專利名稱：弗利班西林在治療性障礙中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及弗利班西林(flibanserin)在用于制備治療性需求用的藥物中的用途。
發(fā)明敘述歐洲專利申請案EP-A-526434中公開了以鹽酸鹽的形式的化合物1-[2-(4-(3-三氟甲基-苯基)哌嗪-1-基)乙基]-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮(弗利班西林)，且其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下 弗利班西林呈現(xiàn)對5-HT1A及5-HT2受體的親合力。因此可用作治療各種疾病如抑郁、精神分裂及焦慮的治療用藥劑。
在遭遇性功能障礙的男性或女性患者的研究中，已發(fā)現(xiàn)視情況以藥物可接受的酸加成鹽形式的弗利班西林呈現(xiàn)出提高性需求的性質(zhì)。因此，本發(fā)明是關(guān)于視情況以藥物可接受的酸加成鹽形式的弗利班西林的應(yīng)用，以制備治療性需求的疾病用的藥物。
本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案是關(guān)于使用視情況以藥物可接受的酸加成鹽形式的弗利班西林在制備治療選自性需求過低疾病、性需求喪失、性需求缺乏、性需求下降、性需求抑制、喪失性欲、性欲混亂及性冷淡的疾病的藥物上的用途。
本發(fā)明最佳的為視情況以藥物上可接受的酸加成鹽形式的弗利班西林在制備治療選自性需求過低疾病、性需求喪失、性需求缺乏、性需求下降、性需求抑制疾病的藥物上的用途。
尤其是本發(fā)明最佳實(shí)施方案是關(guān)于視情況以藥物上可接受的酸加成鹽形式的弗利班西林在制備治療選自性需求過低疾病及性需求喪失疾病的藥物上的用途。
弗利班西林所發(fā)現(xiàn)的作用可在男人及女人中得到。然而，據(jù)本發(fā)明另一目的，優(yōu)選的為視情況以藥物上可接受的酸加成鹽形式的弗利班西林在制備治療女性性功能障礙的藥物上的用途。
對于不管是終身存在的困擾或需求，及與病原學(xué)上無關(guān)的(器官-物理及藥物兩者引導(dǎo)的-，精神性的，組合器官-物理及藥物兩者誘導(dǎo)的-及精神上的，或未知)，均可發(fā)現(xiàn)弗利班西林的有利作用。
弗利班西林可視情況以其藥物上可接受的酸加成鹽的形式使用。適宜的酸加成鹽包含例如選自丁二酸、氫溴酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、甲苯磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸、及檸檬酸的酸加成鹽。也可使用上述酸加成鹽的混合物。由上述的酸加成鹽，優(yōu)選的為鹽酸鹽及氫溴酸鹽，尤其是鹽酸鹽。
視情況以其藥物可接受的酸加成鹽形式使用的弗利班西林可以固態(tài)、液態(tài)或噴霧形式加入一般的藥物制劑中。該組合物例如可以以適于口服、直腸、非腸胃投藥或鼻子吸入的形式存在；優(yōu)選包含例如膠囊、片劑、糖衣片、安瓿、栓劑及鼻腔噴霧劑的形式。
活化成分可加入于一般用于藥物組合物的賦形劑或載體中，例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、明膠、硬脂酸鎂、玉米淀粉、水性或非水性載體、聚乙烯基吡咯烷酮、脂肪酸的半合成甘油酯、氯芐烷銨、磷酸鈉、EDTA、吐溫80。組合物優(yōu)選調(diào)制成劑量單位的形式，各劑量單位是適用于供給活化成分的單一劑量。每日可施用的劑量范圍為0.1至400、優(yōu)選1.0至300，更好為2至200毫克。
各劑量單位通?？珊?.01毫克至100毫克，優(yōu)選0.1至50毫克。
適用的片劑可通過例如使活性物質(zhì)與已知賦形劑(例如惰性稀釋劑，如碳酸鈣、磷酸鈣或乳糖)、崩解劑(如玉米淀粉或藻酸)、粘合劑如淀粉或明膠、潤滑劑如硬脂酸鎂或滑石及/或用于延遲釋出的制劑(如羧甲基纖維素、乙酸鄰苯二甲酸纖維素，或聚乙酸乙烯脂)混合制備。片劑也可包含許多層。
包衣片劑可通過以通常用于片劑包衣用的物質(zhì)涂布在與片劑制造類似的芯上而制備，例如可力酮(collidone)或蟲膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖。為達(dá)到延遲釋出或避免不相容性，芯也可包含許多層。同樣，片劑包衣可包含許多層，以達(dá)到延遲釋出，且對片劑可使用上述的賦形劑。
含本發(fā)明活性物質(zhì)或其組合物的糖漿或酏劑可另外含有增甜劑、如糖精、甘味劑、甘油或糖，及提味劑，例如加味劑如香草醛或橙萃取液。其也可含有懸浮助劑或增稠劑，如羧基甲基纖維素鈉、潤濕劑如脂肪醇與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，或防腐劑如對-羥基苯甲酸酯。
注射用溶液是依一般方式制備，例如添加防腐劑如對-羧基苯甲酸酯、或穩(wěn)定劑如乙二胺四乙酸的堿金屬鹽，且移入注射小瓶或安瓿中。
含一種或多種活性物質(zhì)或活性物質(zhì)組合物的膠囊可例如通過使活性物質(zhì)與惰性載體如乳糖或山梨糖醇混合，且將其裝于明膠膠囊中而制備。
適用的栓劑例如可通過與提供本目的用的載體如天然脂肪或聚乙二醇或其衍生物混合而制備。
以下實(shí)施例說明本發(fā)明，但并不限制其范圍藥物調(diào)配制劑的實(shí)施例A)片劑每一片劑弗利班西林鹽酸鹽 100毫克乳糖 240毫克玉米淀粉 340毫克聚乙烯基吡咯烷酮 45毫克硬脂酸鎂15毫克740毫克將細(xì)研磨的活性物質(zhì)、乳糖及部分玉米淀粉一起混合，將混合物過篩，接著以含聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液潤濕，經(jīng)捏合、濕潤造粒且干燥。將顆粒、剩下的玉米淀粉及硬脂酸鎂過篩并一起混合。壓制混合物以制成適當(dāng)形狀及尺寸的片劑。
B)片劑每一片劑弗利玉西林鹽酸鹽 80毫克玉米淀粉 190毫克乳糖 55毫克微結(jié)晶纖維素 35毫克聚乙烯基吡咯烷酮 15毫克鈉-羧基甲基淀粉 23毫克硬脂酸鎂2毫克400毫克將細(xì)磨的活性物質(zhì)，部分玉米淀粉、乳糖、微結(jié)晶纖維素及聚乙烯基吡咯烷酮一起混合，混合物過篩且與剩余玉米淀粉及水摻合，形成顆粒，接著干燥且過篩。添加鈉-羧基甲基淀粉及硬脂酸鎂并混合，將混合物壓制以形成適當(dāng)尺寸的片劑。
C)包衣片每一包衣片弗利班西林鹽酸鹽 5毫克玉米淀粉 41.5毫克乳糖 30毫克聚乙烯基吡咯烷酮 3毫克硬脂酸鎂0.5毫克80毫克使活性物質(zhì)、玉米淀粉、乳糖及聚乙烯基吡咯烷酮充分混合，且以水潤濕。將潤濕的物質(zhì)推向1毫米目的篩，在45℃下干燥，且使顆粒通過相同的篩。硬脂酸鎂混合于其中后，于造粒機(jī)中壓制成直徑6毫米的凸面片劑芯。依已知方式，以基本上包含糖及滑石覆蓋劑涂覆產(chǎn)生的片劑芯。以蠟拋光最終的包衣片。
D)膠囊每一膠囊弗利班西林鹽酸鹽 150毫克玉米淀粉 268.5毫克硬脂酸鎂1.5毫克420毫克使物質(zhì)及玉米淀粉混合且以水潤濕。潤濕的物質(zhì)過篩且干燥。干燥的顆粒過篩并與硬脂酸鎂混合。將最終混合物裝入1號大小的硬質(zhì)明膠膠囊中。
B)安瓿溶液弗利班西林鹽酸鹽 50毫克氯化鈉 50毫克注射用水 5毫升在其本身pH下或視情況在pH5.5至6.5下將活性物質(zhì)溶于水中，且添加氯化鈉以形成等滲。過濾所得溶液使不含熱原，且在無菌條件下將濾液轉(zhuǎn)移入安瓿中，接著消毒且融化密封。
(F)栓劑弗利班西林鹽酸鹽50毫克固態(tài)脂肪1650毫克1700毫克將硬質(zhì)脂肪融化。且在40℃下將研磨的活性物質(zhì)均勻分散于其中。冷卻至38℃，且倒入稍冷卻的栓劑模具中。
權(quán)利要求
1.弗利班西林的用途，視情況以其藥物可接受的酸加成鹽的形式存在其用于制備治療性需求失調(diào)的藥物制劑。
2.如權(quán)利要求1的用途，其特征為性需求失調(diào)是選自性需求過低疾病、性需求喪失、性需求缺乏、性需求下降、抑制性性需求、性欲喪失、性欲混亂及性冷淡。
3.如權(quán)利要求1或2的用途，其特征為性需求失調(diào)是選自性需求過低疾病、性需求喪失、性需求缺乏、性需求下降、抑制性性需求。
4.如權(quán)利要求1的用途，其用于制備治療女性性功能障礙的藥物。
5.如權(quán)利要求1、2、3或4的用途，其特征為弗利班西林是以選自通過酸形成的鹽的藥物可接受的酸加成鹽的形式使用，其中酸選自丁二酸、氫溴酸、乙酸、富馬酸、馬來酸、甲苯磺酸、乳酸、磷酸、鹽酸、硫酸、酒石酸、檸檬酸及其混合物。
6.如權(quán)利要求1或2的用途，其特征為弗利班西林的使用劑量為每日0.1至400毫克。
全文摘要
本發(fā)明是關(guān)于弗利班西林(FLIBANSERIN)在制備用于治療性需求疾病的藥物中的用途。
文檔編號A61K38/17GK1571670SQ02820828
公開日2005年1月26日 申請日期2002年10月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月20日
發(fā)明者肯尼思·R·埃文斯, 佛朗哥·博西尼 申請人:貝林格爾英格海姆法瑪兩合公司