得了90mg(產(chǎn)率＝51％)棕色糊狀固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.44(d，1H)，8.10-7.78(m，5H)，7.51(s，1H)，7.08-6.53(m，6H)，6.06(d，1H)，5.21(t，1H)，4.50(d，2H)，4.22(d，2H)，3.79(s，3H)。
實施例30.制備(3-{3-氟-4-[3-(鄰甲苯基氨基甲基)吡咯-1-基]苯基}異噁唑-5-基甲基)異噁唑-3-基胺按照類似于實施例29中描述的方法，獲得了41.4mg(產(chǎn)率＝33％)相當于本標題化合物的黃色固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))8.44(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.67(t，1H)，7.21(m，2H)，7.01-6.93(m，3H)，6.62(d，1H)，6.49(t，1H)，6.35(dd，1H)，6.06(d，1H)，5.09(t，1H)，4.49(d，2H)，4.20(d，2H)，2.06(s，3H)。
實施例31.制備4-[2-(4-{2，6-二氟-4-[5-(異噁唑基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯甲醛肟向50mg(0.1mmol)4-[2-(4-(2，6-二氟-4-[5-(異噁唑-3-基氨基甲基)異噁唑-3-基]苯基}哌嗪-1-基)-2-氧代乙氧基]苯甲醛(實施例26)在20mL乙醇內(nèi)的溶液中加入20mg(0.28mmol)羥基胺鹽酸鹽個25mg(0.181mmol)碳酸鉀。將該混合物在攪拌下回流20小時，然后將溶劑減壓蒸餾。用20mL去離子水和20mL二氯甲烷處理所得殘余物。分離出有機層，用無水硫酸鈉干燥，并過濾。減壓蒸餾掉溶劑，獲得了20mg(產(chǎn)率＝37％)黃色糊狀固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))10.89(s，1H)，8.40(d，1H)，8.06(s，1H)，7.57-7.50(m，4H)，6.98-6.93(m，3H)，6.82(t，1H)，6.04(d，1H)，4.90(s，2H)，4.47(d，2H)，3.59(m，4H)，3.24(m，4H)。
實施例32.制備[3-(3-氟-4-咪唑-1-基苯基)異噁唑-5-基甲基]-(3-甲基isotiazol-5-基)胺按照類似于實施例2中描述的方法，獲得了10mg(產(chǎn)率＝1％)相當于本標題化合物的黃色固體。
實施例33.制備1-(2-氟-4-{5-[(3-甲基isotiazol-5-基氨基)甲基]異噁唑-3-基)苯基)-1H-咪唑-4-甲醛按照類似于實施例2中描述的方法，獲得了11mg(產(chǎn)率＝1％)相當于本標題化合物的黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ(ppm))9.99(s，1H)，7.98(t，1H)，7.84(t，1H)，7.80(dd，1H)，7.76-7.73(m，1H)，7.54(t，1H)，6.59(s，1H)，6.12(s，1H)，5.02(t，1H)，4.56(t，2H)，2.33(s，3H)。
實施例34.制備{3-[3-氟-4-(4-甲基咪唑基)苯基]異噁唑-5-基甲基}-(3-甲基異噻唑-5-基)胺按照類似于實施例2中描述的方法，獲得了41mg(產(chǎn)率＝3％)相當于本標題化合物的黃色固體。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，δ(ppm))7.80(s，1H)，7.74-7.64(m，2H)，7.46(t，1H)，7.03(s，1H)，6.56(s，1H)，6.12(s，1H)，5.15(t，1H)，4.55(d，2H)，2.33(s，3H)，2.32(s，3H)。
實施例35.制備1-{2-氟-4-[5-(異噁唑-3-基氧基甲基)異噁唑-3-基]苯基}-1H-咪唑-4-甲醛按照類似于實施例2中描述的方法，獲得了41mg(產(chǎn)率＝3％)相當于本標題化合物的黃色固體。
1H-NMR(200MHz，d6-DMSO，δ(ppm))9.86(s，1H)，8.75(s，1H)，8.55(s，1H)，8.38(s，1H)，8.13-7.95(m，3H)，7.40(s，1H)，6.46(s，1H)，5.53(s，2H)。
權(quán)利要求
1.式(I)所示(3，5)-二取代的異噁唑型化合物， 及其立體異構(gòu)體、立體異構(gòu)體混合物、多晶型物、多晶型物混合物、N-氧化物、溶劑化物和可藥用鹽，其中X是選自下列的二基O、S、NH、OCO、NH-CO、NH-COO、NH-CS、NH-CO-NH和NH-CS-NH；R4是選自下列的基團-氫，-(C1-C3)-烷基，所述烷基可任選被1、2或3個選自F、Cl或Br的鹵素基團取代；和-C-連接的雜環(huán)基HET1，所述HET1是C-連接的具有1、2、3或4個選自N、O和S的雜原子的5元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被選自下列的基團取代(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-酰氨基、酰氨基、CN、NO2、F、Cl和Br；或C-連接的具有1、2或3個氮原子的6元雜環(huán)基，所述雜環(huán)基可任選被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代(C1-C4)-烷基、氨基、(C1-C4)-烷基氨基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-酰氨基、酰氨基、CN、NO2、F、Cl和Br；R1和R3分別獨立地代表H或F；R2是選自下列的N-連接或C-連接的基團 其中R5是選自下列的非環(huán)基團-(CH2)n-CO-R7，和SO2-R7其中R7是(C1-C4)-烷基、(C1-C3)-鏈烯基(直鏈或支鏈)、-(CH2)p-R2、-(CH2)m-Y-(CH2)q-R8或HET2；n、p、q和m是0-8的整數(shù)；Y是O、S或NH；R2如上所定義，但不是Q20、Q21、Q22、Q23和Q24；R8是H或選自下列的C-連接的基團(C1-C3)-烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、炔丙基、苯基和C-連接的由5或6元環(huán)或者兩個5或6元稠合環(huán)構(gòu)成的芳系基團；上述芳系含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子；并且上述芳系可任選被獨立地選自下列的基團單取代、二取代或三取代H、(C1-C4)-烷基(直鏈或支鏈)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫烷基、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；R9是H、(C1-C3)-烷基或N(R11)(R12)，其中R11和R12獨立地選自H和(C1-C3)-烷基；R10是H、(C1-C3)-烷基、苯基、芐基、OH或(C1-C3)-烷氧基；HET2是選自下列的C-連接的雜環(huán)基 其中R13、R14和R15是獨立地選自下列的基團(C1-C4)-烷基(直鏈或支鏈)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫烷基、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；其中R9和R10如上所定義；或者，R5是選自下列的C-連接的雜環(huán)基 其中R16、R17和R18獨立地選自CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2和CH＝N-R10；R6選自H、F、Cl、Br、三氟甲基、CN、NO2、氨基甲?；?、CH2OH、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基、(C1-C3)-烷氧基羰基、(C1-C3)-烷氧基-(C1-C3)-烷基、芐氧基-(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷基羰基、CO-NR19R20、NR19R20、(C1-C3)-烷基氨基、(C1-C3)-烷基-CH＝N-O-R21、CH＝N-O-R21、CH＝CR22R23、(CH2)8NHR19和CH＝NR19；其中R19和R20獨立地選自H、(C1-C3)-烷基、CO-R24和由5或6元環(huán)或者兩個5或6元稠合環(huán)構(gòu)成的芳系；上述芳系含有1-3個獨立地選自O(shè)、N和S的雜原子；并且上述芳系可任選被獨立地選自下列的基團單取代、二取代或三取代H、(C1-C4)-烷基(直鏈或支鏈)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷基硫烷基、NHCO-R9、NHCOO-R9、CO-R9、COO-R9、CN、NO、NO2、CH＝N-R10、F、Cl和Br；R21是H或(C1-C3)-烷基；R22和R23獨立地選自H、CN、NO2、(C1-C3)-烷基羰基、(C1-C3)-烷氧基羰基、氨基甲?；ONR19R20和CH2OH；且R24是H、(C1-C3)-烷基、(C1-C3)-烷氧基或HET2，其中HET2如上所定義；s是0-4的整數(shù)。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是NH或NH-CS；R4是甲基或C-連接的異噁唑基或異噻唑基，所述異噁唑基或異噻唑基可任選在其可被取代的任何位置上被甲基取代；R1是H，且R3是F；R2是選自下列的基團 R5是CO-R7；R7選自(CH2)m-Y-R8和HET2，其中m＝1；Y是O或NH；R8選自H、苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基，所述苯基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基可任選被CHO、CN、NO2、CH3或F取代；HET2選自 其中R13、R14和R15獨立地選自CN、NO2和CHO；且R6選自H、CH3、CN、CHO、CH2OH、CH＝N-OH、CH＝CHCN、CO-CH3和CH2NH-苯基，所述苯基被選自F、CN、CHO和NO2的基團取代。
3.用于治療人或動物身體的權(quán)利要求1或2的化合物。
4.用于治療微生物感染的權(quán)利要求1或2的化合物。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中所述治療是通過口服、非胃腸道或局部給藥來進行的。
6.權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療微生物感染的藥物中的應(yīng)用。
7.權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中所述藥物可通過口服、非胃腸道或局部途徑來給藥。
8.用于治療癌性和前癌性病變的權(quán)利要求1或2的化合物。
9.權(quán)利要求8的化合物，其中所述治療是通過口服、非胃腸道或局部給藥來進行的。
10.權(quán)利要求1或2的化合物在制備用于治療癌性和前癌性病變的藥物中的應(yīng)用。
11.權(quán)利要求10的應(yīng)用，其中所述藥物可通過口服、非胃腸道或局部途徑來給藥。
12.藥物組合物，其中包含治療有效量的權(quán)利要求1或2的化合物和可藥用賦形劑或溶劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X是O、S、NH、OCO、NH－CO、NH－COO、NH－CO－NH、NH－CS或NH－CS－NH；R4是H，任選被鹵素取代的(C
文檔編號A61K31/427GK1556797SQ02818517
公開日2004年12月22日 申請日期2002年7月17日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月20日
發(fā)明者C·法雷倫斯加列姆, C·拉古納斯阿納爾, A·費爾南德斯塞拉特, J·L·卡特納魯伊斯, I·J·米克爾博諾, D·巴爾薩羅佩斯, C·薩爾塞多羅卡, N·托勒多梅薩, A·費爾南德斯加西亞, C 法雷倫斯加列姆, 卡特納魯伊斯, 嗦蘅, 夼逅, 拍傷拱⒛啥, 斬嗝啡, 米克爾博諾, 系濾谷 , 系濾辜游餮 申請人:S.A.L.V.A.T.實驗室有限公司