專利名稱：用于治療泌尿疾病的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于泌尿?qū)W領(lǐng)域。更具體地，它一般基于用于治療泌尿疾病的某種激動劑和/或拮抗劑的組合應(yīng)用。
背景技術(shù)：
泌尿疾病及其癥狀包括以下中的一些或全部尿急、尿頻、失禁、尿漏、遺尿、排尿困難、躊躇和膀胱排空困難。特別地，泌尿疾病包括例如由不穩(wěn)定或活動過度的膀胱導(dǎo)致的尿失禁。
術(shù)語下泌尿道癥狀(LUTS)描述一種熟識的醫(yī)學(xué)癥狀。LUTS包括以下中的一些或全部阻塞性泌尿癥如排尿緩慢、排尿結(jié)束時漏泄、不能排尿和/或需要拉緊以可接受的速率排尿，或者刺激性癥狀如尿頻和/或尿急。這些刺激性癥狀可能是繼由前列腺增大或近端尿道平滑肌活性過度導(dǎo)致的膀胱出口阻塞之后發(fā)生的逼尿肌活動過度的結(jié)果。
相當(dāng)一部分(5-10％)成人患有尿失禁，特別是所謂的急迫失禁的流行隨年齡而增加。不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的癥狀包括急迫失禁、尿急和尿頻。伴隨壓迫性尿失禁的急迫失禁(混合的失禁)是臨床醫(yī)生經(jīng)常遇到的。
據(jù)推斷不穩(wěn)定或活動過度的膀胱是由在膀胱充盈期形成膀胱肌肉外層(逼尿肌)的平滑肌纖維簇收縮失控導(dǎo)致的。這些收縮主要受膽堿能毒蕈堿性受體(muscarine receptor))調(diào)控，而不穩(wěn)定或活動過度的膀胱的藥理學(xué)治療傳統(tǒng)上基于毒蕈堿性受體拮抗劑。
膀胱肌肉不適當(dāng)收縮的原因在許多情況下是不清楚的。對于某些人，它可能是從腦傳導(dǎo)至膀胱的神經(jīng)信號問題導(dǎo)致的。有時微小的神經(jīng)損害是由外科手術(shù)或分娩導(dǎo)致的。這種肌肉比正常肌肉更經(jīng)常地且在不合適的時間擠壓或收縮。與尿填充膀胱時保持休息不同的是，逼尿肌在尿填充膀胱時收縮。這導(dǎo)致人在膀胱未滿時感到突然并且有時絕對急迫地排尿。
另一種主要的泌尿疾病為間質(zhì)性膀胱炎。膀胱炎是一種膀胱和相關(guān)結(jié)構(gòu)的炎癥。目前沒有通用的有效治療程序。膀胱炎的癥狀包括排尿尿急、排尿頻率增加和通常通過排空緩解的恥骨上疼痛、關(guān)節(jié)炎、結(jié)腸痙攣、低燒和過敏?；及螂籽椎牟溉閯游锟赡茱@著地喪失能力，并可能需要手術(shù)。例如，膀胱炎可能由感染、外傷、過敏和癌導(dǎo)致。
美國專利5,382,600公開2-[(1R)-3-(二異丙基氨基)-1-苯基丙基)-4-甲基苯酚，還已知為N，N-二異丙基-3-(2-羥基-5-甲基苯基)-3-苯基丙胺，其通用名稱為托特羅定，以及其它用于治療尿失禁的取代的3，3-二苯基丙胺。H Postlind等人，Drug Metabolism andDisposition，26(4)289-293(1998)公開托特羅定是一種毒蕈堿性受體拮抗劑。在美國專利5,559,269中公開了托特羅定的活性代謝物以及取代的3，3二苯基丙胺。
美國專利4,377,584公開非那雄胺、一種5α-還原酶抑制劑，用于治療良性前列腺肥大的應(yīng)用。
美國專利4,026,894公開特拉唑嗪、一種α-腎上腺素能受體拮抗劑，作為抗高血壓藥物的應(yīng)用。α-腎上腺素能受體拮抗劑松馳平滑肌。
美國專利5,990,114公開某種5-HT1a受體拮抗劑用于治療尿失禁的應(yīng)用。
盡管本領(lǐng)域有上述的發(fā)展，但期望開發(fā)進(jìn)一步改善大量個體的生命質(zhì)量的新的藥物組合物。
發(fā)明概述對于這些和其它目的，本發(fā)明的目的是提供一種用于治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的新的藥物組合物，所述組合物抑制或制止不穩(wěn)定膀胱收縮，并消除與不完全膀胱排空有關(guān)的問題。
本發(fā)明的另一目的是提供一種治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的新方法，所述方法有效地抑制或制止不穩(wěn)定的膀胱收縮，并消除與不完全膀胱排空有關(guān)的問題。
從以下的內(nèi)容將明顯看出這些和其它目的，本發(fā)明提供一種新的藥物組合物，所述組合物包含以下物質(zhì)的藥學(xué)有效組合(i)選自毒蕈堿性受體拮抗劑、5α-還原酶抑制劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、它們的前體和藥學(xué)上可接受的鹽的第一化合物，和(ii)選自5-HT1a受體激動劑和拮抗劑、它們的前體和藥學(xué)上可接受的鹽的第二化合物，以及任選的它們的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
本發(fā)明基于認(rèn)識到至少一種選自毒蕈堿性受體拮抗劑、5α-還原酶抑制劑和α-腎上腺素能受體拮抗劑的化合物與5-HT1a受體激動劑和拮抗劑的組合對膀胱收縮性和膀胱儲藏產(chǎn)生有利的刺激作用，這將在以下作更多地描述。例如5-HT1a-激動劑可以是一種逆轉(zhuǎn)激動劑，而5-HT1a-拮抗劑可以是一種中性5-HT1a受體拮抗劑。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個優(yōu)選的實施方案中，該第一化合物為毒蕈堿性受體拮抗劑或者它們的前體或藥學(xué)上可接受的鹽。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個更優(yōu)選的實施方案中，該毒蕈堿性受體拮抗劑為取代的3，3-二苯基丙胺。具有毒蕈堿性受體拮抗劑活性的取代的3，3-二苯基丙胺是指發(fā)明背景技術(shù)中所稱的3，3-二苯基丙胺。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個進(jìn)一步更優(yōu)選的實施方案中，該取代的3，3-二苯基丙胺選自托特羅定和羥基托特羅定。
優(yōu)選該取代的3，3-二苯基丙胺為托特羅定。在根據(jù)本發(fā)明的組合物的最優(yōu)選的實施方案中，該第一化合物為托特羅定L-酒石酸鹽。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，該毒蕈堿性受體拮抗劑選自奧昔布寧及其活性衍生物。它的活性衍生物是它的活性代謝物N-去乙基奧昔布寧。優(yōu)選該毒蕈堿性受體拮抗劑為奧昔布寧。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，該毒蕈堿性受體拮抗劑選自達(dá)非那新及其活性衍生物。它的活性衍生物是它的活性3′-羥基代謝物。優(yōu)選該毒蕈堿性受體拮抗劑為達(dá)非那新。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個優(yōu)選的實施方案中，該第一化合物存在的數(shù)量為大約0.1mg至大約100mg。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物一個優(yōu)選的實施方案中，該第二化合物為中性5-HT1a受體拮抗劑。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個優(yōu)選的實施方案中，該第二化合物存在的數(shù)量為大約0.1mg至大約1g。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，該第一化合物和該第二化合物保持在相同的遞送賦形劑中。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的另一個優(yōu)選的實施方案中，該第一化合物和該第二化合物保持在不同的遞送賦形劑中。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物的一個實施方案中，該組合物用于治療哺乳動物，特別是人，但還包括動物如寵物如豬和貓的泌尿疾病。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物一個更優(yōu)選的實施方案中，該疾病選自下泌尿道癥狀、不穩(wěn)定或活動過度的膀胱、膀胱流出阻塞、尿失禁，特別是壓迫性尿失禁和間質(zhì)性膀胱炎。
在根據(jù)本發(fā)明的化合物另一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物用于治療該哺乳動物的抑郁，所述抑郁伴發(fā)所述泌尿疾病。
而且，本發(fā)明提供將根據(jù)本發(fā)明的組合物用于制備治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的藥物的應(yīng)用。在根據(jù)本發(fā)明的應(yīng)用的一個優(yōu)選的實施方案中，所述藥物用于治療該哺乳動物的抑郁，所述抑郁伴發(fā)所述泌尿疾病。
而且，本發(fā)明提供一種治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療的該哺乳動物，包括人施用治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的組合物。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個優(yōu)選的實施方案中，該疾病選自下泌尿道癥狀、不穩(wěn)定或活動過度的膀胱、膀胱流出阻塞、尿失禁，特別是壓迫性尿失禁和間質(zhì)性膀胱炎。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，該方法還用于治療該哺乳動物的抑郁，所述抑郁伴發(fā)該泌尿疾病。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物直腸、陰道內(nèi)、局部、口、舌下、鼻內(nèi)、透皮或腸胃外給藥。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物中的該第一化合物和該第二化合物同時給藥。
在根據(jù)本發(fā)明的方法的另一個優(yōu)選的實施方案中，該組合物中的該第一化合物和該第二化合物相伴給藥。
最后，本發(fā)明提供一種治療哺乳動物，包括人的泌尿疾病的藥用試劑盒，所述試劑盒包括(i)包含上述的第一化合物的第一容器，(ii)包含上述的第二化合物的第二容器，和任選的(iii)試劑盒的使用說明書。
發(fā)明描述在描述優(yōu)選的實施方案中，為清楚起見使用某些術(shù)語。這些術(shù)語意在包括所述的實施方案和所有以類似的方式操作以用于實現(xiàn)類似結(jié)果的類似目的的技術(shù)等同物。關(guān)于任何藥學(xué)活性化合物公開或要求的程度，顯然意在包括所有體內(nèi)產(chǎn)生的活性代謝物，且顯然意在包括所有的對映體、異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，其中所述化合物能夠以其對映體、異構(gòu)體或互變異構(gòu)體形式存在。
本發(fā)明提供一種新的藥物組合物，所述組合物是至少一種毒蕈堿性受體拮抗劑或5α-還原酶抑制劑或α-腎上腺素能受體拮抗劑或去甲腎上腺素和/或5-羥色胺再攝取抑制劑和5-HT1a受體激動劑和拮抗劑的組合。
本發(fā)明的組合物用于治療泌尿疾病。
用于治療泌尿疾病的特別優(yōu)選的組合物是抗毒蕈堿試劑和中性5-HT1a-拮抗劑的組合。
根據(jù)本發(fā)明，現(xiàn)已令人驚奇和創(chuàng)造性發(fā)現(xiàn)用抗毒蕈堿試劑和中性5-HT1a-拮抗劑的組合的治療對膀胱收縮性和膀胱儲藏同時產(chǎn)生作用。
抗毒蕈堿治療通過將抑制對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的傳出腫沖作出的反應(yīng)而作用于效應(yīng)器官。因此，特別是在較高的劑量下，抗毒蕈堿治療抑制充盈期不穩(wěn)定膀胱收縮，但還抑制排出期引起的收縮，從而導(dǎo)致排尿壓力降低，最終導(dǎo)致不完全膀胱排空的負(fù)面結(jié)果。這種作用限制了其它可接受劑量的這種試劑的可能性。而且，抗毒蕈堿治療導(dǎo)致主要由其它組織如唾液腺、內(nèi)臟和CNS中的毒蕈堿性受體阻斷導(dǎo)致的泌尿生殖系統(tǒng)之外的副作用，分別造成副作用如口干、便秘和精神混亂。在一定程度上，這些副作用可以通過引入對膀胱平滑肌具有選擇性的較新的抗毒蕈堿試劑如托特羅定而減少。但是，即使是膀胱選擇性抗毒蕈堿試劑也總是由于上述的它們對排尿收縮的作用而限制為對活動過度膀胱的治療。
已在許多動物模型中研究抗毒蕈堿試劑的作用，且它們一貫表現(xiàn)為減少排空的幅度或排尿收縮，而對膀胱容量沒有直接作用。對于這些試劑，對膀胱容量的作用已表現(xiàn)為繼排尿壓力顯著降低之后發(fā)生。
臨床上沒有對膀胱的儲藏功能具有直接作用的試劑。但是，已認(rèn)識到5-HT1a-激動劑或-拮抗劑、特別是中性5-HT1a-拮抗劑和抗毒蕈堿試劑或5α-還原酶抑制劑或α-腎上腺素能受體拮抗劑或去甲腎上腺素和/或5-羥色胺再攝取抑制劑、特別是抗毒蕈堿試劑的組合可以增加膀胱容量，并對膀胱收縮性沒有負(fù)面后果。
重要的是，在評價抗毒蕈堿試劑對膀胱收縮性的作用的模型中，同時施用中性5-HT-拮抗劑和抗毒蕈堿沒有削弱抗毒蕈堿試劑對膀胱收縮性的作用。
而且，在用于評價中性5-HT1a拮抗劑對膀胱容量的和排尿反射抑制的作用的模型中，同時施用抗毒蕈堿試劑和中性5-HT1a-拮抗劑沒有削弱5-HT1a-拮抗劑對膀胱容量的作用和它對排尿反射的作用。
用于本發(fā)明的藥物組合物的毒蕈堿性受體拮抗劑或抗毒蕈堿試劑包括但不限于非選擇性試劑、膀胱選擇性試劑和毒蕈堿性M3受體選擇性試劑。
毒蕈堿性受體拮抗劑的實例包括但不限于托特羅定和它的活性代謝物，如羥基托特羅定、YM905、丙哌維林、奧昔布寧、曲司氯銨(trospium)、丙胺太林、達(dá)非那新、替米維林和異丙托銨及其藥學(xué)上可接受的鹽。YM905為丁二酸，化合物(1S)-(3R)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基3，4-二氫-1-苯基-2(1H)-異喹啉甲酸酯(1∶1)(9CI)。丙哌維林為1-甲基-4-哌啶基α，α-二苯基-α-(正丙氧基)乙酸酯，并公開在西德專利106,643和CAS82155841S(1975)中。奧昔布寧是4-(二乙基氨基)-2-丁炔基α-苯基環(huán)己烷乙醇酸酯并公開在UK專利940,540中。曲司氯銨為3α-羥基螺[1αH，5αH-降托品-8，1′-吡咯烷鎓]氯化物芐化物并公開在美國專利3,480,623中。達(dá)非那新是(S)-2-{1-[2-(2，3-二氫苯并呋喃-5-基)乙基]-3-吡咯烷基}-2，2-二苯基-乙酰胺并公開在US專利5,096,890中。替米維林為苯乙酸，α-環(huán)己基-α-羥基-4-(二乙基氨基)-1，1-二甲基-2-丁炔酯并公開在美國專利5,036,098中。異丙托銨為8-異丙基去甲阿托品甲溴化物，并公開在美國專利3,505,337中。
優(yōu)選的毒蕈堿性受體拮抗劑可以選自具有抗毒蕈堿活性的取代的3，3-二苯基丙胺(如公開在美國專利5,382,600中的3，3-二苯基丙胺)，及其藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的毒蕈堿性受體拮抗劑包括但不限于托特羅定和羥基托特羅定、奧昔布寧及其活性衍生物如N-去乙基奧昔布寧和達(dá)非那新及其活性衍生物，如它的3′-羥基代謝物，以及它的藥學(xué)上可接受的鹽。
用于本發(fā)明的藥物組合物的5α-還原酶抑制劑包括但不限于非那雄胺(美國專利4,377,584)、度他雄胺(美國專利5,565,467)、依立雄胺(美國專利5,017,568)和妥羅雄脲(美國專利5,155,107)及其藥學(xué)上可接受的鹽。
用于本發(fā)明的藥物組合物的α-腎上腺素能受體拮抗劑包括但不限于特拉唑嗪(美國專利4,026,894)、多沙唑嗪(美國專利4,188,390)、哌唑嗪(美國專利3,511,836)、布那唑嗪(美國專利3,920,636)、吲哚拉明(美國專利3,527,761)、阿夫唑嗪(美國專利4,315,007)、阿巴諾喹(美國專利4,686,228)、萘哌地爾(美國專利3,997,666)、酚妥拉明、坦洛新(美國專利4,703,063)、曲唑酮、達(dá)哌唑、酚芐明、咪唑克生(美國專利4,818,764)、依法克生(美國專利4,411,908)、育亨賓堿、二苯甲酰胺、曲馬唑嗪、妥拉唑林、corynthanine、蘿芙素(rauwolscine)、坦洛新、和哌羅克生及其藥學(xué)上可接受的鹽。
用于本發(fā)明的藥物組合物的去甲腎上腺素和/或5-羥色胺再攝取抑制劑包括但不限于度洛西汀(美國專利4,956,388)、瑞波西汀、[S，S]-瑞波西汀琥珀酸鹽和瑞波西汀與舍曲林的外消旋物(Zoloft)。
第一化合物的選擇劑量是可以緩解患者的劑量。已知此化合物的劑量和給藥方案(即每天一、二、三或更多次給藥)取決于多種因素如所選擇的特定化合物的效力、給藥方式、患者的年齡和體重、待治療的癥狀的嚴(yán)重程度等等。
這在本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮的范圍之內(nèi)，且它可以考慮關(guān)于組分的現(xiàn)有文獻(xiàn)以確定最佳劑量。
當(dāng)?shù)谝换衔餅榭苟巨A試劑時，優(yōu)選第一化合物的平均成人日劑量為大約0.05mg至大約5mg/千克體重，以一或更多次劑量給藥，例如每次包含大約0.05mg至大約250mg。
當(dāng)?shù)谝换衔餅?α-還原酶抑制劑時，優(yōu)選第一化合物存在的數(shù)量范圍為大約2mg至大約20mg，優(yōu)選大約5mg/劑量。
當(dāng)?shù)谝换衔餅棣?腎上腺素能受體拮抗劑時，優(yōu)選第一化合物存在的數(shù)量范圍為大約1mg至大約25mg，優(yōu)選大約10mg/劑量。
用于本發(fā)明的藥物組合物的5-HT1a受體激動劑和拮抗劑包括但不限于通過與5-HT1a亞型的5-HT受體結(jié)合而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的化合物。5-HT1a受體拮抗劑的非限制性實例為WAY-100,635，即環(huán)己烷甲酰胺，N-[2-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶基-，三鹽酸鹽；robalzotan，即(3R)-3-(二環(huán)丁基氨基)-8-氟-3，4-二氫-2H-l-苯并吡喃-5-甲酰胺；和LY426965，即[(2S)-(+)-1-環(huán)己基-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]2-甲基-2-苯基-1-丁酮一鹽酸鹽]。通常，化合物與5-HT1a亞型的受體選擇性結(jié)合的程度大大大于它們與其它受體如α1和D2受體結(jié)合的程度。而且，它們在藥理學(xué)試驗中表現(xiàn)出作為5-HT1a-激動劑或拮抗劑的活性。本發(fā)明的5-HT1a受體激動劑和拮抗劑可以用于治療哺乳動物、特別是人的CNS疾病如焦慮。它們還可以用作抗抑郁藥、降血壓藥，作為調(diào)節(jié)睡眠/清醒周期、反饋表現(xiàn)和/或性功能的試劑，用于治療認(rèn)知疾病，并用于治療下泌尿道神經(jīng)肌肉功能紊亂，特別是涉及排尿(撒尿)的下泌尿道神經(jīng)肌肉功能紊亂，如排尿困難、失禁和遺尿。
中性拮抗劑是一種與受體結(jié)合的化合物，對受體無固有活性，但阻斷由激動劑引起的受體介導(dǎo)的功能活性。在這方面，激動劑定義為與受體結(jié)合并活化受體介導(dǎo)的功能反應(yīng)的化合物，例如但不限于5-HT1a-介導(dǎo)的腺苷酰環(huán)化酶活性的抑制或鉀通道的活化。
已知第二化合物的劑量和給藥方案(即每天一、二、三或更多次給藥)取決于關(guān)于第一化合物的劑量選擇所提及的因素。第二化合物的平均成人日劑量為大約1μg至大約10mg/千克體重，以一或多個劑量給藥，例如每次含大約50μg至大約1g。小兒劑量可以較少。
用于根據(jù)本發(fā)明的組合物的藥學(xué)上可接受的鹽的實例包括但不限于乙酸鹽、苯甲酸鹽、羥基丁酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、溴化物、丁炔-1，4-二酸鹽、carpoate、氯化物、氯苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸二氫鹽、二硝基苯甲酸鹽、富馬酸鹽、乙醇酸鹽、庚酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、羥基苯甲酸鹽、碘化物、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、磷酸一氫鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、草酸鹽、苯基丁酸鹽、苯基丙酸鹽、磷酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、苯乙酸鹽、丙磺酸鹽、丙炔酸鹽、丙酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、癸二酸鹽、辛二酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、亞硫酸鹽、磺酸鹽、酒石酸鹽、二甲苯磺酸鹽等。
本發(fā)明的組合物可以方便地以含有與適宜的賦形劑結(jié)合的活性化合物的藥物組合物給藥。這種藥物組合物可以通過本領(lǐng)域中已知的方法制備，并含有本領(lǐng)域中已知的賦形劑。這些方法和成分的常見的綱要為E.W.Martin(Mark Publ.Co.，15th Ed.，1975)的Remington′s Pharmaceutical Sciences。因此這里完全地引用此參考資料作為參考。本發(fā)明的組合物可以腸胃外給藥(例如通過靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)注射)、局部給藥、口服、舌下給藥、透皮給藥、鼻內(nèi)給藥、陰道內(nèi)給藥或直腸給藥，特別優(yōu)選口服。
對于口服治療，本發(fā)明的組合物可以與一種或多種賦形劑組合，并以可吸收的片劑、舌下片、藥片、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、薄片、口香糖、食物等形式使用。這些組合物和制劑優(yōu)選包含至少0.1％的活性化合物。組合物和制劑的百分率當(dāng)然可以改變，且可以方便地為給定的劑型單元的重量的大約0.1至大約100％。這種治療有用的組合物中的活性化合物的數(shù)量是獲得有效劑量水平的數(shù)量。
片劑、藥片、丸劑、膠囊等還可以包含以下粘合劑如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠；賦形劑如磷酸二鈣；崩解劑如玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、褐藻酸等；潤滑劑如硬脂酸鎂；和甜味劑如蔗糖、果糖、乳糖或天冬酰苯丙氨酸甲酯或調(diào)味劑如胡椒薄荷、鹿蹄草油或櫻桃調(diào)味劑。以上列表僅是代表性，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以設(shè)想其它粘合劑、賦形劑、甜味劑等。當(dāng)單元劑型為膠囊時，除了以上類型的物質(zhì)以外它包含液體載體如植物油或聚乙二醇?？梢源嬖诙喾N其它物質(zhì)作為包衣或者改變固體單元劑型的物理形式。例如，片劑、丸劑或膠囊可以用明膠、蠟、蟲漆或糖等包衣。糖漿或酏劑可以包含活性化合物、蔗糖或果糖作為甜味劑，對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯作為防腐劑，染料和調(diào)節(jié)劑如櫻桃或橙調(diào)味劑。當(dāng)然，任何用于制備任何單元劑型的物質(zhì)在所用的數(shù)量下應(yīng)該是藥學(xué)上可接受的和基本上無毒的。此外，可以將活性組分加到持續(xù)釋放的制劑和裝置，包括但不限于取決于滲透壓以獲得目標(biāo)釋放曲線的制劑和裝置。特別包括各活性組分的每天一次制劑。
含有二種或更多種活性化合物的本發(fā)明的組合物可以相同的物理形式或者根據(jù)上述的劑量相伴給藥，并處在上述的遞送賦形劑中。各活性化合物的劑量可以分別測定，且可以提供作為單一的組合劑量或分別給藥的劑量。它們可以同時或不同時給藥，只要二者在24小時的時間內(nèi)對患者有活性。相伴或同時給藥意指患者在服用一種藥物的大約5分鐘范圍內(nèi)服用另一種藥物。
本發(fā)明還包括用于治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的藥用試劑盒。與組合物相似，該試劑盒包含含有上述第一化合物的第一容器，含上述第二化合物的第二容器和試劑盒的使用說明書。
“藥學(xué)上可接受的”指在組成、制劑、穩(wěn)定性、患者接受程度和生物利用度方面，從藥理學(xué)/毒理學(xué)觀點來看對患者來說是可接受的和從物理/化學(xué)觀點來看對制藥化學(xué)工作者來說是可接受的性能和/或物質(zhì)。
本發(fā)明的組合物意在用于治療泌尿疾病。具體而言，所述組合物用于治療任何類型的LUTS或失禁，例如壓迫性尿失禁、純壓迫性尿失禁和混合的失禁。壓迫性尿失禁是一種在從事任何提高腹內(nèi)壓力如咳嗽或噴嚏的活動時尿無意識地喪失的癥狀。壓迫性尿失禁還是一種臨床癥狀，它是護(hù)理者所觀察到的患者在咳嗽或拉緊時尿液噴射從尿道(開口)溢出的癥狀。純壓迫性尿失禁(急迫失禁)是通過Urodynamic試驗診斷的尿道括約肌無能的病理診斷?；旌系氖Ы麨閴浩刃阅蚴Ы殡S急迫失禁。后者是活動過度膀胱的癥狀復(fù)合的一部分。保留可能是由流出阻塞(如高尿道壓力)、逼尿肌(膀胱肌肉)收縮不良或逼尿肌收縮和尿道舒張之間缺乏協(xié)調(diào)導(dǎo)致的。本發(fā)明的藥物組合可以用于壓迫性尿失禁、急迫失禁或混合的失禁。
根據(jù)本發(fā)明的組合物還用于治療間質(zhì)性膀胱炎。
在泌尿疾病的抗毒蕈堿治療受殘余尿液增加影響時，可以通過加入中性5-HT1a拮抗劑而增大治療。這種情況下尤其可能發(fā)生在由于前列腺肥大導(dǎo)致的膀胱流出阻塞之后繼發(fā)的膀胱活動過度的患者身上。
在其它情況，抗毒蕈堿治療可能受不可耐受的副作用如口干限制。在這種情況下，抗毒蕈堿劑量可以減少，但通過加入中性5-HT1a拮抗劑保持效力。在這些試劑是比其它試劑優(yōu)選、更具膀胱選擇性的試劑的情況下，這種組合允許使用對膀胱無選擇性的抗毒蕈堿試劑。
在另一種情況下，中性5-HT1a拮抗劑的治療可能由于缺少對膀胱收縮性的任何作用而受到限制。在這種情況下，抗毒蕈堿試劑的加入帶來額外的效力。這種情況可能是膀胱反射亢進(jìn)，一種已知與膀胱反射收縮有關(guān)的癥狀的患者。
在另一種情況下，中性5-HT1a拮抗劑的效力可能受到副作用的限制。在這種情況下，可以考慮通過加入抗毒蕈堿試劑而調(diào)節(jié)5-HT拮抗劑的劑量及因此的效力。
認(rèn)為本發(fā)明的新組合物快速地緩解患有以上疾病或病癥的受試者，并具有最小量的有害副作用。
通過以下非限制性實施例性更為詳細(xì)地描述本發(fā)明。
實施例實施例1通過將托特羅定與中性5-HT1a受體拮抗劑組合在藥學(xué)上可接受的載體中而制備藥物組合物。組合物包含大約0.05mg至大約4mg的托特羅定/千克患者體重(例如對于重60kg的人為3mg-240mg托特羅定)和大約0.01mg至大約1mg的中性5-HT1a受體拮抗劑/千克患者體重。給患者施用組合物以治療失禁，特別是壓迫性尿失禁、急迫失禁或混合的失禁。
實施例2通過將5-HT1a受體拮抗劑組合在藥學(xué)上可接受的載體中而制備第一藥物組合物，以使它每天可以遞送大約0.5mg至大約50mg。通過將托特羅定組合在藥學(xué)上可接受的載體中而制備第二藥物組合物，以使它每天可以遞送大約0.05mg至大約4mg托特羅定/千克患者體重。
每天給患者一種或多種形式的失禁的患者施用一次、二次、三次、四次或六次的第一組合物，以使日劑量為大約0.5mg至大約50mg。每天在與第一組合物的給藥相同的時間或第一組合物給藥的24小時之內(nèi)的任何時間給相同的患者施用一次、二次、三次、四次或六次第二組合物，以使日劑量為大約0.05mg至大約4mg托特羅定/千克患者體重。
可選擇地，第二組合物可以先給藥，然后如所公開的同時或在其給藥的24小時內(nèi)施用第一組合物。
實施例3通過將5α-還原酶抑制劑和中性5-HT1a受體拮抗劑組合在藥學(xué)上可接受的載體中而制備藥物組合物。所述組合物包含大約2mg至大約20mg5α-還原酶抑制劑和大約0.5mg至大約50mg中性5-HT1a受體拮抗劑。給患者施用組合物以治療泌尿疾病。
實施例4通過將α-腎上腺素能受體拮抗劑和中性5-HT1a受體拮抗劑組合在藥學(xué)上可接受的載體中而制備藥物組合物。該組合物包含大約1mg至大約25mgα-腎上腺素能受體拮抗劑和大約0.5mg至大約50mg的中性5-HT1a受體拮抗劑。給患者施用該組合物以治療泌尿疾病。
已參考優(yōu)選的實施方案詳細(xì)描述了本發(fā)明，但明顯的是在不背離所附的權(quán)利要求的范圍的情況下進(jìn)行修改和變化是可能的。
權(quán)利要求
1.一種包含以下物質(zhì)的藥學(xué)有效組合的藥物組合物(i)選自毒蕈堿性受體拮抗劑、5α-還原酶抑制劑、α-腎上腺素能受體拮抗劑、它們的前體和藥學(xué)上可接受的鹽的第一化合物，和(ii)選自5-HT1a受體激動劑和拮抗劑、它們的前體和藥學(xué)上可接受的鹽的第二化合物，以及任選地用于其的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中該第一化合物為毒蕈堿性受體拮抗劑，或者它們的前體或藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該毒蕈堿性受體拮抗劑為取代的3，3-二苯基丙胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的組合物，其中該取代的3，3-二苯基丙胺選自托特羅定和羥基托特羅定。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中該取代的3，3-二苯基丙胺為托特羅定。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中該第一化合物為托特羅定L-酒石酸鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該毒蕈堿性受體拮抗劑選自奧昔布寧及其活性衍生物，如N-去乙基奧昔布寧。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的組合物，其中該毒蕈堿性受體拮抗劑為奧昔布寧。
9.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中該毒蕈堿性受體拮抗劑選自達(dá)非那新及其活性衍生物，如它的3′-羥基代謝物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的組合物，其中該毒蕈堿性受體拮抗劑為達(dá)非那新。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一項的組合物，其中該第一化合物存在的數(shù)量為大約0.1mg至大約100mg。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11之任一項的組合物，其中該第二化合物為中性5-HTla受體拮抗劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12之任一項的組合物，其中該第二化合物存在的數(shù)量為大約0.1mg至大約1g。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13之任一項的組合物，其中該第一化合物和該第二化合物保持在相同的遞送賦形劑中。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13之任一項的組合物，其中該第一化合物和該第二化合物保持在不同的遞送賦形劑中。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15之任一項的組合物，所述組合物用于治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中該疾病是下泌尿道癥狀。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中該疾病是不穩(wěn)定或活動過度的膀胱。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中該疾病是膀胱流出阻塞。
20.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中該疾病是尿失禁。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中該疾病是壓迫性尿失禁。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中該疾病是間質(zhì)性膀胱炎。
23.根據(jù)權(quán)利要求16-22之任一項的組合物，所述組合物用于治療該哺乳動物的抑郁，所述抑制伴隨所述泌尿疾病。
24.根據(jù)權(quán)利要求1-15之任一項的藥物組合物用于制備治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的藥物的應(yīng)用。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的組合物的應(yīng)用，其中該疾病為下泌尿道癥狀。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物的應(yīng)用，其中該疾病為不穩(wěn)定或活動過度的膀胱。
27.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物的應(yīng)用，其中該疾病為膀胱流出阻塞。
28.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物的應(yīng)用，其中該疾病為尿失禁。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的藥物組合物的應(yīng)用，其中該疾病為壓迫性尿失禁。
30.根據(jù)權(quán)利要求24的藥物組合物的應(yīng)用，其中該疾病為間質(zhì)性膀胱炎。
31.根據(jù)權(quán)利要求24-30之任一項的藥物組合物的應(yīng)用，其中該藥物用于治療該哺乳動物的抑郁，所述抑郁伴隨所述泌尿疾病。
32.一種治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的方法，所述方法包括給需要這種治療的該哺乳動物、包括人施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-15之任一項的組合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的治療方法，其中該疾病為下泌尿道癥狀。
34.根據(jù)權(quán)利要求32的治療方法，其中該疾病為不穩(wěn)定或活動過度的膀胱。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的治療方法，其中該疾病為膀胱流出阻塞。
36.根據(jù)權(quán)利要求32的治療方法，其中該疾病為尿失禁。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的治療方法，其中該疾病為壓迫性尿失禁。
38.根據(jù)權(quán)利要求32的治療方法，其中該疾病為間質(zhì)性膀胱炎。
39.根據(jù)權(quán)利要求32-38任一項的治療方法，所述方法還用于治療該哺乳動物的抑郁，所述抑郁伴隨所述泌尿疾病。
40.根據(jù)權(quán)利要求32-39任一項的治療方法，其中該組合物經(jīng)直腸、陰道內(nèi)、局部、口、舌下、鼻內(nèi)、透皮或腸胃外給藥。
41.根據(jù)權(quán)利要求32-40之任一項的治療方法，其中該組合物的該第一化合物和該第二化合物同時給藥。
42.根據(jù)權(quán)利要求32-40之任一項的治療方法，其中該組合物的該第一化合物和該第二化合物相伴給藥。
43.一種治療哺乳動物、包括人的泌尿疾病的藥用試劑盒，所述試劑盒包括(i)包含根據(jù)權(quán)利要求1-10之任一項的第一化合物的第一容器，(ii)包含根據(jù)權(quán)利要求1或12的第二化合物的第二容器，和任選的(iii)試劑盒的使用說明書。
全文摘要
本發(fā)明涉及泌尿?qū)W領(lǐng)域。本發(fā)明提供一種新的藥物組合物，所述組合物包含以下物質(zhì)的藥學(xué)有效組合{i)選自毒蕈堿性受體拮抗劑、5α－還原酶抑制劑、α－腎上腺素能受體拮抗劑、它們的前體和藥學(xué)上可接受的鹽的第一化合物，和{ii)選自5－HT
文檔編號A61P13/02GK1558756SQ02818876
公開日2004年12月29日 申請日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者S·P·阿納里克, P－O·安德松, S P 阿納里克, 駁濾 申請人:法馬西雅公司