專利名稱：取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物、其制備方法和含有這種衍生物的藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物、其制備方法和含有這種衍生物的藥用組合物。
背景技術(shù)：
焦慮癥是一種伴隨有許多精神障礙、內(nèi)科和外科癥狀以及緊張?zhí)幘车膰?yán)重的CNS癥狀。苯二氮類如地西泮、氯氮和阿普唑侖等是最常用于各種焦慮癥的藥物。然而，鎮(zhèn)靜和健忘的副作用是這些藥物的一個嚴(yán)重缺陷，特別是在影響積極的勞動人群的障礙中。而且，在長期給藥苯二氮類懸浮液治療之后可能發(fā)生停藥癥狀。因此，發(fā)現(xiàn)一種有效的抗焦慮/抗緊張化合物并且沒有這些不良的副作用、低的成癮性和良好的安全特性一直是當(dāng)今CNS藥理學(xué)研究的最具挑戰(zhàn)性的目標(biāo)之一。
從EP-A 372 305中已知哌嗪基烷基氨基-3(2H)-噠嗪酮衍生物，它具有降低血壓的效果并適用于治療心力衰竭和周圍循環(huán)紊亂。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供新的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物，它具有有用的藥學(xué)性能并且沒有煩擾的副作用。
通過本發(fā)明實現(xiàn)了上面的目的。
根據(jù)本發(fā)明，提供了下面通式的新的烷基氨基噠嗪酮衍生物及其藥用可接受的酸加成鹽 其中R1是氫或具有1-4個碳原子的烷基；X是氫或鹵素；R2是氫或具有1-4個碳原子的烷基；n是1、2或3；Q和W各自獨(dú)立地代表-N＝或-CH＝；并且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個碳原子的烷氧基。
優(yōu)選實施方式的描述通式I的本發(fā)明化合物的一個優(yōu)選小組是這些衍生物及其藥用可接受的酸加成鹽，其中R1是氫；X是氫；n是1；Q和W各自獨(dú)立地代表-N＝或-CH＝；并且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、氯、氟、三氟甲基或甲氧基。
通式I的以下化合物及其藥用可接受的酸加成鹽具有特別有用的藥學(xué)性能5-{2-[4-(甲氧基三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-苯基哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮；5-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-噠嗪-3-酮；5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-噠嗪-3-酮。
整個說明書和權(quán)利要求書所用的術(shù)語的定義如下術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘原子，并且優(yōu)選氯。
術(shù)語“具有1-4個碳原子的烷基”是指直鏈或支鏈烷基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基或叔丁基等。
術(shù)語“烷氧基”是指直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、異丙氧基或正丁氧基，優(yōu)選甲氧基。
術(shù)語“離去基團(tuán)”是指鹵素(例如氯、溴)或烷基磺酰氧基(例如甲基磺酰氧基)或芳基磺酰氧基(例如芐基磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基)。
術(shù)語通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物的“藥用適宜的酸加成鹽”，是指這些化合物與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸等或有機(jī)酸如甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、甲磺酸等形成的無毒酸加成鹽。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了一種通式I的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽的制備方法其中R1是氫或具有1-4個碳原子的烷基；X是氫或鹵素；R2是氫或具有1-4個碳原子的烷基；n是1、2或3；Q和W彼此獨(dú)立地代表-N＝或-CH＝；并且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個碳原子的烷氧基該方法包括a)將下面通式的化合物 其中L1是離去基團(tuán)并且R1、R2、X和n如上所述，與下面通式的胺反應(yīng) 其中Q、W、R4和R5是如上所述的；或者b)將下面通式的化合物
其中Y是鹵素并且R1和X是如上所述的，與下面通式的化合物反應(yīng) 其中R2、n、Q、W、R4和R5是如上所述的；并且，如果需要的話，使通式I的化合物，其中X代表鹵素，經(jīng)過催化脫鹵化反應(yīng)，獲得通式I的化合物或其鹽酸鹽，其中X是氫；和/或?qū)⒂纱双@得的該通式的化合物轉(zhuǎn)化成其藥用可接受的酸加成鹽或由酸加成鹽釋放通式I的化合物。
在為本發(fā)明的方法(a)和(b)的情況下，這些反應(yīng)是以與已知的類似方法相似的方式進(jìn)行的，參見例如March，J.Advanced OrganicChemistry，Reactions，Mechanism and Structure，第4版，JohnWiley and Sons，New York，1992。
式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物，其中X代表鹵素，優(yōu)選氯，該衍生物經(jīng)過催化氫化、然后脫鹵化處理，形成相應(yīng)的式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其鹽酸鹽，其中X代表氫原子。
該催化氫化反應(yīng)是以如文獻(xiàn)中所述的方法類似的方式進(jìn)行的[例如March，J.Advanced Organic Chemistry，Reactions，Mechanismand Structure，第4版，John Wiley and Sons，New York，1992]。作為該氫源，例如可以使用氫氣、肼、水合肼、甲酸、甲酸三烷基銨或堿金屬甲酸鹽。所述催化劑適宜地是鈀、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等。該反應(yīng)可以在有酸結(jié)合劑或者沒有酸結(jié)合劑的情況下進(jìn)行。作為所述的酸結(jié)合劑，可以使用無機(jī)堿如氫氧化鈉或者有機(jī)堿如肼、三乙胺、二異丙基乙基胺等。該反應(yīng)可以在中性質(zhì)子或質(zhì)子惰性的溶劑或其混合物中進(jìn)行。所述質(zhì)子溶劑例如有烷醇、水或其混合物，所述質(zhì)子惰性溶劑適宜地是二噁烷、四氫呋喃或二氯甲烷。一般說來，該反應(yīng)溫度是0-150℃，優(yōu)選20-100℃。
由通式I的游離堿制備其酸加成鹽以及由所述酸加成鹽釋放所述堿是以本身已知的方式進(jìn)行的。
用作原料化合物的通式II的烷基氨基噠嗪酮衍生物可以通過國際專利申請PCT/HU98/00054(WO 99/64402)中所述的方法制備。
通式III的胺是部分已知的化合物。其中新型的可以類似方式[Pollard等人，J.Am.Chem.Soc.，56，2199(1934)]制備。
通式IV的二鹵代噠嗪酮衍生物部分為已知。這些新型的化合物可以通過用從文獻(xiàn)[Homer等人，J.Chem.Soc.，1948，2194]中已知的方法制得。
通式V的化合物可以由通式III的相應(yīng)胺以本身已知的方式制得[Shigenaga，S.等人，Arch.Pharm.，329(1)，3-10(1996)；Janssens，F(xiàn).等人，J.Med.Chem.，28(12)，1934-1943(1985)；He Xiao Shu等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.，7(18)，2399-2402(1997)]。
在下面的試驗中研究通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物的藥理學(xué)功效。
方法和結(jié)果對血壓的影響這些試驗是在有意識的、自由活動的、雄性Wistar大鼠中用一無線電遙測系統(tǒng)(Data Sciences International，St.Paul，Minnesota，USA)進(jìn)行的。在處理之前，向這些大鼠植入發(fā)送器(型號TL11M2-C50-PXT)，它能夠連續(xù)監(jiān)控動脈血壓。在無菌手術(shù)條件下，將該發(fā)送器的導(dǎo)管送入到腹主動脈中測定動脈血壓，并將該發(fā)送器縫合到用戊巴比妥-Na(60mg/kg，腹腔注射；Nembutal inj.Phylaxi-Sanofi，Budapest)麻醉的動物的腹壁上。手術(shù)之后這些動物用抗生素(1ml/kg肌肉注射Tardomyocel comp.inj.ad us.vet.，Bayer，AG，Leverkusen，Germany)治療。保持7天的術(shù)后恢復(fù)時間。通過放置在每一動物籠中的RLA1000型接收器檢測這些發(fā)送器發(fā)出的無線電信號。使用Data Sciences的Dataquest IV.軟件接收數(shù)據(jù)，保存并進(jìn)行評價。調(diào)整計算機(jī)以在每第二分鐘的10秒鐘內(nèi)抽取這些參數(shù)。
試驗物質(zhì)或載體(甲基纖維素0.4％w/v)通過管飼法以1ml/kg的體積在上午約10點(diǎn)鐘時口服。試驗物品的影響的測定持續(xù)6小時。通過Scheffe′s post hoc試驗重復(fù)測定，用雙向變量分析將每一化合物的影響與載體處理引起的影響進(jìn)行比較。
所得數(shù)據(jù)示于表1。測定的化合物中沒有一種使試驗動物的血壓降低。
表1在清醒大鼠中用不同試驗物品或載體處理6小時之后對平均動脈血壓的影響
S.E.＝標(biāo)準(zhǔn)誤差(平均值的)；N.S.＝統(tǒng)計不顯著(當(dāng)與安慰劑比較時)
根據(jù)本文呈現(xiàn)的數(shù)據(jù)，本發(fā)明的化合物對血壓沒有影響，說明沒有抗高血壓潛能。
抗焦慮效果Vogel舔-沖突在一由8個試驗室(20cm×20cm×20cm Plexiglas盒)組成的PC操作系統(tǒng)(LIIKOSYS，Experimetria，Hungary)中進(jìn)行試驗，每個實驗室在其壁的適當(dāng)高度配備有一飲水器系統(tǒng)以及遞送電擊用的金屬網(wǎng)格地板。試驗之前使160-180g體重的雄性Wistar大鼠(N＝8)禁水48小時并禁食24小時。在試驗開始前半小時經(jīng)腹膜內(nèi)給藥試驗化合物和參照化合物或載體。所有步驟都是在一安靜的空調(diào)室內(nèi)于07:30和13:00之間并在23±2℃的室溫下進(jìn)行的。在試驗開始時，將這些動物放置在該實驗室內(nèi)，這些動物在其中自由地飲用30秒鐘的水。之后，在5分鐘試驗期間，在大鼠每舔水20次之后，通過飲水管施加電擊(600μA，0.6s)(Vogel等人，1971)。記錄懲罰舔的次數(shù)并貯存于一IBM兼容計算機(jī)內(nèi)。計算每一組的耐受電擊的次數(shù)平均值±SEM，通過鄧肯試驗(STATISTICA)之后的單向ANOVA進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析。所得結(jié)果示于表2。使用地西泮[7-氯-1，3-二氫-1-甲基-5-苯基-2H-1，4-地西泮-2-酮]作為參照物質(zhì)。
表2Vogel的飲水沖突試驗
表2的數(shù)據(jù)顯示通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物具有與地西泮同樣顯著的抗焦慮效果。
大鼠的高架十字迷宮試驗如Pellow及其合作者所述進(jìn)行試驗[J.Neurosci.Methods，14，149(1985)]。將一15cm寬×100cm長臂的木制十字架用于這些試驗。該十字架的兩個相對臂的側(cè)面和末端配備有40cm高壁，然而，這些臂相對15×15cm中心區(qū)(封閉臂)是開放的。另外兩個相對臂沒有壁環(huán)繞(開放的臂)。
將重200-220g的雄性Sprague-Dawley大鼠用于這些試驗。在預(yù)先處理持續(xù)60分鐘之后，將這些動物放置在該設(shè)備的中心部分，觀察5分鐘并記錄下列4個參數(shù)-在開放臂中花費(fèi)的時間，-在封閉臂中花費(fèi)的時間，-進(jìn)入開放臂的次數(shù)，-加入封閉臂的次數(shù)。
其效果以在開放臂中花費(fèi)的時間(以秒計)或者進(jìn)入開放臂的次數(shù)的增加百分?jǐn)?shù)表示。計算每種化合物就在開放臂中花費(fèi)的時間而言的MED(最小有效劑量)。
所得結(jié)果匯總于表3。使用丁螺環(huán)酮[8-{4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基}-8-氮雜螺[4，5]癸烷-7，9-二酮]作為參照物質(zhì)。
表3大鼠的高架十字迷宮試驗
表3證實了通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物在上面的試驗中具有顯著的抗焦慮活性，大大超過了參照物質(zhì)的功效。
鎮(zhèn)靜作用對自發(fā)運(yùn)動活性的抑制按照Borsy及其合作者[Borsy，J.等人，Arch.Int.Pharmacodyn.，124，180-190(1960)]，在10通道Dews儀器中，其中每個通道內(nèi)有1-1個動物，進(jìn)行該對自發(fā)運(yùn)動活性的影響的調(diào)查。在每個動物用載體化合物或試驗化合物口服治療60分鐘之后，將這些動物放入該儀器中，并記錄30分鐘內(nèi)紅外光束中斷的次數(shù)。從這些數(shù)據(jù)，借助回歸分析測定50％抑制劑量(ID50)。所得結(jié)果示于表4。使用地西泮作為參照物質(zhì)。
表4對小鼠自發(fā)運(yùn)動性的抑制
與用作參照物質(zhì)的地西泮相反，測定的通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物僅以相對高的劑量顯示鎮(zhèn)靜作用。
以上面的試驗數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物能夠有效地治療與焦慮癥有關(guān)的各種臨床病癥。在某些化合物中，該抗焦慮潛能超過市售參照物質(zhì)(地西泮、丁螺環(huán)酮)的功效幾個數(shù)量級。鎮(zhèn)靜副作用僅在劑量為產(chǎn)生所需治療效果所需的劑量幾倍時才出現(xiàn)。這意味著通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物沒有為地西泮的特征的鎮(zhèn)靜、生活質(zhì)量受損的副作用。
對認(rèn)識力和記憶力的影響使用重200-220g的雄性Wistar大鼠。這些動物得自CharlesRiver Co.。將它們保持在正常12-12小時亮-暗循環(huán)(光照開始06:00)的室內(nèi)，相對濕度是60±10％。
采用5通道“步入”-型被動回避學(xué)習(xí)設(shè)備進(jìn)行該試驗。該設(shè)備由2個相鄰的20×20×16cm的Plexi-glass盒組成。其中一個由規(guī)則的透明Plexi-glass制成，另一個由黑的不透明Plexi-glass制成。將這些盒與一7.5×8cm通路相連，它配備有以計算機(jī)控制的環(huán)狀刀-門。通過以兩個平行線位于通路的開口的紅外光電管檢測這些大鼠通過該門。當(dāng)動物通過之后，該門自動關(guān)閉。該暗室配備有不銹鋼柵格地板，通過它可以將足電擊傳送給這些動物。將一10W燈泡安裝在亮室的通路上面。
在兩個連續(xù)天進(jìn)行該試驗，分成2段，它們彼此間隔24小時。
在第1天(獲得)，這些動物獲得關(guān)于該位置(在暗室內(nèi)柵格地板電擊)的信息，在第2天(保持)，它們回憶避免懲罰的所得信息(“如果我進(jìn)入暗室我將受罰，因此我呆在亮室內(nèi)”)。
第1天(獲得)將各個編號的動物放在該設(shè)備的亮室內(nèi)。30秒鐘之后將該環(huán)狀刀門打開并且這些大鼠可以自由地通到暗(認(rèn)為是安全的)室中。自動測定步入等待時間。(步入等待時間是從門打開到動物進(jìn)入暗室時的時間。)然后將該門關(guān)閉，計時器自動停止。在將門關(guān)閉3秒鐘之后經(jīng)柵格地板向動物施加1.2mA的足電擊持續(xù)2.5秒鐘，絕對對照組的大鼠(沒有電擊+載體處理)除外。在遞送足電擊之后即刻將試驗動物從暗室取出。絕對對照組的作用是顯示當(dāng)與絕對對照相比時，電擊過的動物將記住該不愉快的足電擊，這是由等待時間增加來證實的。這是獲得的本質(zhì)。
第2天(保持)在24小時之后，再次將這些動物放在該試驗設(shè)備的亮室內(nèi)并如獲得天所述的測定步入等待時間，只是在第2天不對任何組施加足電擊。對進(jìn)入暗室的這些大鼠而言得到最大180秒鐘的時間間隔。如果在180秒鐘的時間內(nèi)動物不進(jìn)入暗室，就將這些動物從亮室取出。
研究者出人意料地發(fā)現(xiàn)，在第2天給予本發(fā)明的化合物之后，該化合物顯著地增加了進(jìn)入該被動回避設(shè)備的暗室的步入等待時間(

圖1)。
圖1顯示了在絕對對照組(沒有電擊，沒有處理)中，在兩個試驗天的步入等待時間幾乎相同(意味著在第二天沒有回憶和避免任何事情)。
與絕對對照相比，在電擊、載體處理過的對照組中，不可避免的1.2mA足電擊使得在第2天的步入等待時間顯著增加。這些試驗動物回憶起在暗室的痛苦經(jīng)歷(足電擊)，因此它們相當(dāng)長時間之后進(jìn)入暗室(等待時間增加)。
在處理組，在第2天處理之后該增強(qiáng)的等待時間進(jìn)一步增加，說明記憶保持得到強(qiáng)化。
由于抗焦慮化合物(即，地西泮)對記憶有害，因此這些出人意料的效果不是顯而易見的。
從治療的角度，通式I的化合物對學(xué)習(xí)和記憶的有益效果證實這些化合物能夠適當(dāng)?shù)刂委熀?或預(yù)防伴隨有學(xué)習(xí)或記憶功能受損或者存在受損的可能性的疾病的疾病或癥狀。這些疾病是，但不限于-前面提到的-阿耳茨海默氏病、科薩科夫綜合癥、亨延頓氏舞蹈病、帕金森氏病以及因老化過程、認(rèn)識功能損害或者因接觸毒性物質(zhì)而致精神減退。
總結(jié)通式I的化合物具有出人意料的顯著的抗焦慮性能，在其抗焦慮劑量范圍內(nèi)沒有鎮(zhèn)靜副作用。除了抗焦慮功效之外，通式I的化合物對認(rèn)識和記憶具有有益效果。根據(jù)我們的研究，通式I的化合物出人意料地沒有抗高血壓潛能。
本發(fā)明的化合物及其藥用適宜的酸加成鹽可以用作藥用組合物中的活性成分。
而且，本發(fā)明涉及一種藥用組合物，包括通式I的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物或其藥用適宜的酸加成鹽以及一種或多種常規(guī)載體。
一般說來，本發(fā)明的藥用組合物含有0.1-95％重量，優(yōu)選1-50％重量，適宜地5-30％重量的該活性成分。
本發(fā)明的藥用組合物適于口服、腸道外、直腸或透皮給藥，或者用于局部治療，并且可以是固體或液體。
適于口服給藥的固體藥用組合物可以是粉劑、膠囊、片劑、薄膜包衣片劑、微膠囊等等，并且可以包括作為載體的粘合劑如明膠、山梨糖醇、聚(乙烯基-吡咯烷酮)等；填充劑如乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸鈣等；用于壓片的輔助物質(zhì)如硬脂酸鎂、滑石、聚(乙二醇)、二氧化硅等；濕潤劑如月桂硫酸鈉等等。
適于口服給藥的液體藥用組合物可以是溶液、懸浮液或乳劑，并且可以包括作為載體的懸浮劑如明膠、羧甲基纖維素等；乳化劑如脫水山梨糖醇單油酸酯等；溶劑如水、油、甘油、丙二醇、乙醇等等；防腐劑如對羥基苯甲酸甲酯等等。
適于腸道外給藥的藥用組合物一般由活性成分的無菌溶液組成。
上面所列的劑型和其它劑型本身是已知的，例如參見雷明頓氏藥物科學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第18版，Mack出版公司，Easton，USA(1990)。
該藥用組合物一般含有劑量單元。成年患者的典型劑量以1kg體重計算每天達(dá)0.1-1000mg通式I的化合物或其藥用適宜的酸加成鹽。每日劑量可以一或多份給藥。實際的劑量取決于多種因素，并由醫(yī)生來確定。
該藥用組合物的制備是通過混合通式I的化合物或其藥用適宜的酸加成鹽與一種或多種載體，并以本身已知的方式將所得混合物轉(zhuǎn)化成為藥用組合物。從文獻(xiàn)中已知有用的方法，例如上述的雷明頓氏藥物科學(xué)。
根據(jù)本發(fā)明的另一特征，提供了通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為藥用活性成分的用途。
根據(jù)本發(fā)明上面特征的一個優(yōu)選實施方式，提供了通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為抗焦慮和認(rèn)知提高藥用活性成分的用途。
根據(jù)本發(fā)明的又一特征，提供了一種抗焦慮病癥的抗焦慮和認(rèn)知提高治療的方法，包括給予需要這種治療的人藥用有效量的權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽。
通過以下實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是其保護(hù)范圍并不限于所述實施例。
實施例實施例15-{2-[4-(甲氧基三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮三鹽酸鹽的制備將3.7g(0.0086mol)的4-氯-5-{2-[4-(甲氧基-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-H-噠嗪-3-酮、370cm3的甲醇、3.2cm3(0.018mol)的二異丙基-乙基胺和3.7g的Pd/C催化劑(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O組成)轉(zhuǎn)移到一高壓鍋中。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌4小時。然后，將過量的氫從該高壓鍋中放出，將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度并在該溫度下攪拌5分鐘，然后趁熱過濾，并且每次用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將該催化劑洗滌3次。在減壓下將該組合的濾液蒸發(fā)，并使用19∶1的氯仿和甲醇混合物作為洗脫劑將殘余物于硅膠柱上進(jìn)行色譜。將含有該產(chǎn)品的餾分蒸發(fā)，殘余物溶解在乙酸乙酯和二乙醚混合物中，并向所得溶液中一滴一滴地加入含有鹽酸的醚。在用冰水冷卻下將沉淀物攪拌半小時，然后將結(jié)晶過濾，并用二乙醚洗滌。將該產(chǎn)物在80℃下于五氧化二磷上真空干燥3小時。
由此獲得1.84g(54％)的標(biāo)題化合物。M.p.238-240℃
分析對于C18H25Cl3F3N5O2(506.79)計算C 42.66％，H 4.97％，N 13.82％，Cl 20.99％；發(fā)現(xiàn)C 42.53％，H 5.01％，N 13.63％，Cl 20.69％。
IR(KBr)3294，2340，1630，1330，11151H-NMR(DMSO-d6，i400)13.23(b，1H)，11.49(b，1H)，8.43(b，1H)，7.90(bs，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.7Hz，1H)，7.15(s，1H)，6.05(bs，1H)，3.89(s，3H)，3.13-3.75(m，12H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.14，154.81，150.30，139.98，134.04，124.68(q，J＝271.6Hz)，121.51(q，J＝31.7Hz)，120.92(q)，114.81(q)，112.22，93.60，56.13，53.09，51.30，46.69，36.49.
實施例25-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將2.5g(0.0071mol)的4-氯-5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮、400cm3的9∶1的甲醇和蒸餾水混合物和2.5g的Pd/C催化劑(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O組成)稱量到一容積為1000cm3且配備有一與氣泡發(fā)生器相連的回流冷凝器的設(shè)備中。將1.4cm3的水合肼一滴一滴地加入到該反應(yīng)混合物中，然后在回流溫度下將其攪拌1小時。趁熱將該混合物過濾，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將催化劑洗滌3次。將組合的濾液蒸發(fā)，并將殘余物溶解在25cm3的8∶1的乙醇和水的熱混合物中，將該溶液過濾，并將該濾液蒸發(fā)至最初體積的1/5。冷卻之后，在用冰水冷卻下將分離的結(jié)晶再次攪拌半小時，然后過濾并用二乙醚洗滌。產(chǎn)物在40℃下于五氧化二磷上真空干燥3小時。
由此獲得1.91g(84.8％)的標(biāo)題化合物。
M.p.103-105℃。
分析對于C16H20FN5O(317.37)計算C 60.55％，H 6.35％，N 22.07％；發(fā)現(xiàn)C 60.25％ H 6.34％ N 21.89％。
IR(KBr)3272，3122，1633，1550。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)11.87(bs，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(bt，J＝5.1Hz，1H)，6.62(t，J＝4.7Hz，1H)，5.40(～s，1H)，3.73(m，4H)，3.14(～q，J＝6.0Hz，2H)，2.50(m)13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.42，161.38，158.08，149.44，131.73，110.28，94.38，55.85，52.71，43.40，39.16。
實施例35-{2-[4-苯基哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.3g(0.01mol)的4-氯-5-[2-(4-苯基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮、500cm3的9∶1的甲醇和蒸餾水混合物和3.3g的Pd/C催化劑(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O組成)稱量到一容積為1000cm3且配備有一與氣泡發(fā)生器相連的回流冷凝器的設(shè)備中。將2cm3的水合肼一滴一滴地加入到該反應(yīng)混合物中，然后在回流溫度下將其攪拌3小時。趁熱將該混合物過濾，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將催化劑洗滌3次。將組合的濾液蒸發(fā)，并將殘余物在加熱下溶解在15cm3的8∶1的乙醇和水的混合物中，將該溶液過濾，并將該濾液蒸發(fā)至最初體積的1/4。冷卻之后，在用冰水冷卻下將分離的結(jié)晶再次攪拌半小時，然后過濾并用二乙醚洗滌。產(chǎn)物在60℃下于五氧化二磷上真空干燥3小時。
由此獲得2.18g(72.9％)的標(biāo)題化合物。M.p.147-149℃。
分析對于C16H20FN5O(317.37)計算C 64.19％，H 7.07％，N 23.39％；發(fā)現(xiàn)C 63.74％，H 7.09％，N 22.89％。
IR(KBr)3484，3318，1638，1600。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)11.98(bs，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21(～t，J＝7.8Hz，2H)，6.91(～d，J＝8.5Hz，2H)，6.90(bt，J＝5.1Hz，1H)，6.77(～t，J＝7.2Hz，1H)，5.44(d，J＝2.3Hz，1H)，3.14(m，6H)，2.56(m，6H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.46，151.20，149.47，131.76，129.11，118.97，115.52，94.37，55.87，52.93，48.30，39.25。
實施例45-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.2g(0.0096mol)的4-氯-5-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮、500cm3的9∶1的甲醇和蒸餾水混合物和3.2g的Pd/C催化劑(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O組成)稱量到一容積為1000cm3且配備有一與氣泡發(fā)生器相連的回流冷凝器的設(shè)備中。將1.6cm3的水合肼一滴一滴地加入到該反應(yīng)混合物中，然后在回流溫度下將其攪拌2小時。趁熱將該混合物過濾，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將催化劑洗滌3次。將組合的濾液蒸發(fā)，并將殘余物在加熱下溶解在30cm3的8∶1的乙醇和水的混合物中，將該溶液過濾，并將該濾液蒸發(fā)至最初體積的1/5。冷卻之后，在用冰水冷卻下將分離的結(jié)晶再次攪拌半小時，然后過濾并用二乙醚洗滌。產(chǎn)物在80℃下于五氧化二磷上真空干燥3小時。
由此獲得2.44g(85.0％)的標(biāo)題化合物。M.p.150-152℃。
IR(KBr)3444，1605，1340，1167。
1H-NMR(CDCl3，g200)11.91(bs，1H)，8.11(m，1H)，7.51(mHz，2H)，6.95(b，1H)，6.85(m，1H)，6.65(m，1H)，5.44(s，1H)，3.52(m，4H)，3.22(m，4H)，2.63(m，4H)。
實施例55-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.4g(0.01mol)的4-氯-5-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)-乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮、500cm3的9∶1的甲醇和蒸餾水混合物和3.4g的Pd/C催化劑(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O組成)稱量到一容積為1000cm3且配備有一與氣泡發(fā)生器相連的回流冷凝器的設(shè)備中。將1.7cm3的水合肼一滴一滴地加入到該反應(yīng)混合物中，然后在回流溫度下將其攪拌1.5小時。趁熱將該混合物過濾，并用33cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將催化劑洗滌3次。將組合的濾液蒸發(fā)，并將殘余物在加熱下溶解在28cm3的8∶1的乙醇和水的混合物中，將該溶液過濾，并將該濾液蒸發(fā)至最初體積的1/5。冷卻之后，在用冰水冷卻下將分離的結(jié)晶再次攪拌半小時，然后過濾并用二乙醚洗滌。產(chǎn)物在80℃下于五氧化二磷上真空干燥3小時。
由此獲得2.19g(72.5％)的標(biāo)題化合物。M.p.199-201℃。
分析對于C14H19N7O(301.35)計算C 55.80％，H 6.36％，N 32.54％；發(fā)現(xiàn)C 55.71％，H 6.33％，N 32.41％。
IR(KBr)3272，3122，1633，1550。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)11.87(bs，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，2H)，7.48(d，J＝2.6Hz，1H)，6.85(bt，J＝5.1Hz，1H)，6.62(t，J＝4.7Hz，1H)，5.40(～s，1H)，3.73(m，4H)，3.14(～q，J＝6.0Hz，2H)，2.50(m).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.42，161.38，158.08，149.44，131.73，110.28，94.38，55.85，52.71，43.40，39.16.
實施例65-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將1.96g(0.01mol)的1-(3-氯苯基)哌嗪，8cm3的二甲基甲酰胺、4.5cm3(0.014mol)的三乙胺、0.2g的碘化鉀和1.9g(0.009mol)的5-(2-氯乙基氨基)-2H-噠嗪-3-酮鹽酸鹽混合物在回流溫度下攪拌2小時。向該反應(yīng)混合物中一滴一滴地加入3.0g碳酸氫鈉的40cm3水溶液。由于有水，因此油分離。從該油中傾析出水，并將10cm3的二氯甲烷加入到該殘余物中。將在攪拌下分離的這些結(jié)晶過濾。在回流溫度下將該粗產(chǎn)物攪拌溶解在甲醇中，用活性炭處理，過濾，并將濾液蒸發(fā)至最初體積的1/5。該殘余物在用冰水冷卻下攪拌，并過濾出沉淀的結(jié)晶。
由此獲得1.21g(40.5％)的標(biāo)題化合物。M.p.187-189℃。
分析對于C16H20ClN5O(333.82)計算C 57.57％，H 6.04％，Cl 10.62％，N 20.98％；發(fā)現(xiàn)C 57.09％，H 6.05％，Cl 10.38％，N 22.68％。
IR(KBr)3410，3277，1624，1599，1240。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)11.93(bs，1H)，7.20(～t，J＝8.2Hz，1H)，6.89(m，1H)，6.87(bt，J＝5.2Hz，1H)，6.78(m，1H)，5.42(d，J＝2.5Hz，1H)，3.18(m，6H)，2.54(m，6H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.38，152.40，149.42，134.01，131.70，130.57，118.17，114.65，113.78，94.37，55.80，52.71，47.74，39.22.
實施例75-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮的制備將3.51g(0.01mol)的4-氯-5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮、350cm3的9∶1的甲醇和蒸餾水混合物、0.44g(0.011mol)的氫氧化鈉和3.5g的Pd/C催化劑(由8％的Pd、28％的C和64％的H2O組成)轉(zhuǎn)移到一高壓鍋中。將該反應(yīng)混合物于室溫、10atm的氫氣壓力下攪拌3小時。然后，將過量的氫從該高壓鍋中放出，將反應(yīng)混合物加熱至回流溫度并在該溫度下攪拌5分鐘，然后趁熱過濾，并且每次用50cm3的1∶1的甲醇和二氯甲烷混合物將該催化劑洗滌3次。將該組合的濾液蒸發(fā)至體積20cm3，所得溶液在用冰水冷卻下攪拌半小時，將所得結(jié)晶過濾并用10cm3的冷甲醇洗滌。
由此獲得2.98g(81.7％)的標(biāo)題化合物。M.p.96-98℃。
分析對于C16H20FN5O(317.37)計算H 6.35％，N 22.07％；發(fā)現(xiàn)H 6.30％，N 21.64％。
IR(KBr)3433，3243，3081，1618，1507，1226。
1H-NMR(DMSO-d6，i400)11.95(bs，1H)，7.52(d，J＝2.5Hz，1H)，7.02(～t，J＝8.9Hz，2H)，6.94(dd，J1＝4.7Hz，J2＝9.3Hz，2H)，6.90(bt，J＝5.3Hz，1H)，5.43(d，J＝2.5Hz，1H)，3.15(～q，J＝6.0Hz，2H)，3.08(m，4H)，2.56(m，6H).
13C-NMR(DMSO-d6，i400)162.42，156.16(d，J＝235.4Hz)，149.45，148.10(d，J＝1.9Hz)，131.72，117.23(J＝7.6Hz)，115.42(d，J＝21.7Hz)，94.35，55.82，52.91，49.09，39.25.
權(quán)利要求
1.下面通式的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽 其中R1是氫或具有1-4個碳原子的烷基；X是氫或鹵素；R2是氫或具有1-4個碳原子的烷基；n是1、2或3；Q和W各自獨(dú)立地代表-N＝或-CH＝；并且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個碳原子的烷氧基。
2.如權(quán)利要求1的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽，其中R1是氫；X是氫；n是1；Q和W各自獨(dú)立地代表-N＝或-CH＝；并且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、氯、氟、三氟甲基或甲氧基。
3.如權(quán)利要求1的5-{2-[4-(甲氧基三氟甲基苯基)-哌嗪-1-基]-乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
4.如權(quán)利要求1的5-{2-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
5.如權(quán)利要求1的5-{2-[4-苯基哌嗪-1-基]乙基氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
6.如權(quán)利要求1的5-[2-(4-吡啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
7.如權(quán)利要求1的5-[2-(4-嘧啶-2-基哌嗪-1-基)乙基氨基]-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
8.如權(quán)利要求1的5-{2-[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
9.如權(quán)利要求1的5-{2-[4-(4-氟苯基)哌嗪-1-基]乙基-氨基}-2H-噠嗪-3-酮及其藥用可接受的酸加成鹽。
10.通式I的化合物及其藥用可接受的酸加成鹽的制備方法，其中R1是氫或具有1-4個碳原子的烷基；X是氫或鹵素；R2是氫或具有1-4個碳原子的烷基；n是1、2或3；Q和W各自獨(dú)立地代表-N＝或-CH＝；并且R4和R5各自獨(dú)立地代表氫、鹵素、三氟甲基或具有1-4個碳原子的烷氧基，該方法包括a)將下面通式的化合物 其中L1是離去基團(tuán)并且R1、R2、X和n如上所述，與下面通式的胺反應(yīng) 其中Q、W、R4和R5如上所述；或者b)將下面通式的化合物 其中Y是鹵素并且R1和X如上所述，與下面通式的化合物反應(yīng) 其中R2、n、Q、W、R4和R5如上所述；并且，如果需要的話，使其中X代表鹵素的通式I的化合物經(jīng)過催化脫鹵化反應(yīng)，獲得通式I的化合物或其鹽酸鹽，其中X是氫；和/或?qū)⒂纱双@得的該通式的化合物轉(zhuǎn)化成其藥用可接受的酸加成鹽或由酸加成鹽釋放通式I的化合物。
11.一種藥用組合物，包括至少一種通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為活性成分以及適宜的惰性藥用載體和/或輔劑。
12.藥用組合物的制備方法，包括將如權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽與適宜的惰性藥用載體和/或輔劑混合。
13.如權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為藥用活性成分的用途。
14.如權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽作為抗焦慮和認(rèn)知提高藥用活性成分的用途。
15.一種抗焦慮病癥的抗焦慮和認(rèn)知提高治療的方法，包括給予需要這種治療的人藥用有效量的權(quán)利要求1的通式I的化合物或其藥用可接受的酸加成鹽。
全文摘要
通式(I)的新的取代的烷基氨基噠嗪酮衍生物及其藥用可接受的酸加成鹽，其中R
文檔編號A61P25/22GK1558904SQ02818975
公開日2004年12月29日 申請日期2002年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月27日
發(fā)明者J·巴克齊, G·斯米格, P·科特納吉, G·勒維, I·加斯利, B·馬東尼馬克, E·施密特, A·埃杰德, H·科姆派尼, C·勒維萊奇, 科瓦奇 A·米克洛什內(nèi), G·桑納斯, J·韋爾曼, L·G·哈辛, J 巴克齊, 傷, 估, 哈辛, 嗇杉, 寺迨材 科瓦奇, 崧砜, 放贍, 稱, 艿, 芴, 贅 申請人:埃吉斯藥物工廠