專利名稱：預防,減輕和治療輻射損傷的營養(yǎng)增補劑和方法
背景技術：
1.發(fā)明領域本發(fā)明涉及用于預防，減輕和治療輻射損傷的營養(yǎng)增補劑組合物和方法。
2.現有技術的描述通常人們知道廣泛的輻射暴露或暴露于強輻射可導致輻射損傷。輻射損傷可包括從較不嚴重的損傷諸如輻射皮炎到較嚴重的損傷諸如引起嘔吐，骨髓衰竭，腸壞死和/或瞬時焚化。此類損傷或損害可由諸如用于診斷設備的x-射線，諸如從放射性物質發(fā)射的γ-射線或從許多其它放射源發(fā)射的輻射所引起。
人們已經進行了許多嘗試來減輕，控制或治療輻射損傷。
Nakai等人的U.S專利No.5,543,140公開了一種通過施用白介素-1-α衍生物預防或抑制輻射損傷的方法。尤其是，Nakai等人利用通過用天冬氨酸在36位置取代天冬酰胺，以及用絲氨酸在141位置取代半胱氨酸修飾的白介素-1-α。修飾的白介素-1-α衍生物優(yōu)選地利用復雜且繁瑣的重組DNA技術產生。此外，修飾的白介素-1-α衍生物的潛在的不良副作用并不為人們所知。
Koezuka等人的U.S專利No.5,767,092公開了一種組合物，其在促進骨髓細胞增殖和保護人骨髓細胞抵抗輻射損傷方面具有治療性或預防性的作用。koezuka等人公開的組合物含有α-半乳糖苷神經酰胺。然而，輻射除損害骨髓細胞之外可導致其它的損傷，因此這種組合物具有有限的實用性。在本領域中仍然保持一種對預防，減輕和治療輻射損傷的有效組合物和方法的需要。因此，本發(fā)明特定的實施方案的一個目的就是提供一種口服組合物其，當被攝取時，能預防，減輕或治療輻射損傷。
本發(fā)明特定實施方案的進一步的目的是提供通過口服組合物來有效地預防，減輕或治療輻射損傷的方法，當攝取所述組合物時，能預防，減輕或治療輻射損傷。
本發(fā)明特定實施方案的更進一步的目的是提供利用口服和局部施用組合物預防，減輕或治療輻射損傷組合物的給藥方法。
本發(fā)明的這些以及其它的目的將體現在摘要以及下述本發(fā)明的詳細說明中。
發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明涉及一種用于預防，減輕或治療輻射損傷的營養(yǎng)增補劑組合物。該營養(yǎng)增補劑組合物包括一種調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖治療的化合物，一種抗氧化劑和至少一種用于口服組合物的藥用載體或至少一種對預防，減輕或治療輻射損傷有用的其它的成分。
第二方面，本發(fā)明涉及一種口服施用用于預防，減輕或治療輻射損傷的組合物的方法。在該方法中，有效量的合適組合物被口服施用于處在輻射暴露危險中的人或已經暴露于輻射的人來預防，減輕或治療輻射損傷。
優(yōu)選實施方案的詳細描述第一方面，本發(fā)明涉及一種用于預防，減輕或治療輻射損傷的營養(yǎng)增補劑組合物。
本發(fā)明的營養(yǎng)增補劑組合物包括一種調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物，一種抗氧化劑和一種用于口服組合物的藥用載體。
此處的“營養(yǎng)的″或“營養(yǎng)-增補的量”是指用于本發(fā)明的應用中的增補劑提供了一定營養(yǎng)量的維生素和礦物質。這些增補的量含有至少3％的推薦日攝食量(RDA)。優(yōu)選的，提供至少10％的RDA。維生素和礦物質的RDA，如美國的(參見Recommended Daily DietaryAllowance-Food and Nutrition Board，National Academy of Sciences-Nationa lResearch Council)所規(guī)定的。這是對膳食增補和補充。
此處所用的術語“香料”包括果實和植物香料。
此處所用的術語“甜味劑”包括糖，例如，葡萄糖，蔗糖，和果糖。糖也包括高果糖玉米糖漿干粉，轉化糖，糖醇，包括山梨糖醇，及其混合物。人工甜味劑也包含在術語甜味劑中。
此處所用的術語“藥用”組分是一種適用于人和/或動物而沒有不良副作用(諸如毒性，刺激，和過敏反應)的與合理的受益/風險比相對應的組分。此外，本發(fā)明所用的術語“安全的和有效量”是指當以本發(fā)明的方式使用時組分的量足以產生與合理的受益/風險比相對應的所期望的治療應答而沒有不良副作用(諸如毒性，刺激，或過敏反應)。特定的“安全的和有效的量”顯而易見地，將隨如下的因素而變化如治療的特定狀態(tài)，患者的生理狀態(tài)，治療的持續(xù)時間，并發(fā)癥治療的特性(如果有的話)，以及所使用的特定制劑。
輻射損傷可包括由暴露于輻射所引起人體任一部分的損傷或損害。此類損傷或損害包括輻射皮炎，骨髓細胞損害，腸損害，以及如下病征或狀態(tài)諸如癌癥，和由暴露于一種或多種電離輻射直接或者間接導致DNA突變，所述電離輻射為諸如熒光鏡射線，紫外線，質子射線，α射線，β射線，X射線輻射以及γ射線。電離輻射可破壞活細胞中的DNA分子并導致活細胞的突變，損傷，和/或死亡，反過來可導致癌癥和遺傳突變。此外，電離輻射也可導致細胞化學平衡的改變，可能進一步引起癌癥。然而，本發(fā)明應用的術語“輻射損傷”不包括曬傷。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物和方法可被用于治療因暴露于一種或多種電離輻射引起的輻射損傷。電離輻射是任意形式的輻射，所述輻射具有充足的能量從原子或分子撞擊出電子，由此來產生離子。通常，電離輻射包括質子射線，α射線，β射線，X射線，γ射線和中子射線。電離射線可進一步地包括從太空穿透地球大氣的宇宙射線，主要包括質子，α粒子，以及巨大的原子核。正電子，介子，π介子，及其它可在電離射線中發(fā)現的奇異粒子。在一個更優(yōu)選的實施方案中，通過本發(fā)明的方法和/或組合物預防，減輕和/或治療的輻射損傷由一種或多種α和β粒子射線，γ射線以及X射線輻射所引起。
α和β粒子以及γ射線可來自天然來源或可通過技術產生。自然輻射來自宇宙射線，自然存在地殼中的放射性元素(鈾，釷，等等)，以及放射性衰變產物，諸如氡及其隨后的衰變產物中。除這些自然的放射源之外，射線可來自廣泛的放射來源，如醫(yī)院，研究機構，核反應堆以及它們的維護工廠，特定的制備過程，以及涉及核武器生產的工廠中。射線可進一步是核電站事故，核襲擊和/或偶然的核材料滲漏的結果。
本發(fā)明由其用于正在，或將從事涉及高風險輻射暴露活動的人。同樣，本發(fā)明可用于治療參與以下活動的人暴露于由于輻射攻擊，核事故的輻射，來自診斷儀器的輻射以及用于治療，例如癌癥的治療射線。本發(fā)明的組合物和方法預防或治療的輻射損傷可由暴露于非治療性的電離輻射引起，諸如，例如，偶然的輻射暴露，暴露于由核襲擊或核事故釋放的放射性物質，以及暴露于診斷儀器諸如X光機，CT掃描儀，或同步加速器，所有使用射線?；蛘?，本發(fā)明的組合物和方法預防或治療的輻射損傷可由暴露于治療射線引起，諸如用于癌癥治療的放射治療。
可用于本發(fā)明的組合物的調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物可選自具有此活性的合適的化合物。調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的合適化合物是具有如下特性的化合物當以調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的量施用給患者時不引起顯著的不良副作用，且不與組合物的一個或多個組分反應導致一個或多個組分的活性損失。優(yōu)選的調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的優(yōu)選化合物是那些自然地存在于人體和/或獲自植物或動物的材料化合物或其衍生物以所使用的量施用給人而沒有顯著的不良副作用。
更優(yōu)選的，用于本發(fā)明的調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物抑制或預防細胞分化或細胞增殖。更加優(yōu)選的，用于本發(fā)明的調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物符合至少一種下列條件維持細胞的自動調節(jié)和正常的細胞代謝，調控細胞分化，誘導特定的癌細胞來分化成正常的細胞，優(yōu)選的與維生素A協同作用，維持表皮的阻滲性，抑制癌細胞分化，以及抑制癌細胞增殖。
篩選調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物的方法是眾所周知的。例如，由Fremont，CA的DiscoveRx公司銷售一種HithunterTM酪氨酸激酶分析試劑，利用β半乳糖苷酶EFC活性檢測酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶的抑制劑，所述酪氨酸激酶和酪氨酸磷酸酶調控或調節(jié)細胞生長，增殖和分化。在此分析中，半乳糖苷酶的無活性片段，酶受體(EA)和酶供體(ED)互補來形成活性的酶。ED-共軛肽與抗體的結合抑制互補，而未標記的肽取代了ED-共軛物。這些導致了β半乳糖苷酶活性也即隨后檢測的化學發(fā)光或長波長熒光底物的增加。HithunterTM酪氨酸激酶試驗已經被改進來測定人胰島素受體，EGF受體激酶功能域和Src(分別為EC50＝2.8nM，4.4nM和4.9nM)的活性。HithunterTM酪氨酸磷酸酶活性同樣利用PTP1B酶(EC50＝48nM)來測定。分析性能特征(Z’＝0.5-0.7，CV＝5-8％)和簡單的二步法添加方案適合于HTS(高通量篩選)。另一個篩選調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖化合物的典型方法來自位于Worcester，MA的麻薩諸塞州大學的商業(yè)風險&知識產權辦公室(Commercial Ventures&Intellectual Property Office，Worcester，MA)。該方法可用于篩選腫瘤藥物及其它的抑制或促進細胞生長，細胞死亡或細胞分化的藥物用于參與ERb作用的疾病，包括前列腺，乳房和卵巢癌，神經系統(tǒng)紊亂，骨質疏松癥和心血管疾病。在該方法中，任意化合物對ER-β調節(jié)的細胞生長/細胞死亡/細胞周期停滯的作用通過加入該化合物到表達受體的培養(yǎng)細胞中并測定ER-β調節(jié)的基因表達水平的變化進行確定。
調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的典型化合物是維生素D3，維生素D3類似物，可在人體內轉變或代謝成維生素D3的化合物，及其代謝產物。可轉變或代謝成維生素D3的典型的化合物包括下面舉例說明的常用膽固醇。下述舉例說明的膽固醇當7號碳的一個氫被除去，然后與膽固醇分子的第二個或者′B′環(huán)的的8號碳形成一個雙鍵時，可被轉變?yōu)榫S生素D原。膽固醇被“氧化”(也即，電子連同氫原子去除)，使得雙鍵是碳7和8之間互相共享2個電子的結果。

維生素D原可在穿過人皮膚的紫外線的作用下轉變?yōu)榫S生素D3。在此反應中甾醇分子的B環(huán)是開放的。
膽鈣化醇，其是維生素D3，在肝臟中通過線粒體羥化酶，在NADPH，和分子氧的存在下，可被進一步轉變?yōu)榱硪环N維生素D的中間體，25-羥基膽鈣化醇。
當需要更有活性的維生素D3時，25-羥膽鈣化醇被運輸到的腎臟，在腎臟中合成新的水解酶。這些酶在位置1處導入另一個羥基，并產生了維生素D3的生物活性物質的形式，鈣三醇。
典型的維生素D3類似物包括1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯。典型的維生素D3代謝產物包括1，25-二羥基維生維D3。同樣，可使用調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物的藥用鹽。最優(yōu)選的調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物是維生素D3。
當本發(fā)明的口服組合物口服施用給患者時，以有效調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的量使用調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物。
本發(fā)明在口服組合物的另一種組分是抗氧化劑?？寡趸瘎┛墒菃我坏幕衔锘蛭镔|或兩種或多種化合物和/或物質的混合物?？捎米骺寡趸瘎┑幕衔锖臀镔|是那些當施用給患者顯示出抗氧化劑活性而沒有引起顯著的不良副作用的抗氧化劑，所述抗氧化劑的使用糧可以有效提供充分的抗氧化劑活性，且不與該組合物的一種或多種組分反應導致一種或多種組分活性的顯著損失。優(yōu)選的抗氧化劑是那些自然地存在于人體和/或獲自植物或動物的物質，或其衍生物。
優(yōu)選的抗氧化劑選自抗壞血酸(維生素C)，其酯，例如，抗壞血酰棕櫚酸酯，及其它具有維生素C活性諸如那些公開在Markham的US專利No.4,822,816和5,070,085中的通常稱為酯-C的化合物，其在此引入作為參考；維生素A及其酯，例如，維生素A棕櫚酸酯；維生素E及其酯，例如，維生素E乙酸酯；α-硫辛酸，特別是DL-α-硫辛酸；類胡蘿卜素諸如β-葉紅素；葉綠酸及其鹽；輔酶Q10；谷胱甘肽；綠茶多酚，諸如(-)-表焙兒茶素-3-沒食子酸；兒茶酚；高良姜黃素；蕓香苷；毛地黃黃酮；桑黃素；漆樹黃酮；水飛薊素；芹菜甙元；gingkolides；hesperitin；cyaniding；維生素P；類姜黃色類及其表現抗氧化劑活性的結構類似的衍生物。更優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物使用兩種或多種抗氧化劑的混合物。特別優(yōu)選的抗氧化劑混合物是抗壞血酰棕櫚酸酯與維生素A，維生素E乙酸酯以及α-硫辛酸特別是DL-α-硫辛酸的一種或多種的混合物。抗氧化劑也可以藥用鹽的形式使用且有時優(yōu)選的用于增加可溶性或分散性，減輕不良副作用，等等。
在另一個特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的組合物中使用的抗氧化劑包括至少一種在Markham的US專利Nos4,822,816和5,070,085中公開的具有維生素C活性的組合物，其通常也稱為Ester-C。在Markham的US專利No.4,822,816和5,070,085中公開的Ester--C通常包括(a)一種有效量的具有維生素C活性的化合物。此處所用的術語“具有維生素C活性的化合物”是指維生素C(L-抗壞血酸)及其顯示出抗環(huán)血病活性的任意衍生物。此類衍生物包括，例如，氧化產物，諸如脫氫抗壞血酸和抗壞血酸的可食用鹽諸如，例如，抗壞血酸的鈣，鈉，鎂，鉀和鋅鹽，維生素C的有機和無機酸的酯，諸如L-抗壞血酸2-0-硫酸酯，L-抗壞血酸2-0-磷酸酯，L-抗壞血酸3-0-磷酸酯，L-抗壞血酸6-棕櫚酸酯，L-抗壞血酸單硬脂酸酯，L-抗壞血酸二棕櫚酸酯等等。
抗壞血酸的代謝產物及其衍生物包括醛糖酸，aldono-內酯，aldono-丙交酯及其醛糖酸可食用的鹽。優(yōu)選地，具有維生素C活性的化合物包括一種或多種選自L-蘇糖酸，L-木質酸和L-來蘇糖酸的代謝產物。在本發(fā)明組合物中存在一種或多種這些代謝產物可提供在維生素C或其它治療活性物質的吸收和/或維持方面的改進。
當以本發(fā)明口服組合物的形式給藥時，也可以使用一種或多種這些化合物的結構類似的衍生物?！敖Y構類似的衍生物”是指顯示出抗氧化劑活性的衍生物其含有至少一個與其衍生的化合物或物質顯著相同的結構元件。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明組合物所使用的抗氧化劑可包括一種或多種抗氧化酶。對本發(fā)明有用的抗氧化酶是那些能夠清除自由基，促進游離基清除或防止自由基形成的抗氧化酶。優(yōu)選的對本發(fā)明有用的抗氧化酶包括超氧化物歧化酶，過氧化氫酶，谷胱甘肽過氧化物酶以及甲硫氨酸還原酶。其它具有與上述明確提到的抗氧化酶類似活性的抗氧化酶也可以被使用。此外，一種或多種抗氧化酶可與一種或多種該組合物中的抗氧化劑化合物一起使用，例如，以清除皮膚中的自由基和/或防止細胞損壞。
當本發(fā)明的組合物施用給患者時，化合物的抗氧化劑組分的使用量可以有效的提供顯著的抗氧化劑活性。
用于本發(fā)明組合物的調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物的量與抗氧化劑的量的比例為從每克抗氧化劑約200IU到每克抗氧化劑約3百萬IU。更優(yōu)選地，用于本發(fā)明組合物的調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克的抗氧化劑約1800IU到每克的抗氧化劑1百萬IU，且，最優(yōu)選地該比例為從每克的抗氧化劑約5000IU到每克的抗氧化劑約200,000IU。
本發(fā)明的組合物所使用的抗氧化劑的選擇優(yōu)選地不但根據它們的抗氧化劑活性，而且根據可提供的特定化合物的其它有益作用。例如，一種α-硫辛酸的消旋混合物不但具有較強的抗氧化劑活性而且具有對維生素C和E的再生作用，且因此是本發(fā)明特別優(yōu)選的抗氧化劑。此外，α-硫辛酸可作用于脂類和非脂類的環(huán)境。類似地，維生素E及其酯可有助于抗癌作用并且可能對皮膚具有有益的作用且因此也是一種優(yōu)選的抗氧化劑。維生素C及其酯不但是抗氧化劑，而且當與維生素E及其酯一起使用時顯示出強烈的組合效果。實際上，維生素E及其酯，以及維生素C及其酯可通過其中一個抗氧化劑(還原劑)充當另一個氧化形式的再生劑的機制彼此相互加強。此外，一些對本發(fā)明有用的抗氧化劑在脂類環(huán)境中更有活性，然而其它的在非脂類環(huán)境中更有活性。因此，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地可包括至少兩個抗氧化劑的組合，選擇的其中一個在脂類環(huán)境具有更高的活性且第二個在非脂類環(huán)境中具有更高的活性。
維生素A(視黃醇或視黃基酯)也可能具有抗癌效果。此外，維生素A也可增強細胞分化的生理機制，抑制惡性轉化，抑制腫瘤引發(fā)并且直接抗腫瘤細胞。維生素A也是一種脂溶性物質且由于這種額外的有益特性因此被優(yōu)選使用。優(yōu)選地，維生素A可以其酯的形式使用，諸如維生素A棕櫚酸酯，因為維生素A的酯的形式對胃的刺激較小。
另一個特別優(yōu)選的抗氧化劑是綠茶多酚或綠茶提取物，其含有化合物諸如(-)-表焙兒茶素-3-沒食子酸，(-)表焙兒茶素-3-沒食子酸，(-)-表焙兒茶素和/或(-)-表兒茶酸。研究(參見Elmets，C.A.等，J.Am.Acad.Dermatol，44(3)；425-32，3月，2001)已經表明綠茶多酚或提取物在抑制紅斑和防止Langerjans細胞免于來自紫外線的一些形式的損傷方面是有效的。
類胡蘿卜素諸如β-葉紅素也可包含在本發(fā)明的組合物中作為一種優(yōu)選的抗氧化劑。類胡蘿卜素已經被表明在現在的應用中具有有益的作用，諸如增強免疫反應，抑制突變發(fā)生和/或減輕誘導的核損傷。類胡蘿卜素還可以防止光引起的組織損傷。一些類胡蘿卜素，包括β-葉紅素，在特定條件下抑制高度活化的單線態(tài)氧并可阻斷自由基-介導的反應。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物所使用的抗氧化劑可包括一或多種類姜黃色素。典型的類姜黃色素包括姜黃素(二阿魏?；淄?，desmethoxycurcumin(羥基肉桂酰阿魏?；淄?，和/或雙-desmethoxycurcumin(二羥基二肉桂?；淄?(參見，通過色譜法和顯微鏡進行的藥物分析，p.169，Ann Arbor Science Inc，1973)，其可通過商業(yè)途徑購買或分離自姜黃。從姜黃分離類姜黃色素的方法是已知的，(參見Janaki和Bose的，一種改進的用于自姜黃分離姜黃素的方法，J.Indian Chem.Soc.44985(1967))?；蛘?，用于本發(fā)明的類姜黃色素可通過合成的方法制備。姜黃素不但具有抗氧化劑特性而且也具有抗炎，抗腫瘤及其它有價值的特性。
優(yōu)選地，用在本發(fā)明組合物中的抗氧化劑也可包括葉綠酸和/或它的鹽，因為葉綠酸及其鹽除了是一種有效的抗氧化劑之外可顯示出有益的效果諸如抗癌作用，保護DNA抵抗電離輻射及其它的化學誘變劑，以及抗口臭，惡心和消化不良。葉綠酸及其鹽可包含在本發(fā)明的組合物中作為抗氧化劑部分。更優(yōu)選地，可包含在本發(fā)明的組合物中的葉綠酸及其鹽的量滿足如下條件，當根據本發(fā)明的方法施用給患者時，提供的每日劑量在約20毫克和約500毫克之間。葉綠酸及其鹽可以是苜蓿提取物或提取自蠶沙。葉綠酸及其鹽也可是購自普通商業(yè)來源諸如奧爾德里奇化學公司(Aldrich Chemical Company)。
更優(yōu)選地，用于本發(fā)明組合物的抗氧化劑包括有效量的維生素A或其酯，維生素C或其酯，維生素E以及α-硫辛酸的組合來實現通過α-硫辛酸再生維生素C或其酯以及維生素E的有益的作用。
優(yōu)選地，本發(fā)明組合物進一步的包括一種或者多種類黃酮和/或類黃酮衍生物。這些類黃酮和/或類黃酮衍生物可能具有防輻射的效果。此外，類黃酮和/或類黃酮衍生物諸如槲皮酮可能具有其它的有益作用諸如用于抗炎，以及可在發(fā)生射線照射之后維持缺血性或含氧量低組織的結構完整性。典型的類黃酮以及類黃酮衍生物包括1，2，3，6-四-鄰-gallyol-β-d-葡萄糖；2′o-acetylacetoside；3，3′，4-三-鄰-甲基-鞣花酸；6，3′，4′-三羥基-5，7，8-三甲氧基黃酮；6-羥基-毛地黃黃酮；6-羥基莰非醇-3，6-二甲醚；7-鄰-乙?；?8-表-loganicacid；金合歡素；acetoside；乙酰三硫酸酯槲皮酮；阿曼托黃素；芹菜甙元；芹菜甙；紫云英苷；廣寄生甙；axillarin；5，6，7-三羥黃酮；巴西木素；云實酸；石竹烯；柯因-，7-二羥黃酮；金圣草黃素；chrysosplenol；chrysosplenoside-a；chrysosplenoside-d；cosmosiin；δ-杜松烯；dimethylmussaenoside；diacerylcirsimaritin；洋芫荽黃素；dosmetin；鞣花酸；ebinin；乙基云實素羧化物；flavocannibiside；flavosativaside；染料木黃酮；棉皮皮素-8-糖苷；蘇木精；橙皮堿；hispiduloside；海棠苷；吲哚；鮭精蛋白；異甘草素；異甘草黃苷；異櫟素；jionoside；胡桃寧；堪非醇-3-新橘皮糖苷；kolaviron；licuraside；linariin；蒙花甙；忍冬苷；luteolin；luetolin-7-糖苷；毛地黃黃酮-7-糖苷；luetolin-7-glucoronide；macrocarpal-a；macrocarpal-b；macrocarpal-d；macrocarpal-g；maniflavone；methyscutellarein；4′，5，7-三羥黃烷酮；柚苷；荷葉苷；nepetin；nepetrin；橙花叔醇；羥基阿亞黃素-a；柳穿魚黃素；柳穿魚苷；六羥黃酮；槲皮酮；quercimertrin；櫟素；quercitryl-2”乙酸酯；瑞諾甙；鼠李醚；野漆樹甙；蕓香苷；黃芩配基；sideritoflavone；槐屬苷；sorbarin；繡線菊甙；三葉豆甙；牡荊葡基黃酮；以及漢黃芩素。
最優(yōu)選的類黃酮和/或類黃酮衍生物是槲皮酮，quercetrin，楊梅黃酮，4′，5，，7-三羥黃酮醇以及myrecetrin，因為這些化合物可能具有一些抗炎的活性和/或可與相對低毒性組合穩(wěn)定細胞膜，其中兩者的活性在射線的治療方面是有益的。并且，這些類黃酮和/或類黃酮衍生物的藥用鹽可被使用。包括在組合物中的特定的類黃酮和/或類黃酮衍生物可通過諸如毒性，生物有效度，可溶性或分散性，以及其它的因素來測定。
上述的特定類黃酮和/或類黃酮衍生物也是優(yōu)選的，因為一些這樣的化合物可在本發(fā)明的組合物中提供其它有益的效果。例如，槲皮酮也可能具有抗氧化和抗斷裂的作用。它可預防γ-射線照射之后骨髓的內源抗壞血酸(維生素C)的降低。此外，一些類黃酮和類黃酮衍生物可充當自由基清除劑清除自由基諸如羥基來增強它們的輻射防護效果。
在一個更優(yōu)選的實施方案中槲皮酮和抗壞血酰棕櫚酸酯都被包含在本發(fā)明的組合物中，因為槲皮酮和抗壞血酰棕櫚酸酯的組合似乎是增強了抗氧化作用。
在組合物中，每克總抗氧化劑使用大約0.02到大約2克的類黃酮和/或類黃酮衍生物。更優(yōu)選地，組合物中每克總抗氧化劑使用大約0.05到大約1克的類黃酮和/或類黃酮衍生物，并且最優(yōu)選地，組合物中每克總抗氧化劑使用大約0.1到大約0.4克的類黃酮和/或類黃酮衍生物。
本發(fā)明的組合物可進一步包括硒和/或含有硒的化合物。已知硒能夠延長暴露于嚴重劑量的有害輻射的人的壽命，例如，切爾諾貝利(Chernobyl)事故，并且還能減輕此類事件中的人的白血病及其它惡性腫瘤的潛在的發(fā)生。硒可被包括在本發(fā)明的組合物中，含量滿足當根據本發(fā)明的方法將組合物施用給人時，每日的劑量應該在5微克和200微克之間。優(yōu)選地，硒可被包括在本發(fā)明的組合物中，含量滿足當根據本發(fā)明的方法將組合物施用給人時，每日的劑量應該在10微克和100微克之間。在本發(fā)明的組合物中過量的硒和/或硒化合物可給組合物賦予毒性。
本發(fā)明的口服和/或局部組合物可進一步的包括一種有機鍺化合物諸如鍺的羧基乙基倍半氧化物或螺旋鍺(spirogermanuium)。已知有機鍺保護人細胞遭受輻射損傷。例如，對照實驗也表明Ge-132降低大腸桿菌的γ-射線引起的突變20倍(參見Mochizuki和Kada，Ge-132對γ-射線-人工誘變大腸桿菌B/rWP2trp-的抗誘變作用，42(6)Int.J.Radiat.Biol，653-59(1982))。氧化鍺已經顯示鼠傷寒沙門氏菌中由Trp-P-2(3-氨基-1-甲基-5H-吡啶并(4，3-b)吲哚)誘導的突變率40-67倍(參見，Kada，Mochizuki和Miyao的，氧化鍺對Trp-P-2誘導的Salmonella Trphimurium Ta98和TA1538的移碼突變的抗誘變作用，125 Mutation Research，145-51(1984))。一或多種有機鍺可包含在本發(fā)明的組合物中，含量滿足根據本發(fā)明的方法將所述組合物施用給人時，每日的劑量應該在25微克和500微克之間的量。有機鍺可包含在本發(fā)明的組合物中，含量滿足根據本發(fā)明的方法將所述組合物施用給人時，每日的劑量應該在50微克和200微克之間的量，且最優(yōu)選的，大約100微克。
或者，西伯利亞人參可以一種或多種西伯利亞人參根，西伯利亞人參粉末，或其含有該西伯利亞人參的一種或多種活性成分的提取物的形式加到本發(fā)明的口服和/或局部組合物中。西伯利亞人參(刺五加皮(Eleutherococcussenticosus))已被表明對暴露于射線造成的骨髓損傷具有滋補恢復的效果。西伯利亞人參的活性成分通常包括五加苷(eleutheroside)A，B，B1，C，D和E；三萜式皂甙；eleutheran A，B，C，D，E，F和G；及其等價物。西伯利亞人參提取物可包含在本發(fā)明的組合物中，含量滿足當按照根據本發(fā)明的方法施用給人時，每日西伯利亞人參提取物的劑量應該在25毫克和500毫克之間。優(yōu)選地，西伯利亞人參提取物可包含在本發(fā)明的組合物中，含量滿足當按照根據本發(fā)明的方法施用給人時，每日西伯利亞人參提取物的劑量應該在50微克和150微克之間的量，且最優(yōu)選的，西伯利亞人參提取物的日劑量為大約100毫克。如果西伯利亞人參以不同的形式用于本發(fā)明的組合物中，技術人員應能根據上述的西伯利亞人參提取物的劑量相應地調整所使用的量。
或者，本發(fā)明的組合物可包括根，粉末或提取物形式的高麗參(人參)和/或美國人參(西洋參)，高麗和/或西洋參可促進血像和splenal重量的恢復以及改善血小板細胞。這些產物通常購自例如Korea Insam。高麗參和/或西洋參的日劑量同西伯利亞人參。技術人員能夠依據不同物質的給藥形式，例如根，粉末或提取物來調整高麗參和/或西洋參的劑量。當然，一種或多種西伯利亞人參，高麗參以及西洋參和/或一種或多種這些人參類型的提取物的混合物可被同時使用。
本發(fā)明特別優(yōu)選組合物的每克非載體組分中含有3,800-4,800 IU的維生素A棕櫚酸酯；2,400-7200IU的β胡蘿卜素；240-480IU的維生素D3；95-300IU的α-生育酚形式的維生素E；48-72毫克的α-硫辛酸；280-580毫克的槲皮酮，120-240毫克的抗壞血酰棕櫚酸酯；4.5-7.2毫克的姜黃素；4.5-10毫克的綠茶(C&P)；45-100毫克的葉綠酸；24-100毫克的鍺的羧基乙基倍半氧化物以及180-540微克的超氧化物歧化酶，其中非載體組分可包括調節(jié)細胞分化和/或增殖的化合物，抗氧化劑，優(yōu)選地，類黃酮和/或類黃酮衍生物，以及任選的硒，有機鍺以及西伯利亞人參。
本發(fā)明的組合物當以有效量口服給藥時可提供給患者一種或多種下述的有益作用抗氧化劑特性，自由基清除，過渡金屬螯合，氧化氮穩(wěn)定化，抗炎活性，減輕疼痛、燒傷、麻刺感、觸電的感覺和/或痛覺過敏，增加微循環(huán)，氧化氮穩(wěn)定化，促進皮膚潰瘍和損害的愈合，蛋白激酶C抑制，減輕氧化脅迫，抗炎，保護抗輻射損傷，阻斷白細胞三烯的形成，細胞膜的穩(wěn)定化，以及細胞分化的調控，線粒體膜的細胞增殖保護，減輕細胞損傷，特別是DNA分子損傷，并且在損傷細胞的修復和再生過程中起作用。
在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的營養(yǎng)增補劑組合物可被以任意可接受的口服劑型配制，所述劑型包括但不限于，膠囊，片劑，糖錠，錠劑，硬糖衣，粉劑，噴霧劑，酏劑，糖漿劑，和懸浮液或溶液。
本發(fā)明的口服組合物制劑優(yōu)選地包括藥用載體。藥用口服載體可包括，但不局限于(a)碳水化合物包括果糖，蔗糖，糖，葡萄糖，淀粉，乳糖，麥芽糖，麥芽糖糊精，玉米糖漿干粉，固相蜂蜜，市售的片劑組合物包括Emdex.RTM，Mor-Rex.RTM，Royal-T.RTM，Di-Pac.RTM，Sugar-Tab.RTM，Sweet-Rex.RTM，New-Tab.RTM，(b)糖醇包括甘露糖醇，山梨糖醇，木糖醇，和(c)不同的相對不溶的賦形劑包括磷酸二鈣，硫酸鈣，碳酸鈣，微晶纖維素及其它的藥物片劑組分。
在用于口服的片劑情況下，藥用口服載體可進一步包括乳糖和玉米淀粉。在片劑中也可加入潤滑劑，包括，例如，硬脂酸鎂，十二烷基硫酸鈉和滑石。片劑也可含有賦形劑，諸如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣。也可使用分解質，諸如淀粉，藻酸和復雜的硅酸鹽。片劑也可包括粘合劑，諸如聚乙烯吡咯烷酮，凝膠，PEG-8000和阿拉伯膠。
在用于口服的錠劑情況下，通常藥用口服載體可進一步包括一種粘合劑諸如PEG-8000。優(yōu)選地錠劑被制備成0.1到15克的大小以使錠劑具有合適的溶解速率。更優(yōu)選地錠劑被制備成1到6克的大小來使得錠劑具有合適的溶解速率。溶解時間在37℃水浴測試器中應為大約15分鐘或當口服溶解作為用作治療喉嚨痛，充血，喉炎和粘膜炎癥的錠劑時為大約30分鐘。
為直接制備壓縮性錠劑，加入活性成分到PEG-8000處理的果糖中；或加入組合物的活性成分到結晶果糖和市售獲得的，糖果，直接壓縮產物諸如Mendell′s Sugartab.RTM，Sweetrex RTM，或Emdex.RTM中并且如果需要加入糖精，如果需要加入香料，如果需要加入助流劑諸如硅膠，以及如果需要加入潤滑劑諸如硬脂酸鎂。混合物應該保持干燥并且混合后不久壓成片。混合組分并且利用常規(guī)的藥物混合和壓錠設備直接壓縮成錠劑。壓力優(yōu)選地足夠使錠劑全部產生最大的硬度，保持溶解速率，并且使錠劑的效力最大化。溶解將持續(xù)大約5到60分鐘的時間，且優(yōu)選地大約20到30分鐘。組合物應被儲存在密封容器內以及儲藏在陰涼的暗處。片劑以及片劑(troche)可利用類似于如上所述的方法來生產，只是任選的成份微小變化。
或者，本發(fā)明的口服組合物可利用溶劑或分散劑諸如水，或其它液體配制到藥用口服載體上形成液態(tài)的形式，諸如糖漿劑，漱口劑或噴霧劑，從而將組合物遞送給病人。
口服組合物也可被配制到可咀嚼的組合物中諸如軟糖果，橡皮糖，夾心糖果，口香糖基體以及牙齒用品，諸如牙膏以及嗽口藥物，如需要，進一步的在該組合物中包括果糖，蔗糖，或糖精。
本發(fā)明的口服組合物可配制成帶有或者不帶有稀釋劑的膠囊的形式。對于膠囊而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干的玉米淀粉。當使用懸浮液時，乳化劑和/或懸浮劑可被用于該懸浮液。此外，包括一種或多種上述的錠劑的組分的固體組合物可被用于軟的和硬的膠囊中。
本發(fā)明的組合物也可被配制成鼻的氣霧劑或吸入劑。此類組合物可利用公知的技術來制備。對于這些劑型而言，合適載體可包括下述組分帶有一或多種防腐劑的鹽，用于增強生物利用率的吸收促進劑，碳氟化合物和/或其它常規(guī)的溶解劑或分散劑。
其它可任選包含在本發(fā)明的口服組合物中的材料包括肌醇，其它的復合維生素B，防腐劑，乳化劑，懸浮劑，溶解因子，賦形劑，溶劑或和抗炎物質。同樣地，諸如甜味劑，香料，著色劑，色素，和稀釋劑諸如水，乙醇，丙二醇，甘油及其不同的組合的組分可包括在本發(fā)明的口服組合物中。
可用于本發(fā)明的口服組合物的任選甜味劑包括，但不限于，糖精，阿斯巴甜，環(huán)己基氨基磺酸鈉，AK糖(Acesulfame-k)，新橘皮苷二氫查耳酮，其它的超級甜味劑，及其混合物，加到載體中的量足夠的低以使不會與該口服組合物的非載體組分產生化學作用。
可用于本發(fā)明口服組合物的任選香料包括，但不限于，胡椒薄荷，胡椒薄荷-薄荷醇，桉油醇，鹿蹄草，甘草，丁香，肉桂，綠薄荷，櫻桃，檸檬，柑橘，酸橙，薄荷醇及其不同的組合。
通常，上述的非載體組分，可包括調節(jié)細胞分化和/或增殖的化合物，抗氧化劑，優(yōu)選地，類黃酮和/或類黃酮衍生物，以及任選的硒，有機鍺，高麗參，西洋參和西伯利亞人參，構成總組合物重量的大約0.5-50％。優(yōu)選地，非載體組分構成總組合物重量的大約1-20％。更優(yōu)選地，非載體組分構成總組合物重量的大約2-10％。
在第二個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的營養(yǎng)增補劑組合物是口服組合物，其包括一種調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖治療的化合物，一種抗氧化劑以及至少一種對預防減輕或治療輻射損傷有用的其它成分的混合物。至少一種其它的組分可選自類黃酮和/或類黃酮衍生物，硒和/或硒化合物，肌醇，其它的復合維生素B，有機鍺，高麗參，西洋參，西伯利亞人參，一種或多種這些類型的人參提取物以及抗炎癥性的組分。這些組分可以上述相同的相對的量使用。
本發(fā)明的營養(yǎng)增補劑組合物可以任意口服劑型施用給人，所述劑型包括但不限于片劑，膠囊，錠劑，片劑(troche)，硬糖，粉劑，凝膠劑，噴霧劑，酏劑，糖漿劑，以及懸浮液，溶液，嗽口水，噴霧劑，所述懸浮液，溶液，嗽口水，噴霧劑帶有諸如水或者其它液體的溶劑或者分散劑的藥用口服載體，從而將組合物遞送給病人。組合物也可被配制到可咀嚼的組合物中，諸如軟糖果，橡皮糖，夾心糖果，口香糖基體以及牙齒用品，諸如牙膏以及嗽口水，如需要，該組合物中進一步包括果糖，蔗糖，或糖精。
如果需要，可以給一個人每天施用所述營養(yǎng)增補劑組合物1-10次，或者最優(yōu)選的每天3次。優(yōu)選的，在每次一定劑量的給藥期間，所述的人攝取1-5片藥片，膠囊，錠劑，或其等效物。更優(yōu)選的，在每次一定劑量的給藥期間，所述人攝取1-2片藥片，膠囊，錠劑或其等效物。最優(yōu)選的，藥片，膠囊或者錠劑或其等效物與諸如水，汁液，牛奶，或者其它合適的液體一起被攝取。
所述營養(yǎng)增補劑的有效量將依據如下的因素而改變被治療的病人，特定的給藥方式，所使用的特定活性成分的活性，病人的年齡、體重、總的健康狀態(tài)、性別和日常飲食，給藥時間，排泄速率，所使用的成分的特定組合，所述營養(yǎng)增補劑的主要成分的總含量，以及疾病或者癥狀的嚴重性。本領域普通技術人員的技術范圍內可以說明這些因素。
另一個方面，本發(fā)明涉及通過口服適量的組合物預防、減輕或者治療輻射性損傷的方法，所述組合物包括調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物，以及至少一種抗氧化劑的混合物，所述抗氧化劑可以有效的預防、減輕或者治療輻射性損傷。
在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法包括給可能暴露于電離輻射的人口服組合物，所述的人處于暴露于電離輻射大過程中，或者已經暴露于電離輻射。優(yōu)選地，所述電離輻射選自α-射線，β-射線，γ射線輻射和X射線輻射。施用的口服組合物的有效量將根據如下因素的變化而不同被治療的人，特定的給藥方式，使用的特定非載體組分的活性，所述人的年齡、體重、總的健康狀態(tài)、性別和日常飲食，給藥時間，排泄速率，使用組分的特定組合，口服組合物的非載體組分的含量，以及輻射損傷或者可能的輻射暴露的嚴重性。在本領域技術人員的技術范圍內可以說明這些因素從而如下所述為標準70公斤的成年人提供合適的治療劑量和治療方式。
如上所述，本發(fā)明的口服組合物可以任意的口服劑型施用給患者，所述劑型包括但不限于片劑，膠囊，錠劑，片劑(troche)，硬糖，粉劑，凝膠劑，噴霧劑，酏劑，糖漿劑，以及懸浮液，溶液，嗽口水，噴霧劑，所述懸浮液，溶液，嗽口水，噴霧劑帶有諸如水或者其它液體的溶劑或者分散劑的藥用口服載體，從而將組合物遞送給病人。如果需要，組合物也可被配制到可咀嚼的組合物中，諸如軟糖果，橡皮糖，夾心糖果，口香糖基體以及牙齒用品，諸如牙膏以及嗽口水，如需要，該組合物中進一步包括果糖，蔗糖，或糖精。本發(fā)明的組合物也可配制成鼻氣霧劑或者吸入劑。
在輻射于暴露之前，期間和/或之后給所述的人，如果需要每天施用1-10次的所述口服組合物，更優(yōu)選地，如果需要每天2-6次，或者最優(yōu)選地，每天3次。優(yōu)選地，在每次一定劑量的給藥期間由所述的人攝取1-5片藥片，膠囊，錠劑，或其等效物。更優(yōu)選地，在每次一定劑量的給藥期間由所述的人攝取1-2片藥片，膠囊，錠劑或其等效物。最優(yōu)選地，所述藥片，膠囊或者錠劑或其等效物連同諸如水，汁液，牛奶，或者其它合適的液體一起攝取。
優(yōu)選地，用于每次給藥的有效量組合物含有0.1克到1克的非載體組分，所述非載體組分包括但不限于，調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物和抗氧化劑。優(yōu)選地，一種或多種類黃酮和/或類黃酮衍生物和/或至少一種硒和硒化合物也作為非載體組分包括在用于口服組合物中。更優(yōu)選地，每次給藥的有效量組合物含有0.2克到0.5克的非載體組分。
在更優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的方法進一步包括如下步驟在皮膚的一定區(qū)域暴露于輻射之前，期間或者之后向皮膚的所述區(qū)域局部涂敷一種組合物，所述組合物包括調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物，抗氧化劑和藥用局部載體的混合物。在所述方法中，如果需要，每天給皮膚涂以有效量的本發(fā)明的局部組合物一到六次。
為了預防或者減輕輻射損傷，優(yōu)選在可能暴露于輻射之前給皮膚涂敷所述局部組合物。更優(yōu)選地，本發(fā)明的局部組合物在開始可能輻射暴露之前24小時至少給皮膚涂敷一次，以及在可能輻射暴露剛好之前24-小時的期間內涂敷三次(例如，早晨，中午和就寢時間)。對于每次涂敷而言，組合物的涂敷量優(yōu)選滿足局部組合物的薄層足以覆蓋可能暴露于輻射定皮膚的區(qū)域。局部組合物優(yōu)選地被摩擦浸入皮膚直到幾乎沒有殘余物殘留在皮膚上。
在治療或者減輕輻射損傷的方法中，如果需要，在輻射暴露期間和/或之后，每天給遭受輻射損傷的皮膚區(qū)域涂敷本發(fā)明的局部組合物一到六次。在所述方法中，如果需要，優(yōu)選地，局部組合物的薄層被涂敷到皮膚受損傷的區(qū)域，且局部組合物應該優(yōu)選地被摩擦進入皮膚直到幾乎沒有殘余物殘留在皮膚上。
本發(fā)明使用聯合的口服和局部給藥的方法可能給本發(fā)明的組合物提供如上所述大一種或多種有益效果。此外，本發(fā)明的方法可能提供一種或者多種額外有益的效果，由于如上所述一種或多種的所述組分包含在藥用口服或者局部載體中。
在本發(fā)明中使用的藥用局部載體可能.適用于用作局部組合物的載體。非載體組分溶解，分散和/或懸浮在局部組合物中，所述非載體組分可能包括調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物，抗氧化劑，和任選的一種或者多種類黃酮和/或類黃酮衍生物，硒和/或硒化合物，以及肌醇，其它的B族維生素，和抗炎化合物，諸如γ-亞麻酸。示范性的局部載體可能包括乳脂，膏劑，洗劑，糊劑，凝膠，噴霧劑，氣霧劑，沐浴油劑及其它局部藥物載體，所述載體實現了本發(fā)明的局部組合物的活性成分和皮膚的毛孔之間的直接接觸。優(yōu)選地，藥用局部載體可能構成超過大約80％，更優(yōu)選地大約80-95％w/w的總組合物。有時，可能需要在適當的諸如乙醇或者二甲亞砜等的溶劑中溶解一種或者多種活性成分，從而促進一種或者多種活性成分摻入局部組合物或者藥用局部載體中。
如果需要分散一種或者多種不溶的或者部分不溶的活性成分到載體中，用于本發(fā)明的優(yōu)選的局部載體可能含有至少一種親水性油膏基體，泛醇或者泛醇衍生物和分散劑。本發(fā)明的其它優(yōu)選的局部載體使用羥甲基纖維素作為基體且可能含有如上所述包含在載體中而非親水性油膏基體中的組分。
另一優(yōu)選的藥用局部載體可能在非水溶劑體系中包含一種丙烯酸共聚物，所述非水溶劑體系主要含有聚乙二醇，諸如甲氧基聚乙二醇550(MPEG)。特別優(yōu)選的MPEG是由Union Carbide市售的SENTRY聚乙二醇MPEG550，它是一種食物/藥物/化妝品級物質。聚乙二醇通常是無毒的水溶性聚合物，可以完全地生物降解。
在該溶液中，按重量計丙烯酸共聚物的優(yōu)選濃度范圍為3-6％。優(yōu)選地，丙烯酸共聚物的分子量超過20,000。更優(yōu)選地，丙烯酸共聚物分子量超過100,000，以便丙烯酸共聚物不會被人體或者皮膚系統(tǒng)地吸收。除了親水性油膏，如下所述的載體組分也可能用于這種載體中。
合適的親水性軟膏親水性油膏基體對本領域技術人員是公知的。適用于本發(fā)明的示范性親水性油膏基體為非-U.S.P.親水性油膏基體諸如由Fougera，Inc制造的基體。使用足夠的親水性油膏基體作為用于局部組合物的活性的或者非載體組分的局部載體。代表性地，親水性油膏基體將構成超過大約80％的總組合物，更優(yōu)選地大約80-95％w/w的組合物是親水性油膏基體。親水性油膏基體起局部載體的作用且促進滲透入皮膚。類似比例的基于羥甲基纖維素的載體或者基于丙烯酸共聚物溶液的載體也可使用。
用于本發(fā)明的泛醇或者泛醇衍生物包含至少D-泛醇，DL-泛醇及其混合物。這種局部載體的組分具有皮膚增加水分的特性且作為迅速，深穿透局部載體的組分，有助于遞送非載體組分穿過皮膚到待治療的區(qū)域且也可能給損傷組織賦予治愈的效果。按局部組合物的總重量計，使用的泛醇或者泛醇衍生物量為約0.25到約10重量百分比，更優(yōu)選地從約0.5到約5重量百分比，最優(yōu)選地從約1到約2重量百分比。
本發(fā)明的局部載體也可能包含其他的組分，諸如其它的載體，增濕劑，保濕劑，潤膚劑，分散劑，輻射阻斷化合物，尤其是UV-阻斷劑，以及對局部組合物的活性沒有顯著副作用的其它合適材料。優(yōu)選的其它包含在局部載體中的組分為酸式磷酸鈉補濕劑，金縷梅提取物，甘油保濕劑，杏仁油潤膚劑以及玉米油分散劑。
本發(fā)明的局部組合物也可用于促進傷口愈合，用于治療皮膚癌和/或其一種或者多種癥狀，或者作為一種局部組合物用于保護皮膚免于輻射的有害影響，諸如輻射損傷或者輻射復發(fā)性皮炎(radiation recalldermatitis)。
本發(fā)明的局部組合物優(yōu)選地通過冷化合進行制備。如果用于局部組合物的一種或多種化合物對熱或者其它類型的能量敏感，而在這樣情況下以另一種方式配制所述的局部組合物可能會造成局部組合物的活性有不利影響，這可能是本發(fā)明的一個重要特征。因此，本發(fā)明局部組合物的組分優(yōu)選地不用加熱就利用足夠量的局部載體混合在一起以提供大體上均勻的乳脂或者膏劑?？赡苄枰诶浠现熬腿芙狻⒎稚⒒蛘邞腋∫环N或多種組分以便確保非載體或者活性成分在局部組合物中大體上均勻的分布。
本發(fā)明優(yōu)選的藥用局部載體可利用如下組分進行制備，所有的組分都基于使用1磅的親水性油膏基體。25-35份的50％的酸式磷酸鈉水溶液增濕劑，5-10份的D-或者DL-泛醇，5-10份的甘油，1-3份的杏仁油以及10-20份的金縷梅提取物。對于本發(fā)明的局部組合物，尤其優(yōu)選用于本發(fā)明的抗氧化劑，類黃酮以及調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖大化合物的組合物含有或者包括特別是2-9份的在玉米油基體中的維生素A以及D3的分散體，1-4份的櫟精，1-4份的維生素E乙酸酯，2-4份的抗壞血酰棕櫚酸酯以及0.25-2份的α-硫辛酸。任選地，如果需要較大劑量的一種類型的組分，即抗氧化劑可被使用而降低相同類型或者具有類似活性的另一種組分的量，局部組合物的一種或多種任選的組分，諸如甘油、金縷梅提取物、維生素A和E和/或抗壞血酰棕櫚酸酯可以從特定的局部組合物中降低或者除去。
當本發(fā)明的組合物被配制到局部組合物時，優(yōu)選地用于本發(fā)明組合物的維生素A和D3可被配制到單獨的玉米油分散體中。通常，本發(fā)明使用的每立方厘米(cc)的維生素A和D3的玉米油分散體可含有約500,000到約2,000,000IU的維生素A和約50,000到約200,000IU的維生素D3。優(yōu)選地，本發(fā)明使用的每立方厘米(cc)的維生素A和D3的玉米油分散體可含有約1,000,000IU的維生素A和約100,000IU的維生素D3。
在一個優(yōu)選的實施方案中，為了將調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物配制在本發(fā)明的組合物中，使用分散劑可能是有利的，所述組合物可以給患者局部給藥。合適的分散劑對本領域技術人員是公知的。用于調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物的尤其合適的分散劑為玉米油。玉米油也有好處，即它是一種天然產物。玉米油的使用量足以分散調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物。
當組合物配制到局部組合物中時，用于本發(fā)明的抗氧化酶優(yōu)選地可被皮膚吸收。然而，由于維生素A可溶性特征，當組合物配制成局部組合物時，維生素A可能需要以與如上所述的維生素D3幾乎相同的方式配制在合適的分散劑中，諸如玉米油。
本發(fā)明將根據下列實施例進一步進行說明。
實施例1本發(fā)明的口服組合物描述在下表1中。這些組分可與上述合適量的藥用口服載體混合以形成用于口服的例如片劑。
表1組分使用的量維生素A棕櫚酸酯 10,000IU的維生素A維生素D3400IUβ-胡羅卜素 15,000IU維生素E 400IUα-硫辛酸150mg槲皮酮 1200mg抗壞血酰棕櫚酸酯 500mg姜黃素 15mg綠茶(C&P)20mg葉綠酸 200mg鍺的羧基乙基倍半氧化物 100mg超氧化物歧化酶 1,125mcg為了在輻射暴露之前，期間或者之后預防，減輕或者治療輻射損傷，這種口服組合物可以每天給藥1到5次。
實施例2通過冷化合制備包含如下組分的混合物的局部組合物親水性油膏基體，酸式磷酸鈉增濕劑，金縷梅提取物載體，甘油，杏仁油和DL-泛醇作為藥用載體和維生素A和D3，抗壞血酰棕櫚酸酯，α-硫辛酸和維生素E乙酸酯作為活性成分，所述活性成分具有抗氧化劑特性和/或調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的特性。局部組合物的制劑列舉在表2中。
通過如下步驟制備局部組合物首先將親水性油膏基體放置于不銹鋼碗中并快速的混合直到膏劑變成乳脂狀。然后，順序加入酸式磷酸鈉，泛醇，抗壞血酰棕櫚酸酯，甘油，杏仁油，維生素A和D3，櫟精，金縷梅提取物，維生素E乙酸酯和α-硫辛酸。各個組分加入之后，繼續(xù)混合直到所有微量的干燥組分消失并且獲得大體上均勻的混合物。最后的顏色應該是均勻的黃色并且乳脂應該具有冰凍塊的一致性。然后將所述混合物放入無菌容器中。所有在混合期間接觸局部組合物的容器也用，例如，氯化苯甲烴銨或者次氯酸鈉溶液諸如betadine進行滅菌。
在醫(yī)生的監(jiān)督下，在進行放射治療前一天給幾個病人局部施用這些組合物。通過將組合物的薄膜涂敷到即將暴露于輻射的皮膚區(qū)域進行局部組合物的給藥。在那天的早晨，中午和就寢時間涂敷所述局部組合物3次。所有用本發(fā)明的局部組合物給藥的病人在放射治療后比未用本發(fā)明的局部組合物處理的病人表現較輕的放射性皮炎。對病人記錄的療效包含治療的皮膚區(qū)域的燒傷，刺激和紅色的減輕。這種局部組合物還可以在組合治療中進行給藥，所述組合治療包括口服實施例1的組合物。
表2組分使用的量親水性油膏基體 1磅50％酸式磷酸鈉的水溶液 25ccDL-泛醇5cc甘油 5cc杏仁油 3cc金縷梅提取物 12ccα-硫辛酸 500mg維生素E乙酸酯 2cc分散在玉米油中的維生素A和D36cc抗壞血酰棕櫚酸酯 2克槲皮酮 2克實施例3下表3-7舉例說明一些可供選擇的局部劑型，其可用于本發(fā)明的方法但并不是藥用局部載體中列舉的所有組分。這些可供選擇的劑型可通過與實施例1中描述的相同方法進行制備。
表組分使用的量抗壞血酰棕櫚酸酯 2克橙皮甙 2克蕓香甙 2克分散在玉米油中的維生素A和D33cc維生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇5cc表4組分 使用的量抗壞血酰棕櫚酸酯 2克抗壞血酸基葡萄糖胺 1克毛地黃黃酮 4克分散在玉米油中的維生素A和D33cc維生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇5cc
表5組分使用的量抗壞血酸基葡萄糖胺 2克芹菜甙元4克分散在玉米油中的維生素A和D33cc維生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇 5cc表6組分使用的量抗壞血酰棕櫚酸酯2克γ-亞麻酸 500mg蕓香甙 4克分散在玉米油中的維生素A和D33cc維生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇 5cc
表7組分 使用的量抗壞血酰棕櫚酸酯 4克槲皮酮2克輔酶Q10 500mgα-硫辛酸 50mg分散在玉米油中的維生素A和D33cc維生素E乙酸酯 1ccDL-泛醇 5cc本發(fā)明的上述詳細描述和實施例的目的并非是以任意的方式限制本發(fā)明的范圍而且不應該理解為限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的范圍應由其所附的權利要求決定。
權利要求
1.一種預防，減輕或治療輻射損傷的方法，所述方法包括如下步驟在預計暴露于輻射之前，期間或之后給人口服施用一種組合物，所述組合物含有一定量的一種或多種有效調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一的化合物和有效量的一種或多種抗氧化劑，當口服給藥時所述組合物可以有效調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一，其中治療的輻射損傷是由電離輻射引起的。
2.如權利要求1所述的方法，其中調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一的化合物選自維生素D3，1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，可在人體內轉變或代謝成為維生素D3的化合物，其代謝產物，及其藥用鹽。
3.如權利要求1所述的方法，其中一種或多種調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一的化合物選自膽固醇，7-脫氫膽固醇，維生素D3，1，25-二羥基維生素D3，1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及25-羥膽鈣化醇，鈣三醇，及其藥用鹽。
4.如權利要求1所述的方法，其中一種或多種抗氧化劑選自抗壞血酰棕櫚酸酯，L-抗壞血酸，脫氫抗壞血酸，L-蘇糖酸，L-木質酸，L-來蘇糖酸以及L-蘇糖酸，L-木質酸和L-來蘇糖酸的可食用的鹽，維生素A，維生素A酯，維生素E，維生素E酯，α-硫辛酸類胡蘿卜素，葉綠酸，葉綠酸鹽，輔酶Q10，谷胱甘肽，綠茶多酚，高良姜精，蕓香甙，毛地黃黃酮，桑黃素，漆樹黃酮，水飛薊素，芹菜甙元，gingkolides，hesperitin，花青素，維生素P，類姜黃色素，及其藥用鹽。
5.如權利要求1所述的方法，其中調節(jié)細胞分化及其細胞增殖至少之一的化合物包括維生素D3，且抗氧化劑包括抗壞血酰棕櫚酸酯，姜黃素，維生素A棕櫚酸酯，維生素E，α-硫辛酸，綠茶多酚，以及葉綠酸。
6.如權利要求1所述的方法，其中抗氧化劑包括一種或多種抗氧化酶。
7.如權利要求1所述的方法，其中組合物進一步包括至少一種選自類黃酮以及類黃酮衍生物的化合物。
8.如權利要求7所述的方法，其中類黃酮和類黃酮衍生物選自1，2，3，6-四-鄰-gallyol-β-d-葡萄糖；2′o-acetylacetoside；3，3′，4-三-鄰-甲基-鞣花酸；6，3′，4′-三羥基-5，7，8-三甲氧基黃酮；6-羥基-毛地黃黃酮；6-羥基莰非醇-3，6-二甲醚；7-鄰-乙?；?8-表-loganicacid；金合歡素；acetoside；乙酰三硫酸酯槲皮酮；阿曼托黃素；芹菜甙元；芹菜甙；紫云英苷；廣寄生甙；axillarin；5，6，7-三羥黃酮；巴西木素；云實酸；石竹烯；柯因-，7-二羥黃酮；金圣草黃素；chrysosplenol；chrysosplenoside-a；chrysosplenoside-d；cosmosiin；δ-杜松烯；dimethylmussaenoside；diacerylcirsimaritin；洋芫荽黃素；dosmetin；鞣花酸；ebinin；乙基云實素羧化物；flavocannibiside；flavosativaside；染料木黃酮；棉皮皮素-8-糖苷；蘇木精；橙皮堿；hispiduloside；海棠苷；吲哚；鮭精蛋白；異甘草素；異甘草黃苷；異櫟素；jionoside；胡桃寧；堪非醇-3-新橘皮糖苷；kolaviron；licuraside；linariin；蒙花甙；忍冬苷；luteolin；luetolin-7-糖苷；毛地黃黃酮-7-糖苷；luetolin-7-glucoronide；macrocarpal-a；macrocarpal-b；macrocarpal-d；macrocarpal-g；maniflavone；methyscutellarein；4′，5，7-三羥黃烷酮；柚苷；荷葉苷；nepetin；nepetrin；橙花叔醇；羥基阿亞黃素-a；柳穿魚黃素；柳穿魚苷；六羥黃酮；槲皮酮；quercimertrin；櫟素；quercitryl-2”乙酸酯；瑞諾甙；鼠李醚；野漆樹甙；蕓香苷；黃芩配基；sideritoflavone；槐屬苷；sorbarin；繡線菊甙；三葉豆甙；牡荊葡基黃酮；以及漢黃芩素。
9.如權利要求7所述的方法，其中類黃酮和類黃酮衍生物選自槲皮酮，quercetrin，楊梅黃酮，4′，5，7-三羥黃酮醇和myrecetrin。
10.如權利要求1所述的方法，其中組合物進一步包括一種或多種選自硒以及硒化合物的組分。
11.如權利要求1所述的方法，其中組合物進一步包括一種或多種選自有機鍺，高麗參，高麗參提取物，西洋參，西洋參提取物，西伯利亞人參及其提取物的組分。
12.如權利要求1所述的方法，其中組合物進一步包括一種或多種選自抗炎物質，以及維生素B族的組分。
13.如權利要求1所述的方法，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克抗氧化劑大約200IU到每克抗氧化劑大約3百萬IU。
14.如權利要求1所述的方法，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克抗氧化劑大約1800IU到每克抗氧化劑大約1百萬IU。
15.如權利要求1所述的方法，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克抗氧化劑大約5000IU到每克抗氧化劑大約200,000IU。
16.如權利要求1所述的方法，其中電離輻射選自α射線，β射線，γ射線以及X射線輻射。
17.一種用于預防，減輕或治療輻射損傷的口服組合物，所述組合物包括適量的一種或多種有效調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一的化合物，當口服給藥時可有效調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一，有效量的一種或多種抗氧化劑，以及至少一種用于口服組合物的藥用載體。
18.如權利要求17所述的組合物，其中調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一的化合物選自維生素D3，1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，可在人體內轉變或代謝成為維生素D3的化合物，其代謝產物，及其藥用鹽。
19.如權利要求17所述的組合物，其中一種或多種調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一的化合物選自膽固醇，7-脫氫膽固醇，維生素D3，1，25-二羥基維生素D3，1(S)，3(R)-二羥基-20(R)-(1-乙氧基-5-乙基-5-羥基-2-庚炔-1-基)-9，10-斷-孕烷-5(Z)，7(E)，10(19)-三烯，以及25-羥膽鈣化醇，鈣三醇，及其藥用鹽。
20.如權利要求17所述的組合物，其中一種或多種抗氧化劑選自抗壞血酰棕櫚酸酯，L-抗壞血酸，脫氫抗壞血酸，L-蘇糖酸，L-木質酸，1-來蘇糖酸和L-蘇糖酸，L-木質酸和L-來蘇糖酸的可食用鹽，維生素A，維生素A酯，維生素E，維生素E酯，α-硫辛酸類胡蘿卜素，葉綠酸，葉綠酸鹽，輔酶Q10，谷胱甘肽，綠茶多酚，高良姜精，蕓香甙，毛地黃黃酮，桑黃素，漆樹黃酮，水飛薊素，芹菜甙元，gingkolides，hesperitin，花青素，維生素P，類姜黃色素，及其藥用鹽。
21.如權利要求17所述的組合物，其中調節(jié)細胞分化和細胞增殖至少之一的化合物包括維生素D3，且抗氧化劑包括抗壞血酰棕櫚酸酯，姜黃素，維生素A棕櫚酸酯，維生素E，α-硫辛酸，綠茶多酚，以及葉綠酸。
22.如權利要求17所述的組合物，其中抗氧化劑包括一種或多種抗氧化酶。
23.如權利要求17所述的組合物，其中組合物進一步包括至少一種選自包括類黃酮以及類黃酮衍生物的化合物。
24.如權利要求23所述的組合物，其中類黃酮和類黃酮衍生物選自1，2，3，6-四-鄰-gallyol-β-d-葡萄糖；2′o-acetylacetoside；3，3′，4-三-鄰-甲基-鞣花酸；6，3′，4′-三羥基-5，7，8-三甲氧基黃酮；6-羥基-毛地黃黃酮；6-羥基莰非醇-3，6-二甲醚；7-鄰-乙?；?8-表-loganicacid；金合歡素；acetoside；乙酰三硫酸酯槲皮酮；阿曼托黃素；芹菜甙元；芹菜甙；紫云英苷；廣寄生甙；axillarin；5，6，7-三羥黃酮；巴西木素；云實酸；石竹烯；柯因-，7-二羥黃酮；金圣草黃素；chrysosplenol；chrysosplenoside-a；chrysosplenoside-d；cosmosiin；δ-杜松烯；dimethylmussaenoside；diacerylcirsimaritin；洋芫荽黃素；dosmetin鞣花酸；ebinin；乙基云實素羧化物；flavocannibiside；flavosativaside染料木黃酮；棉皮皮素-8-糖苷；蘇木精；橙皮堿；hispiduloside；海棠苷；吲哚；鮭精蛋白；異甘草素；異甘草黃苷；異櫟素；jionoside；胡桃寧；堪非醇-3-新橘皮糖苷；kolaviron；licuraside；linariin；蒙花甙；忍冬苷；luteolin；luetolin-7-糖苷；毛地黃黃酮-7-糖苷；luetolin-7-glucoronide；macrocarpal-a；macrocarpal-b；macrocarpal-d；macrocarpal-g；maniflavone；methyscutellarein；4′，5，7-三羥黃烷酮；柚苷；荷葉苷；nepetin；nepetrin；橙花叔醇；羥基阿亞黃素-a；柳穿魚黃素；柳穿魚苷；六羥黃酮；槲皮酮；quercimertrin；櫟素；quercitryl-2”乙酸酯；瑞諾甙；鼠李醚；野漆樹甙；蕓香苷；黃芩配基；sideritoflavone；槐屬苷；sorbarin；繡線菊甙；三葉豆甙；牡荊葡基黃酮；以及漢黃芩素。
25.如權利要求23所述的組合物，其中類黃酮和類黃酮衍生物選自槲皮酮，quercetrin，楊梅黃酮，4′，5，7-三羥黃酮醇和myrecetrin。
26.如權利要求17所述的組合物，其中組合物進一步包括一種或多種選自硒以及硒化合物的組分。
27.如權利要求17所述的組合物，其中組合物進一步包括一種或多種選自有機鍺，高麗參，高麗參提取物，西洋參，西洋參提取物，西伯利亞人參及其提取物的組分。
28.如權利要求17所述的組合物，其中組合物進一步包括一種或多種選自抗炎物質，以及復合維生素B的組分。
29.根據權利要求17所述的組合物，其中組合物的劑型選自片劑，膠囊，錠劑，片劑(troche)，硬糖，粉劑，噴霧劑，酏劑，糖漿劑，懸浮液，溶液，嗽口水，噴霧劑，液體，軟糖，橡皮糖，夾心糖，口香糖基體，牙膏，鼻的氣霧劑或吸入劑。
30.根據權利要求17所述的組合物，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比從每克抗氧化劑大約200IU到每克抗氧化劑大約3百萬IU。
31.如權利要求17所述的組合物，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克抗氧化劑大約1800IU到每克抗氧化劑大約1百萬IU。
32.如權利要求17所述的組合物，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克抗氧化劑大約5000IU到每克抗氧化劑大約200,000IU。
33.一種用于預防，減輕或治療輻射損傷的口服組合物，所述組合物包括非載體組分，和用于口服組合物的藥用口服載體，其中該口服組合物中每克非載體組分含有3,800-4,800IU的維生素A棕櫚酸酯；2,400-7,200IU的β胡蘿卜素；240-480IU的維生素D3；95-300IU的α-生育酚形式的維生素E；48-72mg的α-硫辛酸；280-580mg的槲皮酮，120-240mg的抗壞血酰棕櫚酸酯；4.5-7.2mg的姜黃素；4.5-10mg的綠茶(C&P)；45-100mg的葉綠酸；24-100mg的鍺的羧基乙基倍半氧化物和180-540mcg的超氧化物歧化酶。
34.如權利要求33的口服組合物，其中非載體組分包括一種或多種選自抗壞血酰棕櫚酸酯，L-抗壞血酸，脫氫抗壞血酸，L-蘇糖酸，L-木質酸，L-來蘇糖酸和L-蘇糖酸，L-木質酸和L-來蘇糖酸的可食用鹽的化合物。
35.如權利要求34的口服組合物，進一步包括β胡蘿卜素；姜黃素；綠茶多酚；葉綠酸；和一種抗氧化酶。
36.如權利要求34的口服組合物，其中維生素A為維生素A棕櫚酸酯的形式，且抗氧化酶為超氧化物歧化酶。
37.如權利要求34所述的口服組合物，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比從每克抗氧化劑大約200IU到每克抗氧化劑大約每3百萬IU。
38.根據權利要求34所述的口服組合物，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克抗氧化劑大約1800IU到每克抗氧化劑大約1百萬IU。
39.根據權利要求34所述的口服組合物，其中調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖至少之一的化合物的量與抗氧化劑的量的比為從每克抗氧化劑大約5000IU到每克抗氧化劑大約200,000IU。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于預防，減輕或治療由于暴露于電離輻射造成的輻射損傷的營養(yǎng)增補劑組合物，所述組合物包括一種或多種調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的化合物，和一種或多種抗氧化劑，任選地配制于用于口服組合物的藥用載體上。本發(fā)明的組合物可進一步地包括任選的組分諸如類黃酮，類黃酮衍生物，硒，硒化合物，抗炎物質，有機鍺，高麗參，西洋參，西伯利亞人參和B族維生素。本發(fā)明還提供了一種為預防，減輕或治療輻射損傷的目的施用口服組合物的方法，所述方法包括在輻射暴露之前，期間或之后給人口服施用有效量的包括一種或多種調節(jié)細胞分化和/或細胞增殖的組合物，和一種或多種抗氧化劑的組合物。本發(fā)明還提供了根據本發(fā)明用于預防，減輕或治療輻射損傷的目的局部給藥的方法，所述方法包括在已被或即將暴露于電離輻射的皮膚的一定區(qū)域局部施用有效量的本發(fā)明的組合物。所述的組合物和方法可被用于預防，減輕或治療由各種類型的輻射暴露所引起的輻射損傷。
文檔編號A61K36/00GK1630521SQ02822057
公開日2005年6月22日 申請日期2002年5月1日 優(yōu)先權日2001年11月6日
發(fā)明者理查德·A·羅森布盧姆 申請人:奎格利公司