專利名稱：坦洛新的拆分方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及一種將(R，S)-5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺(也稱為坦洛新)拆分成光學富集的和/或旋光純的對映體的方法，并且涉及其中適用的化合物和組合物。
式(1)的化合物5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基苯磺酰胺 是適用于治療心功能不全和良性前列腺增生的商品化藥物活性物質(zhì)。它被公開于EP 34432和US 4731478中。該分子(下文將表示為“坦洛新”)具有一個不對稱碳(上式(1)中以星號標記)，于是允許存在兩種對映體，通常表示為(R)-或(S)-對映體。因此，該游離堿及其酸加合鹽可能包括兩種對映體中的一種或兩種。單一的對映體在偏振光中具有明顯的光學活性，而且它們的藥理活性不同。商品化產(chǎn)品是坦洛新的(R)-對映體的鹽酸鹽，它是左旋的或(R)(-)坦洛新鹽酸化物。
EP 34432/US 4731478尤其公開了兩種可提供坦洛新的一般方法。一種一般方法(下文的“方法A”)包括，用取代的苯氧基乙胺對芐基甲基酮化合物的還原胺化。為了制備坦洛新，分別以式(4)和(5)表示相應(yīng)的物質(zhì)。

然而，既沒有給出這些化合物也沒有描述利用該方法生產(chǎn)坦洛新的實際生產(chǎn)方法的細節(jié)。反之，方法A僅僅列舉了烷基磺酰胺衍生物。因此，化合物(4)和(5)還沒有作為化學獨立存在物制備。此外，方法A的列舉產(chǎn)物(見實施例4和5)都是作為外消旋物的鹽酸鹽結(jié)晶的。如果方法A用于合成坦洛新，結(jié)果應(yīng)該能產(chǎn)生以鹽酸鹽形式分離的外消旋坦洛新。
第二種方法(下文的“方法B”)一般性講授了羥基化類似物經(jīng)由氯類似物向所需的磺酰胺的轉(zhuǎn)化。為了制備坦洛新，所述羥基類似物應(yīng)該是式(8)的化合物。
其中公開了可按GB 2006772(它相應(yīng)于DE 2843016和US 4217305)的方法制備所述起始羥基類似物。然而，這些文獻都沒有具體示出該羥基坦洛新中間體化合物的生成。此外，在US 4731478和GB 2006772中似乎通過該一般反應(yīng)圖解僅僅可分別制備外消旋坦洛新和外消旋羥基坦洛新，而不是純的對映體。應(yīng)注意，坦洛新不是通過US 4731478中的該方法制備的。根據(jù)GB 2006772可得知，化合物(5)與合適的反應(yīng)參與物(成對的鹵代醇或環(huán)氧乙烷(oxiran))的縮合將產(chǎn)生外消旋的羥基坦洛新，然后應(yīng)將它相應(yīng)轉(zhuǎn)化為外消旋坦洛新。
上述現(xiàn)有技術(shù)文獻中沒有公開將外消旋坦洛新拆分成旋光異構(gòu)體的方法。US 4731478中公開的獲得旋光純的對映體形式的僅有方法既不按方法A又不按方法B，而是包括，將旋光純的5-((2-氨基-2-甲基)乙基)-2-甲氧基苯磺酰胺與2-(鄰-乙氧基苯氧基)乙基溴反應(yīng)而生成相應(yīng)的(R)-或(S)-坦洛新。參見實施例33(a)和33(b)。提供所述旋光純的胺的已知方法(例如，JP 58-18353、EP 257787、JP 02-679248中公開的方法)合成路線長而且復(fù)雜。如果原料胺不具有所需的光學純度，產(chǎn)生的坦洛新相應(yīng)地將以光學不純的形式(呈對映體的混合物)制備。還不知道如何純化這種光學不純的產(chǎn)品的方法。
所以希望有一種拆分光學不純的坦洛新(包括外消旋坦洛新)的方法。具體地說，希望提供一種拆分外消旋坦洛新或坦洛新對映體混合物的方法，提供它可生產(chǎn)所需純度的所需對映體、特別是(R)對映體。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及利用它的非對映鹽(特別是樟腦磺酸鹽)通過結(jié)晶拆分坦洛新對映體，并且涉及其中應(yīng)用的和由此生產(chǎn)的化合物和組合物。具體地說，本發(fā)明一方面涉及一種方法，它包括，從含有坦洛新的一對非對映磺酸鹽的溶液優(yōu)先沉淀坦洛新的一種非對映磺酸鹽而形成富含非對映體的沉淀物和富含非對映體的溶質(zhì)。富集的坦洛新游離堿對映體可從富集的沉淀物或富集的溶質(zhì)釋出?？稍谶M行了或沒有進行第一次釋出所述游離堿時重復(fù)進行沉淀。
類似地，本發(fā)明另一方面涉及一種通過分級結(jié)晶分離坦洛新的對映體的方法，它包括，在所述結(jié)晶過程中利用手性樟腦磺酸。
本發(fā)明又一方面涉及一種選自下組物質(zhì)的化合物(R)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽、(S)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽、(R)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽和(S)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽。為清楚起見，雖然這些鹽是非對映體，但(R)和(S)標記表示坦洛新部分的立體構(gòu)型，而(+)和(-)標記則表示形成所述非對映鹽的酸形式的光學活性。這些非對映體特別適用于本發(fā)明的優(yōu)先沉淀。
本發(fā)明另一方面涉及一種組合物，它包含(R)和(S)坦洛新或其鹽，其中，所述(R)或(S)形式之一超過另一種的量，在60∶40～95∶5、優(yōu)選65∶35～95∶5重量份范圍內(nèi)。這樣的組合物可通過本發(fā)明的方法形成和/或適用作本發(fā)明的拆分方法的底物。
對本發(fā)明的詳細描述本發(fā)明涉及坦洛新的拆分。拆分坦洛新的方法包括，從含有坦洛新的一對非對映磺酸鹽的溶液優(yōu)先沉淀坦洛新的一種非對映磺酸鹽而形成富含一種非對映體的沉淀物和富含另一種非對映體的溶質(zhì)(或殘余的母液)。本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn)，即，坦洛新的非對映磺酸鹽輕易通過結(jié)晶被分離。這種方法有時被稱為分級結(jié)晶。
含有非對映體的溶液可通過多種方法形成。例如，可在溶劑中將坦洛新底物與手性磺酸反應(yīng)而在溶液中形成一對非對映體。也可將非對映體的固體混合物(例如，沉淀物或富集了非對映體的沉淀物)溶于溶劑而形成溶液。所以，不論含坦洛新非對映磺酸鹽的溶液是如何形成的，任何從這種溶液優(yōu)先沉淀非對映體之一都考慮在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明方法的底物(＝坦洛新底物)是坦洛新對映體的混合物。(R)和(S)對映體的混合物可以象在外消旋的坦洛新或坦洛新對映體的外消旋混合物中那樣是等摩爾的(50∶50)，或是不等的。在一些實施方案中，一種對映體的量可以遠遠大于另一種對映體的量，特別是如果該方法用于已經(jīng)部分拆分為對映體的坦洛新底物或者用于通過光學專一性方法(它具有不足的光學純度)制備的底物時。
本發(fā)明的拆分方法的適用性不限于呈固態(tài)的外消旋坦洛新游離堿。在拆分的底物中，坦洛新可呈游離堿的形式或者作為酸加合鹽(與手性酸的鹽除外)存在。在所有這些形式中，坦洛新可呈下列形式應(yīng)用離析態(tài)(例如，晶態(tài)或非晶態(tài)固體、半固體或液體)，或者溶液或者作為化學反應(yīng)的產(chǎn)物，即，作為生產(chǎn)它的最后步驟中獲得的粗產(chǎn)物或反應(yīng)混合物。它可呈粗的或通過任何合適的方法純化的形式，呈任何溶劑化或水合形式使用。
用于旋光拆分工藝中的最有利的坦洛新底物是光學不純的或外消旋的坦洛新游離堿。該游離堿可通過下文列舉的各種方法制備。此外，下文給出了一種分離呈固態(tài)的坦洛新游離堿的新合適方法。坦洛新游離堿的固態(tài)(特別是晶態(tài))形式是優(yōu)選的底物。另外，優(yōu)選的是，坦洛新游離堿呈純形式，例如，80％或更純的、優(yōu)選90％或更純的、甚至95％或更純的(不含非坦洛新雜質(zhì))。
外消旋的或其它光學不純的坦洛新底物通過在適當溶劑中將該底物與合適的光學活性(即，手性)磺酸接觸而被轉(zhuǎn)化為非對映鹽對。適用于本發(fā)明的手性磺酸優(yōu)選是pKa值低于約3.5的一價有機磺酸。優(yōu)選的手性酸是樟腦磺酸，包括其低級烷基和/或鹵代衍生物。特別優(yōu)選的酸是(-)-樟腦-10-磺酸和(+)-樟腦-10-磺酸。這些酸可商購并且可通過本領(lǐng)域熟知的方法制備。
用于形成所述非對映體對的手性酸的量通常在每1摩爾坦洛新0.5～2摩爾的范圍內(nèi)，優(yōu)選是基本等摩爾的。
選定溶劑以便促進所述鹽反應(yīng)并且優(yōu)選促使后續(xù)通過分級結(jié)晶分離形成的非對映體。在該方法中，可將坦洛新底物(游離堿或鹽)和溶劑的混合物與固態(tài)手性酸接觸，或者可將手性酸和溶劑的混合物與固體坦洛新接觸，或者可將兩種反應(yīng)參與物在一起接觸以前和溶劑混合。該接觸可利用單一溶劑或溶劑的混合物進行。通常，將底物和酸溶于溶劑，即使它們在開始接觸時作為固體起始的，以便促進有效的鹽形成。合適的溶劑包括低級醇(特別是甲醇和乙醇)，丙酮，二噁烷，乙酸乙酯，它們的混合物，以及這些溶劑中的一種或多種與水的混合物。優(yōu)選的溶劑是甲醇和甲醇-水混合物。
接觸的溫度是室溫到溶劑體系的沸點，后者是優(yōu)選的。在該步驟中不需要形成完全的溶液(雖然它是優(yōu)選的)。
所述鹽反應(yīng)形成一對非對映體一種非對映體來自(R)-坦洛新與手性磺酸的反應(yīng)，而另一種來自(S)-坦洛新與手性磺酸的反應(yīng)。非對映體之一優(yōu)先從溶劑中沉淀。沉淀是“優(yōu)先的”，因為應(yīng)用的條件能使一種非對映體比另一種在更大程度上沉淀。所述固相的沉淀可能是自發(fā)的，或者可通過改變?nèi)芤旱臈l件來誘導(dǎo)，例如，通過在接觸后冷卻混合物，添加反溶劑(contra-solvent)，除去一部分溶劑或者通過這些方法的結(jié)合。如本文應(yīng)用的“誘導(dǎo)”包括部分地誘導(dǎo)，例如，一些沉淀自發(fā)地進行，而更多的沉淀是通過誘導(dǎo)方法實現(xiàn)的，以及僅僅通過誘導(dǎo)方法實現(xiàn)的沉淀。不論是自發(fā)的還是誘導(dǎo)的，還可通過所需鹽的晶種的存在或摻入該晶種而促進沉淀。
獲得的固體鹽基本富集了坦洛新的一種對映體，有利地富集了(R)-坦洛新。如本文應(yīng)用的“富集”表示，產(chǎn)物含有的(R)-或(S)-坦洛新之一或者坦洛新非對映體多于起始底物或組合物。例如，如果起始坦洛新包含(R)和(S)對映體的50∶50混合物，那么，具有30∶70的(S)∶(R)坦洛新比率的鹽的沉淀應(yīng)當是富集了非對映體的沉淀物，因為具有(或來自)(R)-坦洛新的非對映體相對于初始溶液的量增大了。類似地，母液同樣富集了從第二種對映體形成的另一種非對映鹽，例如，(S)-坦洛新，所以是富集了非對映體的溶質(zhì)。初始溶液中非對映體的比率不限于外消旋混合物，而且包括這樣的溶液，其中，一種非對映體的含量大于另一種。優(yōu)選的溶液包含的(R)∶(S)-坦洛新的非對映體比率在65∶35～95∶5或更大，通常包括這樣的溶液，它具有在70∶30～95∶5、更典型在75∶25～85∶15范圍內(nèi)的比率。在后面的這些情況下，只要沉淀物(和溶質(zhì))具有與溶液中不同的一種非對映體對另一種的比率，就出現(xiàn)富集化。例如，一種具有87∶13的非對映(R)∶(S)坦洛新比率的溶質(zhì)是從包含65∶35的非對映(R)∶(S)坦洛新的溶液富集的溶質(zhì)。富集的程度(光學產(chǎn)率)優(yōu)選至少是50％，通常至少是75％，更典型至少是80％，優(yōu)選至少是90％。
在一個優(yōu)選的變體中，坦洛新的所需(R)異構(gòu)體和手性酸的非對映鹽與(S)異構(gòu)體的非對映體的相比是更難溶的，所以(R)形式優(yōu)先從溶液中沉淀?？赏ㄟ^常規(guī)方法(例如，通過過濾或離心)從反應(yīng)混合物分離該沉淀物。
在第二個變體中，所需(R)-坦洛新異構(gòu)體和手性酸的鹽與(S)異構(gòu)體的相比是更易溶的，而且在分離固體后它保留在溶液中。于是，母液包含坦洛新的所需對映體并且可通過各種方法加工。例如，可將溶劑蒸發(fā)或者可添加反溶劑而獲得呈固態(tài)的所需鹽。有利的是，不分離該呈固態(tài)的鹽，將獲得的溶液原樣用于下一步，即從鹽釋出(R)-坦洛新。該變體的光學產(chǎn)率與上述那些相似。
本發(fā)明的旋光拆分方法一個有利的實施方案實例是，將大致外消旋的坦洛新與(-)-樟腦-10-磺酸在甲醇中反應(yīng)，于是(R)-坦洛新(-)-樟腦-10-磺酸鹽從溶液中作為固體分離，而(S)對映體的鹽保留在溶液中。沉淀后可通過常規(guī)方法(例如，通過過濾或離心)從反應(yīng)混合物分離該(R)鹽。非對映體鹽還可呈溶劑化或水合形式分離。
備選地，所需(R)異構(gòu)體的鹽可以比(S)異構(gòu)體更易溶，在該情況下，包含(S)-坦洛新的非對映體優(yōu)先沉淀，而包含(R)-坦洛新的非對映體優(yōu)先保留在溶液中。例如在用(+)-樟腦-10-磺酸制備鹽時出現(xiàn)該情況。保留在溶液中的坦洛新(+)-樟腦-10-磺酸鹽的(R)非對映體可通過蒸發(fā)加工而獲得呈固態(tài)的鹽或者可以照原樣用于任何后續(xù)的處理步驟中。
所以，由于既富集了沉淀的非對映體又富集了保持溶解的非對映體，可應(yīng)用沉淀的或保持溶解的形式?？赏ㄟ^從適當溶劑(再沉淀溶劑)再沉淀富集了非對映體的沉淀物來增大光學產(chǎn)率；有利地，利用與用于初始沉淀的溶液中使用的同種溶劑。所述再沉淀形成進一步富集的沉淀物和富集的再沉淀溶質(zhì)?？赏ㄟ^如上述任何已知的方法分離所述進一步富集的沉淀物。反之，有利地將再沉淀溶質(zhì)與初始溶質(zhì)合并而提高未沉淀非對映體的產(chǎn)率。
然而，優(yōu)選的是，從溶劑中沉淀含(R)-坦洛新的非對映體?？捎欣貜姆磻?yīng)混合物中分離沉淀的富集鹽并且任選在用于任何后續(xù)的處理步驟之前再沉淀或(重)結(jié)晶。但是，如果優(yōu)先沉淀含(S)-坦洛新的非對映體，那么，溶質(zhì)相應(yīng)地富集了含(R)-坦洛新的非對映體。有利地合并這樣富集的溶質(zhì)與原來反應(yīng)混合物的液相或溶液而增大后續(xù)的反應(yīng)步驟中所需的(R)-坦洛新的產(chǎn)率。
優(yōu)選的非對映體對包括(R)-和(S)-坦洛新(-)-樟腦-10-磺酸鹽以及(R)-和(S)-坦洛新(+)-樟腦-10-磺酸鹽。這些非對映體的每一種是本發(fā)明的一個特定方面。含(R)-坦洛新的非對映體是特別優(yōu)選的。此外，希望這樣的化合物的光學純度高，例如，至少是具有(R)-坦洛新構(gòu)型的鹽物質(zhì)的75％，更優(yōu)選是80％，更優(yōu)選至少是90％，進一步優(yōu)選至少是95％，更進一步優(yōu)選至少是99％(包括99.5％或更大)。
(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽可作為晶態(tài)物質(zhì)呈固態(tài)分離。其高純形式固態(tài)形式優(yōu)選具有下列特征中的至少一個IR吸收峰為1740、1505、1161和1044cm-1(KBr壓片)，以及208～211℃的熔融范圍，或者約-17.2°的旋光度(c＝0.5于甲醇中)。

圖1中給出了該化合物的IR光譜。當然，(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽可以而且將具有另外的IR吸收峰以及上文沒有提到的其它物理性質(zhì)。
在下一步中加工顯著富含了坦洛新的所需對映體(沉淀物或溶質(zhì))的所述鹽而從鹽形式釋放這樣富集的坦洛新。該釋放步驟基本包括，用有機或無機堿處理該鹽(呈固態(tài)、懸浮態(tài)或溶解的狀態(tài))。所述的堿應(yīng)當比坦洛新的堿性強。
所述有機或無機堿從它們共同的鹽形式釋放了坦洛新和所用手性酸并且與這種酸形成新的鹽，而作為游離堿獲得了顯著富含了所需對映體的坦洛新。
所述釋放步驟有利地在至少部分溶解所用的鹽和堿的溶劑中進行。通常，從富集的鹽釋放坦洛新的所需對映體是這樣進行的，即，將所述鹽與一當量的適當堿(例如，金屬氫氧化物)在合適的溶劑中(有利地在水中)接觸。通過常規(guī)方法分離這樣形成的富集坦洛新的游離堿。如果已經(jīng)將水用作中和用的溶劑，坦洛新堿就作為固體沉淀并且通過過濾或離心分離。
備選地，將所述鹽與水接觸，然后用更強的酸(例如，用鹽酸)酸化，再通過用有機溶劑(例如，用乙酸乙酯)提取而除去釋放的拆分劑。坦洛新保留在水層中并且通過堿化(例如，用氫氧化鈉溶液)作為游離堿從其中沉淀。
可利用適合分解坦洛新鹽和釋放坦洛新堿的任何常規(guī)方法。有利的是，這樣的方法是優(yōu)選的，即，允許分離和(如果有利的話)再處理拆分劑。生成的所釋放游離堿優(yōu)選包含富集的(R)-坦洛新或其鹽。優(yōu)選的坦洛新組合物包含65∶35～99.9∶0.1比率的(R)∶(S)坦洛新。包含富集的但不是旋光純的(R)形式的典型組合物包括65∶35～95∶5或更大的(R)∶(S)比率，通常包括具有在70∶30～95∶5、更典型75∶25～85∶15范圍內(nèi)的比率的溶液。
在一個優(yōu)選的方面，獲得的產(chǎn)物本質(zhì)上包含坦洛新的(R)-異構(gòu)體。形成的坦洛新的游離堿、特別是富集的(R)對映體，可通過本來已知的方法用合適的酸(特別是用藥物上可接受的酸)進一步轉(zhuǎn)化為酸加合鹽。這類鹽的實例有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽或甲磺酸鹽。
如果所得坦洛新產(chǎn)物的光學純度不夠，可通過重復(fù)該方法提高拆分。在重復(fù)的方法中可利用相同的或另一種手性磺酸。因此，第二對非對映坦洛新可以與第一對相同或不同。在一個實施方案中，第二對不同于第一對，例如，通過利用旋光與第一種酸不同的手性磺酸。在某些實施方案中，有利的是，第一次沉淀優(yōu)先沉淀包含(S)-坦洛新的非對映體，而從第二種溶劑中的第二次沉淀優(yōu)先沉淀含(R)-坦洛新的非對映體。在該實施方案中，在釋放了或沒有釋放坦洛新游離堿的條件下，用來自第一次沉淀的富集溶質(zhì)配制用于第二次沉淀的溶液。
一個實例如下。用(+)-樟腦-10-磺酸處理外消旋坦洛新，于是作為與所述酸的固體鹽分離不需要的(S)對映體的大部分，而所需(R)對映體的鹽保留在液相中。通過堿的作用從中釋放呈固態(tài)的坦洛新游離堿并與母液(溶質(zhì))分離。然后，用(-)-樟腦-10-磺酸處理富含坦洛新堿的(R)對映體的固體而生成一對非對映體。所需的鹽從溶液沉淀后被分離，轉(zhuǎn)化為游離堿，而且(如果必要的話)被重結(jié)晶。然后將大致純的坦洛新(R)對映體轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的鹽(例如，轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽)。
同樣，該方法可能用于合成的或從母液回收的坦洛新產(chǎn)物，它們是不夠純的(R)-坦洛新。在任一情況下，相應(yīng)地用適當?shù)氖中杂袡C磺酸在合適的溶劑中處理包含(R)-坦洛新的產(chǎn)物，分級結(jié)晶而獲得富集的非對映體，于是從鹽的所需級分釋放光學更純的產(chǎn)物。如上所述，坦洛新游離堿可被轉(zhuǎn)化為藥物上可接受的鹽。
總之，包含(R)-和(S)-坦洛新或其鹽的所述組合物(其中，(R)或(S)形式中的一種多于另一種)可用作本發(fā)明各種方法的原料或底物，或者可作為本發(fā)明方法的產(chǎn)物生成。通常，過量的或多數(shù)的形式與少數(shù)的形式的比率在60∶40～95∶5、通常65∶35～95∶5重量份的范圍內(nèi)。坦洛新可以是一種鹽，例如，非對映體鹽，特別是樟腦-10-磺酸鹽，或是簡單的藥物上可接受的鹽(例如，鹽酸鹽)。備選地，坦洛新可以是游離堿。所述組合物可呈固體形式，特別是任選從溶劑或母液中分離并干燥的沉淀物，或者呈溶液形式(例如溶質(zhì))。在一個實施方案中，(R)-坦洛新的量占大部分，而(S)-坦洛新占小部分。該實施方案中(R)∶(S)相對量的優(yōu)選范圍是61∶39～87∶13、更典型是65∶35～85∶15、而最典型是75∶25～85∶15重量份。
通常的起始坦洛新底物(即，呈固態(tài)的外消旋坦洛新游離堿)本質(zhì)上不是在現(xiàn)有技術(shù)中形成的。下文詳細描述了獲得固態(tài)形式的外消旋坦洛新游離堿的三種優(yōu)選的方法。
在第一種方法(“方法A”)中，可在第一次形成外消旋坦洛新酸加合鹽(例如，坦洛新鹽酸鹽)以后，通過式(5)的胺對式(4)的酮進行還原胺化而制備外消旋坦洛新游離堿 (3-氨磺酰-4-甲氧基)苯基丙酮(4)是一種新型化合物，它可按類似于US 5447958中關(guān)于相關(guān)化合物所述的方法制備。起始化合物是4-甲氧基苯基丙酮，用氯磺酸在0～5℃下將它氯磺化。用水處理反應(yīng)混合物以后， 形成固態(tài)的所得3-氯磺酰-4-甲氧基苯基丙酮(9)，通過過濾分離。然后在乙酸乙酯溶液中在5℃下用氨水處理化合物(9)。通過過濾回收形成的粗產(chǎn)物(4)的晶體?？赏ㄟ^結(jié)晶(例如，從乙醇中)純化粗產(chǎn)物(4)。
可按BE 668124中描述的方法制備2-(鄰-乙氧基苯氧基)乙胺(5)。在該方法中，在碳酸鉀存在下，將2-乙氧基苯酚(10)與氯乙腈在回流的丙酮中反應(yīng)16～24小時。過濾和蒸發(fā)溶劑后，將油狀殘余物溶于適當溶劑(例如，乙醇或乙醚)中，用水和用堿(例如，氨或氫氧化鈉溶液)處理，通過蒸發(fā)溶劑或從溶劑中結(jié)晶而獲得粗的鄰-乙氧基苯氧基乙腈(11)。粗產(chǎn)物(11)可從適當溶劑(例如，乙醇/水混合物)中重結(jié)晶。在升高的壓力下、在適當溶劑(例如，甲苯或甲苯/三乙胺溶液)中，利用阮內(nèi)鈷或任何其它合適的催化劑將化合物(11)催化氫化。過濾和蒸發(fā)溶劑后獲得油狀粗的2-(鄰-乙氧基苯氧基)乙胺(5)游離堿。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，這樣獲得的游離堿(5)被副產(chǎn)物污染了，所以應(yīng)當為下一步進行純化。然而，通常的堿提取意外地導(dǎo)致太高的損失。胺(5)具有意外高的胺化合物水溶性。已發(fā)現(xiàn)，一種純化所述胺的有效方法是形成該胺的磺酸鹽(特別是甲磺酸鹽或甲苯磺酸鹽)。(5)的鹽(特別是(5)的甲磺酸鹽)可通過常規(guī)方法呈固態(tài)分離，優(yōu)選呈晶態(tài)分離，并且可用作下一反應(yīng)步驟的有利的底物。(5)的游離堿向酸加合鹽的轉(zhuǎn)化以及呈固態(tài)的所述酸的分離提高了化合物(5)的純度，特別是它除去了氫化產(chǎn)生的副產(chǎn)物(例如，2-乙氧基苯酚)。因此，2-(鄰-乙氧基苯氧基)乙胺甲磺酸鹽構(gòu)成了本發(fā)明一個特定方面。
外消旋坦洛新是按US 4558156的方法通過酮(4)用胺(5)的游離堿的還原性氨解獲得的。如果將胺(5)的鹽用于反應(yīng)，首先通過用適當?shù)膲A(例如，甲醇鈉)在甲醇中處理將該鹽轉(zhuǎn)化為游離堿。先通過在甲醇中將這兩種組分接觸而制備亞氨基化合物。往反應(yīng)混合物中添加氫化催化劑(例如，氧化鉑或披鈀碳)，于是，該混合物被氣體氫(有利地在提高的壓力下)氫化。濾出催化劑后，用酸、優(yōu)選用溶于醇的或含水的HCl酸化反應(yīng)混合物，于是形成外消旋坦洛新的酸加合鹽(優(yōu)選是坦洛新鹽酸鹽)。通過蒸發(fā)溶劑或通過從溶劑中結(jié)晶分離呈固態(tài)(優(yōu)選呈晶態(tài))的外消旋坦洛新。
呈固態(tài)的坦洛新游離堿本質(zhì)上不是通過上述方法A獲得的。已發(fā)現(xiàn)，如果用合適的堿(例如，堿金屬氫氧化物、氨或有機胺)在包括水或水/低級醇混合物的溶劑體系中處理坦洛新的鹽(特別是坦洛新鹽酸鹽)，可獲得呈固態(tài)的外消旋坦洛新游離堿。堿的量優(yōu)選是等摩爾的。優(yōu)選的溶劑體系是水和甲醇的混合物。優(yōu)選的堿是氫氧化鈉。優(yōu)選的反應(yīng)溫度范圍是室溫到回流溫度。在該溶劑體系中，坦洛新游離堿在室溫下或在降低的溫度下從溶液中呈固態(tài)沉淀并通過過濾回收。如果需要的話，可從適當溶劑重結(jié)晶坦洛新游離堿。
上述獲得呈固態(tài)的坦洛新游離堿的方法構(gòu)成了本發(fā)明一個特定方面，因為它提供了拆分用的(即，溶于溶劑并經(jīng)歷用手性磺酸的分級結(jié)晶)高純度坦洛新底物。
在第二種方法(“方法B”)中，外消旋坦洛新鹽酸鹽可按EP 34432的方法從式(8)的羥基坦洛新以鹽酸鹽形式制備。起始的羥基坦洛新(8)可按US 4,217,305從胺化合物(5)制備。該方法包括，在第一步中，通過(8)與亞硫酰氯在乙腈中的反應(yīng)而將羥基坦洛新(8)的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化為氯代坦洛新鹽酸鹽(12)，當產(chǎn)物從反應(yīng)混合物中自發(fā)結(jié)晶后，從反應(yīng)混合物中將它分離?；衔?9)隨后被脫鹵，例如，通過用披鈀碳作催化劑在常溫常壓下催化氫化。將反應(yīng)混合物濃縮后，獲得了晶態(tài)坦洛新鹽酸鹽，可將它從甲醇和乙醇的混合物中重結(jié)晶。
坦洛新游離堿不是在所述方法中形成的，類似的現(xiàn)有技術(shù)生產(chǎn)方法也不能將它呈固態(tài)分離。為了獲得呈固態(tài)的坦洛新游離堿，將應(yīng)用上述用堿處理坦洛新鹽和沉淀該游離堿的方法。
在第三種方法(“方法C”)中，可通過式(6)的外消旋胺與式(7a)的溴代化合物在回流的甲醇中縮合而直接制備外消旋坦洛新游離堿。該制備方法的條件公開于US 5447958中，然而，其中應(yīng)用的起始胺(6)是旋光的。通過柱色譜法分離反應(yīng)混合物后獲得了呈固態(tài)的坦洛新游離堿(旋光的)，再轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。但是，柱色譜法使該方法不適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)。
不過，已發(fā)現(xiàn)可這樣改進上述方法，即，利用偶極非質(zhì)子溶劑(例如，二甲基甲酰胺)來進行(6)和(7a)的縮合，反應(yīng)溫度是70～100℃。通過減壓蒸餾除去溶劑后，往固體殘余物中添加熱水，通過降低溫度使坦洛新游離堿結(jié)晶。獲得的固體產(chǎn)物可通過熱水提取副產(chǎn)物而進一步純化。任選地，可通過本來已知的方法將坦洛新游離堿轉(zhuǎn)化成坦洛新鹽酸鹽，再通過上文給定的方法從鹽酸鹽恢復(fù)游離堿。起始反應(yīng)物可通過現(xiàn)有技術(shù)方法制備。
備選地，可通過醛(7b)的還原性胺化從外消旋胺(6)制備坦洛新游離堿；生產(chǎn)條件(包括所述起始醛的合成)描述于AT 397960。
應(yīng)注意，如果作為對映體混合物(例如，通過不完全的光學拆分)提供起始胺(6)，或者如果反應(yīng)條件引起某種程度的外消旋化，該方法C還可提供坦洛新對映體的混合物。這樣的坦洛新產(chǎn)物(如上述討論的)也是用于本發(fā)明拆分方法的一種合適的底物。
旋光純的或大致純的(R)-坦洛新、它的酸加合鹽(特別是通過本發(fā)明方法制備的(R)-坦洛新鹽酸鹽)適用于制備用來治療包括特別是心功能不全和良性前列腺增生的各種疾病或病況的藥劑。它可單獨用或者與其它活性化合物結(jié)合用。這樣的藥劑可配制供經(jīng)口、經(jīng)皮或腸胃外施用(例如，呈片劑或膠囊形式)。所述制劑包含治療有效量的活性物質(zhì)和藥物上可接受的載體或稀釋劑，并且可通過任何常規(guī)方法制備。
通過如下實施例更具體地描述和闡釋了本發(fā)明。然而，應(yīng)懂得，本發(fā)明不限于這些實施例，可進行各種改變和修飾而不偏離本發(fā)明的范圍。
實施例1外消旋坦洛新游離堿的合成a)2-甲氧基-5-(2-氧丙基)苯磺酰胺(4)的合成將氯磺酸(426g，3.656mol)冷卻至-10～(-15)℃。以一定的速度添加4-甲氧基苯基丙酮(100g，0.609mol)以致反應(yīng)混合物的溫度不超過5℃。添加全部量的甲氧基苯基丙酮后，使反應(yīng)混合物暖至室溫。在室溫下將混合物攪拌2小時。然后，將反應(yīng)混合物傾入冰(1500g)和水(1600ml)的攪拌混合物。濾出形成的晶體，用冷水(200ml)洗滌。
將晶體溶于乙酸乙酯(300ml)。將氨水(600ml)冷卻到-5℃，以一定的速度逐漸添加上述乙酸乙酯溶液使溫度不超過5℃。然后使混合物暖至室溫并攪拌一夜。濾出形成的晶體，用水(200ml)和乙醇(100ml)洗滌。將粗產(chǎn)物的晶體從乙醇中重結(jié)晶而給出65g標題化合物。
b)(2-乙氧基苯氧基)甲基氰化物(11)的合成將碳酸鉀(550g，3.98mol)加到丙酮(1800ml)中并將形成的懸浮物攪拌30min。在攪拌下逐漸添加2-乙氧基苯酚(460g，3.329mol)。將混合物加熱到回流。添加氯乙腈(275g，3.642mol)，在回流下將混合物攪拌24小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。濾出固體，用丙酮(750ml)洗滌，將合并的濾液蒸發(fā)而給出一種油。將該油溶于乙醇(180ml)，將溶液加熱到回流，添加水(530ml)和氨水(45ml)的混合物。在攪拌下將混合物冷卻到5～10℃。濾出粗的晶態(tài)產(chǎn)物，用乙醇(250ml)和水(400ml)的混合物洗滌。從乙醇/水混合物中重結(jié)晶粗產(chǎn)物而給出純的產(chǎn)品(500g)。
c)2-(2-乙氧基苯氧基)-1-乙胺(5)甲磺酸鹽的合成將(2-乙氧基苯氧基)甲基氰化物(400g，2.257mol)溶于甲苯(750ml)并將該溶液轉(zhuǎn)移到高壓釜中。往高壓釜中添加125g阮內(nèi)鈷，在30～40℃和1.7～1.2Mpa的氫壓下將混合物氫化1小時。通過過濾除去催化劑，將濾液蒸發(fā)而給出一種油。
將該油溶于乙酸乙酯(550ml)并在攪拌下添加甲磺酸(150g)。將溫度保持在20～25℃。濾出形成的晶體，用乙酸乙酯(250ml)洗滌，在40℃下干燥而給出430g標題產(chǎn)物。
d)外消旋坦洛新鹽酸鹽的合成在40～50℃下將2-(2-乙氧基苯氧基)-1-乙胺甲磺酸鹽(300g，1.08mol)溶于甲醇(1000ml)。在攪拌下添加甲醇鈉的溶液(30％溶液，195g)。將混合物冷卻到20～15℃。濾出形成的甲磺酸鈉，在濾器上用甲醇(2×100ml)洗滌。將合并的濾液轉(zhuǎn)移到高壓釜中。添加2-甲氧基-5-(2-氧丙基)苯磺酰胺(263.3g，1.08mol)并將該懸浮液攪拌20min。添加催化劑Pt/C(5％Pt，60g)，在50～56℃和1.7～1.2Mpa的氫壓下將混合物氫化1.5小時。通過過濾除去催化劑，在攪拌下往濾液中添加鹽酸(37％，90g)。將形成的坦洛新鹽酸鹽晶體過濾，用甲醇(500ml)洗滌后在50℃下干燥而給出360g標題化合物。
e)外消旋坦洛新游離堿的合成將步驟d)中獲得的晶體懸浮于甲醇(1100ml)中，將混合物加熱到回流，逐漸添加氫氧化鈉溶液(2M，440ml)，隨后添加水(350ml)。將混合物冷卻到10～15℃。將形成的晶體過濾，在濾器上用甲醇(150ml)和水(150ml)混合物洗滌。在50℃下干燥該晶體而給出340g產(chǎn)物。
實施例2A外消旋坦洛新游離堿的合成將5-(-2-氨基丙基)-2-甲氧基苯磺酰胺(200g)溶于二甲基甲酰胺(950ml)，添加1-(2-溴乙氧基)-2-乙氧基苯(100.3g)。將反應(yīng)混合物加熱到80～85℃達4小時。然后在真空下蒸餾出二甲基甲酰胺。往固體殘余物中添加水(1000ml)，在攪拌下將混合物加熱到80～90℃達2小時。將混合物冷卻到室溫。濾出形成的晶體，懸浮于水(900ml)中。在攪拌下將懸浮液加熱到80～90℃達2小時。將晶體過濾，用水(200ml)洗滌后干燥而給出坦洛新堿(150g，89.8％)。
實施例2B外消旋坦洛新游離堿的純化將坦洛新游離堿(159g)(純度94％)懸浮于甲醇(280ml)/水混合物(280ml)中。將混合物加熱到回流直到所有物質(zhì)溶解。添加鹽酸(37％，44g)，將混合物逐漸冷卻到0℃。濾出形成的晶體，用冷甲醇(70ml)洗滌。將濕晶體懸浮于甲醇(450ml)中，將混合物加熱到回流。然后添加氫氧化鈉水溶液(2M，150ml)。冷卻混合物，添加水(140ml)。濾出形成的晶體，用甲醇-水混合物(1∶1，100ml)洗滌后干燥。獲得117g晶體產(chǎn)物(70％，純度99.7％)。
實施例3用(-)樟腦-10-磺酸拆分坦洛新游離堿將100mg外消旋坦洛新游離堿和58mg(-)樟腦-10-磺酸溶于12ml乙醇同時加熱。讓溶液冷卻到室溫并貯存一夜。濾出形成的固體，用1ml乙醇和2ml乙醚洗滌后干燥。
光學純度(HPLC)61.3％(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽。從乙醇中重結(jié)晶后，光學純度增大到68.7％。
實施例4用(+)樟腦-10-磺酸拆分坦洛新游離堿在回流下將2.0g外消旋坦洛新游離堿和1.71g(+)樟腦-10-磺酸溶于45ml甲醇。將溶液緩慢地冷卻直到4C。通過過濾收集形成的晶體。光學純度(HPLC)75％(S)-坦洛新-(+)樟腦-10-磺酸鹽。
將640mg產(chǎn)物從5ml甲醇中重結(jié)晶。靜置一夜后，通過過濾收集形成的晶體并干燥。光學純度(HPLC)94％(S)-坦洛新-(+)樟腦-10-磺酸鹽。
將300mg產(chǎn)物從3ml甲醇中重結(jié)晶。在30C下靜置一夜后，通過過濾收集形成的晶體，用乙醇洗滌后干燥。光學純度(HPLC)96.5％(S)-坦洛新-(+)樟腦-10-磺酸鹽。
實施例5通過利用(+)-和(-)樟腦-10-磺酸的組合的方法拆分外消旋坦洛新堿a)將1200g外消旋坦洛新游離堿懸浮于4700ml甲醇中并將混合物加熱到回流。往混合物中添加682.4g(+)-樟腦-10-磺酸于4700ml水中的溶液。將所得混合物加熱到回流，讓其在攪拌下冷卻。在約45℃下，固體開始沉淀。將混合物冷卻到20～25℃并在該溫度下攪拌5小時。濾出晶態(tài)固體，用200ml冷(0℃)甲醇洗滌后干燥。
將所述固體產(chǎn)物懸浮于3050ml 50％甲醇水溶液中，加熱到回流，讓其在攪拌下冷卻。當固體開始沉淀(在約55℃下)后，將混合物冷卻到20～25℃并攪拌5小時。濾出晶態(tài)產(chǎn)物，用150ml冷(0℃)甲醇洗滌后干燥。產(chǎn)率693.4g(S)-坦洛新(+)樟腦-10-磺酸鹽。
b)收集兩次結(jié)晶的母液，在攪拌下添加1020ml 2N NaOH水溶液直到混合物稍微呈堿性(pH 9～10)。將形成的坦洛新堿懸浮液冷卻到0～5℃達2小時，過濾，用水洗滌后干燥。
產(chǎn)率697.5g含76％(R)-對映體的坦洛新游離堿。
c)將獲得的坦洛新游離堿懸浮于1920ml甲醇中并加熱到回流。往煮沸的懸浮液中添加396.6g(-)樟腦-10-磺酸于1920ml水中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱到回流，讓其在攪拌下冷卻。在固體開始沉淀(約35℃)后，將懸浮液冷卻到20～25℃并攪拌5小時。濾出晶態(tài)沉淀物，用冷甲醇洗滌后干燥。產(chǎn)率806.8g含89.7％(R)-對映體的坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽。
d)粗的(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽的重結(jié)晶一般操作在攪拌下將粗的(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽溶于回流下的3.5份(基于體積)50％甲醇水溶液。讓溶液冷卻直到固體開始分離，再冷卻到20～25℃。將混合物攪拌5小時，通過過濾分離固體。用1.5份(基于體積)冷(0℃)甲醇洗滌固體后干燥。重復(fù)該結(jié)晶操作數(shù)次，得到下列結(jié)果
實施例6(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽向(R)-坦洛新游離堿的轉(zhuǎn)化在回流下將518.3g(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽(光學純度99.8％)溶于3100ml 50％甲醇水溶液，趁熱添加445ml 2N NaOH水溶液。使所得懸浮液冷卻到0～5℃達2小時。濾出固體，用水洗滌后干燥。產(chǎn)率315g含99.9％R-異構(gòu)體的(R)-(-)-坦洛新游離堿。
在回流下將產(chǎn)物溶于3500ml 50％甲醇水溶液，讓其在攪拌下冷卻到20～25℃。將該懸浮液攪拌8小時。濾出固體，用500ml水洗滌后干燥。產(chǎn)率309.11g含99.9％以上R-異構(gòu)體的(R)-(-)-坦洛新游離堿。
實施例7(R)-坦洛新游離堿向(R)-坦洛新鹽酸鹽的轉(zhuǎn)化將309.11g(R)-(-)-坦洛新游離堿懸浮于1080ml 50％甲醇水溶液，加熱到回流并在攪拌下用125ml濃鹽酸處理。冷卻形成的溶液，于是結(jié)晶出一種固體。將所得懸浮液冷卻到0～5℃達1.5小時。濾出固體產(chǎn)物，用500ml冷(0℃)甲醇洗滌后干燥。產(chǎn)率320g含99.9％以上R-異構(gòu)體的(R)-(-)-坦洛新鹽酸鹽。
通過HPLC在手性柱上測定了坦洛新堿和鹽(特別是鹽酸鹽)的光學純度。旋光度的測定不太適用，因為有時測定的值太低。例如，高光學純度的(R)-坦洛新鹽酸鹽的比旋光度[α]20D(c＝0.35于甲醇中)的實測最大值約為-5.7度。
就這樣描述了本發(fā)明，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯然懂得可按很多方式對本發(fā)明進行改變而不偏離本發(fā)明的實質(zhì)，所以所有這些修飾都包括在下文的權(quán)利要求書給定的本發(fā)明范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種方法，它包括(a)從含有坦洛新的一對非對映磺酸鹽的溶液優(yōu)先沉淀坦洛新的一種非對映磺酸鹽而形成富集了非對映體的沉淀物和富集了非對映體的溶質(zhì)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，坦洛新的所述那對非對映磺酸鹽是坦洛新樟腦-10-磺酸鹽。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，所述那對鹽是(R和S)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽或(R和S)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽。
4.權(quán)利要求1～3的方法，其中，所述沉淀是在形成所述非對映體對的溶液后自發(fā)發(fā)生的。
5.權(quán)利要求1～3的方法，其中，所述沉淀是被誘導(dǎo)的。
6.權(quán)利要求1～3的方法，其中，所述溶液含有的一種非對映鹽比另一種多。
7.權(quán)利要求1～6的方法，它進一步包括，通過將坦洛新的一對非對映磺酸鹽的固體混合物溶于溶劑而形成所述溶液。
8.權(quán)利要求7的方法，其中，所述混合物含有的一種非對映鹽比另一種多。
9.權(quán)利要求1～8的方法，它進一步包括，將(R)和(S)坦洛新游離堿的固體混合物溶于溶劑，并且使所述游離堿與手性磺酸反應(yīng)而形成所述含坦洛新的一對非對映磺酸鹽的溶液。
10.權(quán)利要求9的方法，其中，所述坦洛新游離堿含有的(R)-坦洛新多于(S)-坦洛新。
11.權(quán)利要求10的方法，其中，所述混合物含有75∶25～95∶5重量比的(R)-和(S)-坦洛新。
12.權(quán)利要求1～11的方法，其中，所述溶液含有一種選自包含醇、水或其混合物的組的溶劑。
13.權(quán)利要求12的方法，其中，所述溶劑是甲醇和水。
14.權(quán)利要求1～13的方法，它進一步包括(b)從所述富含非對映體的沉淀物或溶質(zhì)之一釋放坦洛新游離堿而形成旋光富集的坦洛新游離堿。
15.權(quán)利要求14的方法，它進一步包括(c)將所述旋光富集的坦洛新游離堿與一種手性磺酸反應(yīng)而在第二種溶液中形成坦洛新的一對非對映磺酸鹽，以及(d)從所述第二種溶液中優(yōu)先沉淀所述對之一而形成富集了非對映體的第二種沉淀物和富集了非對映體的第二種溶質(zhì)。
16.權(quán)利要求15的方法，其中，步驟(a)中的所述坦洛新非對映體對是與步驟(d)中的對相同的鹽。
17.權(quán)利要求15的方法，其中，步驟(a)中的所述坦洛新非對映體對是與步驟(d)中所述的對不同的鹽。
18.權(quán)利要求17的方法，其中，所述鹽的不同是相應(yīng)的磺酸的旋光度。
19.權(quán)利要求18的方法，其中，一個非對映體對是(R和S)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽，而另一對則是(R和S)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽。
20.權(quán)利要求19的方法，其中，步驟(a)中的所述非對映體對是(R和S)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽，步驟(d)中的所述非對映體對是(R和S)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽。
21.權(quán)利要求20的方法，其中，在步驟(a)中沉淀(S)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽，而在步驟(d)中沉淀(R)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽。
22.權(quán)利要求15～21的方法，其中，所述釋放步驟(b)是對所述富集了非對映體的溶質(zhì)進行的。
23.權(quán)利要求22的方法，其中，含(S)-坦洛新的非對映體優(yōu)先在步驟(a)中沉淀，而含(R)-坦洛新的非對映體則優(yōu)先在步驟(d)中沉淀。
24.權(quán)利要求15～23的方法，它進一步包括(e)從所述富集了非對映體的第二種沉淀物或第二種溶質(zhì)之一釋放坦洛新游離堿而形成旋光富集的坦洛新游離堿。
25.權(quán)利要求14～24的方法，它進一步包括，從再沉淀溶劑中再沉淀所述富集的沉淀物而形成進一步富集的沉淀物和富集的再沉淀溶質(zhì)。
26.權(quán)利要求25的方法，其中，所述釋放步驟(b)釋放含于所述富集的溶劑和所述富集的再沉淀溶劑中的坦洛新。
27.權(quán)利要求14～26的方法，其中，所述旋光富集的坦洛新游離堿被轉(zhuǎn)化成它的藥物上可接受的鹽。
28.權(quán)利要求27的方法，其中，所述鹽是富集了的(R)-坦洛新鹽酸鹽。
29.一種通過分級結(jié)晶分離坦洛新的對映體的方法，它包括，在所述結(jié)晶過程中應(yīng)用一種手性樟腦磺酸。
30.一種選自下組的化合物(R)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽，(S)-坦洛新-(+)-樟腦-10-磺酸鹽，(R)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽，以及(S)-坦洛新-(-)-樟腦-10-磺酸鹽。
31.具有下列特性中的至少一個的(R)-坦洛新(-)樟腦-10-磺酸鹽圖1中示出的IR譜，208～211℃的熔融范圍或約-17.2°(c＝0.5于甲醇中)的旋光度。
32.一種包含(R)和(S)坦洛新或其鹽的組合物，其中，所述(R)或(S)形式之一超過另一種的量，在60∶40～95∶5重量份范圍內(nèi)。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中，所述(R)或(S)形式之一超過另一種的量，在65∶35～95∶5重量份范圍內(nèi)。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中，所述(R)和(S)坦洛新二者都呈游離堿的形式。
35.權(quán)利要求33的組合物，其中，所述(R)和(S)坦洛新二者都呈鹽的形式。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中，所述鹽是坦洛新的樟腦-10-磺酸鹽。
37.權(quán)利要求32～36的組合物，其中，所述組合物呈固態(tài)，優(yōu)選是沉淀物。
38.權(quán)利要求32～37的組合物，其中，所述組合物中(R)的量大于(S)的量。
39.權(quán)利要求38的組合物，其中，所述(R)∶(S)的值在61∶39～87∶13重量份范圍內(nèi)。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中，所述(R)∶(S)的值在65∶35～85∶15重量份范圍內(nèi)。
41.權(quán)利要求40的組合物，其中，所述(R)∶(S)的值在75∶25～85∶15重量份范圍內(nèi)。
全文摘要
通過在分級結(jié)晶技術(shù)中利用坦洛新的非對映磺酸鹽可將光學不純的坦洛新(包括外消旋坦洛新)拆分成旋光純的(R)－或(S)－坦洛新。
文檔編號A61P13/08GK1578761SQ02821644
公開日2005年2月9日 申請日期2002年10月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月31日
發(fā)明者H·J·霍恩, T·H·A·彼得斯, J·皮斯, R·希格爾 申請人:斯索恩有限公司