專利名稱：用于預防和/或治療敗血癥的腸道組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種包含磷脂、甘油三酯和膽固醇或其前體的腸道組合物及其在預防和/或治療敗血癥中的應用。
背景技術：
敗血癥是一種當較大量的微生物或其片段進入身體時發(fā)生的疾病。其也被稱為內(nèi)毒素血癥或內(nèi)毒素性休克。內(nèi)毒素或者脂多糖(LPS)是格蘭氏陰性菌的外細胞膜的組成成分。脂磷壁酸質(zhì)(LTA)是格蘭氏陽性菌的外細胞膜的組成成分，而格蘭氏陽性菌也可導致敗血癥。腸道、特別是結(jié)腸，不僅是LPS和格蘭氏陰性菌的儲藏地，例如通常棲居的Escherichia coli，也是LTA和格蘭氏陽性菌的儲藏地。LPS以及LTA可以由腸道通過直接轉(zhuǎn)移或者通過格蘭氏陰性菌和/或格蘭氏陽性菌的跨腸壁轉(zhuǎn)移進入全身循環(huán)中。
格蘭氏陰性菌和/或陽性菌以及LPS和/或LTA在腸道中的出現(xiàn)對于健康人而言是沒有問題的。但是，在罹患腸道功能障礙的人或動物中，例如由缺血、手術、慢性炎癥、放射治療、外傷、使用某些藥物如NSAID或者化學治療劑、病情嚴重的患者如重癥監(jiān)護的人、或者被侵入性病原體感染的人，LPS、LTA、格蘭氏陽性菌和/或格蘭氏陰性菌可跨過腸壁并到達循環(huán)中。一旦這些細菌進入全身系統(tǒng)中，LPS和/或LTA就被釋放，而該釋放主要是由于吞噬系統(tǒng)的高活性。該感染過程也可通過肺(或者在感染期間)或者通過外周身體部分(例如事故導致的外傷之后，或者在褥瘡期間，在一些懷孕疾病(HELLP綜合癥)的后期，或者在輸血期間)而發(fā)生。
LPS和/或LTA在身體中的釋放可導致急性期應答和敗血癥，如果LPS和/或LTA不能被適當?shù)刂泻?。此等不適當?shù)闹泻妥饔糜锌赡馨l(fā)生在免疫功能不全的動物/人中，就如同在營養(yǎng)不良、禁食、手術、缺血情況、嚴重的燒傷、慢性感染、癌癥治療、肝或脾功能受損之后經(jīng)常發(fā)生的，而且還有可能發(fā)生在患有嚴重疾病以及在大手術后直接恢復的人中發(fā)生。
急性期應答可通過測量血液中的C反應性蛋白的濃度來確定。C反應性蛋白是人中的急性期蛋白，而且是先天免疫系統(tǒng)的重要組成部分。C反應性蛋白激活補體的經(jīng)典通道，這是提供宿主防御的主要機制之一。近來已認識到，C反應性蛋白通過與Fcγ受體結(jié)合而與免疫系統(tǒng)的細胞相互作用。其因此有可能銜接先天與適應性免疫之間的缺口，并提供早期、有效的抗菌應答。另外，當其對抗脂多糖和細胞因子的破壞性炎性應答時，有可能防止細菌產(chǎn)物的致命性副作用。如Januszkiewicz等人所述(Clin.Nutr.2001，20(2)，181-182)，敗血癥的風險可通過體內(nèi)測量免疫系統(tǒng)之細胞如T淋巴細胞中的蛋白合成來確定。
敗血癥可導致多個器官衰竭或者死亡。因此，重要的是發(fā)現(xiàn)治療方法，特別是預防敗血癥的方法。在現(xiàn)有技術中已有人提出了幾種方法來緩解癥狀或者預防或治療敗血癥。
在WO 98/32428中給出了一種方法，其描述了在腸道食物中使用膽堿以降低和/或防止損傷所誘發(fā)的內(nèi)毒素和死亡。給藥量為每日1.5-20g。膽堿是以酒石酸膽堿的形式進行給藥。
如US5,434,183中所述，另一個方法是使用磷脂，該文獻描述了包含ω-3脂肪酸DHA和EPA的磷脂與植物油和/或海洋生物油的組合，在治療類風濕關節(jié)炎和敗血癥中具有抗炎和/或免疫抑制作用。這能夠得到非常低濃度的血清膽固醇和血清甘油三脂。
WO96/04916描述了不含蛋白質(zhì)和多肽的靜脈注射液，其包含至少一種磷脂與膽烷酸或膽烷酸鹽的組合，用于預防和治療與內(nèi)毒素有關的病癥。任選地，可添加中性脂質(zhì)。
JP 05320043描述了由磷脂(特別是磷脂酰膽堿)、膽固醇以及飽和脂肪酸、特別是肉豆蔻酸組成的脂多糖清除劑。這些成分被轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)體，其可以靜脈給藥溶液的形式使用，用于預防或治療缺血或缺血后的組織損傷。膽固醇∶磷脂酰膽堿∶肉豆蔻酸的合適濃度比為5-10∶5-10∶1-5。
US4,474,773也描述了給藥磷脂、甘油三酯以及膽固醇的組合，可用于例如治療免疫系統(tǒng)的功能障礙，根據(jù)US4,474,773可有利地通過靜脈給藥。
現(xiàn)有技術中用于治療敗血癥的組合物具有制劑復雜的缺陷，例如需要制成脂質(zhì)體。其他缺陷是非胃腸道給藥會給患者產(chǎn)生更大的風險。因此，仍需要相對簡單、有效并且安全的用于預防和治療敗血癥的制劑。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，敗血癥可通過包含磷脂、甘油三酯和膽固醇或其前體的腸道組合物來有效地預防和/或治療。
本發(fā)明基于以下發(fā)現(xiàn)通過摻入脂蛋白如LDL(低密度脂蛋白)、VLDL(非常低密度脂蛋白)、乳糜微粒和HDL(高密度脂蛋白)中，特別是乳糜微粒，可在循環(huán)中使LPS和/或LTA脫毒。發(fā)明人相信，乳糜微粒在吸收和運輸親脂性物質(zhì)方面扮演著重要的作用，所述親脂性物質(zhì)例如是食品成分和毒素(例如LPS和/或LTA)，它們可通過腸道進入體內(nèi)，但是也可在部分體內(nèi)在消除死亡細胞的殘余部分時形成。乳糜微粒被釋放在與淋巴樣組織相關的腸道(GALT)中，并吸收LPS和/或LTA，而后者是在腸細胞、特別是淋巴結(jié)中的細菌發(fā)生溶解后被釋放的。該乳糜微粒通過胸管(ductus thoracicus)被轉(zhuǎn)運至左靜脈角，而左靜脈角則將乳糜微粒以及其他的脂蛋白轉(zhuǎn)運至心臟，然后再轉(zhuǎn)運至網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)(特別是脾臟)和肝臟(Kupffer細胞)中。因此，乳糜微粒也可用作肝臟中轉(zhuǎn)運脂溶性物質(zhì)的載體，由此可防止吸收不良導致的丟失。
不僅保持血漿中的乳糜微粒的天然濃度，而且特別是保持GALT(例如在相對較長的該腸道部分)中的乳糜微粒的天然濃度，能夠確保在身體的多個部位處，例如在肺和腸道中釋放的LPS和/或LTA被中和，大大降低了局部產(chǎn)生高濃度LPS和/或LTA的風險。
鑒于以上發(fā)現(xiàn)，與現(xiàn)有技術相反，根據(jù)本發(fā)明最根本的是以腸道組合物而不是靜脈組合物給藥磷脂、甘油三酯和膽固醇的組合。磷脂、甘油三酯和膽固醇的組合在腸道中被消化，確保了在GALT中長時間地、相對恒定地釋放乳糜微粒，因為該產(chǎn)物的消化相對較慢。另外，根據(jù)本發(fā)明之磷脂、甘油三酯和膽固醇的組合具有以下優(yōu)點所有成分無需特殊的預處理，例如形成脂質(zhì)體，這使制造過程更有效，而且成本較低。再者，通常腸道給藥該組合物是簡單且安全的。
與提供了靜脈給藥磷脂、甘油三酯和膽固醇的US4,474,773相比，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，如以上所解釋的，腸道給藥有利于在GALT中形成乳糜微粒，由此有效地預防和/或治療敗血癥。在此方面，據(jù)信US4,474,773的教導有損于所述預防和/或治療作用。的確，US4,474,773提出了通過增加淋巴細胞的形成來刺激免疫系統(tǒng)。但是，該刺激作用所產(chǎn)生的問題是會形成細胞因子，而細胞因子與產(chǎn)生敗血癥的促炎應答有關(Intensive CareMed.200，26 Suppl.，1S124-88，Immunomodulatory therapy in sepsis，KoxWJ等人)。這進一步被以下文獻證實Inflamm.Res.1998年5月，47(5)201-10，″The inflammatory basis of trauma/shock associated multiple organfailure″，Yao YM等人)。該文獻描述了免疫系統(tǒng)的活化可產(chǎn)生一般性的炎癥，并最終導致持續(xù)的炎癥以及多個器官損傷。因此，雖然遵從US4,474,773的教導，可對免疫系統(tǒng)進行刺激，但有損于敗血癥的治療和/或預防。
Wang X.D.等人(Scand.J.Gastroenterol 19941117-1121)描述了在大鼠90％肝切除后腸道給藥磷脂可顯著地降低細菌轉(zhuǎn)移的發(fā)生率。他們描述到，在某些病癥中，細菌轉(zhuǎn)移有可能導致敗血癥和菌血癥。并得出以下結(jié)論減少細菌轉(zhuǎn)移有可能是磷脂滋養(yǎng)了腸粘膜并維持腸屏障的結(jié)果，或者作為粘膜表面活性劑起到了屏障功能。但是，該文章沒有提及乳糜微粒，更不用說其與預防或治療敗血癥的關系。
WO 01/19356提出了另一個用于預防敗血癥的方法，該方法是腸道給藥中等鏈長的甘油三酯和脂質(zhì)。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，其提供磷脂、甘油三酯與膽固醇或其前體的組合在制備用于治療和/或預防敗血癥的腸道組合物中的應用。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，其提供一種包含磷脂、甘油三酯和膽固醇的腸道組合物，其中該組合物包含占組合物重量45-91％的磷脂。
根據(jù)本發(fā)明的再一個方面，其提供一種包含磷脂、甘油三酯和膽固醇的腸道組合物，其中膽固醇在組合物中的量為組合物重量的0.5-3％。
具體實施例方式
本發(fā)明的根本成分是磷脂。在此所用的磷脂選自于以下組中磷脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸以及它們的混合物。
優(yōu)選地，磷脂是以磷脂混合物的形式給藥，特別是包含磷脂酰膽堿以及磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸中的一種或多種的混合物。更優(yōu)選的是，本發(fā)明的組合物至少包含磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺。
通常情況下，用于本發(fā)明中的磷脂在組合物中的量為組合物重量的45-91％?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明的組合物中存在高濃度的磷脂進一步增加乳糜微粒的形成，并由此進一步提高對敗血癥的預防和/或治療作用。因此，優(yōu)選高的磷脂含量，使得在本發(fā)明的組合物中磷脂的濃度為48-78重量％，更優(yōu)選為55-69重量％。但是，在希望甘油三酯為主要成分時，磷脂在組合物中的濃度則優(yōu)選為組合物重量的10-45％。
作為磷脂的來源，可以使用富含特殊磷脂或者包含較純(合成)磷脂的制劑。雖然在合成磷脂、甚至溶血磷脂的消耗后可在體內(nèi)形成乳糜微粒，但優(yōu)選使用天然來源的磷脂，特別是蛋和大豆卵磷脂。的確，這些磷脂是經(jīng)濟的，為消費者喜歡的，而且有時也是更為穩(wěn)定的。已發(fā)現(xiàn)以下天然來源的磷脂是非常合適的以總磷脂含量計，在此優(yōu)選使用的大豆卵磷脂包含35-50重量％的磷脂酰膽堿和25-40重量％的磷脂酰乙醇胺。
在此優(yōu)選使用的蛋磷脂提取物包含50-70重量％的磷脂酰膽堿和15-22重量％的磷脂酰乙醇胺。
磷脂中的脂肪酸特別地包含低于30％的二十二碳六烯酸和/或二十碳五烯酸。
磷脂的給藥量為每次給藥0.01-1.5g/kg體重。對于人，這導致約每次給藥0.6-80g。每24小時至少給藥一次上述劑量，但優(yōu)選每2-12小時、更優(yōu)選每3-8小時給藥一次，或者甚至連續(xù)給藥。
磷脂的日劑量按照以下方式選擇使低濃度的脂蛋白恢復至在正常飲食的健康人中所觀察到的濃度，或者與健康人相比甚至在短時間內(nèi)將其濃度增加120％或者150％以上，和/或增加磷脂/脂蛋白在血液中的比例。的確，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)磷脂高的重量/摩爾比是優(yōu)選的。磷脂含量高的乳糜微粒(以及其他脂蛋白)具有更高的中和內(nèi)毒素的能力。另外，磷脂含量高將有助于甘油三酯的吸收，并提高胃腸道屏蔽功能。
具體而言，磷脂的劑量對于患者類型以及給藥類型優(yōu)選是特定的。因此，患者可分為三個組
組1該組的患者可給藥腸道營養(yǎng)而且可消耗常規(guī)量的甘油三酯和膽固醇；組2該組的患者營養(yǎng)不良，或者腸細胞的代謝能力受損；組3該組的患者極為虛弱，通常需要非胃腸道途徑給藥。
組1和組2的患者可從各種類型的營養(yǎng)中獲益。但是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)當長時間使用管飼法時，優(yōu)選使用本發(fā)明之甘油三酯為主要成分的組合物(即、甘油三酯的含量超過50重量％)，這是因為腸道中存在的脂質(zhì)是由組合物給藥提供的。因此，對于完全的腸道營養(yǎng)組合物并考慮2000kcal的消耗，對于長期管飼法，磷脂的日劑量優(yōu)選為4-30g，更優(yōu)選為6-28g。
當使用短期管飼法時，優(yōu)選使用本發(fā)明之磷脂作為主要成分的組合物，因為殘留的甘油三酯仍可由更早的食物存在于腸道中，而且腸細胞中的膽固醇合成不會受到大的損害。因此，對于完全的腸道營養(yǎng)組合物并考慮2000kcal的消耗，對于長期管飼法，磷脂的日劑量優(yōu)選為20-75g，更優(yōu)選為28-60g。
當使用補充劑時，已發(fā)現(xiàn)組1和組2，雖然組2的程度較低，都受益于磷脂為主要成分的補充劑(即、磷脂的含量為45重量％以上)，因為這將使組1的患者能夠消化常規(guī)飲食的甘油三酯和膽固醇，而對于組2的患者，這將使他們能夠消耗對于他們的機體必需的元素。因此，對于磷脂為主要成分的補充組合物并考慮200-600ml的消耗以及約5％的脂質(zhì)含量，補充劑中磷脂的日劑量優(yōu)選為5-28g，更優(yōu)選為15-25g，而對于甘油三酯為主要成分的補充組合物，補充劑中磷脂的日劑量優(yōu)選為1-13g，更優(yōu)選為2-8g。
還發(fā)現(xiàn)對組3的患者給藥少量(50-400ml)的以甘油三酯為主要成分的本發(fā)明組合物將是有益的。
本發(fā)明的另一個基本成分是甘油三酯。本發(fā)明的甘油三酯具體地選自于用長鏈脂肪酸酯化的甘油。對于長鏈脂肪酸，是指包含至少18個碳原子的脂肪酸。相對于甘油三酯中的脂肪酸的總量，長鏈脂肪酸的量應至少為50％，更優(yōu)選為60％以上，以在體內(nèi)觀察到明顯的乳糜微粒形成。優(yōu)選的長鏈脂肪酸是stearidonic、油酸、α-亞麻酸、亞油酸、γ-亞麻酸、結(jié)合亞油酸、二十二碳六烯酸、二十碳五烯酸和花生四烯酸。更優(yōu)選的是使用多不飽和脂肪酸，其將產(chǎn)生更有效的乳糜微粒，即、更適合于清除LPS和/或LTA的乳糜微粒。甘油三酯部分中的肉豆蔻酸的量優(yōu)選低于40重量％，更優(yōu)選低于25重量％。
甘油三酯例如是植物油如豆油、玉米油、橄欖油、葵花油、芝麻油、紅花油、麥芽油、花生油、月見草油、蛋黃油或者它們的混合物，但海洋生物的油如魚油和海藻油也是合適的，它們?nèi)芜x與一種或多種植物油混合。
通常情況下，用于本發(fā)明目的的甘油三酯是以低于7重量％-低于80重量％的量存在于甘油三酯、膽固醇和磷脂的混合物中。當磷脂的含量高時，甘油三酯的使用量或者在組合物中的含量優(yōu)選是7-50重量％。但是，如果希望甘油三酯是主要成分，則組合物中的甘油三酯濃度優(yōu)選為組合物重量的50％以上至80％。
甘油三酯的給藥量為0.01-1g/kg體重。這將導致每個病人一次給藥約0.6-60g甘油三酯。
本發(fā)明另一個基本成分是膽固醇或其前體。的確，除磷脂和甘油三酯外，發(fā)現(xiàn)如果存在膽固醇對于它們的組合是有利的，因為與僅包含磷脂和甘油三酯的組合相比將產(chǎn)生更多的乳糜微粒，并進而對敗血癥產(chǎn)生更好的預防和/或治療作用。
具體而言，可以使用一種或多種膽固醇或諸如在天然提取物(蛋)中形成的膽固醇酯以及合成來源的膽固醇酯，例如與有機酸形成的酯，如膽固醇乙酸酯、膽固醇半琥珀酸酯、膽固醇正丁酸酯、膽固醇油酸酯，或者與磷脂形成的酯。優(yōu)選的是，使用由蛋中分離出來的富含膽固醇的部分。
通常情況下，用于本發(fā)明目的的膽固醇或其等價物在甘油三酯、膽固醇和磷脂的混合物中以組合物重量的0.5-8％的量存在。還發(fā)現(xiàn)，當膽固醇的含量在0.5-3重量％、優(yōu)選0.7-1.5重量％的特定范圍內(nèi)時，在組合物的穩(wěn)定性方面有最好的應答，特別是使用大豆卵磷脂時，并得到乳糜微粒的產(chǎn)生。本發(fā)明之包含卵膽固醇和蛋卵磷脂的組合物有時會產(chǎn)生非所希望的組合物乳狀液分層現(xiàn)象。使用此等特定的膽固醇濃度并組合大豆磷脂可解決上述問題。
以膽固醇計算，該成分的給藥量優(yōu)選為每次給藥2-120mg/kg體重，優(yōu)選為每次給藥14-80mg/kg體重，在人中產(chǎn)生0.1-7g的劑量，優(yōu)選每次給藥1-5.5g。
本發(fā)明組合物的成分(膽固醇、磷脂和甘油三酯)以其天然形式或者以分離成分的形式存在。這意味著本發(fā)明無需形成脂質(zhì)體。
在本發(fā)明的制劑中，膽固醇∶磷脂∶甘油三酯的重量比優(yōu)選為1∶3-80∶3-90，更優(yōu)選為1∶3-20∶3-90，更優(yōu)選為1∶6-16∶6-60，最優(yōu)選為1∶6-12∶12-40。如上所述，如果在本發(fā)明的組合物中存在高濃度的磷脂，膽固醇∶磷脂∶甘油三酯的重量比優(yōu)選為1∶20-80∶3-80，更優(yōu)選為1∶20-75∶20-75。
作為本發(fā)明之磷脂、膽固醇和甘油三酯組合的來源，還可以使用蛋，例如蛋黃油和蛋粉形式的蛋。蛋、特別是其脂質(zhì)部分，已包含所希望的成分。取決于組合物的最終用途以及所用的脂質(zhì)提取物的類型，所有成分或者一些成分(膽固醇、磷脂和甘油三酯)需要額外補充以落入所示范圍內(nèi)，使得患者的飲食包含準確量的這些成分。特別有利的是，如果蛋是在其飼料中具有特定脂質(zhì)混合物的動物的蛋，該蛋具有更高含量的α-亞麻酸、結(jié)合油酸以及二十二碳六烯酸。
除了包含本發(fā)明的合適成分外，蛋的優(yōu)點是還包含有益的蛋白質(zhì)。蛋的蛋白質(zhì)部分包含能夠與細菌相互作用的免疫球蛋白。在腸道中存在免疫球蛋白、特別是IgY以及本發(fā)明的各成分，將提供非常有效的系統(tǒng)，該系統(tǒng)防止細菌通過腸壁的轉(zhuǎn)移。
優(yōu)選的是，這些免疫球蛋白、特別是IgY已被制成適合于特異性地結(jié)合那些對于導致敗血癥為最大風險的細菌菌株。此等免疫球蛋白可在禽中誘導并根據(jù)本領域已知的方法轉(zhuǎn)移至卵中。因此，特別適合于根據(jù)本發(fā)明使用的產(chǎn)物是經(jīng)過超免疫的蛋，它們可在例如光消毒之后使用，該消毒法可以保存主要為未變性及活性狀態(tài)的免疫球蛋白。
對于每次給藥，本發(fā)明的組合物優(yōu)選包含至少0.02g、優(yōu)選0.08-1.6g、更優(yōu)選0.08-0.9g的蛋白/kg體重。當所用的蛋白質(zhì)是源于經(jīng)過超免疫的禽類的蛋，則IgY的日給藥劑量優(yōu)選為0.2-120mg。當與本發(fā)明的組合物組合使用時，發(fā)現(xiàn)IgY的效力可更好地防止細菌的轉(zhuǎn)移，IgY的日給藥劑量更優(yōu)選在0.2-800mg的范圍內(nèi)，最優(yōu)選在10-600mg的范圍內(nèi)。該成分的給藥量優(yōu)選為每次給藥0.1-10mg/kg體重。
如本發(fā)明所述治療人/動物時的給藥量是每kg體重的劑量。因此，給藥量可根據(jù)待治療患者的重量來確定。日劑量可通過給藥量乘以每日進行給藥的次數(shù)來計算。給藥方案可例如通過每2-12小時、優(yōu)選每3-8小時重復給藥或者甚至通過連續(xù)給藥進行調(diào)節(jié)，以在淋巴中維持高濃度的乳糜微粒。對于患者組，推薦腸道管飼法。
腸道組合物可另外包含乳酸菌、乳酸菌的產(chǎn)物、益生素、額外的L-谷氨酸和/或L-精氨酸、纖維、碳水化合物、多糖、維生素、礦物質(zhì)如鋅、以及其他正常存在于腸道補充物中的成分，其中鋅能夠促進脂溶性物質(zhì)的吸收。
具體而言，本發(fā)明的組合物包含脂溶性物質(zhì)。這些物質(zhì)特別是選自于以下組中維生素K(甲基萘醌類)、泛醌、類胡蘿卜素如維生素A、特殊的脂肪酸如結(jié)合亞油酸、硫辛酸和維生素D。在本發(fā)明的脂質(zhì)混合物中包含一種或多種這些成分有效地降低敗血癥的發(fā)生率，降低急性期應答，并提高手術或者外傷后的恢復。
當與本發(fā)明的脂質(zhì)混合物以及任選的鋅鹽一起包括在腸道制品中時，低含量的這些脂溶性物質(zhì)比現(xiàn)有技術更為有效。
還優(yōu)選的是在制劑中以每次給藥10-100、優(yōu)選20-50mg/kg體重的量加入黃連素或者Berberis aristata或Coccinia fenestratum的提取物。
本發(fā)明的腸道組合物優(yōu)選用于預防和/或治療敗血癥、菌血癥和/或內(nèi)毒素血癥(內(nèi)毒素性休克)，以及用于延遲急性期應答。具體而言，經(jīng)歷大手術的患者、嚴重疾病的患者、罹患炎性腸道疾病(IBD)的患者、罹患HELLP綜合癥的患者、細菌轉(zhuǎn)移風險增強以及通常敗血癥的患者，特別是那些患有大的外傷、燒傷、肺炎(特別是細菌導致的或者伴隨有細菌感染的)、褥瘡、在放療/化療期間或者免疫系統(tǒng)不全(早產(chǎn)兒)或老年性疾病的患者。
在手術時，據(jù)信內(nèi)毒素血癥的風險與患者需要術前禁食以及手術后僅攝入非常少的食物有關。其結(jié)果是，減少了乳糜微粒的正常量，這使得患者更易于受到LPS的損傷。通常情況下，這些患者可在手術前3小時或者手術后短時間內(nèi)服用本發(fā)明的組合物，但是本發(fā)明還包括在手術前更短的時間內(nèi)服用組合物的選擇。在此情況下，組合物中總的脂質(zhì)濃度通常每次給藥在5-70g、優(yōu)選在15-50g的范圍內(nèi)。該給藥量可通過口服給藥的方式提供，優(yōu)選相對較小體積的液體，例如100-700、優(yōu)選150-600ml。
本發(fā)明的組合物也可被允許攝入有限體積的患者服用，例如罹患神經(jīng)性厭食的患者或者諸如癌癥或AIDS等疾病的晚期的患者，但也包括許多老年人。在此情況下，組合物中的甘油三酯濃度在0.7-30、優(yōu)選2-15g/給藥劑量的范圍內(nèi)，給藥體積相對較低。
通常易受感染的哺乳動物，例如由于不規(guī)律的喂養(yǎng)方案，如牛或豬，特別是幼豬，這可導致低的食物質(zhì)量，也可用本發(fā)明的組合物治療。運輸期間的壓力也可導致動物中的細菌轉(zhuǎn)移。
本發(fā)明的腸道組合物可通過口服或者管飼法給藥，優(yōu)選用管飼法給藥。口服藥物可以是液體、膠囊或粉末狀的完全藥物或者藥物補充劑。優(yōu)選的液體劑型是分散液。由于以上所述的原因，靜脈組合物不包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
因此，本發(fā)明還提供包含以下物質(zhì)的腸道藥物(一個劑量)8-120g、優(yōu)選12-80g的膽固醇、磷脂和甘油三酯組合，5-100g、優(yōu)選12-60g的蛋白質(zhì)部分，以及1.2-400g、優(yōu)選5-200g的碳水化合物部分。
腸道藥物的例子包括可通過管子給藥于患者(例如經(jīng)歷心臟手術的患者)的藥物，其在完全腸道藥物中通常存在的蛋白質(zhì)、脂肪、糖、纖維及其他成分存在時包含0.5-7％(w/v)、優(yōu)選3-6％(w/v)的磷脂。在手術前24小時開始給藥，這取決于患者的病癥，可通過飲用或者管飼法給藥，并可在手術后通過管飼法持續(xù)24-72小時。管飼法也可直接在十二指腸中進行，由此可有利地保持空胃并防止手術期間的吸入。用本發(fā)明的組合物連續(xù)治療是本發(fā)明的一個重要且優(yōu)選的方面。的確，連續(xù)治療，例如在手術前開始，并持續(xù)4-5天，可持續(xù)產(chǎn)生乳糜微粒，由此對微生物感染、特別是引起敗血癥的微生物感染產(chǎn)生更好且持續(xù)的抵抗作用。
包含根據(jù)本發(fā)明之脂質(zhì)混合物的膠囊或粉末狀食品補充劑可給藥于罹患炎性腸疾病的患者。該補充劑可進一步包含纖維、寡糖、維生素(特別是脂溶性維生素)、益生素、抗氧劑、草藥或植物提取物、蛋白質(zhì)或肽等。該補充劑可給藥于恢復中的患者，以防止炎癥的復發(fā)或者在復發(fā)時緩解炎癥。
磷脂濃度為1-5％(w/v)的液體飲劑藥物可例如給藥于將要進行手術的阻塞性黃膽患者。在藥物中可存在蛋白質(zhì)、脂肪、多糖和微量營養(yǎng)物。該藥物可在手術前24-12小時給藥，并且在手術后盡可能早地持續(xù)進行24-72小時。
本發(fā)明的組合物還適合于新生以及早產(chǎn)兒或動物。
以下是進一步說明本發(fā)明的非限制性實施例。
實施例1每100ml完全食物包含能量 125kcal蛋白質(zhì)6g(3g卵白蛋白，3g全乳蛋白)N-乙?；腚装彼? 0.04g脂質(zhì) 4.5g，包括磷脂 1.2g甘油三酯 3.1g膽固醇0.2g碳水化合物15.5g纖維 0.2g本領域已知的礦物質(zhì)、微量元素和維生素維生素K 30μg輔酶Q10 5mg生育酚1mgαTE類胡蘿卜素0.1mg實施例2用作補充劑的液體食物，每100ml包含
能量100kcal蛋白質(zhì) 9g脂質(zhì)2.1g，包括磷脂0.9g植物油 1.05g(芝麻油和橄欖油1∶3)膽固醇 0.36g碳水化合物 15.5g礦物質(zhì)、微量元素、維生素以及本領域已知的其他成分，例如Na、K、Cl、Ca、Mg、Fe、Cu、P、Zn、I、維生素A、D、C、E、B1、B2、B6、B12、葉酸、泛酸、煙酸、生物素。
實施例3管飼食物，每100ml包含蛋白質(zhì)(酪蛋白) 4.0g碳水化合物 12.3g脂肪 3.9g，包括磷脂 1g甘油三酯 2.9g膽固醇 32mg還包括根據(jù)食品常規(guī)標準量的維生素、礦物質(zhì)、膽堿、以及微量元素。
實施例4蛋的制備當仍為小母雞時，向它們注射一次或者多次已知在敗血癥中扮演重要作用的人病原體，由此使這些母雞超免疫。收集蛋，并如現(xiàn)有技術中所述制造完整的內(nèi)容物，以得到經(jīng)過消毒并經(jīng)過噴霧干燥的產(chǎn)物，該產(chǎn)物富含對抗所述病原體的免疫球蛋白、特別是IgY。合適的方法可參見US5,585,098。
實施例5還可根據(jù)Juneja L.R.的方法(Egg Yolk Lipids，CRC Press 1997，0-8493-4005，p.73-98)提取根據(jù)實施例4的液體蛋，以得到液體部分以及富含IgY的部分。
實施例6制造液體產(chǎn)物，每400ml包含16g全乳蛋白8g 紅花油2g 玉米油1g 經(jīng)過除臭的魚油8g 卵磷脂1g 膽固醇(以液體混合物計為5重量％)30g麥芽糖糊精還包括根據(jù)食品常規(guī)標準量的維生素、礦物質(zhì)、以及微量元素。
實施例7用于手術患者的制劑制造液體制劑，每400ml包含20g蛋清蛋白24g蛋黃油
25g 麥芽糖糊精800μg葉酸100μg維生素B123mg 吡多辛40mg 硫酸鋅還包括根據(jù)食品常規(guī)標準量的維生素、礦物質(zhì)、以及微量元素。
實施例8用于癌癥患者的營養(yǎng)補充劑具有咸和草藥味道的小吃棒每25g的棒包含6g卵脂質(zhì)，每100g脂肪酸包含＞0.5g DHA和＞1.7g AA400μg葉酸5μg cyanobalamine2mg吡多辛2g卵蛋白200μm碳酸鎂15mg氧化鋅100mg硫酸鈣約2g形成咸或草藥味道的添加劑用葡萄糖糖漿補充至25g，然后按照本領域已知的方法制成棒。
實施例9用于早產(chǎn)兒的配方，根據(jù)本領域已知的方法制成易于使用的配方，每
100ml包含1.2％的全乳蛋白3.0％由以下成分組成的部分78％的植物油混合物20％的大豆磷脂2％的膽固醇8％的碳水化合物，包括乳糖80μg RE維生素A20μg維生素K實施例10用于嚴重腹瀉患者的制劑具有咸和草藥味道的小吃棒每25g的棒包含8g全蛋粉400μg葉酸5μg cyanobalamin2mg吡多辛200μm碳酸鎂15mg氧化鋅100mg硫酸鈣0.2mg維生素K0.2mg RE維生素A約2g形成咸或草藥味道的添加劑用葡萄糖糖漿補充至25g，然后按照本領域已知的方法制成棒。
實施例11管飼藥物，每100ml包含蛋白質(zhì) 7.5g碳水化合物 14.5g脂肪 4.17g，包括磷脂 1g膽固醇 21mg還包括根據(jù)食品常規(guī)標準量的維生素、礦物質(zhì)、膽堿、以及微量元素。
權(quán)利要求
1.磷脂、甘油三酯與膽固醇或其前體的組合在制備用于治療和/或預防敗血癥的腸道組合物中的應用。
2.一種包含磷脂、甘油三酯和膽固醇的腸道組合物，其中該組合物包含占組合物重量45-91％的磷脂。
3.一種包含磷脂、甘油三酯和膽固醇的腸道組合物，其中膽固醇在組合物中的量為組合物重量的0.5-3％。
4.如權(quán)利要求1-3所述的應用或組合物，其中磷脂的給藥量為每次給藥0.01-1.5g/kg體重。
5.如權(quán)利要求1-4所述的應用或組合物，其中磷脂為磷脂混合物的形式，優(yōu)選包括磷脂酰膽堿以及以下組中的一種或多種磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰絲氨酸、磷脂酰甘油和磷脂酸。
6.如權(quán)利要求1-5所述的應用或組合物，其中甘油三酯包含至少50重量％的長鏈脂肪酸、特別是長鏈不飽和脂肪酸。
7.如權(quán)利要求1-6所述的應用或組合物，其中甘油三酯選自于植物油、海洋生物油、以及它們的混合物，優(yōu)選選自于豆油、玉米油、橄欖油、葵花油、芝麻油、紅花油、麥芽油、花生油、月見草油、蛋黃油、魚油、海藻油以及它們的混合物。
8.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中甘油三酯的給藥量為0.01-1g/kg體重。
9.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中膽固醇及其前體選自于膽固醇和膽固醇酯及其酯和/或鹽。
10.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中膽固醇或其前體的每次給藥量為2-120mg/kg體重。
11.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中膽固醇∶磷脂∶甘油三酯的比例為1∶3-80∶3-90，優(yōu)選為1∶3-20∶3-90，更優(yōu)選為1∶6-16∶6-60。
12.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中膽固醇∶磷脂∶甘油三酯的比例為1∶20-80∶3-80，更優(yōu)選1∶20-75∶20-75。
13.如權(quán)利要求1或4-12之一所述的應用，其中組合物包含占組合物重量45-91％的磷脂。
14.如權(quán)利要求1或4-13之一所述的應用，其中膽固醇在組合物中的含量為組合物重量的0.5-3％。
15.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中組合物包含蛋或部分蛋。
16.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中組合物進一步包含免疫球蛋白、優(yōu)選IgY。
17.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中組合物包含大豆卵磷脂。
18.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中腸道組合物是口服藥物、管飼藥物或者嬰兒配方，優(yōu)選是管飼藥物。
19.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中組合物包含至少1.0g的蛋白質(zhì)或肽。
20.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其中組合物進一步包含一種或多種脂溶性物質(zhì)，優(yōu)選選自于維生素K(甲基萘醌類)、泛醌、類胡蘿卜素如維生素A、特殊的脂肪酸如結(jié)合亞油酸、硫辛酸和維生素D以及它們的混合物。
21.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其是用于治療和/或預防內(nèi)毒素血癥、敗血癥或菌血癥。
22.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其是用于治療經(jīng)歷大手術的患者、嚴重疾病的患者、罹患炎性腸道疾病(IBD)的患者、罹患HELLP綜合癥的患者、細菌轉(zhuǎn)移風險增強以及通常敗血癥的患者，特別是那些患有大的外傷、燒傷、肺炎、尤其是細菌導致的或者伴隨有細菌感染的、褥瘡、在放療/化療期間或者免疫系統(tǒng)不全的患者。
23.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其是用于治療允許攝入有限體積的患者，特別是罹患神經(jīng)性厭食、癌癥或AIDS的患者以及老年患者。
24.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其是用于治療新生兒。
25.如前述任一權(quán)利要求所述的應用或組合物，其是用于在屠宰之前治療農(nóng)場動物或者幼豬，優(yōu)選治療幼豬。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含磷脂、甘油三酯和膽固醇的腸道組合物，其可用于治療敗血癥。用本發(fā)明的組合物，可維持自然水平的乳糜微粒，特別是在與淋巴樣組織有關的腸道(GALT)中，這確保體內(nèi)釋放的大多數(shù)LPS和/或LTA能夠被中和，大大減少了局部形成高濃度LPS和/或LTA的風險以及由此形成敗血癥的風險。
文檔編號A61K31/203GK1561218SQ02819203
公開日2005年1月5日 申請日期2002年7月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月27日
發(fā)明者羅伯特·約翰·約瑟夫·哈格曼, 格爾斯克·斯皮爾曼斯, 阿德里安烏斯·約翰內(nèi)斯·瑪麗亞·弗里斯埃瑪 申請人:努特里奇亞有限公司