專利名稱：：感官可接受的口腔內(nèi)崩解組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及含有感官不能接受的藥物作為活性組分的口腔內(nèi)崩解的藥物組合物，及此組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
：授予Talley等的美國(guó)專利5,633,272公開(kāi)了化合物4-(5-甲基-3-苯基-4-異噁唑基)苯磺酰胺-在此也稱為伐地考昔，及制備此化合物及相關(guān)化合物的方法，將此專利結(jié)合于此作為參考。伐地考昔具有以下結(jié)構(gòu)上述美國(guó)專利5,633,272報(bào)告的包括伐地考昔的化合物，作為有效的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱藥物加以公開(kāi)，具有相對(duì)環(huán)加氧酶-1(COX-1)抑制環(huán)加氧酶2(COX-2)的高度選擇性。上述美國(guó)專利5,633,272也一般性地涉及這些化合物的給藥制劑，包括口服給藥劑型，如片劑和膠囊劑。伐地考昔在水中具有非常低的溶解度。例如見(jiàn)Dionne(1999)，″COX-2inhibitor-IBCConference，12-13April1999，Coronado，CA，U.S.A.″，IDrugs，2(7)，664-666。結(jié)合于此作為參考的美國(guó)專利5,576,014公開(kāi)了濕法制粒方法制備的口腔內(nèi)溶解的壓縮模壓片(molding)，其中低模壓性能的糖類與高模壓性能的糖類制粒形成顆粒，然后將其壓成模壓片。制得的模壓片可以與藥物整合，據(jù)稱在口腔中快速崩解并溶解，但保持足夠的硬度，因而在制備和分散過(guò)程中不破碎。美國(guó)專利5,576,014所述的壓縮模壓片是一類稱為“速融片劑”的劑型，顯示通常與載體材料有關(guān)的快速崩解，載體材料一般是糖，并伴隨有藥物在口腔內(nèi)的快速溶解或分散，通常不需要除唾液內(nèi)所含水之外的水。配制成此片劑的藥物能直接吞咽。共同轉(zhuǎn)讓的國(guó)際專利公開(kāi)WO01/41761公開(kāi)了具有快速起效性質(zhì)的口腔內(nèi)可釋放的伐地考昔組合物。其中公開(kāi)的組合物沒(méi)有一個(gè)是口腔內(nèi)崩解組合物。即使對(duì)于含有糖和/或甜味劑和/或調(diào)味劑的口腔內(nèi)崩解組合物，所存在的公知的問(wèn)題是，由于活性藥物在口腔中存在，而產(chǎn)生令人不快的味道。通常，隨著特定的口腔內(nèi)崩解劑型中活性藥物量的減少，和/或藥物水溶性的降低，此劑型的苦味和/或酸味降低。例如見(jiàn)Lieberman等的記載(1989)，PharmaceuticalDosageFormsTabletsVol.1，pp.381，MarcelDekker，NewYork。因此，需要有可接受的感官性質(zhì)的口腔內(nèi)崩解組合物。通過(guò)抑制具有中度或高度水溶性的藥物在口腔內(nèi)的溶解而發(fā)揮作用的味覺(jué)掩蔽技術(shù)已在藥物劑型中應(yīng)用。例如見(jiàn)上述引用的Lieberman等(1989)的記載。在這些情況下，認(rèn)為是由于藥物在進(jìn)入胃腸道之前在口腔中溶解量的降低而導(dǎo)致的。然而，對(duì)于具有低水溶性的藥物，特別是當(dāng)藥物的吸收受溶解速率限制時(shí)，不能期望口腔溶解度方面的任何進(jìn)一步降低會(huì)導(dǎo)致感官性質(zhì)的改善。此外，水溶性的進(jìn)一步降低會(huì)導(dǎo)致治療起效方面不能接受的延遲。然而，現(xiàn)在我們意外地發(fā)現(xiàn)了制備具有低水溶性藥物的感官可接受的口腔內(nèi)崩解組合物的方法，此組合物顯示改善的感官性質(zhì)并仍顯示快速起效的治療效果。發(fā)明概述相應(yīng)地，本發(fā)明提供一種制備口腔內(nèi)崩解組合物(例如速融的片劑)的方法，本方法包括以下步驟提供在微粒形式的感官不能接受的藥物；向藥物中加入藥學(xué)可接受的溶解延緩劑形成藥物復(fù)合物(composite)；將藥物復(fù)合物與至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑混合，所述混合步驟形成壓片混合物；將藥物、藥物復(fù)合物或壓片混合物制粒；和壓制壓片混合物形成片劑的步驟。在本發(fā)明的方法中，制粒步驟在加入溶解延緩劑之前、同時(shí)和/或之后進(jìn)行。優(yōu)選地，采用一種其吸收由溶解度限速的藥物。用此方法制備的組合物代表了本發(fā)明的具體實(shí)施方案。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，制粒步驟包括濕法制粒過(guò)程，此方法還包括在濕法制粒過(guò)程中和/或之后干燥藥物復(fù)合物或壓片混合物的步驟。本文還提供了口腔內(nèi)崩解組合物，其中含有(a)治療有效量的感官不能接受的藥物，(b)至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和(c)至少一種顯示口腔內(nèi)的快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑；其中組合物是感官可接受的。組合物優(yōu)選速融的片劑。在一優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物是具有低水溶性的感官不能接受的藥物，其吸收被溶解度限速。本文中有關(guān)藥物吸收的術(shù)語(yǔ)“溶解度限速”的意義是在整個(gè)吸收過(guò)程中藥物的溶解是限速步驟。本發(fā)明特別有效的口腔內(nèi)崩解組合物是快速崩解口服劑型(例如速融)，它在口中無(wú)需飲水或其他液體就溶解。此處所用的術(shù)語(yǔ)“速融”指組合物-例如片劑，其中載體將活性成分或藥物分布或分散在由載體形成的基質(zhì)中，通過(guò)組合物對(duì)受體口服給藥，在口腔內(nèi)崩解，從而通常以微粒的形式釋放藥物，經(jīng)過(guò)吞咽進(jìn)入胃腸道，并隨后吸收。術(shù)語(yǔ)“口腔”包括口的整個(gè)內(nèi)部，不僅包括頰腔(口腔前部至牙和齒齦的部分)，也包括舌下和舌上的區(qū)域。在本文中，“感官可接受的”藥物或劑型或具有“可接受的感官性質(zhì)”的藥物或劑型是指對(duì)于治療劑的單劑量的口內(nèi)相互作用，由多數(shù)人類受試者感到或如下文所述由盲試味覺(jué)評(píng)價(jià)研究所測(cè)定的，沒(méi)有過(guò)多的令人不快的味道、氣味或口感，例如明顯的苦味。已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的方法和組合物能克服藥物-特別是其吸收被溶解度限速的低水溶性藥物—的不能被接受的感官性質(zhì)，而在快速起效特性或治療效果方面沒(méi)有不可接受的損失。因此在本領(lǐng)域一個(gè)顯著的進(jìn)步是，具有不良味覺(jué)的藥物，特別是具有低水溶性的藥物，且特別是其吸收為溶解度限速的藥物，能存在為感官可接受的速融制劑中。本發(fā)明組合物的特別優(yōu)勢(shì)是它們具有改善的感官性質(zhì)而起效時(shí)間基本不增加，并且可以用本發(fā)明記載的方法有效地制備此組合物。發(fā)明詳述如上文指出的，本發(fā)明提供了制備口腔內(nèi)崩解劑型—優(yōu)選速融片劑的方法。本方法包括以下步驟提供微粒形式的溶解度限速的藥物；向藥物中加入藥學(xué)可接受的溶解延緩劑形成藥物復(fù)合物；將藥物復(fù)合物與至少一種顯示口腔內(nèi)的快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑混合，所述混合步驟形成壓片混合物，將藥物、藥物復(fù)合物或壓片混合物制粒；和壓制壓片混合物形成片劑的步驟。制粒步驟在所述加入溶解延緩劑步驟之前、同時(shí)和/或之后進(jìn)行。本發(fā)明另一個(gè)具體實(shí)施方案是口腔內(nèi)速融組合物，其中含有(a)治療有效量的溶解度限速藥物，(b)至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和(c)至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑；其中組合物是感官可接受的。優(yōu)選地，至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑在組合物中與藥物密切結(jié)合。在本文的上下文中“密切結(jié)合”包括，例如，藥物與溶解延緩劑混合，藥物包埋或整合在溶解延緩劑中，藥物在溶解延緩劑的顆粒上形成覆蓋層或反之，以及藥物基本均勻地分散在溶解延緩劑中。藥物與溶解延緩劑密切結(jié)合在本文中也稱為“藥物復(fù)合物”。術(shù)語(yǔ)“基本均勻”在此指含有多種組分的復(fù)合物或藥物組合物，各組分充分混合，使得在組合物中不出現(xiàn)個(gè)別組分的離散層，也不形成濃度梯度。本發(fā)明另一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案提供了口腔內(nèi)崩解組合物，其中含有(a)治療有效量的溶解度限速的藥物，(b)至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和(c)至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑；其中組合物是感官可接受的；并且放置在人類受試者口腔內(nèi)以后，組合物在約60秒內(nèi)崩解，優(yōu)選在約30秒內(nèi)，且更優(yōu)選在約15秒內(nèi)崩解。本發(fā)明另一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案提供了口腔內(nèi)崩解組合物，其中含有(a)治療有效量的溶解度限速的藥物，(b)至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和(c)至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑；其中組合物是感官可接受的；并且當(dāng)組合物進(jìn)行《美國(guó)藥典24版》所述的701號(hào)體外崩解度實(shí)驗(yàn)時(shí)，顯示崩解時(shí)間少于約300秒，優(yōu)選少于約200秒，更優(yōu)選少于約100秒。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案提供了口腔內(nèi)崩解組合物，其中含有(a)治療有效量的溶解度限速藥物，(b)至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和(c)至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑；其中組合物是感官可接受的；當(dāng)將組合物對(duì)人類受試者給藥時(shí)，在給藥后約0.5小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)產(chǎn)生治療效果的藥物閾值濃度，優(yōu)選在給藥后約0.3小時(shí)內(nèi)。用“治療效果的閾值濃度”表示對(duì)于藥物給藥所針對(duì)的特定的適應(yīng)癥，與治療效果一致的血清中藥物的最小濃度。例如，對(duì)于伐地考昔，閾值濃度一般至少約20ng/ml，例如約25ng/ml至約75ng/ml。將會(huì)理解，能有效提供針對(duì)治療效果的閾值濃度的單位劑量中的藥物量，特別取決于受治療者的體重。例如，當(dāng)受治療者是兒童或小動(dòng)物時(shí)(例如狗)，在治療有效范圍內(nèi)較低的藥物量很可能提供與閾值濃度和Cmax標(biāo)準(zhǔn)一致的血清濃度。當(dāng)受治療者是成人或大動(dòng)物(例如馬)時(shí)，藥物顯效的血清濃度可能需要較大的藥物劑量。本發(fā)明另一個(gè)相關(guān)的實(shí)施方案提供了口腔內(nèi)崩解組合物，其中含有(a)治療有效量的溶解度限速藥物，(b)至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和(c)至少一種顯示口腔內(nèi)的快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑；其中組合物是感官可接受的；且當(dāng)組合物對(duì)人類受試者給藥時(shí)，達(dá)到最大血清濃度的時(shí)間(Tmax)不超過(guò)約5小時(shí)，優(yōu)選不超過(guò)約4.5小時(shí)，且更優(yōu)選不超過(guò)約3小時(shí)。本發(fā)明組合物的組分本發(fā)明的組合物含有作為活性成分的藥物，至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑。任選地，本發(fā)明的組合物可以含有一或多種另外的藥學(xué)可接受的賦形劑，包括但不限于水溶性潤(rùn)滑劑、水不溶性潤(rùn)滑劑、崩解劑、助滑劑(glidants)、甜味劑、調(diào)味劑、著色劑等。這些任選的附加組分應(yīng)與組合物中的其他組分在物理和化學(xué)性質(zhì)方面是相容的，且一定不能對(duì)接受者有害。溶解度限速藥物本發(fā)明的組合物及其制備方法特別適宜于具有低水溶性的藥物，更特別適宜于其吸收為溶解度限速的藥物。特別適宜于本發(fā)明的方法和組合物的藥物是感官不能接受的具有低水溶性的藥物?！熬哂械退苄缘乃幬铩被颉八苄暂^差的藥物”在此指在37℃測(cè)定，藥物化合物在水中的溶解度不超過(guò)約10mg/ml，優(yōu)選不超過(guò)約1mg/ml。已注意到，本發(fā)明組合物對(duì)于在37℃測(cè)定，在水中的溶解度不超過(guò)約0.1mg/ml的藥物是特別有利的。從標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)參考書(shū)能容易地確定藥物在水中的溶解度，例如《墨克索引》(“TheMerckIndex”)，第11版，1989(Merck&Co.，Inc.出版，Rahway，NJ)；《美國(guó)藥典》(theUnitedStatesPharmacopoeia)，第24版(USP24)，2000；《特別藥典》(TheExtraPharmacopoeia)，第29版，1989(PharmaceuticalPress出版，London)；和《醫(yī)師案頭參考書(shū)》(thePhysiciansDeskReference)(PDR)，第2001版，(MedicalEconomicsCo.出版，Montvale，NJ)，將它們各自結(jié)合于此作為參考。例如，本文定義為低水溶性的藥物包括在USP24第2254-2298頁(yè)歸類為“微溶”、“極微溶”、“幾乎不溶”、和“不溶”的藥物；和在USP24第2299-2304頁(yè)列出的歸類為需要100ml或更多量水溶解1g的藥物。作為例子，具有低水溶性的適宜的藥物選自而不局限于以下各類墮胎藥、ACE抑制劑、α-和β-腎上腺素能激動(dòng)劑、α-和β-腎上腺素能阻滯劑、腎上腺皮質(zhì)抑制劑、促腎上腺皮質(zhì)激素、酒精遏制劑(alcoholdeterrents)、醛糖還原酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、合成代謝劑(anabolics)、鎮(zhèn)痛劑(包括麻醉和非麻醉鎮(zhèn)痛劑)、雄激素、血管緊張素II受體拮抗劑、減食欲劑、抗酸劑、驅(qū)蟲(chóng)劑、抗粉刺劑、抗變態(tài)反應(yīng)藥、抗脫發(fā)劑、抗阿米巴藥、抗雄激素藥、抗心絞痛藥、抗心率失常藥、抗動(dòng)脈硬化藥、抗關(guān)節(jié)炎/抗風(fēng)濕藥(包括選擇性COX-2抑制劑)、平喘藥、抗菌劑、輔助抗菌劑、抗膽堿能劑、抗凝劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、抗糖尿病藥、止瀉劑、抗利尿劑、解毒劑、抗運(yùn)動(dòng)障礙藥、抗?jié)裾钏帯⒅雇聞⒖勾萍に厮?、抗纖維化藥、排氣劑、抗真菌劑、抗青光眼藥、抗促性腺激素藥、抗痛風(fēng)劑、抗組胺劑、抗多動(dòng)癥藥、抗高血脂蛋白劑、抗高血磷酸鹽劑、抗高血壓藥、抗甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)劑、抗低血壓劑、抗甲狀腺機(jī)能減退劑、抗炎劑、抗瘧劑、抗躁狂劑、抗高鐵血紅蛋白血癥藥物、抗偏頭痛藥物、抗毒蕈鹼藥物、抗分支桿菌藥物、抗瘤藥物和輔劑、治療中性白細(xì)胞減少癥藥物、抗骨質(zhì)疏松藥物、抗變形性骨炎藥物、抗帕金森癥藥、抗嗜鉻細(xì)胞瘤藥、抗肺囊蟲(chóng)藥、抗前列腺增生藥、抗原蟲(chóng)劑、止癢劑、治牛皮癬藥、抗精神病藥、退熱劑、抗立克次氏體藥、抗脂溢性皮炎藥(antiseborrheics)、防腐劑/殺菌劑、鎮(zhèn)痙藥、抗梅毒劑、抗血小板增多藥、抗血栓形成藥、鎮(zhèn)咳劑、抗?jié)兯?、抗尿石癥藥、抗蛇毒素、抗病毒劑、抗焦慮藥、芳香酶抑制劑、收斂劑、苯并二氮雜草拮抗劑、骨吸收抑制劑、減慢心率藥、緩激肽拮抗劑、支氣管擴(kuò)張藥、鈣通道阻滯劑、鈣調(diào)節(jié)劑、碳酸酐酶抑制劑、強(qiáng)心劑、CCK拮抗劑、螫合劑、去膽結(jié)石藥(cholelitholyticagent)、利膽劑、膽堿能藥物、膽堿酯酶抑制劑、膽堿酯酶再生劑、CNS興奮劑、避孕劑、清創(chuàng)劑(debridingagents)、減充血?jiǎng)?、脫色劑、皰疹樣皮炎抑制劑、助消化藥、利尿劑、多巴胺受體激動(dòng)劑、多巴胺受體拮抗劑、殺外寄生蟲(chóng)藥(ectoparasiticides)、催吐劑、腦啡肽酶抑制劑、酶、輔酶因子、雌激素、祛痰劑、纖維蛋白原受體拮抗劑、氟化物補(bǔ)充劑、胃和胰腺分泌興奮劑、胃黏膜保護(hù)劑(gastriccytoprotectants)、胃質(zhì)子泵抑制劑、胃分泌抑制劑、gastroprokinetics、腎上腺糖皮質(zhì)激素、α-葡萄糖甙酶抑制劑、性腺刺激劑、生長(zhǎng)激素抑制劑、生長(zhǎng)激素釋放因子、生長(zhǎng)刺激劑、補(bǔ)血藥、生血藥、溶血藥、止血?jiǎng)?、肝素拮抗劑、肝酶誘導(dǎo)劑、肝保護(hù)劑、組胺H2受體拮抗劑、HIV蛋白酶抑制劑、HMGCoA還原酶抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑、免疫抑制劑、胰島素敏化劑、離子交換樹(shù)脂、溶角質(zhì)劑、泌乳刺激激素(lactationstimulatinghormones)、輕瀉藥/瀉劑、白三烯拮抗劑、LH-RH激動(dòng)劑、抗脂肪肝藥、5-脂氧合酶抑制劑、紅斑狼瘡抑制劑、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase)抑制劑、腎上腺鹽皮質(zhì)素、縮瞳劑、單胺氧化酶抑制劑、溶粘液藥、肌松劑、散瞳藥、麻醉藥拮抗劑、神經(jīng)保護(hù)劑、精神促進(jìn)劑(nootropics)、卵巢激素、催產(chǎn)劑、胃蛋白酶抑制劑、著色劑、血漿增容劑、鉀通道激活劑/開(kāi)啟劑、孕激素、催乳素抑制劑、前列腺素、蛋白酶抑制劑、放療藥(radio-pharmaceuticals)、5α-還原酶抑制劑、呼吸刺激劑、逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑、鎮(zhèn)靜劑/安眠劑、鎮(zhèn)定劑(serenics)、5-羥色胺去甲腎上腺素回?cái)z抑制劑、5-羥色胺受體激動(dòng)劑、5-羥色胺受體拮抗劑、5-羥色胺吸收抑制劑、生長(zhǎng)抑素類似物、溶栓劑、血栓烷A2受體拮抗劑、甲狀腺素、促甲狀腺素、安胎劑、拓?fù)洚悩?gòu)酶I和II抑制劑、促尿酸尿藥、血管調(diào)節(jié)劑-包括血管舒張藥和血管收縮藥、血管保護(hù)劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑，及其組合。具有低水溶性的感官不能接受的并且其吸收為溶解度限速的藥物可以選自這些及其他種類的治療劑。對(duì)于低水溶性的適宜藥物的非限制性的例子包括，例如，醋磺環(huán)己脲、乙酰水楊酸、阿氯芬酸、別嘌醇、阿托品、芐噻嗪、卡洛芬、塞來(lái)昔布(celecoxib)、利眠寧、氯丙嗪、可樂(lè)定、可待因、磷酸可待因、硫酸可待因、deracoxib、雙醋瑞因、雙氯芬酸、地爾硫卓、雌二醇、乙哚乙酸、依托泊苷、etoricoxib、芬布芬、芬氯酸、fenprofen、芬替酸、氟比洛芬、灰黃霉素、氟哌啶醇、布洛芬、消炎痛、吲哚洛芬、酮洛芬、勞拉西泮、醋酸甲羥孕酮、甲地孕酮、甲氧沙林、甲基潑尼松、嗎啡、硫酸嗎啡、萘普生、尼麥角林、硝苯地平、尼氟酸(niflumic)、奧沙普秦、奧沙西泮、羥布宗、紫杉醇(paclitaxel)、苯茚二酮、苯巴比妥、吡羅昔康、吡洛芬、氫化潑尼松、潑尼松、普魯卡因、孕酮、乙胺嘧啶、羅非昔布(rofecoxib)、磺胺嘧啶、磺胺甲嘧啶、磺胺異噁唑、舒林酸、舒洛芬、替馬西泮、噻洛芬酸、噻氯咪索、托美丁(tolmetic)、伐地考昔，等。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員能容易地從上述具有低水溶性的藥物的類別和例子，以及從具有低水溶性的藥物的其他類別和例子中選擇其吸收為溶解度限速的藥物。可以根據(jù)藥劑學(xué)的已知原則選擇加入本發(fā)明的劑型中的藥物量。特別關(guān)注藥物的治療有效量。此處使用術(shù)語(yǔ)“治療和/或預(yù)防有效量”指足以得到必需的或理想的治療和/或預(yù)防反應(yīng)的藥物量。典型地，藥物總量占組合物重量的約1％至約75％，優(yōu)選其總量占組合物重量的約1％至約50％。溶解延緩劑任何藥學(xué)可接受的賦形劑，當(dāng)與具有低水溶性的藥物密切結(jié)合時(shí)，降低、抑制或減緩該藥物在水中的溶解，它就可以在本發(fā)明的方法和組合物中作為溶解延緩劑。優(yōu)選地，溶解延緩劑是聚合物。作為溶解延緩劑適宜的聚合物的非限定性的說(shuō)明性實(shí)例包括聚甲基丙烯酸酯，例如Rohm出品的EudragitEPO，乙基纖維素，例如Colorcon出品的Surelease；羥丙基甲基纖維素(HPMC)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素。EudragitEPO或等同的聚甲基丙烯酸酯產(chǎn)品是特別優(yōu)選的溶解延緩劑。至少一種溶解延緩劑的總量一般為組合物重量的約0.5％至約15％，優(yōu)選約0.75％至約10％，更優(yōu)選約1.0％至約5％。顯示口腔內(nèi)的快速溶解的賦形劑適宜的顯示口腔內(nèi)快速溶解的賦形劑是藥學(xué)可接受的在水中可溶的、自由溶解的或非常可溶的賦形劑，例如在Ansel等(1995)PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems中所記載的種類(第6版，228頁(yè)，Williams&Wilkins，Baltimore)。優(yōu)選地，此類賦形劑有甜味。用于本發(fā)明的組合物和方法中的顯示口腔內(nèi)快速溶解的賦形劑的優(yōu)選種類是碳水化合物。特別優(yōu)選的顯示口腔內(nèi)快速溶解的賦形劑是糖類，包括低模壓性能和高模壓性能的糖。本文優(yōu)選的低模壓性能的糖包括乳糖和甘露醇，特別是Kibbe(2000)HandbookofPharmaceuticalExcipients(PharmaceuticalPress，第324-328頁(yè)，第3版)所述的非直接壓縮或粉末形態(tài)的甘露醇。本文優(yōu)選的高模壓性能的糖包括麥芽糖、麥芽糖醇和山梨醇?；蛘?，可以使用某些低聚糖。只要能顯示在口腔中的快速溶解，并由2或多個(gè)單糖殘基構(gòu)成，寡糖的使用沒(méi)有特別的限制。當(dāng)使用寡糖時(shí)，優(yōu)選由2-6個(gè)單糖殘基構(gòu)成的寡糖，并不限制構(gòu)成寡糖的單糖殘基種類和組合。特別優(yōu)選的高模壓性能的糖是麥芽糖和麥芽糖醇，特別是麥芽糖。當(dāng)本發(fā)明組合物中同時(shí)存在高模壓性能的糖類和低模壓性能的糖類時(shí)，高模壓性能糖類與低模壓性能糖類的重量比對(duì)維持可接受的片劑硬度和口腔內(nèi)快速崩解的結(jié)合方面是重要的。適宜的比例是對(duì)于每100重量份低模壓性能糖類，高模壓性能糖類的重量份約為2-20，優(yōu)選約5-10，更優(yōu)選約5-7.5。如果高模壓性能糖類與低模壓性能糖類的比例少于約2∶100重量份，片劑通常不會(huì)達(dá)到理想的硬度，導(dǎo)致在貯存、運(yùn)輸或處理過(guò)程中破損增加?；蛘撸绻吣盒阅芴穷惻c低模壓性能糖類的比例超過(guò)約20∶100重量份，片劑變得太硬，不能達(dá)到在口腔內(nèi)理想的迅速崩解。一般地，一或多種顯示口腔內(nèi)快速溶解的賦形劑在存在本發(fā)明組合物中，其總量約為組合物重量的約10％至約90％，優(yōu)選約10％至約80％，更優(yōu)選約10％至約75％。濕潤(rùn)劑本發(fā)明組合物任選地含有一或多種藥學(xué)可接受的濕潤(rùn)劑。表面活性劑、親水性聚合物和某些粘土可以作為有效的濕潤(rùn)劑，在濕法制粒過(guò)程中便于制粒液體對(duì)疏水性藥物，例如伐地考昔的濕潤(rùn)。當(dāng)用流動(dòng)床制粒方法制備本發(fā)明的組合物時(shí)，組合物中含有濕潤(rùn)劑是特別有利的?？梢宰鳛楸景l(fā)明組合物的濕潤(rùn)劑的表面活性劑的非限定性的例子包括季胺化合物，例如殺藻胺、苯索氯銨，和氯化十六烷基吡啶鎓，二辛基磺基琥珀酸鈉，聚氧乙烯烷基苯基醚，例如壬苯醇醚9、壬苯醇醚10和辛苯昔醇(actoxynol)9，泊咯沙姆(聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段共聚物)，聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和油，例如聚氧乙烯(8)辛酸/癸酸甘油單酯和二酯(例如，Gattefossé出品的LabrasolTM)，聚氧乙烯(35)海貍油和聚氧乙烯(40)氫化海貍油；聚氧乙烯烷基醚，例如聚氧乙烯(20)十六醚十八醚混合物(cetostearylether)，聚氧乙烯脂肪酸酯，例如聚氧乙烯(40)硬脂酸酯，聚氧乙烯脫水山梨醇酯，例如聚山梨醇酯-20和聚山梨醇酯-80(例如，ICI出品的TweenTM80)，丙二醇脂肪酸酯，例如丙二醇月桂酸酯(例如，Gattefossé出品的LauroglycolTM)，月桂基硫酸鈉，脂肪酸及其鹽，例如油酸、油酸鈉和油酸三乙醇胺，脂肪酸甘油酯，例如一硬脂酸甘油酯，脫水山梨醇酯，例如脫水山梨醇單月桂酸酯、脫水山梨醇一油酸酯、脫水山梨醇一棕櫚酸酯和脫水山梨醇一硬脂酸酯，泰洛沙泊，及其混合物。在本發(fā)明組合物中十二烷基硫酸鈉是優(yōu)選的濕潤(rùn)劑。如果需要，在本發(fā)明組合物中的一或多種濕潤(rùn)劑的總量一般占組合物重量的約0.05％至約5％，優(yōu)選約0.075％至約2.5％，更優(yōu)選約0.25％至約1％，例如約0.5％。水不溶性潤(rùn)滑劑本發(fā)明組合物任選地含有一或多種藥學(xué)可接受的水不溶性潤(rùn)滑劑作為載體材料。適宜的水不溶性潤(rùn)滑劑包括單獨(dú)的以下種類或其組合甘油基behapate(例如CompritolTm888)，硬脂酸鹽(鎂、鈣和鈉鹽)，硬脂酸，氫化植物油(例如，SterotexTM)，膠態(tài)二氧化硅，滑石粉，蠟及其混合物。任選地水不溶性潤(rùn)滑劑可以與濕潤(rùn)劑的混合應(yīng)用，例如在硬脂酸鈣/十二烷基硫酸鈉混合物中(例如，SterowetTM)。硬脂酸鎂、硬脂酸及其混合物是優(yōu)選的水溶性潤(rùn)滑劑。本發(fā)明組合物中一或多種水不溶性潤(rùn)滑劑的總量任選地占組合物重量的約0.05％至約5％，優(yōu)選約0.75％至約2.5％，更優(yōu)選約1％至約2％，例如，約1.5％。水溶性潤(rùn)滑劑本發(fā)明組合物任選地含有一或多種藥學(xué)可接受的水溶性潤(rùn)滑劑。水溶性潤(rùn)滑劑能幫助提高片劑的溶解性。本發(fā)明組合物可以單獨(dú)或聯(lián)合使用的水溶性潤(rùn)滑劑包括，例如，硼酸、苯甲酸鈉、醋酸鈉、延胡索酸鈉、氯化鈉、DL-亮氨酸、聚乙二醇(例如CarbowaxTm4000和CarbowaxTm6000)和油酸鈉。崩解劑本發(fā)明組合物任選地含有一或多種藥學(xué)可接受的崩解劑。然而，本發(fā)明提供的速融片劑通常在口腔快速崩解而不需要加入崩解劑。如果需要，適宜的崩解劑包括單獨(dú)或聯(lián)合使用的以下種類淀粉，淀粉乙醇酸鈉，粘土(例如VeegumTMHV)，纖維素(例如純化的纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和羧甲基纖維素)，交聯(lián)羧甲基纖維素(croscarmellose)鈉，藻酸鹽，預(yù)膠化的玉米淀粉(例如NationalTM1551和NationalTM1550)，聚乙烯聚吡咯烷酮，和樹(shù)膠(例如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、刺梧桐樹(shù)膠、果膠和西黃蓍膠)。崩解劑可以在組合物的制備過(guò)程中任何適宜的步驟加入，特別可以在制粒前或在壓片前的混合步驟中加入。交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和羥乙酸淀粉鈉是優(yōu)選的崩解劑。一或多種崩解劑的總量任選地占組合物重量的約0.05％至約15％，優(yōu)選約0.5％至約10％，更優(yōu)選約1％至約3.5％。助滑劑本發(fā)明組合物任選地含有一或多種藥學(xué)可接受的助滑劑，例如促進(jìn)壓片材料流入壓片模具中，防止壓片材料附著在沖頭和模具中，或制備出有光澤(sheen)的片劑。可以在組合物制備過(guò)程中的任何適宜的步驟加入助滑劑，特別是在制粒前，或壓片前的混合步驟中加入。不受理論局限，相信在一些情況下，助滑劑，例如滑石或二氧化硅，起到降低藥物顆粒之間的界面張力的作用，具有抑制和/或減少藥物聚結(jié)的作用，減少藥物粉末表面的靜電荷，并降低藥物顆粒的粒間摩擦和表面皺紋。見(jiàn)，例如，York(1975)J.Pharm.Sci.，64(7)，1216-1221。二氧化硅是優(yōu)選的助流劑。用于制備本發(fā)明組合物的適宜的二氧化硅產(chǎn)品包括煙熏的(fumed)二氧化硅或膠態(tài)的二氧化硅(例如，CabotCorp.出品的Cab-O-SilTM，和Degussa出品的AerosilTM)。當(dāng)本發(fā)明組合物使用二氧化硅時(shí)，其總量占組合物重量的約0.05％至約5％，優(yōu)選地約0.1％至約2％，更優(yōu)選地約0.25％至約1％，例如，約0.5％。甜味劑本發(fā)明組合物任選地含有一或多種藥學(xué)可接受的甜味劑?？梢杂糜诒景l(fā)明組合物中的甜味劑的非限定性的例子包括甘露醇、丙二醇、糖精鈉、丁磺氨鉀、尼爾甜(neotame)、阿司巴甜等。調(diào)味劑本發(fā)明組合物任選地含有一或多種藥學(xué)可接受的調(diào)味劑。可以用于本發(fā)明組合物中的調(diào)味劑的非限定性的例子包括薄荷油、留蘭香、葡萄、櫻桃、草莓、檸檬，等。片劑特性體積和形狀在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明組合物為離散的固體劑量單位，優(yōu)選片劑，更優(yōu)選速融片劑。本發(fā)明片劑可以制備成任何所需尺寸，例如8mm、10mm、12mm等；任何形狀，例如圓形、橢圓形、長(zhǎng)橢圓形(oblong)，等；任何重量；和任何厚度。任選地，本發(fā)明的固體劑量單位在一或兩面有蝕刻圖案或字母組合。崩解度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的體外崩解度測(cè)定(例如按《美國(guó)藥典》((U.S.Pharmacopeia)24版(2000)，測(cè)驗(yàn)701進(jìn)行)，本發(fā)明優(yōu)選的片劑組合物的崩解時(shí)間少于300秒，優(yōu)選少于約200秒，更優(yōu)選少于約100秒，例如約30秒。或者，或進(jìn)一步，置于受試者口腔中后，本發(fā)明優(yōu)選的速融組合物在少于約60秒，優(yōu)選地少于約30秒，更優(yōu)選地少于約15秒的時(shí)間內(nèi)崩解。硬度本發(fā)明固體劑型的硬度取決于包括其他特性的體積和形狀以及組分等特性。可以用任何本領(lǐng)域已知的方法測(cè)定片劑硬度，例如用片劑硬度測(cè)定儀(例如Schleuniger)。優(yōu)選地，本發(fā)明組合物的硬度為約1至約10kp，更優(yōu)選地為約1至約6kp。在本文的優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體劑型具有對(duì)于操作足夠的硬度，因此，可以與普通片劑以相同方式實(shí)際使用。此處用術(shù)語(yǔ)“對(duì)于操作足夠的硬度”指能經(jīng)受從至少標(biāo)準(zhǔn)類型的發(fā)泡包裝中取出的硬度，或能經(jīng)受其他操作例如包裝、傳送、攜帶等的硬度。本發(fā)明的片劑優(yōu)選地有最低硬度，以防止通過(guò)按壓使片劑穿透覆膜而從標(biāo)準(zhǔn)發(fā)泡包裝中取出時(shí)片劑的破碎。對(duì)于直徑約8mm的片劑，適宜的硬度為約1kp或更高，對(duì)于直徑約10mm的片劑，適宜的硬度為約1.5kp或更高，對(duì)于直徑約12mm的片劑，適宜的硬度為約2kp或更高。在本文的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案，本發(fā)明的片劑有足夠的硬度，因而可以將多數(shù)此類片劑包裝在一起，例如包裝在玻璃或塑料瓶中，而無(wú)須單獨(dú)包裝，在正常的運(yùn)送和處理中也不出現(xiàn)大量的破損或附著，和/或融化在一起。要進(jìn)行如此包裝的片劑優(yōu)選有約3kp或更高的硬度。包裝可以以本領(lǐng)域已知的任何適宜方式包裝本發(fā)明的組合物。例如，可以將多個(gè)速融片劑包裝在一起，例如包裝在玻璃或塑料瓶中。或者，速融的本發(fā)明的片劑可以單獨(dú)包裝，例如在塑料或金屬箔中，或包裝在已知類型的發(fā)泡包裝中。例如在授予Grabowski的美國(guó)專利5,954,204中已公開(kāi)的具有改善的力分布性質(zhì)的發(fā)泡包裝，可以特別有效地包裝本發(fā)明的速融片劑，將其結(jié)合于此作為參考。速融片劑的給藥可以根據(jù)受治療者的選擇或情況，以任何口服給藥方法使受治療者服用本發(fā)明組合物。例如，可以不用水而服用本發(fā)明的速融片劑。當(dāng)置于口腔，特別是置于頰或舌上時(shí)，此片劑暴露于唾液中，快速崩解并溶解在其中。當(dāng)對(duì)片劑施加口腔內(nèi)壓力，例如腭和舌之間或舔或吮的壓力時(shí)，崩解和/或溶解的速率增加?；蛘撸梢杂闷淞孔阋詽駶?rùn)口腔并促進(jìn)片劑崩解的水幫助服用本發(fā)明的片劑。本發(fā)明的片劑也可以在口腔內(nèi)全部或部分崩解后，與少量水一起吞下。本發(fā)明組合物也可以直接用水吞下。制備速融片劑的方法下述方法是非限定性、說(shuō)明性的制備本發(fā)明的速融片劑的方法。重要地，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地優(yōu)化制備過(guò)程中的特定的裝置和參數(shù)，以制備具有特定理想特性的片劑。在該說(shuō)明性的方法中，在碾磨機(jī)或磨床中碾碎并混合藥物和微晶纖維素形成藥物粉末混合物。然后，將藥物粉末混合物制粒，例如可以采用滾筒壓制法(rollercompaction)、壓制法(slugging)、高速剪切濕法制粒法或流化床制粒法。當(dāng)采用濕法制粒法時(shí)，可以用含有溶解延緩劑和濕潤(rùn)劑-例如月桂基十二硫酸鈉的溶液或溶液/混懸液將藥物粉末混合物制粒形成顆粒。如果在制粒過(guò)程中不將顆粒干燥，例如在流化床制粒法中，那么在制粒過(guò)程后將其干燥，例如在烤箱中干燥。然后將得到的干燥顆粒碾磨成研細(xì)的顆粒。然后將研細(xì)的顆粒任選地與顯示口腔內(nèi)快速溶解的賦形劑-例如顆粒狀的甘露醇和/或麥芽糖、調(diào)味劑、甜味劑和潤(rùn)滑劑在翻斗混合機(jī)中混合，形成壓片混合物。然后將所得壓片混合物以旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓出預(yù)期的片劑重量和硬度。然后在控制濕度的腔室中將得到的片劑進(jìn)行處理，例如氣流處理，以增加片劑硬度。濕法制粒流化床制粒和高速剪切制粒是本發(fā)明工藝優(yōu)選的濕法制粒方法，雖然可以采用任何已知的濕法制粒方法，例如鍋式搖擺制粒法。例如，在流化床制粒法中，在碾磨機(jī)或磨床中將藥物、二氧化硅和任何其他理想的賦形劑混合并篩分。然后，在流化床中通過(guò)將含有溶解延緩劑和濕潤(rùn)劑的液體溶液或溶液/混懸液噴霧到混合物上，將得到的藥物粉末混合物制粒。濕顆粒經(jīng)流化床干燥。重要的是，顯示口腔內(nèi)快速溶解的賦形劑-例如甘露醇和/或麥芽糖，可以溶解在液體溶液中，或可以在壓片前與干的顆粒干燥混合。流化床制粒完成后，將得到的干顆粒與任何其他的所需賦形劑混合，再壓制成片劑?；蛘撸诟咚偌羟袧穹ㄖ屏＿^(guò)程，藥物和任何需要的賦形劑在高速剪切力下在制粒機(jī)中混合。然后，在持續(xù)的高速剪切力下將溶解延緩劑和濕潤(rùn)劑的液體溶液加到得到的藥物粉末混合物中，從而形成濕顆粒。高速剪切制粒過(guò)程完成后，將得到的顆粒干燥，例如烘箱干燥、微波干燥或流化床干燥。將干燥顆粒轉(zhuǎn)移到混合機(jī)中，加入任何其他所需的賦形劑形成壓片混合物，然后壓片。當(dāng)采用流化床或高速剪切制粒法時(shí)，在另一方法中，藥物和顯示快速溶解的賦形劑可以分別制粒，然后在壓片前將得到的顆?；旌显谝黄稹浩瑝浩菍⑸鲜鲋苽涞倪m當(dāng)體積的壓片混合物在上、下沖頭之間壓縮，將材料壓固成單個(gè)的固體劑型-例如片劑的過(guò)程。在本發(fā)明制備速融的片劑的過(guò)程中，可以采用任何適宜的壓片機(jī)械，包括例如，單沖壓片機(jī)或高速旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)。不限制壓片的壓力，可以根據(jù)所需片劑的理想硬度和溶解性質(zhì)選擇合適的壓力。當(dāng)片劑經(jīng)過(guò)隨后所述的溫度和濕度處理時(shí)，優(yōu)選將片劑壓制到約為0.75kp至約1.5kp的初始硬度(在溫度和濕度處理之前)。溫度和濕度處理任選地，在壓片步驟后，本發(fā)明的片劑可以進(jìn)行熱和濕處理。這些處理可以在例如潮濕小室中進(jìn)行，以增加片劑的硬度。例如，在此處理過(guò)程中，先使片劑經(jīng)受低溫、高濕度氣流的條件，例如，約25℃至約32℃，約80％的相對(duì)濕度，經(jīng)過(guò)約45至約120分鐘。然后使片劑經(jīng)受高溫、低濕度的條件，例如約35℃至約50℃，30％相對(duì)濕度，經(jīng)過(guò)約45至約120分鐘。不受理論的局限，認(rèn)為在低溫/高濕度腔室中，然后在高溫/低濕度腔室中處理速融的片劑，能增加片劑硬度并降低片劑脆性，而不損失所需的例如快速崩解和快速溶解的速融特性。本發(fā)明組合物的用途本發(fā)明的速融片劑，本文中也稱為組合物，基于其中藥物的治療活性，能有效地治療和預(yù)防多種疾病。例如，當(dāng)溶解度限速藥物是環(huán)加氧酶-2抑制性藥物時(shí)，此組合物能有效的治療和預(yù)防環(huán)加氧酶-2(COX-2)引起的疾病，包括但不限于以炎癥、疼痛和/或發(fā)熱為特點(diǎn)的疾病。此組合物特別用作抗炎劑，例如治療關(guān)節(jié)炎，比常規(guī)的缺少COX-2對(duì)COX-1選擇性的非甾類抗炎藥物組合物(NSAID)具有額外的優(yōu)勢(shì)，即具有顯著減少的有害副作用。特別地，此類組合物引起胃腸毒性和胃腸刺激-包括胃腸道上段潰瘍和出血-的可能性降低；引起腎臟副作用-例如使腎功能降低導(dǎo)致體液潴留和高血壓加重-的可能性降低；降低出血次數(shù)-包括對(duì)血小板功能的抑制降低；對(duì)于阿司匹林過(guò)敏的患者，與常規(guī)的NSAID組合物比較，導(dǎo)致氣喘發(fā)作的能力可能會(huì)減少。因此，當(dāng)常規(guī)NSAID具有給藥禁忌時(shí)，本發(fā)明含有的選擇性COX-2抑制藥物的組合物特別用作此類NSAID的代替物，例如特別用于有以下病癥的患者消化性潰瘍、胃炎、局部腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、憩室炎，或有胃腸道損害周期性發(fā)作歷史的患者；胃腸出血、凝血障礙-包括貧血，例如低凝血酶原血、血友病或其他出血性問(wèn)題；腎?。换蚴中g(shù)前患者或服用抗凝劑的患者。此組合物用于治療關(guān)節(jié)炎，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊椎關(guān)節(jié)病、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和幼年關(guān)節(jié)炎(juvenilearthritis)。此組合物也用于治療哮喘、支氣管炎、痛經(jīng)、pretermlabor、肌腱炎、粘液囊炎、過(guò)敏性神經(jīng)炎、巨細(xì)胞病毒感染、細(xì)胞凋亡-包括HIV-誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡、腰痛、肝病-包括肝炎，皮膚相關(guān)病-包括牛皮癬、濕疹、痤瘡、燒傷、皮炎，和紫外線輻射損害-包括曬傷，和術(shù)后感染，包括眼科手術(shù)后的感染，例如白內(nèi)障手術(shù)或屈光手術(shù)。此組合物能用于治療胃腸病，例如腸炎、節(jié)段性回腸炎、胃炎、腸應(yīng)激綜合征和潰瘍性結(jié)腸炎。此組合物能用于治療如下疾病中的炎癥，例如偏頭痛、結(jié)節(jié)性動(dòng)脈外膜炎、甲狀腺炎、再生障礙貧血、噁性淋巴肉芽腫病(何杰金氏病)、硬化病(sclerodoma)、風(fēng)濕熱、I型糖尿病、神經(jīng)肌肉結(jié)點(diǎn)疾病-包括重癥肌無(wú)力、白質(zhì)疾病-包括多發(fā)性硬化癥、肉樣瘤病、腎病綜合征、貝切特氏病綜合征(Behcet′ssyndrome)、多肌炎、齒齦炎、腎炎、過(guò)敏癥、損傷后發(fā)生的腫脹-包括腦水腫、心肌缺血，及類似疾病。此組合物能用于治療眼病，例如視網(wǎng)膜炎、鞏膜炎、鞏膜外層炎、結(jié)膜炎、視網(wǎng)膜病、眼色素層炎、眼恐光癥，和急性眼組織損傷。此組合物能用于治療肺炎，例如與病毒感染和囊性纖維化相關(guān)的肺炎，和骨吸收-例如與骨質(zhì)疏松相關(guān)的骨再吸收。此組合物能用于治療某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如皮質(zhì)癡呆，包括阿耳茨海默氏癥、神經(jīng)變性，和由休克、局部缺血和外傷導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。在本文中術(shù)語(yǔ)“治療”包括部分或全部抑制癡呆，包括阿耳茨海默氏癥、血管性癡呆、多梗塞癡呆、早老性癡呆、酒精中毒性癡呆和老年性癡呆。此組合物能用于治療過(guò)敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合征、內(nèi)毒素休克綜合征和肝病。此組合物能用于治療疼痛，包括但不限于手術(shù)后的疼痛、牙痛、肌肉痛和癌性疼痛。例如，此組合物能有效緩解各種疾病中的疼痛、發(fā)熱和炎癥，包括風(fēng)濕性熱、流行性感冒和包括普通感冒的其他病毒性感染、后背和頸痛、痛經(jīng)、頭痛、牙痛、扭傷和勞損、肌炎、神經(jīng)痛、滑膜炎、關(guān)節(jié)炎-包括類風(fēng)濕病性關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)退化性疾病(骨關(guān)節(jié)炎)、痛風(fēng)和強(qiáng)直性脊椎炎、粘液囊炎、燒傷，及外科手術(shù)和牙科手術(shù)后創(chuàng)傷。此組合物能夠但不局限于用于治療和預(yù)防與炎癥相關(guān)的心血管疾病。此組合物能有效治療和預(yù)防脈管疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、動(dòng)脈瘤、血管排異反應(yīng)(vascularrejection)、動(dòng)脈硬化、動(dòng)脈粥樣硬化-包括心臟移植動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗塞、栓塞、中風(fēng)、血栓形成-包括靜脈血栓形成、咽痛-包括不穩(wěn)定性咽痛、冠脈血小板炎癥、細(xì)菌性炎癥-包括衣原體導(dǎo)致的炎癥、病毒性炎癥，和與外科手術(shù)相關(guān)的炎癥-例如血管移植，包括冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)、換血管術(shù)操作-包括血管成形術(shù)、移植片固定模(斯滕特氏印模膏)放置術(shù)(stentplacement)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除術(shù)，或其他涉及進(jìn)入動(dòng)脈、靜脈和毛細(xì)血管的侵入性過(guò)程。此組合物能夠但不局限于用于治療患者與血管生成相關(guān)的疾病，例如抑制腫瘤血管生成。此組合物能用于治療腫瘤形成，包括腫瘤轉(zhuǎn)移；眼科疾病，例如角膜移植排異、眼新血管形成、視網(wǎng)膜新血管形成-包括損傷或感染后新血管形成、糖尿病患者視網(wǎng)膜病、黃斑變性、晶狀體后纖維組織形成和青光眼，包括新血管性青光眼；潰瘍性疾病，例如胃潰瘍；病理性但非噁性疾病，例如血管瘤，包括嬰兒血管瘤、鼻咽血管纖維瘤和無(wú)血管骨壞死；和女性生殖系統(tǒng)疾病，例如子宮內(nèi)膜異位。此組合物能用于預(yù)防或治療良性和噁性腫瘤/瘤形成，包括癌，例如結(jié)腸癌、腦癌、骨癌、上皮細(xì)胞形成的瘤(上皮癌)-例如基底細(xì)胞癌、腺癌、胃腸癌-例如唇癌、口腔癌、食管癌、小腸癌、胃癌、結(jié)腸癌，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌、乳房癌和皮膚癌-例如鱗狀細(xì)胞和基底細(xì)胞癌，前列腺癌、腎細(xì)胞癌，和其已知的影響全身上皮細(xì)胞的癌。本發(fā)明組合物特別用于治療的瘤形成是胃腸癌，巴特雷食管炎(Barrett′sesophagus)，肝癌、膀胱癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌、子宮頸癌、肺癌、乳房癌和皮膚癌，例如鱗狀細(xì)胞細(xì)胞和基底細(xì)胞癌。也可以用本發(fā)明的組合物治療放射療法發(fā)生的纖維化?？梢杂么私M合物治療有腺瘤息肉的患者，包括家族性腺瘤息肉病(FAP)的患者。另外，可以用此組合物預(yù)防有FAP危險(xiǎn)的患者的息肉形成。此組合物通過(guò)阻止收縮性類前列腺素的合成，而抑制類前列腺素介導(dǎo)的平滑肌收縮，因而可以治療痛經(jīng)、早產(chǎn)、哮喘和嗜酸性細(xì)胞相關(guān)的病癥。也可以用它們降低骨損失，特別對(duì)于經(jīng)絕后婦女(即，治療骨質(zhì)疏松癥)，和治療青光眼。本發(fā)明組合物優(yōu)選的用途是治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎，和一般地控制疼痛(特別是口腔手術(shù)后疼痛、一般外科手術(shù)后疼痛、矯形手術(shù)后疼痛和骨關(guān)節(jié)炎急性突發(fā))，治療阿耳茨海默氏癥和結(jié)腸癌化學(xué)預(yù)防。除能用于治療人類外，本發(fā)明組合物也能用于治療寵物、珍稀動(dòng)物、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物等，特別是包括嚙齒動(dòng)物的哺乳動(dòng)物。更特別地，本發(fā)明組合物用于獸醫(yī)治療環(huán)加氧酶-2介導(dǎo)的馬、狗和貓的病癥。本發(fā)明也涉及治療疾病或病癥的方法，其中用環(huán)加氧酶-2抑制藥物治療，此方法包括將一或多種本發(fā)明組合物對(duì)需要的患者口腔內(nèi)給藥。預(yù)防、減輕或改善病情或病癥的劑量方案，優(yōu)選與每日一次或每日兩次的治療方案對(duì)應(yīng)，但可以根據(jù)多種因素進(jìn)行改變。這些因素包括患者的類別、年齡、體重、性別、飲食和身體狀況，以及疾病的性質(zhì)和劇烈程度。因此實(shí)際采用的劑量方案可以有很大改變，并可偏離上文制定的優(yōu)選的劑量方案。已指出，當(dāng)用環(huán)加氧酶-2抑制藥物治療時(shí)，對(duì)患病患者的初始治療可以從上文指出的劑量方案開(kāi)始。根據(jù)需要，治療通常持續(xù)數(shù)周至數(shù)月或數(shù)年直至病情或疾病得到控制或消除?？梢杂帽绢I(lǐng)域熟知的方法監(jiān)控接受本發(fā)明組合物治療的患者以確定治療的效果。對(duì)從這些監(jiān)控得到的數(shù)據(jù)的連續(xù)分析，為改進(jìn)治療過(guò)程中的治療方案提供機(jī)會(huì)，以能在任何時(shí)間點(diǎn)以藥物的最佳有效量給藥，因而可以決定治療的持續(xù)時(shí)間。以這種途徑，在治療過(guò)程中可以合理地修改治療方案和劑量安排，用顯示令人滿意的效果的最低量藥物給藥，給藥僅持續(xù)成功治療病癥或疾病所必需的時(shí)間。本發(fā)明組合物可以與類阿片和其他鎮(zhèn)痛劑的聯(lián)合應(yīng)用，包括麻醉性鎮(zhèn)靜痛劑、μ受體拮抗劑、κ受體拮抗劑、非麻醉性止痛劑(即非成癮性)止痛劑、單胺攝取抑制劑、腺苷調(diào)節(jié)劑、大麻素衍生物、P物質(zhì)拮抗劑、神經(jīng)激肽-1受體拮抗劑和鈉通道阻滯劑，及其它。首選的聯(lián)合療法包含使用本發(fā)明組合物與一或多種選自下述的物質(zhì)醋氯芬酸，阿西美辛、e-乙酰氨基己酸、撲熱息痛、醋氨沙洛、乙酰苯胺、乙酰水楊酸(阿司匹林)，S-腺苷甲硫氨酸，阿氯芬酸、阿芬太尼，烯丙羅定、阿明洛芬、阿洛普令、阿法羅定、雙乙酰水楊酸鋁，氨芬酸、氨氯噻嗪(aminochlorthenoxazin)、3-氨基-4-羥丁酸，2-氨基-4-甲基吡啶；氨丙吡酮，氨基比林，阿米西群，水楊酸銨，安吡昔康，呱氨托美丁，阿尼利定，安替比林，安替比林水楊酸，安曲非寧，阿扎丙宗(apazone)，芐達(dá)酸，貝諾酯，苯噁洛芬，芐哌立隆，芐達(dá)明，苯甲基嗎啡，柏莫洛芬，苯腈米特，α-比薩波醇，溴芬酸，對(duì)-溴乙酰苯胺，5-溴水楊酸乙酸鹽，溴水楊醇，丁西丁，布氯酸，布可隆，丁苯羥酸，布馬地宗，丁丙諾啡，布他西丁，布替布芬，布托啡諾，乙酰水楊酸鈣，卡馬西平，卡比芬，卡洛芬，卡沙蘭，氯丁醇，氯乙苯噁嗪酮，水楊酸膽堿，辛可芬，桂美辛，西拉馬朵，環(huán)氯茚酸，氯美辛，氯尼他秦，氯尼辛，氯苯吡咯酸，丁香油(clove)，可待因，溴化甲基可待因，磷酸可待因，硫酸可待因，克羅丙胺，克羅乙胺，地索嗎啡，右?jiàn)W沙屈(dexoxadrol)，右嗎拉胺，地佐辛，地恩丙胺，雙氯芬酸鈉，二苯米唑，聯(lián)苯吡胺，二氟尼柳，雙氫可待因，雙氫可待因酮烯醇乙酸酯，二氫嗎啡，乙酰水楊酸二羥鋁，地美沙朵，美沙醇，甲嗯丁胺，嗎苯丁酯，地匹哌酮，diprocetyl，安乃近，地他唑，哚昔康，依莫法宗，苯乙氨茴酸，依匹唑，依他佐辛，依特柳酯，乙柳酰胺，依索庚嗪，依托沙秦，乙甲噻丁，乙基嗎啡，依托度酸，依托芬那酯，依托尼秦，丁香酚，聯(lián)苯乙酸，芬布芬，芬克洛酸，芬度柳，非諾洛芬，芬太尼，芬替酸，非普地醇，非普拉宗，夫洛非寧，氟芬那酸，氟諾洛芬，對(duì)氟苯乙砜，氟吡汀，氟丙喹宗，氟比洛芬，磷柳酸，龍膽酸，格拉非寧，葡美辛，水楊酸乙二醇酯，愈創(chuàng)藍(lán)油烴，氫可酮，氫嗎啡酮，羥哌替啶，異丁芬酸，異布洛芬，異丁普生，咪唑水楊酸鹽，消炎痛，吲哚洛芬，三苯唑酸，isoladol，異美沙酮，異尼辛，伊索克酸，伊索昔康，凱托米酮，酮洛芬，酮咯酸，p-lactophenetide，利非他明，左嗎啡，洛芬太尼，氯那唑酸，氯諾昔康，洛索洛芬，賴氨酸乙酰水楊酸鹽，乙酰水楊酸鎂，甲氯芬那酸，甲酚那酸，哌替啶，美普他酚，氨水楊酸，美他佐辛，鹽酸美沙酮，左美丙嗪，甲嗪酸，甲氧苯啉，美托酮，莫非布宗，莫苯唑酸，嗎拉宗，嗎啡，鹽酸嗎啡，硫酸嗎啡，水楊酸嗎啉，芐嗎啡十四水楊酸酯，萘丁美酮，納布啡，水楊酸1-萘酯，萘普生，那碎因，奈福泮，尼可嗎啡，尼芬那宗，尼氟滅酸，尼美舒利，5′-硝基-2′-丙氧基乙酰苯胺，去甲左啡諾，去甲美沙酮，去甲嗎啡，諾匹哌酮，奧沙拉秦，阿片，奧沙西羅，奧沙美辛，奧沙普秦，羥考酮，羥嗎啡酮，羥布宗，阿片金堿，胍苯叉芴，帕沙米特，噴他佐辛，哌立索唑，非那西汀，苯嗎庚酮，非那佐辛，非那吡啶鹽酸鹽，非諾可，苯哌利定，非諾吡酮，苯基乙酰水楊酸，保泰松，苯基水楊酸，非尼拉朵，吡酮洛芬，匹米諾定，哌布宗，哌立酮，piprofen，吡拉唑酸，哌腈米特，吡羅昔康，普拉洛芬，丙谷美辛，丙庚嗪，二甲度冷丁，丙帕他莫，丙吡蘭，丙氧芬，異丙安替比林，普羅喹宗，吩噻嗪丙酸，雷米那酮，瑞芬太尼，甲硫酸吡嘧乙酯，乙酰水楊酰胺，水楊苷，水楊酰胺，柳胺乙酸，水楊基硫酸，雙水楊酯，沙維林，西美曲特，水楊酸鈉，舒芬太尼，柳氮磺吡啶，舒林酸，過(guò)氧化物歧化酶，舒洛芬，琥布宗，他尼氟酯，替尼達(dá)普，替諾西康，特羅芬那酯，漢防己甲素，噻唑丁炎酮，噻洛芬酸，噻拉米特，替利定，替諾立定，托芬那酸，托美丁，曲馬多，tropesin，維米醇，聯(lián)苯丁酸，希莫洛芬，扎托洛芬和佐美酸(見(jiàn)《墨克索引》(TheMerckIndex)，第12版(1996)，治療學(xué)分類和生物活性索引，其中所列的其標(biāo)題為“鎮(zhèn)痛劑”(Analgesic)、“抗炎劑”和“解熱劑”)。特別優(yōu)選的聯(lián)合治療劑包括同類阿片化合物聯(lián)合使用本發(fā)明的組合，特別優(yōu)選的類阿片化合物是可待因、哌替啶、嗎啡或其衍生物。與環(huán)加氧酶-2抑制藥物聯(lián)合給藥的化合物，可以單獨(dú)制成制劑，或與本發(fā)明組合物中的藥物共同制劑。當(dāng)環(huán)加氧酶-2抑制藥物與第二藥物-例如類阿片藥物-共同制劑時(shí)，可以將第二藥物制備成即時(shí)釋放、快速起效、持續(xù)釋放或雙重釋放的劑型。在本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案中，特別地當(dāng)環(huán)加氧酶-2引起的疾病是頭痛或偏頭痛時(shí)，藥物組合物在聯(lián)合療法中與血管調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選具有血管調(diào)節(jié)效果的黃嘌呤衍生物，更優(yōu)選烷基黃嘌呤化合物，聯(lián)合給藥。本發(fā)明的實(shí)施方案包括將烷基黃嘌呤化合物與本文的組合物共同給藥的聯(lián)合療法，無(wú)論烷基黃嘌呤是否是血管調(diào)節(jié)劑，也無(wú)論聯(lián)合治療劑的治療效果是否在某種程度上歸因于血管調(diào)節(jié)效果。本文的術(shù)語(yǔ)“烷基黃嘌呤”包括有一或多個(gè)C1-4烷基(優(yōu)選甲基)取代基的黃嘌呤衍生物和這些黃嘌呤衍生物的藥學(xué)可接受的鹽。特別優(yōu)選二甲黃嘌呤和三甲黃嘌呤，包括咖啡因、可可堿和茶堿最優(yōu)選的烷基黃嘌呤化合物是咖啡因。選擇環(huán)加氧酶-2抑制藥物和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤的總量和相對(duì)量使在治療和/或預(yù)防方面能有效地減輕與頭痛或偏頭痛相關(guān)聯(lián)的疼痛。適宜的劑量取決于疼痛的嚴(yán)重程度和所選擇的特定的血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤。例如在采用伐地考昔和咖啡因的聯(lián)合療法中，通常伐地考昔以每日劑量約1mg至約100mg，優(yōu)選約5mg至約50mg給藥，而咖啡因以日劑量約1mg至約500mg，優(yōu)選約10mg至約400mg，更優(yōu)選約20mg至約300mg給藥。聯(lián)合治療劑中的血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤組分可以任何適宜的劑型、按任何適宜的途徑給藥，優(yōu)選口服。血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤能任選與本發(fā)明組合物中的環(huán)加氧酶-2抑制藥物共同制劑。因此本發(fā)明的組合物任選含有伐地考昔和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤，例如咖啡因，其總量和相對(duì)量與上面列出的劑量一致。涉及本發(fā)明具體實(shí)施方案所述的組合物中環(huán)加氧酶-2抑制藥物和血管調(diào)節(jié)劑或烷基黃嘌呤量的短語(yǔ)“具有能有效解除疼痛的總量和相對(duì)量”，指這些量是這樣的(a)這些組分合在一起能有效解除疼痛，并且(b)如果其他組分實(shí)際上或如果出現(xiàn)的量不夠大以至排除其對(duì)療效的貢獻(xiàn)時(shí)，各組分還都能或?qū)⒛軐?duì)解除疼痛的效果具有貢獻(xiàn)。實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明的各方面，但不應(yīng)理解為是對(duì)本發(fā)明的限制。實(shí)施例1按以下方法制備伐地考昔復(fù)合顆粒(G1-G3)。制備表1所示的含有伐地考昔，和至少微晶纖維素PH101、PVP(K29-32)及十二烷基硫酸鈉(SLS)中的一種的干顆?；旌衔?，并制備三種批量的制粒液體。在2升Key制粒機(jī)中將干粉末混合物制粒。用分散在97.6g水中的EudragitEPO、SLS和癸二酸二丁酯制備伐地考昔復(fù)合顆粒G1；伴隨攪拌，在4分鐘內(nèi)將此分散體加入干粉末混合物中形成混合物。然后向混合物中加入另外30g水，將混合物通過(guò)托盤(pán)干燥(traydried)并通過(guò)20目篩，形成伐地考昔復(fù)合顆粒。用PVP作為干粘結(jié)劑制備伐地考昔復(fù)合顆粒G2。在5分鐘內(nèi)將水加至干粉末混合物上。所達(dá)到的顆粒均勻度很低，半數(shù)原料仍是干的，另一半已過(guò)度?；?。用含有在60g水中溶解的PVP的制粒液體制備伐地考昔復(fù)合顆粒G3。在5分鐘內(nèi)將溶液加至干粉末混合物上，在2分鐘內(nèi)再加入另外30g水。此原料過(guò)度?；?，出現(xiàn)大量聚結(jié)體。表1.伐地考昔復(fù)合顆粒G1-G3實(shí)施例2按以下方法制備具有表2所示組分的伐地考昔速融片劑(批次A，下文也稱為速融A)。伐地考昔(457.75g)和微晶纖維素PH101(226.92g)在Glatt制粒機(jī)中混合2分鐘(主葉片和斷續(xù)器速度分別設(shè)定在600和3000rpm)形成預(yù)混物。將EudragitEPO(49g)、檸檬酸(16.33g)加入裝有250g水的容器中形成溶液。以基本恒定的速度在8.5分鐘內(nèi)將溶液加入預(yù)混物中(伴隨持續(xù)攪拌)形成濕的混合物。加完溶液后，進(jìn)一步將濕的混合物混合1分鐘形成濕顆粒。將產(chǎn)生的濕顆粒通過(guò)18目篩過(guò)篩，在烘箱中或用流化床干燥器在40℃干燥，形成溶解延緩的伐地考昔復(fù)合物。然后將伐地考昔復(fù)合物(98.31g)與483.69g安慰劑顆粒(含有約94％甘露醇和6％麥芽糖)混合，形成中間混合物；將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加入中間混合物中形成壓片混合物。將壓片混合物400mg單獨(dú)壓制形成具有1.5kp中級(jí)硬度的片劑。產(chǎn)生的片劑置于腔室內(nèi)，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，及40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)。表2速融片劑A的組成(mg)實(shí)施例3按以下方法制備具有表3所示組分的伐地考昔速融片劑(批次B，下文稱為速融B)。伐地考昔(398.28g)和微晶纖維素PH101(214.48g)在Glatt制粒機(jī)中混合2分鐘(主葉片和斷續(xù)器速度分別設(shè)定在600和3000rpm)形成預(yù)混物。將EudragitEPO(112.15g)、十二烷基硫酸鈉(7.88g)和癸二酸二丁酯(16.88g)加入裝有300g水的容器中形成分散體。以基本恒定的速度在15分鐘內(nèi)將分散體加入預(yù)混物中(伴隨持續(xù)攪拌)形成濕混合物。加完分散體后，進(jìn)一步將濕的混合物混合1分鐘形成濕顆粒。將產(chǎn)生的濕顆粒通過(guò)18目篩過(guò)篩，在烘箱中或用流動(dòng)床干燥器在40℃干燥，形成溶解延緩的伐地考昔復(fù)合物。然后將伐地考昔復(fù)合物(112.99g)與469.01g安慰劑顆粒(含有約94％甘露醇和6％麥芽糖)混合，形成中間混合物；將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加入中間混合物中形成壓片混合物。將壓片混合物400mg單獨(dú)壓制形成具有1.5kp的中級(jí)硬度的片劑。產(chǎn)生的片劑置于腔室內(nèi)，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，及40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)。表3.速融片劑B的組成(mg)實(shí)施例4按以下方法制備伐地考昔速融的片劑(C批次，下文稱為速融C)。將伐地考昔和膠態(tài)二氧化硅在袋中混合(bagblended)并通過(guò)旋轉(zhuǎn)精細(xì)制粒機(jī)(AlexanderwerkModelRFG150V)，用3.15mm篩網(wǎng)過(guò)篩形成第一混合物。淀粉乙醇酸鈉和十二烷基硫酸鈉在袋中混合形成第二混合物。第一混合物與第二混合物在袋中混合并通過(guò)旋轉(zhuǎn)精細(xì)制粒機(jī)(AlexanderwerkModelRFG150V)形成第三混合物。將第三混合物在V-混合機(jī)中混合15分鐘，然后用Alexanderwerk滾筒壓制機(jī)(RollerCompactor)(WP120X40V，裝有一25mm瘤狀隆起的滾筒、物流漏斗)進(jìn)行滾筒壓制形成顆粒。滾筒壓制的條件如下(a)水壓60bar；(b)進(jìn)料螺旋56RPM；(c)滾筒速度5RPM；(d)造粒速度75RPM。然后用18英寸Sweeco分級(jí)器(裝有美國(guó)標(biāo)準(zhǔn)50目篩網(wǎng)和140目篩網(wǎng))將得到的顆粒分級(jí)，收集50至140目顆粒部分。按以下方法將1000克50至140目顆粒部分用流化床包衣。制備有以下組合的分散體(％w/w)乙基纖維素(9.8)；癸二酸二丁酯(1.96)；和無(wú)水乙醇(至100％)。用1133g分散體包衣50至140目顆粒部分，使用Aeromatic精密包衣器(AeromaticPrecisionCoater)、MP1流化床單元，形成具有表4所述組分的包衣顆粒。表4包衣顆粒的組成(％)如上所述制備的包衣顆粒(89mg)與299mg安慰劑顆粒(含有93％甘露醇和7％麥芽糖)、以及硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑混合形成壓片混合物。將每400mg壓片混合物壓制到具有中級(jí)硬度1.5kp，制備具有表5所示組分的速融C。得到的片劑放置在腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，在40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)表5.速融片劑C的組成(mg)實(shí)施例5按下述方法制備具有表6所示組分的伐地考昔速融片劑(D批次，以下稱為速融D)。將伐地考昔(900g)、膠態(tài)二氧化硅(50g)和淀粉乙醇酸鈉(50g)混合并干燥碾磨形成伐地考昔混合物。十二烷基硫酸鈉(5g)和HPMC2910(50g)溶解在裝有足量水的容器中形成溶液；EudragitEPO(160g)，和另外20g十二烷基硫酸鈉及另外40gHPMC2910分散在溶液中形成分散體。再加入水形成最終的在分散體中約含15％(w/w)的EudragitEPO。然后將伐地考昔混合物懸浮在流化床上，將分散體由頂端噴霧到混合物上形成包衣的伐地考昔顆粒。包衣的伐地考昔顆粒(112.99g)與469.01g安慰劑顆粒(大約93％甘露醇和7％麥芽糖)混合形成中間混合物。將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加入中間混合物中形成壓片混合物。然后將400mg壓片混合物壓制到1.5kp中級(jí)硬度，制備片劑。得到的片劑放置在腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，然后在40℃和30％相對(duì)濕度另外保持1小時(shí)。表6速融片劑D的組成(mg)實(shí)施例6大體上按實(shí)施例2所述的的方法制備參考的伐地考昔速融片劑，速融E，然而在溶液/混懸液中不加入EudragitEPO。在最終制劑中用微晶纖維素PH101代替EudragitEPO。實(shí)施例7以比爾格狗進(jìn)行研究以確定伐地考昔速融片劑A-D的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)。在一個(gè)兩組部分交叉研究設(shè)計(jì)中，伐地考昔速融片劑A-D對(duì)4只狗中的每只分別給藥。給藥前及口腔內(nèi)給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12和24小時(shí)采集靜脈血。在3000G離心，從血液中分離血漿，將樣品貯存在-20℃待用。用HPLC測(cè)定法測(cè)定血漿中伐地考昔的濃度。結(jié)果示于表7。表7.伐地考昔速融片劑A-D在狗體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)實(shí)施例8以24個(gè)健康的成人進(jìn)行研究以測(cè)定實(shí)施例2-5的伐地考昔速融片劑A-D的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，與實(shí)施例6的伐地考昔速融片劑E對(duì)比。每個(gè)受試者給予一片速融片劑，在給藥前及口服給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、16和24小時(shí)采集靜脈血。在3000G離心，從血液中分離血漿，分析前將樣品貯存在-20℃。用HPLC測(cè)定法測(cè)定血漿中伐地考昔的濃度。從服用速融片劑A-D的受試者采集血液，對(duì)其進(jìn)行分析，與服用速融片劑E的受試者血液的分析結(jié)果進(jìn)行比較得到基本相似的Tmax、基本相似的Cmax、基本相似的AUC。實(shí)施例9按以下方法制備三種伐地考昔復(fù)合顆粒(G4-G6)。用表8所示的3種批量的制粒液體制備含有伐地考昔、微晶纖維素PH101和崩解劑(聚乙烯聚吡咯烷酮或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol))的干粉末混合物。表8用于制備伐地考昔復(fù)合顆粒G4-G6的干粉末混合物和制粒液體的組成(g)按如下方法用制粒液體將干粉末混合物濕法制粒。將伐地考昔、微晶纖維素PH101和崩解劑加入制粒滾筒中，以600RPM葉輪速度和3000RPM斷續(xù)器速度預(yù)混合2分鐘，形成干混合物。攪拌下向水中加入SLS和癸二酸二丁酯制備制粒液體；緩慢向SLS溶液中加入EudragitEPO聚合物。然后，用另外18.5-20分鐘將制粒液體以30ml/min的噴霧速率噴霧到干粉末上，形成濕顆粒。將濕顆?；旌?、干燥并隨后通過(guò)QuadroComil將其分散去結(jié)塊。通過(guò)循序篩分顆粒樣品穿過(guò)篩孔尺寸逐步降低的篩板，測(cè)定伐地考昔復(fù)合顆粒G4、G5和G6的顆粒尺寸。數(shù)據(jù)示于表9，它表示通過(guò)每個(gè)篩板后保留的顆粒重量的累計(jì)百分比。表9.保留在各種篩孔尺寸的篩板上的顆粒的數(shù)量(％重量)然后將得到的各批伐地考昔復(fù)合物顆粒與含有約93％甘露醇和7％麥芽糖的安慰劑顆粒混合，形成中級(jí)混合物。將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加入中級(jí)混合物中形成壓片混合物。將一定量的相當(dāng)于39.9-40.1mg的伐地考昔的壓片混合物，壓制成具有約1.5kp的中級(jí)硬度的速融片劑(批次F-H；下文分別稱為速融片劑F、G和H)。產(chǎn)生的片劑置于腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，并在40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)。速融片劑的組成示于表10。表10.速融片劑F-H的組成(mg)實(shí)施例10用1000ml1％十二烷基硫酸鈉溶液和USPII型儀器分別測(cè)定實(shí)施例10的速融片劑F-H及實(shí)施例3和4的速融片劑B和C的體外溶解曲線。數(shù)據(jù)示于圖1?？傊?，所有檢測(cè)的速融的片劑顯示快速溶解性質(zhì)。速融片劑F和H顯示最快的溶解速度，15分鐘后100％藥物溶解。實(shí)施例11按下述方法制備3種伐地考昔復(fù)合顆粒(G7-G9)。制備如表11所示的含有伐地考昔、微晶纖維素PH101，和任選含有崩解劑(聚乙烯聚吡咯烷酮)的干粉末混合物和3批制粒液體。然后按如下方法將干粉末混合物用制粒液體濕法制粒。表11.用于制備伐地考昔復(fù)合物顆粒G7-G9的干粉末混合物及制粒液體的組成(g)伐地考昔、微晶纖維素，及任選的崩解劑、甜味劑和/或調(diào)味劑加入制粒滾筒中，以600RPM葉輪速度和3000RPM斷續(xù)器速度預(yù)混合2分鐘，形成干混合物。攪拌下向水中加入SLS和癸二酸二丁酯制備制粒液體；緩慢加入EudragitEPO聚合物，然后將制粒液體攪拌約2小時(shí)。然后，伴隨攪拌將制粒液體噴霧到干粉末上，形成濕顆粒。制粒后加入二氧化硅和任選地加入木糖醇。將濕顆粒干燥并隨后將其去結(jié)塊，形成伐地考昔復(fù)合顆粒。將形成的批量的伐地考昔復(fù)合顆粒與含有約93％甘露醇和7％麥芽糖的安慰劑顆粒混合，形成中間混合物。將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加到中間混合物中形成壓片混合物。將相當(dāng)于約40mg伐地考昔的壓片混合物壓縮成具有約為1.5kp的中級(jí)硬度的速融片劑(批次I-K；下文分別稱為速融片劑I、J和K)。產(chǎn)生的片劑置于腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，和在40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)。速融片劑的組成示于表12。表12.速融片劑I-K的組成(mg)實(shí)施例12用1000ml1％十二烷基硫酸鈉溶液和USPII型儀器在75rpm測(cè)定實(shí)施例11的速融片劑I-K和實(shí)施例3的速融片劑B的體外溶解曲線。數(shù)據(jù)示于圖2?？傊?，所有速融片劑顯示快速溶解性質(zhì)。速融的片劑J和K的溶解更快，溶解后15分鐘超過(guò)85％的藥物溶解。實(shí)施例13按下述方法制備示于表13的4種伐地考昔復(fù)合顆粒(G10-G13)。攪拌下將SLS和癸二酸二丁酯加入水中制備分散體。向SLS溶液中緩慢加入EudragitEPO聚合物。開(kāi)始時(shí)加入部分EudragitEPO，然后攪拌1小時(shí)；然后將剩余的EudragitEPO加入，至少將分散體再混合2小時(shí)。然后，在攪拌下向水中加入另外的EudragitEPO粉末。向水中加入檸檬酸并攪拌，直至得到澄清的溶液。伐地考昔、微晶纖維素PH101和，如果使用了還有的二氧化硅、甜味劑和/或調(diào)味劑，加入制粒滾筒中，預(yù)混2分鐘形成干粉末混合物。然后將如上所述制備的分散體噴霧形成粉末，通過(guò)攪拌，在約11-13分鐘的時(shí)間內(nèi)，形成濕顆粒。從制粒機(jī)滾筒中取出濕顆粒并碾磨。用Eudragit溶液作為制粒液體，用濕顆粒進(jìn)行第二次制粒。在數(shù)分鐘內(nèi)將Eudragit溶液噴霧到顆粒上。加入后，將顆?；旌?分鐘。然后將濕顆粒干燥并隨后去結(jié)塊。表13.伐地考昔復(fù)合顆粒G10-G13的組成(g)循序篩分顆粒樣品通過(guò)篩孔尺寸逐步降低的篩板，測(cè)定伐地考昔復(fù)合顆粒G10-G13的顆粒體積。數(shù)據(jù)示于表14，它表示通過(guò)每個(gè)篩板后保留的顆粒重量的累計(jì)百分比。表14.保留在各種篩孔尺寸的篩板上的顆粒的數(shù)量(％重量)然后將一定量的伐地考昔復(fù)合顆粒與含有約93％甘露醇和7％麥芽糖的干顆?；旌?，形成中間混合物。將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加入中間混合物中形成壓片混合物。然后將相當(dāng)于38.5至40mg伐地考昔的壓片混合物壓制成具有約1.5kp中級(jí)硬度片劑，制備速融片劑(批次L-O；下文分別稱為速融片劑L、M、N和O)。然后將產(chǎn)生的片劑置于腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，并在40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)。片劑的組成示于表15。表15.速融片劑L-O的組成(mg)實(shí)施例14用1000ml1％十二烷基硫酸鈉溶液和USPII型儀器分別測(cè)定實(shí)施例13的速融片劑L-O的體外溶解曲線。數(shù)據(jù)示于圖3。在4種片劑中，速融片劑M和O顯示最快的溶解時(shí)間。實(shí)施例15按下述方法制備如表16所示的5種伐地考昔復(fù)合顆粒(G14-G18)。將伐地考昔、微晶纖維素和，如果使用了還有的崩解劑、甜味劑和/或調(diào)味劑加到制粒滾筒中，預(yù)混2分鐘形成干顆?；旌衔铩Ｔ跀嚢柘聦LS和癸二酸二丁酯加入有水的容器中制備分散體。在攪拌下向SLS分散體中緩慢加入EudragitEPO聚合物。然后將分散體噴霧到顆?；旌衔锷希瑖婌F速率為30ml/min噴霧時(shí)間約為20分鐘，形成濕顆粒。將濕顆?；旌?、干燥，隨后將其去結(jié)塊，形成伐地考昔復(fù)合顆粒。表16.伐地考昔復(fù)合顆粒G14-G18的組成(g)隨后循序篩分顆粒樣品使之通過(guò)篩孔尺寸逐步降低的篩板，測(cè)定伐地考昔復(fù)合顆粒G14-G18的顆粒體積。數(shù)據(jù)示于表17，它表示通過(guò)每個(gè)篩板后保留的顆粒重量的累計(jì)百分比。表17.保留在各種篩孔尺寸的篩板上的顆粒的數(shù)量(％重量)將一定量的伐地考昔復(fù)合顆粒與安慰劑顆粒(含有約93％甘露醇和7％麥芽糖)混合，形成中間混合物。將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加到中間混合物中形成壓片混合物。然后將相當(dāng)于約40mg伐地考昔的壓片混合物壓制到具有約1.5kp的中級(jí)硬度，制備速融片劑(批次P-T)。然后將產(chǎn)生的片劑置于腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，然后在40℃和30％相對(duì)濕度再保持另外1小時(shí)。片劑的組成示于表18。表18.速融片劑P-T的組成(mg)實(shí)施例16用1000ml1％十二烷基硫酸鈉溶液和USPII型儀器測(cè)定實(shí)施例15的速融片劑P-T的體外溶解曲線。數(shù)據(jù)示于圖4。含有交聯(lián)羧甲基纖維素鈉的速融片劑顯示伐地考昔的溶解非常迅速。實(shí)施例17按下述方法制備有表19所示成分的伐地考昔速融片劑(批次U，下文稱為速融片劑U)。伐地考昔(368.56)和微晶纖維素PH101(198.46g)在Glatt制粒機(jī)中混合在一起形成預(yù)混物。將EudragitEPO(150g)、十二烷基硫酸鈉(10.49g)和癸二酸二丁酯(22.49g)加入盛有水的容器中形成混懸液。在持續(xù)攪拌狀態(tài)下，以基本恒定的速率在15分鐘的時(shí)間內(nèi)將混懸液加入預(yù)混物中形成濕混合物。加完混懸液后，濕混合物進(jìn)一步混合1分鐘形成濕顆粒。得到的濕顆粒過(guò)篩通過(guò)18目的篩板，在烘箱中或以流化床干燥機(jī)在40℃干燥，形成溶解延緩的伐地考昔復(fù)合物。然后將伐地考昔復(fù)合物(122.10g)與459.90g安慰劑顆粒(約94％甘露醇和6％麥芽糖)混合形成中間混合物；將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加入中間混合物中形成壓片混合物。分別將相當(dāng)于40mg伐地考昔的壓片混合物壓制，形成具有1.5kp的中級(jí)硬度的片劑。產(chǎn)生的片劑置于腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，在40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)。表19.速融片劑U的組成(mg)實(shí)施例18按下述方法制備表20所示的3種伐地考昔復(fù)合顆粒G19-G21。伐地考昔、微晶纖維素，和如果使用了還有的崩解劑，加入制粒滾筒中預(yù)混2分鐘形成干顆?；旌衔?。在攪拌條件下，將甘露醇和Surelease、乙基纖維素分散體置于容器中制備分散體。在約13.5分鐘內(nèi)將分散體加到顆?；旌衔镏校纬蓾耦w粒。然后將濕顆粒干燥，并去結(jié)塊，形成伐地考昔復(fù)合顆粒。表20.伐地考昔復(fù)合顆粒G19-G21的組成(g)循序篩分顆粒樣品通過(guò)篩孔尺寸逐步降低的篩板，測(cè)定伐地考昔復(fù)合顆粒G19-G21的顆粒體積。數(shù)據(jù)示于表21，它表示通過(guò)每個(gè)篩板后保留的顆粒重量的累計(jì)百分比。表21.保留在各種篩孔尺寸的篩板上的顆粒的數(shù)量(％重量)伐地考昔復(fù)合顆粒(52.75g)與238.25g安慰劑顆粒(含有約93％甘露醇和7％麥芽糖)混合形成中間混合物。將硬脂酸鎂、硬脂酸、丁磺氨鉀和薄荷調(diào)味劑加入中間混合物中形成壓片混合物。壓縮一定量的相當(dāng)于40mg伐地考昔的壓片混合物，壓制成具有約1.5kp的中級(jí)硬度的速融片劑(批次V-X)。產(chǎn)生的片劑置于腔室中，在25℃和80％相對(duì)濕度保持1小時(shí)，并在40℃和30％相對(duì)濕度再保持1小時(shí)。實(shí)施例19采用實(shí)施例16所述的體外溶解測(cè)定法評(píng)價(jià)實(shí)施例18的速融片劑V-X。數(shù)據(jù)示于圖5。在此溶解測(cè)定過(guò)程中，15分鐘后所有速融制劑的釋放量少于初始伐地考昔的30％。實(shí)施例20將實(shí)施例9、11、13和17的速融片劑H、J、L和U分別對(duì)狗給藥，測(cè)定口服生物利用率參數(shù)。還測(cè)定了市售可得的40mgBextra片劑的生物利用率參數(shù)。數(shù)據(jù)示于表22，表示為相對(duì)于Bextra片劑的相應(yīng)數(shù)據(jù)的百分比。重要的是，由于狗和人體胃腸系統(tǒng)之間差異，這些數(shù)據(jù)不適于代表將從人體監(jiān)測(cè)得到的相對(duì)生物利用率。表22.速融片劑H、J、L和U的相對(duì)生物利用率(％)實(shí)施例21在按以下程序進(jìn)行的感官評(píng)價(jià)考察中，分別評(píng)價(jià)實(shí)施例9、11、13和17的速融片劑H、J、L和U。選擇4-5個(gè)專業(yè)感覺(jué)評(píng)價(jià)人員，給每人一片速融片劑置于其舌上。評(píng)價(jià)人員通常在其口腔上腭上抿碎片劑，同時(shí)記錄感覺(jué)信息和全部崩解的時(shí)間。感覺(jué)信息包括每種片劑的感覺(jué)特性，如風(fēng)味特性、苦味、豐滿度(fullness)、質(zhì)地、口感和余味。將每種特性定義為絕對(duì)單位級(jí)別1-5，通過(guò)與包含櫻桃、草莓、橙、薄荷或留蘭香中的一種，但不包含溶解延緩劑的伐地考昔速融片劑(感覺(jué)遮蔽片對(duì)照(comparatortaste-maskedtablets)比較，并通過(guò)與其他和本發(fā)明無(wú)關(guān)的速融片劑比較，表達(dá)出與其他市售消散產(chǎn)品感覺(jué)方面的差異。片劑全部崩解后，感覺(jué)評(píng)價(jià)人員記錄30分鐘內(nèi)的后味感覺(jué)。某種速融片劑作3份平行的評(píng)價(jià)，所有樣品采用盲法提供給感覺(jué)評(píng)價(jià)人員。速融片劑H、J、L和U各自的平均崩解時(shí)間示于表23。表23.速融片劑H、J、L和U的崩解時(shí)間總之，伐地考昔速融H、J、L和U比任何含有調(diào)味劑而無(wú)溶解延緩劑的伐地考昔感覺(jué)遮蔽對(duì)照片劑顯示更好的味道特性(數(shù)據(jù)不在此顯示)。實(shí)施例22將實(shí)施例9的速融片劑H對(duì)23個(gè)人體受試者各自給藥。測(cè)定口服生物利用率參數(shù)并與40mg市售Bextra片劑進(jìn)行比較。數(shù)據(jù)示于表24。表24.人服用速融片劑H和40mgBextra片劑的口服生物利用率這些數(shù)據(jù)顯示速融片劑H和市售Bextra片劑在對(duì)人類受試者口服給藥時(shí)具有相似的生物可利用性。權(quán)利要求1.口腔內(nèi)速融組合物，其中含有(a)治療有效量的感官不能接受的具有低水溶性的藥物，(b)至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑，和(c)至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑；其中該組合物是感官可接受的。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑是聚合物。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中該聚合物以總量為約0.5％至約15％的重量存在。4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的組合物，其中該聚合物以總量為約1.0％至約5％的重量存在。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中的至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑選自乙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，EudragitEPO和等同的聚甲基丙烯酸酯產(chǎn)品，羥丙基乙基纖維素和羥丙基纖維素。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑是EudragitEPO或等同的聚甲基丙烯酸酯產(chǎn)品。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑是碳水化合物。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑是糖類。9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑選自麥芽糖，麥芽糖醇，山梨醇，乳糖和甘露醇。10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑包含具有高模壓性能的糖類和具有低模壓性能的糖類。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中具有高模壓性能的糖類與具有低模壓性能的糖類的重量比為每100份具有低模壓性能的糖類使用約2至約20份具有高模壓性能的糖類。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其中具有高模壓性能的糖類與具有低模壓性能的糖類的重量比為每100份具有低模壓性能的糖類使用約5至約7.5份具有高模壓性能的糖類。13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑以總量為約10％至約90％的重量存在。14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑以總量為約10％至約75％的重量存在。15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中藥物是其吸收為溶解度限速的藥物。16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，具有約1至約6kp的硬度。17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，當(dāng)進(jìn)行美國(guó)藥典24版所述的701號(hào)體外崩解實(shí)驗(yàn)時(shí)，顯示少于約300秒的崩解時(shí)間。18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，當(dāng)進(jìn)行美國(guó)藥典24版所述的701號(hào)體外崩解實(shí)驗(yàn)時(shí)，顯示少于約100秒的崩解時(shí)間。19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，將其置于人類受試者的口腔中后，在約60秒內(nèi)崩解。20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，將其置于人類受試者的口腔中后，在約15秒內(nèi)崩解。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中藥物的量約占組合物重量的約1％至約75％。22.制備口腔內(nèi)崩解的速融片劑組合物的方法，包括以下步驟提供微粒形式的具有低水溶性的感官不能接受的藥物的步驟；向藥物中加入至少一種藥學(xué)可接受的溶解延緩劑形成藥物復(fù)合物的步驟；將藥物復(fù)合物與至少一種顯示口腔內(nèi)快速溶解的藥學(xué)可接受的賦形劑混合的步驟，所述混合步驟形成壓片混合物；將藥物、藥物復(fù)合物或壓片混合物制粒的步驟；和壓制壓片混合物形成速融組合物的步驟；其中所述的制粒步驟在所述的加入溶解延緩劑這一步驟之前、同時(shí)、和/或其后進(jìn)行。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中的制粒步驟包括濕法制粒。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，還包括在濕法制粒步驟過(guò)程中和/或之后干燥藥物復(fù)合物或壓片混合物的步驟。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中干燥步驟包括在烘箱中的托盤(pán)干燥法。26.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中干燥步驟包括流化床干燥。27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中濕法制粒步驟包括高速剪切濕法制粒。28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中的濕法制粒步驟包括流化床制粒。29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中制粒步驟包括干燥制粒。30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中干燥制粒步驟滾筒壓制。31.權(quán)利要求22所述方法，其中藥物包含其吸收為溶解度限速的藥物。32.根據(jù)權(quán)利要求22的方法制備的口腔內(nèi)速融組合物。全文摘要本發(fā)明提供了口腔內(nèi)崩解的速融片劑及制備此劑型的方法。此組合物用于治療或預(yù)防多種疾病和癥狀。文檔編號(hào)A61K31/42GK1703203SQ02818907公開(kāi)日2005年11月30日申請(qǐng)日期2002年9月23日優(yōu)先權(quán)日2001年9月26日發(fā)明者T·T·勒,B·C·路德維格,J·P·里奧,U·J·沙,K·山本申請(qǐng)人:法瑪西雅公司