專利名稱：含有dhea的反相乳液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的含DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的反相乳液型組合物，以及其在化妝品和皮膚學(xué)中的用途。
人的皮膚由兩部分組成，即較深的部分-真皮，和上面的部分-表皮。
真皮為表皮提供堅實的支持，它還是表皮的供應(yīng)組部分。真皮主要包括成纖維細(xì)胞和胞外基質(zhì)，胞外基質(zhì)本身主要包括膠原、彈性蛋白和一種稱為基質(zhì)的物質(zhì)。在其中還存在白細(xì)胞、肥大細(xì)胞或組織巨噬細(xì)胞。它還含有血管和神經(jīng)纖維。
表皮與外界環(huán)境接觸。它的作用包括防止身體脫水和外部侵害，無論這些侵害是化學(xué)的、機械的、物理的或感染性的。
天然的人表皮主要由三種細(xì)胞構(gòu)成，即角質(zhì)細(xì)胞，它們占主要地位；黑色素細(xì)胞；和郎格漢斯細(xì)胞。這些類型的細(xì)胞各自通過其特定的功能，通過皮膚在人體內(nèi)起到關(guān)鍵的作用。
構(gòu)成表皮的細(xì)胞是通過脂肪域(domain)來定界。表皮脂肪主要在活的表皮中合成。它們基本由磷脂、鞘脂、膽甾醇、游離脂肪酸、甘油三酯、膽甾醇酯和鏈烷烴組成。在細(xì)胞分化過程中，產(chǎn)生表皮活層細(xì)胞膜流體結(jié)構(gòu)的磷脂逐漸地被一種主要由脂肪酸、膽甾醇和鞘脂組成的混合物代替，它們是表皮角質(zhì)層(stratum corneum)的基本成分。
皮膚的角質(zhì)間的脂肪和特別是神經(jīng)酰胺有機地組成層狀的雙層或片，并參與角質(zhì)層的結(jié)合，以便保持阻隔作用的完整性和其保護(hù)、防穿透和特別是防刺激的作用。
應(yīng)該理解表皮活細(xì)胞中的新陳代謝的活化作用或增加活性層中的細(xì)胞繁殖的原因，這導(dǎo)致磷脂在表皮含量中的增加(分別是鞘磷脂/磷脂酰肌醇或膜的磷脂)，并將導(dǎo)致活細(xì)胞的尺寸或數(shù)目增加，即表皮增厚。
因此，這種生理活化將使得有可能防止或抵抗自然或光致老化和特定的皮膚病害。
實際上，已經(jīng)知道在生理老化過程、特別是在更年期期間，所觀察到的表皮的萎縮，是由細(xì)胞新陳代謝的普遍緩慢引起的，在一定程度上導(dǎo)致出現(xiàn)皺紋和細(xì)紋。表皮的萎縮已經(jīng)確認(rèn)為光老化的組織學(xué)的跡象之一(Gilchrest B.A.，Skin and Aging Processes，1989，CRCPress)。
該過程也存在于其它粘膜中，特別是在外陰或陰道萎縮過程中。
所以，應(yīng)理解重要的是有一種促進(jìn)細(xì)胞、特別是表皮活細(xì)胞的繁殖或新陳代謝的方法，從而防止或抵抗表皮的萎縮和進(jìn)而使得皮膚的外觀恢復(fù)年輕。
DHEA或脫氫表雄酮，也稱為3-β-羥基雄-5-烯-17-酮或脫氫異雄酮或反-脫氫雄酮或普拉睪酮，是一種基本由腎上腺產(chǎn)生的天然甾族化合物。
由局部或口服途徑給藥的外源DHEA是公知的，它們能促進(jìn)表皮的角化作用(JP-07196467)，和通過增加皮脂的內(nèi)在產(chǎn)生和分泌和進(jìn)而增強皮膚的阻隔作用來處理干性皮膚(US-4 496 556)。在專利US-5843 932中描述了DHEA用于通過抑制膠原和連接組織的損失來修復(fù)真皮的萎縮。最后，申請人證明了DHEA能抵抗皮膚的老化外觀(FR-2803513)，調(diào)節(jié)皮膚和頭發(fā)中的色素沉著(EP1092423)并能抵抗表皮的萎縮。DHEA的這些性能使其成為抗老化活性劑的一種選擇。
但是，DHEA表現(xiàn)出難以溶解在常用的化妝品或藥物溶劑例如水、極性或非極性油中。
實際上，已經(jīng)知道DHEA僅僅很困難地溶解在含水介質(zhì)中，這限制了它在通過局部或口服途徑施用的化妝品或皮膚組合物中的配制。因此，它有重結(jié)晶的趨勢。
實際上，DHEA具有許多多晶型形式，其類型和分布很難控制，這些取決于環(huán)境條件和制備活性成分的方式(Chang等，J.Pharm.Sci.841169-1179(1995))。有3-5種無水多晶型形式和至少三種水合形式。這些多晶型形式僅僅能通過諸如X射線衍射、紅外光譜和DSC(差示掃描量熱法)之類的分析技術(shù)來分辨(WO-00/54763)。根據(jù)DHEA的供應(yīng)源，原料有可變的多晶型分布，這會潛在地引起治療生物利用率和功效的顯著變化。
結(jié)果是功效的損失和在這些組合物中存在的或多或少的DHEA劑量的不確定性，這取決于重結(jié)晶的程度，這與所期望的目標(biāo)背道而馳。另外，這種重結(jié)晶會改變這些組合物的總體穩(wěn)定性和它們的外觀，導(dǎo)致使用者不再使用這些組合物。
此外，證明了控制顆粒分散體的穩(wěn)定性是難以實現(xiàn)的。
在表1中列出了顯示DHEA在親油相中溶解度低的例子表1
DHEA的最大溶解度是在室溫下用磁力攪拌棒攪拌12小時后檢測的，其中分析在賦形劑中的過量活性成分。該懸浮液然后過濾(1.2微米)，然后濾液通過HPLC分析。
在上述檢測的濃度中，DHEA在室溫下發(fā)生重結(jié)晶。
盡管如此，但目前最常用的草藥形式是水包油乳液，其中DHEA存在于親油相中。然而，該溶液仍然是不滿意的，因為為了達(dá)到具有可定量的療效的活性劑濃度的目的，需要非常高濃度的溶劑油，這無疑導(dǎo)致產(chǎn)品的使用不令人滿意，同時具有有限的DHEA濃度。
作為另一種選擇，反相乳液(反相乳液理解為這樣的乳液類型的親水相分散在親油相中)的生產(chǎn)對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說不是顯然的，因為公知的是DHEA難溶于水。
其它親水性增溶劑例如丙二醇的使用對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言也不是顯然的，因為所需的高濃度對于良好的穩(wěn)定性和可接受的化妝感覺來說不是有利的。
獲得對增溶劑例如丙二醇的良好容忍性的方法也不是顯然的，因為人體例如健康人群已經(jīng)表現(xiàn)出皮膚不耐受現(xiàn)象(Motoyoshi等，Cosmet and toiletries，99，83-89，1984)，其中丙二醇在高濃度時作為刺激物出現(xiàn)，但僅僅被掩蔽。
最后，油包水型組合物的使用已經(jīng)在現(xiàn)有技術(shù)中提到。因此，F(xiàn)R-2777194描述了油包水型化妝或皮膚組合物，包含10-50％的C20-C40支鏈飽和液態(tài)烴或這些烴的混合物、1-47％的天然磷脂或天然磷脂的混合物，和50-80％的水。然而，盡管DHEA在許多活性化合物的列表中通常提到，但是沒有提供具體數(shù)據(jù)。除了在現(xiàn)有技術(shù)中不存在有效實施方案之外，本領(lǐng)域技術(shù)人員不會傾向于依照在FR-2777194中給出的配制路線，因為其中給出的是高的水含量(50-80％)和DHEA在水中的低溶解度(最大溶解度為0.02mg/ml)，其中DHEA十分快速地沉淀。
另外，該現(xiàn)有技術(shù)的教導(dǎo)主要集中在磷脂的用途，而非可以用于配合衍生物例如DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的配方生產(chǎn)。
現(xiàn)在，磷脂顯示與氧化現(xiàn)象有關(guān)的有限化學(xué)穩(wěn)定性，這不會啟發(fā)本領(lǐng)域技術(shù)人員在尋求基于DHEA或類似物的穩(wěn)定配方過程中使用該文獻(xiàn)。
所以，仍然需要一種具有一個或多個以下特征的組合物具有對冷和熱良好的穩(wěn)定性，特別是在保持球體的尺寸和沒有相分離方面，具有良好的抗氧化性，允許DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的良好穩(wěn)定性和生物可用性，顯示良好的皮膚耐受性。組合物允許高的分散體積分?jǐn)?shù)也是有用的。此外對于這些組合物的制備更有用的是顯示有利的制備模式。
現(xiàn)在，本申請人已經(jīng)驚奇地開發(fā)出一種在油中的二醇型配方，它沒有與上述各方面有關(guān)的各種問題，同時組合物本身具有良好的穩(wěn)定性，也允許它所含的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的良好穩(wěn)定性和生物利用率。本發(fā)明的組合物的優(yōu)點還有顯示良好的皮膚耐受性和允許高的分散體積分?jǐn)?shù)。
具體而言，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可以應(yīng)用DHEA在親水二醇中的高水平的良好溶解度(由本申請人證明)來獲得穩(wěn)定的配方，同時避免活性成分的重結(jié)晶。
所以，本發(fā)明涉及一種含有DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的組合物，其特征在于該組合物是反相乳液，它含有二醇或氫化二醇(hydroglycolic)親水分散相、親油性連續(xù)相和HLB為2-7的乳化劑。
術(shù)語“HLB”理解為親水/親油平衡值(HLB)，它對應(yīng)于乳化劑的親水基團(tuán)的尺寸和強度與親油基團(tuán)的尺寸和強度之間的平衡。
本發(fā)明還使得有可能避免由DHEA的多晶型引起的問題，并獲得活性劑在皮膚中的良好生物利用率，其中DHEA以溶解的形式使用。
表述“溶解的形式”理解為在液體中的分子態(tài)分散體，用肉眼、即使在偏振光光學(xué)顯微鏡觀察時活性劑也沒有結(jié)晶。
作為反相乳液的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物溶解在二醇或氫化二醇相中的配方令人驚奇地使得有可能通過熟成而避免重結(jié)晶的問題(Kabalnov等，J Colloid and Interface Science，118(1987)，590-597)。
所以，本發(fā)明包括制備含有二醇或氫化二醇親水相的反相乳液，它們優(yōu)選是穩(wěn)定的(球體的尺寸和粘度)，即使在高分散體積分?jǐn)?shù)的情況下，也沒有出現(xiàn)DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的顯著重結(jié)晶。
表述“DHEA前體”理解為它的直接生物前體或底物以及其化學(xué)前體。生物前體的例子是Δ5-孕烯醇酮和17α-羥基孕烯醇酮，但不限于此?；瘜W(xué)前體的例子是皂苷元例如薯蕷皂苷元(或螺甾-5-烯-3-β-醇)、?？略碥赵?、乙酸?？略碥赵?、異菝葜皂苷元和洋菝葜皂苷元，和含有它們的天然提取物，特別是葫蘆巴和薯蕷屬提取物例如野薯蕷的根，但不限于此。
表述“DHEA衍生物”理解為其代謝衍生物和化學(xué)衍生物。作為代謝衍生物，可以提到特別是7-α-OH-DHEA、7-β-OH-DHEA、7-酮基-DHEA、Δ5-雄烯-3，17-二醇和Δ4-雄烯-3，17-二酮，但不限于此。
作為化學(xué)衍生物，可以提到酯類，例如羥基羧酸的酯和在US5736537中描述的DHEA的酯，或者其它酯例如DHEA水楊酸酯、乙酸酯、戊酸酯和庚酸酯。
適于進(jìn)行本發(fā)明的DHEA的其它衍生物是式(1)的衍生物
其中R1和R2獨立地選自●直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的C1-C12烷基，其任選含有一個或多個雜原子，和可以任選被一個或多個選自-OR’和/或-SR’和/或-COOR’和/或-NR’R’和/或鹵素和/或硫酸根和/或磷酸根和/或芳基和/或雜環(huán)的基團(tuán)取代，所述雜環(huán)可以有利地選自吲哚、嘧啶、哌啶、嗎啉、吡喃、呋喃、哌嗪、吡啶；●烷基羰基，其中C1-C24烷基部分是直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的，和可以任選被一個或多個選自-OR’和/或-SR’和/或-COOR’和/或-NR’R’和/或鹵素和/或硫酸根和/或磷酸根和/或芳基和/或雜環(huán)的基團(tuán)取代，所述雜環(huán)可以有利地選自吲哚、嘧啶、哌啶、嗎啉、吡喃、呋喃、哌嗪、吡啶；●芳基羰基，優(yōu)選苯基羰基，或芳基烷基羰基，優(yōu)選芐基羰基，其可以任選被一個或多個選自-OR’和/或-SR’和/或-COOR’和/或-NR’R’和/或鹵素和/或芳基和/或雜環(huán)的基團(tuán)取代；●基團(tuán)O＝P(OH)OR’；●基團(tuán)(O)2SOR’；●三烷基甲硅烷基(SiR’3)基團(tuán)，其中3個基團(tuán)R’可以是相同或不同的；●羰氧基烷基(R’OCO)基團(tuán)；●羰基胺烷基(R’NHCO)基團(tuán)；其中R’選自氫原子，直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的C1-C12烷基、優(yōu)選C1-C6烷基，其可以任選含有一個或多個雜原子，任選被一個或多個基團(tuán)-OR”、-COOR”、鹵素、-NR”R”官能化；或被芳基，優(yōu)選苯基官能化，所述芳基任選被一個或多個-OR”、-COOR”、鹵素或-NR”R”官能化；
R”表示氫原子、直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的優(yōu)選C1-C6烷基鏈，應(yīng)該理解在每個基團(tuán)-NR’R’和-NR”R”中，取代基R’和R”分別是相同的或不同的。
在式(1)的衍生物中，可以特別提到7-OH-DHEA和更特別是3-O-乙?；?7-芐基-氧基脫氫表雄酮(可以特別以商品名3-乙酰氧基-7-苯甲酸DHEA酯從GATTEFOSSE公司獲得)的二酯。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選適合于局部施用到皮膚、表面體膚生長(bodygrowth)和/或粘膜上。該組合物通常含有生理學(xué)上可接受的介質(zhì)和足量的基于DHEA的化合物以達(dá)到所需的效果。以組合物的總重量計，DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的重量比例可以是0.001-20％(重量/重量)，例如0.1-20％，特別是0.2-10％，特別是0.2-4％，例如0.2-2％。
在本發(fā)明中考慮的二醇可以定義為亞烷基二醇或聚亞烷基二醇。作為非限定性例子，可以提到亞烷基二醇和聚亞烷基二醇(C1-C6)例如乙二醇、聚乙二醇(2-20個單體)、丙二醇、二丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇。它們可以被氧乙烯化(2-50個EO)等。根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的是己二醇、丙二醇和二丙二醇。
根據(jù)本發(fā)明可以使用的二醇將有利地具有小于10的溶解度參數(shù)δp，應(yīng)理解對于給定成分有3個Hansen溶解度參數(shù)δd、δp和δh，表征在該成分的分子之間存在的與分散的、極性和氫鍵型相互作用對應(yīng)的能量，δp更具體地表征在偶極之間的Debye相互作用力，且是在給定成分的分子式中的氧原子數(shù)目的函數(shù)(S.Paint Technology，30，195，1967，“The three dimensional solubilityparameter-Key to paint component affinities”)。
根據(jù)本發(fā)明在乳液中的親水分散相的體積分?jǐn)?shù)是以乳液總體積計的10-90％。它可以完全是二醇或氫化二醇，應(yīng)該理解DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物優(yōu)選溶解在其中。二醇的體積分?jǐn)?shù)(以分散相的總體積計)是10-100％，例如30-100％，特別是60-100％，優(yōu)選80-100％。
對于化妝品應(yīng)用，將優(yōu)選使用30-50％的二醇((以分散相的總體積計)。
還可以通過在本發(fā)明組合物中的親水相的水活度(aw)來表征本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
因此，本發(fā)明還特別涉及上述定義的組合物，其特征在于親水相的水活度aw小于0.85。
含水介質(zhì)的水活度aw是在同一溫度下，產(chǎn)品中的水的蒸氣壓“PH2O產(chǎn)品”與純水的蒸氣壓“PH2O純”之間的比率。還可以用水分子的數(shù)目“NH2O”與分子總數(shù)“NH2O+N溶解的物質(zhì)”之間的比率表示，這考慮了所溶解的物質(zhì)的分子數(shù)目“N溶解的物質(zhì)”。
水活度aw由下式表示 還可以使用各種方法來檢測水活度aw。最常用的方法是其中直接檢測蒸氣壓的測壓法。
一般來說，化妝品或皮膚組合物的水活度為約0.95-0.99。小于0.85的水活度表示了顯著的下降。
乳化劑(表面活性劑)是天然的或合成的物質(zhì)，包括親水性或極性部分和親油性或非極性部分。它們是兩親性分子，因為它們具有雙重極性。乳化劑通過其HLB表征；如果HLB高，則親水性部分是主要的；如果HLB低，則親油性部分是主要的。
在這些乳化劑中，優(yōu)選高分子乳化劑，它們的特征是高分子量和非線型結(jié)構(gòu)，這允許在水/油界面上比單體型乳化劑更大的固定作用。
可用于本發(fā)明的乳化劑單獨或以混合物形式使用，是那些能制備反相乳液并具有小于7的HLB的那些。
一般來說，優(yōu)選的乳化劑是有機聚硅氧烷，例如以下E1)至E4)-E1)聚烷基甲基硅氧烷(methicone)共聚醇(任選交聯(lián)的氧亞烷基化聚烷基甲基硅氧烷)，含有直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C6-C20烷基鏈，1-50個EO的聚氧乙烯化單元(氧化乙烯)和/或1-50個PO(氧化丙烯)的聚氧丙烯化單元-E2)氧亞烷基化聚烷基二甲基甲基硅氧烷，含有
直鏈或支鏈的、飽和或不飽和的C6-C20烷基鏈，1-50個EO的聚氧乙烯化單元和/或1-50個PO的聚氧丙烯化單元。
本發(fā)明組合物中的有機聚硅氧烷特別含有一個或多個氧亞烷基化、和特別是氧乙烯化(EO)的基團(tuán)，例如1-40個氧亞烷基化單元，優(yōu)選1-20個、更優(yōu)選10-20個、更優(yōu)選12-20個和進(jìn)一步優(yōu)選12-18個氧亞烷基化單元，它們可以形成聚氧亞烷基化的和特別聚氧乙烯化的鏈。這些基團(tuán)可以是位于側(cè)鏈或位于鏈端。帶有這些基團(tuán)的硅原子數(shù)目有利地是約1-10個，更優(yōu)選1-6個。形成帶有一個或多個氧亞烷基化基團(tuán)的有機聚硅氧烷聚合主鏈的硅酮結(jié)構(gòu)有利地是聚二甲基硅氧烷(PDMS)結(jié)構(gòu)，其中一部分甲基任選被C2-C30、優(yōu)選C8-C24和更優(yōu)選C10-C20的烷基或苯基取代，可以在鏈端或在側(cè)鏈取代。
所以有利地是將硅酮乳化劑用作E1或E2型乳化劑，例如烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇例如Abil EM-90，或聚二甲基硅氧烷共聚醇與環(huán)二甲基硅酮的混合物，由Dow Corning公司以商品名3225CFormulation Aid銷售；由Dow Corning公司以商品名Emulsifier 10銷售的月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇，或基于硅酮聚合物的混合物，例如十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇與聚甘油基-4異硬脂酸酯和月桂酸己酯的混合物，由Goldschmidt公司以商品名Abil WE09銷售，由Goldschmidt公司以商品名Abil EM97銷售(聚二甲基硅氧烷共聚醇與環(huán)二甲基硅酮的混合物)，由Whacker公司以商品名Whacker SPG 128VP銷售(環(huán)二甲基硅酮與辛基聚二甲基硅氧烷甲氧基糖基的混合物)，或Silwax WD-IS(聚二甲基硅氧烷共聚醇異硬脂酸酯)。
E3)單-或聚-烷基酯硅氧烷，例如Lambent的Silwax S(聚二甲基硅氧烷醇硬脂酸酯)，E4)烷氧基化羧酸酯，例如PEG的多羥基化烷基酯，例如Uniquma的Arlacel P 135(PEG-30二聚羥基硬脂酸酯)。
優(yōu)選使用的乳化劑具有2-7的HLB，優(yōu)選HLB為2-7的硅氧烷化W/O乳化劑，優(yōu)選HLB為2-7的高分子硅氧烷化W/O乳化劑。
本發(fā)明的反相乳液可以是這樣的變型，它有利地用乳化劑或以下1)至4)類具有乳化特性的組合來制備和穩(wěn)定。
1)氧亞烷基化的交聯(lián)彈性有機聚硅氧烷與交聯(lián)且至少部分中和的聚(2-丙烯酰氨基-2-甲基丙磺酸)聚合物的組合。
特別是，具有一個或多個氧亞烷基化基團(tuán)的有機聚硅氧烷可以含有一個或多個硅酮骨架，它們彼此經(jīng)由一個或多個氧亞烷基化、優(yōu)選氧乙烯化的上述基團(tuán)連接，或經(jīng)由一個或多個亞烷基化基團(tuán)連接，亞烷基化基團(tuán)的數(shù)目是1-30個，優(yōu)選1-20個。優(yōu)選，它含有至少兩個彼此連接的聚合物主鏈。
有利的是，本發(fā)明組合物中的有機聚硅氧烷的硅酮骨架含有26-80個硅原子。在本發(fā)明組合物中使用的彈性有機聚硅氧烷是部分或完全交聯(lián)的，并具有三維結(jié)構(gòu)。當(dāng)在低含量親油相的存在下使用時，被引入親油相的有機聚硅氧烷根據(jù)所用親油相的濃度而從具有海綿狀外觀的產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成在較高量親油相存在下的均勻凝膠。由這些彈性體引起的親油相的膠凝可以是完全或部分的。這些彈性有機聚硅氧烷可以以粉末形式提供，構(gòu)成粉末的顆粒粒度通常是0.1-500微米，優(yōu)選3-200微米，更優(yōu)選3-50微米，這些顆?？梢允乔蛐蔚摹⑵矫嫘蔚幕驘o定形的，優(yōu)選是球形的。它們還可以以含有分散在油相中的彈性有機聚硅氧烷的無水凝膠的形式使用。本發(fā)明組合物中的有機聚硅氧烷例如是Shin Etsu公司以KSG 21銷售的產(chǎn)品或?qū)＠鸘S-5412004中實施例3(合成實施例)的產(chǎn)物。
2)聚甘油的烷基酯和烷基醚衍生物，聚乙二醇的酯，脫水山梨醇的烷基酯，脂肪酸的金屬鹽，例如二甘油基二異硬脂酸酯和單油酸脫水山梨醇酯(來自Uniqema的Span 80)。
3)由非極性聚烯烴部分和至少一種極性部分構(gòu)成的低聚物和聚合物。它們可以具有嵌段或梳形結(jié)構(gòu)。
非極性聚烯烴部分包含至少40個碳原子，優(yōu)選60-700個碳原子。重要的是，該部分含有至少40個碳原子以便達(dá)到本發(fā)明的目的。如果碳原子少于40個，則不能獲得滿意的穩(wěn)定體系。該非極性部分可以選自聚烯烴，例如以下單體的低聚物、聚合物和/或共聚物乙烯、乙烯、丙烯、1-丁烯、異丁烯、1-戊烯、2-甲基-1-丁烯、3-甲基-1-丁烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-癸烯、1-十一碳烯、1-十二碳烯、1-十三碳烯、1-十四碳烯、1-十五碳烯、1-十六碳烯、1-十七碳烯和1-十八碳烯。這些聚烯烴是被氫化的等。
此外，在本發(fā)明組合物中使用的衍生自聚烯烴的低聚物或聚合物含有至少一個極性部分。該極性部分為聚烯烴衍生物賦予了兩親性特性。因此，這些低聚物或聚合物當(dāng)以相對于油相總重量計的0.01重量％濃度存在時，使得界面張力(水/油界面張力，即水相和油相之間)降低了至少10mN/m。例如，下述由Lubrizol公司以商品名L2724銷售的具有琥珀酸端基的聚烯烴在以相對于油相總重量計的0.01重量％濃度使用時，使得在由1％硫酸鎂水溶液組成的水相和含油混合物(異十六烷/氫化聚異丁烯/揮發(fā)性硅酮8/6/4比率)的油相之間的界面處的界面張力降低了15mN/m。
本發(fā)明的低聚物或聚合物乳化劑的極性部分可以是陰離子性、陽離子性、非離子性、兩性離子或兩親性的。它例如包括聚亞烷基二醇或聚亞烷基亞胺，或者羧酸或二元酸、其酸酐或其衍生物，以及它們的混合物。具有極性羧酸部分的低聚物或聚合物乳化劑可以例如是從聚烯烴和至少一種選自以下的羧酸或酸酐的反應(yīng)獲得馬來酸、馬來酸酐、富馬酸、衣康酸、檸康酸、中康酸和阿康酸。優(yōu)選，極性部分包含琥珀酸或其酸酐、酯或酰胺衍生物，堿金屬、堿土金屬或有機離子的相應(yīng)鹽，或者聚氧乙烯。
衍生自聚氧乙烯的乳化劑可以選自例如聚異戊二烯-聚氧乙烯二嵌段聚合物、乙烯/丙烯共聚物-聚氧乙烯聚合物，以及它們的混合物。這些聚合物在Allgaier，Poppe，Willner，Richter(Macromolecules，1997，30卷，1582-1586頁)的出版物中有所描述。
衍生自琥珀酸或酸酐的乳化劑可以特別選自在專利US-4234435、US-4708753、US-5129972、US-4931110、GB-2156799和US-4919179中描述的琥珀酸或酸酐的聚烯烴衍生物，將其引入本文供參考。聚烯烴部分可以包含例如分子量為400-5000的氫化或未氫化的聚異丁烯。在如此獲得的具有琥珀酸端基的聚異丁烯中，琥珀酸部分可以被酯化、酰胺化或是鹽的形式，即它可以用醇、胺、鏈烷醇胺或多元醇改性，或可以是堿金屬或堿土金屬的鹽的形式，或是銨或有機堿的鹽的形式，例如二乙醇胺的鹽和三乙醇胺的鹽。具有酯化或酰胺化琥珀酸端基的聚烯烴是(a)具有琥珀酸端基的聚烯烴與(b)胺或醇的反應(yīng)產(chǎn)物，形成酰胺或酯。這里使用的術(shù)語“胺”包括所有類型的胺，包括鏈烷醇胺。它們可以例如是一元伯胺、仲胺或叔胺，這些胺可以是飽和的或不飽和的，脂族、脂環(huán)族、芳族或雜環(huán)的。此外，醇可以是一元醇或多元醇。一元醇包括脂族伯醇、仲醇或叔醇，和酚類。多元醇可以選自例如脂族、脂環(huán)族、芳族和雜環(huán)的多元醇。具有改性琥珀酸端基的聚烯烴(酯化或酰胺化的)及其制備方法具體描述在US-4708753中，將其引入本文供參考。
作為具有琥珀酸端基的聚烯烴，可以特別提到具有改性琥珀酸端基的聚異丁烯類，例如由Lubrizol公司以商品名L2724和L2721銷售的產(chǎn)品。可以用于本發(fā)明的其它聚合物乳化劑的例子是馬來酸酐與聚異丁烯的反應(yīng)產(chǎn)物，例如由BASF公司以商品名Glissopal SA銷售的產(chǎn)品。在本發(fā)明組合物中，乳化用低聚物或聚合物的用量可以例如是以組合物總重量計的0.1-10重量％、優(yōu)選0.5-5重量％、更優(yōu)選1-3重量％活性物質(zhì)?？梢允褂靡环N或多種衍生自聚烯烴的低聚物或聚合物。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，衍生自聚烯烴的低聚物或聚合物是在本發(fā)明組合物中唯一使用的乳化劑。
4)HLB小于7的烷基聚苷，與氧亞烷基化聚二甲基硅氧烷結(jié)合使用。烷基聚苷的烷基鏈優(yōu)選含有14-22個碳原子，可以特別是不飽和的直鏈或支鏈，更特別是油基或異硬脂基鏈。根據(jù)本發(fā)明使用的烷基聚苷可以更特別地由下面的通式(I)表示R-O(G)x (I)其中R表示不飽和的直鏈烷基或支鏈烷基，含有14-24個碳原子，G表示含有5-6個碳原子的還原糖，x表示1-15的值。本發(fā)明優(yōu)選的烷基聚苷是這樣的通式(I)化合物，其中R更特別地表示含有16-22個碳原子的烷基，G表示葡萄糖、果糖或半乳糖，x是1-4的值，更特別是1-2。根據(jù)本發(fā)明，在式(I)中，R是不飽和的直鏈烷基(即亞烷基)或支鏈烷基。不飽和烷基可以含有一個或多個烯屬不飽和度，特別是1個或2個烯屬不飽和度。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，基團(tuán)R含有18個碳原子，特別表示油基(不飽和的C18基團(tuán))或異硬脂基(飽和的C18基團(tuán))，G表示葡萄糖，x表示1-2的值。在本發(fā)明乳液中使用的烷基聚苷優(yōu)選選自異硬脂基苷、油基苷及其混合物?？梢钥紤]在上述E1中描述的那些氧亞烷基化聚二甲基硅氧烷。
本發(fā)明的組合物將特別含有以組合物總重量計的0.5-8重量％、例如0.5-5重量％、優(yōu)選3-5重量％的乳化劑。
此外，有利的是，為了改進(jìn)分散體穩(wěn)定性，可以向上述主要乳化劑中補充一種或多種HLB大于6的助乳化劑。(助乳化劑/乳化劑)比率將有利地小于1.5，優(yōu)選小于0.75。
例如，可以提到的助乳化劑是-脫水山梨醇的聚氧乙烯化或非聚氧乙烯化的烷基或多烷基酯，具有1-5個支化或非支化的、飽和或不飽和的C10-C20烷基鏈和具有0-40個EO(例如脫水山梨醇單月桂酸酯20EO或脫水山梨醇單月桂酸酯200EO(Tween 80，來自Uniqema))-聚氧乙烯化烷基或多烷基醚或酯，具有1-5個支化或非支化的、飽和或不飽和的C10-C20烷基鏈和具有0-40個EO(ceteareth-20(Eumulgin B2，來自Cognis)，或steareth(Brij 78)20EO)-乙氧基化和酯化的烷基或多烷基單苷或聚苷，具有1-5個支化或非支化的、飽和或不飽和的C6-C20烷基鏈和具有1-10個葡萄糖單元(例如PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯(SSE-20 glucamate，來自Amerchol))-聚甘油的烷基或多烷基酯或醚，具有1-5個支化或非支化的、飽和或不飽和的C10-C20烷基鏈和具有1-8個甘油單元(例如聚甘油基-4異硬脂酸酯或PEG-8硬脂酸酯(Myrj 45))。
最后，可以有利地向分散相中加入以配方總重量計的0-10重量％的DHEA助溶劑，它具有小于100℃的蒸發(fā)溫度，優(yōu)選直鏈或支鏈的親水性C1-C4醇，例如乙醇和異丙醇。
有利的是，發(fā)現(xiàn)與公知的其它反相乳液的制備相比，本發(fā)明的乳液的制備需要很小的機械能或熱能。
按照公知的方式，本發(fā)明的組合物還可以含有在化妝和皮膚學(xué)領(lǐng)域中常用的助劑，例如親水或親油性膠凝劑，濕潤劑例如甘油和山梨醇，親水或親油性活性劑，脂肪相增稠劑，防腐劑，抗氧化劑，電解質(zhì)，溶劑，香料，填料，掩蔽劑，顏料，吸味劑和著色物質(zhì)。這些不同助劑的用量是在本領(lǐng)域中常規(guī)采用的量，例如是組合物總重量的0.01-20％。這些助劑根據(jù)其性質(zhì)可以引入親油相或親水相。這些助劑及其濃度應(yīng)該使得它們不會對本發(fā)明組合物中的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的化妝或皮膚性能有不利影響。
作為用于本發(fā)明乳液中親油連續(xù)相的脂肪物質(zhì)，可以使用油類，特別是礦物油(液體石蠟)，植物油(鱷梨油、豆油)，動物油(羊毛脂)，合成油(全氫角鯊烯)，硅油(環(huán)二甲基硅酮)和氟化油(全氟聚醚)。還可以使用脂肪醇例如十六醇、脂肪酸、蠟和樹膠和特別是硅膠作為脂肪物質(zhì)。
優(yōu)選的是不可氧化的脂肪物質(zhì)用于親油連續(xù)相的油，它們優(yōu)選選自硅酮型、酯型或無機型。
優(yōu)選，親水相不是DHEA的溶劑。
作為親水性膠凝劑，可以特別提到的是羧基乙烯基聚合物(carbomer)；丙烯酸系共聚物，例如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物；聚丙烯酰胺，多糖，天然樹膠和粘土；作為親油性膠凝劑，可以提到改性粘土，例如膨潤土，脂肪酸的金屬鹽和疏水性硅石。
作為活性劑，可以特別使用異類黃酮、金屬蛋白酶抑制劑、類胡蘿卜素、抗glycation化合物、NO-合成酶抑制劑、維生素、脫屑劑、能增加葡糖胺基葡聚糖合成的化合物、抗刺激化合物、能減緩神經(jīng)源刺激的化合物、肌肉放松化合物和去色素劑。
本發(fā)明的組合物具有化妝品可接受的感覺、良好的皮膚耐受性、對冷(4℃)和熱(45℃)的長期穩(wěn)定性(穩(wěn)定性理解為物理穩(wěn)定性，即不存在相分離且能保持球體的尺寸且活性劑不會重結(jié)晶)，例如超過2個月，以及具有穩(wěn)定的粘度。
特別是，本發(fā)明還涉及一種用于局部施用到皮膚、表面體膚生長和/或粘膜上的化妝或皮膚組合物，它是含有二醇或氫化二醇的親水分散相和親油性連續(xù)相的反相乳液形式，其特征在于它在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)(即能與局部施用到皮膚、表面體膚生長和/或粘膜上相容)中含有以下重量百分比的物質(zhì)-0.001-5％的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物，-30-100％的二醇，-0.5-8％的HLB為2-7的乳化劑，-0-5％的HLB大于6的助乳化劑，-0-50％的水，例如0-30％的水。
在本發(fā)明的具體實施方案中，親水分散相的水活度小于0.85。
本發(fā)明還涉及一種組合物，它是親水相/親油相/親水相型的三重乳液，它含有外部親水相，親油相，與內(nèi)親水相一起構(gòu)成本發(fā)明的反相乳液(在三重乳液的描述中稱為初級反相乳液)。
有利的是，本發(fā)明涉及一種親水相/親油相/親水相型的三重乳液，其中三重乳液的內(nèi)親水相的水活度小于或等于0.85，特別是為了改進(jìn)在內(nèi)親水相中活性劑的穩(wěn)定性。
根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，小于或等于0.85的水活度是通過引入有效量的二醇來達(dá)到的。術(shù)語“有效量”理解為足以獲得低水活度值即水活度小于或等于0.85的值時的多元醇的量。
根據(jù)本發(fā)明的具體實施方案，初級反相乳液占三重乳液重量的20-35％，更特別是約25％。
三重乳液是按照常規(guī)方式制備的，通過制備初級乳液，并將規(guī)定量的初級乳液引入到外親水相中。
本發(fā)明還涉及一種親水相/親油相/親水相型的三重乳液，它含有外親水相和親油相，與內(nèi)親水相一起構(gòu)成本發(fā)明的反相乳液(在三重乳液的描述中稱為初級反相乳液)，其中包含含有以下物質(zhì)的膠凝的外親水相1)至少一種乳化用共聚物，包含大部分的單烯屬不飽和C3-C6羧酸單體或其酸酐和小部分的丙烯酸脂肪酯單體，和2)至少一種交聯(lián)的聚(丙烯酰氨基甲基丙磺酸)。
此外，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，本發(fā)明三重乳液的親油相含有至少一種硅油和/或一種硅酮乳化劑。
可用于本發(fā)明三重乳液的乳化用共聚物是通過將大量的單烯屬不飽和羧酸單體或其酸酐和少量的脂肪鏈丙烯酸酯單體聚合來制備的。表述“脂肪鏈”理解為含有8-30個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
羧酸單體或其酸酐的量優(yōu)選是80-98重量％，更特別是90-98重量％，而丙烯酸酯單體的量是2-20重量％，更特別是1-10重量％，這些百分比是以兩種單體的總重量計的。
優(yōu)選的羧酸單體選自對應(yīng)于下面通式(I)的那些
其中R表示氫、鹵素、羥基、內(nèi)酯基團(tuán)、內(nèi)酰胺基團(tuán)、氰基(-C＝N)、單價烷基、芳基、烷基芳基、芳烷基或脂環(huán)族基團(tuán)。
特別優(yōu)選的羧酸單體選自丙烯酸、甲基丙烯酸或其混合物。
脂肪鏈丙烯酸酯單體通常選自對應(yīng)于下面通式(II)的那些 其中R1選自氫、甲基和乙基，R2是C8-C30烷基。
特別優(yōu)選的酯單體是其中R1是氫或甲基且R2是C10-C22烷基的那些。
乳化用共聚物可以是任選用交聯(lián)劑交聯(lián)的，交聯(lián)劑的用量是以羧酸單體和丙烯酸酯單體總重量計的0.1-4重量％，優(yōu)選0.2-10重量％。交聯(lián)劑選自含有可聚合的CH2＝C-基團(tuán)和至少一種其它可聚合基團(tuán)的可聚合單體，其中不飽和鍵不會彼此共軛。
本發(fā)明的乳化用共聚物在申請EP-A-0268164中有描述，根據(jù)在該文件中描述的制備方法獲得。
特別優(yōu)選的乳化用共聚物是具有用布氏粘度計在2％水溶液和25℃下檢測的粘度為小于或等于5000cps(5Pa.s)、更特別是約3000cps(3Pa.s)的那些。
丙烯酸酯/丙烯酸C10-C30烷基酯共聚物、特別是由GOODRICH公司以商品名PEMULEN TR 1銷售的那些是更特別優(yōu)選使用的。
在本發(fā)明三重乳液中使用的乳化用共聚物的濃度例如是乳液總重量的0.05-3重量％，優(yōu)選0.1-1重量％，更優(yōu)選0.2-0.6重量％。
本發(fā)明還包括上述新型反相乳液在化妝品和在皮膚學(xué)中的用途。
因此，本發(fā)明組合物可以應(yīng)用在化妝品中，特別用于處理和/或保護(hù)皮膚、粘膜或角質(zhì)纖維，即頭發(fā)和眼睫毛。
本發(fā)明的組合物可以應(yīng)用于防止和/或處理自然或光致皮膚老化的跡象，和應(yīng)用于處理某些病害。
所以，本發(fā)明還涉及上述組合物用于防止和/或處理自然或光致老化的化妝用途，特別是-用于防止或減少皮膚的風(fēng)化外觀，和/或-用于改進(jìn)膚色的均勻性和/或用于亮白皮膚和/或美白皮膚，和/或-用于處理皺紋和細(xì)紋，和/或-用于抵抗皮膚松弛，和/或-用于抵抗或防止皮膚和粘膜的萎縮，-用于抵抗皮膚干燥。
本發(fā)明還涉及該組合物用于化妝處理頭皮的用途，特別是用于防止或處理灰發(fā)癥。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物用于減少色斑的化妝用途。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明組合物用于生產(chǎn)藥物制劑的用途，特別是用于生產(chǎn)用于防止或處理皮膚或粘膜的萎縮、特別是用于防止或處理外陰或陰道萎縮的藥物制劑的用途。
本發(fā)明還涉及從本發(fā)明組合物獲得的藥物制劑和藥物。
下面將通過非限制性實施例描述本發(fā)明。在這些實施例中，除非另有說明，用量是重量百分比。
實施例在下面的組合物中(實施例1-6)，各種成分的比例用重量百分比表示。這些組合物按照以下方式制備相B1的制備將DHEA溶解在丙二醇中。
相B2的制備將電解質(zhì)(硫酸鎂或氯化鈉)溶解在水中。
向相B1中加入相B2和B3，并加熱到50℃。
相A的制備將疏水性成分混合，并加熱到50℃。
在中速機械攪拌下，將相B引入相A中。
可用于本發(fā)明的DHEA例如從AKZO NOBEL公司獲得。
實施例1相A乳化劑10(月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇) 5.00％環(huán)二甲基硅酮15.00％輕石蠟油15.00％酮基硬脂醇 3.00％
相B1丙二醇 19.00％二丙二醇 32.00％甘油 10.00％DHEA 1.00％實施例2相A乳化劑10(月桂基甲聚基硅氧烷共聚醇) 3.00％環(huán)二甲基硅酮 10.00％石蠟油 10.00％Ceteareth-20 1.00％相B1丙二醇 75.00％DHEA 1.00％實施例3相A乳化劑10(月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇) 3.00％環(huán)二甲基硅酮 10.00％十六芳基異壬酸酯 7.00％石蠟油 3.00％Ceteareth-20 1.00％相B1丙二醇 58.00％DHEA 2.00％相B2水 10.00％硫酸鎂 1.00％相B3乙醇 5.00％
實施例4相A乳化劑10(月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇)3.00％環(huán)二甲基硅酮 15.00％苯甲酸C12-C15烷基酯 15.00％相B1丙二醇56.00％DHEA 1.00％相B2水10.00％實施例5相A聚二甲基硅氧烷共聚醇和環(huán)二甲基硅酮3.00％環(huán)二甲基硅酮 10.00％Cetearyl異壬酸酯 7.00％石蠟油3.00％Ceteareth-20 1.00％硬脂酸鋅 1.00％相B1丙二醇48.00％DHEA 1.00％相B2水20.00％氯化鈉1.00％相B3乙醇rectapur 5.00％
實施例6相A烷基聚甲基硅氧烷共聚醇 3.00％環(huán)二甲基硅酮 10.00％Cetearyl異壬酸酯 7.00％石蠟油 3.00％Ceteareth-20 1.00％相B1丙二醇 49.30％DHEA 1.00％相B2水 20.00％硫酸鎂 0.70％相B3乙醇 5.00％實施例6配方的流變數(shù)據(jù)使用具有SVDIN檢測轉(zhuǎn)子的HAAKE VT 510流變儀。在25℃下，隨著時間改變剪切速率，測量應(yīng)力，從而得到流變圖。獲得的結(jié)果列在下表中
屈服點(τ0)理解為克服結(jié)合力、范德華力且引起流動所必須的力(最小剪切應(yīng)力)。這些數(shù)據(jù)表明產(chǎn)物的粘度在室溫和45℃下能夠穩(wěn)定2個月。
實施例7相A烷基聚甲基硅氧烷共聚醇 3.00％環(huán)二甲基硅酮6.00％Cetearyl異壬酸酯7.00％石蠟油 3.00％Ceteareth-201.00％B.H.T 0.10％相B丙二醇 58.40％DHEA1.50％相C水 14.00％電解質(zhì) 1.00％乙醇5.00％相B的制備于55℃將DHEA增溶在丙二醇中。
相A的制備將疏水性成分混合，并加熱到50℃。
在中速機械攪拌下，于50℃將相B引入相A中。
相C的制備將電解質(zhì)溶解在水中，然后加入乙醇。
在中速攪拌下，于室溫將該相引入乳液中。
實施例7配方的流變數(shù)據(jù)按照與實施例6相同的方式，獲得以下數(shù)據(jù)
在最終產(chǎn)品中的DHEA化學(xué)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
實施例8相A以十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇和聚甘油基-4異3.5％硬脂酸酯和月桂酸己酯為基礎(chǔ)的混合物(Abil WE09，來自Goldschmidt)氫化聚異丁烯 16.5％聚二甲基硅氧烷(MW250000) 4％相B二丙二醇 35％丙二醇24％DHEA 1％蒸餾水15％預(yù)先將DHEA溶解在二丙二醇中，然后加入相B的其他成分以形成相B。在槳葉型或轉(zhuǎn)子-定子型攪拌下將相B引入相A中。使乳液處于低于40℃的溫度。然后獲得穩(wěn)定的略粘的組合物，它在4℃放置至少15天后沒有顯示DHEA的重結(jié)晶。
實施例9-16含有7-α-OH-DHEA的組合物按照與上述相似的方式，可以制備與實施例1-8對應(yīng)的組合物，但其中用DHEA的代謝衍生物7-α-OH-DHEA代替DHEA。
實施例17-24含有7-酮基-DHEA的組合物按照與上述相似的方式，可以制備與實施例1-8對應(yīng)的組合物，但其中用DHEA的代謝衍生物7-酮基-DHEA代替DHEA。
實施例25研究本發(fā)明配方中DHEA的釋放和穿透性能。
方案本發(fā)明組合物中的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的體外釋放/穿透可以在整個人皮膚上評價。
檢測的配方在玻璃制成的擴散池(3ml，1cm2)上施用16小時。使用未處理的整個皮膚。將皮膚固定在擴散池上，真皮與含有0.25％(w/w)乳化劑的生理鹽水溶液接觸(受體液體)。該體系以靜態(tài)方式保持(不隨時間更新受體液體)。
使用來自腹部和/或胸部手術(shù)的皮膚樣品。將配方施用到三種不同的皮膚樣品上，用量是10mg配方/cm2。施用是沒有掩蔽的。施用兩份，所以配方總共施用6次。
在對于每個擴散池的施用結(jié)束時，除去多余的表面，收集受體液體和皮膚。將表皮(包括角質(zhì)層)與真皮分離。對于每個實驗的配方，對于活性成分的完整評價是在考慮在皮膚和接受液體中的過量和實際量的情況下計算的。活性成分的濃度通過配有APCI/MS/MS檢測器的高壓液相色譜(量化限度10ng.ml-1)測定。
結(jié)果特別顯示，本發(fā)明的配方使得有可能在皮膚中發(fā)現(xiàn)大量DHEA。
實施例26檢測皮膚耐受性方案在小鼠右耳內(nèi)表面上重復(fù)2周(不包括周末)局部施用本發(fā)明的組合物。
將配方放置在管中，于室溫儲存。每個管用標(biāo)簽標(biāo)記，注明研究編號、產(chǎn)物名稱、配方編號、劑量和使用期限。
研究開始時所用的動物是7-8周大的飼養(yǎng)雌性Balb/C Albino小鼠，從法國IFFA CREDO獲得，一組有8只小鼠。在開始研究前，讓動物適應(yīng)環(huán)境至少5天。
在進(jìn)入研究的第一天檢測動物的重量，然后放置在單獨的籠中。
用Multipette將20μl的要檢測的組合物施用到小鼠的右耳內(nèi)表面上(Eppendorf 4780，設(shè)定在2位，配備有0.5ml EppendorfCombitip)。
按照每日1次、每周5天的頻率處理兩周，根據(jù)刺激結(jié)果改變處理時間。
在第一天第一次處理之前觀察動物，然后每兩天觀察一次，直到研究結(jié)束。
耳厚度的檢測是用oditest進(jìn)行，并記錄耳厚度和臨床觀察結(jié)果。
計算每組耳厚度的平均值，計算曲線下的面積，并用相關(guān)的曲線圖和柱狀圖表示。
用小表格做相應(yīng)的統(tǒng)計分析，檢測是用Mann-withney柱和樣品t。
結(jié)果本發(fā)明的實驗組合物及其空白對照組合物在相同條件下施用時沒有顯示顯著的刺激響應(yīng)。所以本發(fā)明組合物是非刺激性的。
實施例27檢測本發(fā)明配方的脂肪活化作用該研究在雌性Syrian田鼠上進(jìn)行。在這些動物中，位于耳朵內(nèi)表面上的皮脂腺顯示與人臉相似的特征(數(shù)目、結(jié)構(gòu)、皮脂組成)。
方案在研究期間使動物處于單獨的籠中，并供應(yīng)水和食物(HamsterRJAURA(IOPS Han)。室溫是22±2℃，濕度是55±15％。對動物進(jìn)行的處理符合目前使用和保護(hù)實驗室動物的法規(guī)。田鼠接受日劑量的要檢測的配方、空白對照組合物、負(fù)控制或正控制，在右耳內(nèi)表面上進(jìn)行10天局部處理。在處理結(jié)束時和在收集樣品結(jié)束后，用曲解剖刀取下右耳和左耳的軟骨，直徑8mm的皮膚活組織用于分析脂肪組成和用于歷史記錄。
分析各研究組由10只動物組成5只用于通過薄層色譜研究皮脂腺的脂肪組成；5只動物用于組織分析。
脂肪組成的分析從每只動物收集的皮膚保持在12孔的培養(yǎng)板中，該板中有補充牛血清清蛋白(10％)的含DHEA的介質(zhì)，其中存在抗生物劑和抗菌劑。將放射性標(biāo)記的乙酸鹽加入到培養(yǎng)板中，于37℃培育6小時。然后取出活組織，用PBS洗滌。按照Blye Dyer程序在各種溶劑混合物中提取放射性標(biāo)記的脂肪，并用400μl二氯甲烷/甲醇(2/1)混合物溶解。然后，使用沉降機(Camag-ATSIV)將這些樣品每20個一組沉降在10×20HPTLC硅石板上。標(biāo)準(zhǔn)樣品也平行沉降，然后這些板在三重遷移體系中展開。在用硫酸銅碳化后，它們干燥并在含有“含磷成像劑”膜的暗盒中暴露16小時。各種脂肪通過與標(biāo)準(zhǔn)物對比來確認(rèn)。脂肪級分然后用TINA軟件分析和定量，結(jié)果用Excel軟件處理。
組織分析將皮膚活體放置在用于組織學(xué)的暗盒中，在兩種浸有10％低聚甲醛的泡沫緩沖墊之間，然后包埋在石蠟中。將它們切割，并用血紅-焰紅-藏紅染料混合物染色。然后檢測表皮的厚度。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的配方允許按照劑量依賴性方式誘導(dǎo)已處理皮膚上脂肪生成，同時保持了良好的皮膚耐受性。
權(quán)利要求
1.一種含有DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的組合物，其特征在于該組合物是反相乳液，它含有二醇或氫化二醇的親水性分散相、親油性連續(xù)相和HLB為2-7的乳化劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其特征在于乳化劑是硅酮乳化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其特征在于乳化劑選自月桂基聚甲基硅氧烷共聚醇，十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇，聚二甲基硅氧烷共聚醇和環(huán)二甲基硅酮的混合物，或十六烷基聚二甲基硅氧烷共聚醇與聚甘油基-4異硬脂酸酯和月桂酸己酯的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項的組合物，其特征在于它含有HLB大于6的助乳化劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其特征在于助乳化劑是ceteareth-20。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一項的組合物，其特征在于二醇的體積分?jǐn)?shù)是以分散相總體積計的10-100％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6任一項的組合物，其特征在于分散相含有至少一種選自丙二醇、己二醇和二丙二醇的二醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7任一項的組合物，其特征在于親水性分散相的水活度小于0.85。
9.一種用于局部施用于皮膚、表面體膚生長和/或粘膜上的化妝或皮膚組合物，它是含有二醇或氫化二醇的親水分散相和親油性連續(xù)相的反相乳液的形式，其特征在于它在生理學(xué)上可接受的介質(zhì)中含有以下重量百分比的物質(zhì)-0.001-5％的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物，-30-100％的二醇，-0.5-8％的HLB為2-7的乳化劑，-0-5％的HLB大于6的助乳化劑，-0-50％的水，例如0-30％的水。
10.一種組合物，它是親水相/親油相/親水相型的三重乳液，它含有外親水相和親油相，與內(nèi)親水相一起構(gòu)成反相乳液，其特征在于反相乳液是如權(quán)利要求1-9中任一項定義的組合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10任一項的組合物，其特征在于它還含有一種或多種活性劑，選自異類黃酮、金屬蛋白酶抑制劑、類胡蘿卜素、抗glycation化合物、NO-合成酶抑制劑、維生素、脫屑劑、能增加葡糖胺基葡聚糖合成的化合物、抗刺激化合物、能減緩神經(jīng)源刺激的化合物、肌肉放松化合物和去色素劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其特征在于它含有DHEA。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其特征在于它含有DHEA前體。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的組合物，其特征在于它含有選自Δ5-孕烯醇酮、17α-羥基孕烯醇酮、薯蕷皂苷元、?？略碥赵?、乙酸海柯皂苷元、異菝葜皂苷元和洋菝葜皂苷元的DHEA前體。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-11任一項的組合物，其特征在于它含有DHEA衍生物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其特征在于它含有選自7-α-OH-DHEA、7-β-OH-DHEA、7-酮基-DHEA、Δ5-雄烯-3，17-二醇和Δ4-雄烯-3，17-二酮的DHEA衍生物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其特征在于它含有式(1)的DHEA衍生物 其中R1和R2獨立地選自●直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的C1-C12烷基，其任選含有一個或多個雜原子，和可以任選被一個或多個選自-OR’和/或-SR’和/或-COOR’和/或-NR’R’和/或鹵素和/或硫酸根和/或磷酸根和/或芳基和/或雜環(huán)的基團(tuán)取代，所述雜環(huán)可以有利地選自吲哚、嘧啶、哌啶、嗎啉、吡喃、呋喃、哌嗪、吡啶；●烷基羰基，其中C1-C24烷基部分是直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的，和可以任選被一個或多個選自-OR’和/或-SR’和/或-COOR’和/或-NR’R’和/或鹵素和/或硫酸根和/或磷酸根和/或芳基和/或雜環(huán)的基團(tuán)取代，所述雜環(huán)可以有利地選自吲哚、嘧啶、哌啶、嗎啉、吡喃、呋喃、哌嗪、吡啶；●芳基羰基，優(yōu)選苯基羰基，或芳基烷基羰基，優(yōu)選芐基羰基，其可以任選被一個或多個選自-OR’和/或-SR’和/或-COOR’和/或-NR’R’和/或鹵素和/或芳基和/或雜環(huán)的基團(tuán)取代；●基團(tuán)O＝P(OH)OR’；●基團(tuán)(O)2SOR’；●三烷基甲硅烷基(SiR’3)基團(tuán)，其中3個基團(tuán)R’可以是相同或不同的；●羰氧基烷基(R’OCO)基團(tuán)；●羰基胺烷基(R’NHCO)基團(tuán)；其中R’選自氫原子，直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的C1-C12烷基、優(yōu)選C1-C6烷基，其可以任選含有一個或多個雜原子，任選被一個或多個基團(tuán)-OR”、-COOR”、鹵素、-NR”R”官能化；或被芳基，優(yōu)選苯基官能化，所述芳基任選被一個或多個-OR”、-COOR”、鹵素或-NR”R”官能化；R”表示氫原子、直鏈、支鏈或環(huán)狀的、飽和或不飽和的優(yōu)選C1-C6烷基鏈，應(yīng)該理解在每個基團(tuán)-NR’R’和-NR”R”中，取代基R’和R”分別是相同的或不同的。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其特征在于DHEA衍生物是3-O-乙?；?7-芐酰基-氧基脫氫表雄酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18任一項的組合物，其特征在于它含有以組合物總重量計的0.001-20重量％的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的組合物，其特征在于它含有以組合物總重量計的0.2-4重量％的DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物。
21.權(quán)利要求1-20任一項的組合物用于防止和/或處理自然或光致皮膚老化跡象的化妝用途。
22.權(quán)利要求1-20任一項的組合物用于處理和/或保護(hù)皮膚、粘膜或角質(zhì)纖維的化妝用途。
23.權(quán)利要求1-20任一項的組合物用于防止和/或處理灰發(fā)癥的化妝用途。
24.權(quán)利要求1-20任一項的組合物用于減少色斑的化妝用途。
25.權(quán)利要求1-20任一項的組合物用于生產(chǎn)防止或處理皮膚或粘膜萎縮的藥物制劑的用途。
26.權(quán)利要求1-20任一項的組合物用于生產(chǎn)防止或處理外陰或陰道萎縮的藥物制劑的用途。
27.權(quán)利要求1-20任一項的組合物用作藥物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含有DHEA和/或其化學(xué)和/或生物前體或衍生物的組合物，其特征在于該組合物是反相乳液，它含有二醇或氫化二醇的親水性分散相、親油性連續(xù)相和HLB為2－7的乳化劑。所述反相乳液能防止DHEA的重結(jié)晶并同時具有良好的穩(wěn)定性和皮膚耐受性。
文檔編號A61K8/49GK1564676SQ02819628
公開日2005年1月12日 申請日期2002年7月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月2日
發(fā)明者F·阿斯特魯克, S·奧爾索尼, L·弗雷頓, J·-T·西蒙內(nèi)特, P·理查特 申請人:蓋爾德馬研究及發(fā)展公司