專利名稱：藥用上優(yōu)雅的外用軟膏的脂質(zhì)中分散的氫化蓖麻油的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種外用軟膏，更具體地說，涉及一種外用軟膏藥物組合物，其使用一親油基體、一藥用活性物、以及一分散在基體中占組合物總重約1％至約50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。
背景技術(shù)：
當(dāng)然，外用藥物組合物已為人所公知。它們的用途有防水劑、防曬劑、潤膚劑、潤唇膏、傷口敷料、發(fā)蠟等等。不考慮其特定用途，在藥學(xué)上令人滿意的局部活性物通常是它們留在皮膚上的時間必須足夠長，以使活性物可以發(fā)揮功效；它們必須對皮膚無刺激；而且，它們必須能讓患者感覺到藥用上優(yōu)雅的或者它們完全不為患者所使用。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，“藥用上優(yōu)雅的”指患者的感覺良好。它不能含有太多水或太多油。有人稱它有乳脂或潤滑性質(zhì)。
一直以來，人們都希望可以改進(jìn)外用載體系統(tǒng)，特別是那些本質(zhì)上是親油性的系統(tǒng)，其中大部分被涂在皮膚上時消費(fèi)者感覺太似蠟或者油脂。
因?yàn)楸景l(fā)明的霜/軟膏具有獨(dú)特性質(zhì)，所以可以有效方便地用擠壓狀分散劑配成制劑，實(shí)現(xiàn)所希望的目的。
所以，本發(fā)明的第一個目的在于制備一種外用或藥物組合物，其適用性廣泛(即可與很多藥用活性物一起使用)，同時患者/使用者感覺到藥用上優(yōu)雅的。
本發(fā)明的另一個目的是以特別適合于親油基體，并且可在擠壓管道中有效輸送的組合物來實(shí)現(xiàn)第一個目的。
本發(fā)明的再一個目的是以經(jīng)濟(jì)有效的方式實(shí)現(xiàn)上述每一個目的，使價格可維持在合理的水平，無需用到昂貴的化妝品載體系統(tǒng)來達(dá)到優(yōu)雅。
本發(fā)明的又一個目的在于提供一種外用軟膏的制備方法，所述的外用軟膏能實(shí)現(xiàn)每一個上述組合物的目的或特性。
以下將對本發(fā)明作詳細(xì)敘述，通過敘述實(shí)現(xiàn)上述目的的方法與方式將會更清楚。

發(fā)明內(nèi)容
一種外用軟膏藥物組合物，其使用一親油基體、一藥用活性物以及一分散在基體中占組合物總重約1％至約50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。使用粉狀非融化氫化蓖麻油的結(jié)果是令人意外的達(dá)到藥用優(yōu)雅性，與融化氫化蓖麻油制成的軟膏相比，在質(zhì)地上感覺更滑，并且更容易分散。
具體實(shí)施例方式
在敘述組合物之前，需要先對一些術(shù)語給出適當(dāng)?shù)亩x。“藥用上優(yōu)雅的”已在前面作了定義。本說明書及所附權(quán)利要求書中用到的“藥物組合物”應(yīng)理解為限定其所含的各組分或成分本身是藥學(xué)上可接受的組合物，例如它們在外用上是可接受的。換句話說，它們無刺激性，而且它們得到藥物食品管理局(FDA)認(rèn)可，或者在GRAS安全的名單上。術(shù)語“局部活性藥物”定為非限制性的，包括通常局部給予的那些藥用活性物，例如，防水劑、皮膚屏障/護(hù)膚劑、潤膚劑、溶劑、生物粘合劑、痤瘡活性物、止痛劑、麻醉劑、肛門直腸藥劑、抗組胺劑、消炎藥、抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、殺菌劑、滅疥癬藥、抗虱劑、抗腫瘤藥、止汗藥、止癢劑、抗散發(fā)藥物(antisporadics)、抗皮脂漏劑、生物活性蛋白及肽、燒傷活性物、燒灼藥劑、除斑劑、尿布疹藥劑、酶、生發(fā)活性物、去角質(zhì)劑(kerotolytics)、口腔潰瘍活性物、唇皰疹活性物、牙科用活性物、唾液活性物、光敏活性物、類固醇、曬傷活性物、防曬劑、疣突活性物、傷口敷料、維生素A、維生素甲酸及維生素甲酸衍生物。應(yīng)懂得，此清單只起舉例說明作用，而不是對活性物的限制。
本發(fā)明的組合物有三種必要成分。第一種是親油基體，通常選自蔬菜油、脂肪酸、甘油酯或其組合，包括其反應(yīng)物組合。所以，第一種必要成分還包括例如脂肪酸酯和脂肪醇。術(shù)語“脂肪”指較高碳的脂肪，通常帶有8至12個碳原子。合適的蔬菜油可包括例如向日葵油、紅花油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、秘魯香油以及大豆油。合適的脂肪酸通常是帶有8至12個碳原子的單或二羧基脂肪酸。它們可包括例如硬脂酸、油酸、肉豆蔻酸等。合適的脂肪酸酯可包括己二酸二異丙酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、中鏈脂肪酸甘油三酯、中鏈脂肪酸丙二醇、肉豆蔻酸異丙酯等等。脂肪醇可包括鯨蠟醇、硬脂醇、鯨蠟硬脂醇、油醇、萮樹醇等等。
親油基體的用量占組合物總重約20％至約99％。
第二種必要成分是局部活性藥物或稱藥用活性物。上文已列出了合適的藥用活性物的類別。通常，活性藥物的存在量占組合物總重約0.01％至約10％。
第三種必要成分以本發(fā)明的新發(fā)現(xiàn)為前提，是分散在外用軟膏中占藥物組合物總重約1％至約50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。第三種必要成分顯著改變了軟膏的性質(zhì)。具體地說，軟膏變得更滑、更易分散，感覺不太油或不似蠟，當(dāng)由擠壓管配制藥劑時，能有效地發(fā)揮作用。如果不使用這種成分，或這種成分融化了，都無法取得這樣的效果。
所以，本發(fā)明的關(guān)鍵在于氫化蓖麻油粉末以非融化形式存在。如果它融化了，就不能取得本發(fā)明所希望得到的乳脂和潤滑性。氫化蓖麻油本身是已知的，并且可用各種途徑獲得，例如購自Henkel公司。Henkel公司的氫化蓖麻油商品名為CUTINAHR NF，是一種自由流動的淺黃色細(xì)粉末。它的酸值少于3，皂化值180，碘值5.0，羥基值160，熔點(diǎn)85℃-88℃。至于其他技術(shù)數(shù)據(jù)、性質(zhì)及應(yīng)用，可參見Henkel公司1999年7月的技術(shù)數(shù)據(jù)書，本文將其復(fù)印件及信息公開說明書一起提交。
如前所述，組合物的制備方式同樣非常重要。制備溫度必須比氫化蓖麻油的熔點(diǎn)低，而且必須經(jīng)高剪切混合分散而制成。出人意外的是，當(dāng)在此條件下制備時，在親油脂類基體中形成一種基質(zhì)，結(jié)果得到一種半固體結(jié)構(gòu)，其比簡單地將氫化蓖麻油熔化為諸如唇膏等一般脂類所制成的化合物制劑更滑而且更易分散。低溫過程有幾個優(yōu)點(diǎn)。暴露于高溫下可能會使一些成分降解，如活性藥物成分或防腐劑，低溫就可以避免這一缺點(diǎn)。在形成半固體結(jié)構(gòu)之前，低溫下把對溫度敏感的成分加入產(chǎn)物中。蔬菜油特別是不飽和油暴露于高溫下，可加速降解和氧化反應(yīng)，因此需要加入抗氧化劑。采用低溫過程可以節(jié)省加熱和冷卻裝置費(fèi)用。而且低溫過程也可減少制造時間。在各種攪拌裝置中都可實(shí)現(xiàn)高剪切混合操作，但特別適用的一種裝置是高速分散型攪拌機(jī)。另一種適合的裝置是轉(zhuǎn)定子型乳化攪拌機(jī)。另一種獲得滿意結(jié)果的是高壓型乳化攪拌機(jī)。高剪切混合指通過以高剪切力旋轉(zhuǎn)在每單位質(zhì)量高功率下發(fā)生的混合。它用于與較常見的一般形式攪拌裝置，如行星式或錨式攪拌機(jī)區(qū)別開來。
組合物還可含有其他成分。它們包括粘度改進(jìn)劑、溶劑、表面活性劑、防腐劑、香料、防水劑與皮膚屏障劑等。
本發(fā)明配方中所用的合適的粘度調(diào)節(jié)劑(即增稠劑和降粘劑)包括但不限于，硅、微晶蠟、蜂蠟、石蠟和棕櫚酸鯨臘酯。另外，本發(fā)明也可使用這些粘度調(diào)節(jié)劑的合適組合或混合物。
本發(fā)明配方中所用的合適的溶劑包括但不限于，水、乙醇、丁二醇、異山梨醇二甲酯、丙二醇、異丙醇、異戊二醇、丙三醇、乙氧基二甘醇、PharmasolveTM、Carbowax(聚乙二醇)200、Carbowax 400、Carbowax 600以及Carbowax 800。另外，本發(fā)明也可使用這些溶劑的組合或混合物。
本發(fā)明配方中所用的合適的表面活性劑包括但不限于，非離子表面活性劑，如表面活性劑190(聚二甲基硅氧烷共聚多元醇)、聚山梨酸酯20(Tween20)、聚山梨酸酯40(Tween 40)、聚山梨酸酯60(Tween 60)、聚山梨酸酯80(Tween 80)、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA與椰子酰胺MEA，兩性表面活性劑，如油基甜菜堿與椰子酰胺丙基甜菜堿(Velvetex BK-35)，以及陽離子表面活性劑，如磷脂PTC(椰子酰胺丙基磷脂酰PG-二甲基氯化銨)。本發(fā)明也可使用這些表面活性劑的合適組合或混合物。
本發(fā)明配方中所用的合適的防腐劑包括但不限于，殺菌劑，如GermabenII(由ICI公司制造；丙二醇、二唑烷基脲、對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、咪唑烷基脲、苯甲醇、山梨酸、苯甲酸、苯甲酸鈉、二氯苯甲醇與甲醛，以及物理穩(wěn)定劑與抗氧化劑，如α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸鈉/抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯與鎵酸丙酯。另外，本發(fā)明的配方中也可使用這些防腐劑的組合或混合物。
本發(fā)明配方中所用的合適的濕潤劑包括但不限于，乳酸和其他羥基酸及其鹽、丙三醇、丙二醇、丁二醇、吡咯烷酮羧酸鈉(PCA鈉)、Carbowax 200、Carbowax 400和Carbowax 800。本發(fā)明配方中所用的合適的軟化劑包括但不限于，PPG-15硬脂醚、羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、膽固醇、礦脂、新戊酸異硬脂酸酯、硬脂酸油酯、礦物油、硬脂酸異鯨蠟酯、Ceraphyl 424(荳蔻酸荳蔻酯)、辛基十二烷醇、聚二甲基硅氧烷(Dow Corning 200-100cps)、聚苯基三甲基硅氧烷(Dow Corning 556)、Dow Corning 1401(聚環(huán)甲基硅氧烷和聚二甲基硅氧醇、聚環(huán)甲基硅氧烷(Dow Corning 344)以及Miglyol 840(由Huls公司制造；丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯)。另外，本發(fā)明也可使用這些濕潤劑和軟化劑中任一合適的組合或混合物。
本發(fā)明的配方可采用合適的香料和著色劑，如FD&C Red No.40和FD&C Yellow No.5。適合用于局部給藥用產(chǎn)品的香料和著色劑的其他例子已為本領(lǐng)域人員所知。
合適的防水劑和皮膚屏障劑包括但不限于，硬脂酸氫氧化鋁/鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、聚二甲基硅氧烷及聚四氟乙烯(PTFE)化合物。
本發(fā)明配方中所用的其他合適的添加劑和助劑包括但不限于，研磨劑、吸收劑、防結(jié)劑、消泡劑、抗靜電劑、收斂劑(例如金縷梅(witch hazel)、醇與草藥提取液如甘菊提取液)、粘合劑/賦形劑、緩沖劑、螯合劑(例如維爾烯乙二胺四乙酸(Versene EDTA))、膜形成劑、調(diào)節(jié)劑、乳濁劑及防護(hù)劑。這些成分各自的例子以及局部產(chǎn)品制劑中其他合適的成分的例子可參見化妝品洗滌用品與日用香精香料協(xié)會(CTFA)的出版物。例如，CTFA化妝品成分手冊，第二版，John A.Wenninger和G.N.McEwen，Jr.(CTFA，1992)。
利用本發(fā)明非融化形式的氫化蓖麻油系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)，下面給出各種配方的實(shí)施例，其均具有流變學(xué)性質(zhì)。
以下提供的實(shí)施例只用于進(jìn)一步說明本發(fā)明，但對本發(fā)明沒有任何限制作用。制備一種無水親油性藥用上的外用軟膏，其由一脂質(zhì)和一磨成粉末的氫化蓖麻油(例如Henkel公司的CUTINAHR)組成，該氫化蓖麻油可用作藥用活性物的載體。
在低于氫化蓖麻油熔點(diǎn)的溫度下特別是在42℃以下，使磨成粉末的氫化蓖麻油分散在脂質(zhì)中，制成軟膏。當(dāng)氫化蓖麻油細(xì)顆粒經(jīng)高剪切混合而分散時，在脂質(zhì)中形成一種半固體結(jié)構(gòu)。
這種軟膏的質(zhì)地與將氫化蓖麻油熔化在脂質(zhì)中所制成的軟膏相比，更柔軟，更順滑，也更易分散，后者的結(jié)構(gòu)通過氫化蓖麻油冷卻后結(jié)晶而形成。
所用的脂質(zhì)是蔬菜油(蓖麻油)，但也可用脂肪酸、甘油酯、酯或其混合物。
實(shí)施例1百分比(重量/重量)蓖麻油 90.0氫化蓖麻油(CUTINAHR) 10.0在高剪切攪拌機(jī)中邊攪拌邊在蓖麻油中加入氫化蓖麻油，攪拌至形成半固體。要注意測試優(yōu)雅性。具體地說，通過觸摸或目測檢查制劑，得到一種可在皮膚上分散的順滑乳脂狀構(gòu)造。
實(shí)施例2按以下配方配制一種傷口清創(chuàng)劑。
百分比(重量/重量)蓖麻油 68.8氫化蓖麻油 10.0秘魯香油 8.70硬脂酸氫氧化鋁/鎂2.00胰蛋白 0.018紅花油 適量，配至100％在制備實(shí)施例2的組合物(一種酶解傷口清創(chuàng)劑)中，使硬脂酸氫氧化鋁/鎂分散在蓖麻油中。然后，在高剪切攪拌機(jī)中邊攪拌邊加入氫化蓖麻油。具體地說，采用Lee Tri-Mix渦輪式剪切攪拌機(jī)。連續(xù)攪拌直至形成半固體。再使其余的成分與半固體攪拌，直至攪拌均勻。
從以上數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明可實(shí)現(xiàn)其全部目的。
權(quán)利要求
1.一種外用軟膏藥物組合物，其特征在于所述組合物包含一親油基體，其選自蔬菜油、脂肪酸、甘油酯及其組合；一少量但藥學(xué)上有效量的局部活性藥物；一分散在該外用軟膏藥物組合物中占組合物總重約1％至50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。
2.如權(quán)利要求1所述的外用軟膏藥物組合物，其特征在于所述分散在外用軟膏藥物組合物中的粉狀非融化氫化蓖麻油的量占該組合物總重約1％至約25％。
3.如權(quán)利要求1所述的外用軟膏藥物組合物，其特征在于所述分散在外用軟膏藥物組合物中的粉狀非融化氫化蓖麻油的量占該組合物總重約1％至約15％。
4.如權(quán)利要求1所述的外用軟膏藥物組合物，其特征在于所述的親油基體選自向日葵油、紅花油、蓖麻油、菜籽油、玉米油、秘魯香油、大豆油、脂肪酸、脂肪酸酯、較高的醇及甘油酯。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于所述的局部活性藥物選自痤瘡活性物、止痛劑、麻醉劑、肛門直腸藥劑、抗組胺劑、消炎藥、抗生素、抗真菌藥物、抗病毒藥物、殺菌劑、滅疥癬藥、抗虱劑、抗腫瘤藥、止汗藥、止癢劑、抗散發(fā)藥物、抗皮脂漏劑、生物活性蛋白及肽、燒傷活性物、燒灼藥劑、除斑劑、尿布疹藥劑、酶、生發(fā)活性物、去角質(zhì)劑、口腔潰瘍活性物、唇皰疹活性物、牙科用活性物、唾液活性物、光敏活性物、護(hù)膚劑/屏障劑、類固醇、曬傷活性物、防曬劑、疣突活性物、傷口敷料和維生素A、維生素甲酸及維生素甲酸衍生物。
6.一種外用軟膏藥物組合物的制備方法，其特征在于所述方法包括使一親油基體與少量但藥學(xué)上有效量的局部活性藥物以及粉狀非融化氫化蓖麻油混合，所述親油基體選自蔬菜油、脂肪酸、甘油酯及其組合，所述的粉狀非融化氫化蓖麻油占組合物總重約1％至50％；所述的混合在低于粉末狀氫化蓖麻油熔點(diǎn)的溫度下在高剪切攪拌機(jī)中進(jìn)行。
全文摘要
一種外用軟膏藥物組合物，其使用一親油基體、一藥用活性物以及一分散在基體中占組合物總重約1％至約 50％的粉狀非融化氫化蓖麻油。使用粉狀非融化氫化蓖麻油的結(jié)果是令人意外的達(dá)到藥用優(yōu)雅性，與融化氫化蓖麻油制成的軟膏相比，在質(zhì)地上感覺更滑，并且更容易分散。
文檔編號A61K9/06GK1610563SQ02822104
公開日2005年4月27日 申請日期2002年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月4日
發(fā)明者D·P·瓊斯, D·W·赫布森, P·P·杜克 申請人:海爾斯波因特有限公司