專利名稱：6－羥基異黃酮、及其衍生物和相關(guān)藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有關(guān)、包含、含有、包括和/或制備某種異黃酮及其類似物的化合物、制劑、飲料、食品、方法和治療應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及6-羥基取代的異黃酮、其衍生物和相關(guān)藥物。
背景技術(shù)：
已知天然存在的植物異黃酮對人細(xì)胞具有廣泛的基本生物功能，包括抗氧化和上調(diào)與下調(diào)大量的酶和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)理。對人癌細(xì)胞的有絲分裂抑制和細(xì)胞毒性，毛細(xì)管滲透性增加，細(xì)胞粘著增加，血管平滑肌對血管松馳劑的反應(yīng)增加和雌激素受體興奮只是動物細(xì)胞對天然存在的異黃酮的生物作用的反應(yīng)的少數(shù)實(shí)例。
已確定由這些生物結(jié)果導(dǎo)致的一定范圍的治療作用，包括治療和預(yù)防絕經(jīng)前癥狀如月經(jīng)前綜合癥、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維瘤、高脂血癥、心血管疾病，絕經(jīng)癥狀如骨質(zhì)疏松和老年性癡呆、酒精中毒、良性前列腺肥大，和癌癥如前列腺、乳腺和大腸癌[參見WO93/23069；WO 96/10341；US 5424331；JP 62-106017；JP 62-106016；US 5516528；JP 62-106016A2；JP 62-106017A2；JP 61-246124；WO98/50026；WO 99/43335；WO 00/49009；WO 00/644438；WO99/48496]。
雖然描述了超過700種不同的天然存在的異黃酮，但僅證明少數(shù)對動物，包括人有潛在的治療益處。這些包括黃豆苷原、金雀異黃素、芒柄花黃素、生原禪寧和黃豆黃素。發(fā)現(xiàn)這些和所有天然存在的異黃酮實(shí)際上為游離狀態(tài)或更可能與糖部分結(jié)合(糖苷)的單體形式。所述異黃酮必須與此部分分離之后才能變得具有生物活性。
還描述許多具有與天然存在的植物異黃酮相關(guān)的結(jié)構(gòu)的化合物具有對動物，包括人有潛在治療益處的生物性能。這些包括通過腸道菌叢細(xì)菌發(fā)酵而產(chǎn)生的植物異黃酮的天然代謝產(chǎn)物，并包括化合物如雌馬酚和O-去甲基安哥拉紫檀素[WO 93/23069；WO 98/08503；WO 01/17986；WO 00/66576]。在這小組中還包括被研制用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的合成的異黃酮類依普黃酮[WO 91/14429]和大量的合成異黃酮類類似物[WO 98/08503]。
盡管對異黃酮類化合物及其衍生物進(jìn)行可觀的研究并積累了一些知識，但仍未認(rèn)識到治療有用的異黃酮類化合物和它們的活性的全部范圍。而且，不斷地需要新的、改進(jìn)的或至少可選擇的活性藥劑用于治療、預(yù)防、改善、防御和/或預(yù)防多種疾病和病癥。
因此需要表現(xiàn)出重要的藥理學(xué)作用以用于預(yù)防和治療的新一代化合物。
發(fā)明概述根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供了通式(I)的異黃酮化合物及其類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵素，和Z0為羥基，或者R2如前面定義，而R1和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的五元環(huán)
或者R1如前面定義，而R2和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的五元環(huán) 和W為R1，A為氫、羥基、NR3R4或硫，而B選自 或者W為R1，而A和B與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的六元環(huán)
或者W、A和B與它們結(jié)合的基團(tuán)一起包括 或者W和A與它們結(jié)合的基團(tuán)一起包括 而B為
其中R3為氫、烷基、芳基、芳基烷基、氨基酸、C(O)R11，其中R1為氫、烷基、芳基、芳基烷基或氨基酸或CO2R12，其中R12為氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳基烷基，R4為氫、烷基或芳基，或者R3和R4與它們結(jié)合的氮一起包括吡咯烷基或哌啶基，R5為氫、其R11如前面定義的C(O)R11或者其R12如前面定義的CO2R12，R6為氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫、NR3R4、其R11如前面定義COR11，其R12如前面定義的CO2R12或CONR3R4，R7為氫、其R11如前面定義的C(O)R11、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基或Si(R13)3，其中各R13獨(dú)立地為氫、烷基或芳基，R8為氫、羥基、烷氧基或烷基，R9為烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、其R11如前面定義的C(O)R11或者其R13如前面定義的Si(R13)3，R10為氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖畫 代表單鍵或雙鍵，T獨(dú)立地為氫、烷基或芳基，X為O、NR4或S，和Y為 其中R14、R15和R16獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵素，或者R14、R15和R16中任意二個稠合在一起形成環(huán)烷基、芳香或雜芳香結(jié)構(gòu)，
條件是如果B為 Y為苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3，4-二羥基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和W和R2為氫，則R1不為氫、羥基或甲氧基，或者R1和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起不為環(huán)硼酸酯、碳酸酯、乙?；蚩s酮，和如果A和B與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的六元環(huán) X為0，Y為苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3，4-二羥基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和W和R2為氫，則
R1不為氫、羥基或甲氧基，或者R1和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起不為環(huán)硼酸酯、碳酸酯、乙?；蚩s酮。
本發(fā)明者驚奇地發(fā)現(xiàn)通式(I)的異黃酮類衍生物在一種或多種以下的疾病和病癥(為方便起見下文稱為“治療適應(yīng)癥”)的治療、預(yù)防、改善防御和/或預(yù)防中具有特定的用途和效力(a)所有身體組織中的所有形式的癌癥(惡化前、良性和惡性)，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、子宮癌。在這方面，所述化合物可以用作單獨(dú)形式的抗癌治療劑或與包括但不限于放射治療和化學(xué)治療的其它形式的抗癌治療組合；(b)與任何身體組織的異?；蜓訒r性質(zhì)的炎癥反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥，包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、硬化性膽管炎；(c)丘疹小結(jié)節(jié)性皮膚損傷，包括但不限于肉狀瘤病、血管肉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、法布萊??；(d)丘疹鱗屑性皮膚損傷，包括但不限于牛皮癬、博溫氏病和萊特爾氏病；(e)光化性損傷，其特征在于皮膚變性改變，包括但不限于日光性角化病、光敏性疾病和起皺；(f)影響體內(nèi)任何組織的與異常血管生成有關(guān)的疾病或病癥，包括但不限于血管瘤和毛細(xì)管擴(kuò)張；(g)骨髓增殖性疾病，包括但不限于巨成紅細(xì)胞疾病、脊髓發(fā)育不良綜合征、紅細(xì)胞增多、血小板增多和骨髓纖維化；(h)自體免疫疾病，其特征是異常免疫反應(yīng)，包括但不限于多發(fā)性硬化、I型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和膽汁性肝硬化；(i)神經(jīng)變性疾病和病癥，其特征在于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的變性改變，包括但不限于帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌肉營養(yǎng)不良、Lou-Gehrig病、運(yùn)動神經(jīng)元疾病；(j)與血管壁變性改變有關(guān)的疾病或病癥，包括但不限于動脈硬化癥、狹窄、再狹窄、動脈粥樣化、冠心病、中風(fēng)、心肌梗塞、高血壓血管病、惡性高血壓、閉塞性血栓脈管炎、肌纖維發(fā)育不良；(k)與異常免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病和病癥，包括但不限于皮肌炎和硬皮??；(l)與眼內(nèi)變性改變有關(guān)的疾病或病癥，包括但不限于白內(nèi)障、黃斑變性、視網(wǎng)膜萎縮。
具體而言，還驚奇地發(fā)現(xiàn)所述異黃酮類衍生物對生殖激素如雌激素和雄激素的產(chǎn)生和功能具有有效的作用。因此，這些化合物可以用于治療和預(yù)防一種或多種以下的疾病和病癥(a)與婦女異常雌激素/雄激素平衡有關(guān)的癥狀，包括但不限于周期性乳腺痛、痤瘡、痛經(jīng)、子宮纖維瘤、子宮內(nèi)膜異位、卵巢囊腫、經(jīng)前綜合征、急性絕經(jīng)癥、骨質(zhì)疏松、老年性癡呆、不孕；和(b)與男性異常雌激素/雄激素平均有關(guān)的癥狀，包括但不限于良性前列腺肥大、不孕、男性乳房發(fā)育癥、遺傳性禿頭癥和多種其它形式的脫發(fā)。
因此根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供一種用于治療、預(yù)防或改善疾病或病癥的方法，所述方法包括給受試者施用治療有效量的一種或多種式(I)的化合物的步驟。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供一種或多種式(I)的化合物在制備治療疾病或病癥的藥物中的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供一種或多種選自式(I)的化合物用于治療、改善、抵御、預(yù)防和/或防止男性或女性的異常雌激素/雄激素平衡或由該異常平衡導(dǎo)致的癥狀的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供一種或多種選自式(I)的化合物用于制備治療、改善、抵御、預(yù)防和/或防止異常雌激素/雄激素平衡或由該異常平衡導(dǎo)致的癥狀的藥物的應(yīng)用。
根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供一種用于治療、預(yù)防或改善疾病或病狀的藥劑，所述藥劑包含一種或多種式(I)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第七方面，提供一種包含一種或多種式(I)的化合物并結(jié)合一種或多種藥用載體、賦形劑、輔料和/或稀釋劑的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明的第八方面，提供一種包含一種或多種式(I)的化合物的飲料或食品。
根據(jù)本發(fā)明的第九方面，提供包含一種或多種微生物菌株的微生物培養(yǎng)物或食品，所述微生物產(chǎn)生一種或多種式(I)的化合物。
根據(jù)本發(fā)明的第十方面，提供一種或多種產(chǎn)生一種或多種式(I)的化合物的微生物。優(yōu)選所述微生物為純培養(yǎng)物，它可以與一種或多種產(chǎn)生式(I)的化合物的其它培養(yǎng)物混合和/或給藥。
根據(jù)以下的說明和權(quán)利要求書將明顯看出本發(fā)明的這些和其它方面。
在此說明書和以下的權(quán)利要求書中，除非文本另外要求，術(shù)語“包含(comprise)”及其變形如“包含(comprises)”或“包含(comprising)”將被理解為意指包括所述的整體或步驟或者整體或步驟的組，但不排除任何其它整體或步驟或者整體或步驟的組。
發(fā)明詳述這里所用的術(shù)語“異黃酮”應(yīng)理解為廣義上包括具有來自基于1，2-聯(lián)苯丙烷系統(tǒng)的側(cè)苯基的環(huán)稠合的苯并吡喃分子和環(huán)開放的苯并吡喃分子，其中吡喃氧還可以是選自氮和硫的雜原子。因此，這類通常稱為異黃酮、isoflavenes，異黃烷，異黃烷酮，異黃烷醇等的化合物一般叫做異黃酮、異黃酮衍生物或異黃酮類分子，化合物或衍生物。
術(shù)語“烷基”認(rèn)為包括1-10個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈、支鏈和環(huán)狀(在5個碳或更多個碳的情況下)飽和烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、環(huán)戊基等。烷基更優(yōu)選為甲基、乙基、丙基或異丙基。烷基可以任選被一個或多個氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰氧基，C1-C4-烷硫基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基。
術(shù)語“鏈烯基”認(rèn)為包括具有2-10個碳原子，優(yōu)選2-6個碳原子的具有至少一個雙鍵的直鏈、支鏈和環(huán)狀(在5個碳或更多碳的情況下)的烴，例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基等。鏈烯基更優(yōu)選為乙烯基、1-丙烯基或2-丙烯基。鏈烯基可以任選被一個或多個氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基取代。
術(shù)語“炔基”認(rèn)為包括2-10個碳原子，優(yōu)選2-6個碳原子并具有至少一個叁鍵的直鏈或支鏈烴，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基等。炔基更優(yōu)選為乙炔基、1-丙炔基或2-丙炔基。炔基可以任選被一個或多個氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基，C1-C4-烷基-羰氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基取代。
術(shù)語“芳基”認(rèn)為包括苯基、聯(lián)苯和萘基，并可以任選被一個或多個C1-C4--烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、羰基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基羰氧基或鹵素取代。
術(shù)語“雜芳基”認(rèn)為包括環(huán)上包含至少一個氧、硫或氮的五元和六元環(huán)，所述的環(huán)可以任選與其它芳基或雜芳基環(huán)稠合，包括但不限于呋喃基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、咪唑基、四唑基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并硫代苯基、喹啉基、異喹啉基、嘌呤基、嗎啉基、噁唑基、噻唑基、吡咯基、黃嘌呤基、嘌呤、胸腺嘧啶、胞嘧碇、尿嘧啶、和異噁唑基。雜芳基可以任選被一個或多個氟、氯、溴、碘、羧基、C1-C4-烷氧基羰基、C1-C4-烷基氨基-羰基、二(C1-C4-烷基)-氨基-羰基、羥基、C1-C4-烷氧基、甲酰氧基、C1-C4-烷基-羰氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C6-環(huán)烷基或苯基取代。如果需要的話，所述雜芳基可以被部分或全部氫化。
術(shù)語“鹵代”認(rèn)為包括氟代、氯代、溴化和碘代，優(yōu)選氟代和氯代，更優(yōu)選氟代。例如關(guān)于“鹵代烷基”的參照包括一鹵代、二鹵代和至多全鹵化烷基。優(yōu)選的鹵代烷基為三氟甲基和五氟乙基。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”指一種帶電荷并且可以與例如作為鹽中的反陽離子或反陰離子的藥用試劑一起給藥的有機(jī)或無機(jī)部分。藥學(xué)上可接受的陽離子對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋅和季胺。藥學(xué)上可接受的陰離子對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是已知的，包括但不限于氯化物、乙酸鹽、檸檬酸鹽、碳酸氫鹽和碳酸鹽。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受的衍生物”或“前藥”指在對受試者給藥時能夠直接或間接提供母體化合物或代謝產(chǎn)物或者其本身表現(xiàn)出活性的活性化合物的衍生物。
這里所用的術(shù)語“治療”、“預(yù)防”或“防止”、“改善”等應(yīng)在廣義上理解。具體而言，術(shù)語“治療”不一定意指治療動物直至全部康復(fù)。因此，“治療”包括改善特定病癥的癥狀或嚴(yán)重程度或者預(yù)防或降低產(chǎn)生特定病癥的危險。
本發(fā)明具體涉及通式(II)-(VIII)的化合物
其中R1、R2、R5、R6、R14、R15、W和Z0定義如上，更優(yōu)選R1、R2、R14、R15和W獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、鹵代烷基、芳基烷基、芳基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵素，Z0為羥基，R5為氫、其R11為氫、烷基、芳基或氨基酸的C(O)R11或者其中的R12為氫、烷基或芳基的CO2R12，R6為氫、羥基、烷基、芳基、其R11如前面定義的COR11或其R12如前面定義的CO2R12，R9為烷基、鹵代烷基、芳基烷基或其R11如前面定義的COR11，和R10為氫、烷基、氨基、芳基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，更優(yōu)選R1和R14獨(dú)立地為羥基、OR9、OC(O)R10或鹵素，R2、R15和W獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、鹵代烷基或鹵素，Z0為羥基，R5為氫、其R11為氫或烷基的C(O)R11或者其R12為氫或烷基的CO2R12，R6為氫或羥基，R9為烷基、芳基烷基或其R11如前面定義的C(O)R11，和R10為氫或烷基，并更優(yōu)選R1和R14獨(dú)立地為羥基、甲氧基、芐氧基、乙酰氧基或氯，R2、R15和W獨(dú)立地為氫、羥基、甲氧基、芐氧基、乙酰氧基、甲基、三氟甲基或氯，Z0為羥基，R5為氫或CO2R12，其中R12為氫或甲基，和R6為氫。
特別優(yōu)選的本發(fā)明的化合物選自



優(yōu)選的本發(fā)明的化合物還包括所有具有可以在體內(nèi)從其結(jié)合的異黃酮或衍生物分子上裂解的生理可裂解的離去基團(tuán)的衍生物。離去基團(tuán)包括酰基、磷酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽，并優(yōu)選為一、二和全酰氧基取代的化合物，其中一個或多個側(cè)羥基受?；?，優(yōu)選乙酰基保護(hù)。典型的酰氧基取代的異黃酮及其衍生物容易裂解成為相應(yīng)的羥基取代的化合物。此外，本發(fā)明異黃酮化合物和衍生物上官能團(tuán)的保護(hù)可以由現(xiàn)有技術(shù)中已確立的方法完成，所述方法如在Protective Groups in Organic Syntheses，T.W. Greene，JohnWiley & Sons，New York，1981中所述。
特定異黃酮的化學(xué)和功能等同物應(yīng)該理解為表現(xiàn)出任何一種或多種異黃酮功能，并可以來源于任何來源，例如化學(xué)合成或通過篩選方法如天然產(chǎn)物篩選進(jìn)行鑒定。
本發(fā)明的化合物具體用于治療與以下作用有關(guān)或由其導(dǎo)致的疾病雌激素作用、雄激素作用、血管擴(kuò)張和痙攣?zhàn)饔谩⒀装Y作用和氧化作用。
根據(jù)本發(fā)明治療所需的一種或多種式I的化合物的量將取決于多種因素，這些因素包括特定的應(yīng)用、所用的特定化合物的性質(zhì)、治療的癥狀、給藥方式和患者的癥狀。式I的化合物可以常規(guī)實(shí)施的方式和量給藥。例如，參見Goodman和Gilman，ThePharmacological Basis of Therapeutics，1299(第7版，1985)。所用的特定劑量將取決于治療的癥狀、患者的狀況、給藥途徑和上述的其它已知的因素。一般地，每名患者的日劑量范圍為0.1mg-2g；一般為0.5mg-1g；優(yōu)選50mg-200mg。
生產(chǎn)用于治療這里所述的治療適應(yīng)癥的藥物組合物一般通過將本發(fā)明的化合物(為方便起見，下文稱為“活性化合物”)與一種或多種本技術(shù)中已知的藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)可接受的載體和/或賦形劑混合而制備。
當(dāng)然，載體在可與制劑中的任何其它成分相容的意義上必須是可接受的，并且必須對受試者無害。載體或賦形劑可以是固體或液體或二者，并優(yōu)選與化合物一起制成單元劑量，例如片劑，它可以包含0.5wt％-59wt％重量的活性化合物，或者多達(dá)100wt％的活性化合物。本發(fā)明的制劑中可以加入一種或多種活性化合物，并可以通過基本上由混合任選包含一種或多種附加成分的步驟組成的任何已知藥學(xué)方法制備。
本發(fā)明的制劑包括適于口、直腸、眼、頰(例如舌下)、腸胃外(例如皮下、肌內(nèi)、皮內(nèi)或靜脈內(nèi))和透皮給藥的制劑，雖然在任何給定情況下的最適宜的途徑取決于治療的癥狀的性質(zhì)和嚴(yán)重程度以及所用的特定活性化合物的性質(zhì)。
適于口服的制劑可以在離散的單元中提供，例如各自包含預(yù)定量活性化合物的膠囊、小袋、錠劑或片劑，散劑或顆粒劑；在含水或無水液體中的溶液或懸浮液；或者水包油型或油包水型乳液。這些制劑可以通過任何適宜的藥學(xué)方法制備，所述方法包括使活性化合物與適宜的載體(它可以包含一種或多種上述附加成分)結(jié)合的步驟。一般地，本發(fā)明的制劑通過以下方法制備將活性化合物與液體或研細(xì)的固體載體或者二者均勻而緊密地混合，然后如果需要的話將所得的混合物成形為單元劑量。例如，片劑可以通過壓制或模制包含活性化合物和任選的一種或多種附加成分的粉末或顆粒而制備。壓制的片劑可以通過在適宜的機(jī)器中壓制自由流動的化合物如任選與粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑混合的粉末或顆粒而制備。模制的片劑可以通過在適宜的機(jī)器中模制用惰性液體粘合劑濕潤的粉末化的化合物而制備。
適于頰(舌下)給藥的制劑包括含有在調(diào)味基質(zhì)，通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃芪膠中的活性化合物的錠劑，和包含在惰性基質(zhì)如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的軟錠劑。
適于腸胃外給藥的本發(fā)明的組合物通常包括所述活性化合物的無菌含水制劑，所述制劑優(yōu)選與目標(biāo)受試者的血液等滲。這些制劑優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥，雖然還可以通過皮下、肌內(nèi)或皮內(nèi)注射進(jìn)行給藥。這種制劑可以方便地通過將化合物與水或甘氨酸緩沖液混合，并使所得的溶液無菌和與血液等滲而制備。根據(jù)本發(fā)明的注射劑一般包含0.1％-60％w/v的活性化合物，且給藥速率為0.1ml/分/kg。
適于直腸給藥的制劑優(yōu)選作為單元劑量栓劑提供。這些制劑可以通過將活性化合物與一種或多種常規(guī)固體載體如可可脂混合，然后將所得的混合物成形而制備。
適于對皮膚進(jìn)行局部給藥的制劑或組合物優(yōu)選采用軟膏、乳膏、洗液、糊劑、凝膠、噴霧劑、氣溶劑或油的形式?？梢允褂玫妮d體包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及其中二種或更多種的組合。活性化合物一般存在的濃度為0.1％-0.5％w/w，例如0.5％-2％w/w。這種組合物的實(shí)例包括化妝品皮膚乳膏。
適于透皮給藥的制劑可以作為適于與受試者的表皮長時間緊密接觸的分離的貼劑提供。這種貼劑適于包含活性化合物的任選緩沖的溶液，例如該活性化合物的濃度為0.1M-0.2M。
適于透皮給藥的制劑還可以通過離子電滲療法遞送(例如參見Pharmaceutical Research 3(6)，318(1986))，并一般采用活性化合物的任選緩沖的水溶液的形式。適宜的制劑包括檸檬酸鹽或二/三緩沖劑(pH6)或乙醇/水，并包含0.1M-0.2M活性成分。
活性化合物可以食品的形式提供，例如加到、混入、包衣到、合并到或加到食品中。術(shù)語食品在盡可能廣泛的意義上使用，并包括液體制劑如飲料，包括乳產(chǎn)品和其它食物，例如健康棒、餐后甜點(diǎn)等。包含本發(fā)明化合物的食物制劑可以容易地根據(jù)常規(guī)實(shí)踐制備。
本發(fā)明的化合物具有有力的抗氧化活性，因而廣泛用于藥物和獸醫(yī)應(yīng)用，用于化妝品如皮膚乳膏以防止皮膚老化，用于防曬劑、食物、健康飲料、香波等。
已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，式I的化合物與維生素E協(xié)同作用以保護(hù)脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和其它生物分子不被氧化。
因此，本發(fā)明的另一方面是提供一種包含一種或多種式I的化合物、維生素E和任選的藥學(xué)、獸醫(yī)或化妝可接受的載體和/或賦形劑的組合物。
治療方法、應(yīng)用和組合物可以用于對人或動物，例如陪伴和家養(yǎng)動物(如狗和貓)、鳥類(如雞、火雞、鴨子)、家畜動物(如牛、羊、豬和山羊)等進(jìn)行給藥。
式I的化合物可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。例如，適宜的方法可見國際專利申請WO 98/08503和WO 00/49009，這里引用所述的文獻(xiàn)的全部作為參考?；瘜W(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員可使用的用于構(gòu)建式I和II中所述的一般環(huán)結(jié)構(gòu)的方法如以下方案1-8所述。如果合適的話，在本發(fā)明的化合物的合成中可以使用化學(xué)官能團(tuán)保護(hù)、脫保護(hù)、合成子和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它技術(shù)。在以下方案所述的公式中，部分R1、R2、R6、R8、R14、R15、R16、W和X如以上定義。如果合適的話，在本發(fā)明化合物的合成或給藥過程中，羥基部分Z0還可以被保護(hù)、脫保護(hù)或由合成子衍生。這些異黃酮衍生物的還原可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法進(jìn)行，包括硼氫化鈉還原和在質(zhì)子或非質(zhì)子溶劑中用金屬催化劑如Pd/C、Pd/CaCO3和氧化鉑(IV)(Adam催化劑)氫化。最終產(chǎn)物和同質(zhì)異構(gòu)比率可以隨所選擇的催化劑/溶劑系統(tǒng)而變。下述的方案不認(rèn)為限定這里所述的本發(fā)明的保護(hù)范圍。
方案1 方案2 方案3
方案4 方案5
方案例6
方案7
方案8現(xiàn)在通過以下非限制性實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明。
實(shí)施例1取代的異黃酮的一般合成根據(jù)方案8，通過將3-氯-1，2，4-苯三醇與4-羥基苯基乙酸縮合的一般方法合成8-氯-4′，6，7-三羥基異黃酮(1)，以得到2-氯-2，4，5，4′-四羥基脫氧安息香。通過在三氟化硼醚合物存在下用二甲基甲酰胺和甲磺酰氯處理將中間產(chǎn)物脫氧安息香環(huán)化，以得到化合物(1)。
還可以類似的方式通過改變?nèi)〈Ｊ胶?或酚衍生物或苯基乙酸基團(tuán)上的保護(hù)基而合成多種其它取代的通式的(I)異黃酮和衍生物以及式(II)-(VIII)的化合物(2)-(30)。例如，以6-甲基-1，2，4-苯三醇為原料得到4′，6，7-三羥基-5-甲基異黃酮(27)；同時在一般合成方法中使用3-羥基苯基乙酸得到3′-羥基異黃酮衍生物，如化合物(20)。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，如果合適的話可以在所述的合成方法中使用保護(hù)基。例如，連位羥基可以根據(jù)本技術(shù)中已知的標(biāo)準(zhǔn)方法作為環(huán)縮酮、乙?；?、硼酸酯和碳酸酯保護(hù)(例如，參見March，Advanced Organic Chemistry，第3版，1985，John Wiley & Sons)?？梢允褂霉倌軋F(tuán)化學(xué)或合成子的其它和可選擇的已知的保護(hù)和脫保護(hù)方法(參見Green，ibid.或March，ibid.，或這里引用的參考資料)。
例如，方案8的原料酚可以首先作為硼酸正丁酯保護(hù)， 然后如果需要的話的，在式(I)化合物的合成過程中進(jìn)行脫保護(hù)。
實(shí)施例2利用Panvera公司提供的“雌激素受體α或β競爭分析核心HTS試劑盒”(產(chǎn)品號P2614/2615)測定本發(fā)明的多種化合物對雌激素受體的二個亞型的結(jié)合親合力。多種例舉和命名的化合物表現(xiàn)出與雌激素受體ERα和ERβ發(fā)生良好的競爭性結(jié)合。
所述結(jié)果表明，本發(fā)明的化合物具體用于治療、預(yù)防或改善與以下作用有關(guān)或由以下作用導(dǎo)致的疾病雌激素作用、雄激素作用、血管擴(kuò)張和痙攣?zhàn)饔?、炎癥作用和氧化作用。
這里已參照某些優(yōu)選的實(shí)施方案描述了本發(fā)明，以使讀者不用進(jìn)行不適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)來實(shí)施本發(fā)明。但是本領(lǐng)域技術(shù)人員將容易地認(rèn)識到，許多組分和參數(shù)可以在不背離本發(fā)明的保護(hù)范圍的情況下進(jìn)行一定程度的改變和修正。而且所提供題目、標(biāo)題等用于增強(qiáng)讀者對此文獻(xiàn)的理解，不應(yīng)被認(rèn)為是對本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。
無論如何，引入這里引用的所有申請、專利和出版物的全部內(nèi)容作為參考。
本領(lǐng)域技術(shù)人員理解，這里所述的發(fā)明除了特定描述方案之外，容易進(jìn)行改變和修改。應(yīng)理解，本發(fā)明包括所有的改變和修改。本發(fā)明還包括本說明書中單獨(dú)或者共同指出或指明的所有的步驟、特征、組合物和化合物，以及任何二個或更多個該步驟或特征的任何及所有的組合。
本說明書中對任何現(xiàn)有技術(shù)的參考不被和不應(yīng)被認(rèn)為承認(rèn)或任何形式地建議現(xiàn)有技術(shù)形成所致力的領(lǐng)域的公知常識的部分。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的異黃酮化合物或其類似物，或者藥學(xué)上可接受的鹽或前藥 其中R1和R2獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵素，和Z0為羥基，或者R2如前面定義，而R1和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的五元環(huán) 或者R1如前面定義，而R2和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的五元環(huán) 和W為R1，A為氫、羥基、NR3R4或硫，而B選自 或者W為R1，而A和B與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的六元環(huán) 或者W、A和B與它們結(jié)合的基團(tuán)一起包括 或者W和A與它們結(jié)合的基團(tuán)一起包括 并且B是 其中R3為氫、烷基、芳基、芳基烷基、氨基酸、C(O)R11，其中R11為氫、烷基、芳基、芳基烷基或氨基酸或CO2R12，其中R12為氫、烷基、鹵代烷基、芳基或芳基烷基，R4為氫、烷基或芳基，或者R3和R4與它們結(jié)合的氮一起包括吡咯烷基或哌啶基，R5為氫、其中的R11如前面定義的C(O)R11或者其R12如前面定義的CO2R12，R6為氫、羥基、烷基、芳基、氨基、硫、NR3R4、其R11如前面定義的COR11、其R12如前面定義的CO2R12或CONR3R4，R7為氫、其R11如前面定義的C(O)R11、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基或Si(R13)3，其中各R13獨(dú)立地為氫、烷基或芳基，R8為氫、羥基、烷氧基或烷基，R9為烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、其R11如前面定義的C(O)R11或者其R13如前面定義的Si(R13)3，R10為氫、烷基、鹵代烷基、氨基、芳基、芳基烷基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基，圖畫 代表單鍵或雙鍵，T獨(dú)立地為氫、烷基或芳基，X為O、NR4或S，和Y為 其中R14、R15和R16獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、OS(O)R10、CHO、C(O)R10、COOH、CO2R10、CONR3R4、烷基、鹵代烷基、芳基、芳基烷基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵素，或者R14、R15和R16中任意二個稠合在一起形成環(huán)烷基、芳香或雜芳香結(jié)構(gòu)，條件是如果B為 Y為苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3，4-二羥基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和W和R2為氫，則R1不為氫、羥基或甲氧基，或者R1和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起不為環(huán)硼酸酯、碳酸酯、乙?；蚩s酮，和如果A和B與它們結(jié)合的碳原子一起形成選自以下的六元環(huán) X為0，Y為苯基、4-羥基苯基、4-甲氧基苯基、3-羥基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3，4-二羥基苯基或3，4-二甲氧基苯基，和W和R2為氫，則R1不為氫、羥基或甲氧基，或者R1和Z0與它們結(jié)合的碳原子一起不為環(huán)硼酸酯、碳酸酯、乙?；蚩s酮。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)的化合物，所述化合物選自通式(II)-(VIII)的化合物，其中R1、R2、R5、R6、R14、R15、W和Z0如權(quán)利要求1定義。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R1、R2、R14、R15和W獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、鹵代烷基、芳基烷基、芳基、硫、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、硝基或鹵素，Z0為羥基，R5為氫、其R11為氫、烷基、芳基或氨基酸的C(O)R11或者其R12為氫、烷基或芳基的CO2R12，R6為氫、羥基、烷基、芳基、其R11如前面定義的COR11或其R12如前面定義的CO2R12，R9為烷基、鹵代烷基、芳基烷基或其R11如前面定義的C(O)R11，和R10為氫、烷基、氨基、芳基、氨基酸、烷基氨基或二烷基氨基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1和R14獨(dú)立地為羥基、OR9、OC(O)R10或鹵素，R2、R15和W獨(dú)立地為氫、羥基、OR9、OC(O)R10、C(O)R10、COOH、CO2R10、烷基、鹵代烷基或鹵素，Z0為羥基，R5為氫、其R11為氫或烷基的C(O)R11或者其R12為氫或烷基的CO2R12，R6為氫或羥基，R9為烷基、芳基烷基或其R11如前面定義的C(O)R11，和R10為氫或烷基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中R1和R14獨(dú)立地為羥基、甲氧基、芐氧基、乙酰氧基或氯，R2、R15和W獨(dú)立地為氫、羥基、甲氧基、芐氧基、乙酰氧基、甲基、三氟甲基或氯，Z0為羥基，R5為氫或CO2R12，其中R12為氫或甲基，和R6為氫。
6.一種式(I)的化合物，所述化合物選自如這里所述的編號1-30的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
7.一種用于治療、預(yù)防、改善、抵御和/或防止一種或多種疾病和病癥的方法，所述方法包括給受試者施用治療有效量的一種或多種選自式(I)的化合物。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述疾病和病癥選自(a)身體所有組織中的所有形式的癌癥(惡化前、良性和惡性)，包括乳腺癌、子宮癌、卵巢癌、睪丸癌、大腸癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、子宮癌。(b)與身體任何組織的異?；蜓訒r性質(zhì)的炎癥反應(yīng)有關(guān)的疾病或病癥，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腱炎、炎性腸病、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、硬化性膽管炎；(c)丘疹小結(jié)節(jié)性皮膚損傷，包括肉狀瘤病、血管肉瘤、卡波濟(jì)氏肉瘤、法布萊病；(d)丘疹鱗屑性皮膚損傷，包括牛皮癬、博溫氏病和萊特爾氏?。?e)光化性損傷，其特征在于皮膚變性改變，包括日光性角化病、光敏性疾病和起皺；(f)影響體內(nèi)任何組織的與異常血管生成有關(guān)的疾病或病癥，包括血管瘤和毛細(xì)管擴(kuò)張；(g)骨髓增殖性疾病，包括巨成紅細(xì)胞疾病、脊髓發(fā)育不良綜合征、紅細(xì)胞增多癥、血小板增多癥和骨髓纖維化；(h)自體免疫疾病，其特征是異常免疫反應(yīng)，包括多發(fā)性硬化、I型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和膽汁性肝硬化；(i)神經(jīng)變性疾病和病癥，其特征在于神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)構(gòu)的變性改變，包括帕金森氏病、阿耳茨海默氏病、肌肉營養(yǎng)不良、Lou-Gehrig病、運(yùn)動神經(jīng)元疾病；(j)與血管壁變性改變有關(guān)的疾病或病癥，包括動脈硬化癥、狹窄、再狹窄、動脈粥樣化、冠心病、中風(fēng)、心肌梗塞、高血壓血管病、惡性高血壓、閉塞性血栓脈管炎、肌纖維發(fā)育不良；(k)與異常免疫反應(yīng)有關(guān)的疾病和病癥，包括皮肌炎和硬皮病；(l)與眼內(nèi)變性改變有關(guān)的疾病或病癥，包括白內(nèi)障、黃斑變性和視網(wǎng)膜萎縮。
9.一種或多種選自式(I)的化合物用于治療、改善、抵御、預(yù)防和/或防止男性或女性的異常雌激素/雄激素平衡或由該異常平衡導(dǎo)致的癥狀的應(yīng)用。
10.一種或多種選自式(I)的化合物用于制備治療、改善、抵御、預(yù)防和/或防止異常雌激素/雄激素平衡或由該異常平衡導(dǎo)致的癥狀的藥物的應(yīng)用。
11.一種或多種選自式(I)的化合物用于制備治療、改善、抵御、預(yù)防和/或防止一種或多種疾病和病癥的藥物的應(yīng)用。
12.一種或多種選自式(I)的化合物用于治療、改善、抵御、預(yù)防和/或防止一種或多種疾病和病癥的應(yīng)用。
13.一種用于治療、改善、抵御、預(yù)防和/或防止一種或多種疾病和病癥的試劑，所述試劑包含一種或多種選自式(I)的化合物，所述化合物單獨(dú)存在或與一種或多種載體或賦形劑結(jié)合。
14.一種包含一種或多種選自式(I)的化合物并結(jié)合一種或多種藥用載體和/或賦形劑的治療組合物。
15.一種飲料或食品，所述飲料或食品包含一種或多種選自式(I)的化合物。
16.一種或多種生產(chǎn)一種或多種選自式(I)的化合物的微生物。
17.一種根據(jù)上文所述的1-8之任一種或多種方案生產(chǎn)如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)或(II)的異黃酮化合物，其中R可以為R？7？或OR？7？或O，而式(III)為單鍵或雙鍵，延伸到Y(jié)，而Y為任選取代的芐基。W、R？1？、Z？o？ R？2？和R？7？如說明書定義。所述化合物用于治療某些疾病和病癥，包括癌癥和炎癥。
文檔編號A61P17/00GK1575289SQ02821115
公開日2005年2月2日 申請日期2002年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月25日
發(fā)明者G·E·克雷, A·赫頓 申請人:諾沃根研究有限公司