專利名稱：作為藥物組合物的n－金剛烷基甲基衍生物和中間體以及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及金剛烷衍生物、其制備方法、包含它們的藥物組合物、制備藥物組合物的方法和它們在治療中的用途。
P2X7受體(以前稱為P2Z受體)，其為配體-門控離子通道，存在于多種細(xì)胞類型中，主要是那些已知涉及炎性/免疫過程的細(xì)胞類型，特別地包括巨嗜細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞(T和B)。經(jīng)細(xì)胞外核苷酸(具體為腺苷三磷酸)引起的P2X7受體活化，導(dǎo)致白介素-1β(IL-1β)的釋放和巨大細(xì)胞形成(巨嗜細(xì)胞/小膠質(zhì)細(xì)胞)、脫粒(肥大細(xì)胞)和增殖(T細(xì)胞)、細(xì)胞凋亡以及L-選擇蛋白脫落(淋巴細(xì)胞)。P2X7受體也位于抗原-呈遞細(xì)胞(APC)、角質(zhì)細(xì)胞、唾液腺泡細(xì)胞(腮腺細(xì)胞)、肝細(xì)胞和系膜細(xì)胞上。
人們希望制備作為P2X7受體拮抗劑的有效化合物，用于治療P2X7受體可能在病因?qū)W中發(fā)揮作用的炎性、免疫或心血管疾病。
因此，本發(fā)明提供下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 (I)其中m表示1、2或3，優(yōu)選是1或2；每個(gè)R1獨(dú)立地表示氫或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)原子，優(yōu)選是氫原子；A表示C(O)NH或NHC(O)，優(yōu)選是NHC(O)；Ar表示基團(tuán)
或 (II) (III) (IV)R2和R3之一表示鹵素、硝基、氨基、羥基、或選自下面的基團(tuán)(i)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，且R2和R3中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；R4表示基團(tuán) (V)；X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基、以及(二)-C1-C4烷基氨基(其本身任選被至少一個(gè)羥基取代)的取代基所取代)、或C3-C8環(huán)烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代)；以及R8表示氫原子或C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；條件是(a)當(dāng)n是0時(shí)，則A是NHC(O)，以及(b)當(dāng)n是1，X表示氧且A是C(O)NH時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C6烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C6烷基；以及(c)當(dāng)n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C6烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 (I)其中m表示1、2或3，優(yōu)選是1或2；每個(gè)R1獨(dú)立地表示氫或鹵素(例如氟、氯、溴或碘)原子，優(yōu)選是氫原子；A表示C(O)NH或NHC(O)，優(yōu)選是NHC(O)；Ar表示基團(tuán) 或 (II) (III) (IV)R2和R3之一表示鹵素、硝基、氨基、羥基、或選自下面的基團(tuán)(i)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷氧基，以及(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，且R2和R3中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；R4表示基團(tuán) (V)；X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；
R5表示C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6、R7和R8每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子或C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；條件是(d)當(dāng)n是0時(shí)，則A是NHC(O)，且(e)當(dāng)n是1，X表示氧且A是C(O)NH時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C5烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C5烷基，以及(f)當(dāng)n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C5烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C5烷基或-CH2CH2OH。
在本發(fā)明的上下文中，除非另外指明，烷基取代基或取代基中的烷基部分可以為線性或分支的。在本發(fā)明中，包含多達(dá)6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)或部分，其例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基和正己基，以及它們?nèi)魏蝺蓚€(gè)或多個(gè)的組合。在二-C1-C4烷基氨基取代基中，烷基可以相同或不同。此外，應(yīng)該理解，在R5的定義中，如果至少一個(gè)任選取代基是羥基或烷氧基，則取代基不應(yīng)該連接到與-X-或-NR6R7相鄰的碳原子上。類似地，在R6、R7和R8的定義中，羥基或烷氧基部分不應(yīng)該連接到與氮原子相鄰的碳原子上。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，Ar表示式(II)或(III)的基團(tuán)。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，Ar表示式(II)的基團(tuán)。
R2和R3之一表示鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、硝基、氨基(-NH2)、羥基、或選自下面的基團(tuán)(i)C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C4烷基，任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))如上述定義的鹵素原子取代，(ii)C3-C8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，(iii)C1-C6烷氧基，優(yōu)選C1-C4烷氧基，任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè))上述定義的鹵素原子取代，以及(iv)C3-C8環(huán)烷氧基(例如環(huán)丙氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基)，和R2和R3中的另一個(gè)表示氫原子或上述定義的鹵素原子。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R2和R3之一表示鹵素(例如氯或溴)原子，以及R2和R3中的另一個(gè)表示氫原子。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，n是0。
R5表示C1-C5(例如C1-C3)烷基，其可以任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6，優(yōu)選C1-C4，烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它們?nèi)魏蝺蓚€(gè)或多個(gè)的組合)的取代基所取代。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R5表示-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或-CH2CH(OH)CH2-。
R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示(ii)氫原子，(iii)C1-C6烷基，優(yōu)選C1-C5烷基，任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)、C1-C6，優(yōu)選C1-C4，烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它們?nèi)魏蝺蓚€(gè)或多個(gè)的組合)、以及(二)-C1-C4，優(yōu)選C1-C2，烷基氨基(其本身任選被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)，羥基取代)的取代基所取代，或(iv)C3-C8環(huán)烷基，任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它們?nèi)魏蝺蓚€(gè)或多個(gè)的組合)的取代基所取代。
在本發(fā)明一種實(shí)施方案中，R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示(i)氫原子，(ii)C1-C5烷基，任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)獨(dú)立的取代基)選自羥基和(二)-C1-C4，優(yōu)選C1-C2烷基氨基(其本身任選被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)，羥基取代)的取代基所取代，或(iii)C5-C6環(huán)烷基，任選被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)，羥基所取代。
R8表示氫原子或C1-C5，優(yōu)選C1-C3烷基，其任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)以及C1-C6，優(yōu)選C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它們?nèi)魏蝺蓚€(gè)或多個(gè)的組合)的取代基所取代。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，R8表示氫原子或C1-C3烷基，其可以任選被至少一個(gè)，例如一個(gè)或兩個(gè)，羥基所取代。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，R6、R7和R8每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子、C1-C5(例如C1-C3)烷基，其可以任選被至少一個(gè)(例如一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)獨(dú)立的取代基)選自羥基、鹵素(例如氟、氯、溴或碘)和C1-C6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、正丁氧基、正戊氧基、正己氧基和它們?nèi)魏蝺蓚€(gè)或多個(gè)的組合)的取代基所取代。
在本發(fā)明的再一個(gè)實(shí)施方案中，R6、R7和R8每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子或C1-C5(例如C1-C3)烷基，其任選被至少一個(gè)，例如一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)，羥基所取代，它們例如是-CH3、-C2H5、-CH(CH3)2、-CH2OH、-(CH2)2OH、-(CH2)3OH、-CH(CH3)CH2OH、-CH2CH(CH3)OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2C(CH3)2OH、-CH(異丙基)CH2OH、-CH(CH2OH)2或-CH2C(CH3)2CH2OH。
在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(I)化合物的子集，以及其藥學(xué)上可以接受的鹽或溶劑合物，其中m表示1；每個(gè)R1表示氫原子；A表示NHC(O)；Ar表示基團(tuán) 或 (II) (III)R2和R3之一表示鹵素原子，且R2和R3中的另一個(gè)表示氫原子；R4表示基團(tuán) (V)；X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C3烷基，其任選被至少一個(gè)羥基所取代；
R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子、C1-C5烷基(任選被至少一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(二)-C1-C2烷基氨基(其本身任選被至少一個(gè)羥基取代)的取代基所取代)、或C6環(huán)烷基(至少被一個(gè)羥基取代)；R8表示氫原子或至少被一個(gè)羥基取代的C2烷基；以及以上述(a)、(b)和(c)為條件。
在本發(fā)明的另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供一種式(I)化合物的子集，以及其藥學(xué)上可以接受的鹽或溶劑合物，其中m表示1；每個(gè)R1表示氫原子；A表示NHC(O)；Ar表示基團(tuán) 或 (II) (III)R2和R3之一表示鹵素原子，和R2和R3中的另一個(gè)表示氫原子；R4表示基團(tuán) X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；R5表示C2-C3烷基，其任選被至少一個(gè)羥基所取代；R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子、任選被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的C1-C5烷基；R8表示氫原子或至少被一個(gè)羥基取代的C2烷基；以及以上述(d)、(e)和(f)為條件。
本發(fā)明化合物的例子包括N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺，
N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}煙酰胺，N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)煙酰胺，N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)煙酰胺，N-(1-金剛烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(3-羥丙基)氨基]乙基}硫基)異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙基}異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羥丙基)氨基]乙氧基}異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(異丙基氨基)丙基]異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基環(huán)己基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，
N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二(三氟乙酸鹽)，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)丙基]異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二-乙基氨基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)氨基]乙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]乙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(甲基氨基)丙基]異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-{[(2S)-2-羥基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}異煙酰胺
N-(1-金剛烷基甲基)-2-({3-[二(3-羥丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯異煙酰胺二鹽酸鹽，以及其所有的藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
本發(fā)明還提供一種制備上述式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物的方法，包括(xiv)當(dāng)n是0且R5表示CH2時(shí)，將下式的化合物 (X)其中R10表示-C(O)H或-CH2L1，L1表示離去基團(tuán)(例如鹵素、對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或下式的化合物 (XI)其中R11表示-C(O)H或-CH2L2，L2表示離去基團(tuán)(例如鹵素、對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或下式的化合物
(XII)其中R12表示-C(O)H或-CH2L3，L3表示離去基團(tuán)(例如鹵素、對甲苯磺酸酯或甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與式(XIII)，HNR6R7的化合物，其中R6和R7如式(I)中所定義，當(dāng)R10、R11或R12表示-C(O)H時(shí)，在還原性氨基化條件下，或者當(dāng)R10、R11或R12表示-CH2L1、-CH2L2或-CH2L3時(shí)，在合適的堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)；或(xv)當(dāng)n是0、R5表示(CH2)2以及R6和R7都是氫時(shí)，將如上面(i)中定義的式(X)的化合物，其中R10表示-CH2L1，或?qū)⑷缟厦?i)中定義的式(XI)的化合物，其中R11表示-CH2L2，或?qū)⑷缟厦?i)中定義的式(XII)的化合物，其中R12表示-CH2L3，與堿金屬氰化物反應(yīng)，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)；或(xvi)當(dāng)n是0、R5是(CH2)2以及至少R6和R7之一不是氫時(shí)，將在上面(ii)中制備的化合物與至少一種式(XIV)，R13C(O)H化合物在還原性氨基化條件下進(jìn)行反應(yīng)，其中R13表示如式(I)的R6和R7中定義的任選取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；或(xvii)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的任選取代的C3-C5烷基時(shí)，將下式的化合物 (XV)其中R14表示離去基團(tuán)(例如鹵素或三氟甲磺酸酯)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或?qū)⑾率降幕衔?(XVI)其中R15表示離去基團(tuán)(例如鹵素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或?qū)⑾率降幕衔?(XVII)其中R16表示離去基團(tuán)(例如鹵素或三氟甲磺酸酯)和m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與下式的化合物 (XVIII)其中R5’表示如式(I)的R5中定義的任選取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中所定義，進(jìn)行反應(yīng)，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)；或者(xviii)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的任選取代的C3-C5烷基時(shí)，如上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) (XIX)
其中R5’如上面(iv)中的式(XVIII)中定義，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)，然后氧化反應(yīng)，然后在還原性氨基化條件下與上面(i)中定義的式(XIII)化合物進(jìn)行反應(yīng)；或者(xix)當(dāng)n是1且X是氧或＞N-R8時(shí)，將下式的化合物 其中R17表示離去基團(tuán)(例如鹵素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或下式的化合物 其中R18表示離去基團(tuán)(例如鹵素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或?qū)⑾率降幕衔?(XXII)
其中R19表示離去基團(tuán)(例如鹵素或三氟甲磺酸酯)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng)， (XXIII)其中X’表示氧或＞N-R8且R5、R6、R7和R8如式(I)中所定義；或(xx)當(dāng)A是NHC(O)，n是1且X是硫時(shí)，將下式的化合物 或 (XXIV) (XXV) (XXVI)其中，在每個(gè)式(XXIV)、(XXV)和(XXVI)中，L4表示離去基團(tuán)(例如鹵素或羥基)且R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) (XXVII)其中m和R1如式(I)中所定義；或(xxi)當(dāng)A是C(O)NH，n是1且X是硫時(shí)，將下式的化合物 或 (XXVIII)(XXIX) (XXX)
其中，在每個(gè)式(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)中，R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng)， (XXXI)其中L5表示離去基團(tuán)(例如鹵素或羥基)以及m和R1如式(I)中所定義；或者(xxii)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的取代C2-C5烷基時(shí)，將下式的化合物 (XXXII)或下式的化合物 (XXXIII)或下式的化合物
(XXXIV)其中，在每個(gè)式(XXXII)、(XXXIII)和(XXXIV)中，Y表示化學(xué)鍵或C1-C3烷基以及m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與上面(i)中定義的式(XIII)化合物反應(yīng)，然后任選與C1-C6烷基化試劑或鹵化試劑反應(yīng)；或者(xxiii)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的任選取代的C3-C5烷基時(shí)，將上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物與預(yù)處理過的下式化合物進(jìn)行反應(yīng) (XXXV)其中L6表示氫原子和R5’表示任選被式(I)的R5中定義的取代基所取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中定義，其中式(XXXV)的化合物用硼氫化試劑預(yù)處理；或者(xxiv)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的被任選取代的C3-C5烷基時(shí)，將上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物，在合適的催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，與預(yù)處理過的下式化合物進(jìn)行反應(yīng)， (XXXVIII)其中L7表示氫原子且R5’表示任選被式(I)的R5中定義的取代基取代的C1-C3烷基且P是合適的保護(hù)基團(tuán)例如叔丁基二甲基甲硅烷基，其中式(XXXVIII)的化合物用硼氫化試劑預(yù)處理，接著在脫保護(hù)反應(yīng)中除去保護(hù)基團(tuán)P，接著進(jìn)行氧化反應(yīng)，然后與上面(i)中定義的式(XIII)的化合物在還原性氨基化條件下進(jìn)行反應(yīng)；或者
(xxv)當(dāng)n是0且R5是(CH2)2時(shí)，將如上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) (XXXIX)其中R20表示合適的離去基團(tuán)例如三烷基錫、二烷基硼或鋅，在合適的催化劑例如二氯二(三苯基膦)鈀存在下，接著與如上面(i)中定義的式(XIII)進(jìn)行反應(yīng)；或者(xxvi)當(dāng)n是0且R5是CH2時(shí)，將如上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)與如上面(xii)中定義的式(XXXIX)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，接著進(jìn)行氧化反應(yīng)，然后與如上面(i)中定義的式(XIII)化合物在還原性氨基化條件下進(jìn)行反應(yīng)；以及任選在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)或(xiii)后，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下面的反應(yīng)·將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物；·生成該化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
在上面(i)中，還原性氨基化在還原試劑例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化物或硼氫化鈉存在下和在極性溶劑例如甲醇、乙醇和二氯甲烷中便利地進(jìn)行，其中該溶劑可以單獨(dú)使用或與乙酸一起使用。
在(i)中提及的堿便利地是碳酸鉀并且使用碳酸鉀的反應(yīng)可以在極性溶劑例如乙醇或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
在方法(ii)中，使用的堿金屬氰化物可以是鈉或鉀的氰化物。使用氫氣和氫化催化劑例如阮內(nèi)鎳可以便利地進(jìn)行氫化反應(yīng)。
在方法(iii)中，還原性氨基化條件可以與上面(i)中描述的相同。
在方法(iv)中，與式(XVIII)的炔化合物的反應(yīng)可以在催化的雙三苯基膦二氯化鈀(O)、碘化銅(I)和堿(例如三乙胺)存在下，以及在溶劑例如乙腈中，在環(huán)境溫度(20℃)下進(jìn)行。隨后的氫化反應(yīng)可以使用氫氣和催化劑例如在溶劑例如乙酸乙酯或乙醇中的5％的銠/碳，以及在3巴的壓力下進(jìn)行。
在方法(v)中，與式(XIX)的炔化合物的反應(yīng)以及隨后的氫化反應(yīng)可以通過類似于前面一段方法(iv)中描述的步驟進(jìn)行。氧化反應(yīng)可以使用標(biāo)準(zhǔn)氧化劑(例如Dess-Martin periodinane或重鉻酸吡啶鎓)，在溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。與式(XIII)化合物的反應(yīng)在還原性氨基化條件下，例如在還原試劑例如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化物或硼氫化鈉存在下，并在極性溶劑例如甲醇、乙醇或二氯甲烷中進(jìn)行，其中溶劑可以單獨(dú)使用或者也可以與乙酸一起使用。
方法(vi)可以在溶劑例如二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮中，使用堿例如碳酸銫、碳酸鉀或氫化鈉，并在高溫下，例如≥30℃下，更特別是在30-150℃的溫度范圍內(nèi)，尤其是在100-150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，約120℃的溫度是非常有效的。
方法(vii)和(viii)便利地在溶劑例如二氯甲烷或二甲基甲酰胺中并在羰基二咪唑或偶合劑例如二環(huán)己基碳二亞胺存在下進(jìn)行。
在方法(ix)中，與式(XIII)化合物的反應(yīng)可以便利地在溶劑例如N-甲基-2-吡咯烷酮中，使用堿例如碳酸鉀，在一個(gè)溫度范圍內(nèi)，例如0℃或20℃-100℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
隨后，生成的醇與C1-C6烷基化試劑(例如C1-C6烷基鹵化物)的反應(yīng)可以在相同的溶劑中并在堿例如氫化鈉存在下進(jìn)行。或者，生成的醇與鹵化試劑(例如N-溴代琥珀酰亞胺或N-氯代琥珀酰亞胺與三苯基膦)的隨后反應(yīng)可以在溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行。
在方法(x)中，式(XXXV)的化合物通過下面反應(yīng)進(jìn)行預(yù)處理式(XXXV)的化合物與硼氫化試劑(例如9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷或兒茶酚硼烷)在溶劑(例如乙醚或四氫呋喃)中，在0℃-80℃的溫度范圍內(nèi)(特別是在60℃-70℃的溫度范圍內(nèi))反應(yīng)約2-3小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入堿溶液(例如氫氧化鈉水溶液或正磷酸鉀水溶液)，接著加入式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物在溶劑(例如二甲基甲酰胺)中的溶液和鈀催化劑(例如二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物)。所得反應(yīng)混合物在25℃-90℃的溫度范圍內(nèi)(特別是在60℃-70℃的溫度范圍內(nèi))攪拌約2-24小時(shí)，以獲得需要的式(I)的化合物。
在方法(xi)中，與式(XXXVIII)的乙烯基化合物的反應(yīng)可以通過類似于前面一段方法(x)中描述的步驟進(jìn)行。對于合適的保護(hù)基團(tuán)，例如叔丁基二甲基甲硅烷基存在的情況下，可以使用標(biāo)準(zhǔn)的條件(例如氟化四丁基銨，氫氟酸)，在溶劑例如四氫呋喃或水中，進(jìn)行脫保護(hù)。隨后的氧化反應(yīng)或還原性氨基化反應(yīng)可以通過類似于前面一段方法(v)中描述的步驟進(jìn)行。
在方法(xii)中，與式(XXXIX)的乙烯基化合物的反應(yīng)可以在催化性的二氯雙(三苯基膦)鈀存在下，在溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，在高溫例如70℃下進(jìn)行。隨后的加成反應(yīng)可以在酸性或堿性條件下，例如乙酸中，在溶劑例如甲醇或異丙醇中，在高溫例如100℃下進(jìn)行。
在方法(xiii)中，與式(XXXIX)的乙烯基化合物的反應(yīng)可以通過類似于前面一段方法(xii)中描述的步驟進(jìn)行。隨后的氧化反應(yīng)可以在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如通過與臭氧反應(yīng)進(jìn)行，接著用甲硫醚或三苯基膦在合適的溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行處理，或者用四氧化鋨和高碘酸鈉在合適的溶劑例如1，4-二噁烷和水中進(jìn)行處理。所得醛可以通過還原性氨基化反應(yīng)進(jìn)行衍生化，其中還原性氨基化反應(yīng)可以通過類似于方法(v)中描述的步驟進(jìn)行。
其中R10表示-C(O)H的式(X)化合物，可以按照下面的反應(yīng)方案制備。
然后，(A)進(jìn)一步進(jìn)行下面的反應(yīng)。

式(XI)和(XII)的化合物，其中R11和R12表示-C(O)H，可以按照式(X)的類似方式制備。
式(X)的化合物，其中R10表示-CH2L1以及L1表示例如氯原子，可以按照下面所示制備 可以理解，式(XI)和(XII)的化合物，其中R11表示-CH2L2和R12表示-CH2L3，可以按照類似方式制備。
式(XV)、(XVI)和(XVII)的化合物可以按照上面化合物(A)描述的方法制備。類似地，式(XX)、(XXI)和(XXII)的化合物，其中A是NHC(O)，可以按照上面化合物(A)描述的方法制備。式(XX)的化合物，其中A是C(O)NH，可以按照以下方式制備
式(XXI)和(XXII)的化合物，其中A是C(O)NH，可以按照類似方法制備。式(XXIV)的化合物可以通過將下式的化合物 (XXXVI)其中L7表示合適的離去基團(tuán)例如鹵素原子以及R2、R3和L4如式(XXIV)中所定義，與下式的硫醇 (XXXVII)其中R5、R6和R7如式(I)中所定義，在溶劑例如二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮或乙醇中，在堿例如碳酸銫、碳酸鉀或氫化鈉存在下，以及在高溫(例如120℃)下進(jìn)行反應(yīng)。
式(XXV)、(XXVI)、(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)的化合物可以按照類似于式(XXIV)的方式制備。
式(XXXII)的化合物(以及式(XXXIII)和(XXXIV)類似的化合物)可以通過以下路線制備 式(XIII)、(XIV)、(XVIII)、(XIX)、(XXIII)、(XXVII)、(XXXI)、(XXXV)、(XXXVI)、(XXXVII)、(XXXVIII)和(XXXIX)或者是商業(yè)上可以得到的，其在文獻(xiàn)中已知的，或者可以使用已知技術(shù)很容易地制備。
使用標(biāo)準(zhǔn)方法，可以將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I)的其它化合物。例如，式(I)的化合物，其中R2和R3之一表示鹵素原子，通過與烷基格氏試劑(例如溴化甲基鎂)在催化劑例如[1，3-二(二苯基膦基)丙烷]二氯化鎳(II)存在下，在溶劑例如四氫呋喃中進(jìn)行反應(yīng)，可以轉(zhuǎn)化成式(I)的相應(yīng)化合物，其中R2和R3之一表示C1-C6烷基。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)意識到，在本發(fā)明的方法中，起始試劑或中間體化合物中的某些官能團(tuán)例如羥基或氨基可能需要通過保護(hù)基團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。因此，在式(I)的化合物的制備過程中，在不同階段可能會涉及加上或除去一個(gè)或多個(gè)保護(hù)基團(tuán)。
在“Protective Groups in Organic Chemistry”，J.W.F.McOmie編輯，PlenumPress(1973)中以及“Protective Groups in Organic Synthesis”，第二版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中描述了官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)。
上面式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選為酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}，或堿金屬鹽例如鈉鹽或鉀鹽。
一些式(I)的化合物可能以立體異構(gòu)體的形式存在。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括式(I)化合物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體以及其包括外消旋體在內(nèi)的混合物?；プ儺悩?gòu)體和它們的混合物也構(gòu)成本發(fā)明的一個(gè)方面。
本發(fā)明還提供新的中間體，特別地，下式的中間體 其中T表示-C≡C-或-CH2CH2-；
R30表示-CHO、-CH2OP1或下式的基團(tuán) P1表示氫原子或合適的保護(hù)基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基)；P2表示合適的保護(hù)基(例如氨基甲酸叔丁酯)；P3表示合適的保護(hù)基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基或四氫-2H-吡喃-2-基)；R31表示C1-C5烷基；以及m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，在式(IA)中，m表示1；A表示NHC(O)；每個(gè)R1表示氫原子；R2表示鹵素原子；以及R3表示氫原子。
本發(fā)明的優(yōu)勢在于它們具有藥理活性。因此，它們適合作為藥物，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、變應(yīng)性皮炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、氣道高反應(yīng)性、膿毒性休克、腎小球性腎炎、炎癥性腸炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、動(dòng)脈粥樣硬化、惡性細(xì)胞的生長和轉(zhuǎn)移、成肌細(xì)胞白血病、糖尿病、阿耳茨海默(氏)病、腦膜炎、骨質(zhì)疏松、燒傷、局部缺血性心臟病、中風(fēng)、靜脈曲張、結(jié)節(jié)病、鼻炎、急性和慢性疼痛、多發(fā)性硬化癥、骨髓瘤、與惡性有關(guān)的骨損失，以及眼睛的炎性或神經(jīng)變性疾病例如鞏膜炎、鞏膜外層炎、眼色素層炎、舍古林綜合征-角結(jié)膜炎、鞏膜角膜炎、視神經(jīng)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、視網(wǎng)膜色素變性、抗瘧藥引起的視網(wǎng)膜病。
因此，本發(fā)明提供一種在上文中定義的用于治療的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種在上文中定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本發(fā)明的上文中，除非有相反的具體說明，術(shù)語“治療”也包括“預(yù)防”。術(shù)語“治療的”和“治療上地”應(yīng)同樣解釋。
本發(fā)明另外提供進(jìn)行免疫抑制(例如在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸炎、動(dòng)脈粥樣硬化癥或牛皮癬)的方法，包括給予患者治療有效量的如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供一種治療阻塞性氣道疾病(例如哮喘或COPD)的方法，包括給予患者治療有效量的如上文所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
當(dāng)然，就上述提及的治療用途而言，所給予的劑量將隨使用的化合物、給藥方式、需要的治療和所述的疾病而變化。式(I)的化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)的每日劑量一般在0.001mg/kg-30mg/kg的范圍內(nèi)變化。
式(I)化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物本身可以單獨(dú)使用，但是通常以藥物組合物的形式給予，其中式(I)的化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體結(jié)合。取決于給藥方式，藥物組合物優(yōu)選包含0.05-99％(重量)，更優(yōu)選包含0.10-70％(重量)的活性成分，以及1-99.95％(重量)，更優(yōu)選30-99.90％(重量)的藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體，所有重量百分比都是基于組合物的總重量。
因此，本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包括如在本文中定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供用于制備本發(fā)明藥物組合物的方法，該方法包括將如上文定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
本發(fā)明的藥物組合物可以以溶液、懸浮劑、七氟代烷氣溶膠和干粉制劑的形式局部給予(例如對肺和/或氣道或皮膚給藥)，或者以片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式例如通過口服給藥，或者以溶液劑或懸浮劑的形式經(jīng)非腸道給予，或者皮下給予或以栓劑的形式直腸給予或經(jīng)皮給予。
通過參照下面示范性的實(shí)施例，將進(jìn)一步解釋本發(fā)明。在實(shí)施例中，NMR光譜用Varian Unity光譜儀在質(zhì)子頻率為300或400MHz下測定。MS質(zhì)譜用Agilent 1100 MSD G1946D光譜儀或Hewlett Packard HP 1100 MSDG1946A光譜儀進(jìn)行測定。使用Waters Symmetry或Xterra柱，用0.1％的三氟乙酸水溶液∶乙腈或0.1％的氨水溶液∶乙腈作為洗脫劑，進(jìn)行制備性HPLC分離。
實(shí)施例1N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺 (i)2-溴-5-氯異煙酸在-5℃下，向攪拌下的二異丙基胺(16ml)在無水四氫呋喃(300ml)中的溶液中滴加正丁基鋰在己烷(2.5molar，44ml)中的溶液，所得溶液攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。向冷卻后的溶液中加入2-溴-5-氯吡啶(19.2g)在無水四氫呋喃(50ml)中的溶液，滴加過程中保持內(nèi)部反應(yīng)溫度在-65℃以下。滴加完畢后，反應(yīng)在-70℃保持15分鐘，然后向其中通過干燥二氧化碳的穩(wěn)定氣流30分鐘。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并將反?yīng)混合物傾倒入水(300ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，30ml)的混合物中。混合物用醚(2×100ml)萃取，合并的醚萃取液再次用氫氧化鈉水溶液(1M，2×100ml)萃取。合并的含水萃取物用濃鹽酸酸化至pH為1，過濾所得的固體，并在真空下于50℃進(jìn)行干燥，得到白色固體形式的副標(biāo)題化合物(14.1g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.63(1H，s)；7.98(1H，s)MP246-247℃(分解)(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺向攪拌下的2-溴-5-氯異煙酸(5.0g)在無水二氯甲烷(30ml)的懸浮液中加入二甲基甲酰胺(1滴)，接著加入草酰氯(3.7ml)。反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，然后蒸發(fā)至干，用甲苯進(jìn)行共沸蒸餾。將殘余物懸浮在乙酸乙酯(100ml)中，并冷卻至5℃，然后向其中滴加1-金剛烷基甲基胺(3.47g)和三乙胺(7.0ml)在乙酸乙酯(10ml)中的溶液。混合物攪拌2小時(shí)，然后將其倒入到水中，過濾所得固體并在真空下于40℃進(jìn)行干燥，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(8.05g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.42(1H，s)；7.77(1H，s)；6.24(1H，t)；3.16(2H，dd)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)MP153-155℃(分解)MSAPCI(+ve)383/385(M+1)(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-羥基-1-丙炔基)異煙酰胺N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺(實(shí)施例1(ii))(0.96g)、炔丙醇(0.16g)、碘化銅(I)、二-三苯基膦二氯化鈀(0.035g)和二乙胺(10ml)的混合物在室溫下攪拌20小時(shí)。濃縮混合物，殘余物在乙酸乙酯和1M的鹽酸水溶液(2×25ml)之間進(jìn)行分配。將混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用乙酸乙酯∶異己烷(1∶4-1∶1)，接著用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(0.48g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(1H，s)；7.69(1H，s)；6.30(1H，t)；4.52(2H，d)；3.18(2H，d)；2.05-2.02(3H，m)；1.87(1H，t)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)359/361(M+1)(iv)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-羥丙基)異煙酰胺在氫氣的正壓(3巴)下，攪拌N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-羥基-1-丙炔基)異煙酰胺(實(shí)施例1(iii))(0.48g)和5％的銠/碳(0.020g)的懸浮物，直到觀察到?jīng)]有氫氣被吸收為止?；旌衔镞^濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用乙酸乙酯進(jìn)行洗脫，得到油狀的副標(biāo)題化合物(0.305g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)；7.50(1H，s)；6.34(1H，t)；3.69(2H，dd)；3.18(2H，d)；2.96(2H，t)；2.62(1H，t)；2.05-2.02(5H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)363/365(M+1)
(v)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺向攪拌下的N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-羥丙基)異煙酰胺(實(shí)施例1(iv))(0.30g)在干燥二氯甲烷(20ml)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(0.42g)，所得懸浮物在室溫下攪拌30分鐘。然后將反應(yīng)混合物倒入到含硫代硫酸鈉(10％w/v，20ml)的飽和碳酸氫鈉溶液的混合物中，將混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。將該粗醛溶解在甲醇(2ml)中，加入含乙酸(0.1ml)的3-氨基丙烷-1-醇(0.15g)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.424g)，反應(yīng)攪拌20小時(shí)，濃縮，殘余物在2M的鹽酸水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間進(jìn)行分配。將兩層分開，有機(jī)相用2N的鹽酸(2×10ml)再次萃取。合并的含水萃取物用5M的氨水溶液堿化，然后萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用0.7N的無水氨在甲醇中的溶液∶二氯甲烷(1∶4)進(jìn)行洗脫，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.116g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)；7.34(1H，s)；6.97(1H，t)；3.74(2H，t)；3.15(2H，d)；2.87-2.81(4H，m)；2.66(2H，t)；2.05-1.96(5H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(5H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)MP84-85℃實(shí)施例2N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽 制備路線1(i)N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺在-5℃下，向攪拌下的二異丙基胺(2.1ml)在無水四氫呋喃(15ml)中的溶液中滴加正丁基鋰在己烷(2.5molar，4.8ml)中的溶液，所得溶液攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。向冷卻后的溶液中加入2-溴-5-氯吡啶(2.39g)在無水四氫呋喃(10ml)中的溶液，滴加過程中保持內(nèi)部反應(yīng)溫度在-65℃以下。滴加完畢后，反應(yīng)在-70℃保持15分鐘，然后向其中滴加1-金剛烷基甲基異氰酸酯(1.91g)在無水四氫呋喃(5ml)中的溶液(注意放熱)。混合物攪拌10分鐘，然后將其倒入到1M的鹽酸水溶液(50ml)中，混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，合并的萃取物在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用乙酸乙酯∶異己烷(1∶9-1∶4-1∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到白色固體形式的副標(biāo)題化合物(2.70g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.41(1H，s)；7.98(1H，s)；6.21(1H，t)；3.16(2H，d)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MP193-194℃(ii)丙-2-炔基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯用60％的氫化鈉(0.245g)一次性處理丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(1.2g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液。停止產(chǎn)生氫氣后，加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(1.36g)。在氮?dú)夥障?，將反?yīng)混合物攪拌48小時(shí)，然后用水(50ml)稀釋，用乙酸乙酯(3×25ml)萃取。合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到無色油狀的副標(biāo)題化合物(1.61g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.60(2H，m)；4.05(2H，寬峰)；3.90-3.70(4H，m)；3.60-3.41(7H，m)；2.22-2.09(3H，m)；1.91-1.82(4H，m)；1.47(9H，s)。
(iii)3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯將N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺(實(shí)施例2(i))(0.43g)和丙-2-炔基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例2(ii))(0.60g)在無水乙腈(6ml)和三乙胺(6ml)中的懸浮液用氮?dú)獯祾?分鐘，然后加入碘化銅(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化鈀(0.014g)。混合物在氮?dú)夥障聰嚢?小時(shí)。將混合物進(jìn)行濃縮，殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用異己烷∶乙酸乙酯(19∶1-7∶3)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到黃色膠狀的副標(biāo)題化合物(0.39g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.25(1H，寬峰)；4.57(1H，t)；4.33(2H，寬峰)；3.9-3.77(2H，m)；3.5-3.41(4H，m)；3.18(2H，d)；2.02(3H，寬峰)；1.92-1.85(2H，t)；1.80-1.60(7H，m)；1.58(12H，s)；1.48(9H，s)。
MSAPCI(+ve)516/518(iv)3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯在氫氣的正壓(2巴)下，攪拌3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧代)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例2(iii))(0.35g)和5％的銠/碳(0.020g)的懸浮物，直到觀察到?jīng)]有氫氣被吸收為止。過混合物濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用二氯甲烷∶丙酮(19∶1-9∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到無色膠狀的副標(biāo)題化合物(0.24g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.54(1H，s)；7.44(1H，s)；6.42(1H，寬峰)；4.54(1H，t)；3.83(1H，dt)；3.73(1H，m)；3.50(1H，m)；3.38(1H，m)；3.25(4H，t)；3.19(2H，d)；2.78(2H，t)；2.01-1.9(5H，m)；1.80(2H，t)；1.78-1.62(4H，dd)；1.60(10H，d)；1.44(9H，s)。
MSAPCI(+ve)604/606(M+1)(v)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽將3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例2(iv))(0.24g)溶于甲醇(10ml)和2M的鹽酸水溶液(10ml)的混合物中；所得溶液靜置0.5小時(shí)。將混合物進(jìn)行濃縮，殘余物用2M的氫氧化鈉水溶液(25ml)稀釋。將混合物萃取到二氯甲烷(3×25ml)中并將合并的萃取液濃縮。將殘余物溶于氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(4M的溶液，10ml)中并放置0.5小時(shí)。將溶液進(jìn)行濃縮，殘余物懸浮在2M的氫氧化鈉水溶液(25ml)中，將其萃取到二氯甲烷(3×25ml)中并將合并的萃取液濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88的氨水(89∶10∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫。將分離的物質(zhì)溶于氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(10ml的4M的溶液)中并濃縮；所得固體用乙酸乙酯/甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，得到無色固體的標(biāo)題化合物(0.115g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(2H，寬峰)；8.60(1H，s)；8.54(1H，t)；7.36(1H，s)；3.46(2H，t)；2.95-2.83(8H，m)；2.08-1.99(2H，q)；1.95(3H，s)；1.81-1.74(2H，t)；1.69-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)MP在210℃分解制備路線2(vi)[3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基](3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯在氮?dú)夥障?，將烯丙?3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g)在9-硼雜二環(huán)[3.3.1]壬烷(6.0ml，0.5M的四氫呋喃溶液)中的溶液加熱回流4小時(shí)。然后將該溶液冷卻至0℃，向其中加入磷酸鉀(2ml，3M的水溶液)?；旌衔飻嚢?.5小時(shí)，向其中加入N-(1-金剛烷基甲基)-2，5-二氯異煙酰胺(0.50g)(按照WO 01/94338中描述的方法制備)和四(三苯基膦)鈀(O)(0.045g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液。在氮?dú)夥障?，混合物?0℃加熱4小時(shí)，然后用飽和鹽水(25ml)稀釋，并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用異己烷∶乙酸乙酯(9∶1-4∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到副標(biāo)題化合物(0.46g)。
MSAPCI(+ve)636/634(M+1)(vii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽將[3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基](3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例2(vi))(0.46g)溶于氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(10ml的4M的溶液)中并濃縮；所得固體用1，4-二噁烷/甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，過濾收集固體，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.24g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.78(2H，寬峰)；8.60(1H，s)；8.54(1H，t)；7.36(1H，s)；3.46(2H，t)；2.95-2.83(8H，m)；2.08-1.99(2H，q)；1.95(3H，s)；1.81-1.74(2H，t)；1.69-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)MP在210℃分解實(shí)施例3N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}煙酰胺 (i)N-(1-金剛烷基甲基)-5-碘代-2-氯煙酰胺將2-羥基-5-碘代-煙酸(2.65g)加入到亞硫酰氯(10ml)中，接著加入無水N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，所得懸浮液在100℃下加熱3小時(shí)?；旌衔锢鋮s并濃縮，用甲苯共沸。將殘余物溶于干燥二氯甲烷(70ml)，冷卻至0℃，滴加1-金剛烷基甲基胺(1.65g)和三乙胺(2.81g)在干燥二氯甲烷(30ml)中的混合物。反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，用0.5M的鹽酸水溶液洗滌，在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶9)進(jìn)行提純，得到固體形式的副標(biāo)題化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.65(1H，d)；8.42(1H，d)；6.50(1H，t)；3.19(2H，dd)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)430/432(M+1)MP163-164℃(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)煙酰胺將N-(1-金剛烷基甲基)-5-碘代-2-氯煙酰胺(實(shí)施例3(i))(2.15g)、烯丙醇(0.58g)、乙酸鈀(II)(0.015g)、碳酸氫鈉(1.05g)和氯化四丁基銨(1.39g)的混合物在無水N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中攪拌20小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水(100ml)中并將其萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜，使用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)進(jìn)行提純，得到副標(biāo)題化合物(0.65g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.82(1H，s)；8.33(1H，d)；8.01(1H，d)；6.50(1H，t)；3.19(2H，d)；2.98(2H，dd)；2.86(2H，dd)；2.05-2.02(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)361，363(M+1)(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}-煙酰胺向攪拌下的N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)煙酰胺(實(shí)施例3(ii))(0.10g)在甲醇(3ml)和乙酸(0.1ml)中的溶液中加入3-氨基丙醇(0.042g)，所得溶液攪拌2小時(shí)，然后加入氰基硼氫化鈉(0.020g)，反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)。將混合物進(jìn)行濃縮，殘余物在2M鹽酸水溶液和乙酸乙酯(2×10ml)之間進(jìn)行分配。將各層分開，有機(jī)相用2M的鹽酸水溶液(2×10ml)再次萃取。合并的含水萃取液用5M的氨水溶液進(jìn)行堿化，然后將其萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.075g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)；7.93(1H，s)；6.79(1H，t)；3.79(2H，t)；3.17(2H，d)；2.86(2H，t)；2.71(2H，t)；2.65(2H，t)；2.66(2H，t)；2.05-1.96(5H，m)；1.87-1.80(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)MP105-107℃實(shí)施例4N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)煙酰胺
標(biāo)題化合物由N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)煙酰胺(實(shí)施例3(ii))(0.10g)、(S)-2-氨基丙醇(0.046g)和氰基硼氫化鈉(0.020g)在甲醇(3ml)和乙酸(0.1ml)中通過實(shí)施例3(iii)的方法制備。粗產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用0.7N的無水氨的甲醇溶液∶乙酸乙酯(1∶5)洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.082g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)；7.99(1H，s)；6.64(1H，t)；3.56(2H，dd)；3.23(2H，dd)；3.19(2H，d)；2.80-2.70(3H，m)；2.58-2.50(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.87-1.80(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.04(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)實(shí)施例5N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)煙酰胺 標(biāo)題化合物由N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-氧代丙基)煙酰胺(實(shí)施例3(ii))(0.10g)、(R)-2-氨基丙醇(0.046g)和氰基硼氫化鈉(0.020g)在甲醇(3ml)和乙酸(0.1ml)中通過實(shí)施例3(iii)的方法制備。產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用0.7N的無水氨在甲醇中∶乙酸乙酯(1∶5)洗脫，得到油狀的標(biāo)題化合物(0.085g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(1H，s)；7.99(1H，s)；6.64(1H，t)；3.56(2H，dd)；3.23(2H，dd)；3.19(2H，d)；2.80-2.70(3H，m)；2.58-2.50(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.87-1.80(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.04(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)實(shí)施例6N-(1-金剛烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯異煙酰胺鹽酸鹽 (i)3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯將N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-碘異煙酰胺(實(shí)施例2(i))(0.43g)和丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.31g)在無水乙腈(5ml)和三乙胺(5ml)中的懸浮液用氮?dú)獯祾?分鐘，然后加入碘化銅(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化鈀(0.014g)?；旌衔镌诘?dú)夥障聰嚢?.75小時(shí)。濃縮混合物，殘余物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用丙酮∶二氯甲烷(1∶19)洗脫，得到黃色泡沫形式的副標(biāo)題化合物(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.25(1H，t)；4.82(1H，寬峰)；4.18(2H，d)；3.18(2H，d)；2.02(3H，s)；1.76-1.64(4H，d of d)；1.60-1.57(10H，d)；1.46(9H，s)。
MSAPCI(+ve)458/460(M+1)(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯異煙酰胺鹽酸鹽在氫氣的正壓(2巴)下，攪拌3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例6(i))(0.34g)和5％的銠/碳的懸浮液，直到觀察到?jīng)]有氫氣被吸收為止?；旌衔镞^濾并濃縮。將殘余物溶于鹽酸在1，4-二噁烷的溶液(10ml的4M的溶液)中，并放置0.5小時(shí)。將溶液進(jìn)行濃縮，殘余物用乙酸乙酯研磨，獲得淺褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.174g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，s)；8.54(1H，t)；8.02(3H，寬峰)；7.34(1H，s)；2.94(2H，d)；2.85(4H，m)；1.97(5H，m)；1.7-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)。
MSAPCI(+ve)362/364(M+1)MP150℃(分解)實(shí)施例7N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙氨基)丙基]異煙酰胺鹽酸鹽 制備路線1(i)乙基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯副標(biāo)題化合物由丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(0.6g)、60％的氫化鈉(0.186g)、碘乙烷(1.55ml)和無水N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)通過實(shí)施例2(ii)的方法制備。產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用異己烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脫，得到無色油狀物(0.34g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.04(2H，寬峰)；3.36(2H，q)；2.18(1H，t)；1.14(3H，t)；1.47(9H，s)。
(ii)3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯副標(biāo)題化合物由N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-碘異煙酰胺(實(shí)施例2(i))(0.40g)、乙基(丙-2-炔基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例7(i))(0.34g)、碘化銅(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化鈀(0.014g)、三乙胺(5ml)、無水乙腈(5ml)通過實(shí)施例2(iii)的方法制備。產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用異己烷∶乙酸乙酯(9∶1-7∶3)洗脫，得到副標(biāo)題化合物(0.30g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.22(1H，寬峰)；4.31(2H，寬峰)；3.42(2H，q)；3.18(2H，d)；2.02(3H，寬峰)；1.80-1.60(6H，dd)；1.57(6H，s)；1.48(9H，s)；1.18(3H，t)。
MSAPCI(+ve)486/488(M+1)(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙氨基)丙基]異煙酰胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物由3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(乙基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例7(ii))(0.30g)通過實(shí)施例6(ii)的方法制備。將該粗鹽酸鹽懸浮在2M的氫氧化鈉水溶液(25ml)中，然后萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中，合并的萃取液進(jìn)行濃縮。產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用二氯甲烷∶甲醇∶0.88氨水(89∶10∶1)洗脫，分離的物質(zhì)溶于鹽酸在1，4-二噁烷的溶液(10ml的4M的溶液)中并濃縮；所得固體用乙酸乙酯研磨，過濾收集固體。用制備性反相HPLC進(jìn)行最終的純化，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.025g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.84(2H，寬峰)；8.61(1H，s)；8.54(1H，t)；7.36(1H，s)；3.0-2.80(8H，m)；2.04(2H，q)；1.95(3H，s)；1.7-1.58(6H，q)；1.52(6H，s)；1.19(3H，t)。
MSAPCI(+ve)390/392(M+1)MP206-208℃(分解)制備路線2(iv)烯丙基(乙基)氨基甲酸叔丁酯副標(biāo)題化合物由烯丙基氨基甲酸叔丁酯(1.0g)、60％的氫化鈉(0.254g)、碘乙烷(1.55ml)和無水N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)通過實(shí)施例2(ii)的方法制備。產(chǎn)物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用異己烷∶乙酸乙酯(19∶1)洗脫，得到無色油狀物(0.53g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.78(1H，m)；5.12(2H，m)；3.80(2H，s)；3.22(2H，d)；1.46(9H，s)；1.08(3H，t)。
(v)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙氨基)丙基]異煙酰胺鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，將烯丙基氨基甲酸叔丁?實(shí)施例7(iv))(0.23g)在9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(5ml，0.5M的四氫呋喃溶液)中的溶液加熱回流6小時(shí)。溶液冷卻到室溫，加入磷酸鉀(1ml，3M的水溶液)。混合物攪拌15分鐘，加入N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺(實(shí)施例1(ii))(0.383g)和二氯[1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵基]鈀(II)(0.045g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(8ml)中的溶液。混合物攪拌6小時(shí)，用飽和鹽水(25ml)稀釋并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用異己烷∶乙酸乙酯(4∶1-2∶1)洗脫。分離的物質(zhì)(0.30g)溶于鹽酸在1，4-二噁烷的溶液(10ml，4M的溶液)中并濃縮；所得固體用乙酸乙酯研磨，過濾收集固體。得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.245g)。
實(shí)施例8N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2({2-[(3-羥丙基)氨基]-乙基}硫基)異煙酰胺鹽酸鹽 (i)2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-5-氯異煙酸向2，5-二氯異煙酸(1.82g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(10ml)中的溶液中分小批加入60％的氫化鈉(0.455g)。氣體停止產(chǎn)生后，向其中加入2-巰基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60ml)。然后，在氮?dú)夥障拢磻?yīng)混合物在60℃下加熱10小時(shí)。然后再次加入60％的氫化鈉(0.225g)和2-巰基乙基氨基甲酸叔丁酯(1.60ml)并繼續(xù)加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，并將殘余物懸浮在2M的鹽酸水溶液(25ml)中并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜進(jìn)行提純，使用異己烷∶乙酸乙酯(6∶4∶0.1)洗脫。得到無色粉末形式的副標(biāo)題化合物(1.0g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.59(1H，s)；7.60(1H，s)；7.02(1H，s)；3.20(4H，s)；1.37(9H，s)。
(ii)2-[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)硫基]乙基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯向2-({2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}硫基)-5-氯異煙酸(實(shí)施例8(i))(0.332g)在無水N-甲基-2-吡咯烷酮(5ml)的溶液中加入60％的氫化鈉(0.084g)。0.5小時(shí)后，向其中加入2-(3-溴丙氧基)四氫-2H-吡喃(0.244g)，混合物在氮?dú)夥障聰嚢?6小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)稀釋，接著用2M的鹽酸(50ml)稀釋?；旌衔镙腿〉揭宜嵋阴?3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶于無水N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入1，1’-羰基二咪唑(0.162g)。3小時(shí)后，混合物用1-金剛烷基甲基胺(0.163g)一次性處理，整個(gè)混合物攪拌72小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(50ml)稀釋，并萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中；合并的萃取液在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜進(jìn)行提純，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脫，得到無色油狀的副標(biāo)題化合物(0.15g)。
MSAPCI(+ve)622/624(M+1).
(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(3-羥丙基)氨基]-乙基}硫基)異煙酰胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物由2-[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)硫基]乙基[3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例8(ii))(0.15g)通過實(shí)施例2(v)的方法制備。粗鹽酸鹽用乙酸乙酯研磨，得到無色泡沫形式的標(biāo)題化合物(0.084g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.81(1H，寬峰)；8.57(1H，s)；8.54(1H，t)；7.44(1H，s)；3.50-3.42(4H，m)；3.19(2H，t)；3.01(2H，t)；2.93(2H，d)；1.94(3H，s)；1.76(2H，quintet)；1.69-1.57(6H，q)；1.51(6H，s)。
MSAPCI(+ve)438/440(M+1)。
實(shí)施例9N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例1(v)描述的方法并使用(R)-2-氨基-1-丙醇，得到油狀的化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)；7.45(1H，s)；6.47(1H，t)；3.53(1H，dd)；3.21-3.16(3H，m)；2.88(2H，t)；2.81-2.69(2H，m)；2.56-2.48(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.96-1.88(2H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.03(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)將上述化合物(0.100g)溶于干燥氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，并濃縮。殘余物用甲醇∶乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到固體形式的標(biāo)題化合物(0.095g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(2H，br)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；3.65(1H，dd)；3.47(1H，dd)；3.22(1H，br)；2.94(2H，d)；2.85(2H，t)；2.04(2H，p)；1.98-1.96(3H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.18(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)MP205-208℃
實(shí)施例10N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例1(v)描述的方法并使用(S)-2-氨基-1-丙醇，得到油狀的化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)；7.45(1H，s)；6.47(1H，t)；3.53(1H，dd)；3.21-3.16(3H，m)；2.88(2H，t)；2.81-2.69(2H，m)；2.56-2.48(1H，m)；2.05-1.96(3H，m)；1.96-1.88(2H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.03(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)將上述化合物(0.060g)溶于干燥氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，并濃縮。殘余物用甲醇∶乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，得到固體形式的標(biāo)題化合物(0.045g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.62(2H，br)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；3.65(1H，dd)；3.47(1H，dd)；3.22(1H，br)；2.94(2H，d)；2.85(2H，t)；2.04(2H，p)；1.98-1.96(3H，m)；1.76-1.63(6H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.18(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420/422(M+1)MP205-208℃實(shí)施例11N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙基}-異煙酰胺鹽酸鹽
(i)(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯副標(biāo)題化合物由丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(0.8g)、60％的氫化鈉(0.227g)、(2-溴乙氧基)-叔丁基二甲基硅烷(1ml)和無水N-甲基-2-吡咯烷酮(4ml)通過實(shí)施例2(ii)的方法制備。粗產(chǎn)物用硅膠色譜提純，用異己烷∶乙酸乙酯(25∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫得到(0.8g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ4.13(2H，寬峰)；3.75(2H，寬t)；3.42(2H，t)；2.18(1H，t)；1.47(9H，s)；0.89(9H，s)；0.04(6H，s)。
(ii)3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯副標(biāo)題化合物由N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺(實(shí)施例2(i))(0.37g)、(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例11(i))(0.54g)、碘化銅(I)(0.004g)和二-三苯基膦二氯化鈀(0.014g)、三乙胺(6ml)、無水乙腈(6ml)通過實(shí)施例2(iii)的方法制備。粗產(chǎn)物用硅膠色譜提純，用異己烷∶乙酸乙酯(8∶1-4∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到黃色膠形式的副標(biāo)題化合物(0.28g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.67(1H，s)；6.23(1H，寬峰)；4.40(2H，m)；3.77(2H，寬峰)；3.47(2H，t)；3.18(2H，d)；2.03(3H，寬峰)；1.80-1.55(12H，m)；1.48(9H，s)；0.88(9H，s)；0.05(6H，s)。
(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙基}-異煙酰胺鹽酸鹽標(biāo)題化合物由3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙-2-炔基(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例11(ii))(0.28g)通過實(shí)施例6(ii)的方法制備。粗鹽酸鹽用乙酸乙酯進(jìn)行研磨，得到淺褐色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.176g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.75(2H，寬峰)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；3.65(2H，t)；3.05-2.90(6H，m)；2.84(2H，t)；2.04(2H，quintet)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)。
MSAPCI(+ve)406/408(M+1)。
MP204-205℃(分解)實(shí)施例12N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羥丙基)氨基]乙氧基}異煙酰胺鹽酸鹽 (i)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(2-羥基乙氧基)異煙酰胺將氫化鈉(60％，0.080g)加入到乙二醇(3ml)中，獲得的懸浮液在氮?dú)夥障聰嚢?0分鐘。向該混合物中加入N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-5-氯異煙酰胺(實(shí)施例1(ii))(0.192g)在無水N-甲基-2-吡咯烷酮(1ml)中的溶液。除去攪拌棒，所得溶液在MARS微波爐中加熱15分鐘(300瓦，150℃)。冷卻混合物，將其倒入到水(50ml)中并萃取到乙酸乙酯(3×10ml)中。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(2×10ml)洗滌，在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜提純，用乙酸乙酯∶異己烷(1∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到白色固體形式的副標(biāo)題化合物(0.092g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(1H，s)；7.09(1H，s)；6.20(1H，br)；4.45(2H，dd)；3.96(2H，ddd)；3.17(2H，d)；2.54(1H，t)；2.05-1.96(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)364/366(M+1)MP154-155℃(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羥丙基)氨基]乙氧基}異煙酰胺鹽酸鹽向攪拌下的N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(2-羥基乙氧基)異煙酰胺(實(shí)施例12(i))(0.10g)在干燥二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(0.212g)。所得的懸浮液在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)倒入含硫代硫酸鈉的飽和碳酸氫鈉混合物(10％w/v，20ml)中，并將混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。將粗醛溶于甲醇(2ml)中并加入帶乙酸(0.1ml)的3-氨基丙烷-1-醇(0.075g)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.159g)，反應(yīng)攪拌20小時(shí)，濃縮，殘余物在2M鹽酸水溶液和乙酸乙酯(2×10ml)之間進(jìn)行分配。將各層分開，有機(jī)相用2N的鹽酸(2×10ml)再萃取。合并的含水萃取物用5M的氨水溶液堿化，然后萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮，得到泡沫形式的化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羥丙基)氨基]乙氧基}異煙酰胺(0.05g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.15(1H，s)；7.01(1H，s)；6.31(1H，br)；4.41(2H，t)；3.80(2H，d)；3.16(2H，d)；3.00(2H，t)；2.94(3H，t)；2.05-1.96(3H，m)；1.76-1.73(5H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)421/423(M+1)上面化合物(0.050g)溶于干燥氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，并濃縮。殘余物用干燥的醚研磨，過濾后得到白色固體形式的N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羥丙基)氨基]乙氧基}異煙酰胺鹽酸鹽(0.024g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.85(2H，寬峰)；8.57(1H，s)；8.54(1H，t)；8.34(1H，s)；6.86(1H，s)；4.53(2H，t)；3.54(2H，t)；3.38-3.32(2H，m)；3.06-3.02(2H，m)；2.94(2H，d)；1.94(3H，s)；1.88-1.82(2H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)421/423(M+1)
實(shí)施例13N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}-氨基)異煙酰胺二鹽酸鹽 (i)2-[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)(2-羥乙基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯將N-(2-羥乙基)-乙二胺(0.208g)加入到N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺(實(shí)施例1(ii))(0.192g)和碳酸鉀(0.14g)在無水N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)中的溶液中。所得溶液在MARS微波爐中加熱10分鐘(300瓦，150℃)。冷卻混合物，將其倒入到水(50ml)中并萃取到乙酸乙酯(3×10ml)中。合并的有機(jī)萃取液用鹽水(2×10ml)洗滌，在無水硫酸鎂上進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。將殘余物溶解到乙酸乙酯30ml中并加入碳酸二叔丁酯(0.218g)。所得混合物在室溫下靜置2小時(shí)，然后在減壓下進(jìn)行濃縮。殘余物用硅膠色譜提純，用乙酸乙酯洗脫液進(jìn)行洗脫，得到2-[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)(2-羥乙基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.013g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(1H，s)；6.96(1H，s)；6.43(1H，br)；4.95(1H，br)；3.83(2H，t)；3.70-3.62(4H，m)；3.67(2H，q)；3.17(2H，d)；2.05-1.96(3H，m)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)；1.37(9H，s)。
MSAPCI(+ve)507，509(M+1)(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}-氨基)異煙酰胺二鹽酸鹽將2-[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)(2-羥乙基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(實(shí)施例13(i))(0.013g)溶于無水氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(4N，2ml)中，所得混合物在室溫下靜置30分鐘?；旌衔镌跍p壓下進(jìn)行濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(0.020g)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.39(1H，t)；8.11(1H，s)；7.85(2H，br)；6.69(1H，s)；3.74(2H，t)；3.07-3.96(4H，br)；2.92(2H，d)；1.94(3H，s)；1.76-1.73(3H，m)；1.66-1.63(3H，m)；1.57-1.55(6H，m)。
MSAPCI(+ve)407，409(M+1)實(shí)施例14N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(異丙基氨基)丙基]異煙酰胺二鹽酸鹽 (i)N-(1-金剛烷基甲基)-2-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)-5-氯異煙酰胺將9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷在四氫呋喃(0.5M，2.78ml，1.39mmol)的溶液加入到純的(烯丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(0.15ml，0.69mmole)中?；旌衔镌诘?dú)夥障掠?0℃下加熱2小時(shí)。隨后，將反應(yīng)冷卻到室溫，緩慢地加入磷酸鉀(0.37g)在水(1ml)中的溶液。加入N-(1-金剛烷基甲基)-2，5-二氯異煙酰胺(0.20g，0.59mmol；如WO 01/94338中描述的方法制備)在二甲基甲酰胺(3ml)中的溶液，接著加入四(三苯基膦)鈀(O)(7mg)。溶液在70℃下加熱2小時(shí)，讓其冷卻至室溫，然后在乙酸乙酯(20ml)和鹽水(10ml)之間進(jìn)行分配。水相進(jìn)一步用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，合并的有機(jī)相用鹽水(20ml)洗滌；在硫酸鎂中干燥；過濾并在真空中進(jìn)行蒸發(fā)，得到黃色油形式的粗產(chǎn)物，其可以用于下面的反應(yīng)，不需要進(jìn)一步純化。
(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-羥丙基)異煙酰胺將上面的殘余物溶解在四氫呋喃(10ml)中，并冷卻至0℃。向其中加入氟化四正丁基銨溶液(0.75ml，1M的溶液)，混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。接著將溶液冷卻至0℃，用0.6ml氟化四正丁基銨處理并再次在室溫下攪拌1小時(shí)。隨后，反應(yīng)混合物用乙醚(30ml)稀釋；水(2×10ml)洗、鹽水洗滌(20ml)、硫酸鎂干燥；過濾并在真空中蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜提純，用二氯甲烷∶乙酸乙酯∶甲醇(15∶4∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到澄清油形式的副標(biāo)題化合物(0.21g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(1H，s)；7.51(1H，s)；6.32(1H，bs)；3.69(2H，t)；3.19(2H，d)；2.96(2H，t)；1.96-2.05(5H，m)；1.70(6H，q)；1.58(6H，s)MSAPCI(+ve)363，365(M+1)。
(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2(3-氧代丙基)異煙酰胺向攪拌下的N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-羥丙基)異煙酰胺(0.12g，0.33mmol)(實(shí)施例14(ii))在干燥二氯甲烷(10ml)中的溶液中加入Dess-Martinperiodinane(0.14g，0.33mmol)。所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。反應(yīng)用乙醚(20ml)和含硫代硫酸鈉(0.37g，在4ml中)的飽和碳酸氫鈉溶液處理。混合物攪拌10分鐘，分離有機(jī)相，有機(jī)相用鹽水(10ml)洗滌；在硫酸鎂中干燥；過濾；用乙酸(0.30ml)處理并濃縮。
MSAPCI(+ve)361，363(M+1)。
(iv)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(異丙基氨基)丙基]異煙酰胺二鹽酸鹽將上面的粗醛溶解在甲醇(2ml)中并用帶乙酸(0.10ml)的異丙基胺(0.084ml，0.99mmol)處理?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌10分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.14g，0.66mmol)。反應(yīng)攪拌20小時(shí)，濃縮，將殘余物溶解在乙酸乙酯(20ml)中。有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液(10ml)、鹽水(10ml)洗滌；在無水硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮，得到油狀物(0.118g)。將粗化合物溶解在二氯甲烷(5ml)中；用干燥氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(4N，0.4ml)處理，10分鐘后將其進(jìn)行濃縮。殘余物從二氯甲烷中過濾，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.098g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.61-8.51(3H，m)；3.32-3.26(1H，m)；2.95-2.84(6H，m)；2.05-2.00(2H，m)；1.98(3H，s)；1.68(6H，q)；1.59(6H，s)；1.22(6H，d)。
MSAPCI(+ve)404，406(M+1)。
實(shí)施例15N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用(2S)-1-氨基丙烷-2-醇，得到油狀物形式的N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺。通過制備性反相HPLC純化。將分離后的物質(zhì)(0.081g)溶解在氯化氫在1，4-二噁烷的溶液(4M，1ml)中并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.091g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.91(1H，bs)；8.71(1H，bs)；8.60(1H，s)；8.56(1H，t)；3.99-3.94(1H，m)；2.95-2.94(5H，m)；2.85(2H，t)；2.76-2.70(1H，m)；2.10-2.02(2H，m)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)；1.10(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420，422(M+1)。
實(shí)施例16N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽
通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用(2R)-3-氨基丙烷-1，2-二醇，得到油形式的N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺。殘余物用硅膠色譜提純，用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(10∶1∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫。分離后的物質(zhì)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.098g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.65-8.62(2H，m)；7.44(1H，s)；3.90-3.87(1H，m)；3.55(2H，dq)；3.20-2.97(8H，m)；2.18-2.11(2H，m)；1.99(3H，s)；1.73(6H，q)；1.62(6H，s)。
MSAPCI(+ve)436，438(M+1)。
MP217-219℃。
實(shí)施例17N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用(2S)-3-氨基丙烷-1，2-二醇，得到油形式的N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺。殘余物用硅膠色譜提純，用二氯甲烷∶甲醇∶氨水(10∶1∶1)洗脫液進(jìn)行洗脫。分離后的物質(zhì)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.057g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(2H，s)；7.45(1H，s)；3.92-3.89(1H，m)；3.55(2H，dq)；3.20-2.97(8H，m)；2.18-2.11(2H，m)；1.99(3H，s)；1.73(6H，q)；1.62(6H，s)。
MSAPCI(+ve)436，438(M+1)。
實(shí)施例18N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基環(huán)己基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用4-氨基環(huán)己醇，得到油形式的標(biāo)題化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基環(huán)己基)氨基]丙基}異煙酰胺。通過制備性反相HPLC純化。將分離后的物質(zhì)(0.022g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.025g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.63(1H，s)；7.39(1H，s)；3.61-3.58(1H，m)；3.10-3.01(5H，m)；2.96(2H，t)；2.19-2.00(5H，m)；1.70(6H，q)；1.64(6H，s)；1.47-1.30(8H，m)。
MSAPCI(+ve)460，462(M+1)。
MP242-244℃。
實(shí)施例19N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇，得到油形式的標(biāo)題化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺。通過制備性反相HPLC純化。將分離后的物質(zhì)(0.015g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.019g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.65(1H，s)；7.44(1H，s)；3.16-3.09(4H，m)；3.01(4H，t)；2.21-2.16(2H，m)；2.00(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，d)；1.33(6H，s)。
MSAPCI(+ve)434，436(M+1)。
MP236-238℃。
實(shí)施例20N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用(2R)-2-氨基-3-甲基丁烷-1-醇，得到油形式的標(biāo)題化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺。通過制備性反相HPLC純化。將分離后的物質(zhì)(0.065g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.071g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.60(1H，s)；8.54(1H，bt)；8.36(1H，bs)；7.36(1H，s)；3.72-3.68(1H，m)；3.63-3.57(2H，m)；3.16-3.04(2H，bm)；2.94(2H，d)；2.87(2H，t)；2.11-2.02(4H，m)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)；0.98(3H，d)；0.94(3H，d)。
MSAPCI(+ve)448，450(M+1)。
實(shí)施例21N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。將后者(0.118g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)處理，2小時(shí)后進(jìn)行濃縮，得到脫保護(hù)的物質(zhì)。殘余物用二氯甲烷(3ml)進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.035g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.71(1H，s)；7.54(1H，s)；3.43(4H，s)；3.22-3.17(4H，m)；3.09-3.02(4H，m)；2.81(3H，s)；2.24-2.19(2H，m)；2.01(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，s)。
MSAPCI(+ve)419，421(M+1)。
MP216-219℃。
實(shí)施例22N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二(三氟乙酸鹽) 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的3-{[3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基]氨基}丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。將后者(0.121g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)處理，2小時(shí)后進(jìn)行濃縮，得到脫保護(hù)的物質(zhì)。殘余物用制備性反相HPLC純化，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.028g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(1H，s)；7.33(1H，s)；3.13-3.06(8H，m)；2.93(2H，t)；2.72(3H，s)；2.16-2.05(4H，m)；1.98(3H，s)；1.75(6H，q)；1.62(6H，s)。
MSAPCI(+ve)433，435(M+1)。
MP210-212℃。
實(shí)施例23N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)丙基]異煙酰胺二鹽酸鹽
通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用2-氨基乙基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[3-(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)丙基]氨基}乙基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯。將后者(0.062g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)處理，2小時(shí)后進(jìn)行濃縮，得到脫保護(hù)的物質(zhì)。殘余物用二氯甲烷(3ml)進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.006g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.61(1H，s)；7.39(1H，s)；3.86(2H，t)；3.47(4H，t)；3.27-3.16(4H，m)；3.10-3.08(2H，m)；2.99(2H，t)；2.22-2.17(2H，m)；2.01(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，d)。
MSAPCI(+ve)449，451(M+1)。
MP231-233℃。
實(shí)施例24N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用N，N-二乙基乙烷-1，2-二胺，得到油形式的標(biāo)題化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二乙氨基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺。用制備性反相HPLC純化。將分離后的物質(zhì)(0.057g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.062g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.62(1H，s)；7.43(1H，s)；3.51(4H，s)；3.35-3.31(2H，m)；3.18(2H，t)；3.08(2H，s)；2.99(2H，t)；2.21-2.17(2H，m)；1.99(3H，s)；1.74(6H，q)；1.63(6H，s)。
MSAPCI(+ve)461，463(M+1)。
實(shí)施例25N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用2-氨基丙烷-1，3-二醇，得到油形式的標(biāo)題化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺。用制備性反相HPLC純化。將分離后的物質(zhì)(0.072g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.080g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.61(1H，s)；7.40(1H，s)；3.80(2H，dd)；3.73(2H，dd)；3.19(2H，t)；3.07(2H，s)；2.99(2H，t)；2.19-2.11(2H，m)；1.98(3H，s)；1.73(6H，q)；1.61(6H，s)。
MSAPCI(+ve)436，438(M+1)。
MP201-203℃。
實(shí)施例26N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用2-(甲基氨基)乙醇，得到油形式的標(biāo)題化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥基乙基)(甲基)氨基]丙基}異煙酰胺。通過制備性反相HPLC純化。將分離后的物質(zhì)(0.061g)溶解在二氯甲烷中，用氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)處理并濃縮，得到白色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.069g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.64(2H，bs)；7.46(1H，s)；3.87-3.84(2H，m)；3.39-3.16(4H，m)；3.07(2H，s)；2.99(2H，t)；2.91(3H，s)；2.24-2.16(2H，m)；1.98(3H，s)；1.73(6H，q)；1.61(6H，s)。
MSAPCI(+ve)420，422(M+1)。
MP206-208℃。
實(shí)施例27N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用3-氨基-2，2-二甲基丙烷-1-醇，得到油形式的標(biāo)題化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺。將上面得到的化合物(0.122g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，0.4ml)處理，10分鐘后進(jìn)行濃縮，殘余物從二氯甲烷(20ml)中過濾，得到固體形式的標(biāo)題化合物(0.0691g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.66(1H，s)；7.44(1H，s)；3.49(2H，s)；3.13-3.08(4H，m)；3.01-2.96(4H，m)；2.23-2.12(2H，m)；2.00(3H，s)；1.75(6H，q)；1.64(6H，d)；1.05(6H，s)。
MSAPCI(+ve)448，450(M+1)。
實(shí)施例28N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例14(iv)中所列的方法和使用(2R)-1-氨基丙烷-2-醇，得到油形式的化合物N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺。將上面得到的化合物(0.062g)溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，0.4ml)處理，10分鐘后進(jìn)行濃縮，殘余物從二氯甲烷(10ml)中過濾，得到固體形式的標(biāo)題化合物(0.033g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.57(2H，bs)；7.35(1H，s)；4.04-3.96(1H，m)；3.10-3.06(4H，m)；2.95(2H，t)；2.85(2H，t)；2.16-2.10(2H，m)；1.98(3H，s)；1.73(6H，q)；1.62(6H，s)；1.21(3H，d)。
MSAPCI(+ve)420，422(M+1)。
MP224-226℃。
實(shí)施例29N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)異煙酰胺二鹽酸鹽 (i)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基異煙酰胺在氮?dú)夥障?，在室溫下，將N-(1-金剛烷基甲基)-2，5-二氯異煙酰胺(2.32g)和三丁基(乙烯基)錫烷(2.61g)在干燥N，N-二甲基甲酰胺(50ml)中攪拌。后者用少量2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚晶體和二氯[二(三苯基膦)]鈀(II)(0.24g)處理。反應(yīng)混合物80℃溫?zé)?小時(shí)，隨后冷卻至室溫?；旌衔锏谷胍宜嵋阴?50ml)并用水(2××25ml)洗滌，然后用鹽水(30ml)洗滌。有機(jī)相在無水硫酸鎂中干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶20)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到副標(biāo)題化合物(2.21g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.58(1H，s)；7.62(1H，s)；6.79(1H，dd)；6.36(1H，bs)；6.25(1H，dd)；5.56(1H，dd)；3.19(2H，d)；1.98(3H，s)；1.70(6H，q)；1.59(6H，s)。
MSAPCI(+ve)331，333(M+1)。
(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-甲?；悷燉０吩诘?dú)夥障拢瑢-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基異煙酰胺(實(shí)施例29(i))(1.70g)溶解在二氯甲烷(50ml)中，用乙酸(1ml)處理，并冷卻至-78℃。在保持溫度的同時(shí)，將臭氧鼓入到所得溶液2小時(shí)。接著向溶液中鼓入氮?dú)?0分鐘，然后加入甲硫醚(2ml)。將該溶液溫?zé)嶂潦覝兀⒂锰妓釟溻c(2×10ml)和鹽水(30ml)洗滌；有機(jī)相在無水硫酸鎂中干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜純化，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶20)洗脫液進(jìn)行洗脫，得到副標(biāo)題化合物(1.13g)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ10.06(1H，s)；8.81(1H，s)；8.15(1H，s)；6.20(1H，bs)；3.17(2H，d)；2.02(3H，s)；1.70(6H，q)；1.58(6H，s)。
MSAPCI(+ve)333，335(M+1)。
(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)異煙酰胺二鹽酸鹽將N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-甲酰基異煙酰胺(實(shí)施例29(ii))(0.2g)溶解在甲醇(10ml)中，然后加入帶有乙酸(0.2ml)的3-氨基丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.39g)。混合物在環(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.25g)，反應(yīng)攪拌20小時(shí)，濃縮。殘余物在2M鹽酸水溶液(10ml)和乙酸乙酯(10ml)之間進(jìn)行分配。將各層分開，有機(jī)相用2N鹽酸(2×10ml)再萃取。合并的含水萃取液用5M氨水溶液堿化，萃取到乙酸乙酯(2×25ml)中，合并的萃取液在無水硫酸鎂中干燥，過濾并濃縮。殘余物溶解在二氯甲烷中并用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)處理，2小時(shí)后進(jìn)行濃縮，得到脫保護(hù)的物質(zhì)。殘余物用二氯甲烷(10ml)進(jìn)行重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.110g)。
1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.75(1H，s)；8.67(1H，bt)；7.56(1H，s)；4.48(2H，s)；3.27(2H，t)；3.18-3.09(4H，m)；2.75(3H，s)；2.25-2.15(2H，m)；2.01(3H，s)；1.76(6H，q)；1.65(6H，s)。
MSAPCI(+ve)405，407(M+1)。
MP285-287℃實(shí)施例30N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例29(iii)中所列的方法并使用2-氨基乙基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}乙基(2-羥乙基)氨基甲酸叔丁酯。將后者溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)處理，2小時(shí)后進(jìn)行濃縮，得到脫保護(hù)的物質(zhì)。殘余物用二氯甲烷(5ml)進(jìn)行重結(jié)晶，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.118g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(1H，s)；8.64(1H，t)；7.55(1H，s)；4.51(2H，s)；3.85-3.83(2H，m)；3.57-3.32(4H，m)；3.23-3.21(2H，m)；3.08(2H，d)；1.99(3H，s)；1.74(6H，q)；1.62(6H，s)。
MSAPCI(+ve)421，423(M+1)。
MP289-292℃。
實(shí)施例31N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)異煙酰胺二鹽酸鹽 通過實(shí)施例29(iii)中所列的方法并使用2-氨基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到油形式的2-{[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-5-氯吡啶-2-基)甲基]氨基}乙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯。將后者溶解在二氯甲烷中，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，1ml)處理，3小時(shí)后進(jìn)行濃縮，得到脫保護(hù)的物質(zhì)。殘余物用制備性反相HPLC進(jìn)行純化。隨后，將化合物(0.058g)溶解在二氯甲烷中，，用干燥氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4N，0.4ml)處理，10分鐘后進(jìn)行濃縮，得到白色固體形式的所需化合物(0.062g)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(1H，s)；8.66(1H，t)；7.55(1H，s)；4.54(2H，s)；3.58-3.55(2H，m)；3.50-3.47(2H，m)；3.08(2H，d)；2.81(3H，s)；1.99(3H，s)；1.74(6H，q)；1.63(6H，s)。
MSAPCI(+ve)391，393(M+1)。
MP259-262℃。
實(shí)施例32N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)氨基]乙基}異煙酰胺二鹽酸鹽 將N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基異煙酰胺(0.37mmolar，125mg)(實(shí)施例29(i))溶解在甲醇(1ml)、異丙醇(1ml)和乙酸(1ml)的混合物中。所得溶液用2-氨基乙醇(1ml)處理，并在100℃加熱18小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，然后將其倒入到飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并的有機(jī)萃取液在無水硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化，用甲醇∶二氯甲烷∶氨水(10∶30∶01)洗脫液進(jìn)行洗脫。將分離后的物質(zhì)溶解在氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)中，濃縮后得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.027g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.95(2H，m)；8.62(1H，s)；8.55(1H，t)；7.41(1H，s)；3.68(2H，t)；3.32(2H，m)；3.20(2H，m)；3.04(2H，m)；2.95(2H，d)；1.95(3H，m)；1.71-1.57(6H，m)；1.53(6H，m)。
MSAPCI(+ve)392，394(M+1)。
MP242-244℃。
實(shí)施例33N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]乙基}異煙酰胺二鹽酸鹽
將N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-乙烯基異煙酰胺(0.37mmolar，125mg)(實(shí)施例29(i))溶解在甲醇(1ml)、異丙醇(1ml)和乙酸(1ml)的混合物中。所得溶液用3-氨基丙醇(1ml)處理，并在100℃加熱18小時(shí)。將溶液冷卻至室溫，然后將其倒入到飽和碳酸氫鈉溶液(20ml)中，并用二氯甲烷萃取(2×20ml)。合并的有機(jī)萃取液在無水硫酸鎂上干燥，過濾并濃縮。殘余物用硅膠色譜進(jìn)行純化，用甲醇∶二氯甲烷∶氨水(10∶30∶01)洗脫液進(jìn)行洗脫。將分離后的物質(zhì)溶解在氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，1ml)中，濃縮后得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.025g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(2H，m)；8.62(1H，s)；8.54(1H，t)；7.43(1H，s)；3.50(2H，t)；3.30(2H，m)；3.17(2H，m)；3.02(2H，m)；2.95(2H，d)；1.95(3H，m)；1.78(2H，quintet)；1.71-1.57(6H，m)；1.53(6H，m)。
MSAPCI(+ve)406，408(M+1)。
MP240-242℃。
實(shí)施例34N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(甲基氨基)丙基}異煙酰胺鹽酸鹽 在氮?dú)夥障拢瑢⑾┍?甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.27g)在9-硼雜雙環(huán)[3.3.1]壬烷(6.24ml，0.5M的在四氫呋喃中的溶液)中的溶液加熱回流4小時(shí)。將溶液冷卻至0℃，加入磷酸鉀(1.5ml，3M的水溶液)?；旌衔飻嚢?5分鐘，向其中加入N-(1-金剛烷基甲基)-2-溴-5-氯異煙酰胺(實(shí)施例1(ii))(0.50g)和二氯[1，1′-二(二苯基膦基)二茂鐵基]鈀(II)(0.045g)在無水N，N-二甲基甲酰胺(4ml)中的溶液。在氮?dú)夥障拢旌衔镌?0℃下加熱3小時(shí)，用飽和鹽水(25ml)稀釋，將混合物萃取到乙酸乙酯(3×25ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化，使用異己烷∶乙酸乙酯(6∶1-1.5∶1)的洗脫液進(jìn)行洗脫，分離后的物質(zhì)(0.50g)溶解在氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，10ml)中并濃縮；所得固體用1，4-二噁烷/甲醇進(jìn)行重結(jié)晶，過濾收集固體，得到無色粉末形式的標(biāo)題化合物(0.19g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(2H，寬峰)；8.60(1H，s)；8.53(1H，t)；7.35(1H，s)；2.95-2.82(6H，m)；2.02(2H，q)；1.95(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)。
MSAPCI(+ve)378/376(M+1)MP210-212℃實(shí)施例35N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-{[(2S)-2-羥基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}異煙酰胺 (i)N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-甲氧基異煙酰胺在-65℃下，將正丁基鋰(2.51ml，2.5M的己烷溶液)加入到二異丙基胺(在干燥四氫呋喃(15ml)中)(0.88ml)中。在-65℃下，在30分鐘內(nèi)，向該溶液中滴加5-溴-2-甲氧基吡啶(0.82ml)在干燥四氫呋喃(10ml)中的溶液。然后在-65℃下，在30分鐘內(nèi)，分幾批向其中加入1-金剛烷基甲基異氰酸(1g)在干燥四氫呋喃(10ml)中的溶液，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?℃，然后用飽和鹽水(20ml)稀釋并萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶丙酮(19∶1-2.5∶1)的洗脫液進(jìn)行洗脫，得到無色粉末形式的副標(biāo)題化合物(1.1g)。
MSAPCI(+ve)381/379(M+1)(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-羥基異煙酰胺將碘化鈉(0.48g)加入到三甲基甲硅烷基氯(0.41ml)在乙腈(30ml)中的溶液中，混合物攪拌1小時(shí)。然后加入N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-甲氧基異煙酰胺(0.94g)(實(shí)施例35(i))。在氮?dú)夥障?，反?yīng)混合物在60℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(150ml)稀釋，過濾收集所得固體，通過乙醇/甲苯共沸的方法進(jìn)行干燥。固體用乙醚進(jìn)行研磨，并過濾收集，得到副標(biāo)題化合物(0.70g)。
(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]異煙酰胺在氮?dú)夥障拢瑢?S)-縮水甘油基nosylate(0.29g)、碳酸銫(1.82g)和N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-羥基異煙酰胺(0.41g)(實(shí)施例35(ii))在無水N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中的懸浮液在60℃下加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用水(50ml)稀釋，并萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中。合并的萃取液在無水硫酸鎂中進(jìn)行干燥，過濾并濃縮。殘余物通過硅膠色譜純化，使用二氯甲烷∶乙酸乙酯(4∶1-0∶1)的洗脫液進(jìn)行洗脫，得到副標(biāo)題化合物(0.12g)。
MSAPCI(+ve)423/421(M+1)(iv)N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲氧基]異煙酰胺將N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-[(2S)-2-羥基-3-(甲基氨基)丙基]氧代}異煙酰胺(0.12g)(實(shí)施例35(iii))、40％的甲基胺水溶液(4ml)和1，4-二噁烷(4ml)的混合物攪拌4小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物通過硅膠色譜純化，使用乙酸乙酯∶乙醇∶0.880氨水(4∶1∶0.1-1.5∶1∶0.1)的洗脫液進(jìn)行洗脫。將分離后的物質(zhì)溶解在氯化氫在1，4-二噁烷中的溶液(4M，10ml)中并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.039g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(1H，寬峰)；8.60(1H，寬峰)；8.49(1H，t)；8.36(1H，s)；6.83(1H，s)；5.87(1H，d)；4.3-4.1(3H，m)；2.92(2H，d)；2.57(3H，寬三重峰)；1.94(3H，s)；1.64(6H，q)；1.52(6H，s)。
MSAPCI(+ve)454/452(M+1)
實(shí)施例36N-(1-金剛烷基甲基)-({3-[二(3-羥丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯異煙酰胺二鹽酸鹽 (i)3-[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-3-氯吡啶-2-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯在密封的反應(yīng)管中，將N-(1-金剛烷基甲基)-2，3-二氯異煙酰胺(0.4g)和3-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯(0.4g)在DMSO(4ml)中在160℃下加熱5小時(shí)。加入乙酸乙酯，溶液用碳酸氫鈉溶液、水、硫酸氫鉀溶液和水洗滌。將該溶液干燥，蒸發(fā)除去溶劑。所得的油通過快速色譜法進(jìn)行提純，使用乙酸乙酯/己烷作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(0.41g)。
MS(ES+)477，479(ii)N-(1-金剛烷基甲基)-2-[(3-氨基丙基)氨基]-3-氯異煙酰胺二鹽酸鹽將3-[(4-{[(1-金剛烷基甲基)氨基]羰基}-3-氯吡啶-2-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(0.41g)(實(shí)施例36(i))在甲醇(15ml)中用HCl在1，4-二噁烷(4ml)中的溶液處理，混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。溶液進(jìn)行蒸發(fā)。向其中加入甲醇，溶液進(jìn)行蒸發(fā)，得到淺黃色固體形式的標(biāo)題化合物。
MS(ES+)377，379(iii)N-(1-金剛烷基甲基)-2-({3-[二(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯異煙酰胺向N-(1-金剛烷基甲基)-2-[(3-氨基丙基)氨基]-3-氯異煙酰胺(0.32g)(實(shí)施例36(ii))和3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙醛(0.16g)在二氯甲烷(15ml)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.18g)。混合物在室溫下攪拌18小時(shí)。加入碳酸氫鈉溶液，將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中。將溶液干燥，蒸發(fā)除去溶劑?？焖偕V法進(jìn)行提純，使用NH3/MeOH/CH2Cl2作為洗脫液進(jìn)行洗脫，得到無色油形式的標(biāo)題化合物。
(iv)N-(1-金剛烷基甲基)-({3-[二(3-羥丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯異煙酰胺二鹽酸鹽將N-(1-金剛烷基甲基)-2-({3-[二(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯異煙酰胺(實(shí)施例36(iii))在甲醇(5ml)中用HCl在1，4-二噁烷(3ml)中進(jìn)行處理?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)。蒸發(fā)除去溶劑。產(chǎn)物用反相HPLC進(jìn)行提純，使用NH3/H2O/CH3CN作為洗脫液進(jìn)行洗脫。所得油在甲醇中用HCl醚溶液處理，蒸發(fā)除去溶劑，得到白色固體形式的標(biāo)題化合物(0.14g)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.68(1H，t)，8.10(1H，d)，6.86(1H，d)，3.65-3.74(6H，m)，3.30-3.36(6H，m)，3.075(2H，d)，2.12-2.22(2H，m)，1.93-2.02(7H，m)，1.77(3H，d)，1.69(3H，d)，1.62(6H，s)。
MS(APCI+)493，495[M+H]+藥理分析某些化合物例如苯甲?；郊柞；佘杖姿?bbATP)是已知的P2X7受體激動(dòng)劑，引起漿膜中孔的形成(Drug Development Research(1996)，37(3)，p.126)。因此，當(dāng)在溴化乙錠(熒光DNA探針)存在下使用bbATP激活所述受體時(shí)，可以觀察到細(xì)胞內(nèi)DNA結(jié)合的溴化乙錠的熒光增加。熒光增加能夠用作P2X7受體激活的測定，因此可用來定量化合物對P2X7受體的作用。
以這種方式，測試實(shí)施例的每一個(gè)標(biāo)題化合物對P2X7受體的拮抗活性。因此，試驗(yàn)在96孔平底微量滴定板上進(jìn)行，每孔中裝入250μl受試溶液，包括200μl包含10-4M溴化乙錠的THP-1細(xì)胞懸浮液(2.5×106細(xì)胞/ml)、25μl包含10-5MbbATP的高鉀緩沖溶液和25μl包含3×10-5M受試化合物的高鉀緩沖溶液。用塑料片覆蓋平板并且在37℃下孵育1小時(shí)。然后在Perkin-Elmer熒光平板讀數(shù)器中讀數(shù)，激發(fā)波長520nm，發(fā)射波長595nm，狹縫寬度Ex15nm，Em20nm。為了比較，將bbATP(P2X7受體激動(dòng)劑)和吡哆醛5-磷酸(P2X7受體拮抗劑)在試驗(yàn)中分別用作對照。從得到的讀數(shù)值，計(jì)算每一個(gè)受試化合物的pIC50，該值為將bbATP激動(dòng)活性降低50％所需受試化合物濃度的負(fù)對數(shù)。實(shí)施例中每一個(gè)化合物顯示出拮抗活性，具有pIC50值＞4.50。例如，實(shí)施例12和實(shí)施例26的化合物分別具有7.1和7.8的pIC50值。
權(quán)利要求
1.一種下式的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物 其中m表示1、2或3；每個(gè)R1獨(dú)立地表示氫或鹵素原子；A表示C(O)NH或NHC(O)；Ar表示基團(tuán) 或 R2和R3之一表示鹵素、硝基、氨基、羥基、或選自下面的基團(tuán)(i)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，且R2和R3中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；R4表示基團(tuán) X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子、C1-C6烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基和(二)-C1-C4烷基氨基(其本身任選被至少一個(gè)羥基取代)的取代基所取代)、或C3-C8環(huán)烷基(任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代)；以及R8表示氫原子或C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；條件是(a)當(dāng)n是0時(shí)，則A是NHC(O)，以及(b)當(dāng)n是1，X表示氧和A是C(O)NH時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C6烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C6烷基；以及(c)當(dāng)n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C6烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C6烷基或-CH2CH2OH。
2.權(quán)利要求1的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，其中m表示1、2或3；每個(gè)R1獨(dú)立地表示氫或鹵素原子；A表示C(O)NH或NHC(O)；Ar表示基團(tuán) 或 R2和R3之一表示鹵素、硝基、氨基、羥基、或選自下面的基團(tuán)(i)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷基，(ii)C3-C8環(huán)烷基，(iii)任選被至少一個(gè)鹵素原子取代的C1-C6烷氧基，和(iv)C3-C8環(huán)烷氧基，且R2和R3中的另一個(gè)表示氫或鹵素原子；R4表示基團(tuán) X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素和C1-C6烷氧基的取代基所取代；R6、R7和R8每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子或C1-C5烷基，其可以任選被至少一個(gè)選自羥基、鹵素、C1-C6烷氧基的取代基所取代；條件是(d)當(dāng)n是0時(shí)，則A是NHC(O)，以及(e)當(dāng)n是1，X表示氧且A是C(O)NH時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C5烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C5烷基；以及(f)當(dāng)n是1，X是氧、硫或＞NH且A是NHC(O)時(shí)，則R6和R7不同時(shí)表示氫原子或不同時(shí)表示未取代的C1-C5烷基，或者當(dāng)R6和R7之一表示氫原子時(shí)，則R6和R7中的另一個(gè)不表示未取代的C1-C5烷基或-CH2CH2OH。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中m是1。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中A表示NHC(O)。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中Ar表示式(II)或(III)基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中Ar表示式(III)基團(tuán)。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3之一表示鹵素原子，R2和R3中的另一個(gè)表示氫原子。
8.權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中n是0。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中m表示1；每個(gè)R1表示氫原子；A表示NHC(O)；Ar表示基團(tuán) R2和R3之一表示鹵素原子，和R2和R3中的另一個(gè)表示氫原子；R4表示基團(tuán) X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；R5表示C1-C3烷基，其任選被至少一個(gè)羥基所取代；R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子、C1-C5烷基(任選被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立地選自羥基和(二)-C1-C2烷基氨基(其本身任選被至少一個(gè)羥基取代)的取代基所取代)、或C6環(huán)烷基(至少被一個(gè)羥基取代)；R8表示氫原子或至少被一個(gè)羥基取代的C2烷基。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中m表示1；每個(gè)R1表示氫原子；A表示NHC(O)；Ar表示基團(tuán) R2和R3之一表示鹵素原子，和R2和R3中的另一個(gè)表示氫原子；R4表示基團(tuán) X表示氧或硫原子或基團(tuán)＞N-R8；n是0或1；R5表示C2-C3烷基，其任選被至少一個(gè)羥基所取代；R6和R7每個(gè)相互獨(dú)立地表示氫原子、任選被一個(gè)或兩個(gè)羥基取代的C1-C5烷基；R8表示氫原子或至少被一個(gè)羥基取代的C2烷基。
11.一種化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化合物，化合物選自下面任意一種N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-{3-[(3-羥丙基)氨基]丙基}煙酰胺，N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)煙酰胺，N-(1-金剛烷基甲基)-2-氯-5-(3-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)煙酰胺，N-(1-金剛烷基甲基)-2-(3-氨基丙基)-5-氯異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(乙基氨基)丙基]異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(3-羥丙基)氨基]乙基}硫基)異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1S)-2-羥基-1-甲基乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)氨基]丙基}異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{2-[(3-羥丙基)氨基]乙氧基}異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(異丙基氨基)丙基]異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2，3-二羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2S)-2，3-二羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(4-甲基環(huán)己基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥基-2-甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(1R)-1-(羥甲基)-2-甲基丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[3-(甲基氨基)丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二(三氟乙酸鹽)，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)丙基]異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-(二乙基氨基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)(甲基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥基-2，2-二甲基丙基)氨基]丙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-(3-{[(2R)-2-羥丙基]氨基}丙基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({[3-(甲基氨基)丙基]氨基}甲基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[({2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}氨基)甲基]異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-({[2-(甲基氨基)乙基]氨基}甲基)異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(2-羥乙基)氨基]乙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-{3-[(3-羥丙基)氨基]乙基}異煙酰胺二鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-氯-2-[3-(甲基氨基)丙基]異煙酰胺鹽酸鹽，N-(1-金剛烷基甲基)-5-溴-2-{[(2S)-2-羥基-3-(甲基氨基)丙基]氧基}異煙酰胺N-(1-金剛烷基甲基)-2-({3-[二(3-羥丙基)氨基]丙基}氨基)-3-氯異煙酰胺二鹽酸鹽。
12.一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其中包括(i)當(dāng)n是0且R5表示CH2時(shí)，將下式的化合物 其中R10表示-C(O)H或-CH2L1，L1表示離去基團(tuán)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或下式的化合物 其中R11表示-C(O)H或-CH2L2，L2表示離去基團(tuán)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或下式的化合物 其中R12表示-C(O)H或-CH2L3，L3表示離去基團(tuán)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與式(XIII)，HNR6R7的化合物，其中R6和R7如式(I)中所定義，當(dāng)R10、R11或R12表示-C(O)H時(shí)，在還原性氨基化條件下，或者當(dāng)R10、R11或R12表示-CH2L1、-CH2L2或-CH2L3時(shí)，在合適的堿存在下，進(jìn)行反應(yīng)；或(ii)當(dāng)n是0、R5表示(CH2)2以及R6和R7都是氫時(shí)，將如上面(i)中定義的式(X)的化合物，其中R10表示-CH2L1，或?qū)⑷缟厦?i)中定義的式(XI)的化合物，其中R11表示-CH2L2，或?qū)⑷缟厦?i)中定義的式(XII)的化合物，其中R12表示-CH2L3，與堿金屬氰化物反應(yīng)，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)；或(iii)當(dāng)n是0、R5是(CH2)2以及至少R6和R7之一不是氫時(shí)，將在上面(ii)中制備的化合物與至少一種式(XIV)，R13C(O)H化合物在還原性氨基化條件下進(jìn)行反應(yīng)，其中R13表示如式(I)的R6和R7中定義的任選取代的C1-C6烷基或C3-C8環(huán)烷基；或(iv)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的任選取代的C3-C5烷基時(shí)，將下式的化合物 其中R14表示離去基團(tuán)且m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或?qū)⑾率降幕衔?其中R15表示離去基團(tuán)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或?qū)⑾率降幕衔?其中R16表示離去基團(tuán)和m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與下式的化合物 其中R5’表示如式(I)的R5中定義的任選取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中所定義，進(jìn)行反應(yīng)，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)；或者(v)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的任選取代的C3-C5烷基時(shí)，如上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R5’如上面(iv)中的式(XVIII)中定義，接著進(jìn)行氫化反應(yīng)，然后氧化反應(yīng)，然后在還原性氨基化條件下與上面(i)中定義的式(XIII)化合物進(jìn)行反應(yīng)；或者(vi)當(dāng)n是1且X是氧或＞N-R8時(shí)，將下式的化合物 其中R17表示離去基團(tuán)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或下式的化合物 其中R18表示離去基團(tuán)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，或?qū)⑾率降幕衔?其中R19表示離去基團(tuán)且m、A、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中X’表示氧或＞N-R8且R5、R6、R7和R8如式(I)中所定義；或(vii)當(dāng)A是NHC(O)，n是1且X是硫時(shí)，將下式的化合物 其中，在每個(gè)式(XXIV)、(XXV)和(XXVI)中，L4表示離去基團(tuán)且R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中m和R1如式(I)中所定義；或(viii)當(dāng)A是C(O)NH，n是1且X是硫時(shí)，將下式的化合物 或 其中，在每個(gè)式(XXVIII)、(XXIX)和(XXX)中，R2、R3、R5、R6和R7如式(I)中所定義，與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中L5表示離去基團(tuán)以及m和R1如式(I)中所定義；或者(ix)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的取代C2-C5烷基時(shí)，將下式的化合物 或下式的化合物 或下式的化合物 其中，在每個(gè)式(XXXII)、(XXXIII)和(XXXIV)中，Y表示化學(xué)鍵或C1-C3烷基以及m、R1、R2和R3如式(I)中所定義，與上面(i)中定義的式(XIII)化合物反應(yīng)，然后任選與C1-C6烷基化試劑或鹵化試劑反應(yīng)；或者(x)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的任選取代的C3-C5烷基時(shí)，將上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物與預(yù)處理過的下式化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中L6表示氫原子和R5’表示任選被式(I)的R5中定義的取代基所取代的C1-C3烷基且R6和R7如式(I)中定義，其中式(XXXV)的化合物用硼氫化試劑預(yù)處理；或者(xi)當(dāng)n是0且R5表示如式(I)中定義的被任選取代的C3-C5烷基時(shí)，將上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)的化合物，在合適的催化劑例如四(三苯基膦)鈀存在下，與預(yù)處理過的下式化合物進(jìn)行反應(yīng)， 其中L7表示氫原子且R5’表示任選被式(I)的R5中定義的取代基取代的C1-C3烷基且P是合適的保護(hù)基團(tuán)，其中式(XXXVIII)的化合物用硼氫化試劑預(yù)處理，接著在脫保護(hù)反應(yīng)中除去保護(hù)基團(tuán)P，接著進(jìn)行氧化反應(yīng)，然后與上面(i)中定義的式(XIII)的化合物在還原性氨基化條件下進(jìn)行反應(yīng)；或者(xii)當(dāng)n是0且R5是(CH2)2時(shí)，將如上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)與下式的化合物進(jìn)行反應(yīng) 其中R20表示合適的離去基團(tuán)，在合適的催化劑存在下，接著與如上面(i)中定義的式(XIII)進(jìn)行反應(yīng)；或者(xiii)當(dāng)n是0且R5是CH2時(shí)，將如上面(iv)中定義的式(XV)、(XVI)或(XVII)與如上面(xii)中定義的式(XXXIX)的化合物進(jìn)行反應(yīng)，接著進(jìn)行氧化反應(yīng)，然后與如上面(i)中定義的式(XIII)化合物在還原性氨基化條件下進(jìn)行反應(yīng)；以及任選在(i)、(ii)、(iii)、(iv)、(v)、(vi)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、(xi)、(xii)或(xiii)后，進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)下面的反應(yīng)·將獲得的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物；·生成該化合物藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
13.一種下式的中間體化合物，其中 T表示-C≡C-或-CH2CH2-；R30表示-CHO、-CH2OP1或下式的基團(tuán) P1表示氫原子或合適的保護(hù)基；P2表示合適的保護(hù)基；P3表示合適的保護(hù)基；R31表示C1-C5烷基；以及m、A、R1、R2和R3如權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)中所定義。
14.權(quán)利要求13的中間體化合物，其中m表示1；A表示NHC(O)；每個(gè)R1表示氫原子；R2表示鹵素原子；和R3表示氫原子。
15.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1～11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體。
16.一種制備權(quán)利要求15的藥物組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體混合。
17.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在治療上的用途。
18.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療阻塞性氣道疾病的藥物中的用途。
20.權(quán)利要求19的用途，其中阻塞性氣道疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
21.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療骨關(guān)節(jié)炎的藥物中的用途。
22.一種治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或骨關(guān)節(jié)炎的方法，其包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
23.一種治療阻塞性氣道疾病的方法，其中包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)中所定義的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
全文摘要
本發(fā)明提供通式(I)的化合物，其中m、A、R
文檔編號A61K31/4409GK1585640SQ02822517
公開日2005年2月23日 申請日期2002年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月16日
發(fā)明者莉蓮·阿爾卡拉茲, 蒂莫西·約翰森, 邁克爾·斯托克斯 申請人:阿斯特拉澤尼卡公司