專利名稱：：3－脫氧－維生素d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及使用維生素D3類似物治療多種疾病的方法和制造這些類似物的方法。本發(fā)明特別涉及3-脫氧-20-脫甲基-20-環(huán)丙基維生素D3類似物酯以及制造和使用這些化合物的方法。骨質(zhì)疏松是新陳代謝性骨疾病的最普通形式，可以認(rèn)為是出現(xiàn)癥狀的骨損失的骨折期(骨質(zhì)減少)。盡管骨質(zhì)疏松可能是許多潛在疾病的繼發(fā)性疾病，90％的案例看來似乎是先天的。經(jīng)絕后的婦女是先天性骨質(zhì)疏松(經(jīng)絕后或I型骨質(zhì)疏松)的高危人群；另一類特別容易患骨質(zhì)疏松癥的人群是過了中年的兩性(老年性或II型骨質(zhì)疏松)。與骨質(zhì)疏松有關(guān)的因素還包括皮質(zhì)甾類(皮質(zhì)類固醇激素)的使用，固定或長(zhǎng)期臥床休養(yǎng)，酒精中毒，糖尿病，性腺毒性化療，血催乳素過多，神經(jīng)性食欲缺乏，原發(fā)性和繼發(fā)性閉經(jīng)，移植免疫抑制和卵巢切除。經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松的特征在于脊柱骨折，而股骨頸骨折是老年性骨質(zhì)疏松的顯性特征。據(jù)信骨損失機(jī)理涉及骨骼自身再生過程的失調(diào)。該過程被稱作骨重塑。骨骼再生過程發(fā)生在一系列分散的活性囊中。這些囊自發(fā)出現(xiàn)在骨表面的骨基質(zhì)中，作為骨再吸收的位點(diǎn)。破骨細(xì)胞(溶解和再吸收骨的細(xì)胞)負(fù)責(zé)再吸收一般恒定大小的骨部分。這種再吸收過程之后是成骨細(xì)胞(骨形成細(xì)胞)的出現(xiàn)，在破骨細(xì)胞留下的空穴中添上新的骨細(xì)胞。在健康成人體內(nèi)，破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的功能是使骨形成和骨再吸收處于平衡狀態(tài)。但是，骨質(zhì)疏松患者骨重塑過程的不平衡不斷擴(kuò)大，導(dǎo)致骨取代速率低于損失速率。盡管在大多數(shù)個(gè)體中這種失調(diào)在某種程度上是隨著(年)老化而出現(xiàn)的，但在經(jīng)歷卵巢切除的經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松患者中，或者在醫(yī)原性情況下，例如源自皮質(zhì)甾類治療或器官移植中實(shí)行的免疫以致，這種失調(diào)更加嚴(yán)重且出現(xiàn)更早。已經(jīng)建議了多種方法來增加遭受骨質(zhì)疏松痛苦的人體內(nèi)的骨質(zhì)，包括服用雄激素，氟化物鹽，以及甲狀旁腺激素和改良的甲狀旁腺(激)素。還建議可以使用雙膦酸鹽、降血鈣素、鈣、1，25-二羥基維生素D3以及它的一些類似物，和/或雌激素，單獨(dú)或組合使用這些物質(zhì)來保留現(xiàn)有的骨質(zhì)。維生素D3是鈣新陳代謝中的一個(gè)決定性要素，能夠促進(jìn)腸對(duì)鈣和磷的吸收，維持適當(dāng)?shù)难邂}和磷濃度，并刺激鈣流進(jìn)和流出骨(組織)。維生素D3在體內(nèi)被羥基化，產(chǎn)生的1α，25-二羥基代謝物是活性物質(zhì)。動(dòng)物研究表明1，25-(OH)2維生素D3具有骨合成代謝活性。Aerssens等人在CalcifTissueInt，55443-450(1994)中報(bào)導(dǎo)了1α-羥基維生素D3對(duì)經(jīng)過皮質(zhì)甾類處理和未經(jīng)皮質(zhì)甾類處理成長(zhǎng)大鼠骨強(qiáng)度和組成的影響。但人的使用由于治療比率差(高鈣尿和血鈣過多，以及腎毒性)而被限制于抗再吸收。Dechant和Goa在“Calcitriol.Areviewofitsuseinthetreatmentofpostmenopausalosteoporosisanditspotentialincorticosteroid-inducedosteoporosis，”DrugsAging[NEWZEALAND5(4)300-17(1994)]中報(bào)導(dǎo)了1，25-二羥基維生素D3(鈣三醇)表現(xiàn)出對(duì)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥有治療效果(有希望用于治療皮質(zhì)甾類-誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥)，這是基于622位患有絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥婦女的臨床試驗(yàn)?；加休p度到中度疾病(但不是患有嚴(yán)重疾病)的患者，在接受了鈣三醇(0.25μg，每日兩次)后，與接受元素鈣1000mg/天的患者相比，其新的脊椎骨折的幾率顯著降低了3倍。在開始用強(qiáng)的松(潑尼松)或強(qiáng)的松龍(氫化潑尼松)進(jìn)行長(zhǎng)期治療的患者中，每天服用鈣三醇0.5～1.0μg加上1000mg鈣，同時(shí)鼻內(nèi)服用或者不服用降鈣素400IU/天，防止了類固醇-誘導(dǎo)的骨損失?？傊?，鈣三醇具有很好的容許度。在推薦劑量下，一般相應(yīng)地減少鈣攝入和/或鈣三醇的劑量，不經(jīng)常出現(xiàn)高鈣血癥且癥狀也較輕。但是，鈣三醇的治療范圍窄，使用時(shí)要求進(jìn)行充分的監(jiān)督，定期檢測(cè)血(清)鈣和肌酸酐的濃度。這項(xiàng)研究明確了鈣三醇療法的關(guān)鍵限制在于其治療劑量和毒性劑量過于接近。已經(jīng)公開了某些3-脫氧-20-環(huán)丙基維生素D3類似物在體外對(duì)前列腺癌細(xì)胞線具有抑制細(xì)胞增殖作用(“20-Cyclopropyl-CholecalciferolVitaminD3Analogs，”M.Koike等人，AnticancerResearch，191689-1698(1999))。甲狀旁腺功能亢進(jìn)在慢性腎衰竭患者中通?？梢园l(fā)現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。據(jù)證實(shí)腎1，25-(OH)2維生素D3(鈣三醇)合成量的降低是導(dǎo)致這些患者患繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的主要機(jī)理，而且已經(jīng)表明鈣三醇對(duì)PTH合成具有直接抑制作用。因此，推薦使用鈣三醇來治療這些患者的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。但是，如上所述，鈣三醇具有潛在的導(dǎo)致高鈣血癥作用，使其治療范圍窄，限制了它的使用，特別是高劑量的使用。因此，需要有一種不產(chǎn)生這些不希望出現(xiàn)的高鈣血癥作用的治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)的替代方法。盡管可以使用多種化合物來治療這些和其他疾病，這些化合物中許多都有不合要求的副作用和/或相對(duì)不穩(wěn)定，即，儲(chǔ)存期短。因此，還是需要有可用于治療這些疾病的其他化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面提供了一種分子式如下的3-脫氧維生素D3類似物酯或其鹽，以及使用和制造這種化合物的方法，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R3各自獨(dú)立地表示烷基或鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；和R1和R4每個(gè)都獨(dú)立地表示氫、烷基、?；蚱渌u基保護(hù)基，前提條件是R1和R4中至少有一個(gè)是?；??！按姿峄被颉癆c”在這里可以互換使用，是指分子式-C(＝O)CH3部分?！磅；敝傅氖欠肿邮?C(O)R’部分，其中R’是烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基?！巴榛笔侵妇€性全飽和烴部分，該烴部分含1～6個(gè)、優(yōu)選1～4個(gè)碳原子，或者是含3或6個(gè)碳原子的支化全飽和烴部分?！胺纪榛敝傅氖欠肿邮?Ra-Rb部分，其中Ra是如此處所定義的烷基，Rb是如此處所定義的芳基?！胺蓟笔侵竼苇h(huán)或雙環(huán)芳香烴部分。此外，芳基部分上的一個(gè)或多個(gè)氫原子，優(yōu)選1、2或3個(gè)氫原子，可以被鹵素原子、硝基、氰基、羥基、氨基、烷基或烷氧基取代。代表性芳基包括苯基和萘基，它們可以被上面所列的一種或多種取代基取代。優(yōu)選芳基是苯基?！碍h(huán)烷基”指的是含3～6個(gè)成環(huán)碳原子的全飽和環(huán)烴部分，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基等?！磅ァ敝傅氖呛肿邮?O-C(＝O)-R’部分的化合物，其中R’是烷基、雜烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基?！胞u代烷基”是指如上定義的烷基部分，該烷基中連接在碳骨架上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子所取代。優(yōu)選的鹵化物是氟化物?！半s烷基”指的是此處定義的烷基部分，該烷基含一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自-NRaRb、-ORc的取代基，其中Ra、Rb和Rc各自獨(dú)立地表示氫原子、烷基或相應(yīng)的保護(hù)基。“雜芳烷基”指的是分子式-Ra-Rb部分，其中Ra和Rb分別是此處所定義的烷基和雜芳基?！半s芳基”指的是含5～12個(gè)成環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)基，該基團(tuán)至少含一個(gè)包含一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自N、O或S的成環(huán)雜原子、其余的環(huán)原子是C的芳環(huán)，同時(shí)應(yīng)當(dāng)理解雜芳基的連接點(diǎn)將位于芳環(huán)上。此外，雜芳基部分的一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氫原子，可以被上述芳基的取代基取代。術(shù)語“羥基保護(hù)基”和“其他的羥基保護(hù)基”在此處可以互換使用，指的是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的除烷基或酰基外的羥基保護(hù)基，烷基或?；诒景l(fā)明中是特指的。代表性的羥基保護(hù)基包括甲硅烷基醚、碳酸酯、氨基甲酸酯、取代的甲基醚、取代的乙基醚等。其他合適的羥基保護(hù)基目錄可以在如下文獻(xiàn)中找到，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons，NewYork，1999，其全文結(jié)合在此作為參考?！八幱觅x形劑”指的是可用于制備藥物組合物的賦形劑，一般是安全、無毒，在生物學(xué)上或其他方面沒有不合乎需要，賦形劑包括可用于獸醫(yī)的以及人用藥的賦形劑。本說明書和權(quán)利要求中使用的“藥用賦形劑”包括一種或多種這樣的賦形劑?！爸委熡行Я俊笔侵附o哺乳動(dòng)物服用藥物來治療或預(yù)防疾病時(shí)，足以產(chǎn)生對(duì)該疾病的治療或預(yù)防效果的化合物數(shù)量?！爸委熡行Я俊备鶕?jù)化合物、疾病及其嚴(yán)重強(qiáng)度、以及被治療的患者的年齡、體重等而變化。疾病的“處理”或“治療”包括(1)預(yù)防疾病，即對(duì)于可能暴露于或者易感染疾病、但是還沒有體驗(yàn)或顯示疾病癥狀的哺乳動(dòng)物，使其疾病的臨床癥狀不再進(jìn)一步發(fā)展，(2)抑制疾病，即，阻止或減少疾病或其臨床癥狀的發(fā)展，或者(3)減輕疾病，即除去疾病或其臨床癥狀。當(dāng)提到化學(xué)反應(yīng)時(shí)，術(shù)語“處理”、“接觸”和“反應(yīng)”在此處可以互換，指的是在適當(dāng)?shù)臈l件下加入或混合兩種或多種試劑，來制造需要的和/或想要的產(chǎn)物。應(yīng)當(dāng)理解產(chǎn)生需要和/或想要的產(chǎn)物的反應(yīng)可以不必從最初加入的兩種試劑的組合中直接獲得，即，可以是混合物中生成的一種或多種中間體，最終形成需要和/或想要的產(chǎn)物。此處使用的術(shù)語“上面定義的”和“此處定義的”，當(dāng)涉及結(jié)合作為參考的變量時(shí)，指的是變量的寬的定義范圍，以及，如果有優(yōu)選范圍的話，指的是優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的定義?！胞u代烷基”是指如上定義的烷基，其中連接在碳骨架上的一個(gè)或多個(gè)氫原子已經(jīng)被一個(gè)或多個(gè)鹵素原子取代。優(yōu)選的鹵化物是氟化物。“前體藥物”指的是當(dāng)給哺乳動(dòng)物服用這種前體藥物時(shí)，在體內(nèi)釋放結(jié)構(gòu)式(I)的活性母體藥物的任何化合物。結(jié)構(gòu)式(I)化合物的前體藥物是通過對(duì)結(jié)構(gòu)式(I)化合物中存在的官能團(tuán)進(jìn)行修飾而制備的，該修飾物可以在體內(nèi)被分解，釋放出母體化合物。前體藥物包括結(jié)構(gòu)式(I)的化合物，其中化合物(I)的羥基結(jié)合在任何一個(gè)可以在體內(nèi)分解產(chǎn)生游離羥基的基團(tuán)上。前體藥物的實(shí)例包括，但不局限于結(jié)構(gòu)式(I)化合物的酯(例如醋酸酯、甲酸酯和苯甲酸酯衍生物)、氨基甲酸酯(例如N，N-二甲基氨基羰基)和羥基官能團(tuán)的醚等。按照常規(guī)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員將母體化合物中的羥基進(jìn)行酰基化或醚化來制造這種化合物?！傲u基保護(hù)基”指的是這樣的原子團(tuán)，當(dāng)它結(jié)合在分子中的羥基上時(shí)，屏蔽、降低或防止羥基的反應(yīng)性。保護(hù)基的實(shí)例可以在如下文獻(xiàn)中找到T.W.Green和P.G.Futs，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry，(Wiley，第二版，1999)以及Harrison和Harrison等，CompendiumofSyntheticOrganicMethods，1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)。代表性的羥基保護(hù)基包括羥基被酰基化或烷基化的基團(tuán)，例如芐基，以及三苯甲基醚和烷基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)某些3-脫氧-1α-羥基-20-環(huán)丙基膽鈣化甾醇維生素D3化合物，迄今為止已知的唯一具有抗增殖活性的化合物，相對(duì)于1，25-二羥基維生素D3而言，在增加骨生成方面令人吃驚地有效。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種治療骨質(zhì)疏松和甲狀旁腺功能亢進(jìn)的方法，該方法包括給患者服用3-脫氧-1α-羥基維生素D3類似物，其中該3-脫氧維生素D3類似物的結(jié)構(gòu)式如下前體藥物或其鹽，優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R4每個(gè)都選自氫或烷基；以及R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基，或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。本發(fā)明的另一方面提供了一種制造結(jié)構(gòu)式如下的化合物的方法該方法包括將具有如下結(jié)構(gòu)式的酮和結(jié)構(gòu)式如下的氧化膦化合物在足以產(chǎn)生所述結(jié)構(gòu)式I化合物的條件下接觸，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為任選的取代芳基；虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R4每個(gè)都選自氫、烷基和羥基保護(hù)基；且R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。在本發(fā)明制造結(jié)構(gòu)式I化合物方法的一個(gè)實(shí)施方案中，R4是氫原子。在具體的實(shí)施方案中，該方法還包括在結(jié)構(gòu)式II的所述酮和結(jié)構(gòu)式III的所述氧化膦化合物接觸之前將該酮的羥基保護(hù)起來的步驟，并在結(jié)構(gòu)式II的所述酮和結(jié)構(gòu)式III的所述氧化膦化合物接觸之后除去羥基保護(hù)基的步驟，制造出結(jié)構(gòu)式I的化合物。優(yōu)選結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其鹽，更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R3各自獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；且R1和R4每個(gè)都是獨(dú)立的氫、烷基、?；蚱渌u基保護(hù)基，前提條件是R1和R4中至少有一個(gè)是?；＿€優(yōu)選結(jié)構(gòu)式如下的化合物其中R1、R2、R3、R4和L是權(quán)利要求1所定義的那些基團(tuán)。本發(fā)明另一優(yōu)選方面是結(jié)構(gòu)式如下的化合物其中L選自如下基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中所述連接基L選自-CH2-CH＝CH-；和-CH2-C≡C-。還優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R1是?；?。本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R4是酰基。還優(yōu)選的是結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基。本發(fā)明另一優(yōu)選方面是結(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R2和R3是三氟甲基。特別優(yōu)選選自如下化合物的結(jié)構(gòu)式I的化合物[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]-八氫-7a-甲基-1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酚；[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮；[1R-[1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-三氟甲基)-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-(E)-烯-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-(Z)-烯-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-炔-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-炔-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1α-乙酸基-25-羥基-20-環(huán)丙基-23E-烯-26，27-六氟-膽鈣化甾醇；和3-脫氧-1α，25-二乙酸基-20-環(huán)丙基-23E-烯-26，27-六氟-膽鈣化甾醇。此外，還優(yōu)選制造結(jié)構(gòu)式I化合物的方法，該方法包括(a)將結(jié)構(gòu)式如下的酮和結(jié)構(gòu)式如下的氧化膦在足以產(chǎn)生所述結(jié)構(gòu)式I化合物的條件下接觸，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為任選的取代芳基；虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R3各自獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；且R1和R4各自獨(dú)立地為烷基、?；蛄u基保護(hù)基；和(b)當(dāng)R1和R4都不是酰基時(shí)，用酰基化試劑在足以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式I化合物的條件下?；Y(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R1和R4至少一個(gè)是?；?。特別優(yōu)選的是上述方法，其中R1和R4是羥基保護(hù)基。還特別優(yōu)選上述方法，其中所述?；襟E(b)包括(i)將所述步驟(a)所得化合物和羥基保護(hù)基清除化合物在足以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式如下的1-羥基-3-脫氧維生素D3類似物的條件下接觸，除去羥基和(ii)將1-羥基-3-脫氧維生素D3類似物和酰基化試劑在足以產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的3-脫氧維生素D3類似物酯的條件下接觸其中R1a是?；?，R4a是氫或?；?。此外，特別優(yōu)選的是上述方法，其中R4a是?；?。還優(yōu)選的是上述方法，其中Ar1和Ar2是苯基。本發(fā)明另一優(yōu)選方面是用上述方法制造的結(jié)構(gòu)式I化合物。還優(yōu)選的是含結(jié)構(gòu)式I化合物和藥用賦形劑的藥物組合物。更優(yōu)選使用結(jié)構(gòu)式I化合物作為治療活性物質(zhì)。本發(fā)明的另一優(yōu)選方面是用于制備預(yù)防和治療與骨相關(guān)的疾病的藥物的結(jié)構(gòu)式I化合物。優(yōu)選的是用于制備預(yù)防和治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良或骨質(zhì)疏松癥的藥物的結(jié)構(gòu)式I化合物。還優(yōu)選的是治療患者的骨相關(guān)疾病的方法，該方法包括給患者服用結(jié)構(gòu)式I的化合物。更優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I的方法，其中所述疾病選自甲狀旁腺功能亢進(jìn)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良和骨質(zhì)疏松癥。本發(fā)明另一優(yōu)選方面是用于治療患者的骨相關(guān)疾病的方法，該方法包括給患者服用如下結(jié)構(gòu)式的化合物或者前體藥物或其鹽，優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I化合物或其鹽，最優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I化合物，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R4每個(gè)都選自氫或烷基；以及R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基，或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。特別優(yōu)選上述的治療患者骨相關(guān)疾病的方法，該方法包括給患者服用結(jié)構(gòu)式I的化合物。還優(yōu)選使用結(jié)構(gòu)式如下的化合物或前體藥物或其鹽，優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I化合物或其鹽，最優(yōu)選結(jié)構(gòu)式I化合物，來制備用于治療和預(yù)防骨相關(guān)疾病的藥物，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R4每個(gè)都選自氫或烷基；且R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基或鹵代烷基，或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。特別優(yōu)選的是上述用途，其中骨相關(guān)疾病是甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良或骨質(zhì)疏松癥。優(yōu)選的是上述方法或用途，其中化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R2、R3、R4和L如前面所定義。此外，優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中所述連接基L選自-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。還優(yōu)選的是上述方法或上述用途，其中所述連接基L選自-CH2-CH＝CH-；和-CH2-C≡C-。更優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中R1是氫。還優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中R1和R4是氫。特別優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基。更特別優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中R2和R3都是三氟甲基。此外，特別優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中所述疾病是骨質(zhì)疏松癥。另外，優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中治愈疾病或減少骨折的發(fā)生率。還特別優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中患者由于骨量的下降而有增加的骨折危險(xiǎn)。同樣優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中患者是女性。更優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中患者的骨礦物質(zhì)密度增加。同樣特別優(yōu)選的是上述的方法或用途，其中還用雙膦酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或者合成代謝劑來治療患者。更優(yōu)選的是制造如下結(jié)構(gòu)式的化合物的方法該方法包括將結(jié)構(gòu)式如下的酮和結(jié)構(gòu)式如下的氧化膦化合物在足以生成所述結(jié)構(gòu)式I化合物的條件下接觸，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為任選的取代芳基；虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R4各自選自氫和烷基；且R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基，或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。特別優(yōu)選的是上述制造方法，其中R4是氫。此外，特別優(yōu)選的是上述制造方法，該方法還包括如下步驟在結(jié)構(gòu)式II的所述酮和結(jié)構(gòu)式III的所述氧化膦化合物接觸之前將該酮的羥基保護(hù)起來，并在結(jié)構(gòu)式II的所述酮和結(jié)構(gòu)式III的所述氧化膦化合物接觸之后除去羥基保護(hù)基，生成結(jié)構(gòu)式I的所述化合物。本發(fā)明的一個(gè)方面提供一種結(jié)構(gòu)式如下的3-脫氧-20-脫甲基-20-環(huán)丙基維生素D3類似物酯或其鹽，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R3各自獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；且R1和R4每個(gè)都是獨(dú)立的氫、烷基、?；蚱渌u基保護(hù)基，前提條件是R1和R4中至少有一個(gè)是?；Ｒ呀?jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)R1和R4中至少有一個(gè)是?；慕Y(jié)構(gòu)式I化合物與R1和R4都是氫的化合物，即母體二元醇相比，其穩(wěn)定性和結(jié)晶度出乎意料地好。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I的環(huán)戊烷環(huán)部分不含雙鍵時(shí)，即虛線不存在時(shí)，環(huán)戊烷環(huán)體系側(cè)鏈的立體化學(xué)構(gòu)象可以是α或β。優(yōu)選環(huán)戊烷環(huán)體系側(cè)鏈的立體化學(xué)是β型，即如下結(jié)構(gòu)式在本發(fā)明一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，3-脫氧維生素D3類似物酯的結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R2、R3、R4和L是此處定義的那些基團(tuán)。在再一個(gè)實(shí)施方案中，連接基L選自-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。優(yōu)選L是-CH2-CH＝CH-或-CH2-C≡C-。更優(yōu)選L是-CH2-CH＝CH-，其中雙鍵是反式的。另一實(shí)施方案中，優(yōu)選R1是酰基，更優(yōu)選是乙酰基。還有一個(gè)實(shí)施方案中，R1是?；?，R4是氫或酰基。另一實(shí)施方案中，R1是?；琑2和R3各自獨(dú)立地選自甲基、乙基和三氟甲基。還有一個(gè)實(shí)施方案中，R2和R3是烷基或鹵代烷基，優(yōu)選甲基或三氟甲基，最優(yōu)選三氟甲基。上面給出的許多不同取代基的優(yōu)選次序和如下任何一種取代基優(yōu)選次序使本發(fā)明的化合物比沒有遵循特殊取代基優(yōu)選次序的化合物更優(yōu)選。但是，這些取代基優(yōu)選次序一般是彼此獨(dú)立的，盡管有些優(yōu)選次序是互斥的，如下的多種優(yōu)選次序可以得到比很少遵循取代基優(yōu)選次序的化合物更優(yōu)選的化合物。本發(fā)明選擇的化合物在一個(gè)優(yōu)選方面中，本發(fā)明涉及的是治療骨質(zhì)疏松癥、甲狀旁腺功能亢進(jìn)或自體免疫疾病患者的方法，所服用藥物是結(jié)構(gòu)式I的3-脫氧維生素D3類似物，其中R1、R2、R3、R4和L如本發(fā)明概述中所定義。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I的環(huán)戊烷環(huán)部分不含雙鍵時(shí)，即虛線不存在或沒有雙鍵時(shí)，環(huán)戊烷環(huán)體系側(cè)鏈的立體化學(xué)構(gòu)象可以是α或β。優(yōu)選環(huán)戊烷環(huán)體系側(cè)鏈的立體化學(xué)是β型，即如下結(jié)構(gòu)式在一個(gè)實(shí)施方案中，3-脫氧維生素D3類似物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R2、R3、R4和L是本發(fā)明概述中定義的那些基團(tuán)。在再一個(gè)實(shí)施方案中，連接基L選自-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。優(yōu)選L是-CH2-CH＝CH-；-CH2-C＝C-。更優(yōu)選L是-CH2-CH＝CH-，其中雙鍵是反式的。另一實(shí)施方案中，優(yōu)選R1是氫。另一實(shí)施方案中，優(yōu)選R4是氫。另一實(shí)施方案中，優(yōu)選R1和R4都是氫。還有一個(gè)具體實(shí)施方案中，R2和R3各自獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基，優(yōu)選甲基或三氟甲基。上面給出的許多不同取代基的優(yōu)選次序和如下任何一種取代基優(yōu)選次序使本發(fā)明的化合物比沒有遵循特殊取代基優(yōu)選次序的化合物更優(yōu)選。但是，這些取代基優(yōu)選次序一般是彼此獨(dú)立的，盡管有些優(yōu)選次序是互斥的，如下的多種優(yōu)選次序可以得到比很少遵循取代基優(yōu)選次序的化合物更優(yōu)選的化合物。一般合成方案盡管可以使用多種合成方法來制備結(jié)構(gòu)式I的化合物，但是一種特殊的制備結(jié)構(gòu)式I化合物的實(shí)施方案包括將酮和氧化膦偶合在一起。具體而言，可以通過如下反應(yīng)來制備結(jié)構(gòu)式I的化合物將結(jié)構(gòu)式II的酮和結(jié)構(gòu)式如下的氧化膦化合物在足以生成結(jié)構(gòu)式I化合物的條件下接觸，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為任選的取代芳基；虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R3各自獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；且R1和R4各自獨(dú)立地為烷基、?；蛄u基保護(hù)基，和(b)當(dāng)R1和R4都不是?；鶗r(shí)，用酰基化試劑在足以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式I化合物的條件下?；Y(jié)構(gòu)式I化合物，其中R1和R4至少一個(gè)是?；?。在一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R4是羥基保護(hù)基。在這個(gè)具體的實(shí)施方案中，?；襟E(b)包括(i)在足以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式如下的1-羥基-3-脫氧維生素D3類似物的條件下，將所述步驟(a)所得化合物和羥基保護(hù)基清除化合物接觸，除去羥基和(ii)將1-羥基-3-脫氧維生素D3類似物和酰基化試劑在足以產(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的3-脫氧維生素D3類似物酯的條件下反應(yīng)其中R1a是?；琑4a是氫或?；?。在另一實(shí)施方案中，R4a是?；＿€有一種實(shí)施方案中，Ar1和Ar2是苯基。合適的羥基保護(hù)基是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，這種羥基保護(hù)基的實(shí)例公開于如下文獻(xiàn)中ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons，NewYork，1999，以及Harrison和Harrison等，CompendiumofSyntheticOrganicMethods，1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)，其全文結(jié)合在此作為參考。代表性的羥基保護(hù)基包括芐基和三苯甲基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚，氨基甲酸酯和烯丙基醚。典型地，羥基是作為甲硅烷基醚被保護(hù)起來的；但是，本發(fā)明的范圍包括使用本領(lǐng)域已知的替代性羥基保護(hù)基，如上面公開的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版，和CompendiumofSyntheticOrganicMethods，1-8卷中所述的保護(hù)基。通常，在四氫呋喃中的結(jié)構(gòu)式III的氧化膦一般是在約-78℃下和正丁基鋰反應(yīng)。然后向該混合物中加入結(jié)構(gòu)式II的酮的四氫呋喃溶液，制備出結(jié)構(gòu)式I的化合物。如上所規(guī)定的，當(dāng)R1和/或R4是氫時(shí)，在偶合反應(yīng)前將它們用羥基保護(hù)基保護(hù)起來，在這種情況下，再除去羥基保護(hù)基來獲得結(jié)構(gòu)式I的化合物。結(jié)構(gòu)式III化合物的合成和純化是本領(lǐng)域中已知和常規(guī)的。參見，例如M.R.Uskokovic等，“VitaminDGeneRegulation，StructureFunctionAnalysisandClinicalApplication，”Paris，F(xiàn)rance，139-145頁(yè)(1991)，DeLuca等人的U.S.P5,086,191和5,616,759，Baggiolini等人的5,087,619，Doran等人的5,384,314，Doran等的5,428,029，Baggiolini等的5,451,574；歐洲專利公布EP0808,832A2，Brasitus等人的專利公開WO96/31216；Shiuey等的，J.Org.Chem.，55243-247(1990)，Kiegel，J.等以及Tetr.Lett.，326057-6060(1991)，Perlman，K.L.等，Tetr.Lett.，327663-7666(1991)。反應(yīng)方案I說明了制備結(jié)構(gòu)式IA化合物的合成方法。方案I在反應(yīng)方案I中，結(jié)構(gòu)式IV的化合物是已知的化合物，是用1999年3月18日公布的WO99/12894(1，3-二羥基-20，20-二烷基維生素D3類似物的制備)中所述的方法制備的。通過在惰性有機(jī)酸，例如四氫呋喃中，用氫化鋰鋁將三鍵選擇性地部分還原成anbE-雙鍵，將結(jié)構(gòu)式IV的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式V的化合物。反應(yīng)一般是將結(jié)構(gòu)式IV的化合物加到0℃或5℃的LiAlH4的THF懸浮液中而進(jìn)行的。在回流條件下加熱反應(yīng)混合物，得到結(jié)構(gòu)式V的化合物。用氧化劑，例如吡啶鎓重鉻酸鹽，將結(jié)構(gòu)式V的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式VI的酮。這步反應(yīng)一般在室溫下，在鹵化溶劑中，例如二氯甲烷中進(jìn)行。然后使用甲硅烷化試劑，例如1-(三甲代甲硅烷基)咪唑、氯化三甲代甲硅烷或者三甲代甲硅烷基三氟化物(triflate)，在惰性溶劑中，例如鹵化溶劑(如二氯甲烷)中，在室溫下將結(jié)構(gòu)式VI化合物的羥基以結(jié)構(gòu)式VII的甲硅烷基醚形式保護(hù)起來。將結(jié)構(gòu)式IIIA化合物和正丁基鋰反應(yīng)，所得的化合物和結(jié)構(gòu)式VII化合物在四氫呋喃中反應(yīng)，反應(yīng)一般在約-78℃的溫度下進(jìn)行，然后除去甲硅烷基保護(hù)基，例如在四氫呋喃溶劑中用四丁基銨氟化物除去甲硅烷基保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式IA’的化合物。然后用，例如乙酸酐的吡啶溶液將游離的羥基進(jìn)行乙酰化，得到結(jié)構(gòu)式IA的化合物。由于二級(jí)羥基一般更活潑，可以根據(jù)使用的乙酰化試劑數(shù)量和/或反應(yīng)條件，例如反應(yīng)溫度和/或反應(yīng)時(shí)間，進(jìn)行選擇性乙?；Ｗ鳛檫x擇，可以使用過量的乙酰化試劑和延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間將二級(jí)和三級(jí)羥基都進(jìn)行乙?；ｎ愃频?，可以通過如下反應(yīng)分別制備結(jié)構(gòu)式IA化合物的Z-立體異構(gòu)體類似物或飽和碳鏈類似物在合適的氫化催化劑存在下，例如Pd-S或Pd，用氫還原結(jié)構(gòu)式IV的化合物。可以在相似的反應(yīng)條件下，如方案I中所示的，從所得化合物制造出相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式IA化合物的Z-異構(gòu)體類似物或飽和碳鏈類似物。如反應(yīng)方案II所示，可以通過如下反應(yīng)來制備含炔屬醇和R2和R3的可變烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基的結(jié)構(gòu)式II化合物將衍生自結(jié)構(gòu)式VIII化合物(其中Pg是羥基保護(hù)基)的炔化陰離子和合適的酮、鹵代酮(例如六氟丙酮)和環(huán)酮縮合，除去保護(hù)基。方案II然后將結(jié)構(gòu)式X的化合物在如上述反應(yīng)方案I所示的類似反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)(即氧化、保護(hù)和偶合)，制造出含炔屬連接基部分的結(jié)構(gòu)式I化合物。在某些優(yōu)選實(shí)施方案中，虛線是雙鍵，即結(jié)構(gòu)式如下的化合物在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，連接基L選自如下基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，和-CH＝CH-CH＝CH-。優(yōu)選R1是?；?。優(yōu)選R4是氫或酰基。優(yōu)選R2和R3各自獨(dú)立地選自甲基、乙基和三氟甲基，或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)戊環(huán)。上面給出的許多不同取代基的優(yōu)選次序和如下任何一種取代基優(yōu)選次序使本發(fā)明的化合物比沒有遵循特殊取代基優(yōu)選次序的化合物更優(yōu)選。但是，這些取代基優(yōu)選次序一般是彼此獨(dú)立的，盡管有些優(yōu)選次序是互斥的，如下的多種優(yōu)選次序可以得到比很少遵循取代基優(yōu)選次序的化合物更優(yōu)選的化合物。本發(fā)明的另一方面提供結(jié)構(gòu)式I化合物的鹽。盡管可以使用多種合成方法來制備結(jié)構(gòu)式I化合物，下面說明的是制備結(jié)構(gòu)式I化合物的一個(gè)特殊實(shí)施方案。結(jié)構(gòu)式I化合物可以通過如下反應(yīng)來制備，將結(jié)構(gòu)式II的化合物和結(jié)構(gòu)式如下的氧化膦進(jìn)行反應(yīng)，其中Ar1和Ar2是獨(dú)立的任選取代芳基，虛線、R1、R2、R3、R4和L的含義如本發(fā)明概述中所定義。優(yōu)選Ar1和Ar2是苯基。當(dāng)R1和/或R4是氫時(shí)，優(yōu)選在結(jié)構(gòu)式II的酮和結(jié)構(gòu)式III的氧化膦化合物之間進(jìn)行偶合反應(yīng)之前，用和偶合反應(yīng)條件匹配的羥基保護(hù)基將相應(yīng)的羥基保護(hù)起來。合適的羥基保護(hù)基是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的，這種羥基保護(hù)基的實(shí)例公開于如下文獻(xiàn)中ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，JohnWiley&Sons，NewYork，1999，以及Harrison和Harrison等，CompendiumofSyntheticOrganicMrthods，1-8卷(JohnWiley和Sons，1971-1996)，其全文結(jié)合在此作為參考。代表性的羥基保護(hù)基包括芐基和三苯甲基醚，四氫吡喃基醚，三烷基甲硅烷基醚和烯丙基醚。典型地，羥基是作為甲硅烷基醚被保護(hù)起來的；但是，本發(fā)明的范圍包括使用本領(lǐng)域已知的替代性羥基保護(hù)基，如上面公開的ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，第三版，和CompendiumofSyntheticOrganicMethods，1-8卷中所述的保護(hù)基。通常，在四氫呋喃中的結(jié)構(gòu)式III的氧化膦化合物一般是在約-78℃下和正丁基鋰反應(yīng)。然后向該混合物中加入結(jié)構(gòu)式II的酮的四氫呋喃溶液，制備出結(jié)構(gòu)式I的化合物。如上所述，當(dāng)R1和/或R4是氫時(shí)，在偶合反應(yīng)前將它們用羥基保護(hù)基保護(hù)起來。在這種情況下，再除去羥基保護(hù)基來獲得結(jié)構(gòu)式I的化合物。結(jié)構(gòu)式III化合物的合成和純化是本領(lǐng)域中已知和常規(guī)的。參見，例如M.R.Uskokovic等，“VitaminDGeneRegulation，StructureFunctionAnalysisandClinicalApplication，”Paris，F(xiàn)rance，139-145頁(yè)(1991)，DeLuca等人的U.S.P5,086,191和5,616,759，Baggiolini等人的5,087,619，Doran等人的5,384,314，Doran等的5,428,029，Baggiolini等的5,451,574；歐洲專利公開EP0808,832A2，Brasitus等人的專利公開WO96/31216；Shiuey等的，J.Org.Chem.，55243-247(1990)，Kiegel，J.等，Tetr.Lett.，326057-6060(1991)，Perlman，K.L.等，Tetr.Lett.，327663-7666(1991)。反應(yīng)方案Ia說明了制備結(jié)構(gòu)式IA化合物的合成方法。方案Ia在反應(yīng)方案Ia中，結(jié)構(gòu)式IV的化合物是已知的化合物，是用1999年3月18日公布的WO99/12894(1，3-二羥基-20，20-二烷基維生素D3類似物的制備)中所述的方法制備的。通過在惰性有機(jī)酸，例如四氫呋喃中，用氫化鋰鋁將三鍵選擇性地部分還原成E-雙鍵，將結(jié)構(gòu)式IV的化合物轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)式V的化合物。反應(yīng)一般是將結(jié)構(gòu)式IV的化合物加到0℃或5℃的LiAlH4的THF懸浮液中而進(jìn)行的。在回流條件下加熱反應(yīng)混合物，得到結(jié)構(gòu)式V的化合物。用氧化劑，例如吡啶鎓重鉻酸鹽，將結(jié)構(gòu)式V的化合物氧化成結(jié)構(gòu)式VI的酮。這步反應(yīng)一般在室溫下，在諸如二氯甲烷的鹵化溶劑中進(jìn)行。然后使用甲硅烷化試劑，例如1-(三甲代甲硅烷基)咪唑、氯化三甲代甲硅烷或者三甲代甲硅烷基三氟化物，在惰性溶劑中，例如鹵化溶劑(如二氯甲烷)中，在室溫下將結(jié)構(gòu)式VI化合物的羥基以結(jié)構(gòu)式VII的甲硅烷基醚形式保護(hù)起來。將結(jié)構(gòu)式IIIa化合物和正丁基鋰反應(yīng)，所得的化合物和結(jié)構(gòu)式VII化合物在四氫呋喃中反應(yīng)，反應(yīng)溫度為-78℃，然后除去甲硅烷基保護(hù)基，例如在四氫呋喃溶劑中用四丁基銨氟化物除去甲硅烷基保護(hù)基，得到結(jié)構(gòu)式IA的化合物。類似地，可以通過如下反應(yīng)分別制備結(jié)構(gòu)式IA化合物的Z-立體異構(gòu)體類似物或飽和碳鏈類似物在合適的氫化催化劑存在下，例如Pd-S或Pd，用氫還原結(jié)構(gòu)式IV的化合物?？梢栽谙嗨频姆磻?yīng)條件下，如方案Ia中所示的，從所得化合物制造出相應(yīng)的結(jié)構(gòu)式IA化合物的Z-異構(gòu)體類似物和飽和碳鏈類似物。如反應(yīng)方案2a所示，可以通過如下反應(yīng)來制備含炔屬醇和R2和R3的可變烷基、鹵代烷基和環(huán)烷基的結(jié)構(gòu)式II的化合物將衍生自結(jié)構(gòu)式VIII化合物(其中Pg是羥基保護(hù)基)的炔化陰離子和合適的酮、鹵代酮(例如六氟丙酮)和環(huán)酮縮合，除去保護(hù)基。方案2a然后將結(jié)構(gòu)式X的化合物在如上述反應(yīng)方案Ia所示的類似反應(yīng)條件下進(jìn)行反應(yīng)(即氧化、保護(hù)和偶合)，制造出含炔屬連接基部分的結(jié)構(gòu)式I化合物。實(shí)用性本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防和治療多種表現(xiàn)出骨質(zhì)損失的哺乳動(dòng)物疾病。所有這些疾病都稱作“骨相關(guān)疾病”，并將在下面進(jìn)行更詳細(xì)的描述。具體而言，本發(fā)明的化合物顯示出可以預(yù)防和治療哺乳動(dòng)物的骨質(zhì)疏松癥和骨質(zhì)減少，而不誘導(dǎo)產(chǎn)生尿鈣過多、血鈣過多或腎毒性?！把}過多”是血清中鈣濃度過高；人(和大鼠)中相應(yīng)的濃度是大于約10.5mg/dl?！盁o法容忍的血鈣過多”通常發(fā)生在血清鈣濃度大于約12mg/dl時(shí)，是和情緒不穩(wěn)定、混淆、精神錯(cuò)亂、精神病、木僵和昏迷相關(guān)聯(lián)的。本發(fā)明的化合物可用于治療I型(絕經(jīng)后的)、II型(醫(yī)原性的)和III型(老年性)骨質(zhì)疏松癥，包括和皮質(zhì)甾類治療(例如治療哮喘)有關(guān)的疾病，還可以治療由于腎透析和甲狀旁腺功能亢進(jìn)引起的骨質(zhì)營(yíng)養(yǎng)不良。使用此處所述的維生素D3類似物進(jìn)行治療，結(jié)果增加了骨礦物質(zhì)的密度，并且與常規(guī)治療不同的是提供了高質(zhì)量的骨質(zhì)。因此，此處所述的治療可以降低骨折的發(fā)生率，使已有的骨折更快地愈合。這種治療對(duì)于遭受雌激素下降痛苦的患者(例如老年婦女)特別有用，這些人用其他方法治療將有增加骨折發(fā)生概率的危險(xiǎn)?？芍委煹墓钦垲愋桶ㄍ鈧凸琴|(zhì)疏松性骨折，例如臀、股骨頸部、手腕、椎骨、脊骨、肋骨、胸骨、喉和氣管、橈骨/尺骨、脛骨、膝蓋骨、鎖骨、骨盆、肱骨、小腿、手指和腳趾、臉和踝的骨折。本發(fā)明的化合物還可用于治療由甲狀旁腺激素濃度升高引起的疾病。一方面，使用本發(fā)明的化合物來治療和腎衰竭相關(guān)的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，特別是逆轉(zhuǎn)或減輕和腎功能不足相關(guān)的骨質(zhì)損失。其他方面包括治療和晚期繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)相關(guān)的1腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良。其他方面包括治療原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。結(jié)構(gòu)式I的化合物還用于治療腫瘤疾病，例如白血病、結(jié)腸癌、乳癌和前列腺癌。通常，本發(fā)明的化合物不會(huì)造成使用其他維生素D3類似物，例如使用1，25(OH)2維生素D3時(shí)觀察到的鈣濃度升高，因此提高了治療率，并更好地治療上述疾病。給藥和藥物組合物一般，本發(fā)明化合物的給藥量可以為約0.0002～0.5mg化合物/kg體重每天，優(yōu)選為約0.001～約0.1mg/kg體重每天，更優(yōu)選為約0.002～約0.02mg/kg體重每天，最優(yōu)選為約0.005～約0.010mg/kg體重每天。對(duì)于50kg的人受試者而言，每天活性成分的劑量可以為約0.01～約25μg，優(yōu)選約0.05～約10μg，最優(yōu)選約1.0～約10μg每天。該劑量可以以常規(guī)的藥物組合物形式，根據(jù)獲得最佳效果的需要，通過單獨(dú)給藥、聯(lián)合用藥或通過控制釋放，優(yōu)選每天一次或兩次經(jīng)口腔服用。在某些情況下，改變每天劑量可以適當(dāng)獲得所需的治療反應(yīng)。準(zhǔn)確劑量和組合物以及最佳給藥途徑的選擇受如下因素影響，除其他因素外，有配方的藥理學(xué)性質(zhì)，所治療疾病的特性和嚴(yán)重程度，以及身體條件和賦形劑的精神敏度。一般，對(duì)于治療皮質(zhì)甾類誘導(dǎo)的骨質(zhì)減少時(shí)使用的皮質(zhì)甾類大劑量，必需劑量還要大一些。代表性的給藥途徑包括口服、不經(jīng)腸的(包括皮下用藥、肌肉注射和靜脈注射)、直腸給藥、口腔給藥(舌下給藥)、肺部給藥、經(jīng)皮給藥和鼻內(nèi)給藥，最優(yōu)選口服。給藥可以是連續(xù)的或間斷的(例如通過大丸劑注射)。本發(fā)明的相關(guān)方面涉及結(jié)構(gòu)式I化合物和其他活性試劑的組合治療，其他活性試劑如雙膦酸鹽，雌激素，SERMS(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑)，降血鈣素或合成代謝療法。雙膦酸鹽實(shí)例包括阿侖磷酸鹽，依班膦酸鹽，帕米膦酸鹽，依替膦酸鹽和利塞膦酸鹽。SERMS實(shí)例包括雷洛昔芬，二氫雷洛昔芬和拉索昔芬。降血鈣素包括人和鮭魚降血鈣素。合成代謝試劑包括甲狀旁腺激素(PTH)，例如hPTH(1-34)、PTH(1-84)，和甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrP)及其類似物。具體的PTHrP類似物描述于如下文獻(xiàn)中“Mono-andBicyclicAnalogsofParathyroidHormone-RelatedProtein.1.SynthesisandBiologicalStudies，”MichaelChorev等，Biochemistry，363293-3299(1997)和“CyclicanalogsofPTHandPTHrP，”WO96/40193和U.S.P5,589,452及WO97/07815?？梢栽谑褂媒Y(jié)構(gòu)式I化合物的同時(shí)、之前或之后使用其他活性試劑，且可以采用不同的給藥方式。本發(fā)明的另一個(gè)方面涉及含本發(fā)明化合物的藥物組合物，本發(fā)明化合物作為活性成分和藥用非毒性載體形成混合物。如上述所述，可以將這種組合物制備成不經(jīng)腸給藥的(皮下用藥、肌肉注射和靜脈注射)的形式，特別是液體溶液或懸浮液形式；口服或口腔給藥形式，特別是片劑或膠囊形式；經(jīng)肺的或鼻內(nèi)給藥形式，特別是粉末、滴鼻劑或氣霧劑形式；以及直腸或經(jīng)皮給藥形式。本發(fā)明的組合物可以方便地以單位劑量形式給藥，并可以采用制藥領(lǐng)域熟知的任何方法來制備，例如，如RemingtonsPharmaceuticalSciences，17版，MackPublishingCompany，Easton，PA(1985)中所述的方法。不經(jīng)腸給藥的配方中可以包含如下物質(zhì)作為賦形劑消毒水或生理鹽水；亞烷基乙二醇，例如丙二醇；聚亞烷基乙二醇，例如聚乙二醇；植物油；氫化萘等。經(jīng)鼻給藥制劑可以是固體形式，可以包含賦形劑，例如乳糖或葡聚糖，或者可以是以滴鼻劑或計(jì)量噴霧形式使用的水性或油性溶液。對(duì)于口腔給藥，典型的賦形劑包括糖、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、預(yù)膠凝的淀粉等?？煽诜o藥的組合物可以包括一種或多種生理相容的載體和/或賦形劑，可以是固體或液體形式。片劑和膠囊可以用如下物質(zhì)來制備粘合劑，例如糖漿、阿拉伯樹膠、明膠、山梨糖醇、黃芪膠或者聚乙烯吡咯烷酮；填料，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸鈣、山梨糖醇或者甘氨酸；潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇，或者二氧化硅；以及表面活性劑，例如月桂硫酸鈉。液體組合物可以包含如下物質(zhì)常規(guī)的添加劑，如懸浮劑，例如山梨糖醇糖漿，甲基纖維素，糖漿，明膠，羧甲基纖維素，或者食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂或阿拉伯樹膠；植物油，例如杏仁油、椰子油、鱈魚肝油，或花生油；防腐劑，例如丁基化的羥基苯甲醚(BHA)和丁基化的羥基甲苯(BHT)。液體組合物裝在例如明膠膠囊中，形成單位劑量形式。優(yōu)選的固體口服劑型包括片劑、兩片硬殼膠囊和軟彈性明膠(SEG)膠囊。SEG膠囊是特別感興趣的，因?yàn)樗鼈兣c其他兩種形式相比具有明顯的優(yōu)勢(shì)(參見Seager，H.，“Softgelatincapsulesasolutiontomanytabletingproblems”；PharmaceuticalTechnology，9，(1985))。使用SEG膠囊的一些優(yōu)點(diǎn)有a)劑量均勻性在SEG膠囊中是最優(yōu)化的，因?yàn)樗幬锉蝗芙饣蚍稚⒂谝后w中，可以精確定量加入膠囊中，b)配方成SEG膠囊的藥物表現(xiàn)出良好的生物利用度，因?yàn)樗幬锉蝗芙?、增溶或分散在水混溶的或油性液體中，因此當(dāng)在體內(nèi)釋放時(shí)，溶液解散或被乳化形成高表面積的藥物分散體，以及c)防止了長(zhǎng)期儲(chǔ)存過程中易氧化的藥物的降解，因?yàn)檐浢髂z干殼形成了阻止氧擴(kuò)散的屏障。干殼制劑通常包含約40％～60％濃度的明膠，約20％～30％濃度的增塑劑(例如甘油、山梨糖醇或丙二醇)，和約30～40％濃度的水。還可以存在其他材料，例如防腐劑、染料、遮光劑和香味劑。液體添充材料包括已經(jīng)溶解、增溶或分散的(用懸浮劑，例如蜂蠟、氫化蓖麻油或聚乙二醇4000)固體藥物，或者在載體或載體組合中的液體藥物，媒介物如礦物油、植物油、甘油三酯、二元醇、多元醇和表面活性試劑。給出如下實(shí)施例是為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠更清楚地理解和實(shí)踐本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)認(rèn)為這些實(shí)施例不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制，而僅僅是說明性和代表性的例子。實(shí)施例如下實(shí)施例用于說明而不是限制本發(fā)明的權(quán)利要求。實(shí)施例1該實(shí)施例說明了[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]-八氫-7a-甲基-1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酚的制備方法。向攪拌的、冷凍(5℃)LiAlH4(237.2mg；6.25mmol)的無水THF(6.0ml)懸浮液中加入NaOMe(338mg，6.25mmol)粉末。在Ar下于5℃攪拌混合物15分鐘，用[1R-(1α，3aβ，4α，7aα)]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酚(500mg，1.25mmol)的無水THF溶液(6.0ml)處理，然后在回流下沸騰2.5小時(shí)。冷卻后，用Et2O(25ml)稀釋混合物，滴加水(2.0ml)和2MNaOH(2.0ml)來終止反應(yīng)，在室溫下攪拌30分鐘。加入MgSO4(5g)，再攪拌30分鐘，然后將混合物用Et2O(25ml)稀釋，并經(jīng)硅藻土(15g)過濾，洗脫液為乙酸乙酯(3×20ml)。蒸發(fā)得到膠質(zhì)物(508mg)，用快速色譜(50g硅膠，3.5cm直徑柱，30％乙酸乙酯的己烷溶液)純化，每20ml為一個(gè)級(jí)份。蒸發(fā)7-12級(jí)份得到無色結(jié)晶(486mg)，用己烷磨碎，過濾收集得到標(biāo)題化合物(442mg，88％)mp122-123℃；[α]D+42.1°(乙醇，c＝0.80)；IR3540，1602，965cm-1；1HNMRδ0.05(1H，m)，0.27(1H，m)，0.34(1H，m)，0.74(1H，m)，0.98(1H，m)，1.00(3H，s)，1.17-1.25(2H，m)，1.35-1.60(6H，m)，1.65(1H，dd，J＝12，5)，1.75-1.87(3H，m)，2.02(1H，d，J＝11)，2.78(1H，dd，J＝14，8.5)，2.92(1H，s，OH)，4.05(1H，brs)，5.59(1H，d，J＝16)，6.30(1H，ddd，J＝16，8.5，6)；MSm/z400(M+，10).C19H26F6O2計(jì)算分析C，56.99；H，6.55；F，28.47。實(shí)測(cè)C，56.87；H，6.33；F，28.69。實(shí)施例2該實(shí)施例說明了[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮的制備方法。向攪拌著的[1R-(1α(E)，3aβ，4α，7aα)]-八氫-7a-甲基-1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酚(400mg，1.00mmol)的CH2Cl2(8.0ml)溶液中加入研磨成粉的吡啶鎓重鉻酸鹽(1.25g，3.3mmol)。室溫下攪拌混合物4.5小時(shí)，用二異丙基醚(15ml)稀釋，處理獲得395mg的無色膠狀物?？焖偕V(50g硅膠，3.5cm直徑柱，30％乙酸乙酯的己烷溶液)層析，每20ml收集為一份，級(jí)份7-12蒸發(fā)后得到無色結(jié)晶的標(biāo)題化合物(376mg，94％)mp79-80℃；[α]D+6.9°(乙醇，c＝1.00)；IR3334，1704，964cm-1；1HNMRδ0.14(1H，m)，0.33(1H，m)，0.69(1H，m)，0.70(3H，s)，1.46-1.80(5H，m)，1.91-2.30(6H，m)，2.44(1H，dd，J＝11，6)，2.74(1H，dd，J＝15，8.5)，2.98(1H，s，OH)，5.62(1H，d，J＝15)，6.33(1H，ddd，J＝15，8.5，6)；MSm/z398(M+，20)C19H24F6O2分析計(jì)算結(jié)果C，57.28.H，6.07；F，28.61。實(shí)測(cè)C，57.19；H，6.25；F，28.71。實(shí)施例3該實(shí)施例說明了[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-三氟甲基]-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮的制備方法。將攪拌著的[1R-(1α)(E)，3aβ，7aα]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-三氟甲基]-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮(165mg，0.41mmol)的無水CH2Cl2(5ml)溶液和1-(三甲代甲硅烷基)咪唑(0.5ml，3.4mmol)反應(yīng)5小時(shí)，處理后得到粗的標(biāo)題化合物(193mg)。快速色譜(25g硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)層析得到油狀的標(biāo)題化合物(161mg，83％)[α]D+3.4°CHCl3，c＝1.0)；IR1706cm-1；1HNMRδ0.13(1H，m)，0.22(9H，s)，0.32(1H，m)，0.67(1H，m)，0.70(3H，s)，1.10(1H，m)，1.50-2.40(11H，m)，2.44(1H，dd，J＝11，6)，2.68(1H，dd，J＝16，8.5)，5.57(1H，d，J＝16)，6.16(1H，ddd，J＝16，8.5，6)；MSm/z470(M+，33)。C22H32F6O2Si分析計(jì)算結(jié)果C，56.15；H，6.85；F，24.22。實(shí)測(cè)C，56.42；H，6.63；F，24.37。實(shí)施例4該實(shí)施例說明了3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-(E)-烯-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇的制備方法。將Horner試劑[R-(Z)]-[2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基-甲硅烷基]氧基]-2-亞甲基環(huán)亞己基]乙基]二苯基氧化膦(395mg，0.872mmol)的無水THF(5.0m1)溶液用1.6M正-丁基鋰的己烷溶液(0.55ml，0.88mmol)在-78℃進(jìn)行脫質(zhì)子反應(yīng)，8分鐘后和酮[1S-[(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)-4-(三甲代甲硅烷基)氧基-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮(170mg，0.361mmol)的無水THF(2.0ml)溶液反應(yīng)3小時(shí)并處理?？焖偕V(45g硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)層析得到膠狀物(215mg)。用THF(3ml)溶解，用1.0M正-Bu4N+F-的THF(2.8ml)溶液處理，攪拌19小時(shí)。再經(jīng)快速色譜(45g硅膠，40％乙酸乙酯的己烷溶液)處理得到膠狀物，其溶解于HCO2Me(5.0ml)中，用0.45μm過濾器過濾并蒸發(fā)。高真空干燥(3小時(shí))得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物(144mg)[α]D4.0°(甲醇，c＝0.35)；UVλmax265(ε＝15,837)，211(ε＝14,458)nm；IR3598，1651cm-1；1HNMRδ0.11(1H，m)，0.29(2H，m)，0.60(3H，s)，0.61(1H，m)，1.10(1H，m)，1.21-1.35(1H，m)，1.50(6H，m)，1.70(2H，m)，1.90(2H，m)，2.00(3H，m)，2.30(2H，m)，2.60(1H，d，J＝12)，2.85(2H，m)，2.90(1H，s)，4.22(1H，s)，4.99(1H，s)，5.32(1H，s)，5.42(1H，d，J＝12)，5.99(1H，d，J＝11)，6.10(1H，ddd，J＝12，7，6)，6.36(1H，d，J＝11)；MS(FAB)m/z535(M++H)。實(shí)施例5該實(shí)施例說明了3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-(Z)-烯-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇的制備方法。將Horner試劑[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]氧基]-2-亞甲基環(huán)亞己基]乙基]二苯基氧化膦(236mg，0.5mmol)的THF(3.0ml)溶液用1.6M正-丁基鋰的己烷溶液(0.32ml，0.512mmol)處理。8分鐘后，加入酮[1S-[1α(Z)，3aβ，7aα]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-(三氟甲基)-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]環(huán)丙基-4H-茚-4-酮(117.5mg，0.25mmol)的THF(2.0ml)溶液，持續(xù)攪拌2.5小時(shí)。處理得到膠狀物，經(jīng)快速色譜(40g硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到膠狀物(120mg)。用THF(2.0ml)溶解，用1M正-Bu4N+F-的THF(2.0ml)溶液處理，在室溫下攪拌20小時(shí)并處理。再經(jīng)快速色譜(40g硅膠，40％乙酸乙酯的己烷溶液)層析得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物(29mg)[α]D-41°(甲醇，c＝0.14)；IR3569cm-1；UVλmax214(10,968)，219(12,931)，259(12,818)nm；1HNMRδ0.02(1H，m)，0.32(2H，m)，0.60(1H，m)，0.61(3H，s)，1.1-1.7(11H，m)，1.85(2H，m)，2.0(3H，m)，2.2(3H，m)，2.85(3H，m)，4.12(1H，brs)，4.90(1H，s)，5.30(1H，s)，5.40(1H，d，J＝12.8)，6.0(1H，d，J＝2011)，6.12(1H，dd，J＝12.8，6.8)，6.29(1H，d，J＝11)，6.12(1H，dd，J＝12.8，6.8)，6.29(1H，d，J＝11)；MSm/z518(M+，22)。實(shí)施例6該實(shí)施例說明了3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-炔-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇的制備方法。將Horner試劑[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]氧基]-2-亞甲基環(huán)-亞己基]乙基]二苯基氧化膦(375mg，0.828)的THF(5.0ml)溶液用1.6M正-丁基鋰的己烷溶液(0.51ml，0.81mmol)處理。8分鐘后，加入[1R-[1α，3aβ，7aα]]-八氫-7a-甲基-1-[4-甲基-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮(180mg，0.50mmol)的THF(4.0ml)溶液，3.5小時(shí)后處理混合物。經(jīng)快速色譜(45g硅膠，7％乙酸乙酯的己烷溶液)得到糖漿(273mg)，用THF(3.3ml)溶解，和1.0M正-Bu4N+F-的THF(3.3ml)溶液一起攪拌28小時(shí)并處理。再經(jīng)快速色譜(45g硅膠，40％乙酸乙酯的己烷溶液)層析得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物(114mg)[α]D-70.32°(乙醇，c＝0.539)；UVλmax215(ε＝13,326)，262(ε＝17,661)nm；IR3601cm-1；1HNMRδ0.28(2H，m)，0.41(1H，m)，0.59(1H，m)，0.60(3H，s)，1.10(1H，m)，1.50(6H，s)，1.55-2.0(18H，m)，2.09(1H，d，J＝17)，2.22(2H，m)，2.60(1H，d，J＝17)，2.80(1H，d，J＝11)，4.11(1H，brs)，4.91(1H，s)，5.30(1H，s)，5.99(1H，d，J＝11)，6.27(1H，d，J＝11)；MSm/z408.3(M+，60)。實(shí)施例7該實(shí)施例說明了3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-炔-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇的制備方法。將Horner試劑[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]氧基]-2-亞甲基環(huán)亞己基]乙基]二苯基氧化膦(350mg，0.773mmol)的THF(5.0ml)溶液用1.6M正-丁基鋰己烷溶液(0.49ml，0.784mmol)在-78℃下進(jìn)行脫質(zhì)子反應(yīng)，8分鐘后，和酮[1S-1α，3aβ，7aα]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基-4H-茚-4-酮(158mg，0.40mmol)反應(yīng)3.0小時(shí)。將快速色譜(45g硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)層析的粗產(chǎn)物用1M正-Bu4N+F-的THF(1.8ml)溶液在室溫下進(jìn)行脫甲硅烷基化反應(yīng)18小時(shí)，再經(jīng)快速色譜(45g硅膠，40％乙酸乙酯的己烷溶液)純化得到無色泡沫狀標(biāo)題化合物(117mg)[α]D-58.3°(乙醇，c＝0.456)；UVλmax214(ε＝12,900)，260(ε＝15,701)nm；1HNMRδ0.29(1H，m)，0.35(1H，m)，0.37(1H，m)，0.59(3H，s)，0.64(1H，m)，1.4-1.90(12H，m)2.00(4H，m)，2.18(1H，d，J＝17)，2.25(2H，m)，2.72(1H，d，J＝17)，2.81(1H，m)，3.34(1H，s，OH)，4.12(1H，brs)，4.92(1H，s)，5.28(1H，s)，5.98(1H，d，J＝11)，6.27(1H，d，J＝11)；MSm/z516.2(M+，90)。實(shí)施例8該實(shí)施例說明了3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇的制備方法。向磁力攪拌的25ml三口圓底燒瓶中裝入0.564g(1，246mmol)的[R-(Z)]-2-[3-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲代甲硅烷基]羥基]-2-亞甲基環(huán)亞己基]二苯基氧化膦，該燒瓶裝備有溫度計(jì)，側(cè)面有一個(gè)橡膠隔膜，在中心有一個(gè)含氮吹掃和橡膠隔膜的Claisen接頭。高真空下干燥該材料，加入5ml四氫呋喃；攪拌溶液并冷卻至-70℃，加入0.78ml(1.246mmol)的1.6M丁基鋰的己烷溶液。(紅色在初始加入0.16ml后才消失)。在-70℃下攪拌溶液10分鐘，然后逐滴加入溶解在8ml四氫呋喃中的0.2904g(0.796mmol)[1S-(1α，3aβ，7aα)]八氫-7a-甲基-1-[1-[4-甲基-4-氧基]-2-戊烷基-環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮。當(dāng)反應(yīng)最終完成時(shí)(TLC，1∶9乙酸乙酯-己烷)，將混合物升溫至-30℃，然后從中心孔逐滴加入12mlpH7的磷酸鹽緩沖液(139.4g磷酸氫二鉀的400ml水溶液加10ml2M磷酸)。攪拌混合物5分鐘，然后用35ml己烷將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用30ml己烷再次萃取水相。合并兩個(gè)己烷層，用20ml鹽水洗滌，經(jīng)過硫酸鈉管塞干燥，然后蒸發(fā)得到無色糖漿。該材料用己烷溶解。當(dāng)出現(xiàn)固體時(shí)，必須用閃蒸塔25×120mm過濾己烷懸浮液。在第二份(每份20ml)后將流動(dòng)相改變?yōu)?∶79乙酸乙酯-己烷。收集11-18份(按照1∶19乙酸乙酯-己烷的TLC結(jié)果)并蒸發(fā)。得到0.4202g(88.1％)甲硅烷化的標(biāo)題化合物。將0.4202g甲硅烷化的標(biāo)題化合物裝入100ml棕色圓底燒瓶中。向該材料中加入5ml四氫呋喃和3.5ml1M四丁基銨氟化物的四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌17小時(shí)。TLC(1∶1乙酸乙酯-己烷和乙酸乙酯)顯示有一個(gè)主要點(diǎn)。然后用13ml鹽水稀釋反應(yīng)混合物，攪拌15分鐘，用40ml乙酸乙酯轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用20ml乙酸乙酯再次萃取水層。合并兩個(gè)有機(jī)層，用5×35ml水洗滌并用鹽水洗滌一次，然后經(jīng)過硫酸鈉管塞并蒸發(fā)得到白色殘余物結(jié)晶0.3523g。將材料用25×110mm柱進(jìn)行層析，流動(dòng)相為1∶1乙酸乙酯-己烷。級(jí)份3-4已經(jīng)在管中結(jié)晶。將獲得的懸浮液濃縮到體積約5ml，用己烷稀釋并濃縮，過濾得到結(jié)晶的標(biāo)題化合物0.2567g。[α]D25-59.1°(c0.325，乙醇)。UVλmax(甲醇)214，262；λsh222nm。C28H44O分析計(jì)算結(jié)果C，81.50；H，10.75；0，7.75。實(shí)測(cè)C，81.43；H，10.69；0，7.48。表1代表性的結(jié)構(gòu)式I化合物上表中氧上的非共享價(jià)將要被氫占據(jù)(氧上的非成對(duì)電子將和氫成鍵)。實(shí)施例9該實(shí)施例說明了3-脫氧-1α-乙酸基-25-羥基-20-環(huán)丙基-23E-烯-26，27-六氟-膽鈣化甾醇的合成方法。將0.1702g3-脫氧-1α，25-二羥基-20-環(huán)丙基-23E-烯-26，27-六氟-膽鈣化甾醇和2.85g吡啶裝入25ml圓底燒瓶中。攪拌溶液并在冰浴中冷卻，然后加入0.5mL的乙酸酐，在冰浴中繼續(xù)攪拌1小時(shí)。之后將溶液在冰箱中放置過夜。將燒瓶重新放入冰浴中，加入0.2mL乙酸酐。6小時(shí)后用10mL乙酸乙酯稀釋溶液，同時(shí)仍然浸泡在冰浴中，加入2mL水。攪拌混合物5分鐘，然后用20mL水和20mL1∶4的乙酸乙酯-己烷轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用10mL1∶4的乙酸乙酯-己烷再次萃取水相。1∶2乙酸乙酯-己烷的TLC顯示第二次提取物中沒有產(chǎn)物。因此，將原提取物用4×20mL水和10mL鹽水洗滌，然后經(jīng)過硫酸鈉塞子并蒸發(fā)。殘余物用1∶4的乙酸乙酯-己烷溶解，經(jīng)15×150mm柱快速層析，流動(dòng)相為1∶4乙酸乙酯-己烷，每10mL作為一個(gè)級(jí)份。主產(chǎn)物的主體(0.105g)位于級(jí)份3中。級(jí)份3還含有痕量的級(jí)份2中所觀察到的快速洗脫材料。嘗試使殘余物溶解在1∶6乙酸乙酯-己烷中，開始結(jié)晶。因此加入少量的戊烷，讓混合物在冰箱中結(jié)晶。取出母液并蒸發(fā)，得到0.0068g。晶體用戊烷清洗一次，干燥得到0.0899g標(biāo)題化合物。D-30.8°(54％，甲醇)，NMR(CDCl3)2.07(OAc)，分析計(jì)算結(jié)果C64.27，H6.83。實(shí)測(cè)C64.63，H6.93；C64.52，H6.94UVmax，nm(吸光率)121(0.3639)，250(0.4591)，262(4486)，244sh(0.4482)。實(shí)施例10該實(shí)施例說明了3-脫氧-1α，25-二乙酰氧基-20-環(huán)丙基-23E-烯-26，27-六氟-膽鈣化甾醇的合成方法。將0.315g(0.6mmol)3-脫氧-1α，25-二羥基-20-環(huán)丙基-26，27-六氟-膽鈣化甾醇、60mg二甲基氨基吡啶、5mL吡啶裝入25mL圓底燒瓶中，該燒瓶裝備有磁力攪拌和含氮?dú)獯祾吆腿拥腃laisen接口。將燒瓶浸泡在冰浴中，加入吡啶。10分鐘后滴加1.0mL乙酸酐，繼續(xù)在冰浴中攪拌。1小時(shí)后原材料完全檢測(cè)不到。兩小時(shí)后，用10mL乙酸乙酯稀釋該溶液，同時(shí)仍然在冰浴中浸泡，10分鐘后滴加2mL水。攪拌混合物10分鐘，然后用20mL水和20mL1∶4的乙酸乙酯-己烷將混合物轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。用10mL1∶4的乙酸乙酯-己烷再次萃取水相。TLC(1∶2乙酸乙酯-己烷)顯示第二次提取物中沒有產(chǎn)物。因此，將原提取物用4×20mL水和20mL鹽水洗滌，然后經(jīng)過硫酸鈉塞子并蒸發(fā)。殘余物用1∶6的乙酸乙酯-己烷溶解，經(jīng)25×150mm柱快速層析，流動(dòng)相為1∶6乙酸乙酯-己烷，每20mL作為一個(gè)級(jí)份。純材料包含在級(jí)份3中，級(jí)份4-6中含摻有洗脫較慢的材料的產(chǎn)物(TLC1∶2)。因此，合并級(jí)份4-6，再經(jīng)15×150mm柱層析，流動(dòng)相為1∶9乙酸乙酯-己烷，每20mL作為一個(gè)級(jí)份。級(jí)份2和3包含純產(chǎn)物主體。將這些級(jí)份加到第一次層析的級(jí)份3中，然后蒸發(fā)。殘余物溶于1∶9中，過濾并濃縮，用戊烷稀釋并冷凍?；厥漳敢海Y(jié)晶用戊烷清洗，高真空干燥2小時(shí)，得到0.190g標(biāo)題化合物。NMR(CDCl3)δ2.08和2.20(2OAc)，[α]D-110.3，0.59％(甲醇)，MA192020實(shí)測(cè)值C，63.99；H，6.62；計(jì)算值C，63.78；H，6.69，UVmax(吸光率)212(0.3573)，251(0.4392)，261(0.4276)。實(shí)施例11本實(shí)施例說明本發(fā)明化合物對(duì)大鼠骨合成代謝作用的測(cè)定方法。將三個(gè)月大的大鼠切除卵巢(Ovx)，在卵巢切除三周后開始每天經(jīng)嘴給藥，藥物為1，25-二羥基維生素D3或本發(fā)明的一種化合物，直至卵巢切除六周后處死大鼠。對(duì)照組包括贗品(沒有切除卵巢的大鼠)和只接受載體的Ovx組。收集血樣和尿樣兩次，一次在卵巢切除后4周，一次在6周，測(cè)定血清和尿中的鈣濃度。最終的股骨鈣濃度是在切除卵巢六周處死后測(cè)定的。右股骨的骨礦物質(zhì)密度是用QDR-1000WBoneDensitometer(Hologic，Walthan，MA)上的HighResolutionSoftwarePackage測(cè)定的。被掃描的動(dòng)物以仰臥姿勢(shì)被放置在掃描塊上，使其右腿垂直于軀干，且脛骨垂直于股骨。實(shí)施例12本實(shí)施例說明本發(fā)明化合物和1，25-(OH)2維生素D3在體內(nèi)作用比較的測(cè)定方法?？梢杂媒^經(jīng)后骨質(zhì)減少的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型，大鼠卵巢切除模型，對(duì)本發(fā)明化合物和1，25-二羥基維生素D3的作用進(jìn)行比較。將三個(gè)月大的大鼠切除卵巢，Ovx一周后開始處理，處理8周。每天口服一次在miglyol(中鏈甘油三酯)載體中的藥物。在3周和6周時(shí)間點(diǎn)收集血樣和尿樣，骨礦物質(zhì)密度(BMD)是用DualEnergyX-rayAbsorptiometry(全息QDR-4500TM骨掃描儀)在6周后在體內(nèi)測(cè)定的。第8周處死動(dòng)物，取出腰椎骨和股骨，進(jìn)行體外[exvivo]BMD測(cè)定(LunarPiXiMusTMBoneScanner)和強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試。分析每個(gè)化合物的數(shù)據(jù)，確定最高安全劑量。最高安全劑量定義為不產(chǎn)生血鈣過多(血清鈣濃度超過10.0mg/dl)的劑量。實(shí)施例13本實(shí)施例說明化合物27和1，25-(OH)2維生素D3在體內(nèi)作用的比較結(jié)果?？梢杂媒^經(jīng)后骨質(zhì)減少的標(biāo)準(zhǔn)動(dòng)物模型，大鼠卵巢切除模型，對(duì)化合物27和1，25-二羥基維生素D3(即VD3)的作用效果進(jìn)行比較。將三個(gè)月大的重285g的大鼠切除卵巢(OVX)，OVX一周后開始處理，處理8周。每天口服一次在miglyol(中鏈甘油三酯)載體中的藥物。在3周和6周時(shí)間點(diǎn)收集血樣和尿樣，骨礦物質(zhì)密度(BMD)用DualEnergyX-rayAbsorptiometry(全息QDR-4500TM骨掃描儀)在6周后在體內(nèi)測(cè)定。第8周處死動(dòng)物，取出腰椎骨和股骨，進(jìn)行體外BMD測(cè)定(LunarPiXiMusTMBoneScanner)和強(qiáng)度的生物力學(xué)測(cè)試。在相應(yīng)的表中給出每個(gè)化合物的數(shù)據(jù)，確定最高安全劑量。最高安全劑量定義為不產(chǎn)生血鈣過多(血清鈣濃度超過10.0mg/dl)的劑量。表3顯示了安全性(血鈣、尿鈣)測(cè)量結(jié)果。所比較的數(shù)據(jù)都顯示3周時(shí)的血鈣濃度為9.3mg/dl，6周時(shí)的濃度為9.8±0.1mg/dl。在這些劑量下，0.4nmol/kg劑量VD3和0.5nmol/kg劑量的化合物27的每24小時(shí)尿鈣排出樣品是相同的。表4列出了兩種化合物的效力參數(shù)(BMD，生物力學(xué)和尿脫氧吡啶啉(deoxypyridinolines)。在使用化合物27的動(dòng)物中所列的所有骨位置處的BMD都比使用VD3的動(dòng)物(兩種用藥產(chǎn)生相等的血鈣濃度)明顯高一些。這些劑量代表著預(yù)期可安全地獲得最大效力的劑量，而每個(gè)化合物更大的劑量則已知會(huì)引起血鈣過多。尿脫氧吡啶烷，骨再吸收的一個(gè)標(biāo)記物，在使用化合物27第6周時(shí)，其濃度明顯小于使用了VD3的相應(yīng)濃度，這表明化合物27抑制骨再吸收的能力更強(qiáng)?；衔?7處理(治療)形成了更強(qiáng)的脊骨。破壞荷載，使L5脊椎骨骨折所需的力度，是用軸擠壓測(cè)試測(cè)定的。在最高安全劑量下，用化合物27治療的動(dòng)物，其脊椎骨骨折所需的力度明顯大于用VD3治療的動(dòng)物。表3、化合物27和1，25-二羥基-維生素D3(VitD)的安全性比較ND＝?jīng)]有數(shù)據(jù)ns＝?jīng)]有明顯差異*p＜0.05，**p＜0.01對(duì)OVX對(duì)照+p＜0.05，++p＜0.01對(duì)OVX對(duì)照$p＜0.05，$$p＜0.01對(duì)Vit-D表4、化合物27和1，25-二羥基-維生素D3(VitD)的作用比較ND＝?jīng)]有數(shù)據(jù)ns＝?jīng)]有明顯差異*p＜0.05，**p＜0.01對(duì)OVX對(duì)照+p＜0.05，++p＜0.01對(duì)OVX對(duì)照$p＜0.05，$$p＜0.01對(duì)Vit-D本發(fā)明的化合物具有和化合物27相當(dāng)?shù)纳锘钚?。上面已?jīng)通過說明和舉例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行了一些詳細(xì)描述，其目的是便于澄清和理解。對(duì)本領(lǐng)域的普通技術(shù)很明顯，可以在附屬權(quán)利要求范圍內(nèi)進(jìn)行改變和修飾。因而，應(yīng)當(dāng)理解上述描述是為了說明，而非限制。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)參照如下的附屬權(quán)利要求，以及這種權(quán)利要求授權(quán)的等價(jià)物的全部范圍。本申請(qǐng)中引用的專利、專利申請(qǐng)和出版物以其全文形式結(jié)合在此作為參考，目的在于使每個(gè)單獨(dú)的專利、專利申請(qǐng)或出版物如同單獨(dú)表示的那樣。權(quán)利要求1.一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其鹽，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R3各自獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；且R1和R4每個(gè)獨(dú)立地為氫、烷基、?；蚱渌u基保護(hù)基，前提條件是R1和R4中至少有一個(gè)是?；?。2.權(quán)利要求1的化合物，其中化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R2、R3、R4和L是權(quán)利要求1所定義的那些基團(tuán)。3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中該化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中L選自如下基團(tuán)-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的化合物，其中L選自-CH2-CH＝CH-；和-CH2-C≡C-。5.權(quán)利要求1～4中任何一項(xiàng)的化合物，其中R1是?；?.權(quán)利要求1～5中任何一項(xiàng)的化合物，其中R4是?；?.權(quán)利要求1～6中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基。8.權(quán)利要求1～7中任何一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3是三氟甲基。9.權(quán)利要求1～8中任何一項(xiàng)的化合物，該化合物選自[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]-八氫-7a-甲基-1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酚；[1R-(1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[1-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮；[1R-[1α(E)，3aβ，7aα)]]-八氫-7a-甲基-1-[1-[5，5，5-三氟-4-三氟甲基)-4-[(三甲代甲硅烷基)氧基]-2-戊炔基]環(huán)丙基]-4H-茚-4-酮；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-(E)-烯-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-(Z)-烯-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-炔-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-23-炔-26，27-六氟-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1，25-二羥基-20-甲基-21，28-環(huán)膽鈣化甾醇；3-脫氧-1α-乙酸基-25-羥基-20-環(huán)丙基-23E-烯-26，27-六氟-膽鈣化甾醇；和3-脫氧-1α，25-二乙酸基-20-環(huán)丙基-23E-烯-26，27-六氟-膽鈣化甾醇。10.一種制備權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括(a)將結(jié)構(gòu)式如下的酮和結(jié)構(gòu)式如下的氧化膦在足以產(chǎn)生所述結(jié)構(gòu)式I化合物的條件下接觸，其中Ar1和Ar2各自獨(dú)立地為任選取代的芳基；虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R2和R3各自獨(dú)立地為烷基或鹵代烷基；或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基；且R1和R4各自獨(dú)立地為烷基、?；蛄u基保護(hù)基；和(b)當(dāng)R1和R4都不是?；鶗r(shí)，用?；噭┰谧阋援a(chǎn)生結(jié)構(gòu)式I的化合物的條件下?；Y(jié)構(gòu)式I的化合物，其中R1和R4至少一個(gè)是酰基。11.權(quán)利要求10的方法，其中R1和R4是羥基保護(hù)基。12.權(quán)利要求10或11的方法，其中所述?；襟E(b)包括(i)將所述步驟(a)所得化合物和羥基保護(hù)基清除化合物在足以產(chǎn)生結(jié)構(gòu)式如下的1-羥基-3-脫氧維生素D3類似物的條件下接觸，除去羥基和(ii)將1-羥基-3-脫氧維生素D3類似物和?；噭┰谧阋援a(chǎn)生如下結(jié)構(gòu)式的3-脫氧維生素D3類似物酯的條件下接觸其中R1a是?；?，R4a是氫或?；?。13.權(quán)利要求10～12中任何一項(xiàng)的方法，其中R4a是?；?4.權(quán)利要求10～13中任何一項(xiàng)的方法，其中Ar1和Ar2是苯基。15.用權(quán)利要求10～14中任何一項(xiàng)的方法制造的權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的化合物。16.含權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的化合物和藥用賦形劑的藥物組合物。17.用作治療活性物質(zhì)的權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的化合物。18.用于制備預(yù)防和治療與骨相關(guān)的疾病的藥物的權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的化合物。19.用于制備預(yù)防和治療甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良或骨質(zhì)疏松癥的藥物的權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的化合物。20.一種治療患者的骨相關(guān)疾病的方法，該方法包括給患者服用權(quán)利要求1～9中任何一項(xiàng)的化合物。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述疾病選自甲狀旁腺功能亢進(jìn)、繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良和骨質(zhì)疏松癥。22.一種用于治療患者的骨相關(guān)疾病的方法，該方法包括給患者服用如下結(jié)構(gòu)式的化合物或者前體藥物或其鹽，其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R4每個(gè)都選自氫或烷基；且R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基，或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。23.結(jié)構(gòu)式如下的化合物或其前體藥物或其鹽用于制備治療和預(yù)防骨相關(guān)疾病的藥物的用途其中虛線是任選的雙鍵；L是選自如下基團(tuán)的連接基-CH2-CH2-CH2-，-CH2-CH＝CH-，-CH2-C≡C-，-CH2-CH2-C(＝O)-，和-CH＝CH-CH＝CH-；R1和R4每個(gè)都選自氫或烷基；且R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基，或者R2及R3和它們連接的碳原子一起形成環(huán)烷基。24.權(quán)利要求23的用途，其中骨相關(guān)疾病是甲狀旁腺功能亢進(jìn)、腎性骨營(yíng)養(yǎng)不良或骨質(zhì)疏松癥。25.權(quán)利要求22～24中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中化合物的結(jié)構(gòu)式如下其中R1、R2、R3、R4和L是權(quán)利要求1所定義的那些基團(tuán)。26.權(quán)利要求22～25中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中所述連接基L選自-CH2-CH2-CH2-；-CH2-CH＝CH-；-CH2-C≡C-；和-CH＝CH-CH＝CH-。27.權(quán)利要求22～26中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中所述連接基L選自-CH2-CH＝CH-；和-CH2-C≡C-。28.權(quán)利要求22～27中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中R1是氫。29.權(quán)利要求22～28中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中R1和R4是氫。30.權(quán)利要求22～29中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中R2和R3各自獨(dú)立地選自烷基和鹵代烷基。31.權(quán)利要求22～30中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中R2和R3都是三氟甲基。32.權(quán)利要求22～31中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中疾病是骨質(zhì)疏松癥。33.權(quán)利要求22～32中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中疾病被治愈或減少骨折的發(fā)生率。34.權(quán)利要求22～33中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中患者由于雌激素濃度的下降而加大了骨折的危險(xiǎn)。35.權(quán)利要求22～34中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中患者是女性。36.權(quán)利要求22～35中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中患者的骨礦物質(zhì)密度增加了。37.權(quán)利要求22～36中任何一項(xiàng)的方法或用途，其中還用雙膦酸鹽、雌激素、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑或者合成代謝劑對(duì)患者進(jìn)行治療。38.如上所述的本發(fā)明。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(I)的化合物或其鹽，其中虛線、R文檔編號(hào)A61P19/10GK1556795SQ02818528公開日2004年12月22日申請(qǐng)日期2002年9月12日優(yōu)先權(quán)日2001年9月21日發(fā)明者米蘭·羅多耶·烏斯科科維奇,米蘭羅多耶烏斯科科維奇申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司