專利名稱：用于壓片的可高度壓縮的乙基纖維素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在藥品固體劑型制造中可高度壓縮且相容的乙基纖維素的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
乙基纖維素(EC)經(jīng)常作為賦形劑用于制藥工業(yè)，以便提供阻擴(kuò)散層的功能，由此限制含水液體擴(kuò)散入體系中并限制溶解的活性物從體系中擴(kuò)散出來。該功能可用于如控釋、穩(wěn)定涂膜和味道遮蓋這樣的領(lǐng)域。另外，EC可用作壓片體系中的粘合劑，其中，EC的高塑性有助于壓實(shí)片的內(nèi)聚力和機(jī)械強(qiáng)度。
為了將EC摻入產(chǎn)品中，可使用許多不同的方法。有機(jī)溶劑-基方法常用于薄膜涂布和微囊法(Morse等人的US3,860,733(1972)；Kent，D.J.and Rowe，R.C.的“Solubility Studies onEthylcellulose used in used in film coating film coating”，J.Pharm.Pharmacol.，Vol.31，1978，pp.808-819)。另外，EC還能夠分散于用于薄膜涂層的水基乳膠體系。EC還可以進(jìn)行熱處理，如熔融擠出或者注塑。最后，在藥物領(lǐng)域已開發(fā)出了生產(chǎn)單片或者多-層系的直接壓片和濕造粒制片方法(Dahlinder，L.E.，Graffner，C.，and Sjoregen，“Strengthof the Insoluble Residues Insoluble Residues of Plastic Matrix PlasticMatrix Slow Release Tables(Duretter)In Vitro and In Vivo”，ActaPharm.Suec.，Vol.10，1973，pp.323-332；和Shlieout，G.and Zessin，G.，″Investigation of Ethylcellulose as a Matrix Former and a New Method toRegard and Evaluate the Compaction Data″，Drug Development Ind.，Vol.22，No.4，1996，pp.313-319；Colombo，P.et al，″System for theControlled-rate Release of Active Substances″，European Patent 0 226884 B1，1990}。
在1960年，首次引入了基于惰性塑性變形聚合物(如EC)的片劑(也稱為“惰性塑性基片”)，并且發(fā)現(xiàn)了廣泛的臨床應(yīng)用(Chang，R.K.and Robinson，J.R.，Sustained Drug Release from Tablets andParticiles through Coating in″Pharmaceutical Dosage formsTablets″，(Lieberman，H.A.，Lachman，L.and Schwartz，J.B.Eds.)，第2版.，Marcel Dekker，New York，N.Y.，1990，pp.239-241)。特別是在直接壓片的情況下，公開了許多描述在直接壓縮片體系中使用EC的報(bào)道。Upadrashta，S.M.，Katikaneni，P.R.，Hileman，G.A.and Keshary，P.R.，(″Direct Compression Controlled Release Tablets using EthylcelluloseMatrices″，Drug Dev.Ind.Pharm.Vol.19，1993，pp.449-460)報(bào)道了各種EC(N-型，48.0-49.5％乙氧基含量)對(duì)直接壓縮基片影響的系統(tǒng)研究，以及制備控釋基片的茶堿或消炎痛的不同的比例。他們發(fā)現(xiàn)，低(10cps)粘度EC(低粘度相應(yīng)于低分子量)，當(dāng)與使用高(100cps)粘度EC并且在相同的壓力下壓縮時(shí)相比，將得到更硬的片劑。此外，更高的機(jī)械強(qiáng)度與更高的藥物釋放遲滯有關(guān)。Upradashta，S.M.，Katikaneni，P.R.，Hileman，G.A.，Neau，S.H.and Rowlings，C.E.，(″Compressibilityand Compactibility Properties of Ethylcellulose，Int.J.Pharm.Vol.112，1994，pp.173-179)還報(bào)道了EC(N-型，48.0-49.5％乙氧基含量)的壓縮性和壓實(shí)性。另外，根據(jù)硬-壓縮力分布、Heckels圖表以及強(qiáng)制-置換分布，Upradashta等人還得出這樣的結(jié)論更低粘度(更低分子量)的EC將得到更硬的片劑。此外，低分子量與低的平均屈服壓力有關(guān)，這表明更大的可塑性，而高分子量EC與彈性作功(elastic work)的增加有關(guān)。研究EC(48.0-49.5％乙氧基含量)的Shliehout和Zessin(如上)單獨(dú)地證實(shí)了這些發(fā)現(xiàn)，其中EC的粘度為7、22和100cps。
Katikaneni，P.R.，Upadrashta，S.M.，Rowlings，C.E.，Neau，S.H.and Hileman，G.A.(″Consolidation of EthylcelluloseEffect of ParticleSize，Press Speed and Lubricants，Int.J.Pharm.，Vol.117，1995，pp.13-21)另外報(bào)道了粒徑和壓制速度對(duì)上述EC N-型固結(jié)的影響。當(dāng)粒徑從420-840微米降至105-149微米時(shí)，片劑硬度將明顯增加。同時(shí)發(fā)現(xiàn)，平均屈服壓力將隨粒徑的減小而減小。相反，彈性作功將隨著大粒徑EC的使用而增加。
在推進(jìn)EC在直接壓縮的應(yīng)用中，特別是用于控釋劑型，Pollock，D.K.and Sheskey，P.J.，(″Micronized EthylcelluloseOpportunities inDirect Compression ControlledRelease Tablets″，Pharm.Tech.，Vol.20(9)，1996，pp.120-130)建議將微?；一w維素(48.0-49.5％乙氧基含量，7-41微米平均粒度)用作直接可壓縮的基體前體。這些作者對(duì)各種粘度(7、10和100cps)進(jìn)行了對(duì)比。此外，還用粒狀形態(tài)的類似乙基纖維素(平均粒度310-465微米)進(jìn)行了對(duì)比。將可他敏用作水溶性模型藥。他們的發(fā)現(xiàn)是較高的EC濃度和較小的EC粒徑將使EC藥物的釋放速率明顯降低。此外，他們還發(fā)現(xiàn)，與使用相同壓縮力的粒狀EC相比，微粒化EC將獲得更大的片劑硬度。另外還發(fā)現(xiàn)，這種更大的片劑硬度將導(dǎo)致更低的釋放速率(更大地延長釋放持續(xù)時(shí)間)。另外還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與包含粒狀EC的片劑相比時(shí)，包含微粒化EC的片劑的藥物釋放速率更低，其中，兩種片劑壓縮至相同的硬度。很明顯，片劑性能的這些差異是由藥物的粒徑以及所述兩種類型EC之間的差異所造成的。
然而，在使用微粒化EC的上述研究以及在其它的研究中，片劑是利用水力實(shí)驗(yàn)室壓榨機(jī)，“一次一片地”人工制備的。利用自動(dòng)化旋轉(zhuǎn)式壓榨機(jī)進(jìn)行大規(guī)模工業(yè)化片劑制造的關(guān)鍵條件在于待壓縮的粉末在重力之下應(yīng)當(dāng)具有快速且相對(duì)無阻和均勻的流動(dòng)。沒有該先決條件的話，粉末從壓片機(jī)的漏斗流入片劑給料框然后注入模腔將不能足夠的快速和均勻，以保證均勻和可靠的片劑重量和硬度。此外，還需要均勻流動(dòng)以避免由于模腔充填不足而引起上下沖壓榨機(jī)之間接觸而造成的工具損壞(Banker，G.S.and Anderson，N.R.，Tablets in“theTheory and Practice of Industrial Pharmacy”(Lachman，L.，Lieberman，H.A.and Kanig，J.L.，Eds.)，Edition，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，1986，pp.293-345)。粒徑是影響粉末流動(dòng)的關(guān)鍵參數(shù)。通?？梢越邮艿氖?，隨著粒徑的減小，粉末流動(dòng)性得以改善，其中最佳性能出現(xiàn)在約100-400微米的范圍內(nèi)(Fassihi，A.R.and Kanfer，I.，″Effect ofCompressibility and Powder Flow Properties on Tablet Weight Variation″，Drug Development Ind.Pharm.，Vol.12，1986，pp.1947-1958)。在所述范圍內(nèi)，粒徑減小將導(dǎo)致顆粒間的相互作用迅速增加，從而使內(nèi)聚力增加(Randall，C.S.，Particle Size Distribution in″Physical Characterizationof Pharmaceutical Solids″，(Brirain，H.G.，Ed.)，Marcel Dekker Inc.，New York，1995，pp.180-182)。由于其優(yōu)異的性質(zhì)，微?；疎C(粒徑7-41微米)是粘結(jié)粉末，其通常傾向于差的粉末流動(dòng)(如在下表1中所示)。
利用細(xì)小的，微粒化藥物粉末，還存在粉末加工問題。除大表面積之外，這些粉末往往具有低的體積密度，因此，它們往往會(huì)在空中漂浮，從而在壓實(shí)期間造成更多的粉塵。低體積密度的賦形劑還減少在旋轉(zhuǎn)壓榨機(jī)上能夠取得的最大填充重量(如在實(shí)施例2中所示)。高生塵性不僅將形成潛在的職業(yè)安全和污染危害，而且當(dāng)作為用于各片劑的待壓縮材料部分變成空中漂浮時(shí)，將導(dǎo)致效率降低和片劑重量的不確定。
通過壓縮，用包括乙基纖維素的干固體材料生產(chǎn)穩(wěn)定釋放片劑的現(xiàn)有技術(shù)例子有US3,632,739、PCT/WO00/19985、PCT/WO99/06045和EP0875245A2。
因此，需要具有高壓縮性和高壓塑性EC的直接可壓縮形式，以便能夠形成更硬的片劑，和潛在更好的釋放延遲，同時(shí)提供優(yōu)異的粉末流和低塵埃性，以便促進(jìn)其在工業(yè)規(guī)模高速片劑制造中的應(yīng)用。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及一種藥物組合物，其中利用乙基纖維素為組合物提供高壓縮性和壓塑性，其不需要EC的合成后微?；幚?，并且具有優(yōu)異的流動(dòng)特性和低塵埃性；所述EC能夠使壓縮劑型具有優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度。
本發(fā)明涉及一種藥物劑型，其包含a)乙基纖維素和b)至少一種活性藥物成分，其中所述乙基纖維素的乙氧基范圍下限為49.6％且利用Hercules Horizontal Capillary Viscometer(按照ASTM方法D914-00)在25℃測量的5％溶液的粘度低于53cps。
發(fā)明詳述根據(jù)本發(fā)明，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，當(dāng)與利用更低乙氧基含量和/或更高粘度的EC制備的類似劑型相比時(shí)，對(duì)高度取代(49.6-54.88％乙氧基含量)、低粘度(低于53cps)EC進(jìn)行壓縮將獲得機(jī)械強(qiáng)度更為優(yōu)異的片劑。此外，已發(fā)現(xiàn)這種形式的EC將得到這樣的壓縮片劑，其機(jī)械強(qiáng)度超過利用市售藥物級(jí)微?；疎C的可比片劑。此外，還發(fā)現(xiàn)，這種形式的EC將保持良好的粉末流動(dòng)和低的塵埃性。
乙基纖維素是根據(jù)不同應(yīng)用可變性的纖維素醚。下列等級(jí)的EC可從市場上得到(Hercules Incorporated)

K、N、和T型的EC用于食品和接觸食品的應(yīng)用。更準(zhǔn)確地說，K和T用于食品和與食品接觸的應(yīng)用，如紙或紙板。在本發(fā)明之前，N型用作藥物應(yīng)用中的粘合劑或涂料。X型用于油墨和其它工業(yè)應(yīng)用。
在本領(lǐng)域中，如何制備EC是所熟知的。通常，用化學(xué)級(jí)棉短絨或者木漿來制備EC。化學(xué)反應(yīng)的順序類似于纖維素的甲基化作用。在工業(yè)化實(shí)施中，用50％或更高濃度的氫氧化鈉來制備堿纖維素。在反應(yīng)期間，可逐步地添加固體氫氧化鈉，以減少副反應(yīng)。將氯乙烷添加至90-150℃和828-965kPa(120-140psi)的鎳-襯里的反應(yīng)器中的堿纖維素中，保持6-12小時(shí)。可使用稀釋劑如苯或者甲苯。在反應(yīng)結(jié)束時(shí)，回收并再循環(huán)揮發(fā)性組分如氯乙烷、二乙醚、乙醇和稀釋劑。隨著載體溶劑的進(jìn)一步回收，溶液中的乙基纖維素以顆粒的形式沉淀。用水進(jìn)行洗滌以完成該處理。金屬雜質(zhì)的控制對(duì)于在儲(chǔ)存期間獲得穩(wěn)定性是十分重要的。另外還可摻入抗氧化劑以防止粘度的損失。
根據(jù)本發(fā)明，在合成完成之后EC不進(jìn)行微粉化。這種形式的EC本身就與現(xiàn)有技術(shù)不同，它具有更高的乙氧基含量(大于49.6％)，同時(shí)具有低粘度(低于53cps)，并且平均粒度大于50微米。
根據(jù)本發(fā)明，乙基纖維素的乙氧基含量下限為49.6％，優(yōu)選為49.8％，更優(yōu)選為50.0％。EC乙氧基含量的上限為54.88％，優(yōu)選為53.0％，更優(yōu)選為52.0％。EC的粘度低于53.0cps，優(yōu)選低于25cps，更優(yōu)選低于約17cps，其下限約為3cps。
特別是，業(yè)已發(fā)現(xiàn)，這種高乙氧基、低粘度的乙基纖維素具有優(yōu)異的壓塑性和壓縮性，從而當(dāng)與利用低乙氧基含量和/或高粘度的EC制得的類似片劑相比時(shí)，本發(fā)明乙基纖維素使片劑具有更優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度。此外，其機(jī)械強(qiáng)度還優(yōu)于利用微?；疎C制備的類似的片劑。如標(biāo)準(zhǔn)方法所述，在裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(Manesty Beta press，Thomas Engineering，Hoffman Estates，IL)上對(duì)包含1％硬脂酸NF(作為潤滑劑)的EC片劑進(jìn)行壓縮。如標(biāo)準(zhǔn)方法所述，通過測量徑向抗碎強(qiáng)度而確定機(jī)械強(qiáng)度。
在EC基片中，優(yōu)異的機(jī)械強(qiáng)度是確保更長釋放持續(xù)時(shí)間的關(guān)鍵參數(shù)。進(jìn)一步的增加機(jī)械強(qiáng)度是壓縮劑型所希望的特性，這是因?yàn)檫@將保證其在散裝加工操作(如片劑涂布、傳送)以及裝填入最終容器和運(yùn)輸期間的物理和尺寸的穩(wěn)定性以及堅(jiān)固性。
本發(fā)明EC的另一突出特性在于提供優(yōu)異壓縮性的該材料，與具有更差壓縮性的類似材料相比，其具有更低的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度(Tg)。優(yōu)選形式EC的Tg通常低于130℃，優(yōu)選低于128℃(表2)。如標(biāo)準(zhǔn)方法所述，Tg通過差示掃描量熱法(TA Instruments DSC 2920，Newark，DE)測定。
此外，該優(yōu)選形式的EC還具有良好的粉末流動(dòng)特性和低塵埃性。盡管沒有評(píng)估粉末流動(dòng)的單一的參數(shù)或方法來定量、描述或預(yù)測粉末的流動(dòng)，但是，在工業(yè)實(shí)踐中有許多公認(rèn)的不同的參數(shù)，它們可以用來表示顆粒間的相互作用和流動(dòng)性(Banker等人，1986，如上所述)。常用的參數(shù)包括休止角、滑動(dòng)角(亦稱內(nèi)角)、壓縮指數(shù)以及借助粉末通過限定孔口(如玻璃漏斗或者壓片機(jī)漏斗)的流速測定。這些參數(shù)描述于標(biāo)準(zhǔn)方法部分。
對(duì)于流動(dòng)性差異很小的粉末，休止角方法通常是不具有預(yù)測性的(Amidon，G.E.，Physical and Mechanical Property Characterization ofPowders in″HysicalCharacterization of Pharmaceutical Solids″，(Brittain，H.G.，Ed.)，Marcel Dekker Inc.，New York，NY，1995，pp.293-309)。然而，普遍認(rèn)為的是，休止角等于或大于50度的粉末往往會(huì)是流動(dòng)性差的粘性粉末，或者不能流過壓片機(jī)漏斗的孔口。休止角接近實(shí)際最低可觀察值(18-25度)的粉末通常具有良好的流動(dòng)特性(Marshall，K.，Compression and Consolidation of Powdered Solids，″The TheoryandPractice of Industrial Pharmacy，″(Lachman，L.，Lieberman，H.A.and Kanig，J.L.，Eds.)，第3版，Lea and Febiger，Philadelphia，PA，1986，p.67)。另外，低壓縮性值(18％)通常與良好的流動(dòng)有關(guān)。通常，當(dāng)該值增加時(shí)，流動(dòng)往往會(huì)減少。然而，應(yīng)當(dāng)指出的是，例外情況已有報(bào)道(Amidon，1995，如上所述)。通過限定漏斗的孔口來測量粉末流速也許是接近制片期間粉末將經(jīng)受的實(shí)際流動(dòng)條件的最簡單的測試方法。
由表1可知，高乙氧基、低粘度EC的特征在于當(dāng)通過上述標(biāo)準(zhǔn)方法測量時(shí)具有良好的流動(dòng)性。相反，微?；疎C顯示出差的流動(dòng)性。
表1 EC的選定粉末的流動(dòng)特性

*在每次操作時(shí)孔口堵塞，流速為60秒之后的平均質(zhì)量。
藥品根據(jù)本發(fā)明，高乙氧基、低粘度EC能與藥物(或者活性藥物成分)混合，以制備用于制片或制粒的混合物。在單一劑型中可以混合一種或更多種藥物，這取決于所混合活性成分的化學(xué)相容性以及各活性成分的劑型獲得所希望釋放速率的能力。每個(gè)劑量單位藥物的有效用量的確定可由臨床熟練技術(shù)人員容易地進(jìn)行。
代表性的活性藥物包括抗酸劑、消炎物質(zhì)、抗感染物質(zhì)、治療精神病的藥物、抗狂躁藥物、刺激劑、抗組織胺藥物、輕瀉劑、解充血藥、營養(yǎng)增補(bǔ)劑、胃腸鎮(zhèn)靜劑、止泄制劑、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮劑和偏頭痛藥物、抗凝血?jiǎng)┖涂?血栓形成藥、止痛藥、解熱劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、止吐劑、防-致吐劑、抗驚厥劑、神經(jīng)肌肉的藥物、高血糖藥和降血糖藥、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿藥、解痙藥、子宮松弛藥、礦物的和營養(yǎng)性的添加劑、抗-減肥劑、合成代謝的藥物、生血性藥物、治喘息藥、祛痰藥、咳嗽抑制劑、粘液溶解劑、抗尿酸血癥藥物、局部止痛劑、局部麻醉劑、縮多氨酸藥物、抗-HIV藥物、化學(xué)療法的腫瘤藥物和抗-腫瘤藥物。
具體活性藥物的例子包括氫氧化鋁、氫化強(qiáng)的松、地塞米松、乙酰水楊酸、撲熱息痛、布洛芬、消心痛、煙酸、四環(huán)素、氨芐青霉素、右溴苯那敏、撲爾敏、舒喘寧、假麻黃堿、loratadine、茶堿、抗壞血酸、生育酚、吡哆醇、methoclopramide、氫氧化鎂、異搏停、普魯卡因酰胺鹽酸鹽、萘異丙促胺、甲巰丙脯酸、麥角胺、氟西泮、地西泮、碳酸鋰、胰島素、利尿磺胺、雙氫氯噻嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚、美沙芬和苯佐卡因。應(yīng)當(dāng)理解的是，與本發(fā)明EC在物理和化學(xué)上相容的任何活性藥物以及其它劑型成分均可用于本發(fā)明。
這些活性成分可與EC復(fù)合并干混，以便制得適于制片的混合物，然后如標(biāo)準(zhǔn)方法所述進(jìn)行壓縮。典型地，所述混合物還可包括少量(低于5％)其它的賦形劑，如潤滑劑(例如，硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂酸鈣和氫化植物油)、抗粘附劑和流動(dòng)性促進(jìn)劑(如，滑石、膠體二氧化硅)。這樣的賦形劑對(duì)于成功的高速、工業(yè)化制片是必需的，并且對(duì)于本領(lǐng)域普通技術(shù)人員來說是熟知的。
此外，混合物還可以包括其它的賦形劑，如填料、稀釋劑、粘結(jié)劑、著色劑、增香劑和崩解劑。一種或更多種填料或填充劑可以包括磷酸鈣二水合物、乳糖或淀粉，其中微晶纖維素是優(yōu)選的填料。填料的含量可以為未涂布劑型總重量的約0-94％，其中對(duì)于高劑量活性物約1-5％重量是優(yōu)選的。而對(duì)于低劑量活性物約80-85％重量是優(yōu)選的。
片劑可以簡單的單片、圓柱狀劑型進(jìn)行壓縮，但并不局限于簡單的幾何結(jié)構(gòu)。幾何結(jié)構(gòu)的改進(jìn)可包括其它形狀的壓制品以及帶有芯的壓制品，即用輔助防滲涂層進(jìn)行壓涂的壓制品。通過市場上可買到的壓涂壓片機(jī)，如Drycota(V Press(Manesty Co.)，可施加所述干壓涂層。防滲涂層可以包含高乙氧基、低粘度的EC及其他如上所述的賦形劑，然而，它還可以包含活性藥劑。另外，EC也可以包含在芯中。
這些高壓縮持續(xù)釋放共混聚合物的處理，可借助twin shellV-blending或共擠出來進(jìn)行，對(duì)兩種或更多種組分進(jìn)行袋混合而完成。其它標(biāo)準(zhǔn)的藥物處理工藝也可用來形成含EC的混合物。其例子是高速輥壓和直接壓縮。
盡管片劑劑型已在整個(gè)說明中指出，但應(yīng)當(dāng)理解的是，還存在其它劑型，如呈丸劑或小片狀的多顆粒(multiparticulates)。如果希望的話，膠囊(如硬膠膠囊或軟膠膠囊)可包含多顆粒。如果希望的話，多顆?？诜┬涂砂哂胁煌蒯尫植嫉闹辽賰煞N丸劑或小片，所述分布在持續(xù)釋放藥物工業(yè)中是常規(guī)的。
本發(fā)明的片劑或丸劑可根據(jù)制造商的要求進(jìn)行涂布或不涂布。涂層可是任何目的的，如美學(xué)、風(fēng)味、味道掩蔽或提供輔助的控釋性能。
用于測定性能的標(biāo)準(zhǔn)方法乙氧基含量根據(jù)ASTM D4794，通過EC與氫碘酸的反應(yīng)，對(duì)于纖維素鏈上每一摩爾乙氧基取代基釋放一摩爾乙基碘，借助Zeisel(sealed)tube方法來確定乙氧基含量。
然后，用鄰二甲苯萃取乙基碘，并通過將甲苯用作內(nèi)標(biāo)的氣相色譜法進(jìn)行定量分析。對(duì)于該試驗(yàn)，典型的裝置、試劑和步驟如下所列裝置
1、氣相色譜儀(Perkin-Elmer 900)或裝備有熱導(dǎo)探測器、圖表記錄儀和積分儀的等效物。
2、利用在100/120上的10％SP-2100填裝6′×1/8″不銹鋼色譜柱，(Supelcoport，Supelco，Inc.，Bellefonte，PA)。在到貨之后，在200℃對(duì)色譜柱進(jìn)行過夜調(diào)理。
3、反應(yīng)瓶，5毫升，裝有mininert閥。(Pierce Chemical Co.，#13223和#10135)。
4、Silli-Therm加熱組件，110v，19791，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL。
5、Reacti-Bar 21(6)19785，Pierce Chemical Co.，Rockford，IL。
6、罩，不銹鋼制造，用來覆蓋Silli-Therm加熱組件上的六個(gè)(6)Reacti-Bar 21單元。
7、0-5毫升配料器，Labindustries Repipet或等效物。注射器，100μl，Hamilton 710N或等效物。
8、注射器，輸送1.0微升注射液的Hamilton可調(diào)節(jié)裝置，9、調(diào)節(jié)以輸送2.0毫升的微型移液管(Lancer product#8885-890007)。
10、其它0.0001克可讀性；0.0002克精確度。
試劑1、碘乙烷，試劑級(jí)(乙基碘)2、甲苯，試劑級(jí)3、鄰二甲苯，試劑級(jí)4、氫碘酸，57％水溶液氣相色譜和積分儀參數(shù)溫度
烘箱 130℃注射口 200℃檢測器電流 175mA流量氦 30毫升/分鐘檢測器溫度 250℃衰減 3圖表記錄速度 1.0峰寬 0.04閾值 4*積分儀參數(shù)適用于Hewlett Packard Reporting Integrator Model3390A。
步驟1、在105℃的烘箱中對(duì)約0.5克試樣干燥1小時(shí)。
2、將加熱區(qū)溫度設(shè)置在150℃。
3、向瓶重5毫升的反應(yīng)瓶中添加重為0.05-0.08克的冷卻試樣。記錄的重量精確至0.0001克，以一式兩份或一式三份的方式對(duì)試樣進(jìn)行操作。
4、利用移液吸管添加2毫升氫碘酸。覆蓋試樣。
5、利用Repipet配料器或等效物，添加2毫升內(nèi)標(biāo)溶液。
6、立即用mininert閥蓋再次蓋住瓶口，并對(duì)反應(yīng)瓶進(jìn)行振蕩。利用溫度計(jì)測得加熱區(qū)溫度在180+/-5℃。
7、將反應(yīng)瓶放入加熱區(qū)中并換上金屬蓋。在加熱時(shí)使試樣保持在安全擋板后面。
8、將加熱區(qū)溫度保持在150+/-5℃兩小時(shí)。
9、取出瓶子并使之冷卻至室溫。
10、對(duì)每一試樣進(jìn)行劇烈振蕩，并放置約20分鐘。
11、在氣相色譜儀上，對(duì)每一試樣的1.0微升上溶劑層進(jìn)行色譜分析。
粘度通過制備EC在甲苯∶乙醇(80∶20)溶劑混合物中的5％溶液來測定粘度。溶液的粘度利用Hercules Horizontal毛細(xì)管粘度計(jì)(按照ASTMD914-00，33.1)進(jìn)行測量。裝置、試劑和步驟的明細(xì)表描述如下。
裝置1、天平，精確度0.1克。
2、滴定管(可選)，能輸送111.8毫升。
3、浴，保持在25℃的恒溫。
4、螺絲帽帶蓋瓶，八盎司，廣口。
5、玻璃紙或其它合適的瓶蓋襯墊。
6、粘度計(jì)，校準(zhǔn)的Hercules Horizontal毛細(xì)管粘度計(jì)，以給出以厘泊為單位的粘度讀數(shù)。
7、溫度計(jì)，以0.1℃細(xì)分刻度標(biāo)記。
8、振蕩器。
試劑1、乙醇，SDA 2B-3級(jí)。
2、甲苯，滿足ASTM D362規(guī)格。
3、甲苯∶醇溶劑，80∶20重量比。
步驟1、確定所用80∶20溶劑的溫度。如果在該測量中使用111.8毫升滴定管的話，溶劑的溫度必須在20-30℃之間。
2、稱取5.0克試樣，精確至0.1克。
3、用滴定管量取111.8毫升80∶20的溶劑(相當(dāng)于95.0克溶劑)，加入8盎司的瓶子中。將試樣添加至溶劑中，使之分散并避免結(jié)塊。用一張玻璃紙覆蓋瓶子的頸部，并加上螺絲帽。
4、將試樣放置在振蕩器，并將其振蕩至完全溶解為止。
5、將瓶子置于25℃的浴中30分鐘，溶液不含氣泡。
6、將粘度計(jì)置于較高位置(容器垂直的)，將容器裝填至刻畫標(biāo)記處。保證試樣中沒留空氣。將手指放置在毛細(xì)管的末端。解除支撐并小心地使粘度計(jì)降低至水平面。(關(guān)鍵是，在將手指放置于毛細(xì)管的末端并使之下降至水平面之前，使液面能夠達(dá)到平衡。)7、松開手指并測量液體從毛細(xì)管的第一標(biāo)記流至第二標(biāo)記的時(shí)間。時(shí)間以t表示。
8、按如下計(jì)算粘度N＝td/D，其中N＝粘度，cps。
T＝試樣流動(dòng)的時(shí)間。
D＝試樣液在25℃的密度(0.86)。
D＝粘度計(jì)校準(zhǔn)用油的密度。
片劑制造通過將198克EC粉末與2克硬脂酸NF粉末(由SpectrumChemical，Gardenia，CA供應(yīng))混合而制備乙基纖維素片劑。在將硬脂酸粉末與EC粉末一起置于1qt的V-混合器中之前，使硬脂酸粉末手工篩選通過20目的手工篩。對(duì)所述粉末混合3分鐘。利用3/8英寸平面斜緣(FFBE)工具，在裝有儀表的Manesty Beta-壓榨機(jī)(ThomasEngineering，Hoffman Estates，IL)上對(duì)EC和硬脂酸混合物進(jìn)行壓縮。對(duì)模具填充深度進(jìn)行設(shè)置，以獲得275毫克的片劑。利用以37.5rpm運(yùn)轉(zhuǎn)的壓榨機(jī)，以5kN、15kN和25kN壓力壓制片劑。
通過將所需比例的EC和藥物混合而制備含藥物的片劑，從而得到198克的批量大小。所用藥物包括苯丙醇胺USP(由SpectrumChemical，Gardenia，CA供應(yīng))、無水茶堿USP(由BASF Corp，MountOlive，NJ供應(yīng))和撲熱息痛USP(由Rhodia Inc，Cranbury，NJ供應(yīng))。在將藥物和粉末一起放置于1qt的V-混合器中之前，手工使之通過20目的篩。然后對(duì)粉末混合15分鐘。然后，將2克硬脂酸摻入所述混合物中，然后如上所述進(jìn)行制片。將另外批料的藥物和EC與另外的微晶纖維素混合，以形成片劑。
機(jī)械強(qiáng)度用Schleuniger Model 6d硬度測試儀(Vector Corp.)測量徑向壓碎力，以評(píng)定片劑的機(jī)械強(qiáng)度。取10個(gè)片劑的平均值，結(jié)果以kP(千磅)為單位表示。將改進(jìn)的壓制程序用于微?；疎C(將在實(shí)施例2中描述)。
玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg)由差示掃描量熱法譜圖確定Tg。利用連接在Refrigerated CoolingAccessory的TA Instruments(Newark，DE)DSC2920標(biāo)準(zhǔn)元件進(jìn)行差示掃描量熱法。為了獲得精確的結(jié)果，利用用于試樣相同的加熱速率和凈化條件對(duì)DSC2920進(jìn)行校正。校正包括在所關(guān)心的溫度范圍內(nèi)對(duì)空的元件進(jìn)行加熱，以確定基線斜率并進(jìn)行補(bǔ)償校正。然后，對(duì)已測的銦標(biāo)準(zhǔn)(99.99％純度)加熱通過熔點(diǎn)，從而獲得DSC元件常數(shù)和起始斜率值。為制備試樣，將約10.0毫克的乙基纖維素(精確稱重)包封在帶蓋的TA Instruments卷曲的鋁機(jī)器鍋中。然后，將試樣載入DSC2920元件中，以5℃/分鐘從室溫冷卻至-20℃，然后以5.0℃/分鐘，在零等級(jí)氮吹洗下從-20℃加熱至280℃。記錄該加熱循環(huán)的熱流和溫度數(shù)據(jù)。利用TA Universal Analysis 2000軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。玻璃化轉(zhuǎn)變測量給出了起始溫度、半-高溫度(半高定義為中點(diǎn)，如在漸變/玻璃化轉(zhuǎn)變區(qū)域的起始和終端之間Y-軸值一半)，以及轉(zhuǎn)變的最終溫度。
休止角將具有光滑表面和孔口內(nèi)徑為9毫米的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室玻璃漏斗固定在不銹鋼平臺(tái)上方兩英寸處。在使孔口保持阻塞的情況下，將10.0克粉末加入漏斗中。通過開啟孔口，使粉末在地心引力下流至平臺(tái)上，當(dāng)需要時(shí)，可以輕敲漏斗。然后，通過用量角器(Starrett，Model C183)測量頂角并進(jìn)行如下計(jì)算而確定休止角休止角＝(180℃-頂角)/2另外，拍攝粉末錐形的照片，以便進(jìn)一步證實(shí)角度測量值。
滑動(dòng)角通過將粉末置于1-平方英寸的不銹鋼框(0.5英寸高)中來確定滑動(dòng)角，所述框靜止在不銹鋼平臺(tái)上。然后，將框移走，在平臺(tái)上留下接近正方形形狀的粉末堆。然后，使平臺(tái)的一端逐漸地升起，直至所有粉末試樣滑離平臺(tái)為止。然后，根據(jù)提升高度和平臺(tái)的長度計(jì)算滑動(dòng)角滑動(dòng)角＝sin-1(提升高度/長度)壓縮指數(shù)為了確定壓縮指數(shù)，首先測量含氣和輕敲的體積密度。含氣的體積密度按如下測量。將粉末狀測試材料慢慢地添加至預(yù)稱重的刻度為100毫升量筒的100毫升標(biāo)記處。小心添加，以便在添加期間不擾動(dòng)粉末床。然后，記錄添加材料的重量。然后，根據(jù)所述材料的重量和體積計(jì)算體積密度。
然后，按如下步驟確定輕敲體積密度。將來自體積密度測定的裝填的刻度量筒置于Vanderkamp Tap Density測度儀上。對(duì)該裝置輕敲100次。試驗(yàn)結(jié)束時(shí)，記錄量筒中粉末的體積。然后，將振實(shí)重量除以粉末體積來計(jì)算輕敲體積密度。
然后，按如下計(jì)算壓縮指數(shù)壓縮性％＝100×(輕敲體積密度-含氣體積密度)/輕敲體積密度通過限定孔口的質(zhì)量流速通過在分析天平(Mettler Toledo，Columbus，OH)秤重平臺(tái)上方100毫米處布置孔口內(nèi)徑為9.37毫米的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室玻璃漏斗，來測量流速。阻塞孔口，將18.0克粉末加入漏斗中。然后，開啟孔口，并在重力下使粉末流入位于秤重平臺(tái)上的預(yù)稱重的玻璃燒杯中。在數(shù)字秒表的幫助下記錄在開啟孔口和粉末流動(dòng)停止之間耗費(fèi)的時(shí)間。然后，用五組質(zhì)量和時(shí)間測量值來計(jì)算平均流量。
實(shí)施例1將不同粘度和乙氧基百分?jǐn)?shù)的乙基纖維素材料(由Aqualon，Division of Hercules Incorporated，Wilmington，DE，供應(yīng))與作為潤滑劑的1％的硬脂酸混合，并如前面標(biāo)準(zhǔn)方法部分中所述在裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。所列的結(jié)果是在25kN恒力壓制的275毫克的片劑，并且壓制速率約為37.5rpm。如表2可以看出，乙氧基下限含量為49.65％且粘度低于50cps的三個(gè)EC試樣得到的片劑具有明顯優(yōu)異的壓碎強(qiáng)度。另外，這些也被分別為124.6℃和124.2℃的明顯更低的Tg值所證明。
表2粘度和乙氧基％的變化對(duì)壓制EC片劑壓碎強(qiáng)度的影響

實(shí)施例2將高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末(由Aqualon，Division ofHercules Incorporated，Wilmington，DE，供應(yīng))與市售藥物級(jí)微?；疎CNF粉末(EthocelPremium products，Standard 10FP，由道化學(xué)公司，Midland，MI，供應(yīng))進(jìn)行對(duì)比，后者具有48.4％乙氧基和10.2cps粘度且平均粒度小于或等于15微米。在V-混合器中，粉末用1％硬脂酸NF(由Spectrum，Gardenia，CA供應(yīng))進(jìn)行潤滑，然后在先前描述的裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓榨機(jī)上進(jìn)行壓制，后者裝有一套壓塑模具。由于微?；疎C不能從片劑漏斗流出，因此，手工將180毫克潤滑的EC粉末填充模腔。在分析天平中對(duì)填充的粉末進(jìn)行精確稱重。由于微粒化EC粉末低的體積密度，因此，在模腔中僅能容納180毫克。因此，該質(zhì)量還用于與高乙氧基、低粘度EC進(jìn)行對(duì)比。結(jié)果列于下表3中。
表3高乙氧基、低粘度EC和市售藥物級(jí)微?；疎C的徑向壓碎力Vs壓實(shí)力。

實(shí)施例3以3∶1的比例將高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末與撲熱息痛USP粉末(由Spectrum Chemical Co.，Gardenia，CA供應(yīng))在1qt的V-混合器中混合15分鐘。然后，將2克硬脂酸添加至通過手工篩選通過20目篩的198克的混合物中。再將混合物混合3分鐘，并在恒定的壓力(25kN壓實(shí)力)和速度(37.5rpm)下，使用標(biāo)準(zhǔn)方法在先前所述的裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。為了比較，制備另外的批料，其包含乙氧基含量低于49.6％和/或粘度高于10cps的EC。結(jié)果清楚地表明，包含高乙氧基、低粘度EC的片劑具有優(yōu)異的壓碎強(qiáng)度(表4)。
表4包含不同類型EC的撲熱息痛片劑的壓碎強(qiáng)度

實(shí)施例4以1∶1的比例將高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末與撲熱息痛USP粉末在1qt的V-混合器中混合15分鐘。然后，將2克硬脂酸添加至通過手工篩選通過20目篩的198克的混合物中。再將混合物混合3分鐘，并在恒定的壓力(25kN壓實(shí)力)和速度(37.5rpm)下，使用標(biāo)準(zhǔn)方法在先前所述的裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。片劑的壓碎強(qiáng)度為9.8kP。由于不充分的粉末流動(dòng)，因此，包含微?；疎C NF粉末的類似的粉末混合物不能壓制成片劑。
實(shí)施例5將高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末與撲熱息痛USP粉末和微晶纖維素(AvicelPH102，F(xiàn)MC Corporation，Philadelphia，PA)在1qt的V-混合器中混合15分鐘。EC∶撲熱息痛∶微晶纖維素的相對(duì)比例為40∶25∶35。然后，將2克硬脂酸添加至通過手工篩選通過20目篩的198克的混合物中。再將混合物混合3分鐘，并在恒定的壓力(25kN壓實(shí)力)和速度(37.5rpm)下，使用標(biāo)準(zhǔn)方法在先前所述的裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。片劑的壓碎強(qiáng)度為15.0kP。
實(shí)施例6以3∶1的比例將高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末與茶堿USP粉末(由BASF Corporation，Mount Olive，NJ供應(yīng))在1qt的V-混合器中混合15分鐘。然后，將2克硬脂酸添加至通過手工篩選通過20目篩的198克的混合物中。再將混合物混合3分鐘，并在恒定的壓力(25kN壓實(shí)力)和速度(37.5rpm)下，使用標(biāo)準(zhǔn)方法在先前所述的裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。為了進(jìn)行對(duì)比，制備另外的批料，其包含乙氧基含量低于49.6％和/或粘度高于10cps的EC。表5中列出的結(jié)果清楚地表明，包含高乙氧基、低粘度EC的片劑具有優(yōu)異的壓碎強(qiáng)度。
表5包含不同類型EC的茶堿片劑的壓碎強(qiáng)度

實(shí)施例7以3∶1的比例將高乙氧基(50.8％)、低粘度(9cps)EC粉末與苯丙醇胺USP粉末(由Spectrum Chemical Co.，Gardenia，CA供應(yīng))在1qt的V-混合器中混合15分鐘。然后，將2克硬脂酸添加至通過手工篩選通過20目篩的198克的混合物中。再將混合物混合3分鐘，并在恒定的壓力(25kN壓實(shí)力)和速度(37.5rpm)下，使用標(biāo)準(zhǔn)方法在先前所述的裝有儀表的旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)上進(jìn)行壓制。為了進(jìn)行對(duì)比，制備另外的批料，其包含乙氧基含量低于49.6％和/或粘度高于10cps的EC。結(jié)果清楚地表明，包含高乙氧基、低粘度EC的片劑具有優(yōu)異的壓碎強(qiáng)度(表6)。
表6包含不同類型EC的苯丙醇胺片劑的壓碎強(qiáng)度

盡管本發(fā)明已經(jīng)參考具體的實(shí)施方案進(jìn)行了描述，但應(yīng)當(dāng)理解的是，這些實(shí)施方案并不意味著對(duì)本發(fā)明的限定，在本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)可作出許多變更和改進(jìn)；因此，對(duì)于本發(fā)明的限定僅由所附的權(quán)利要求書來表示。
權(quán)利要求
1.一種藥物劑型組合物，其包含a)乙氧基范圍的下限為49.6％且粘度小于53cps的乙基纖維素，和b)至少一種活性藥物成分，其中，粘度是在25℃，于5％溶液中，利用Hercules Horizontal毛細(xì)管粘度計(jì)測量的。
2.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙基纖維素的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg)小于130℃。
3.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙基纖維素的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)變溫度(Tg)小于128℃。
4.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙基纖維素的平均粒度大于50微米。
5.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，所述藥物劑型的抗壓強(qiáng)度大于包含類似形式的乙基纖維素但乙氧基含量小于49.6％的類似劑型的抗壓強(qiáng)度。
6.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，所述藥物劑型的抗壓強(qiáng)度大于包含類似形式的乙基纖維素但粘度大于50cps的類似劑型的抗壓強(qiáng)度。
7.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，所述劑型為片劑或丸劑。
8.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，所述劑型為多顆粒。
9.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙基纖維素在阻擋層中。
10.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙氧基范圍的下限為49.8％。
11.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙氧基范圍的下限為50.0％。
12.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙氧基范圍的上限為54.88％。
13.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙氧基范圍的上限為53.0％。
14.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙氧基范圍的上限為52.0％。
15.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙基纖維素的粘度上限小于25cps。
16.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙基纖維素的粘度上限小于17cps。
17.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，乙基纖維素的粘度下限約為13cps。
18.權(quán)利要求1的藥物劑型組合物，其中，活性藥物成分選自抗酸劑、抗-發(fā)炎的物質(zhì)、防-感染物質(zhì)、精神治療藥物、抗狂躁藥物、刺激劑、抗組胺劑、輕瀉劑、解充血藥、營養(yǎng)增補(bǔ)劑、胃腸鎮(zhèn)靜劑、止泄制劑、抗心絞痛藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮劑和偏頭痛藥物、抗凝血?jiǎng)┖头?血栓形成藥物、止痛劑、解熱劑、催眠藥、鎮(zhèn)靜劑、止吐劑、防-致吐劑、抗驚厥劑、神經(jīng)與肌藥物、高血糖藥和降血糖藥、甲狀腺制劑和抗甲狀腺制劑、利尿藥、解痙藥、子宮松弛藥、礦物和滋養(yǎng)添加劑、防-減肥劑、合成代謝藥物、生血性藥物、治喘息藥、祛痰劑、咳嗽抑制劑、溶粘液劑、antiuricemic藥物、局部止痛劑、局部麻醉劑、多肽藥物、防-HIV藥物、化學(xué)療法和防-腫瘤的藥物及它們的混合物。
19.權(quán)利要求9的藥物劑型組合物，其中，活性藥物成分選自鹽酸去甲麻黃堿、氫氧化鋁、氫化強(qiáng)的松、地塞米松、乙酰水楊酸、撲熱息痛、布洛芬、消心痛、煙酸、四環(huán)素、氨芐青霉素、右溴苯那敏、撲爾敏、舒喘寧、假麻黃堿、loratadine、茶堿、抗壞血酸、生育酚、吡哆醇、methoclopramide、氫氧化鎂、異搏停、普魯卡因酰胺鹽酸鹽、萘異丙促胺、甲巰丙脯酸、麥角胺、氟西泮、地西泮、碳酸鋰、胰島素、利尿磺胺、雙氫氯噻嗪、愈創(chuàng)木酚甘油醚、美沙芬、苯佐卡因及它們的混合物。
20.權(quán)利要求1的藥物劑型，其中，當(dāng)通過小于35度的休止角或小于45度的滑動(dòng)角進(jìn)行測量時(shí)，所述乙基纖維素具有高的流動(dòng)性。
全文摘要
藥物劑型組合物由乙基纖維素和至少一種活性藥物成分組成，其中所述乙基纖維素的乙氧基范圍下限為49.6％，粘度小于53cps。該劑型是高度可壓縮和可壓實(shí)的，從而形成與可比的現(xiàn)有技術(shù)片劑相比更硬的片劑或丸劑，這些片劑或丸劑具有更好的緩釋性能。
文檔編號(hào)A61K31/167GK1571662SQ02820405
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月15日
發(fā)明者托馬斯·杜里格, 羅納德·海伍德·霍爾, 理查德·A.·薩爾茨斯坦 申請人:赫爾克里士公司