專利名稱：丙哌凡林或其藥學(xué)可接受鹽的具有活性成分的延長釋放的口服劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的丙哌凡林或其藥學(xué)可接受鹽的具有延長釋放活性成分的口劑型。
丙哌凡林(propiverine)-其化學(xué)名稱為2，2-二苯基-2-(1-丙氧基)乙酸(1-甲基-哌啶-4-基)酯或其藥學(xué)可接受鹽通常已知用于膀胱區(qū)域的高張功能狀態(tài)(過度活動(dòng)膀胱)(參見DE 2937589)。
膀胱解痙藥丙哌凡林作為抗膽堿能藥，它通過阻斷相應(yīng)受體使膽堿能/毒蕈堿能有效的膀胱平滑肌肉系統(tǒng)不動(dòng)。而且以增加效果的方式直接影響細(xì)胞的鈣家族。
其鹽酸鹽形式的丙哌凡林在數(shù)種制劑中為快速釋放口服劑型，例如Mictonorm，已經(jīng)上市多年。目前所用的劑量，例如每天3次一片含15mg丙哌凡林鹽酸鹽的Mictonorm，分別造成相對(duì)嚴(yán)重的波動(dòng)血藥水平和反復(fù)的日峰值。由于丙哌凡林的抗膽堿能作用，典型的抗膽堿能副作用等和相應(yīng)疾病不得不伴隨快速增加的血藥水平而被接受。因此這些副作用限制非改進(jìn)的、快速釋放劑型的可行單位劑量在10-20mg。
鑒于丙哌凡林的治療活性血液水平，需要精確遵從攝取間隔，這就帶來了問題，特別是對(duì)于老年患者來說，他們是患有膀胱高張功能狀態(tài)的主要群體。
出于這樣的原因希望減少每天的反復(fù)給藥并且其全部已知效果在每天給藥一次時(shí)具有相同或改進(jìn)的治療作用。
為了實(shí)現(xiàn)具有足夠活性成分的延遲釋放和在24小時(shí)間隔的治療有效血液水平的適當(dāng)口服劑型，人們不得不考慮此類制劑自然地在腸下部區(qū)域釋放大部分的其所含活性成分。
從藥代動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)看一般懂得，再吸收率基本上決定著暫時(shí)建成的血液水平并且再吸收的定量程度以及物質(zhì)在生物中的半壽期決定了在劑量間隔的末期，即下次給藥之前，是否可以維持有效的血液水平。因此在pH值不同的整個(gè)胃腸道區(qū)域內(nèi)需要足夠的再吸收率和足夠程度的活性成分的再吸收作用。
弱堿性丙哌凡林按照一般教導(dǎo)具有pKa值7.35±0.1(水，25℃)，它以質(zhì)子化形式時(shí)在胃內(nèi)應(yīng)相對(duì)難以再吸收，但作為堿，即弱堿中和形式，在腸道內(nèi)應(yīng)當(dāng)相對(duì)好吸收。
然而，由于腸道的內(nèi)表面覆蓋有顯微上一薄層的水，該再吸收堿的溶解度和親脂性是除物質(zhì)的酸堿性以外的決定性重要因素。
已知丙哌凡林鹽酸鹽的分布系數(shù)和溶解度依賴于pH值(經(jīng)HPLC測定丙哌凡林在水相中的量)。
丙哌凡林鹽酸鹽的分布系數(shù)(1-辛醇/水，25℃)pH KLog[平均值，測量三次] [K]1.022 1.35.013 1.16.0227 2.46.5884 2.96.86904 3.87.0103464.07.2154384.27.5260684.48.0523724.7丙哌凡林鹽酸鹽在水中的溶解度pH 溫度溶解度[℃][g/l]5.824 ＞2005.837 3686.024 2097.024 1.27.224 1.1
丙哌凡林鹽酸鹽的這些物理化學(xué)性質(zhì)不適于延遲(緩釋)制劑的實(shí)現(xiàn)，因?yàn)樵谒嘀兄辉谒嵝詤^(qū)域中產(chǎn)生足夠的溶解度，而酸性區(qū)域?qū)τ谫|(zhì)子化的丙哌凡林來說是不適宜的再吸收區(qū)域。然而，在更適宜再吸收的大于6.65的pH范圍內(nèi)，特別不溶和親脂性的丙哌凡林堿沉淀出來。而且，從實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)知道，在該堿開始沉淀時(shí)，少量的丙哌凡林鹽酸鹽包覆有不溶性丙哌凡林堿，并且停止進(jìn)一步轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)堿。丙哌凡林鹽酸鹽的這種客觀性質(zhì)似乎表示12或24小時(shí)延效型制劑的實(shí)現(xiàn)不是非常有希望。由于上述這些原因，獲得透皮體系的試驗(yàn)已經(jīng)失敗(Bio.Pharm.Bull.1995，18(7)，968-975)。
而且已知丙哌凡林在單加氧酶作用下顯示異常強(qiáng)的首過效應(yīng)成為不希望的丙哌凡林-N-氧化物，其使生物體緊張。具有永久帶正電性季氮的丙哌凡林-N-氧化物在整個(gè)pH范圍內(nèi)與丙哌凡林相比非常易溶于水(在pH＝4.0-8.0下溶解度＞127至99g/l)，因此難以再吸收。
腸道內(nèi)存在的單加氧酶氧化平衡中存在的丙哌凡林堿成為N-氧化物。隨即丙哌凡林可以經(jīng)過其水溶性N-氧化物排泄。丙哌凡林的這種藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)似乎使在腸道下部釋放且分別具有治療有效水平或生物等價(jià)的24小時(shí)延效型制劑的實(shí)現(xiàn)對(duì)于目前市場上的快速釋放劑型來說不是非常有希望。
除丙哌凡林之外，叔胺羥丁寧和tolterodine在膀胱的高張功能狀態(tài)治療中是標(biāo)準(zhǔn)治療藥。對(duì)于已經(jīng)上市的羥丁寧和tolterodine的快速釋放劑型來說，作為主要藥代動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)的半壽期只有2-3小時(shí)，然而丙哌凡林的半壽期是15小時(shí)。
通過數(shù)種蓋倫技術(shù)，已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了羥丁寧(US 5912268，WO 9523593，WO9612477，WO 9637202)和tolterodine(WO 0012069，WO 0027369)的具有活性成分延遲釋放的口服劑型。
在丙哌凡林的情況中，此類劑型似乎沒有意義或者長半壽期甚至可能與治療有效制劑的順利實(shí)現(xiàn)相沖突。
對(duì)于弱堿性藥物，具有活性成分延遲釋放的口服劑型一般在現(xiàn)有技術(shù)中是單一單元制劑并且也是多單元制劑。
在控釋單一單元形式中，例如骨架片、多層片、擴(kuò)散片，通過例如酒石酸(Int.J.Pharm.1997，157，181-187)的方式或通過琥珀酸(Pharm.Ind.1991，53，686-690)的方式獲得附加擴(kuò)散控制。當(dāng)咀嚼這種單片劑型時(shí)雖然是緩釋但會(huì)突然釋放高量的活性成分，這在高活性抗膽堿能藥物的情形中對(duì)于醫(yī)療安全性來說是成問題的。
多單元?jiǎng)┬筒淮嬖谶@些缺陷并且據(jù)稱也適用于弱堿性藥物(Pharm.Ind.1989，51，98-101，540-543；Pharm.Ind.1991，53，69-73，595-600，778-785；Arzneim.Forsch./Drug Res.1998，48，540-604)。對(duì)于pH依賴性和在堿性區(qū)域難溶化合物的其他技術(shù)解決方法也存在，例如對(duì)于雙嘧噠莫(EP 35262；EP 68191)和bromohexine(EP 69259)。
盡管丙哌凡林及其鹽的物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)似乎不利，本發(fā)明的一個(gè)目的是首次制備了該活性成分的具有延長釋放的口服劑型，它不依賴于整個(gè)胃腸道的pH值，不依賴于胃和腸道蠕動(dòng)的潛在障礙以及相對(duì)不依賴于患者的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)差異，它在24小時(shí)內(nèi)顯示出恒定的血液水平，這在臨床上與過度活動(dòng)膀胱的治療有關(guān)，并且同時(shí)減少副作用的比率。
本發(fā)明的目的的解決方案按照獨(dú)立權(quán)利要求的特征。從屬權(quán)利要求限定了優(yōu)選實(shí)施方案。
按照優(yōu)選實(shí)施方案，適宜地解決了該目的，其中實(shí)現(xiàn)了口服劑型，其含有治療有效量的丙哌凡林和/或其藥學(xué)可接受鹽，相當(dāng)于4mg-60mg丙哌凡林，并且其具有下列體外釋放率-在750ml 0.1NCl中在第一個(gè)小時(shí)測定并且隨后在750ml USP-緩沖液在pH＝5.8下利用歐洲藥典(Ph.Eur.)籃式法在100rpm和37℃下測定0-20％ 丙哌凡林，釋放后 1小時(shí)10-45％丙哌凡林，釋放后 3小時(shí)30-60％丙哌凡林，釋放后 5小時(shí)40-75％丙哌凡林，釋放后 7小時(shí)50-80％丙哌凡林，釋放后 9小時(shí)＞60％ 丙哌凡林，釋放后 12小時(shí)，和特別優(yōu)選60-90％丙哌凡林，釋放后 12小時(shí)結(jié)果證明臨床相關(guān)血液水平與時(shí)間的延長期，與目前市售快速釋放制劑的生物等效，減小的副作用比率和最終由于可以每天給藥1次改進(jìn)了患者的依從性。
首次克服了藥物丙哌凡林的物理化學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)帶來的缺陷和因其長半壽期產(chǎn)生的偏見，并且同時(shí)獲得治療進(jìn)步。
優(yōu)選的實(shí)施方案一般是，除了含有4-60mg丙哌凡林，優(yōu)選9-45mg丙哌凡林或等效量的其藥學(xué)可接受鹽以外，并且選擇性地含有具有小于6.65、優(yōu)選1.8-6.5的pKa值的酸性物質(zhì)，開且這兩種組分被一種或多種緩釋(控釋)層包衣，包括在胃液中不溶在腸液中不溶的材料和/或在胃液中不溶但在腸液中可溶的材料，和/或包埋在控釋基質(zhì)中，其包括可溶脹或不溶材料并且其可以選擇性地分別被在胃液中不溶和在腸液中可溶或不溶的材料包衣。
然而，本發(fā)明的口服劑型原則上也可以無需加入酸性物質(zhì)就可實(shí)現(xiàn)。
除了活性劑以外，優(yōu)選的本發(fā)明組合物含有至少一種pKa值小于6.65的藥學(xué)可接受有機(jī)或無機(jī)酸，特別是可食用有機(jī)酸和多元酸的藥學(xué)可接受鹽，例如檸檬酸、酒石酸、琥珀酸、己二酸、抗壞血酸、富馬酸、酒石酸氫鈉或鉀、檸檬酸二氫鈉或鉀、檸檬酸氫二鈉或二鉀等，或這些酸和鹽的混合物，比率為2∶1-20∶1，優(yōu)選3∶1-10∶1，是指一價(jià)酸性物質(zhì)的總量與丙哌凡林或丙哌凡林鹽之間的摩爾當(dāng)量比。
在此加入酸不是用于pH控釋作用，而是通過形成丙哌凡林和酸的“準(zhǔn)離子對(duì)”來代替實(shí)現(xiàn)丙哌凡林及其鹽的pH不依賴性溶解度，得到在整個(gè)腸道內(nèi)充分釋放，不依賴于存在的丙哌凡林鹽的種類，例如強(qiáng)酸的鹽，如鹽酸鹽。由于加入酸，分別避免了丙哌凡林的過飽和或濃藥物水溶液，這些溶液會(huì)造成不溶性丙哌凡林堿在大于7的pH值下的即時(shí)沉淀。而且，由于其擴(kuò)散壓力，形成的離子對(duì)產(chǎn)生自緩釋顆粒的最佳釋放并為丙哌凡林對(duì)抗通過質(zhì)子化的過強(qiáng)N-氧化作用提供了附加的“保護(hù)”，并且可以改善在可吸收游離丙哌凡林堿和難吸收質(zhì)子化形式之間的生理自調(diào)節(jié)平衡的再吸收行為，其可以由本發(fā)明形式的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)與快速釋放市售劑型相比的小標(biāo)準(zhǔn)偏差看出。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員一般了解釋放改進(jìn)體系中使用的pH依賴性或非pH依賴性緩釋、成膜、成骨架材料商購自，例如-丙烯酸和/或甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物，如Eudragit，乙酸乙烯基酯和乙烯基吡咯烷酮的聚合物和共聚物，如KollidonVA 64-纖維素醚和纖維素酯，如Methocel和Aquacoat和Tylose-藻酸鹽類，如Kelaci，Texamid-黃原膠，如Keltrol，Rhodigel，其他多糖或改性多糖，如殼聚糖、瓜爾膠和阿拉伯膠-聚乙烯醇類，如Mowiol-乙酸鄰苯二甲酸纖維素，如Aquateric-一-、二-和三酸甘油酯，如Cutina-蠟，如montaneglycolwax-HOECHST或樹脂，如紫膠-蛋白質(zhì)和改性蛋白質(zhì)本發(fā)明的酸性輔劑與緩釋包衣和/或緩釋(控釋)基質(zhì)聯(lián)合的使用允許制備所謂的多單元制劑以及所謂的單一單元制劑。
呈丸片形式的所謂多單元制劑是特別優(yōu)選的實(shí)施方案。
按照本發(fā)明這些丸劑可具有0.1-2.5mm，優(yōu)選0.6-1.5mm的粒度，并且可以填充到膠囊或小藥囊中或者可以與制片輔劑一起壓縮成片劑，由此這些球形顆粒可以以相同或不同的尺寸含在制劑中。
通過結(jié)合若干工藝步驟，直徑為0.1-2.0mm、優(yōu)選0.5-1.2mm的酸性物質(zhì)的球形顆粒首先以已知方法制備，例如結(jié)晶檸檬酸、酒石酸等的顆粒，通過使用流化床法由輔劑(如乳糖)、溶解的酸(如檸檬酸)、粘合劑(如聚乙烯吡咯烷酮)和抗粘合劑(如滑石粉)組成的混懸液制備。
為了控制高水溶性可食用酸或其他酸性物質(zhì)的溶解作用，本發(fā)明的外圍酸核用漆膜包衣，例如在流化床中。
胃液不溶和pH依賴性腸液可溶膜的材料，例如EudragitS和Eudragit是公知的。同樣地選擇性加入粘合劑或增塑劑，如聚乙烯吡咯烷酮或檸檬酸三乙酯也是公知的。
無法預(yù)知在丙哌凡林或其鹽的情形中這樣的漆膜對(duì)于本發(fā)明形式非常有利。如果這種漆膜無法通過高擴(kuò)散壓力引起擴(kuò)散作用且無阻礙可能導(dǎo)致不利的丙哌凡林快速釋放，盡管含活性劑的顆粒被緩釋，隨后胃液對(duì)抗這些顆粒的緩釋，并且可以由于酸儲(chǔ)庫的過早消耗引起進(jìn)一步釋放行為從而導(dǎo)致丙哌凡林的量明顯降低(實(shí)施方案實(shí)施例7)。
在下面工藝步驟中丙哌凡林或其一種鹽是以所需量按大體上已知的方式使用，例如在流化床中，并且在醇水混懸液中加入輔劑、膠粘劑和粘合劑和其他部分的上述酸或酸性物質(zhì)。在預(yù)先用膠粘劑溶液噴霧緩釋酸核芯之后，還可以使用微粉化活性劑并且加入或不加入微晶輔劑和粉末形式的上述酸或酸性物質(zhì)。關(guān)于包衣酸核芯中存在的酸，加入部分的相同或不同的酸是可取的，由此通過緩沖滲透過后面緩釋包衣的腸液來得到初始溶解/釋放。
對(duì)于具有受到控制直至其結(jié)束的延遲釋放的本發(fā)明組合物，它適宜在下面工藝步驟中包衣負(fù)載有活性劑的緩釋酸核芯，包衣采用一種或多種緩釋(控釋)單獨(dú)包衣或者是混合物，并且進(jìn)一步加入或不加入粘合劑或輔劑。
本發(fā)明所用的胃液不溶性、pH依賴性腸液不溶性材料具有不同的高滲透性和胃液不溶性、pH依賴性腸液可溶材料均可商購，例如分別是EudragitRS，EudragitRL和EudragitS或EudragitL。
各組分如相應(yīng)混合物的組分的最佳用量依賴于若干因素，如預(yù)期的緩釋效果，具有其特定溶解度和滲透性的各緩釋組分的種類，和酸性物質(zhì)與活性劑丙哌凡林的比例。這些參數(shù)完全彼此獨(dú)立地變化并且對(duì)于丙哌凡林的控制和持續(xù)、延長釋放非常重要。
利用涉及發(fā)現(xiàn)體內(nèi)/體外聯(lián)系的艱難體外和體內(nèi)試驗(yàn)，可以解決這些問題。對(duì)于體內(nèi)/體外關(guān)系，發(fā)現(xiàn)可以制備任何組成的本發(fā)明的丙哌凡林的劑型，在體內(nèi)試驗(yàn)中沒有臨床困難，這是通過體外釋放參數(shù)的簡單測定。如果測定的釋放值相當(dāng)于所述釋放范圍，該劑型是臨床上適應(yīng)的。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，適宜的是在丙哌凡林的情況中噴霧在含活性劑酸核芯上的緩釋包衣不溶于胃腸道的再吸收部分，只要事實(shí)上全部活性劑以時(shí)間控釋方式、以其酸離子對(duì)的形式擴(kuò)散。可取地，這種包衣應(yīng)保留核芯中存在的酸，只要徹底實(shí)現(xiàn)丙哌凡林酸離子對(duì)的形成。如果包衣滲透性溶解或如果它泄漏過多，總是存在大大過量的胃液，滲透到顆粒的內(nèi)部且中和其中存在的酸。所以，由于丙哌凡林在胃液pH范圍內(nèi)的低溶解度，實(shí)際上沒有活性劑可以溶解并由顆粒擴(kuò)散。顆粒內(nèi)部存在的酸降低滲透腸液的pH值，并且隨后形成相應(yīng)的離子對(duì)。此后內(nèi)部形成的丙哌凡林酸離子對(duì)的溶液擴(kuò)散透過膜進(jìn)入腸道。雖然不利的pH條件再次占優(yōu)勢，顯然出現(xiàn)過飽和現(xiàn)象，確保本身難溶活性劑的充分再吸收。自然地，顆粒中存在的酸在釋放過程中進(jìn)一步減少，實(shí)際上應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)丙哌凡林的擴(kuò)散量或釋放的強(qiáng)烈減少。為了避免后者，緩釋包衣控制釋放率應(yīng)優(yōu)選是在胃液中“部分可溶”。術(shù)語“部分可溶”理解為是分別指某種滲透性或者抗擴(kuò)散力。而且，該緩釋包衣應(yīng)還保證顆粒的內(nèi)部酸性pH條件總占優(yōu)勢且調(diào)整選擇性地由于食物影響或由于其他影響引起的pH偏差。
即使EudragitRS/EudragitRL/EudragitS比例的小偏差也會(huì)導(dǎo)致釋放性能的巨大變化。如果偶然發(fā)現(xiàn)EudragitRS/EudragitRL/EudragitS的2∶1∶2的比例略微改變?yōu)?.5∶1∶2.5的比例(實(shí)施例9)時(shí)，這種具有低滲透性的腸液不溶性組分(EudragitRS)的減少和腸液可溶性材料(EudragitS)的比例增高分別導(dǎo)致活性劑的快速釋放或者酸性組分的嚴(yán)重?cái)U(kuò)散。
這種作用解釋如下由于這種包衣的胃液不溶性、腸液可溶性材料在該顆粒于腸液中的一段滯留時(shí)間后溶解在腸液內(nèi)，在EudragitRS/EudragitL/EudragitS的2∶1∶2的比例下上部腸道中的嚴(yán)重釋放被有效抑制，并且活性劑的釋放完全移動(dòng)到中部和下部腸道。所以，該緩釋包衣減少了在上部腸道中的特別快速再吸收但不減少活性劑自顆粒的總釋放。由此無可爭議地延長活性劑的釋放。
為了分別獲得抗胃液力并且在下面的初始釋放值不過高或者進(jìn)一步改進(jìn)釋放特性，所屬領(lǐng)域常規(guī)實(shí)踐是采用其他胃液不溶且腸液可溶材料例如分別是EudragitL或EudragitS的緩釋包衣。
而且本發(fā)明所用的緩釋包衣可以含有典型輔劑，如增塑劑、濕潤劑和抗粘結(jié)劑。適當(dāng)?shù)乃幚戆踩鏊軇┑膶?shí)例是甘油三乙酸酯，聚乙二醇和檸檬酸酯，如檸檬酸三乙酯。緩釋包衣在含活性劑顆粒上的應(yīng)用可以用例如本身已知的方法完成，例如在快速旋轉(zhuǎn)容器中或者通過在流化床過程中噴漆。丸片的后續(xù)干燥是為了除去現(xiàn)有技術(shù)已知的混懸液中存在的殘余溶劑。
得到的可以是緩釋丸劑、顆粒劑或壓縮顆粒形式的緩釋顆粒如果需要可被填充到膠囊或小藥囊，優(yōu)選硬明膠膠囊中?？梢詫⒕哂胁煌舆t水平的顆?；旌喜⑦x擇性地再加入活性劑的非延遲顆粒作為所謂的起始劑量。然而，緩釋顆粒與制片輔劑如纖維素、乳糖、硬脂酸鎂等一起壓縮為片劑。這對(duì)于具有小于1mm直徑的緩釋顆粒特別可行并且基本上不損壞緩釋包衣。此類片劑在不到1分鐘內(nèi)分解并且釋放本發(fā)明形式的丙哌凡林緩釋顆粒-如硬明膠膠囊所為。
多單元制劑的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案是含有一種或多種與丙哌凡林或其鹽分開的酸性物質(zhì)的顆粒和壓縮顆粒，其不包埋在緩釋基質(zhì)中，但其只包括帶有一種或多種控釋包衣的這種混合物，并且其隨后壓縮為片劑。
制備這些所謂的球形片劑制劑，其中丙哌凡林或其藥學(xué)可接受鹽和一種或多種酸性物質(zhì)以本發(fā)明摩爾比與球化劑(spheronising agent)(例如乳糖、微晶纖維素、羥丙基纖維素)，潤滑劑(例如硬脂酸鎂)并且與其他輔劑(例如聚乙烯吡咯烷酮)在強(qiáng)壓力下壓縮，成為微晶形式，例如粒度小于0.25mm，和隨后再次破裂并篩分為例如0.5-1.5mm的粒度，細(xì)小部分再次被壓縮且重復(fù)這些工藝步驟，只要顆粒的全部混合物已經(jīng)轉(zhuǎn)化為所需粒度。
然而，此類顆粒還可以通過不同于上述壓縮法的其他方法，例如擠出/球化制備。
隨后顆粒一般用已知的胃液不溶但腸液可溶和/或胃液不溶和腸液不溶的緩釋劑，例如EudragitNE，EudragitL等包衣。通常加入已知的制片輔劑，例如微晶纖維素、交聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂等，將整個(gè)混合物完全混合且壓縮為片劑。而且由此制備的片劑可以用適當(dāng)?shù)陌掳?，其可以改進(jìn)釋放。即使在這種情況中，緩釋層確保了丙哌凡林酸離子對(duì)的形成及其控制擴(kuò)散。由于本發(fā)明制劑在不到5分鐘內(nèi)分解且由此釋放許多緩釋丙哌凡林酸顆粒，分解時(shí)間對(duì)于釋放行為不產(chǎn)生任何影響。
與基于丸片或球形顆粒的所述多單元制劑形成對(duì)照，丙哌凡林的緩釋制劑還可以以任何其他方式，例如單一單元制劑制備。
特別是通過基質(zhì)緩釋，例如骨架片的方式，可以獲得適當(dāng)?shù)尼尫盘匦浴?br> 然而，在此實(shí)施方案中還優(yōu)選使用一種上述酸性物質(zhì)且該酸性物質(zhì)和活性劑包埋在緩釋基質(zhì)內(nèi)。上述酸性物質(zhì)、聚合物、劑量和酸性與丙哌凡林的摩爾比大體上是適當(dāng)?shù)摹?br> 例如，對(duì)于本發(fā)明骨架片的制備，丙哌凡林或其一種藥學(xué)可接受鹽和任選的一種或多種酸性物質(zhì)以本發(fā)明的摩爾比首先與緩釋、成骨架輔劑混合，所述輔劑有例如纖維素醚類、纖維素酯類、藻酸鹽類、黃原膠類、聚乙烯醇類、脂肪、蠟和其他制片輔劑，如硬脂酸鎂，成為微晶形式且粒度優(yōu)選小于0.25mm并壓縮為片劑。在丙哌凡林或其鹽的情況中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)酸性物質(zhì)的選擇可以不依賴于其在水中的溶解度。所以，例如較難溶于水的己二酸和易于溶于水的酒石酸在本發(fā)明使用時(shí)得到等同釋放性能。當(dāng)這些片劑與水接觸時(shí)，例如在基質(zhì)是由烷基纖維素制備的情況中，立刻形成高粘度凝膠層，其減少所形成的丙哌凡林-酸-離子對(duì)的擴(kuò)散同時(shí)具有所需釋放速率。
除了上述含有丙哌凡林、一種或多種酸性物質(zhì)和緩釋材料的劑型以外，還可以延遲丙哌凡林或其一種或多種藥學(xué)可接受鹽與一種或多種其他活性劑的組合形式以相同方式的釋放，不依賴于事實(shí)上是否所用的組合劑是或不是酸性物質(zhì)，如上述抗壞血酸的情形。
本發(fā)明進(jìn)一步通過下列具體實(shí)施例說明，但不起限定作用。
實(shí)施方案實(shí)施例提供的所有百分比是指重量百分比(wt.％)，除非另外說明。
實(shí)施例1含有丙哌凡林鹽酸鹽的丸片制劑-15分鐘后100％釋放為了制備球形檸檬酸核芯，在45℃的空氣溫度下用2-物質(zhì)噴嘴在流化床中用異丙醇水混懸液噴霧粒度為0.7-1.0mm(Roche)的3.5kg檸檬酸，所述的混懸液由105g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)、35g檸檬酸、275g乳糖(Microtose)、210g滑石粉、1500g 2-丙醇和300g水組成并且得到總產(chǎn)量4.060kg(理論量的98.4％，是指無溶劑物質(zhì))的圓形檸檬酸丸片。
以類似方式在下面工藝步驟中用異丙醇水混懸液緩釋2.75kg的上述圓形檸檬酸丸片，該混懸液由600g EudragitS12.5(相當(dāng)于75g EudragitS)，600g EudragitL12.5(相當(dāng)于75g EudragitL)，20g檸檬酸三乙酯，100g滑石粉，1500g 2-丙醇和300g水組成?？偖a(chǎn)量為4.013kg(理論量的99.8％，是指無溶劑物質(zhì))。
對(duì)于活性劑的利用，以類似方式用2-物質(zhì)噴嘴在流化床中在45℃進(jìn)氣溫度下將異丙醇水混懸液噴霧到3.95kg的緩釋檸檬酸核芯，所述的混懸液含有1300g微粉化丙哌凡林鹽酸鹽，280g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，50g檸檬酸，200g滑石粉，50g硬脂酸鎂，2100g 2-丙醇和400g的水。得到的總產(chǎn)量是5.772kg的含活性劑的預(yù)先緩釋的檸檬酸丸片(90％是指無溶劑物質(zhì))。
丙哌凡林鹽酸鹽在該丸片中的含量通過實(shí)施例6所述的方法測定為20.9％并且檸檬酸的含量為59.8％。這相當(dāng)于丙哌凡林鹽酸鹽與檸檬酸的摩爾比為1∶6.0。
由物質(zhì)的用量計(jì)算出丙哌凡林鹽酸鹽/檸檬酸的摩爾比為1∶5.2。這種差別可以通過在噴霧和磨碎過程中的損耗來解釋。
為了填充到膠囊內(nèi)，將10g的超細(xì)滑石粉加入到2000g的所得丸片中并且混合15分鐘。通過實(shí)施例5所述的方法測定釋放數(shù)據(jù)且列在所提供的表內(nèi)。
隨后篩分該材料并且直徑為0.7-1.25的粒度(98.0％)的部分被進(jìn)一步加工。將相當(dāng)于45mg丙哌凡林鹽酸鹽的215mg丸片填充到硬明膠膠囊中并且用于生物利用度研究(實(shí)施例13)。
實(shí)施例2含有丙哌凡林鹽酸鹽的丸片制劑-3小時(shí)后約50％釋放為了制備球形檸檬酸起始核芯，以等同于實(shí)施例1所述的工藝方式用由30g聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon)、10g檸檬酸、70g乳糖(Microse)和60g滑石在340g 2-丙醇和75g水中組成的混懸液在流化床中噴霧。得到3665g的圓形檸檬酸丸片(理論量的99.7％，是指使用的干燥物質(zhì))。
在下步中用由600g EudragitS12.5(75g干燥物質(zhì)EudragitS)，600gEudragitL12.5(75g干燥物質(zhì)EudragitL)，20g檸檬酸三乙酯和100g超細(xì)滑石粉在1500g 2-丙醇和300g水中組成的混懸液噴霧上述檸檬酸丸片?？偖a(chǎn)量為3930g，相當(dāng)于100％，是指無溶劑物質(zhì)。
將3650g的這些丸片以上述方式用由1000g微粉化丙哌凡林鹽酸鹽，215g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，40g檸檬酸，155g超細(xì)滑石粉和40g硬脂酸鎂在2100g 2-丙醇和310g軟化水組成的混懸液噴霧。得到的總產(chǎn)量是5030g的活性劑丸片。相當(dāng)于收率為98.6％，以干物質(zhì)計(jì)。
在下面的工藝步驟中在流化床中用2-物質(zhì)噴嘴在40-45℃進(jìn)氣溫度下將420g EudragitRS12.5(相當(dāng)于52.5g EudragitRS干物質(zhì))、420gEudragitRL12.5(相當(dāng)于48.4g Eudragit RL干物質(zhì))、560g EudragitS12.5(相當(dāng)于75g EudragitS干物質(zhì))、20g檸檬酸三乙酯、120g滑石粉、1400g 2-丙醇和210g水的異丙醇水混懸液緩釋3500g的這些活性劑丸片，并且在流化床中加強(qiáng)干燥。得到的總產(chǎn)量為3815g(理論量的100％，以干物質(zhì)計(jì))。
在下步中將1392g的EudragitL12.5、16g的檸檬酸三乙酯和105g的超細(xì)滑石粉在1135g 2-丙醇和380g水中的混懸液涂布在2900g的緩釋活性劑丸片上。得到的總產(chǎn)量為3190g丸片(理論收率的99.8％，以干物質(zhì)計(jì))。
為了丸片的進(jìn)一步緩釋，將300g EudragitRL12.5(37.5g干物質(zhì))、4g檸檬酸三乙酯、35g超細(xì)滑石粉和96.5g硬脂酸鎂在1370g 2-丙醇和340g水中的混懸液涂布到2500g的緩釋活性劑丸片上。所得總產(chǎn)量為2583g丸片，相當(dāng)于理論量的99.5％的收率，以干物質(zhì)計(jì)。
在填充到膠囊中之前將2500g丸片與12.5g超細(xì)滑石粉混合15分鐘并且隨后篩分。2425g(96.5％)的丸片具有直徑0.7-1.25mm的粒度。
丙哌凡林鹽酸鹽在丸片中的含量按照實(shí)施例6所述的方法測定為13.7％。
檸檬酸在該丸片中的含量也按照實(shí)施例6所述的方法測定為53.0％。這相當(dāng)于丙哌凡林鹽酸鹽與檸檬酸的摩爾比為1∶8.1。
由物質(zhì)的用量計(jì)算丙哌凡林鹽酸鹽與檸檬酸的摩爾比為1∶6.9。這種差異也可以用在噴霧中的損耗和磨碎中的損耗來解釋。
對(duì)于實(shí)施例14的生物利用度研究，將相當(dāng)于45mg丙哌凡林鹽酸鹽的328mg丸片填充到硬明膠膠囊中。按照實(shí)施例5所述的方法測定釋放數(shù)據(jù)且列在提供的表中。
實(shí)施例3含有丙哌凡林鹽酸鹽的丸片制劑-3小時(shí)后約20％釋放和10小時(shí)后約80％釋放實(shí)施例3.1工業(yè)規(guī)模的批量以相同的方式，按照實(shí)施例1所述重復(fù)一次相同的批量和相同物質(zhì)組成，得到5638g的(理論量的96.7％，是指無溶劑物質(zhì))的含丙哌凡林鹽酸鹽的預(yù)先緩釋的檸檬酸丸片。
2900g的上述活性劑丸片用600g EudragitRS12.5(75g干燥物質(zhì)EudragitRS)、304g EudragitRL12.5(38g干燥物質(zhì)EudragitRL)、600gEudragitS12.5(75g干燥物質(zhì)EudragitS)、20g檸檬酸三乙酯和120g超細(xì)滑石粉在1415g 2-丙醇和220g軟化水中的混懸液噴霧。總量為3227g的緩釋活性劑丸片(相當(dāng)于理論量的100％，是指無溶劑物質(zhì))。
將868g的EudragitL12.5(108.5g EudragitS干物質(zhì))、11g的檸檬酸三乙酯、65g的超細(xì)滑石粉、840g 2-丙醇和100g水中的混懸液噴霧到3100g的這些丸片上。丸片的總量為3285g，相當(dāng)于理論量的100％，是指無溶劑丸片。
在填充到膠囊中之前，將3200g得到的丸片與另外16g超細(xì)滑石粉混合15分鐘并且隨后篩分。具有0.7-1.25mm的粒度的部分(3120g，相當(dāng)于理論量的97％)表示試驗(yàn)測定的丙哌凡林鹽酸鹽含量為18.8％。
檸檬酸在丸片中的含量按照實(shí)施例6所述方法通過電位滴定測定為50.7％。
由試驗(yàn)測定的含量得出活性劑與檸檬酸的摩爾比為1∶5.7。
基于所用原料計(jì)算的理論比是1∶5.2。這種差異也可以用在噴霧中的損耗和磨碎中的損耗來解釋。
將相當(dāng)于45mg丙哌凡林鹽酸鹽的240mg上述丸片填充到硬明膠膠囊中并且用于實(shí)施例14的生物利用度研究。
按照實(shí)施例5中所述方法測定釋放數(shù)據(jù)且列在提供的表中。
實(shí)施例3.2有關(guān)生產(chǎn)規(guī)模的批量為了生產(chǎn)檸檬酸核芯作為起始丸片，通過2-物質(zhì)噴嘴在流化床中用7.5kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，2.5kg檸檬酸，19.6kg乳糖和15.0kg超細(xì)滑石粉在89.3kg 2-丙醇和19.6kg軟化水中的混懸液噴霧粒度在0.7mm-1.0mm的250.0kg檸檬酸顆粒(Roche)。利用這種方法得到282.0kg球形檸檬酸起始核芯(理論量的95.7％，是指無溶劑物質(zhì))。
以相同的工藝方式將4.0kg EudragitS100，4.0kg EudragitL100，1.1kg檸檬酸三乙酯和5.3kg超細(xì)滑石粉在84.0kg 2-丙醇和11.0kg軟化水中的混懸液噴霧到200.0kg的這些起始丸片。得到的總量為214.0kg，相當(dāng)于理論量的99.8％，以所用的干物質(zhì)計(jì)。
經(jīng)過隨后的篩分，分離出直徑小于1.25mm的全部丸片。
在下列工藝步驟中，在兩個(gè)步驟中用85.3kg丙哌凡林鹽酸鹽，22.7kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，8.5kg檸檬酸，11.1kg超細(xì)滑石粉，0.802kg硬脂酸鎂，165.5kg 2-丙醇和48.2kg軟化水的混懸液噴霧由此得到的緩釋起始核芯。在這兩步中收率為94.8％，以所用干物質(zhì)計(jì)。
為了緩釋，由此得到的丙哌凡林鹽酸鹽含量為21.75％的243.0kg活性劑丸片在流化床中用54.7kg EudragitRS12.5(6.7kg EudragitRS干燥物質(zhì))、27.8kg EudragitRL(3.4kg EudragitRL干燥物質(zhì))、6.7kg EudragitS100、1.8kg檸檬酸三乙酯和10.8g超細(xì)滑石粉在207.3g 2-丙醇和23.8kg軟化水中的混懸液包衣。收率是無溶劑緩釋顆粒理論量的99.2％。
237.4kg的上述緩釋活性劑丸片在流化床中用5.7kg EudragitS100、0.582kg檸檬酸三乙酯和3.5kg超細(xì)滑石粉在44.6kg 2-丙醇和5.4kg軟化水中的混懸液包衣。
在填充到膠囊中之前在70℃下干燥該丸片。將13.0kg的該丸片與65g滑石粉混合10分鐘且隨后用1.25mm篩分。12.5kg的粒度小于1.25mm的該丸片部分按照實(shí)施例6所述的方法測定，表明丙哌凡林鹽酸鹽的含量為18.8％且檸檬酸的含量為49.8％?；钚詣┡c檸檬酸的摩爾比是1∶5.6。
240mg所得到的相當(dāng)于45mg丙哌凡林鹽酸鹽的丸片被填充到硬明膠膠囊中并且用于實(shí)施例15的生物等效性研究。
按照實(shí)施例5中所述方法測定釋放數(shù)據(jù)且列在提供的表中。
實(shí)施例4含有丙哌凡林的丸片制劑2400g的按照與上述實(shí)施例3.2相同的方式生產(chǎn)的球形檸檬酸核芯在流化床中在40-74℃的進(jìn)氣溫度下用48g EudragitS100，48g EudragitL100，13g檸檬酸三乙酯，65g超細(xì)滑石粉，1860g異丙醇和200g水的混懸液包衣。
在相同的工藝條件下2500g的所得緩釋起始核芯用8280g丙哌凡林堿，177g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，63g檸檬酸，200g超細(xì)滑石粉和32g硬脂酸鎂在3100g 2-丙醇和400g水中的混懸液噴霧。得到的總產(chǎn)量是3740g的活性劑丸片，相當(dāng)于理論量的98.4％，以所用的干物質(zhì)計(jì)。
以相同方式將3250g的活性劑丸片用720kg EudragitRL12.5(90gEudragitRS)、368g EudragitRL12.5(46g EudragitRL干燥物質(zhì))、90g EudragitS100、24g檸檬酸三乙酯和146g超細(xì)滑石粉在1930g 2-丙醇和300g軟化水中的混懸液噴霧。
3500g的上述緩釋活性劑丸片在流化床中在相同條件下用由86gEudragitS100、9g檸檬酸三乙酯、52g超細(xì)滑石粉、129.9g 2-丙醇和80g水組成的混懸液噴霧。
按照實(shí)施例6所述的方法測定，表明在所得丸片中丙哌凡林的含量為19.4％且檸檬酸的含量為40.4％。由此得出活性劑與檸檬酸的摩爾比是1∶4.0。
按照實(shí)施例5中所述方法測定丙哌凡林自該丸片的釋放且列在提供的表中。
實(shí)施例5釋放數(shù)據(jù)的測定-實(shí)施例1-4，7-13的釋放數(shù)據(jù)的比較上述全部口服劑型中丙哌凡林鹽酸鹽或丙哌凡林的釋放作用的測定分別用按照歐洲藥典3，2.93所述籃式裝置在100rpm下進(jìn)行17小時(shí)。
為此，將相當(dāng)于45mg丙哌凡林鹽酸鹽的一定量的丸片分別稱重到6個(gè)籃中。在759ml胃液介質(zhì)(0.1M鹽酸溶液)中37℃下進(jìn)行1小時(shí)釋放。測定1小時(shí)數(shù)值后棄去該介質(zhì)并且隨后在750ml的50mM磷酸二氫鉀緩沖液中pH5.8和37℃下進(jìn)行進(jìn)一步16小時(shí)的釋放。
通過聯(lián)機(jī)UV/VIS-分光光度計(jì)分別進(jìn)行釋放介質(zhì)中丙哌凡林鹽酸鹽或丙哌凡林的定量。為了測量，在預(yù)定時(shí)間內(nèi)由各釋放容器通過聚丙烯濾器經(jīng)6通道管式泵將釋放介質(zhì)泵送到UV/VIS-分光光度計(jì)的流量容器中。消光的測量在239nm下進(jìn)行，由此另外測定247nm下的消光作為背景。為了計(jì)算丙哌凡林鹽酸鹽/丙哌凡林的量，由在測量波長下的消光值減去背景波長下測定的消光值。
釋放數(shù)據(jù)的計(jì)算是相對(duì)于一種參照物質(zhì)的樣本進(jìn)行，其在相同條件下在UV/VIS-分光光度計(jì)中測量。在第一小時(shí)內(nèi)在0.1M鹽酸中釋放的丙哌凡林鹽酸鹽或丙哌凡林的量分別加到釋放值中。
所得釋放數(shù)據(jù)如表1和2所示，其是6次測定的平均值。
表1丙哌凡林鹽酸鹽/丙哌凡林以百分比計(jì)的釋放--實(shí)施例1-4(n.d.-沒測定)
表2丙哌凡林鹽酸鹽/丙哌凡林以百分比計(jì)的釋放--實(shí)施例7-12(n.d.-沒測定)
實(shí)施例6經(jīng)HPLC測定的丙哌凡林/丙哌凡林鹽酸鹽的量和經(jīng)電位滴定測定檸檬酸的量和經(jīng)GC測定2-丙醇的量1.為了定量測定不同劑型中的丙哌凡林/丙哌凡林鹽酸鹽，采用藥物特異性HPLC法，其能夠分離分析物中的基質(zhì)成分。
采用的方法得到正確結(jié)果，因?yàn)槠鋵?duì)分析物的選擇性、在預(yù)定工作范圍內(nèi)的線性、準(zhǔn)確性和精密度上是有效的，這可通過上述常規(guī)已知試驗(yàn)證實(shí)。
為了定量測定含活性劑劑型中的丙哌凡林/丙哌凡林鹽酸鹽，例如將相當(dāng)于15.0mg丙哌凡林鹽酸鹽的一定量的微粉化劑型精確稱重到100ml容量瓶內(nèi)，與50ml甲醇和1滴0.1M鹽酸混合且隨后在超聲浴中處理約10分鐘。此后加入40ml水且該混懸液再次在超聲浴中處理約10分鐘。冷卻至室溫后加入水至校準(zhǔn)線。
作為參比溶液，精確稱重60.0mg丙哌凡林鹽酸鹽到100ml容量瓶內(nèi)，與50ml甲醇和1滴0.1M鹽酸混合且隨后在超聲浴中處理約10分鐘。隨后加入40ml水且該溶液再次在超聲浴中處理約10分鐘。冷卻至室溫后加入水至校準(zhǔn)線。
利用市售儀器進(jìn)行色譜，該儀器由泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱加熱爐和UV/VIS檢測器組成，流量為1.0ml/分鐘，柱溫40℃且檢測波長為220nm，由此運(yùn)行時(shí)間為5分鐘且樣品注射量和參比溶液的量分別為20μl。采用反相材料(LiChrospher 60 Select B，5μm，125×4mm，得自Merk)作為固定相且流動(dòng)相由56份/體積的pH1.0的10mM磷酸二氫鉀緩沖液(85％磷酸)和44份/體積的乙腈組成。
樣品中丙哌凡林/丙哌凡林鹽酸鹽的定量相對(duì)于在相同波長下參比溶液的色譜圖中的相應(yīng)峰進(jìn)行雙測定。結(jié)果是以該劑型的重量百分比給出。
2.不同劑型中檸檬酸的定量測定是通過檸檬酸的第一等當(dāng)量點(diǎn)的電位滴定來完成。
所用的方法在其特異性、準(zhǔn)確度和精密度上得到證實(shí)，由此可以說明輔劑或丙哌凡林鹽酸鹽不會(huì)使結(jié)果失真。
為了進(jìn)行測定，準(zhǔn)確稱量50.0mg的微粉化劑型，與50ml的軟化水混合且隨后在超聲浴中處理約5分鐘。此后用0.1M氫氧化鈉溶液滴定到第一等當(dāng)量點(diǎn)。
消耗1ml的氫氧化鈉溶液相當(dāng)于6.403mg檸檬酸。
3.丸片制劑中2-丙醇的定量測定通過氣相色譜法進(jìn)行。這種方法得到正確結(jié)果，因?yàn)槠鋵?duì)分析物的選擇性、在預(yù)定工作范圍內(nèi)的線性、準(zhǔn)確性和精密度上是有效的，這可通過上述常規(guī)已知試驗(yàn)證實(shí)。
為了測定丸片制劑中的2-丙醇，將100mg的各劑型稱重到不同的離心管內(nèi)并且加入1.0ml二甲基甲酰胺。此后該混懸液在超聲浴中萃取2分鐘，在10,000rpm下離心3分鐘且將該溶液傾析到小瓶中。
作為參比溶液，將100mg的2-丙醇稱重到100ml容量瓶內(nèi)且用二甲基甲酰胺填充至100ml。將2.5ml的該溶液用二甲基甲酰胺填充至50ml(500ppm，是指樣品溶液中的丸片物質(zhì))。
利用常用的市售氣相色譜儀進(jìn)行色譜，該儀器帶有分流進(jìn)樣裝置、可調(diào)溫柱加熱爐和火焰離子化檢測器，并且它是用氦氣作為載氣進(jìn)行操作。
作為固定相使用例如10m長的BTR-CW-柱，內(nèi)徑為0.53mm且膜厚度為1.0μm。柱流量為6ml/分鐘，進(jìn)樣體積為1μl且柱溫為60℃，2-丙醇是在約0.6分鐘后洗脫出來。
樣品中2-丙醇的定量相對(duì)于在參比溶液的色譜圖中的相應(yīng)峰進(jìn)行雙測定。結(jié)果是以劑型中ppm給出。
實(shí)施例7檸檬酸球形體的緩釋以實(shí)施例1中描述的相同方式和同樣的批量，得到3990g(相當(dāng)于理論量的96.7％，是指無溶劑物質(zhì))的球形檸檬酸核芯。
對(duì)于活性劑的應(yīng)用，通過2-物質(zhì)噴嘴在流化床中于45℃的空氣溫度下用由1200g丙哌凡林鹽酸鹽，260g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，45g檸檬酸，185g滑石粉，45g硬脂酸鎂，1940g 2-丙醇和370g軟化水組成的混懸液噴霧3650g非緩釋球形檸檬酸核芯。所得總產(chǎn)量為5250g的含活性劑非緩釋檸檬酸丸片(97.5％，是指無溶劑物質(zhì))。
在下面的工藝步驟中用2-物質(zhì)噴嘴在40-45℃進(jìn)氣溫度下在流化床中將3500g由此得到的活性劑丸片用720g EudragitRS12.5(90g干燥物質(zhì)EudragitRS)、365g EudragitRL12.5(相當(dāng)于45g EudragitRL干燥物質(zhì))、720g EudragitS12.5(90g EudragitS干物質(zhì))、24g檸檬酸三乙酯和144g超細(xì)滑石粉在1700g 2-丙醇和264g水中的異丙醇水混懸液噴霧。得到的總產(chǎn)量為3700g緩釋活性劑丸片。這相當(dāng)于理論量的95.0％，是指干燥物質(zhì)。
在相同工藝條件下用781g EudragitS12.5(相當(dāng)于98g EudragitS干燥物質(zhì))、100g檸檬酸三乙酯和58.5g超細(xì)滑石粉在760g 2-丙醇和90g水中的混懸液噴霧2800g由此得到的丸片。得到丸片的總產(chǎn)量為2960g丸片。這相當(dāng)于理論量的100％，是指無溶劑干燥物質(zhì)。
在填充到膠囊中之前，將由此得到的2900g丸片與15g滑石混合且隨后篩分。按照實(shí)施例5測定0.7-1.25mm的粒度部分(2650g，相當(dāng)于理論量的91％)丙哌凡林鹽酸鹽的含量為19.0％。檸檬酸的含量按照實(shí)施例6所述滴定方法測定是53％。
由試驗(yàn)測定的量得出活性劑與檸檬酸的摩爾比為1∶5.8。
丙哌凡林鹽酸鹽由上述丸片的釋放是通過實(shí)施例5所述方法測定。結(jié)果列在所提供的表中。
實(shí)施例8含有丙哌凡林鹽酸鹽的丸片制劑-活性劑與檸檬酸的摩爾比為1∶12以實(shí)施例1中描述的相同方式和同樣的批量，得到4019g(相當(dāng)于理論量的97.4％，是指無溶劑物質(zhì))球形檸檬酸核芯。
3750g的由此得到的核芯以實(shí)施例1中所述的相同方式用由600gEudragitS12.5(相當(dāng)于75g EudragitS)、600g EudragitL12.5(相當(dāng)于75g EudragitR)、20g檸檬酸三乙酯、100g滑石粉、1500g 2-丙醇和300g水組成的異丙醇水混懸液緩釋?？偖a(chǎn)量為4000g，相當(dāng)于理論量的99.5％，是指無溶劑物質(zhì)。
通過2-物質(zhì)噴嘴在流化床中于45℃的進(jìn)氣溫度下用575g丙哌凡林鹽酸鹽，250g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，45g檸檬酸，175g滑石粉，45g硬脂酸鎂，1860g 2-丙醇和350g水的異丙醇水混懸液噴霧3500g由此得到的緩釋檸檬酸球。所得總產(chǎn)量為4490g的含活性劑丸片(相當(dāng)于97.8％，是指無溶劑物質(zhì))。
在相同工藝條件下將3500g由此得到的活性劑丸片用720g EudragitRS12.5(相當(dāng)于90g干燥物質(zhì)EudragitRS)、365g EudragitRL12.5(相當(dāng)于45g EudragitRL干燥物質(zhì))、720g EudragitS12.5(相當(dāng)于90gEudragitS干物質(zhì))、24g檸檬酸三乙酯和144g超細(xì)滑石粉在1700g 2-丙醇和264g水(軟化的)中的異丙醇水混懸液噴霧。得到的總產(chǎn)量為3894g的緩釋活性劑丸片。這相當(dāng)于理論總量的100.0％，是指干燥物質(zhì)。
以相同方式用865g EudragitS12.5(相當(dāng)于108g EudragitS干燥物質(zhì))、110g檸檬酸三乙酯、65g滑石粉在840g 2-丙醇和100g水中的混懸噴霧3100g由此得到的緩釋活性劑丸片。得到3380g雙層包衣的活性劑片(理論量的99.9％，是指無溶劑干燥物質(zhì))。
在填充到硬明膠膠囊中之前，將由此得到的3000g丸片與15g滑石混合且隨后篩分。按照實(shí)施例6測定，0.7-1.25mm的粒度部分(2750g，相當(dāng)于理論量的91.7％)中丙哌凡林鹽酸鹽的含量為9.8％。檸檬酸的含量按照實(shí)施例6所述方法測定為55.2％。該結(jié)果得出活性劑與檸檬酸的摩爾比為1∶11.8。
按照實(shí)施例5所述方法測定丙哌凡林鹽酸鹽自上述丸片的釋放。結(jié)果列在所提供的表中并且表明活性劑的釋放在第一和第二小時(shí)內(nèi)明顯減少，類似于實(shí)施例3.1。然而在進(jìn)一步過程中，出現(xiàn)更高量的檸檬酸，這導(dǎo)致較高的滲透壓且由此活性劑更快速釋放。
實(shí)施例9含有丙哌凡林鹽酸鹽的丸片制劑-Eudragit比例RS/RL/S 1.5∶1∶2.5以實(shí)施例1中描述的相同方式和同樣的批量，得到4000g(相當(dāng)于理論量的97.0％，是指無溶劑物質(zhì))球形檸檬酸核芯。
為了緩釋，3750g的由此得到的起始核芯以相同方式用具有實(shí)施例1所述相同定量組成的混懸液噴霧。緩釋檸檬酸核芯的總量為3980g，其相當(dāng)于99.0％，是指無溶劑物質(zhì)。
通過2-物質(zhì)噴嘴在流化床中于45℃的進(jìn)氣溫度下用1100g丙哌凡林鹽酸鹽，250g聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，45g檸檬酸，125g滑石粉，45g硬脂酸鎂，1860g 2-丙醇和350g水的異丙醇水混懸液噴霧3500g由此得到的緩釋檸檬酸球。所得產(chǎn)量為4490g的含活性劑丸片(相當(dāng)于97.8％，是指無溶劑物質(zhì))。
在相同工藝條件下將4000g由此得到的活性劑丸片用615g EudragitRS12.5(相當(dāng)于77g EudragitRS干燥物質(zhì))、410g EudragitRL12.5(相當(dāng)于51g EudragitRL干燥物質(zhì))、1025g EudragitS12.5(相當(dāng)于128gEudragitS干燥物質(zhì))、27g檸檬酸三乙酯和165g超細(xì)滑石粉在1950g 2-丙醇和300g水(軟化的)中的異丙醇水混懸液噴霧。得到的總量為4440g的緩釋活性劑丸片。這相當(dāng)于理論總量的99.8％，是指干燥物質(zhì)。
以相同方式將3100g由此得到的緩釋活性劑丸片用實(shí)施例8所述的相同混懸液噴霧。得到3100g涂層活性劑丸片(理論量的91.5％，是指無溶劑干燥物質(zhì))。
在填充到硬明膠膠囊中之前，將由此得到的2500g涂層丸片在加入15g滑石后篩分。按照實(shí)施例6測定，0.7-1.25mm的粒度部分(2450g，相當(dāng)于理論量的98.0％)中丙哌凡林鹽酸鹽的含量為18.5％。檸檬酸的含量按照實(shí)施例6所述方法測定為49％。得出丙哌凡林與檸檬酸的摩爾比為1∶5.6，這在典型范圍內(nèi)。
按照實(shí)施例5所述方法測定丙哌凡林鹽酸鹽自上述涂層丸片的釋放。結(jié)果列在所提供的表中實(shí)施例10含有丙哌凡林鹽酸鹽的球形片制劑為了由耐胃液球形顆粒制備片劑，將1.25kg丙哌凡林鹽酸鹽(粒度小于0.25mm)、2.97kg檸檬酸(粒度小于0.25mm)、0.80kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)，1.44kg乳糖(Tablettose)在雙扭混合器(Rhoenrad-blender)中混合5分鐘。為了防止附聚將混合物置于目直徑為0.81mm的篩子中且再混合5分鐘。隨后經(jīng)篩目尺寸為0.5mm的篩子向該混合物中加入0.05kg硬脂酸鎂且將全部材料混合2分鐘。該混合物具有1∶5的丙哌凡林鹽酸鹽與檸檬酸的摩爾比。
將由此得到的混合物壓縮且隨后將所得顆粒破碎。篩分0.6-1.2mm的部分。所得微細(xì)部分再次被壓縮，破碎且篩分直至總量以上述大小的顆粒存在?？偖a(chǎn)量為5.28kg，相當(dāng)于理論量的81.1％。
3.5kg的所得顆粒在流化床中用2-物質(zhì)噴嘴在50℃的進(jìn)氣溫度下用967g EudragitNE30D(相當(dāng)于290g干物質(zhì))，467g EudragitL30D(相當(dāng)于140g干物質(zhì))，100g滑石和3300g水的水混懸液噴霧且隨后在40℃的進(jìn)氣溫度下在少量空氣下干燥?？偖a(chǎn)量為3.985g，相當(dāng)于理論量的93.8％，是指無溶劑材料。
3.0kg的由此得到的緩釋顆粒在雙扭混合器(Rohoenrad-blender)中與5.0kg的微晶纖維素(101型)、0.52kg聚乙烯吡咯烷酮(KollidonK25)和1.0kg交聚維酮XL混合20分鐘。隨后經(jīng)篩目大小為0.50mm的篩子將0.1kg硬脂酸鎂加入到該混合物且再混合5分鐘。
由此得到的壓縮混合物在長圓形印具(長19mm，寬8.5mm，曲率半徑為8mm)的旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)上壓制為重量為865mg且斷裂強(qiáng)度為100-140N的片劑。
通過實(shí)施例6中所述的方法，測定結(jié)果為丙哌凡林鹽酸鹽含量為5.2％且檸檬酸含量為11.8％。由此得出活性劑與檸檬酸的摩爾比為1∶4.8。這種差異可以通過磨碎損耗和在不同工藝步驟中噴霧過程中損耗來解釋。
丙哌凡林鹽酸鹽由上述片劑的釋放是通過實(shí)施例5所述的方法測定。數(shù)據(jù)列在所提供的表中。
實(shí)施例11含有丙哌凡林鹽酸鹽和酒石酸的凝膠骨架片制劑為了制備含有丙哌凡林鹽酸鹽和酒石酸的耐胃液凝膠骨架片，在雙扭混合器中將100％的粒度小于250μm的132.5g酒石酸，112.5g丙哌凡林鹽酸鹽，187.5g羥丙基甲基纖維素(hypromellose)(MethocelK100)和62.5g微晶纖維素混合10分鐘，置于篩目直徑為0.81mm的篩子上且再混合10分鐘。將一部分的該混合物與5.0g硬脂酸鎂預(yù)研磨且將所得研磨部分加入到具有篩目大小為500μm的篩子的其余預(yù)混物中。隨后再混合2分鐘。
由此得到的混合物在具有8mm模具(曲率半徑為9mm)的旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)上壓縮成片芯，斷裂強(qiáng)度為50N-70N且磨碎損耗小于0.5％。
350g的由此得到的片芯在流化床中利用2-物質(zhì)噴嘴用48g EudragitL12.5(6.0g EudragitL干燥物質(zhì))，60mg硬脂酸鎂，600mg滑石和600mg檸檬酸三乙酯在40g 2-丙醇中的混懸液噴霧。
得到355g耐胃液凝膠骨架片，相當(dāng)于總收率99.4％。
通過實(shí)施例6所述的方法測定丙哌凡林鹽酸鹽的量為22.3％。由此得出活性劑與酒石酸的摩爾比為1∶3.2。丙哌凡林鹽酸鹽自所述骨架片的釋放是按照實(shí)施例5所述方法測定并且列在提供的表中。
實(shí)施例12含有丙哌凡林鹽酸鹽和己二酸的凝膠骨架片制劑為了制備含有丙哌凡林鹽酸鹽和己二酸的耐胃液凝膠骨架片，在雙扭混合器中將100％的粒度小于250μm的132.5g己二酸，112.5g丙哌凡林鹽酸鹽，187.5g羥丙基甲基纖維素(MethocelK100)和62.5g微晶纖維素混合10分鐘，置于篩目直徑為0.81mm的篩子上且再混合10分鐘。將一部分的該混合物與5.0g的硬脂酸鎂預(yù)研磨且將所得研磨部分加入到具有篩目大小為500μm的篩子上的其余預(yù)混物中。隨后再混合2分鐘。
由此得到的混合物在具有8mm模具(曲率半徑為9mm)的旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)上壓制成片芯，斷裂強(qiáng)度為50N-70N且磨碎損耗小于0.5％。
350g的由此得到的片芯在流化床中利用2-物質(zhì)噴嘴用48g EudragitL12.5(6.0g EudragitL干燥物質(zhì))，60mg硬脂酸鎂，600mg滑石和600mg檸檬酸三乙酯在40g 2-丙醇中的混懸液噴霧。
得到356g耐胃液凝膠骨架片，相當(dāng)于總收率99.46％。
通過實(shí)施例6所述的方法測定丙哌凡林鹽酸鹽的量為22.7％。由此得出活性劑與酒石酸的摩爾比為1∶3.2。丙哌凡林鹽酸鹽自所述骨架片的釋放是按照實(shí)施例5所述方法測定并且列在提供的表中。
實(shí)施例13含有丙哌凡林鹽酸鹽且不加入酸的凝膠骨架片制劑為了制備含有丙哌凡林鹽酸鹽且不含有酸性物質(zhì)的改性凝膠骨架片，在雙扭混合器中將粒度小于0.25mm的45g丙哌凡林鹽酸鹽，247g微晶纖維素(101型)和67g羥丙基甲基纖維素(MethocelK100)混合10分鐘，置于篩目直徑為0.25mm的篩子上且再混合10分鐘。將一部分的該混合物與3.6g的硬脂酸鎂預(yù)研磨且將所得研磨部分加入到具有篩目大小為0.25mm的篩子上的其余預(yù)混物中。在雙扭混合器中再混合2分鐘。
由此得到的混合物在具有8mm雙凸具(曲率半徑為9mm)和上沖頭中有裂口的旋轉(zhuǎn)壓制機(jī)上壓縮成片芯，拉伸強(qiáng)度為100N-150N，平均重量為244mg且磨碎損耗小于0.5％。
300g的由此得到的片芯在流化床中利用2-物質(zhì)噴嘴用40g EudragitL12.5(5.0g EudragitL干燥物質(zhì))，0.05g硬脂酸鎂，0.5g滑石和0.5g檸檬酸三乙酯在60g 2-丙醇中的混懸液噴霧。
得到304g噴霧的凝膠骨架片，相當(dāng)于總收率99％。
通過實(shí)施例6所述的方法測定丙哌凡林鹽酸鹽的含量為12.2％。由此得出每片中丙哌凡林鹽酸鹽的量為30.3mg。當(dāng)計(jì)算釋放作用時(shí)考慮含量的校正。其他所有釋放參數(shù)仍然沒有改變。釋放值列在實(shí)施例5的表中，是6次測定的平均值。
實(shí)施例14實(shí)施例1，2和3.1的丸片制劑的對(duì)比生物利用度研究在臨床研究中相互比較實(shí)施例1，2和3.1的丸片制劑的生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)。
為此目的6名測試人員以交叉設(shè)計(jì)接受單劑量的含有45mg丙哌凡林鹽酸鹽的丸片制劑。以20分鐘-12小時(shí)的間隔在25個(gè)時(shí)間階段內(nèi)觀察血液水平-共48小時(shí)。用校正的HPLC法測定血清中丙哌凡林及其主要代謝物丙哌凡林-N-氧化物。因此將0.5ml深冷凍的血清或?qū)φ諛颖痉謩e在解凍后與0.5ml磷酸(4％)混合且隨后用固相的方法(Nexus盒，1ml，30mg)萃取。將洗脫劑蒸發(fā)至干且溶解于100∶1的流動(dòng)相中。
在商購儀器上進(jìn)行色譜，該儀器由泵、自動(dòng)進(jìn)樣器、柱加熱爐和二級(jí)數(shù)列檢測器組成，1.2ml/分鐘的流速，40℃的柱溫度和202nm的檢測波長，運(yùn)行時(shí)間約5分鐘且樣本或參比溶液的量(空白血清樣本在相同條件下處理并且加入丙哌凡林鹽酸鹽和丙哌凡林-N-氧化物)分別為20μl。采用反相材料作為固定相(預(yù)備柱LiChrocart 10×2mm，LiChrospher 60，RP-select B，5μm(Merck)；分離柱Lichrospher 60-5，select B，125×2mm(Macherey-Nagel))且采用70份/體積乙腈和30份/體積磷酸鹽緩沖液(pH7.3)(2nM磷酸二氫鉀和磷酸氫二鈉)的混合物作為流動(dòng)相。數(shù)據(jù)的記錄和計(jì)算是由Chromeleon Chromatography Data System完成。在這些分析條件下發(fā)現(xiàn)丙哌凡林為99％且丙哌凡林-N-氧化物為95％。在示蹤血清樣本(10ng/ml丙哌凡林或20ng/ml N-氧化物)的反復(fù)測量下，測定濃度的變異系數(shù)均為6％。
利用測定的濃度，相對(duì)于48小時(shí)的時(shí)間繪制濃度-時(shí)間曲線(血液水平)并且計(jì)算出曲線下面積(曲線下面積＝AUC)。這個(gè)參數(shù)是在血液循環(huán)中隨時(shí)間可獲得的丙哌凡林或丙哌凡林-N-氧化物的可利用量的量度(生物利用度)。
在丙哌凡林的這個(gè)生物利用度中得到的AUC值(參見表)說明，藥物釋放的延遲(實(shí)施例2和3.1)與即時(shí)釋放丸片制劑(實(shí)施例1)相比沒有造成生物利用度的降低。由此說明通過以本發(fā)明緩釋制劑形式的丙哌凡林的給藥，保持了丙哌凡林的利用度，即使在下部腸道內(nèi)。這意味隨著丙哌凡林在下部腸道中的釋放，沒有出現(xiàn)可預(yù)料的堿性藥物公知的且可以歸因于丙哌凡林的已知物理化學(xué)特性的生物利用度的降低。
與該假設(shè)相反，在下部腸道中沒有改變的丙哌凡林再吸收可能是其原因，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)減少轉(zhuǎn)化為丙哌凡林-N-氧化物(代謝物)的原因。生成的丙哌凡林-N-氧化物的量(AUC)和代謝產(chǎn)物/母體物質(zhì)的比例分別隨著緩釋增強(qiáng)而降低(參見表)。所以，通過緩釋口服劑型的丙哌凡林或其藥學(xué)可接受鹽的給藥，在同等生物利用度的活性劑丙哌凡林下減少了生物體經(jīng)過不利代謝產(chǎn)物丙哌凡林-N-氧化物的系統(tǒng)性載荷(systemic strain)。
意外發(fā)現(xiàn)臨床上可取的各安全劑量所得丙哌凡林的量的個(gè)體內(nèi)部變異性(AUC)，表示為變異系數(shù)(VK)，隨著緩釋明顯降低(參見表)。出現(xiàn)從實(shí)施例1的即時(shí)釋放丸片制劑為62％，減少至實(shí)施例3.1制劑的27％。
在

圖1和2中，丙哌凡林或丙哌凡林-N-氧化物各自的濃度-時(shí)間曲線(血液水平)，在實(shí)施例1，2和3.1的丸片制劑的給藥后表示為6名測試人員的平均值的曲線。出于比較目的，還說明給藥3丸(每丸15mg丙哌凡林鹽酸鹽)的市售產(chǎn)品Mictonorm的血液水平(34名測試人員的平均值的曲線)。可以看出，實(shí)施例1的丸片制劑可以是市售產(chǎn)品的參照。
圖1和2中的血液水平說明，緩釋導(dǎo)致丙哌凡林和丙哌凡林-N-氧化物的濃度增加率的急劇減小。另外，減小了最大濃度的高度(實(shí)施例1相對(duì)于實(shí)施例2)。隨著高度緩釋，如實(shí)施例3.1，適宜地不再觀察到不連續(xù)的濃度最大值，即在長時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)具有相對(duì)恒定濃度的平坦血液水平并且緩釋不降低生物利用度。
此外應(yīng)注意，利用本發(fā)明的劑型，例如實(shí)施例3.1的，并且在體外/體內(nèi)相關(guān)性的觀察下臨床上有效血液水平可以釋放24小時(shí)。
而且可以預(yù)料，通過避免濃度峰值減小抗膽堿能副作用的次數(shù)和/或嚴(yán)重性。
實(shí)施例1、2和3.1的丸片制劑給藥的生物利用度研究的結(jié)果如下表所示，以平均值表示。
實(shí)施例15實(shí)施例3.2的丸片制劑與市售產(chǎn)品Mictonorm相比的生物等效性研究在與承認(rèn)和指導(dǎo)-符合度有關(guān)的生物等效性研究中將快速釋放市售劑型(Mictonorm)的丙哌凡林的生物利用度與實(shí)施例3.2的丸片制劑進(jìn)行比較。
為此12名男性和12名女性健康測試人員以隨機(jī)方式按照交叉設(shè)計(jì)在7天內(nèi)接受每天3次每次1丸的Mictonorm(每丸15mg丙哌凡林鹽酸鹽)或每天1丸的實(shí)施例3.2(45mg丙哌凡林鹽酸鹽)。用藥變化在14天的廓清期后發(fā)生。在第7天，在30分鐘-2小時(shí)的間隔在28個(gè)時(shí)間階段共24小時(shí)觀察到穩(wěn)態(tài)血液水平。利用實(shí)施例13所述的HPLC法測定血清中丙哌凡林及其代謝產(chǎn)物丙哌凡林-N-氧化物。
有關(guān)測定的濃度，在反復(fù)給藥(穩(wěn)態(tài)血液水平)的條件下相對(duì)于24小時(shí)的時(shí)間段繪制濃度時(shí)間曲線并且計(jì)算這些曲線下的面積(曲線下面積＝AUC0-24h)。該參數(shù)是在24小時(shí)內(nèi)在血液循環(huán)中獲得的丙哌凡林或丙哌凡林-N-氧化物各自的含量的一個(gè)量度。
結(jié)果(參見生物等效性的表數(shù)據(jù))證實(shí)了實(shí)施例13對(duì)于穩(wěn)態(tài)條件已經(jīng)得到的觀察結(jié)果，其中當(dāng)以緩釋丸片制劑的形式給藥時(shí)丙哌凡林的生物利用度保持不變。在市售產(chǎn)品(3×15mg)和實(shí)施例3.2的丸片(1×45mg)制劑之間存在生物等效性。另外，24小時(shí)內(nèi)平均的血清濃度相同(參見表中C平均)。
而且從實(shí)施例13所預(yù)期的，證實(shí)了與市售產(chǎn)品相比，在丸片制劑給藥時(shí)減小了丙哌凡林的生物利用度的個(gè)體內(nèi)變異性。對(duì)于該丸片制劑來說丙哌凡林-AUC的變異系數(shù)僅為15％(市售產(chǎn)品為31％)。所以，個(gè)性化劑量在臨床上是可行的。
全部24名測試人員說明在個(gè)體間比較中所示丸片制劑的給藥與市售產(chǎn)品相比丙哌凡林-N-氧化物的AUC減小。所以，該結(jié)果在所述丸片制劑給藥后與市售產(chǎn)品相比明顯更小的AUC平均值。另外在所述丸片制劑的給藥時(shí)在24小時(shí)內(nèi)平均血清濃度明顯降低(參見表中C平均)。所以，在反復(fù)給藥的條件(穩(wěn)態(tài))下證實(shí)按照實(shí)施例13所述減小了載荷并且臨床上不一定轉(zhuǎn)化產(chǎn)物丙哌凡林-N-氧化物。
在所述的丸片制劑給藥時(shí)丙哌凡林的AUC和C平均值不變還證實(shí)丙哌凡林沒有蓄積，意味著血液水平隨時(shí)間由于緩釋而增高。
*值明顯小于市售產(chǎn)品Mictonorm給藥時(shí)除了生物利用度和藥代動(dòng)力學(xué)的數(shù)據(jù)外在這個(gè)研究中還記錄了副作用。在下表中列出了副作用的次數(shù)，它與丙哌凡林的給藥的關(guān)系已經(jīng)被醫(yī)生劃分為“安全”、“或許”或至少“可能”。對(duì)于所述的丸片制劑，丙哌凡林的典型抗膽堿能副作用的次數(shù)分別減少了幾乎半數(shù)(調(diào)節(jié)疾病和對(duì)光敏感性增高)或四分之一(口干)。報(bào)告的副作用的總次數(shù)減少約三分之一。
表副作用
實(shí)施例16體外/體內(nèi)相關(guān)性為了模擬活性劑由不同劑型的釋放過程，劑型的體外行為與體內(nèi)數(shù)據(jù)相關(guān)。如果體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)的相關(guān)性可以被證實(shí)，其他劑型的體內(nèi)釋放行為的預(yù)報(bào)是可能的，這歸因于其體外釋放行為。
作為體內(nèi)/體外相關(guān)性的第一個(gè)先決條件，必須說明體外釋放機(jī)理與觀察的劑型相同。這通過相應(yīng)釋放性能的同質(zhì)性(形式的均勻性)來說明。
為此目的，按照實(shí)施例5測定的實(shí)施例2和實(shí)施例3.1所述的含丙哌凡林鹽酸鹽丸片制劑的體外釋放數(shù)據(jù)用Weibull函數(shù)表示M(t)＝M0(1-e{(λ·(1-τ)}β)M(t)＝在時(shí)間t時(shí)釋放的丙哌凡林鹽酸鹽的量其中M0＝丙哌凡林鹽酸鹽的總釋放量[％]λ＝釋放常數(shù)[1/h]β＝增量因子(s(ope))
τ＝在時(shí)間軸上函數(shù)的移動(dòng)因子(延遲時(shí)間)[h]采用適當(dāng)軟件例如HOEGIP-PC軟件，利用最小方差法(least errorsquare)對(duì)所有劑型分別進(jìn)行曲線的適應(yīng)(adaptation)。
為了將兩者體外釋放性能的數(shù)學(xué)比較，將曲線對(duì)試驗(yàn)結(jié)束時(shí)釋放的100％丙哌凡林鹽酸鹽進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。隨后利用下列線性變換適應(yīng)時(shí)間值。
ti，Ex2，trans＝(ti，Ex2-τEx2)·(λEx2/λEx3.1)+τEx3.1或ti，Ex3.1，trans＝(ti，Ex3.1-τEx3.1)·(λEx3.1/λEx2)+τEx2其中ti，Ex2，trans＝在時(shí)間tI時(shí)實(shí)施例2的劑型第i個(gè)測量值的變換時(shí)間值ti，Ex2＝實(shí)施例2的體內(nèi)釋放的第i測量值的非變換時(shí)間段τEx2＝實(shí)施例2的釋放的延遲時(shí)間λp2＝按照實(shí)施例2的劑型的測量值的釋放對(duì)比同樣的含義適用于實(shí)施例3.1的符號(hào)。
圖3(實(shí)施例2向?qū)嵤├?.1的變換)和4(由實(shí)施例3.1向?qū)嵤├?的變換)說明的結(jié)果。變換的相關(guān)系數(shù)從圖看對(duì)于實(shí)施例2向?qū)嵤├?.1變換時(shí)為0.9997或?qū)τ谟蓪?shí)施例3.1向?qū)嵤├?變換時(shí)為0.99969。該值說明觀察到劑型的體外釋放性能具有幾乎精確的同質(zhì)性。由此給出了體內(nèi)數(shù)據(jù)與體外數(shù)據(jù)比較的先決條件。
下步中，在給藥一次實(shí)施例2或?qū)嵤├?.1的劑型后6名被測人員的丙哌凡林的平均血清水平分別按照實(shí)施例13所述，通過去疊合方法增加以累積體內(nèi)釋放性能。出于這個(gè)目的，觀察到血清中每時(shí)間單位獲得的活性劑隨著時(shí)間代謝性分解。
此后試圖通過已經(jīng)在體內(nèi)釋放性能描述過的時(shí)間軸的線性變換的方式繪制由此得到的體外釋放曲線。
對(duì)于分別相當(dāng)于實(shí)施例2和3.1的劑型的體內(nèi)或體外釋放性能，這種方法的結(jié)果如圖5和6所示。可以認(rèn)為，所示的曲線表明，被觀察的兩個(gè)劑型的釋放曲線具有良好的符合度。因此，可以證實(shí)實(shí)施例2和3.1的體內(nèi)釋放性能可以通過適當(dāng)?shù)捏w外釋放試驗(yàn)來測定。人們可以由得到的體外釋放性能得出結(jié)論沒有用人體測試的劑型體內(nèi)釋放關(guān)系和其在產(chǎn)生臨床相關(guān)血液水平的有效性，并且由此可以預(yù)測其實(shí)際相關(guān)性。
權(quán)利要求
1.一種口服給藥的具有活性劑的延長釋放作用的藥物組合物，含有丙哌凡林和/或其一種或多種藥學(xué)可接受鹽，具有下列體外釋放作用，在750ml的0.1N鹽酸中在第一個(gè)小時(shí)期間測定且隨后在750ml USP緩沖液中pH＝5.8下利用歐洲藥典籃式法在100rpm和37℃下測定0-20％丙哌凡林，釋放后 1小時(shí)10-45％ 丙哌凡林，釋放后 3小時(shí)30-75％ 丙哌凡林，釋放后 5小時(shí)40-85％ 丙哌凡林，釋放后 7小時(shí)50-95％ 丙哌凡林，釋放后 9小時(shí)＞60％丙哌凡林，釋放后 12小時(shí)
2.權(quán)利要求1的組合物，優(yōu)選具有下列體外釋放作用，在750ml的0.1N鹽酸中在第一個(gè)小時(shí)期間測定且隨后在750ml USP緩沖液中pH＝5.8下利用歐洲藥典籃式法在100rpm和37℃下測定0-20％丙哌凡林，釋放后 1小時(shí)10-45％ 丙哌凡林，釋放后 3小時(shí)30-60％ 丙哌凡林，釋放后 5小時(shí)40-75％ 丙哌凡林，釋放后 7小時(shí)50-80％ 丙哌凡林，釋放后 9小時(shí)60-90％ 丙哌凡林，釋放后 12小時(shí)
3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)的組合物，其中含有40mg-60mg量的丙哌凡林或其相應(yīng)等效量的丙哌凡林或其混合物。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的組合物，另外含有至少一種或多種具有小于6.65、優(yōu)選1.8-6.5的pKa值的酸性物質(zhì)。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的組合物，其中一價(jià)酸性物質(zhì)總量和丙哌凡林或丙哌凡林鹽或其混合物的摩爾當(dāng)量比是2∶1-20∶1，優(yōu)選3∶1-10∶1。
6.權(quán)利要求4或5任一項(xiàng)的組合物，含有可食用有機(jī)酸，如檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、馬來酸、琥珀酸、抗壞血酸、富馬酸、己二酸或多價(jià)酸的藥學(xué)可接受鹽，如檸檬酸氫鈉或鉀、檸檬酸氫二鈉或二鉀，酒石酸氫鈉或鉀或這些酸和/或鹽的混合物作為酸性物質(zhì)。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的組合物，含有至少一種緩釋劑，如丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生物的聚合物或共聚物，如EudragitL，EudragitS，EudragitRL，EudragitRS，EudragitE或EudragitNE 30D，乙烯基吡咯烷酮類，乙烯基乙酸酯類，如纖維素醚，纖維素酯，多糖，藻酸鹽類，黃原膠類，聚乙烯醇，鄰苯二甲酸醋酸纖維素，脂肪，蠟，蛋白或紫膠。
8.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合物，是包括丸劑、顆粒劑或壓縮顆粒的多單元制劑的形式，其中這些顆粒由選擇性緩釋、含酸核芯組成，該核芯被丙哌凡林或丙哌凡林鹽和/或被其他酸性組分和輔劑包衣并且這種含活性劑核芯包圍有緩釋層，該緩釋層分別由一般胃液和腸液不溶性聚合物或胃液和腸液不溶性聚合物與胃液不溶但腸液可溶聚合物組成，并且其中該組合物最終填充到膠囊或小藥囊中并且用作飲用混懸劑的組分。
9.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合物，是多單元制劑的形式，包括球形片劑制劑，該制劑一般含有胃液不溶但腸液不溶和/或腸液可溶材料包衣的顆粒并且壓縮成片劑，其中該顆粒是含有丙哌凡林或丙哌凡林鹽、酸性物質(zhì)、球化劑，例如乳糖、微晶纖維素、羥丙基纖維素、潤滑劑和制片輔劑如聚乙烯吡咯烷酮、交聚維酮等的壓縮混合物，并且其中該片劑可以另外被緩釋材料包衣。
10.權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)的組合物，是單一單元制劑的形式，包括骨架片制劑，其含有丙哌凡林或丙哌凡林鹽、任選地一種或多種酸性物質(zhì)、壓縮到片劑中的成骨架緩釋輔劑的混合物，所述輔劑例如纖維素醚或纖維素酯，藻酸鹽，黃原膠，脂肪和蠟或聚乙烯醇，其中該制劑任選地具有由丙烯酸和/或甲基丙烯酸衍生物的聚合物或纖維素醚、纖維素酯、乙烯乙酸酯、乙烯基吡咯烷酮或紫膠制成的包衣。
全文摘要
本發(fā)明涉及由適當(dāng)控釋配方制成的口服藥物組合物，其含有丙哌凡林，或其一種或多種藥物可接受鹽且丙哌凡林的量在4－60mg內(nèi)且該組合物表現(xiàn)出活性成分的延長釋放。優(yōu)選地，活性成分與任選一種或多種pK
文檔編號(hào)A61K9/28GK1638737SQ02820021
公開日2005年7月13日 申請(qǐng)日期2002年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月9日
發(fā)明者托馬斯·格拉馬特, 彼得·格魯伯, 彼得·古爾德納, 邁克爾·赫希爾, 德克·帕佩林, 簡·普萊恩, 斯蒂芬·沙伊陶爾, 沃爾夫?qū)ろf納 申請(qǐng)人:阿波格法藥物有限責(zé)任公司