專利名稱：克拉霉素或替硝唑的控釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含約0.1-4.5％(重量/重量)的一種或多種速率控制的纖維素醚聚合物的控釋藥藥組合物。
背景技術(shù)：
本領(lǐng)域的技術(shù)人員熟知所述控釋制劑能產(chǎn)生最佳的治療效果，所述控釋制劑能有效地長時間保持治療的血液濃度。它們不僅減少給藥的頻率，便于患者遵照服藥；而且，它們還降低了副作用的嚴(yán)重性和頻率，因為它們基本上保持了恒定的血液濃度，避免了一天服用3-4次的常規(guī)即釋制劑所產(chǎn)生的波動。但是由于不能接受尺寸大的制成劑型，很難研制出高劑量藥物的控釋制劑。
為了克服尺寸以及患者遵醫(yī)服藥所遇到的問題，Abbott公司已經(jīng)銷售其克拉霉素(clarithromycin)緩釋藥片“Biaxin XLTM”，作為一天服用一次的兩個500mg強度藥片。各500mg強度藥片重約1000mg。在其美國專利No.6,010,718中，Abbott公司闡述了總共含5-50％(重量/重量)聚合物的制劑。這一專利的說明書和實施例揭示了其制劑中含10-20％(重量/重量)速率控制聚合物以及其它賦形劑的優(yōu)選制劑。對包含500mg克拉霉素的藥片來說，這一專利中公開的制劑的藥片總重量約為1000mg。當(dāng)按照本發(fā)明進行制備時，含1000mg藥物的藥片將大到2000mg，因此是不能接受的。
美國專利No.5,705,190描述了用于溶解性差的堿性藥物的控釋組合物，它包含水溶性藻酸鹽、藻酸和有機羧酸的絡(luò)合鹽，以利于在高pH下溶解所述堿性藥物。這一專利的實施例描述了含10-20％(重量/重量)速率控制聚合物的制劑。如這一發(fā)明的實施例中所述，含500mg藥物的各藥片的總重量超過900mg，需要足夠量的聚合物來控制藥物釋放的速率。當(dāng)按照本發(fā)明進行制備時，含1000mg藥物的單個藥片至少重1800mg。這對患者服用來得不能接受。
美國專利No.4,389,393描述了持續(xù)釋放藥物的組合物，它使用低于固體單元劑型重量約1/3的羥基丙基甲基纖維素或者羥基丙基甲基纖維素和某些其它速率控制聚合物的混合物。在這一專利的說明書中，發(fā)明人公開他們已經(jīng)能夠從含僅僅5-30％(重量/重量)的這些羥基丙基甲基纖維素的固體劑型中獲得持續(xù)的釋放。所有實施例均公開了含9％或以上速率控制聚合物的組合物。
因此迄今為止，口服控制的藥物給藥系統(tǒng)中沒有一個能完全滿足輸遞水溶性低的高劑量藥物。
現(xiàn)在令人驚奇的是發(fā)現(xiàn)，當(dāng)和約0.1-4.5％(重量/重量)的一種或多種高粘度纖維素醚聚合物一起配制時，水溶性低的高劑量藥物形成緩釋的制劑，它可以在長時間內(nèi)釋放藥物。
當(dāng)克拉霉素和大約0.1-4.5％(重量/重量)的一種或多種高粘度羥基丙基甲基纖維素聚合物一起配制時，可以形成緩釋制劑，其中，如美國食品藥品管理局(USFDA)批準(zhǔn)的，當(dāng)和兩個Biaxin Xl藥片比較時，在濃度-時間曲線下的面積以及最大血漿濃度處于0.80-1.25的區(qū)間內(nèi)。
與使用大量聚合物所制得的相比，使用所述量的速率控制聚合物不僅可以獲得更經(jīng)濟的制劑，也可以確保患者更好地遵照服用，只需服用一片而不是兩片。
發(fā)明概述本發(fā)明的目的是提供一種適用于每天服用一次的控釋制劑，它包含藥物有效量的至少一種藥物和約0.1-4.5％(重量/重量)的一種或多種速率控制的高粘度纖維素醚聚合物，上述藥物的水溶性小于每30份水溶解1份。
本發(fā)明也可以應(yīng)用到更加不溶的藥物上，例如高達10000份水溶解1份的溶解性。
雖然本發(fā)明尤其適用于高劑量藥物，但是它也用于低劑量藥物，其中，使用少量的聚合物可以產(chǎn)生更加經(jīng)濟的制劑。
本發(fā)明的另一目的是提供用于每天服用一次水溶性低的高劑量藥物的控釋制劑，其中，所述制劑具有可接受的大小，且便于口服。使用少量的聚合物可以使所述劑型的總重量低，單劑量單位就足以提供治療劑量的藥物，即使當(dāng)所述劑型必須攜帶高有效載荷的藥物時。本發(fā)明制劑提供了小藥片的明顯好處，它更加經(jīng)濟，容易服用，因此使患者更方便更好地遵照服用。
本發(fā)明所用的藥物可以在約100-1500mg的劑量范圍內(nèi)。它們包括但不限于如下所屬的類別鎮(zhèn)痛藥如乙哚乙酸、非諾洛芬、曲馬多、對乙酰氨基酚、布洛芬、甲芬那酸、萘普生等；驅(qū)腸蟲藥如阿苯達唑、噻苯達唑等；心血管藥如氯噻嗪、雙嘧達莫等；抗菌藥如環(huán)丙沙星、紅霉素及其衍生物、諾氟沙星、頭孢克洛、頭孢泊肟、頭孢呋辛、頭孢氨芐等；支氣管擴張藥/抗哮喘藥如脫氧荷胺呋色酮、齊留通、茶堿等；胃腸藥如西咪替丁和5-氨基水楊酸(mesalamine)；口服抗糖尿病藥如甲苯磺丁脲和妥拉磺脲；抗原蟲藥如替硝唑、硝呋拉太、奧硝唑、塞克硝唑；抗病毒藥如阿昔洛韋；抗癲癇藥如卡馬西平、非氨酯、美芬妥英等。
在本發(fā)明中有效的纖維素醚聚合物包括但不限于羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素和羧基甲基纖維素聚合物。它們均可以從市場上以各種粘度等級購得，它們可以單獨使用或者和其它纖維素醚聚合物混合使用。
羥基丙基甲基纖維素聚合物可以以不同的粘度等級購得。這些包括從DowChemical Co.，USA購得的4000和15000厘泊(cps)粘度等級的Methocel K(即Methocel K4M和Methocel K15m)，從Shin Etsu Ltd，Japan購得的4000、15000和39000cps粘度等級的Metalose 90SH，從Dow Chemical Co.購得的5000、12000、75000cps粘度等級的Methocel J(即Methocel JSM、J12M、J20M和J75M)以及從Dow Chemical Co.購得的高粘度等級的Methocel E。
可以使用一種或多種粘度為4000cps或以上的羥基丙基甲基纖維素作為唯一的載體基質(zhì)材料或者和粘度相同或較高的其它纖維素醚聚合物混合。
可以以商品名Klucel從Nippon Soda，Japan購得各種粘度等級范圍的羥基丙基纖維素。
除了所述藥物和速率控制纖維素醚聚合物外，所述組合物可以含約6-50％(重量/重量)的其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，如填充劑、粘合劑和潤滑劑。
本發(fā)明的組合物含填充料，它選自本領(lǐng)域常用的那些，如纖維素、單糖如乳糖和葡萄糖、二糖如蔗糖、多糖如甘露醇；硅酸；以及它們的混合物。填充劑優(yōu)選占所述制劑的約5-15％(按重量計)。
本發(fā)明的組合物也可以含粘合劑，它選自本領(lǐng)域常用的那些，如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、低粘度羥基丙基甲基纖維素等。
本發(fā)明藥學(xué)上可接受的潤滑劑選自滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、膠體二氧化硅、十八烷基延胡索酸鈉以及它們的混合物。
本發(fā)明中，所述藥物組合物可以包含高劑量的藥物。組合物中所用的藥物量高達1300mg，且藥片總重量不超過1500mg。含1000mg藥物的制劑的最終藥片重量優(yōu)選為1300mg。因此，本發(fā)明所得藥片是獨特的，這是由于它們能攜帶高有效載荷的藥物，并且使用很少量的聚合物來控制藥物釋放，同時保持藥片的完整性。
本發(fā)明所得組合物可以配制成膠囊或藥片。更優(yōu)選所述組合物是藥片。所述藥片可以任選地用形成薄膜的聚合物或者藥物賦形劑包衣。
本文還舉例說進一步明本發(fā)明所得的組合物。
實施例1本實施例涉及使用2.37％總速率控制纖維素醚聚合物(分別以商品名Methocel K15 MCR和Methocel K4 MCR購得的粘度為15000和4000cps的羥基丙基甲基纖維素混合物)制得的替硝唑控釋片劑。
表1.1
將所述藥物和兩種聚合物及乳糖摻合，并在水中用聚乙烯吡咯烷酮溶液制粒。將所述顆粒干燥、上涂料、潤滑并壓成片劑。
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0乙酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以60rpm測試藥片的藥物釋放。
結(jié)果(表1.2)顯示只有2.37％速率控制的聚合物能在長時間內(nèi)控制藥物的釋放。
表1.2
實施例2本實施例描述了使用3.23％總速率控制的纖維素醚聚合物(4000和15000cps粘度等級的羥基丙基甲基纖維素的混合物)制得的克拉霉素控釋藥片。
表2.1
將克拉霉素和兩種聚合物及乳糖摻合，并用水進行濕法制粒。將所述顆粒干燥、上涂料、潤滑并壓成藥片。
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0的混合磷酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以80rpm測試藥片的藥物釋放。結(jié)果(表2.2)顯示了從所述劑型中藥物的控釋情況。
表2.2
實施例3本實施例制得的替硝唑控釋藥片使用1.2％的總速率控制的纖維素醚聚合物(15000和4000cps的羥基丙基甲基纖維素的混合物)。
表3.1
將所述藥物和兩種聚合物及乳糖摻合，并用淀粉1500的水溶液進行制粒。將所述顆粒干燥、上涂料、潤滑并壓成藥片。
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0乙酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以60rpm測試藥片的藥物釋放。結(jié)果(表3.2)顯示了從所述劑型中藥物的控釋情況。
表3.2
實施例4本實施例描述了使用4.1％的總速率控制聚合物(4000和15000cps粘度等級的羥基丙基甲基纖維素的混合物)制得的500mg強度克拉霉素控釋藥片。
表4.1
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0混合磷酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以80rpm測試藥片的藥物釋放。結(jié)果(表4.2)顯示了從所述劑型中藥物的控釋情況。
表4.2
實施例5使用兩種粘度等級(4000cps和15000cps)的HPMC聚合物以及羧基甲基纖維素鈉(CMC鈉)混合物制備的制劑。所用速率控制的聚合物總量僅為2.39％。
表5.1
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0混合磷酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以80rpm測試藥片的藥物釋放。結(jié)果(表5.2)顯示了從所述劑型中藥物的控釋情況。
表5.2
實施例6使用羧基甲基纖維素鈉(CMC鈉)和羥基丙基纖維素作為速率控制的聚合物制備克拉霉素的控釋制劑。僅使用2.5％速率控制聚合物來控制從所述制劑的藥物釋放。
表6.1
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0混合磷酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以80rpm測試藥片的藥物釋放。結(jié)果(表6.2)顯示了從所述劑型中藥物的控釋情況。
表6.2
實施例7使用兩種粘度等級(15000和4000cps)的速率控制聚合物(以商品名Methocel K4 MCR和Methocel K15 MCR銷售的羥基丙基甲基纖維素)的混合物配制克拉霉素控釋藥片。所含兩種聚合物一起僅占藥片總重的1.75％。
表7.1
將克拉霉素和兩種聚合物及乳糖摻合，并用Methocel E50的水溶液進行制粒。將所述顆粒干燥、上涂料、潤滑并壓成藥片。
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0的混合磷酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以80rpm測試藥片的藥物釋放，所得結(jié)果顯示了只有1.75％速率控制聚合物可以在長時間內(nèi)控制從所述劑型中藥物的釋放(表1.2)。
表7.2
實施例8本實施例中，使用2.35％的總速率控制聚合物(4000和15000cps粘度等級的羥基丙基甲基纖維素混合物)制備克拉霉素控釋藥片。
表8.1
將克拉霉素和兩種聚合物及乳糖摻合，并用聚乙烯吡咯烷酮的水溶液進行制粒。將所述顆粒干燥、上涂料、潤滑并壓成藥片。
由此制得的藥片任選地涂膜。在pH4.0的混合磷酸鹽緩沖液中，在USP設(shè)備2中以80rpm測試藥片的藥物釋放，所得結(jié)果再次顯示了2.35％的速率控制聚合物可以在10小時內(nèi)控制藥物釋放的速率(表2.2)。
表8.2
藥物代謝動力學(xué)研究用實施例7和8所得制劑與以每日兩次(BID)劑量方案以及以商品名Biaxin購得的克拉霉素500mg即釋藥片進行生物利用度比較。
對本發(fā)明克拉霉素XL 1000mg藥片隨機、三種處理方式、三個時期、三種順序、單劑量的交叉生物利用度研究是使健康成年男性受試者每天服用一次Abbott實驗室的Biaxin500mg藥片以及每12小時分兩個劑量服用。
計算包括Cmax和AUCo-t的克拉霉素藥物代謝動力學(xué)參數(shù)值。表9概述了所得藥物代謝動力學(xué)結(jié)果。
表9
表10給出了通過分析AUC(0-t)和Cmax的Log變換得到的兩個片面試驗步驟的相對生物利用度的點估計(試驗/參考比)。
表10
A實施例8制得的制劑；B實施例7制得的制劑參考以BID劑量方案服用的BiaxinIR 500mg藥片。
如從上表9和10可見，本發(fā)明制得的兩種控釋制劑A和B顯示了類似于以BID劑量方案服用的市售即釋Biaxin制劑的生物利用度分布圖。
在下一研究中，本發(fā)明制得的單片制劑與市售Biaxin XL藥片(每天服用一次的兩種控釋藥片)進行比較生物利用率研究。
表11列出了兩種克拉霉素XL制劑在健康男性受試者上的藥物代謝動力學(xué)參數(shù)。
表11
表12給出了由AUC(0-t)和Cmax的Log變換得到相對生物利用度的點估計和90％置信區(qū)間。
表12
以上所列數(shù)據(jù)顯示本發(fā)明的制劑僅含2.35％的速率控制聚合物，令人驚奇的是，它可以產(chǎn)生和Biaxin XL生物相當(dāng)?shù)闹苿?如US FDA對生物等效性準(zhǔn)則的要求)，上述Biaxin XL是使用較高量的速率控制聚合物制備的。
雖然已經(jīng)根據(jù)其具體實施方式
描述了本發(fā)明，但是對本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說，某些修改以及等效方式是顯而易見的，且包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種控釋制劑，它適于每天服用一次，它包含藥物有效量的至少一種藥物和約0.1-4.5％(重量/重量)一種或多種速率控制的高粘度纖維素醚聚合物，所述藥物的水溶解性小于每30份水溶解1份。
2.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，所述藥物占所述組合物的約10-90％(重量/重量)。
3.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，所述藥物優(yōu)選占所述組合物的約50-90％(重量/重量)。
4.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，所述藥物選自鎮(zhèn)痛藥、驅(qū)腸蟲藥、心血管藥、抗菌藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、胃腸藥、抗糖尿病藥、抗原蟲藥、抗病毒藥和抗癲癇藥的治療劑種類。
5.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，所述藥物選自乙哚乙酸、阿苯達唑、氯噻嗪、環(huán)丙沙星、紅霉素及其衍生物、脫氧荷胺呋色酮、西咪替丁、甲苯磺丁脲、替硝唑、阿昔洛韋、卡馬西平以及它們藥學(xué)上可接受的鹽和酯。
6.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，所述纖維素醚聚合物選自羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉以及它們的混合物。
7.權(quán)利要求6所述的控釋制劑，其特征在于，所述纖維素醚聚合物是單獨的羥基丙基甲基纖維素或者是和其它纖維素醚聚合物的混合。
8.權(quán)利要求7所述的控釋制劑，其特征在于，所述羥基丙基甲基纖維素的粘度為4000cps或以上。
9.權(quán)利要求8所述的控釋制劑，其特征在于，所述高粘度羥基丙基甲基纖維素聚合物是選自粘度為4000cps、15000cps的羥基丙基甲基纖維素聚合物以及它們的混合物。
10.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，所述制劑還含其它藥學(xué)上可接受的賦形劑，如填充劑、粘合劑和潤滑劑。
11.權(quán)利要求10所述的控釋制劑，其特征在于，所述填充劑選自單糖、二糖、多糖、淀粉、纖維素、以及它們的混合物。
12.權(quán)利要求10所述的控釋制劑，其特征在于，所述填充劑占所述組合物的5-15％(重量/重量)。
13.權(quán)利要求10所述的控釋制劑，其特征在于，所述潤滑劑選自滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、十八烷基延胡索酸鈉以及它們的混合物。
14.權(quán)利要求10所述的控釋制劑，其特征在于，所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、低粘度羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素等。
15.權(quán)利要求1所述的控釋制劑，其特征在于，所述制劑是藥片或膠囊。
16.權(quán)利要求15所述的控釋制劑，其特征在于，所述制劑優(yōu)選是藥片。
17.權(quán)利要求15所述的控釋制劑，其特征在于，所述藥片任選地涂膜。
18.一種控釋單片制劑，它包含100-1300mg藥物和0.1-4.5％(重量/重量)的一種或多種速率控制的纖維素醚聚合物，藥片的總重不超過1500mg。
19.權(quán)利要求18所述的控釋單片制劑，它包含1000mg藥物，其總重優(yōu)選不超過1300mg。
20.權(quán)利要求18所述的控釋單片制劑，其特征在于，所述藥片包含水溶解性低的藥物以及0.1-4.5％(重量/重量)一種或多種速率控制的聚合物，所述速率控制的聚合物是纖維素醚聚合物。
21.權(quán)利要求18所述的控釋藥片制劑，其特征在于，所述速率控制的聚合物是粘度等級為4000cps和15000cps的羥基丙基甲基纖維素以及它們的混合物。
22.一種緩釋制劑，它包含1000mg克拉霉素以及藥學(xué)上可接受的賦形劑，所述劑量單位的總重不超過1500mg。
23.一種1000mg克拉霉素的緩釋藥物單位劑量組合物，它包含約0.1-4.5％(重量/重量)高粘度羥基丙基甲基纖維素聚合物，當(dāng)口服時所述組合物使?jié)舛?時間曲線下的面積以及最大血漿濃度基本上等于同時服用兩個500mg強度克拉霉素藥片所提供的面積和濃度。
24.一種單位劑量的緩釋藥片組合物，它包含1000mg克拉霉素和約0.1-4.5％(重量/重量)高粘度羥基丙基甲基纖維素聚合物，當(dāng)和同時每天服用兩個500mg強度克拉霉素藥片比較時，在濃度-時間曲線下的面積克拉霉素的90％置信區(qū)間以及最大血漿濃度在0.80-1.25的區(qū)間內(nèi)。
25.權(quán)利要求23所述的緩釋組合物，其特征在于，所述高粘度羥基丙基甲基纖維素聚合物包含一種或多種粘度為4000cps或以上的聚合物。
26.權(quán)利要求23所述的緩釋組合物，其特征在于，克拉霉素占所述組合物的約10-90％(重量/重量)。
27.權(quán)利要求25所述的緩釋組合物，其特征在于，克拉霉素優(yōu)選占所述組合物的約50-90％(重量/重量)。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含0.1－4.5％(重量/重量)的一種或多種速率控制的纖維素醚聚合物的控釋藥物組合物。
文檔編號A61K9/22GK1575164SQ02821349
公開日2005年2月2日 申請日期2002年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月29日
發(fā)明者A·蘭珀爾, R·S·拉格胡凡世, M·庫馬 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司