專利名稱:調(diào)節(jié)釋放坦洛新片劑的制作方法
按照35U.S.C.§119(e),本申請(qǐng)要求享有2001年11月7日提交的在先美國臨時(shí)申請(qǐng)60/331,055的優(yōu)先權(quán),所述在先申請(qǐng)的全部內(nèi)容并入本文作參考。
背景技術(shù):
本發(fā)明涉及顯示很小的食物效應(yīng)或者不顯示食物效應(yīng)的調(diào)節(jié)釋放坦洛新片劑,還涉及由它們制備的單位劑型。
坦洛新是下式(1)的5-[2-[[2-(2-乙氧基苯氧基)乙基]氨基]丙基]-2-甲氧基-苯磺酰胺的通用名。
它作為具有α-腎上腺素能阻滯活性的藥物活性物質(zhì)被公開在EP 34432和US 4731478中,用于治療心功能不全和良性前列腺增生。
鹽酸(R)-坦洛新以各種商品名上市,包括在美國的FLOMAX(Boehringer Ingelheim),在日本的HARNAL(Yamanouchi)和在歐洲的OMNIC(Yamanouchi),用于治療良性前列腺增生(也稱BPH)的癥狀,例如尿量和尿頻繁問題。上述已批準(zhǔn)的藥品包括口服膠囊劑型,它包含0.4mg的鹽酸坦洛新。該膠囊劑提供坦洛新的控釋而且是一種每天一次的劑型,雖然如果需要的話可服用兩粒膠囊,即最多每天一次服用0.8mg。
控釋或調(diào)節(jié)釋放的商品化膠囊劑型存在一個(gè)缺點(diǎn),因?yàn)樗@示食物效應(yīng)。食物效應(yīng)是指由于給空腹患者(空胃)和給進(jìn)食患者(胃中有食物)服用而引起的藥物生物吸收度或生物利用度的差異。對(duì)于商品膠囊劑來說,食品效應(yīng)是相當(dāng)顯著的。例如,在關(guān)于FLOMAX的標(biāo)簽信息中報(bào)道了,在空腹條件下,Tmax是4-5小時(shí),而在進(jìn)食條件下,Tmax是6-7小時(shí)。與進(jìn)食條件相比,在空腹條件下服用膠囊劑導(dǎo)致生物利用度(AUC)提高30%、峰濃度(Cmax)提高40%-70%。于是,當(dāng)餐后服用時(shí),坦洛新達(dá)到較低的最大血漿濃度;而且達(dá)到該峰值的時(shí)間較遲。因此,與空腹條件下服用相比,餐后服用提供更加平滑和更為受控制釋放的血漿分布,雖然具有生物利用度的損失。
商品膠囊劑的標(biāo)簽說明服用要在進(jìn)食狀態(tài)下進(jìn)行餐后(日本)、早餐后(歐洲)和每天在同樣餐后的30分鐘(美國)。據(jù)信,這種給藥是推薦的,因?yàn)樗峁└右恢碌慕Y(jié)果和更少的副作用。實(shí)際上,即使坦洛新的吸收度在空腹條件下(90+%)優(yōu)于進(jìn)食條件下,被批準(zhǔn)的應(yīng)用還是指示,坦洛新膠囊劑要在進(jìn)食條件下服用。
據(jù)信,商品坦洛新膠囊劑型對(duì)應(yīng)于U.S.4,772,475(EP 194838,EP533297)。U.S.4,772,475公開了包括多顆粒單位的控釋藥物劑型,所述顆粒單位包含坦洛新、微晶纖維素和釋放控制劑。所述顆粒從顆?;|(zhì)中逐漸釋放坦洛新。沒有圍繞食物效應(yīng)問題的討論。
由于商品膠囊坦洛新產(chǎn)品中的食物效應(yīng),空腹時(shí)(沒有進(jìn)餐的情況下)服用膠囊的患者更加可能感受不希望有的副作用,例如頭暈、鼻炎和/或異常射精。有益的是,制造一種坦洛新藥物劑型,它顯示降低的食物效應(yīng)、很小的食物效應(yīng)、或者甚至不顯示食物效應(yīng)。這樣,劑型就會(huì)更加安全;即,即使在空腹條件下服用,副作用的危險(xiǎn)也減小了。雖然商品坦洛新膠囊的食物效應(yīng)有很多資料證明,但是迄今還沒有提出解決所述食物效應(yīng)的方案。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),可以形成一種具有降低的食物效應(yīng)的調(diào)節(jié)釋放坦洛新片劑。因此,本發(fā)明的一個(gè)方面涉及一種藥物片劑,它包含一種片劑基質(zhì),該基質(zhì)中分散有0.1至10mg坦洛新或其藥物上可接受的鹽,并且任選在所述基質(zhì)上具有腸溶包衣。所述片劑是一種調(diào)節(jié)釋放片劑而且顯示這樣一種溶出分布在介質(zhì)SIF、FaSSIF和FeSSIF(每一種介質(zhì)在下文有定義)中的每一種介質(zhì)中,在50-100rpm槳速下使用500ml所述介質(zhì)的USP 2裝置中經(jīng)過2小時(shí)時(shí)間時(shí)所述片劑釋放不多于60%的坦洛新。優(yōu)選地,又是在三種介質(zhì)中的每一種介質(zhì)中,所述片劑在2小時(shí)標(biāo)記以前釋放至少20%的坦洛新。所述介質(zhì)的作用是在體外模擬在體內(nèi)遇到的腸條件,其中FaSSIF對(duì)應(yīng)于空腹?fàn)顟B(tài)而FeSSIF對(duì)應(yīng)于進(jìn)食狀態(tài)。通過在每一模擬條件下在2小時(shí)時(shí)釋放少于60%的坦洛新,所述片劑證實(shí),進(jìn)食狀態(tài)和空腹?fàn)顟B(tài)都不可能降低所述藥品的調(diào)節(jié)釋放性質(zhì)。
本發(fā)明的另一方面涉及一種整體式藥物片劑,它包含0.1至10mg坦洛新或其藥物上可接受的鹽,10wt%-90wt%羥丙基甲基纖維素,以及10-300mg的總片劑重量。所述片劑優(yōu)選顯示降低的食物效應(yīng),更優(yōu)選滿足上述的溶出分布要求。
在這些方面的每一方面中,片劑自身可以服用,任選具有腸溶包衣,但是優(yōu)選沒有腸溶包衣,或者可以將一個(gè)或多個(gè)片劑包封并且作為一顆或多顆膠囊服用。本發(fā)明的又一方面涉及一種治療良性前列腺增生癥狀的方法,它包括對(duì)有需要的患者施用上述片劑中的一種或多種。
附圖簡述
圖1是Yamanouchi Europe制造的坦洛新膠囊在所述四種介質(zhì)中的釋放曲線。
圖2是坦洛新片劑(G批)在所述四種介質(zhì)中的釋放曲線。
圖3是坦洛新片劑(H批)在所述四種介質(zhì)中的釋放曲線。
圖4是坦洛新腸衣片劑(G批)在所述四種介質(zhì)中的釋放曲線。
圖5是坦洛新腸衣片劑(H批)在所述四種介質(zhì)中的釋放曲線。
圖6是坦洛新未包衣片劑和包衣片劑(N批)在選定介質(zhì)中的釋放曲線。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)釋放坦洛新片劑并且涉及含有它們的膠囊劑。在本文中, “調(diào)節(jié)釋放”在廣義上使用并且表示不是立即釋放劑型的任何劑型;即,不是在標(biāo)準(zhǔn)溶出試驗(yàn)中(即,USP裝置2,50rpm槳速下,使用500mlSGF,37℃)前30分鐘內(nèi)在溶出試驗(yàn)中釋放至少75%的坦洛新的那種劑型。與可商購的坦洛新膠囊相比,本發(fā)明的片劑顯示降低的食物效應(yīng)。不同于這些膠囊,本發(fā)明基于這一發(fā)現(xiàn),即,坦洛新或其藥物上可接受的鹽可以被配制成具有可控食物效應(yīng)特性的片劑。
所述坦洛新片劑優(yōu)選地顯示這樣一種溶出分布在SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一種介質(zhì)中,在2小時(shí)時(shí)釋放不多于60%、優(yōu)選20%-60%的坦洛新。所述溶出試驗(yàn)是這樣進(jìn)行的采用50-100rpm、優(yōu)選100rpm下的槳,在USP裝置2中,使用500ml在其中進(jìn)行試驗(yàn)的介質(zhì)。在某些實(shí)施方式中,特別是那些涉及未包衣片劑的實(shí)施方式中,所述溶出分布進(jìn)一步包括,在50-100rpm、優(yōu)選100rpm下的槳,USP裝置2中2小時(shí)時(shí)在500ml的SGF中釋放不多于60%、優(yōu)選20%-60%的所述坦洛新。在為了本發(fā)明測定溶出分布的所有溶出試驗(yàn)中,所述介質(zhì)都在37℃溫度下。使用500ml的介質(zhì),假定將一個(gè)片劑置于所述裝置中,因?yàn)閾?jù)信能夠提供體內(nèi)結(jié)果的更精確的模擬/預(yù)測。
對(duì)本發(fā)明來說,溶出介質(zhì)的定義如下SGF(USP模擬胃液,不含胃蛋白酶)組合物HCl 適量 pH 1.2NaCl0.2%水適量 1000mlSIF(USP模擬腸液,不含胰酶)組合物KH2PO46.8gNaOH 適量 pH 6.8水適量 1000mlFeSSIF(模擬腸液,進(jìn)食狀態(tài))組合物乙酸0.144MNaOH 適量 pH 5?;悄懰徕c 15mM卵磷脂 4mM
KCl 0.19M蒸餾水 適量 1000mlpH=5滲透性(osmolarity)=485-535mOsm緩沖容量=75±2mEQ/L/pHFaSSIF(模擬腸液,空腹?fàn)顟B(tài))組合物KH2PO40.029MNaOH適量 pH 6.8?;悄懰徕c5mM卵磷脂1.5mMKCl 0.22M蒸餾水 適量 1000mlpH=6.8滲透性=280-310mOsm緩沖容量=10±2mEQ/L/pHSGF代表標(biāo)準(zhǔn)的胃條件。SIF代表標(biāo)準(zhǔn)的腸條件。設(shè)計(jì)了FeSSIF以更好地代表進(jìn)食狀態(tài)而設(shè)計(jì)了FaSSIF以更好地代表空腹?fàn)顟B(tài)。應(yīng)注意,不僅pH是不同的,而且同樣重要的是,滲透性也不同。FaSSIF和FeSSIF介質(zhì)已經(jīng)被普遍用于描述立即釋放親脂的、水溶性差的藥物(即,酮康唑、達(dá)那唑、阿托喹酮、曲格列唑、甲芬那酸)的體外-體內(nèi)關(guān)聯(lián),但是前述研究沒有一項(xiàng)啟示了應(yīng)用于調(diào)節(jié)釋放低劑量組合物,和可溶性藥物如坦洛新HCl(溶解到10mg為止所需要的任何水性介質(zhì)的體積不多于500ml),也沒有啟示過用于調(diào)節(jié)釋放配方(包括受控的、延長的或延遲的釋放)。
如后續(xù)的參考例中所示,由Yamanouchi Europe制造的商品膠囊經(jīng)過2小時(shí)時(shí)間時(shí)顯示如下的坦洛新釋放在SIF中多于60%釋放,在FaSSIF中多于75%釋放,而少于40%在FeSSIF中釋放,少于20%在SGF中釋放(見圖1)。在四種介質(zhì)中結(jié)果的發(fā)散[在pH6.8下太快而在pH1.2下太慢(延遲釋放)]指出了前文所示坦洛新血漿濃度變化性的一個(gè)可能的原因;例如,由于不同的胃排空和/或胃腸pH的變化。當(dāng)然,這種在FaSSIF中的更加迅速的釋放與體內(nèi)觀察結(jié)果(與進(jìn)食狀態(tài)相比,空腹?fàn)顟B(tài)更快的Tmax和更高的Cmax)很好地吻合。因此,本發(fā)明的優(yōu)選片劑[它顯示在SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一種介質(zhì)中不多于60%坦洛新釋放,優(yōu)選在SGF中也是如此]具有更好的食物效應(yīng),即,與商品膠囊劑相比,在進(jìn)食和空腹條件之間的差異更小。
優(yōu)選地,所述坦洛新片劑在所述溶出試驗(yàn)的前2個(gè)小時(shí)期間在SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一種介質(zhì)中釋放20%-60%的坦洛新。更優(yōu)選地,2小時(shí)時(shí)在FeSSIF中的坦洛新釋放量是在相同槳速條件、優(yōu)選100rpm下2小時(shí)時(shí)在FaSSIF中的坦洛新釋放量的至少40%、優(yōu)選至少50%、更優(yōu)選至少60%。所述片劑優(yōu)選是一種每天一次給藥的片劑,它顯示如下范圍內(nèi)的SIF中溶出分布在30分鐘內(nèi)<40%在2小時(shí)內(nèi)20-60%在6小時(shí)內(nèi)>75%使用USP裝置2,100rpm下的槳。更優(yōu)選地,所述片劑在至少FaSSIF和FeSSIF之一、最優(yōu)選在FaSSIF和FeSSIF兩者中也顯示上述范圍內(nèi)的分布。在一些實(shí)施方式中,所述片劑在SGF中也顯示上述范圍內(nèi)的分布。應(yīng)理解的是,在符合上述范圍的條件下,在每種介質(zhì)中的溶出分布不必彼此相同,盡管這種情形被考慮為本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
為了清楚起見,在一定時(shí)刻釋放的坦洛新的數(shù)量或百分?jǐn)?shù)是指從溶出試驗(yàn)開始一直到所述一定時(shí)刻從片劑中釋放的坦洛新的累計(jì)總量。釋放量被定義為六個(gè)試驗(yàn)結(jié)果的平均值;例如,對(duì)于每種介質(zhì)或條件使用六個(gè)片劑。雖然規(guī)定了裝置2和各種條件,但是這并不旨在暗示采用不同的裝置,例如USP裝置1(籃),或不同的條件,例如或多或少的介質(zhì)等,就不能獲得相同或相似的釋放分布。相反,上述定義的裝置和條件充當(dāng)一種表征本發(fā)明片劑固有特性的便利方式。
在已知商品膠囊產(chǎn)品的性能的條件下,可以獲得改善的食物效應(yīng)這一發(fā)現(xiàn)就令人意外。總的來說,食物效應(yīng)的程度取決于活性物質(zhì)的類型和溶解度、活性物質(zhì)的量/濃度、聚合物的類型和濃度以及組合物的總量。出乎意料的是,能夠配制具有聚合物基質(zhì)的調(diào)節(jié)釋放低劑量坦洛新片劑,它具有降低的食物效應(yīng),特別是沒有包衣。
所述片劑中存在的坦洛新一般是坦洛新的(R)-對(duì)映體,但是(S)-對(duì)映體以及包括等摩爾的各種比例的上述兩種對(duì)映體的混合物或外消旋混合物也包括在坦洛新或其藥物上可接受的鹽的含義中。有用的坦洛新藥物上可接受的鹽的實(shí)例包括鹽酸坦洛新、坦洛新氫溴化物、坦洛新甲磺酸鹽、坦洛新甲苯磺酸鹽、坦洛新苯磺酸鹽、坦洛新乙酸鹽、坦洛新馬來酸鹽、坦洛新酒石酸鹽和坦洛新檸檬酸鹽。通常使用所述鹽酸鹽。
所述片劑中存在的坦洛新活性物質(zhì)的量較低,一般低于5%,通常為0.1至1.5%。如本文使用的所有百分比是指基于所述片劑全部重量的重量百分?jǐn)?shù),沒有考慮其上面的任何包衣,除非另有說明。坦洛新活性物質(zhì)的量一般是在0.1至1.2%的范圍內(nèi),更典型地是在0.2至1.0%的范圍內(nèi),優(yōu)選地是在0.2至0.8%的范圍內(nèi),以及在許多實(shí)施方式中是在0.3至0.6%的范圍內(nèi)。以絕對(duì)量來說,坦洛新活性物質(zhì)的量在0.1至10mg的范圍內(nèi),通常是在0.1至1.2mg的范圍內(nèi),典型地是在0.3至1.2mg的范圍內(nèi),以及優(yōu)選地在0.3至0.8mg的范圍內(nèi),用游離堿的量表示。例如,0.4mg坦洛新HCl是坦洛新的優(yōu)選量,它相當(dāng)于0.367mg坦洛新游離堿。本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式含有0.4mg+/-0.04坦洛新HCl或其倍數(shù);即0.2或0.8mg坦洛新HCl。
本發(fā)明的片劑進(jìn)一步含有聚合基質(zhì)。適合的聚合物質(zhì)的例子包括水可溶脹性纖維素衍生物,例如羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素、醋酸纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素;藻酸鈉;丙烯酸酯類、甲基丙烯酸酯類及其具有不同共聚單體的共聚物;以及聚乙烯吡咯烷酮類。
特別是,已經(jīng)出乎意料地發(fā)現(xiàn),盡管丙烯酸酯類和甲基丙烯酸酯類例如Eudragits(Rohm)以及纖維素類可以提供不依賴于pH的釋放,纖維素類則一般保證更好的食物效應(yīng)特性。羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、醋酸纖維素、藻酸鈉、羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素(HPMC)是優(yōu)選的,其中HPMC是最優(yōu)選的。HPMC的量一般在10-90%范圍內(nèi)、典型的是20-60%、優(yōu)選25-40%、更優(yōu)選30-40%、進(jìn)一步更優(yōu)選30-35%,基于片劑的總重量。
所述片劑一般含有其它的藥物上可接受的賦形劑,例如稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、滑移劑、著色劑、防腐劑、pH調(diào)節(jié)劑等。基于最終形式的所需要的物理方面、活性物質(zhì)攝取后其從組合物中釋放所需要的速率以及生產(chǎn)的容易程度/成本,選擇所述賦形劑。通常,本發(fā)明的片劑除了所述聚合基質(zhì)外還含有至少一種碳水化合物和/或可壓縮稀釋劑。碳水化合物包括乳糖、甘露糖醇、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、葡萄糖結(jié)合劑和糊精??蓧嚎s稀釋劑包括適合直接壓片的任何藥物上可接受的稀釋劑,特別是磷酸鈣類如磷酸氫鈣二水合物和無水物形式。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中,所述片劑包含HPMC和一種磷酸鈣如無水磷酸二鈣。該實(shí)施方式優(yōu)選地另外含有碳水化合物例如乳糖無水物。潤滑劑如硬脂酸鎂也優(yōu)選包含在內(nèi)。相對(duì)的量不受特別限制,但優(yōu)選的是,這兩種或三種賦形劑(纖維素聚合物、稀釋劑和潤滑劑)占所述賦形劑的大部分,如95%或更多。例如,片劑可以包含25-45%HPMC、0-50%磷酸鈣(或其它不溶性稀釋劑)以及0-50%乳糖(或其它可溶性稀釋劑)。下述量是優(yōu)選的25-40%HPMC,25-40%磷酸鈣以及25-40%乳糖。更優(yōu)選地,所述片劑含有約30至40%HPMC?;旧系攘康腍PMC、磷酸鈣和乳糖,即對(duì)總的90-99.9%來說各約30至35%,是一種特別優(yōu)選的實(shí)施方式。也可以存在包括潤滑劑等的其它賦形劑。該優(yōu)選的片劑通常顯示上述優(yōu)選的溶出分布。
本發(fā)明的片劑優(yōu)選是一種整體式片劑,即該片劑攝取后不是崩解形成許多更小的粒子,活性成分最終從這些粒子中釋放出來。而是,所述產(chǎn)品在體內(nèi)受侵蝕和/或藥物通過聚合物凝膠擴(kuò)散,釋放出活性物質(zhì)。因此,在一個(gè)整體式片劑實(shí)施方式中,在本發(fā)明生產(chǎn)方法中使用的賦形劑中沒有一種應(yīng)當(dāng)起崩解劑的作用。
任何片劑都可以被包衣,例如用腸溶包衣包衣,或者只是出于顏色或穩(wěn)定性的原因而包衣。為治療目的,坦洛新在體液中的生物吸收應(yīng)優(yōu)選在小腸中進(jìn)行。因此,還可以用適合的抗胃包衣保護(hù)本發(fā)明的片劑,在所述片劑在胃中的通過期間該包衣延遲活性成分從片劑基質(zhì)中釋放的開始,但是對(duì)于獲得所需分布來說這是不必要的。用于抗胃包衣的這類適合的物質(zhì)的實(shí)例是醋酞纖維素(CAP)(Aquacoat CPDTM)、共加工的聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)(SureteticTM)、乙酸1,2,4-苯三酸纖維素(CAT)、Eudragit類聚合物(丙烯酸-甲基丙烯酸共聚物)、醋酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素(HPMCAS)。
還可以通過未包衣片劑的同一溶出試驗(yàn)測試所述包衣的釋放性質(zhì)。包衣片劑的優(yōu)選性質(zhì)是,例如-所述劑型在SGF中的溶出,在2小時(shí)內(nèi)最多釋放20%的坦洛新。
-在其它介質(zhì)中,所述包衣片劑應(yīng)遵循與上面規(guī)定相同的溶出分布。
本發(fā)明的片劑能直接被作為有或無包衣的單位劑型使用,或能夠?qū)善蚋嗥M合例如在膠囊中以形成單位劑量。所述單位劑型含有對(duì)于治療或改善與BPH、高血壓或充血性心力衰竭有關(guān)的疾病、癥狀和/或狀況而言有效量的坦洛新,有效量通常從0.01至10.0mg,優(yōu)選0.1至1mg,按所述游離堿計(jì)。優(yōu)選的是包含0.2、0.4或0.8mg鹽酸坦洛新本身的單位劑量。通常,每天1至3次服用單位劑量,優(yōu)選如上文所提到的每天一次。在膠囊的情況下,基于其中坦洛新活性物質(zhì)的濃度提供足夠數(shù)量的片,以便提供有效的量。
考慮到坦洛新的慣用治療劑量,優(yōu)選總質(zhì)量不高于400mg、通常在10和300mg之間的片劑。因?yàn)樘孤逍碌闹委焺┝枯^低,有利地保持所述片劑的總重量盡可能地低。總重量低的片劑增加了片劑中坦洛新的相對(duì)含量,因此改進(jìn)了含量均一性。而且,小片將具有與顆粒化產(chǎn)品相似的胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)速率;因此,從體外溶出試驗(yàn)中得到的結(jié)果可更好地預(yù)測與上市的多顆粒產(chǎn)品的實(shí)際生物等效性。從這方面來說,本發(fā)明內(nèi)的優(yōu)選片重是25-250mg,更優(yōu)選是40-200mg,盡管它不限于該范圍。最優(yōu)選的片重在80-100mg范圍內(nèi),特別是大約100mg。
因此,本發(fā)明的片劑可以是小片,借以-不管何時(shí)呈圓形生產(chǎn)-片的平均直徑是從約1.5至約2.5mm,或者也可以作為普通的片生產(chǎn)它們,片的平均直徑在2.5至15mm之間、更通常為2.5-10mm。除了圓形以外,可將坦洛新組合物壓縮成橢圓、圓雙凸面、五邊形外接圓或其它適合的片形。
包含單位劑量量的坦洛新的本發(fā)明片劑可在適合的包裝單位內(nèi)送遞用于即時(shí)應(yīng)用,所述包裝單位有利地包含5至100片。這種包裝可包括有利地包含10、14、20、28或30片的泡罩,或含有相同數(shù)量(5至100)片的塑料或玻璃容器/瓶。在生產(chǎn)上述包裝單位中可使用任何適合的藥物上可接受的包裝材料。
本發(fā)明的片劑可以通過任何適合的制片方法制造。例如,所述片劑可以通過濕法制粒制造,在所述方法中,首先形成顆粒,然后,任選在添加其它賦形劑的情況下,將顆粒壓制成片劑。所述片劑也可以通過干法制造,例如直接壓片或干法制粒,后者有時(shí)被稱為干壓緊法。鑒于生產(chǎn)的簡便和經(jīng)濟(jì)性,優(yōu)選通過干法制造所述片劑。由于片劑中存在的坦洛新的量小,優(yōu)選的是,在任何干法中進(jìn)行多個(gè)摻和和/或研磨步驟。
本發(fā)明的坦洛新口服片劑可用于癥狀良性前列腺肥大或增生(BPH)或坦洛新可治療的其它障礙(下文簡稱所述障礙)的功能治療的處理。因此,本發(fā)明進(jìn)一步提供了一種治療良性前列腺肥大的癥狀的方法,它包括給予需要它的患者上述任何片劑中的一種或多種??梢允┯迷趩我荒z囊內(nèi)的所述片劑。
本發(fā)明的片劑組合物還可以與其它的物質(zhì)組合應(yīng)用于醫(yī)療應(yīng)用中??梢詥我唤M合制劑的形式或通過分開給予含有上述物質(zhì)的藥物來實(shí)現(xiàn)所述組合。
通過下面的非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡述本發(fā)明。
參考例在歐洲獲得了可商購的鹽酸坦洛新膠囊,在37℃下、USP裝置2中、在SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一種介質(zhì)中對(duì)其進(jìn)行溶出試驗(yàn),每種介質(zhì)體積為500ml、槳速為100rpm,取六個(gè)試驗(yàn)的平均值。使用HPLCAgilent 1100系統(tǒng),通過HPLC方法測定藥物釋放量。在230nm下用UV進(jìn)行檢測。圖1中所示結(jié)果表明,經(jīng)過2小時(shí)時(shí)間在SGF中釋放少于20%坦洛新,在SIF中釋放多于60%坦洛新,在FaSSIF中釋放多于75%坦洛新,而在FeSSIF中釋放少于40%坦洛新。
實(shí)施例1用逐步混合和直接壓片法制備了三批整體式片劑,具有如下特性a)片劑組成
批與批之間的區(qū)別僅在于所選羥丙基甲基纖維素的粘度值A(chǔ)批含有METHOCEL K4M CR PREMIUMB批含有METHOCEL K15M CR PREMIUMC批含有METHOCEL K100M CR PREMIUMb)操作方法將鹽酸坦洛新與無水乳糖以1∶9的比例(10%的活性物質(zhì))摻合(15分鐘),研磨(15秒)然后再次摻合(5分鐘)。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分、磷酸二鈣和羥丙基甲基纖維素混合(10分鐘),最后加入硬脂酸鎂并且混合(5分鐘),形成預(yù)壓縮摻合物。這種逐步混合系統(tǒng)提供了坦洛新的均一性在預(yù)摻合物中為97.2-100.4%,在預(yù)壓縮摻合物中為88.1-98.6%)。在Korsch EK0壓片機(jī)上以標(biāo)準(zhǔn)速度和壓力進(jìn)行壓片。
c)生產(chǎn)的片劑的特征
d)溶出度研究使用標(biāo)準(zhǔn)的USP裝置2、50rpm的槳,在500ml的SIF中進(jìn)行了溶出試驗(yàn)。使用HPLC Agilent 1100系統(tǒng),通過HPLC方法測定釋放的藥物。使用保護(hù)柱和C18分析柱進(jìn)行分析,采用等度洗脫方式,以磷酸鹽緩沖劑pH6.5和乙腈(65∶35)為洗脫劑。在230nm下用UV進(jìn)行檢測。結(jié)果符合如下特性在30分鐘內(nèi)<40%在2小時(shí)內(nèi)20-60%在6小時(shí)內(nèi)>75%實(shí)施例2用逐步混合和直接壓片法制備了三批整體式片劑,具有如下特性a)片劑組成
批與批之間的區(qū)別僅在于所用羥丙基甲基纖維素的濃度D批含有11%METHOCEL K100M CR PREMIUME批含有22%METHOCEL K100M CR PREMIUMF批含有44%METHOCEL K100M CR PREMIUMb)操作方法將鹽酸坦洛新與無水乳糖以1∶9的比例(10%的活性物質(zhì))摻合(15分鐘),研磨(15秒)然后再次摻合(5分鐘)。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分、磷酸二鈣和羥丙基甲基纖維素混合(10分鐘),最后加入硬脂酸鎂并且混合(5分鐘)。在Korsch EK0壓片機(jī)上進(jìn)行壓片。
c)生產(chǎn)的片劑的特征
d)溶出度研究使用USP裝置1、以100rpm的籃以及USP裝置2、以50rpm的槳,都在500ml的SIF中進(jìn)行了溶出試驗(yàn)。使用HPLC Agilent 1100系統(tǒng),通過HPLC方法測定釋放的藥物。使用保護(hù)柱和C18分析柱進(jìn)行分析,采用等度洗脫方式,以磷酸鹽緩沖劑pH6.5和乙腈(65∶35)為洗脫劑。在230nm下用UV進(jìn)行檢測。
結(jié)果根據(jù)HPMC濃度而變化,而且在每種情況下都有大量的符合預(yù)期特性的曲線。這些結(jié)果可以外推到其它生物相關(guān)的溶出條件。
實(shí)施例3用逐步混合和直接壓片法制備了兩批整體式片劑,具有如下特性a)片劑組成
兩批之間的區(qū)別主要在于放大、混合時(shí)間和物理參數(shù)。
G批放大到20000單位H批放大到40000單位b)操作方法將鹽酸坦洛新與無水乳糖以1∶9的比例(10%的活性物質(zhì))摻合(Turbula;15分鐘),研磨(IKA;30秒)然后再次摻合(Turbula;5分鐘)。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分、磷酸二鈣和羥丙基甲基纖維素混合(Bohle LM40)。對(duì)D批評(píng)價(jià)三個(gè)逐步混合時(shí)間(15、30和45分鐘),在所有情況下的均一性都是優(yōu)異的(坦洛新測定為101.2%、101.7%和102.1%)。將E批僅混合10分鐘,也達(dá)到了可接受的均一性。按要求將干摻合物和賦形劑過篩,以獲得均一性。最后,將硬脂酸鎂過篩、加入并且混合(Bohle LM40;5分鐘)。在偏心壓片機(jī)Korsch EK0中或在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)Korsch XL100中將上述預(yù)壓縮摻合物壓片(約15000-30000片)。在標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)壓縮和壓力下在高速下在Korsch XL100裝有測量儀表的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中進(jìn)行壓片。改變兩批中的片劑硬度以研究溶出性能。
c)生產(chǎn)的片劑的特征
d)溶出度研究使用標(biāo)準(zhǔn)的USP裝置2、100rpm的槳,在500ml的SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中進(jìn)行了溶出試驗(yàn)。使用HPLC Agilent 1100系統(tǒng),通過HPLC方法測定釋放的藥物。使用保護(hù)柱和C18分析柱進(jìn)行分析,采用等度洗脫方式,以磷酸鹽緩沖劑pH6.5和乙腈(65∶35)為洗脫劑。在230nm下用UV進(jìn)行檢測。圖2(G)和3(H)中給出了相應(yīng)的曲線。SGF和SIF中的結(jié)果符合如下特性在30分鐘內(nèi)<40%在2小時(shí)內(nèi)20-60%在6小時(shí)內(nèi)>75%e)包衣然后用基于Eudragit L30D55的腸溶聚合物(C型聚甲基丙烯酸酯)、用包括檸檬酸三乙酯和滑石粉在內(nèi)的添加劑、或者用Acryl-Eze(可以得自Colorcon)將這些片劑包衣。
f)溶出度研究使用標(biāo)準(zhǔn)的USP裝置2、100rpm的槳,在500ml的SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中進(jìn)行了包衣批次的溶出試驗(yàn)。使用HPLC Agilent 1100系統(tǒng),通過HPLC方法測定釋放的藥物。使用保護(hù)柱和C18分析柱進(jìn)行分析,采用等度洗脫方式,以磷酸鹽緩沖劑pH6.5和乙腈(65∶35)為洗脫劑。在230nm下用UV進(jìn)行檢測。圖4(包衣的G)和5(包衣的H)中給出了相應(yīng)的曲線。SIF中的結(jié)果符合如下特性在30分鐘內(nèi)<40%在2小時(shí)內(nèi)20-60%在6小時(shí)內(nèi)>75%實(shí)施例4
用包括干壓緊、研磨、混合和壓片的方法生產(chǎn)了兩批片劑。
a)片劑組成
I批整體式片,6mm直徑。含有33.0%HPMC K15MPJ批整體式片,9mm直徑。含有13.2%HPMC K15MPb)操作方法將坦洛新與無水乳糖以1∶9的比例(10%的活性物質(zhì))摻合(15分鐘),研磨(15秒)然后再次摻合(5分鐘)。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分、羥丙基甲基纖維素和25%的硬脂酸鎂混合(10分鐘),在Chilsonator(Fitz-Patrick)中壓緊并且在Fitz-Mill(Fitz-Patrick)中研磨,最后加入硬脂酸鎂的余下部分(75%),然后混合(15分鐘)。在Korsch EK0壓片機(jī)中以標(biāo)準(zhǔn)速度和壓力進(jìn)行壓片。
c)生產(chǎn)的片劑的特征
實(shí)施例5制造了具有不同的活性物質(zhì)濃度、片劑外形尺寸和總質(zhì)量的兩批片劑。
a)片劑組成
b)操作方法將微粉化坦洛新與無水乳糖逐漸摻合。然后將該預(yù)摻合物與乳糖的余下部分和羥丙基甲基纖維素混合,之后與硬脂酸鎂混合,在所有情況下提供足夠的均一性。在Korsch EK0壓片機(jī)上以標(biāo)準(zhǔn)速度和壓力進(jìn)行壓片。
c)生產(chǎn)的片劑的特征
實(shí)施例6制造了一批整體式片劑以檢驗(yàn)溶出特性。
a)片劑組成
使用微粉化藥物物質(zhì)和較少的混合步驟進(jìn)行了N批放大。生產(chǎn)了40000單位。
b)操作方法將微粉化鹽酸坦洛新與羥丙基甲基纖維素混合(Bohle LM40;15分鐘)。然后將該預(yù)摻合物與乳糖和磷酸二鈣混合(Bohle LM40;15分鐘)。按要求將干摻合物和賦形劑過篩,以獲得均一性。最后,將硬脂酸鎂過篩、加入并且混合兩次(Bohle LM40;5分鐘和15分鐘)。
然后將上述預(yù)壓縮摻合物壓片。在標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)壓縮和壓力下在高速下在Korsch XL100裝有測量儀表的旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中進(jìn)行壓片。
片劑的特征如下c)生產(chǎn)的片劑的特征
d)包衣然后用腸溶聚合物(Acryl-Eze,可得自Colorcon)將該片劑包衣。
e)溶出度研究使用標(biāo)準(zhǔn)的USP裝置2、100rpm的槳,在500ml的SGF、SIF、FaSSIF和FeSSIF中進(jìn)行了包衣批次的溶出試驗(yàn)。使用HPLC Agilent 1100系統(tǒng),通過HPLC方法測定釋放的藥物。使用保護(hù)柱和C18分析柱進(jìn)行分析,采用等度洗脫方式,以磷酸鹽緩沖劑pH6.5和乙腈(65∶35)為洗脫劑。在230nm下用UV進(jìn)行檢測。
圖6中給出了相應(yīng)的曲線。
所有介質(zhì)中的結(jié)果都符合如下特性在30分鐘內(nèi)<40%在2小時(shí)內(nèi)20-60%
在6小時(shí)內(nèi)>75%現(xiàn)已描述了本發(fā)明,對(duì)本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說顯而易見的是,能夠輕易地進(jìn)行或者通過實(shí)施本發(fā)明獲悉在實(shí)際實(shí)施本文描述的構(gòu)思和方案中的進(jìn)一步改變和修飾,而不背離如下面權(quán)利要求書所限定的發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍。
權(quán)利要求
1.一種藥物片劑,它包含一種片劑基質(zhì),該基質(zhì)中分散有0.1至10mg坦洛新或其藥物上可接受的鹽,并且任選在所述基質(zhì)上具有腸溶包衣,其中所述片劑是一種調(diào)節(jié)釋放片劑而且具有這樣一種溶出分布在介質(zhì)SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一種介質(zhì)中,在50-100rpm槳速下使用500ml所述介質(zhì)的USP 2裝置中經(jīng)過2小時(shí)時(shí)間時(shí)所述片劑釋放不多于60%的所述坦洛新。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物片劑,其中所述溶出分布是使用100rpm槳速測定的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物片劑,其中所述溶出分布顯示出在經(jīng)過2小時(shí)時(shí)間時(shí)在所述每一種介質(zhì)中至少20%的釋放。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的藥物片劑,其中所述片劑具有一種溶出分布,其中在FeSSIF介質(zhì)中在2小時(shí)時(shí)釋放的坦洛新量至少是在FaSSIF介質(zhì)中在2小時(shí)時(shí)釋放的量的50%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的藥物片劑,其中所述片劑具有一種溶出分布,其中在100rpm槳速下使用500ml的SGF介質(zhì)的USP 2裝置中經(jīng)過2小時(shí)時(shí)間時(shí)所述片劑釋放不多于60%的所述坦洛新。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5的藥物片劑,其中所述溶出分布包括,在100rpm槳速下使用500ml的SIF介質(zhì)的USP 2裝置中,在30分鐘內(nèi)釋放低于40%的坦洛新,在2小時(shí)內(nèi)釋放20-60%的坦洛新,在6小時(shí)內(nèi)釋放多于75%的坦洛新。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6的藥物片劑,其中所述溶出分布包括,在100rpm槳速下使用500ml的SGF介質(zhì)的USP 2裝置中,在30分鐘內(nèi)釋放低于40%的坦洛新,在2小時(shí)內(nèi)釋放20-60%的坦洛新,在6小時(shí)內(nèi)釋放多于75%的坦洛新。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7的藥物片劑,其中所述片劑具有腸溶包衣。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-7的藥物片劑,其中所述片劑沒有腸溶包衣。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物片劑,其中所述片劑是未包衣的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10的藥物片劑,其中所述片劑基質(zhì)包含水可溶脹性纖維素衍生物。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的藥物片劑,其中所述片劑基質(zhì)包含羥丙基甲基纖維素。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的藥物片劑,其中所述片劑以10wt%-90wt%范圍內(nèi)的量包含所述羥丙基甲基纖維素。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的藥物片劑,其中所述片劑以25wt%-40wt%范圍內(nèi)的量包含所述羥丙基甲基纖維素。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物片劑,其中所述片劑以30wt%-35wt%范圍內(nèi)的量包含所述羥丙基甲基纖維素。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-15的藥物片劑,其中所述坦洛新或其藥物上可接受的鹽的含量為0.2-1.0%。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物片劑,其中所述坦洛新或其藥物上可接受的鹽的含量為0.2-0.8%。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17的藥物片劑,其中所述坦洛或其藥物上可接受的鹽是鹽酸坦洛新并且所述鹽酸坦洛新的含量為0.4mg+/-0.04。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18的藥物片劑,它還包含至少一種藥物上可接受的賦形劑,該賦形劑選自由碳水化合物和可壓縮稀釋劑組成的組。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的藥物片劑,它還包含乳糖。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20的藥物片劑,它包含磷酸鈣。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21的藥物片劑,它包含乳糖、HPMC、磷酸鈣和硬脂酸鎂。
23.根據(jù)權(quán)利要求1-22的藥物片劑,其中所述片劑是每天一次給藥的片劑。
24.一種整體式藥物片劑,它包含0.1-10mg的坦洛新或其藥物上可接受的鹽,10wt%-90wt%羥丙基甲基纖維素,以及10-300mg的總片劑重量。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的整體式片劑,其中所述總片劑重量在25-250mg范圍內(nèi)。
26.根據(jù)權(quán)利要求25的整體式片劑,其中所述總片劑重量在80-100mg范圍內(nèi)。
27.根據(jù)權(quán)利要求24-26的整體式片劑,以25wt%-40wt%范圍內(nèi)的量包含所述羥丙基甲基纖維素。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的整體式片劑,以30wt%-40wt%范圍內(nèi)的量包含所述羥丙基甲基纖維素。
29.根據(jù)權(quán)利要求24-28的整體式片劑,其中所述片劑以30wt%-35wt%范圍內(nèi)的量包含所述羥丙基甲基纖維素。
30.根據(jù)權(quán)利要求24-29的整體式片劑,其中所述片劑還包含磷酸鈣、乳糖、甘露糖醇或其組合。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的整體式片劑,其中所述片劑包含無水磷酸氫鈣。
32.根據(jù)權(quán)利要求24-31的整體式片劑,它不含腸溶包衣。
33.一種用于治療或改善良性前列腺增生狀況的單位劑型,它包含有效量的一片或多片按照權(quán)利要求1-32的片劑。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的單位劑型,它包含兩片或更多片置于膠囊中的所述片劑。
35.一種治療良性前列腺增生癥狀的方法,它包括對(duì)需要它的患者施用一片或多片按照權(quán)利要求1-32的片劑或者按照權(quán)利要求33或34的單位劑量。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的方法,其中所述一片或多片片劑含于施用給所述患者的單一膠囊內(nèi)。
全文摘要
本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)釋放片劑,它包含一種片劑基質(zhì),該基質(zhì)中分散有坦洛新或其藥物上可接受的鹽,并且任選在所述基質(zhì)上具有腸溶包衣,有這樣一種溶出分布在介質(zhì)SIF、FaSSIF和FeSSIF中的每一種介質(zhì)中,在50-100rpm槳速下使用500ml所述介質(zhì)的USP 2裝置中經(jīng)過2小時(shí)時(shí)間時(shí)所述片劑釋放不多于60%的所述坦洛新。
文檔編號(hào)A61K9/26GK1589139SQ02822922
公開日2005年3月2日 申請(qǐng)日期2002年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月7日
發(fā)明者雅各布斯·瑪麗亞·萊曼斯, 約翰尼斯·簡·普拉特尤, 弗朗斯·范達(dá)倫, 阿圖羅·西勒斯·奧特加, 胡安·庫卡拉·艾斯科伊 申請(qǐng)人:斯索恩有限公司