專利名稱：用作抗糖尿病藥物的1,6－萘啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1，6-萘啶衍生物、包含它們的藥用組合物以及它們治療患者的糖尿病和相關(guān)疾病的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病的特征在于葡萄糖代謝降低，除其它癥狀外，葡萄糖代謝降低本身在糖尿病患者上表現(xiàn)為血液葡萄糖濃度升高。由根本的缺陷將糖尿病主要分為兩類糖尿病1型糖尿病或胰島素依賴性糖尿病(IDDM)，它是由于患者胰腺中產(chǎn)生胰島素的β細胞缺乏導(dǎo)致；2型糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)，發(fā)生于β細胞功能受損以及胰島素作用變更的患者。
目前用于1型糖尿病患者的療法是注射胰島素，而大多數(shù)2型糖尿病患者用刺激β細胞功能的藥物或增強患者組織對胰島素的敏感性的藥物治療。目前用于治療2型糖尿病的藥物包括α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促分泌劑和甲福明。
一段時間后，幾乎一半的2型糖尿病患者對上述藥物失去反應(yīng)。在飲食、鍛煉以及口服藥物療法失敗后進行胰島素療法以適當(dāng)控制血液葡萄糖。胰島素治療的缺點是需要藥物注射、可能使血糖過低以及體重增加。
因為當(dāng)前療法的種種問題，需要治療2型糖尿病的新療法。特別需要保持正常(葡萄糖依賴性)胰島素分泌的新療法。這樣的新藥物應(yīng)該具有以下特點促進胰島素分泌取決于葡萄糖，即只有在血糖升高時化合物才刺激胰島素分泌；低原發(fā)性和繼發(fā)性治療失敗率；保護胰島細胞功能。本文公開的新療法的開發(fā)策略是基于環(huán)腺苷單磷酸酯(cAMP)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機制及其對胰島素分泌的影響。
葡萄糖代謝促進ATP-依賴性K+通道的封閉，從而導(dǎo)致細胞去極化以及隨后Ca++通道的開放。這又導(dǎo)致胰島素顆粒胞外分泌。cAMP是葡萄糖刺激性胰島素分泌的主要調(diào)節(jié)劑。然而，如果沒有葡萄糖或葡萄糖濃度很低時，即便它對胰島素分泌有影響也非常小。(Weinhaus，A.等，Diabetes 471426-1435(1998))。cAMP對胰島素分泌的影響被認為是通過蛋白激酶A途徑介導(dǎo)。
內(nèi)源性促分泌劑如垂體腺苷酸環(huán)化酶活化肽(PACAP)、VIP和GLP-1采用cAMP系統(tǒng)以葡萄糖依賴性方式調(diào)節(jié)胰島素分泌(Komatsu，M.等，Diabetes 461928-1938，(1997))。已知磷酸二酯酶(PDE)也參與cAMP系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。
PACAP是胰腺β細胞的葡萄糖依賴性分泌的有效刺激器。三種不同的PACAP受體類型(R1、R2和R3)已經(jīng)被詳細描述(Harmar，A.等，Pharmacol.Reviews 50265-270(1998))。PACAP的促胰島作用通過GTP結(jié)合蛋白Gs介導(dǎo)。然后，細胞內(nèi)cAMP的累積活化β細胞的非選擇性陽離子通道，增加[Ca++]i，并促進包含胰島素的分泌顆粒的胞外分泌。
血管活性腸肽(VIP)是28氨基酸肽，首先從豬的十二指腸分離出來(Said和Mutt，Science 1691217-1218，1970；美國專利3,879,371)。這種肽屬于結(jié)構(gòu)上相關(guān)的包括helodermin、分泌素、促生長素抑制素和高血糖素的短多肽家族。VIP的生物學(xué)作用是通過活化結(jié)合膜的受體蛋白介導(dǎo)，所述受體蛋白偶合細胞內(nèi)cAMP信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)。這些受體最初被稱為VIP-R1和VIP-R2，但是，后來發(fā)現(xiàn)它們是與PACAP-R2和PACAP-R3相同的受體。
在進餐后，GLP-1從腸的L-細胞釋放出來并且起腸促胰島素激素的作用(即增強從胰腺β細胞的葡萄糖誘導(dǎo)性胰島素釋放作用)。它是37氨基酸肽，根據(jù)組織類型由高血糖素基因差異表達。已經(jīng)用GLP-1獲得了支持β細胞中cAMP水平提高的有益效果的臨床數(shù)據(jù)。給控制很差的2型糖尿病患者輸注GLP-1使得他們的空腹血糖水平正常(Gutniak，M.等，New Eng.J.Med.3261316-1322，(1992))，并且繼續(xù)輸注可改善這些正?；颊叩摩录毎δ?Rachman，J.等，Diabetes 451524-1530，(1996))。最近的報道證實GLP-1改善葡萄糖耐量降低患者的β-細胞對葡萄糖的反應(yīng)能力(Byrne M.等，Diabetes 471259-1265(1998))。但是，由于所述肽的半衰期短，所以所有上述效果都是短暫的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供用于治療糖尿病和相關(guān)疾病的化合物、藥用組合物以及使用所述化合物或組合物的治療方法。本發(fā)明化合物包括下式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1′選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基和A-R9，或者R1′選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、鹵素、1-6個碳原子的?；?-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的鹵代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；或
R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；關(guān)于R1′的前提條件是當(dāng)A為CH2時，R9不為任選取代的聯(lián)苯基；R2′選自NR15R16、S(O)0-2R17以及OR17；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個鹵素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；
R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R17選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的鹵代烷基以及A-R9，或R17選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3′選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基以及3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R3′選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20以及A-R20；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4′選自＝O、＝S和OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5′、R7′和R8′獨立選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5′、R7′和R8′獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′、R7′和R8′獨立選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的鹵代烷基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的鹵代烷氧基、3-8個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q選自O(shè)和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-8個碳原子的烷基、1-8個碳原子的鹵代烷基以及3-8個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的鹵代烷氧基以及3-8個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；關(guān)于A(OR22)-R23的前提條件是當(dāng)R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的鹵代烷氧基以及3-8個碳原子的環(huán)烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代。
本發(fā)明另一方面包括這樣式(II)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1′選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R1′選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、鹵素、1-6個碳原子的?；?-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的鹵代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；關(guān)于R1′的前提條件是當(dāng)A為CH2時，R9不為任選取代的聯(lián)苯基；R2′為NR15R16；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個鹵素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基，兩者均可被1-3個R10取代，或
R3′選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4′選自＝O、＝S以及OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5′選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q選自O(shè)和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；關(guān)于A(OR22)-R23的前提條件是當(dāng)R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或
R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2以及O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R7′和R8′獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7′和R8′獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7′和R8′獨立選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25。
本發(fā)明方法提供通過給予本發(fā)明化合物治療或預(yù)防糖尿病(包括1型和2型糖尿病)以及相關(guān)疾病的方法。相關(guān)疾病包括青春晚期糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、妊娠糖尿病和X代謝綜合癥。
在其它實施方案中，本發(fā)明方法提供本發(fā)明化合物聯(lián)合以下藥物的給藥PPAR激動劑、胰島素敏化劑、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量的化合物、α-葡萄糖苷酶抑制劑或胰島素。PPAR激動劑包括羅西格列酮和吡格列酮?；酋ｋ孱惏ǜ窳斜倦?、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。胰島素促分泌劑包括GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量的化合物為甲福明。
在另一個實施方案中，本發(fā)明方法提供本發(fā)明化合物聯(lián)合以下藥物的給藥HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、抗高血壓藥或抗肥胖藥。抗肥胖藥包括β-3激動劑、CB-1拮抗劑和脂肪酶抑制劑。
在本發(fā)明另一個實施方案中，各方法提供治療或預(yù)防繼發(fā)性糖尿病，例如糖皮質(zhì)激素過量、生長激素過量、嗜鉻細胞瘤和藥物誘導(dǎo)性糖尿病。
最后，本發(fā)明方法提供通過給予本發(fā)明化合物增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑的敏感性。胰島素促分泌劑包括GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
因此，本發(fā)明提供治療糖尿病和相關(guān)疾病的化合物和方法。由以下的說明和權(quán)利要求書，本發(fā)明的以上及其它方面將更清楚。
發(fā)明的具體說明本發(fā)明主要涉及下式萘啶衍生物
其中U、X、Y和Z之一為氮，而其余的為C-R，其中R為氫或如上式(II)中描述的取代基，例如R5′、R7′或R8′。R1′、R2′、R3′和R4′同上式(II)的定義。本發(fā)明還涉及上述式(II)化合物并涉及式(I)化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7分別對應(yīng)于式(II)的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R7′和R8′。這樣的化合物可用于治療糖尿病和相關(guān)疾病。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及以上式(II)化合物。在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式(II)化合物，其中R1′為苯基，它可以被1-3個R10取代；R2′為NR15R16；R3′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基，兩者均可被1-3個R10取代，或者R3′選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R4′為＝O。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通過給予式(II)化合物治療糖尿病和相關(guān)疾病的方法。優(yōu)選的方法涉及治療2型糖尿病。在本發(fā)明方法中，式(II)化合物可以聯(lián)合以下藥物給予PPAR激動劑、胰島素敏化劑、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、甲福明、α-葡萄糖苷酶抑制劑和胰島素。在另一個實施方案中，式(II)化合物聯(lián)合以下藥物給予HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、抗高血壓藥或抗肥胖藥。
在本發(fā)明其它方法中，給予式(II)化合物以治療或預(yù)防繼發(fā)性糖尿病或增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑的敏感性。
一般制備方法本發(fā)明化合物可以用已知化學(xué)反應(yīng)和方法制備。雖然如此，給出以下一般合成流程幫助讀者合成本發(fā)明化合物，在以下介紹操作實例的實驗部分給出更多具體的特定例子。
通常，式(I)化合物(R4為＝O)可以用合適的取代煙酸通過流程圖I至IV概述的幾種途徑制備。式(II)化合物(R4’為＝O)可以用適當(dāng)?shù)娜〈鸁熕嵬ㄟ^流程圖V概述的途徑制備。流程圖I和V之間非常類似證明用于合成式(I)化合物的途徑可以用于合成式(II)化合物。用適當(dāng)?shù)娜〈鸁熕嵬ㄟ^流程圖II至IV的途徑也可以用于合成式(II)化合物。
流程圖I
流程圖II
流程圖III
流程圖V 以上流程圖中使用的煙酸可以購買商業(yè)產(chǎn)品、根據(jù)流程圖VI制備或根據(jù)本領(lǐng)域的文獻制備(Biorg.Med.Chem.Lett.2001，475-477；J.Prakt.Chem.2002，33；Eur.J.Org.Chem.2001，1371；J.Org.Chem.2000，65，4618；J.Med.Chem.1997，40，2674；Bioorg.Med.Chem.Lett.2000，10，1151；美國專利3838156等)。
流程圖VI 對式(I)化合物(當(dāng)R4為＝O時)和式(II)化合物(當(dāng)R4’為＝O時)進一步的處理可以獲得不同取代的化合物。這些處理包括芳族親核取代反應(yīng)、金屬介導(dǎo)的偶合反應(yīng)、還原反應(yīng)、氧化反應(yīng)、形成酰胺等。
流程圖VII示例說明R2＝NHR16的式(I)化合物的烷基化反應(yīng)以及形成酰胺、脲和磺酰胺的反應(yīng)。R2’＝NHR16的式(II)化合物也可以進行類似的轉(zhuǎn)化。
流程圖VII 流程圖VIII和IX舉例說明在式(I)化合物的R3的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。這些轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可應(yīng)用于式(II)化合物的R3’。
流程圖VIII
流程圖IX 流程圖X示例說明對式(I)化合物中R4的處理，這種處理也可用于式(II)中R4’。
流程圖X 流程圖XI示例說明對式(I)化合物中R6的處理。這些處理方法也可用于式(I)的R5和R7以及式(II)的R5’、R7’和R8’。
流程圖XI 流程圖XII示例說明對式(I)化合物中R7的處理。這些處理方法也可用于式(I)的R5以及式(II)的R5’和R7’。
流程圖XII 流程圖XIII示例說明對式(I)化合物中R5的處理。這些處理方法也可用于式(I)的R7以及式(II)的R5’和R7’。
流程圖XIII E+為烷基鹵、醛、鹵素、CO2、O2、活化的酯等。
流程圖XIV示例說明式(I)或(II)中某些官能團的轉(zhuǎn)化方法。
流程圖XIV 新化合物的其它形式本發(fā)明化合物還包括它的以下形式(a)立體異構(gòu)體，(b)藥學(xué)上可接受的鹽，(c)互變異構(gòu)體，(d)受保護的酸和共軛酸，(e)前體藥物。
(a)立體異構(gòu)體這些化合物的立體異構(gòu)體可以包括但不限于對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、外消旋混合物以及它們的組合物。這樣的立體異構(gòu)體可以用常規(guī)技術(shù)通過對映異構(gòu)體初始原料的反應(yīng)或者分離本發(fā)明化合物的異構(gòu)體而制備和分離。異構(gòu)體包括幾何異構(gòu)體。幾何異構(gòu)體的例子包括但不限于關(guān)于某個雙鍵的順式異構(gòu)體或反式異構(gòu)體。其它異構(gòu)體也包括在本發(fā)明化合物中。異構(gòu)體可以使用上述抑制劑的純凈形式或與其它異構(gòu)體的混合物形式。
(b)藥學(xué)上可接受的鹽本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括通常用使用的堿金屬鹽或者游離酸或游離堿的加成鹽。只要所述鹽是藥學(xué)上可接受的，其性質(zhì)并不重要。合適的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽可以用無機酸或有機酸制備。這樣的無機酸實例有鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硝酸、碳酸、硫酸和磷酸。適當(dāng)?shù)挠袡C酸可選自以下酸脂肪酸、環(huán)脂肪酸、芳族酸、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸類有機酸。有機酸和磺酸類有機酸實例包括但不限于甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、葡萄糖醛酸、馬來酸、富馬酸、丙酮酸、天門冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、4-羥基苯甲酸、苯基乙酸、杏仁酸、撲酸(雙羥萘酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、2-羥基乙磺酸、甲苯磺酸、對氨基苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸、N-羥基丁酸、水楊酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸以及它們的組合酸。
(c)互變異構(gòu)體本發(fā)明化合物的互變異構(gòu)體包括在本發(fā)明中。由此，例如羰基包括其羰基互變異構(gòu)體。
(d)受保護的酸和共軛酸受保護的酸包括但不限于酯、羥基氨基衍生物、酰胺和磺酰胺。
(e)前體藥物本發(fā)明包括前體藥物和前體藥物的鹽。本領(lǐng)域眾所周知生成前體藥物以增強母體化合物的某些特性，這樣的特性包括溶解性、吸收、生物穩(wěn)定性和釋放時間(參見“Pharmaceutical Dosage Form andDrug Delivery Systems”(第六版)，Ansel等編輯，Williams & Wilkins出版，p.27-29，(1995)，通過引用將其結(jié)合到本文)。通常使用的前體藥物設(shè)計利用主要的藥物生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)并且也被認為屬于本發(fā)明范圍。主要的藥物生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)包括N-脫烷基化、O-脫烷基化、脂族羥基化、芳族羥基化、N-氧化、S-氧化、脫氨基、水解反應(yīng)、葡糖苷酸化、硫酸化和乙?；磻?yīng)(參見Goodman and Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，編輯Molinoff等，McGraw-Hill出版， p.11-13，(1996)，通過引用將其結(jié)合到本文)。
劑量和治療方案本發(fā)明化合物的劑量水平通常為每天約0.001mg至約10,000mg、優(yōu)選每天約0.005mg至約1,000mg。日劑量基于mg/kg，可以一劑或分為幾劑量給予，劑量范圍為約0.001/75mg/kg至約10,000/75mg/kg、優(yōu)選約0.005/75mg/kg至約1,000/75mg/kg。
各藥物的總?cè)談┝靠梢砸淮位蚍謳状谓o予患者。通常，分劑量可以每天給予2至6次、優(yōu)選每天2-4次、甚至更優(yōu)選每天2-3次。劑量可以為足以產(chǎn)生所需的對糖尿病疾病的有效控制的立即釋放劑型或緩釋劑型。
用本發(fā)明聯(lián)合藥物和組合物預(yù)防、治療、解除或緩解糖尿病病癥或疾病的劑量方案，或其它避免或治療糖尿病病癥的劑量方案根據(jù)各種因素進行選擇。這些因素包括但不限于患者的類型、年齡、體重、性別、飲食和醫(yī)學(xué)狀況、疾病嚴重程度、給藥途徑、藥理學(xué)因素(例如所使用具體抑制劑的活性、效能、藥動學(xué)和毒理學(xué)特征)、是否使用給藥系統(tǒng)以及所述抑制劑是否與其它活性成分一起給藥。因此，實際使用的劑量方案可以在很寬范圍內(nèi)變化，并且可因此偏離上述優(yōu)選劑量方案的范圍。
藥用組合物對于上述病癥和疾病的預(yù)防或治療方法，本發(fā)明化合物可以所述化合物本身給藥?；蛘撸驗橄鄬τ谀阁w化合物具有更大的水溶性，所以藥學(xué)上可接受的鹽特別適合醫(yī)學(xué)應(yīng)用。
本發(fā)明化合物還可以與藥學(xué)上可接受的載體以藥用組合物形式給藥。所述載體必須是可接受的是指與組合物中其它成分相容，并且必須對接收者沒有難以容忍的有害作用。載體可以為固體、液體或兩種形式，優(yōu)選與所述化合物配制成單元劑量組合物，例如片劑，它可以包含基于整個劑型重量的約0.05％至約95％(重量)的活性化合物。也可以存在其它藥學(xué)活性物質(zhì)，包括其它可用于治療糖尿病病癥的化合物。
本發(fā)明活性化合物可通過任何合適的途徑給藥，優(yōu)選以適合這樣的途徑的藥用組合物形式給藥，并且為所采用治療方法的治療有效量?；钚曰衔锖徒M合物可以通過例如口服、舌下、鼻內(nèi)、肺、粘膜、胃腸外、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)或局部給藥。單位劑量制劑，特別是口服單位劑量制劑例如片劑或膠囊劑，通常包含例如約0.001至約500mg、優(yōu)選約0.005mg至約100mg、更優(yōu)選約0.01至約50mg的活性成分。在為藥學(xué)上可接受的鹽時，以上指出的活性成分重量是指從鹽衍生的藥學(xué)活性離子的重量。
對于口服給藥，藥用組合物可以為例如以下形式片劑、膠囊劑、混懸劑、乳劑、糊劑、溶液劑、糖漿劑或其它液體形式。藥用組合物優(yōu)選制成包含特定量活性成分的劑量單位形式。如果經(jīng)口給藥，所述化合物可以先與例如以下物質(zhì)混合乳糖、蔗糖、淀粉粉末、鏈烷酸的纖維素酯、纖維素烷基酯、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鎂、氧化鎂、磷酸和硫酸的鈉鹽和鈣鹽、明膠、阿拉伯樹膠、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮和/或聚乙烯醇，然后制成片劑或膠囊劑以方便給藥。
本發(fā)明化合物的口服給藥可以包括本領(lǐng)域已知的使藥物立即給予或者通過各種機制延遲或持續(xù)給予胃腸道的制劑。立即給藥制劑包括但不限于口服溶液劑、口服混懸劑、快速溶解片劑或膠囊劑、舌下片劑、崩解片劑等。延遲或持續(xù)給藥制劑包括但不限于從基于小腸pH變化的劑型pH敏感性釋放活性成分、緩慢侵蝕片劑或膠囊、基于制劑的物理性質(zhì)在胃內(nèi)滯留、所述劑型對腸道粘膜上皮的生物附著或者酶促使活性成分從所述劑型釋放。預(yù)期的效果是通過對劑型處理使得有更多的時間將活性藥物分子傳遞到作用位置。因此，腸包衣制劑和腸包衣控釋制劑屬于本發(fā)明范圍。合適的腸包衣包括醋酸纖維素鄰苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯以及甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
適合口服給藥的藥用組合物可以為離散單元，例如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，各單元包含預(yù)定量的至少一種本發(fā)明化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或水包油或油包水乳劑。如上所述，這樣的組合物可以通過任何合適的藥學(xué)方法制備，該方法包括將一種或多種抑制劑與載體(可構(gòu)成一種或多種輔助成分)結(jié)合在一起的步驟。通常，組合物通過將抑制劑與液體、微細固體載體或兩種形式的載體均勻、緊密地混合，然后如果需要使產(chǎn)品成型。例如，片劑可以如下制備壓縮或模塑粉末狀或顆粒狀抑制劑以及任選一種或多種輔助成分。壓縮片劑可以如下制備用合適的機器將任選混合粘合劑、潤滑劑、惰性稀釋劑和/或表面活性劑/分散劑的自由流動形式化合物(例如粉末或顆粒)壓縮。模塑片劑可以通過例如在合適機器中模塑粉末化合物制備。
口服液體劑型可以包括包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑(例如水)的藥學(xué)上可接受的乳劑、溶液劑、混懸劑、糖漿劑和酏劑。這樣的組合物也可以包含佐劑，例如潤濕劑、乳化劑和混懸劑以及甜味劑、調(diào)味劑和香料。
適合含服(舌下)給藥的藥用組合物包括本發(fā)明化合物在調(diào)味基(通常為蔗糖以及阿拉伯膠或西黃蓍膠)中的錠劑以及所述抑制劑在惰性基(例如明膠和甘油或者蔗糖和阿拉伯膠)中的軟錠劑。
胃腸外給藥的制劑可以為例如水性或非水性等滲無菌注射溶液劑或混懸劑。這些溶液劑和混懸劑可以用含一種或多種上述用于口服制劑的載體或稀釋劑的無菌散劑或顆粒劑制備。所述化合物可以溶于水、聚乙二醇、丙二醇、乙醇、玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、芐基醇、氯化鈉和/或各種緩沖劑。其它佐劑和給藥方式在藥學(xué)領(lǐng)域中眾所周知。
藥學(xué)上可接受的載體包括所有前述載體等。本發(fā)明藥用組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域所熟知的任何技術(shù)制備，例如混合各種組分。關(guān)于有效配制和給藥方法的上述因素在本領(lǐng)域中眾所周知，在標準教科書中有介紹。
使用方法本發(fā)明還包括治療糖尿病以及相關(guān)疾病和病癥的方法。一種這樣的方法包括給予其需要患者治療有效量一種或多種式(II)化合物的步驟。
式(II)化合物可以用于本發(fā)明方法以治療疾病，例如糖尿病(包括1型和2型糖尿病)。這樣的方法還可以延遲糖尿病和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)著。按照本發(fā)明方法用式(II)化合物可以治療或預(yù)防的其它疾病和病癥包括青春晚期糖尿病(MODY)(Herman等，Diabetes 4340(1994))、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)(Zimmet等，DiabetesMed.11299(1994))、葡萄糖耐量降低(IGT)(Expert Committee onClassification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22(Supp.1)S5(1999))、空腹血糖異常(IFG)(Charles等，Diabetes 40796(1991))、妊娠糖尿病(Metzger，Diabetes，40197(1991)和X代謝綜合癥。
式(II)化合物也可以用于本發(fā)明方法以治療繼發(fā)性糖尿病(ExpertCommittee on Classification of Diabetes Mellitus，Diabetes Care 22(Supp.1)，S5(1999))。這樣的繼發(fā)性病因包括糖皮質(zhì)激素過量、生長激素過量、嗜鉻細胞瘤和藥物誘導(dǎo)性糖尿病。可以引起糖尿病的藥物包括但不限于吡甲硝苯脲、煙酸、糖皮質(zhì)激素、苯妥英、甲狀腺激素、β-腎上腺素能劑、α-干擾素和用于治療HIV感染的藥物。
本發(fā)明方法和化合物可以單獨使用或者聯(lián)合本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員已知的治療糖尿病和相關(guān)疾病的其它療法和/或化合物使用?；蛘?，可以在聯(lián)合療法中部分或完全運用本文介紹的方法和化合物。
式(II)化合物也可以聯(lián)合其它已知治療糖尿病的療法給藥，包括PPAR激動劑、磺酰脲類藥物、非磺酰脲類促分泌劑、α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素敏化劑、胰島素促分泌劑、降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量的化合物、胰島素和抗肥胖藥。這樣的治療可以在給予式(II)化合物之前、同時或之后給予。胰島素包括胰島素的長期和短期作用的形式和制劑。PPAR激動劑可以包括任何PPAR亞單元或其組合的激動劑。例如，PPAR激動劑可以包括PPAR-α、PPAR-γ、PPAR-δ的激動劑或任何兩種或三種PPAR亞單元組合的激動劑。PPAR激動劑包括例如羅西格列酮和吡格列酮?；酋ｋ孱愃幬锇ɡ绺窳斜倦?、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。與式(II)化合物聯(lián)合給藥時可用于治療糖尿病的α-葡萄糖苷酶抑制劑包括阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。與式(II)化合物聯(lián)合給藥時可用于治療糖尿病的胰島素敏化劑包括噻唑烷二酮類和非噻唑烷二酮類。與式(II)化合物聯(lián)合給藥時可用于治療糖尿病的降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量的化合物包括甲福明，例如Glucophage和Glucophage XR。與式(II)化合物聯(lián)合給藥時可用于治療糖尿病的胰島素促分泌劑包括磺酰脲類和非磺酰脲類藥物GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲、格列吡嗪。GLP-1包括半衰期比天然GLP-1更長的GLP-1衍生物，例如GLP-1的脂肪酸衍生物和exendin。在本發(fā)明一個實施方案中，式(II)化合物用于與胰島素促分泌劑聯(lián)合應(yīng)用以增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑的敏感性。
式(II)化合物還可以與抗肥胖藥聯(lián)合用于本發(fā)明方法?？狗逝炙幇é?3激動劑、CB-1拮抗劑、食欲抑制劑(例如西布曲明(Meridia))和脂肪酶抑制劑(例如奧利司他(Xenical))。
式(II)化合物也可聯(lián)合通常用于治療糖尿病患者的脂質(zhì)疾病的藥物用于本發(fā)明方法。這樣的藥物包括但不限于HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑和纖維酸衍生物。式(II)化合物還可與抗高血壓藥(例如β-阻滯劑和ACE抑制劑)聯(lián)合應(yīng)用。
這樣的聯(lián)合療法可以給予兩種或兩種以上藥物的任何聯(lián)合藥物(例如式(I)化合物與胰島素敏化劑和抗肥胖藥的聯(lián)合藥物)。這樣的聯(lián)合療法可以給予上述藥用組合物的形式。
術(shù)語本文使用的各種術(shù)語定義如下。
當(dāng)介紹本發(fā)明要素或其優(yōu)選實例時，冠詞“所述”是指一個或多個所述要素。術(shù)語“包括”、“包含”和“具有”是指包括端點的并且除了所列的要素外可能還有其它要素。
本文使用的術(shù)語“患者”包括哺乳動物(例如人和動物)。
術(shù)語“治療”包括任何處理、作用、應(yīng)用、療法等，其中給予患者(包括人)醫(yī)學(xué)幫助實現(xiàn)直接或間接改善患者的病癥或者減緩患者的病癥或疾病的進程。
短語“治療有效(的)”是指給予的各藥物用量將實現(xiàn)以下目標改善糖尿病病癥或疾病嚴重程度，同時避免或最小化給定治療方法相關(guān)的副作用。
術(shù)語“藥學(xué)上可接受(的)”是指主詞項適合用于藥品。
術(shù)語“前體藥物”包括為藥物前體的化合物，所述藥物前體在給予患者并吸收后在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)。體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)的過程通常經(jīng)過某些過程，例如代謝轉(zhuǎn)化。一種前體藥物的例子是活性化合物的酰化形式。
以下定義涉及化合物的結(jié)構(gòu)在以下定義的基團或部分，通常規(guī)定了碳原子的數(shù)量，例如1-8個碳原子的烷基或C1-C8烷基。在適合二價基團的位置使用指定為單價基團的術(shù)語時應(yīng)當(dāng)解釋為指定為二價基團，反之亦然。除非有其它說明，否則推定在所有化學(xué)式和基團中達到術(shù)語限制的常規(guī)定義和常規(guī)的穩(wěn)定原子化合價。
使用符號例如“A-Q-R”時，是指以規(guī)定的順序連接基團A、基團Q和基團R的基團，并且此基團“A-Q-R”在構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基團A的任何位置連接?；鶊FQ可以連接在構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基團A的任何位置并且基團R可以連接在構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基團Q的任何位置。
使用符號例如“A(OR’)-R”時，是指用基團OR’和基團R取代基團A形成的基團，并且此基團“A(OR’)-R”在構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基團A的任何位置連接?；鶊FOR’和基團R可以連接在構(gòu)成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的基團A的任何位置。
術(shù)語“鹵素”是指選自氟、氯、溴或碘的鹵素基團。
術(shù)語“烷基”是指飽和脂肪烴基?！巴榛笔侵钢ф満蜔o支鏈烷基?！巴榛钡睦影?-10個碳原子的直鏈烷基和3-10個碳原子的支鏈烷基。其它例子包括1-6個碳原子的直鏈烷基和3-6個碳原子的支鏈烷基。此術(shù)語的實例有例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、1，1-二甲基乙基(叔丁基)等?？梢钥s寫為“Alk”。應(yīng)當(dāng)理解的是用“烷”或“烷基”前綴的任何組合術(shù)語是指根據(jù)上述定義的“烷基”的類似物。例如術(shù)語“烷氧基”、“烷硫基”、“烷基氨基”是指分別經(jīng)由氧、硫或氮原子連接第二個基團的烷基。
術(shù)語“鹵代烷基”是指其中一個或多個氫原子被鹵素原子置換的烷基。此術(shù)語實例有例如三氟甲基。更多優(yōu)選的鹵代烷基為被一個或多個氟或氯取代的烷基。術(shù)語“鹵代烷氧基”是指經(jīng)由氧原子連接第二個基團的鹵代烷基。
術(shù)語“烯基”是指單或多不飽和脂族烴基。所述單或多不飽和脂族烴基包含至少一個碳-碳雙鍵。“烯基”是指支鏈和無支鏈烯基，各基團任選部分或全部鹵化。“烯基”的例子包括2-10個碳原子的直鏈烯基和3-10個碳原子的支鏈烯基。其它例子包括2-6個碳原子的直鏈烯基和3-6個碳原子的支鏈烯基。此術(shù)語的實例有例如乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、庚烯基、辛烯基、癸烯基等。
術(shù)語“炔基”是指單或多不飽和脂族烴基。所述單或多不飽和脂族烴基包含至少一個碳-碳三鍵?！叭不笔侵钢ф満蜔o支鏈炔基，各基團任選部分或全部鹵化。“炔基”的例子包括2-10個碳原子的直鏈炔基和4-10個碳原子的支鏈炔基。其它例子包括2-6個碳原子的直鏈炔基和4-6個碳原子的支鏈炔基。此術(shù)語的實例有例如乙炔基、丙炔基、辛炔基等。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指以上定義的烷基的單環(huán)或多環(huán)類似基團。除非另有說明，否則環(huán)烷基環(huán)可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子連接，并且如果被取代，可以在任何得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的合適碳原子被取代。環(huán)烷基的例子為3-10個碳原子的飽和環(huán)烷基。其它例子包括3-6個碳原子的環(huán)烷基。示例性環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片烷基、金剛烷基等。
術(shù)語“環(huán)烯基”是指以上定義的烯基的單環(huán)或多環(huán)類似基團。除非另有說明，否則環(huán)烯基環(huán)可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子連接，并且如果被取代，可以在任何得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的合適碳原子被取代。環(huán)烯基的例子為4-10個碳原子的環(huán)烯基。其它例子包括4-6個碳原子的環(huán)烯基。示例性環(huán)烯基包括環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、降冰片烯基等。
術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指一個或多個碳原子被一個或多個獨立選自氮、氧或硫原子替換的單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)的“環(huán)烷基”。任何氮原子可以任選被氧化或季銨化并且任何硫原子可以任選被氧化。除非另有說明，否則雜環(huán)烷基環(huán)可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子或雜原子連接，并且如果被取代，可以在任何得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的合適碳原子或雜原子被取代。雜環(huán)烷基的例子有含2-9個碳原子和1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的飽和雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基的實例包括嗎啉基、吡嗪基、四氫呋喃基等。
術(shù)語“雜環(huán)烯基”是指一個或多個碳原子被一個或多個獨立選自氮、氧或硫原子替換的單環(huán)或多環(huán)結(jié)構(gòu)的“環(huán)烯基”。任何氮原子可以任選被氧化或季銨化并且任何硫原子可以任選被氧化。除非另有說明，否則雜環(huán)烯基環(huán)可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子或雜原子連接，并且如果被取代，可以在任何得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的合適碳原子或雜原子被取代。雜環(huán)烯基的例子有含2-9個碳原子和1-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的雜環(huán)烯基。雜環(huán)烯基的實例包括二氫吡喃、二氫呋喃等。
術(shù)語“環(huán)烷氧基”是指式-O-環(huán)烷基的單鍵基團，即經(jīng)由氧原子連接到第二個基團的環(huán)烷基。
術(shù)語“?；笔侵甘?C(＝O)-烷基和-C(＝O)-環(huán)烷基的單鍵基團，即經(jīng)由羰基C(＝O)連接至第二個基團的烷基或環(huán)烷基，其中所述烷基可以進一步被環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代。?；膶嵗?C(＝O)Me(乙酰基)、-C(＝O)CH2-環(huán)丙基(環(huán)丙基乙?；?、-C(＝O)CH2Ph(苯基乙?；?等。
術(shù)語“芳基”是指6-10元單環(huán)或多環(huán)芳族碳環(huán)，例如苯基和萘基。除非另有說明，否則芳基環(huán)可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何碳原子連接，并且如果被取代，可以在任何得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的合適碳原子被取代。術(shù)語“芳基”是指無取代的芳基和任選被一個或多個以下基團取代的芳基鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基(例如-NHMe和-N(Me)2)、C1-C6?；?、巰基、烷硫基、羧酸。所有以上取代可以任選被所選基團進一步取代形成穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。此術(shù)語可縮寫為“Ar”。應(yīng)當(dāng)理解的是用“芳”或“芳基”前綴的任何組合術(shù)語是指根據(jù)以上定義的“芳基”的類似基團。例如術(shù)語“芳氧基”、“芳硫基”、“芳基氨基”分別是指經(jīng)由氧、硫或氮連接第二個基團的芳基。
術(shù)語“雜芳基”是指穩(wěn)定的5-8元(但優(yōu)選5或6元)單環(huán)或8-11元雙環(huán)芳族雜環(huán)基。各個雜芳基包含1-10個碳原子和1-5個獨立選自氮、氧和硫的雜原子，其中任何硫雜原子可任選被氧化并且任何氮雜原子可任選被氧化或季銨化。除非另有說明，否則雜芳基環(huán)可以在得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的任何合適雜原子或碳原子連接，并且如果被取代，可以在任何得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的合適雜原子或碳原子被取代。術(shù)語“雜芳基”包括無取代的雜芳基或任選被一個或多個以下基團取代的雜芳基鹵素、C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、硝基、氰基、羥基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷氧基、氨基、C1-C6烷基氨基(例如-NHMe和-N(Me)2)、C1-C6?；€基、烷硫基、羧酸?！半s芳基”的實例包括例如以下基團呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、異吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、嘌呤基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基。術(shù)語例如“雜芳氧基”、“雜芳硫基”、“雜芳基氨基”分別是指經(jīng)由氧、硫或氮原子連接第二個基團的雜芳基。
術(shù)語“任選”或“任選的”是指隨后描述的事件或事項可以發(fā)生或不發(fā)生，所描述內(nèi)容包括事件或事項發(fā)生的情況以及不發(fā)生的情況。例如“任選取代的芳基”是指芳基可以被取代或不被取代，所描述內(nèi)容包括取代的芳基和沒有取代的芳基。
在Journal of Organic Chemistry各卷的第一期列出了有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用的詳細縮寫列表；此列表通常是標題為“Standard List of Abbreviations”的表格。所述列表包含的縮寫詞、有機化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員采用的所有縮寫詞通過引用結(jié)合到本文。
對于本發(fā)明目的，根據(jù)CAS版本Handbook of Chemistry andPhysics(第67版，1986-87)封里的元素周期表鑒定化學(xué)元素。
縮寫詞和首字母組合詞在整個公開內(nèi)容中使用以下縮寫詞時，它們具有以下含義CH2Cl2二氯甲烷THF 四氫呋喃CH3CN 乙腈Na2SO4無水硫酸鈉MgSO4無水硫酸鎂DMSO 二甲亞砜EtOAc 乙酸乙酯Et2O 乙醚Et3N 三乙胺H2氫CO 一氧化碳HCl 鹽酸
Hex 己烷1H NMR 質(zhì)子核磁共振HPLC高效液相色譜K2CO3碳酸鉀Cs2CO3碳酸銫NH4Cl氯化銨LC/MS 液相色譜/質(zhì)譜MeOH甲醇MSES電噴霧質(zhì)譜NaHCO3碳酸氫鈉NaOH 氫氧化鈉RT 保留時間h 小時min 分鐘Pd(OAc)2醋酸鈀Ni(dppp)Cl2[1，3-雙(二苯基膦基)丙烷]二氯化鎳(II)DMF N，N-二甲基甲酰胺EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽LTMP四甲基哌啶鋰BuLi 丁基鋰TLC 薄層色譜法TFA 三氟乙酸TMEDA 四甲基乙二胺BINAP 2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’聯(lián)萘HOBt1-羥基苯并三唑水合物NaH氫化鈉MeMgBr 甲基溴化鎂DPPP(二苯基膦基)丙烷
DME二甲氧基乙烷AlCl3氯化鋁TEA三乙胺CS2二硫化碳MeI甲基碘t-BuOK 叔丁醇鉀KHMDS 六甲基二硅氨烷鉀LiHMDS 六甲基二硅氨烷鋰NaOBr 次溴酸鈉Br2溴Conc. 濃Pd/C碳載鈀EtOH 乙醇NH3氨NaOMe 甲醇鈉PPh3三苯基膦NaH氫化鈉LDA二異丙基氨基鋰SOCl2亞硫酰氯MsCl 甲磺酰氯DMAP4-二甲基氨基吡啶NMM 4-甲基嗎啉AcOH乙酸Na2S2O3硫代硫酸鈉H2SO4硫酸CHCl3氯仿MnO2氧化錳(IV)LAH氫化鋁鋰
ADDP 1，1’-(偶氮二羰基)-二哌啶EDTA 乙二胺四乙酸CCl2FCClF21，1，2-三氯三氟乙烷NaNO2亞硝酸鈉制備實施例本發(fā)明化合物的制備實施例提供以下具體合成方法。在表1A和2A中，各化合物的合成方法參考前面的示例性制備步驟。在表1B和2B中，各化合物的建議合成方法參考前面的示例性制備步驟。
所有反應(yīng)在正壓力下的無水氬氣或無水氮氣中進行，并且除非另有說明，否則進行磁力攪拌。敏感的液體和溶液用注射器或套管轉(zhuǎn)移，并且通過橡膠隔膜引入反應(yīng)容器中。商業(yè)級試劑和溶劑直接使用無需再提純。
除非另有說明，否則術(shù)語“減壓濃縮”是指使用Buchi旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在約15mmHg下進行。所有的溫度報告為未校正的攝氏度(℃)。除非另有說明，否則所有的份數(shù)和百分數(shù)為體積百分數(shù)。
質(zhì)子(1H)核磁共振(NMR)譜用Varian Mercury(300MHz)或Bruker Avance(500MHz)光譜儀，以Me4Si(δ0.00)或殘余質(zhì)子化溶劑(CHCl3δ7.26；MeOHδ3.30；DMSOδ2.49)作標準進行檢測。沒有在以下的具體表征中公開的合成實施例的NMR數(shù)據(jù)與它們的相應(yīng)結(jié)構(gòu)賦值一致。
HPLC-MS譜用以下設(shè)備獲得Hewlett-Packard 1100 HPLC，配置四個泵、設(shè)置在254nm的可變波長檢測器、YMC pro C-18柱(2×23mm，120A)和Finnigan LCQ離子阱質(zhì)譜儀(電噴霧離子化)。根據(jù)來源的離子數(shù)量用不同離子時間在120-1200amu進行光譜掃描。洗脫劑為A2％CH3CN的水溶液(含0.02％TFA)和B含2％水的CH3CN(含0.018％TFA)。采用從10％B至95％(3.5分鐘)以流速1.0mL/min的梯度洗脫，開始保持0.5分鐘，最后在95％B保持0.5分鐘。總操作時間6.5分鐘。
由Robertson Microlit Labs，Madison NJ進行元素分析。如果進行了元素分析但在具體表征中沒有此公開分析結(jié)果，則分析結(jié)果與它們相應(yīng)的結(jié)構(gòu)賦值一致。
給出的以下具體實施例示例說明涉及所述式(I)的本發(fā)明，但是不應(yīng)該將其解釋為對本發(fā)明范圍的任何方式的限制。
中間體A2，6-二氯-4-甲基-煙酸 方法1將亞硝酸鈉(2.73g，39.6mmol)的水(15mL)溶液緩慢加入可購得的(Maybridge)2，6-二氯-4-甲基-煙酰胺(4.5g，22mmol)的濃硫酸溶液，產(chǎn)熱并釋放出褐色氣體。在室溫下攪拌混合物15min，然后加熱至60℃ 7h。將溶液冷卻至0℃，然后加入水(15mL)。過濾收集所得白色沉淀，用己烷洗滌。水層濾液用EtOAc(3X)萃取，合并的有機萃取液用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物與白色沉淀合并得到白色固體2，6-二氯-4-甲基-煙酸(4.39g，97％)LCMS RT1.20min，MH+206.3。
方法2將濃硝酸(14mL)加入冷(0℃)濃硫酸(43mL)，保持內(nèi)部溫度低于10℃。加畢，將酸混合物加熱至70℃，加入可購得的(Avocado)2，6-二氯-4-甲基煙酰腈(20.0g，107mmol)。溫度升高直至反應(yīng)物內(nèi)部溫度達到105℃。此時停止加熱，在2h后，TLC分析顯示全部反應(yīng)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，在劇烈攪拌下緩慢加入冰(100g)中。濾出固體，用冷水(10mL)洗滌。將固體溶于EtOAc(100mL)，溶液用Na2SO4干燥，濃縮獲得白色固體2，6-二氯-4-甲基-煙酸(21.0g，96％)Rf＝0.20(1∶1 EtOAc∶Hex)。
中間體B2，6-二氯-4-甲基-煙酰氯 將2，6-二氯-4-甲基-煙酸(3.94g，19.1mmol)的亞硫酰氯(18mL)溶液加熱至80℃ 2h。在冷卻后，真空濃縮溶液得到黃色油狀物2，6-二氯-4-甲基-煙酰氯。將其直接用于下一步無需再提純。此轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可用乙二酰氯與催化用DMF替代亞硫酰氯完成。
中間體C3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮 將前面反應(yīng)的2，6-二氯-4-甲基-煙酰氯的CH2Cl2(10mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(2.54g，19.1mmol)的CH2Cl2(54mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min后，將1，1-二氯乙烯(1.5mL，1.85g，19.1mmol)滴加到混合物中。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。將混合物傾在冰上，冰的漿狀物用1N HCl(50mL)酸化。連續(xù)攪拌20min，然后用CH2Cl2(3X)萃取產(chǎn)物。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，真空濃縮得到黃色油狀物3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(4.22g，77％)LCMS RT3.25，MH+284.3，Rf＝0.47(4∶1Hex∶EtOAc)。
中間體D
1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-雙-苯基氨基-丙烯酮 將苯胺(4.04mL，44.4mmol)的TEA(6.2mL，44.4mmol)溶液緩慢加入攪拌下的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-丙烯酮(4.22g，14.8mmol)的二噁烷(50mL)冷(0℃)溶液。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。真空濃縮混合物直至大部分的溶劑被除去，然后用水稀釋殘余物，用EtOAc(3X)萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(7∶1 EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得黃色固體1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-雙-苯基氨基-丙烯酮(2.22g，40％)LCMS RT3.21min；MH+398.2，Rf＝0.27(2∶1Hex∶EtOAc)。
中間體E7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]-萘啶-4-酮 將1-(2，6-二氯-4-甲基-吡啶-3-基)-3，3-雙-苯基氨基-丙烯酮(2.17g，5.45mmol)和t-BuOK(1.10g，9.81mmol)的二噁烷(55mL)混合物加熱至80℃過夜。冷卻反應(yīng)物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得橙色固體7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(1.297g，66％)LCMS RT2.52min，MH+362.3，Rf＝0.18(1∶1 EtOAc∶Hex)。此轉(zhuǎn)化反應(yīng)也可用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它堿(例如NaH)的組合完成。
中間體F2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸 方法1將NaNO2(9.59g，139mmol)的水(95mL)溶液緩慢加入可購得的(Oakwood)2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酰胺(20.0g，77mmol)的濃硫酸溶液，產(chǎn)熱并釋放出褐色氣體。在室溫下攪拌混合物15min，然后加熱至60℃ 18h。將溶液冷卻至0℃，然后加入水(15mL)。所得混合物用Et2O(3X)萃取，合并的有機萃取液用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用己烷研磨，真空過濾得到乳白色固體2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸(19g，95％)Rf＝0.30(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.18(s，1H)。
方法2將濃HNO3(13.3mL)加入冷(0℃)濃硫酸(60mL)，保持內(nèi)部溫度低于10℃。加畢，將酸混合物加熱至70℃，加入可購得的(Maybridge)2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酰腈(20.0g，83mmol)。溫度升高直至反應(yīng)物內(nèi)部溫度達到100℃。在加熱1h后，TLC分析顯示全部反應(yīng)。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，強烈攪拌下緩慢加入冰(100g)中，用Et2O(3X)萃取。合并有機層，用鹽水洗滌。溶液用Na2SO4干燥，真空濃縮得到乳白色固體2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸(19.1g，89％)Rf＝0.30(9∶1 CH2Cl2∶MeOH)，1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.18(s，1H)。
中間體G2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酰氯 將2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酸(3.22g，13.2mmol)的亞硫酰氯(9mL)溶液在回流下加熱3h。在冷卻后，真空濃縮溶液得到2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酰氯黃色油狀物，將其直接用于下一步無需再提純。此轉(zhuǎn)化可以用乙二酰氯與催化用DMF替代亞硫酰氯完成。
中間體H3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮 將前面反應(yīng)的2，6-二氯-4-(三氟甲基)煙酰氯的CH2Cl2(14mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(4.4g，33.0mmol)的CH2Cl2(14mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min后，將1，1-二氯乙烯(2.6mL，33.0mmol)滴加到混合物中。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。將混合物傾在冰上，用CH2Cl2分配。收集有機層并將其冷卻至0℃，然后加入TEA(4.6mL，33mmol)。在15min后，撤除冰浴，讓反應(yīng)物升至室溫，再攪拌30min。溶液用1N HCl、NaHCO3和水洗滌。讓有機層通過硅膠墊，真空濃縮得到3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(4.3g，95％)褐色油狀物L(fēng)CMS RT3.59，MH+488.1，Rf＝0.44(EtOAc)。
中間體I
3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮 將苯胺(18.4mL，202mmol)的TEA(28.2mL，202mmol)溶液緩慢加入攪拌下的3，3-二氯-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(22.9g，67.4mmol)的二噁烷(220mL)冷(0℃)溶液。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜?；旌衔镉?0％HCl處理，用Et2O(3X)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(6∶1 Hex∶EtOAc)處理殘余物得到乳白色固體3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(13.10g，43％)1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ12.24(brs，1H)，9.20(brs，1H)，7.95(s，1H)，7.12-7.42(m，10H)，4.82(s，1H)；Rf＝0.60(6∶1Hex∶EtOAc)。
中間體J2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-[2，6-二氯-4-(三氟甲基)-3-吡啶基]-2-丙烯-1-酮(12.9g，28.5mmol)和t-BuOK(28.5mL，28.5mmol，1M的THF溶液)的二噁烷(200mL)混合物在回流下加熱過夜。冷卻反應(yīng)物，真空濃縮，用飽和NH4Cl處理，用EtOAc(3X)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(6∶1Hex∶EtOAc)處理殘余物獲得乳白色固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(11.2g，95％)LCMS RT3.00min，MH+416.7，Rf＝0.25(3∶1 Hex∶EtOAc)。此轉(zhuǎn)化可以用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它堿(例如NaH)的組合完成。
中間體K2，6-二氯-5-氟煙酰氯 將可購得的(Aldrich)2，6-二氯-5-氟煙酸(5.00g，23.8mmol)的亞硫酰氯(15mL)溶液在回流下加熱3h。在冷卻后，真空濃縮溶液得到褐色油狀物2，6-二氯-5-氟煙酰氯，將其直接用于下一步無需再提純。此轉(zhuǎn)化可以用乙二酰氯與催化用DMF替代亞硫酰氯完成。
中間體L3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將前面反應(yīng)的2，6-二氯-5-氟煙酰氯的CH2Cl2(25mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(7.9g，59.5mmol)的CH2Cl2(25mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min后，將1，1-二氯乙烯(4.75mL，59.5mmol)滴加到混合物中。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。將混合物傾在冰上，用二氯甲烷分配。收集有機層并冷卻至0℃，然后加入TEA(8.3mL，59.5mmol)。在15min后，撤除冰浴，讓反應(yīng)物升至室溫，再攪拌30min。溶液用1N HCl、NaHCO3和水洗滌。讓有機層通過硅膠墊，真空濃縮得到3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6.1g，90％)褐色油狀物1H-NMR(d6-DMSO，300MHz)δ8.43(d，1H，J＝8.4Hz)，7.56(s，1H)，Rf＝0.76(3∶1 Hex∶EtOAc)。
中間體M3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(6.70g，23.2mmol)的二噁烷(50mL)0℃溶液中加入TEA(9.7mL，69.6)，隨后加入苯胺(6.3mL，69.6mmol)。在1h后讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。真空濃縮混合物直至大部分的溶劑被除去，然后用水稀釋殘余物，用二氯甲烷(2X)萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。用硅膠Biotage色譜法提純殘余物獲得黃色固體3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(4.2g，49％)LCMS RT3.47min；MH+402.6。
中間體N2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(2.3g，5.7mmol)和t-BuOK(1.28g，11.4mmol)的二噁烷(80mL)混合物在80℃攪拌過夜。冷卻反應(yīng)物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法處理殘余物獲得淺黃色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(1.0g，50％)LCMS RT2.60min，MH+366.8。
此轉(zhuǎn)化可以用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它堿(例如NaH)的組合完成。
中間體N1-N12采用用于上述中間體N的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮以及適當(dāng)?shù)陌泛铣芍虚g體N1 LCMS RT2.81min，MH+402.3中間體N2 LCMS RT2.73min，MH+402.4中間體N3 LCMS RT2.30min，MH+298.1中間體N4
LCMS RT2.88min，MH+394.3中間體N5 LCMS RT2.78min，MH+426.3中間體N6 LCMS RT3.09min，MH+434.5
中間體N7 LCMS RT3.07min，MH+378.2中間體N8 LCMS RT3.15min，MH+422.4中間體N9 LCMS RT2.90min，MH+486.3中間體N10
LCMS RT2.22min，MH+294.2中間體N11 LCMS RT3.05min，MH+430.4中間體N12 LCMS RT2.51min，MH+468.3中間體N13 LCMS RT3.10min，MH+430.4
中間體O2，6-二氯煙酰氯 將可購得的(Aldrich)2，6-二氯-煙酸(2.0g，10.4mmol)的亞硫酰氯(10mL)溶液加熱至80℃ 2h。在冷卻后，真空濃縮溶液得到黃色油狀物2，6-二氯-煙酰氯，將其直接用于下一步無需再提純。此轉(zhuǎn)化可以用乙二酰氯與催化用DMF替代亞硫酰氯完成。
中間體P3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將前面反應(yīng)的2，6-二氯-煙酰氯(1.0g，4.76mmol)的CH2Cl2(5mL)溶液緩慢加入攪拌下的AlCl3(0.64g，4.76mmol)的CH2Cl2(20mL)冷(0℃)漿狀溶液。在15min后，將1，1-二氯乙烯(0.38mL，0.46g，4.76mmol)滴加到混合物中。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。然后將混合物傾在冰上，用1N HCl(15mL)酸化。連續(xù)攪拌20min，產(chǎn)物用二氯甲烷(3X)萃取。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，真空濃縮得到淺黃色油狀物3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.88g，68％)1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ8.38，d，J＝8.4，1H)，7.40(d，J＝8.4，1H)，7.10(s，1H)；Rf＝0.51(4∶1Hex∶EtOAc)。
中間體Q3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將苯胺(1.01mL，11.1mmol)的TEA(1.55mL，11.1mmol)溶液緩慢加入攪拌下的3，3-二氯-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(1.0g，3.69mmol)的二噁烷(20mL)冷(0℃)溶液。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌過夜。真空濃縮混合物直至大部分溶劑被除去。殘余物用水稀釋，用EtOAc(3X)萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(6∶1 EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得淡黃色固體3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.69g，49％)LCMS RT3.81min；MH+384.2。
中間體R2-苯氨基-7-氯-1-苯基-2，3-二氫-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(0.08g，0.21mmol)和NaH(0.009g，0.23mmol)的THF(6mL)混合物加熱至80℃過夜。冷卻反應(yīng)物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc)處理殘余物獲得乳白色固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-2，3-二氫-1，8-萘啶-4(1H)-酮(49mg，68％)LC-MS RT2.56min，MH+348.2。此轉(zhuǎn)化可用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如二噁烷和DMF)與其它堿(例如t-BuOK)的組合完成。
中間體S3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯 3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯通過Journal ofMedicinal Chemistry，1986，29，2363介紹的常規(guī)方法制備。產(chǎn)物MH+242.1，LCMS RT2.33和3.06min(酮-烯醇)。
中間體T(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基-丙-2-烯酸乙酯 將Cs2CO3(24.0g，72.5mmol)加入3-(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-3-氧代丙酸乙酯(7.0g，29mmol)的THF(290mL)溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，在15min后，加入CS2(8.7mL，145mmol)。連續(xù)攪拌2h，加入MeI(4.5mL，72.5mmol)。讓反應(yīng)物在18h內(nèi)緩慢升至室溫，過濾。真空濃縮濾液獲得黃色油狀物(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯，無需提純直接使用。LCMSRT2.79min，MH+345.8?？梢允褂酶鞣N不同的烷基鹵猝滅所產(chǎn)生的硫陰離子。
中間體U(2E)-3，3-雙(苯基氨基)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))-羰基]丙-2-烯酸乙酯 將(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯(100.mg，0.28mmol)和苯胺(0.076mL，0.83mmol)的THF(1.4mL)溶液在回流下加熱18h。冷卻反應(yīng)物至室溫，真空濃縮。硅膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得(2E)-3，3-雙(苯基氨基)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]丙-2-烯酸乙酯(55.6mg，44％)LCMS RT3.56min，MH+436.3。
中間體V7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氫吡啶并[2，3-b]-吡啶-3-甲酸乙酯 將苯胺(3.96mL，43.5mmol)加入(2Z)-2-[(2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基]-3，3-二甲硫基丙-2-烯酸乙酯(5.13g，14.5mmol)的DMSO(72.5mL)溶液。將反應(yīng)溶液加熱至70℃ 18h，然后冷卻至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。用乙醚研磨所得橙色油狀物獲得部分所需的黃色固體產(chǎn)物。其它產(chǎn)物通過硅膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理母液獲得。兩次提純獲得黃色固體7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氫吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(2.87g，56％)LCMS RT2.85min，MH+355.0。
中間體W
7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氫-吡啶并[2，3-b]-吡啶-3-甲酸乙酯 將(2E)-3，3-雙(苯基氨基)-2-((2-氯-6-甲基(3-吡啶基))羰基)丙-2-烯酸乙酯(85.0mg，0.195mmol)和t-BuOK(67mg，0.60mmol)的二噁烷(2mL)溶液在回流下加熱48h。冷卻反應(yīng)物至室溫，真空濃縮。硅膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc至100％EtOAc)處理殘余物獲得白色固體7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(39mg，49％)LCMS RT2.80min，MH+400.0。此轉(zhuǎn)化可用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它堿(例如NaH)的組合完成。
中間體X2-[(4-氯苯基)氨基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基-氫吡啶并-[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯 將KHMDS(0.5M的甲苯溶液，0.84mL，0.42mmol)加入4-氯苯胺(71.4mg，0.560mmol)的THF(0.70mL)冷(-78℃)溶液。在2h后，加入7-甲基-2-甲硫基-4-氧代-1-苯基氫吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(100mg，0.28mmol)的THF(0.70mL)溶液使得立即形成橙色溶液。將反應(yīng)物緩慢升至室溫，攪拌21h，用飽和NH4Cl水溶液猝滅。水溶液用Et2O(3X)萃取，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得白色固體2-[(4-氯苯基)氨基]-7-甲基-4-氧代-1-苯基氫吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(30.0mg，25％)LCMS RT2.98min，MH+434.0。
中間體Y5-溴-2-羥基-6-甲基煙酸 NaOBr溶液如下制備將Br2(11.4g，3.66mL，71.3mmol)加入攪拌下冷(0℃)的NaOH(7.8g，196mmol)的水(90mL)溶液。此溶液升至室溫，然后加入到可購得的(Aldrich)2-羥基-6-甲基吡啶-3-羧酸(10.0g，65.1mmol)和NaOH(7.8g，196mmol)的水(30mL)溶液。攪拌5min后，將混合物冷卻至0℃，用濃鹽酸小心酸化。濾出沉淀，用MgSO4干燥得到5-溴-2-羥基-6-甲基煙酸(15.0g，99％)1H NMR(DMSO-d6)8.25(s，1H)，2.41(s，3H)；MH+232.0。C7H6BrNO3的元素分析計算值C，36.23；H，2.61；N，6.04；Br，34.44；實測值C，36.07；H，2.44；N，5.91；Br，34.43。
中間體Z(與中間體BA相同)2，4-二氯-6-甲基煙酸 將可購得的(Maybridge)2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)和NaOH(342mg，8.6mmol)的水(1.7mL)與MeOH(1.5mL)溶液加熱至80℃ 4h?；旌衔镉?0％H2SO4酸化，過濾。用冷水洗滌固體，干燥得到2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸(582mg，66％)LCMSRT0.70min，MH+206.2。
中間體AA(與中間體BB相同)
3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 此化合物根據(jù)下述用于中間體BB的方法制備。LCMS RT3.13min，MH+284.6。
中間體AB(與中間體BC相同)3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 此化合物根據(jù)下述用于中間體BC的方法制備LCMS RT3.06min，MH+398.7。
中間體AC(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(異丙基氨基)-2-丙烯-1-酮 將3，3-二氯-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(374.0mg，1.29mmol)溶于二氯甲烷(5mL)并冷卻至10℃。滴加苯胺(120.0mg，1.29mmol)和異丙胺(76.5mg，1.29mmol)在3mL 1，4-二噁烷中的混合物。加入TEA(0.897mL，6.45mmol)，將反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌2h。真空除去二噁烷，褐色殘余物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液間分配。水層用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用Biotage硅膠色譜法(用6∶1至7∶3 Hex∶EtOAc洗脫)提純獲得乳白色固體(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(異丙基氨基)-2-丙烯-1-酮(45mg，10％)LCMS RT3.63min，MH+368.2。
中間體AD2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酸4-硝基苯酯 向尼氟滅酸(10.0g，35.4mmol)和4-硝基苯酚(4.9g，35.4mmol)的二氯甲烷(80mL)熱(40℃)懸浮液加入EDCI(6.8g，35.4mmol)的二氯甲烷(20mL)懸浮液。將反應(yīng)物攪拌16h，然后冷卻至室溫。溶液用水(50mL)猝滅，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，殘余物用Hex∶CH2Cl2研磨提純得到2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酸4-硝基苯酯(4.5g，31％)LCMS RT4.03min，MH+404.1。
中間體AE2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯 向攪拌下的NaH(524mg，21.8mmol)的甲苯(20mL)混合物滴加氰基乙酸乙酯(3.7g，32.7mmol，3.5mL)。將漿狀物攪拌1h，然后加入2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}煙酸4-硝基苯酯(4.4g，10.9mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌1h，然后用水(20mL)猝滅。加入二氯甲烷(30mL)，分配各層。有機層用鹽水(2X)洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，殘余物用硅膠色譜法(5∶1至2∶1 Hex∶EtOAc)提純得到2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯。(6g，87％)LCMS RT2.83min，MH+378.0。
中間體AF2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-氰基-3-氧代-3-(2-{[3-(三氟甲基)苯基]氨基}-3-吡啶基)丙酸乙酯(2.0g，5.3mmol)在濃鹽酸(4mL)和冰醋酸(2mL)的混合物中加熱至120℃ 3h。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，緩慢加入NaOH顆粒中和?；旌衔镉枚燃淄?3X)萃取。合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和鹽水(10mL)洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用制備型HPLC(YMC-Pack Pro C18 Column，150×20mm I.D.；30-70％CH3CN的水溶液，20min.)提純得到2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(880mg，55％)LCMS RT2.03min，MH+306.3。
中間體AG7-氯-6-氟-2-(異丙基氨基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將(2Z)-3-苯氨基-1-(2，6-二氯-5-氟-3-吡啶基)-3-(異丙基氨基)-2-丙烯-1-酮(40.0mg，0.109mmol)溶于4mL DMF。加入NaH(8.70mg，0.217mmol，60％分散于油中)，在氬氣氛下將反應(yīng)物加熱至85℃ 2h。冷卻反應(yīng)混合物至室溫，用水稀釋，水層用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用Biotage硅膠色譜法(用100％EtOAc至95∶5 EtOAc∶MeOH洗脫)提純獲得白色固體7-氯-6-氟-2-(異丙基氨基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(21mg，64％)LCMS RT2.57min，MH+332.2。
中間體AH2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LTMP[在0℃用四甲基哌啶(227.2mg，1.62mmol)、TMEDA(188.3mg，1.62mmol)和n-BuLi(1mL，1.62mmol)最新制備]的THF(5mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.54mmol)的THF(10mL)冷(-40℃)溶液。將反應(yīng)混合物升至0℃ 1h，然后再冷卻至-40℃。加入MeI(766mg，5.35mmol)，讓反應(yīng)混合物升至室溫，攪拌過夜。反應(yīng)物用水(50mL)小心猝滅，然后用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得白色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(184mg，88％)LCMS RT2.74min，MH+380.3。此轉(zhuǎn)化也可用其它酰胺堿例如LDA完成。
中間體AI2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-5-(三氟乙?；?-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LTMP[在0℃用四甲基哌啶(154mg，1.10mmol)、TMEDA(127.8mg，1.10mmol)和n-BuLi(0.688mL，1.10mmol)新制備]的THF(5mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.273mmol)的THF(10mL)冷(-40℃)溶液。將反應(yīng)物攪拌1h，然后冷卻至-78℃。加入三氟乙酸甲酯(350mg，2.74mmol)，連續(xù)攪拌2h。反應(yīng)物用水(50mL)小心猝滅，升至室溫，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc)處理殘余物獲得淺黃色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-5-(三氟乙?；?-1，8-萘啶-4(1H)-酮(71mg，56％)LCMS RT3.43min，MH+462.3。用LTMP去質(zhì)子化產(chǎn)生的陰離子可以用其它親電子試劑(包括二氧化碳和乙酸4-硝基苯酯)猝滅。
中間體AJ7-氯-5-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將MeI(0.10mL，228mg，1.6mmol)加入攪拌下的K2CO3(23.5mg，0.17mmol)和2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(50mg，0.14mmol)的THF(3mL)懸浮液。將懸浮液加熱至40℃，攪拌過夜。反應(yīng)物用水(5.0mL)猝滅，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，真空濃縮。用EtOAc重結(jié)晶殘余物獲得7-氯-5-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(18mg，35％)LCMSRT2.24min，MH+376.6，Rf＝0.76(4∶1 Hex∶EtOAc)。
中間體AKN-(7-氯-5-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，8-萘啶-2-基)-N′-(4-氟苯基)-N-苯基脲 將4-氟苯基異氰酸酯(45.0mg，0.33mmol)加入攪拌下的2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.276mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液。在16h后，再加入等量4-氟苯基異氰酸酯(45.0mg)，將反應(yīng)物再攪拌16h。真空濃縮反應(yīng)物，將殘余物溶于EtOAc。溶液用1N HCl洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。用反相制備型HPLC提純殘余物獲得N-(7-氯-5-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，8-萘啶-2-基)-N′-(4-氟苯基)-N-苯基脲(2.2mg，1.6％)LCMS RT3.47min，MH+499.1，Rf＝0.52(1∶1 EtOAc∶Hex)。
中間體AL2-苯氨基-7-氯-3-碘-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將K2CO3(210mg，1.52mmol)和I2(390mg，1.52mmol)加入2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(500mg，1.38mmol)的DMF(10mL)溶液。攪拌混合物30min，然后傾入Na2S2O3飽和水溶液(10mL)。水溶液用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用MgSO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(4∶1至1∶1 Hex∶EtOAc)處理殘余物獲得2-苯氨基-7-氯-3-碘-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(380mg，56％)LCMS RT3.45min，MH+488.2，Rf＝0.5(2∶1 Hex∶EtOAc)。
中間體AM2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-(1-羥基丙基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.274mmol)的THF(10mL)-40℃溶液用LTMP(1.10mmol，通過將2，2，6，6-四甲基哌啶和n-BuLi在0℃混合30min.最新制備)處理。讓混合物升至0℃ 2h。將反應(yīng)混合物冷卻至-30℃，加入丙醛(159mg，2.74mmol)。將反應(yīng)物在-30℃攪拌2h，然后用飽和NH4Cl水溶液緩慢猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取，有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法提純得到白色固體2-苯氨基-7-氯-6-氟-5-(1-羥基丙基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(120mg，97％)LCMSRT3.14min，MH+424.2。也可以使用其它親電子試劑例如二硫化物猝滅陰離子。
實施例12-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(95.0mg，0.263mmol)、TEA(0.65mmol)和10％Pd/C的EtOAc(2.5mL)和EtOH(2.5mL)溶液在氫氣氛(1atm)下攪拌3.5h。通過Celite墊過濾反應(yīng)混合物，用EtOH和EtOAc沖洗。真空濃縮合并的濾液，用Biotage硅膠色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)提純得到淡黃色固體2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(84mg，98％)。LCMS RT2.26min，MH+328.4，Rf＝0.1(1∶1 EtOAc∶Hex)，實施例25-甲基-7-嗎啉-4-基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]-萘啶-4-酮 將7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(68.3mg，0.189mmol)和嗎啉(0.05mL，0.48mmol)的二噁烷(3mL)混合物加熱至80℃ 2d。冷卻反應(yīng)物，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc(3X)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到黃色固體5-甲基-7-嗎啉-4-基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(67mg，92％)LCMS RT2.33min，MH+413.4，Rf＝0.49(EtOAc)。
實施例35-甲基-1-苯基-2，7-雙-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮 將7-氯-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(15.1mg，0.042mmol)、苯胺(2drops)、Pd(OAc)2(0.27mg，0.001mmol)，Cs2CO3(19.5mg，0.06mmol)和BINAP(1.68mg，0.003mmol)的THF(0.5mL)混合物在回流下加熱16h。反應(yīng)物用水猝滅，用EtOAc(3X)萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到5-甲基-1-苯基-2，7-雙-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(6.0mg，38％)LCMS RT2.57min，MH+419.5，Rf＝0.18(EtOAc)。
實施例42-苯氨基-1，7-二苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮
2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(10.0mg，0.241mmol)、Ph3P(6.00mg，0.024mmol)和苯基硼酸(36.0mg，0.290mmol)的DME溶液用2M K2CO3(0.482mL，0.964mmol)和Pd(OAc)2(1.35mg，0.006mmol)處理?；旌衔镌诨亓飨录訜?4h。在冷卻至室溫后，混合物用水稀釋，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。用制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-苯氨基-1，7-二苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(45.0mg，41％)LCMS RT3.76min，MH+458.4。
實施例52-苯氨基-7-芐基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 2-苯氨基-7-氯-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.277mmol)的THF溶液中加入Ni(dppp)Cl2(37.0mg，0.069mmol)。攪拌5min后，用注射器滴加芐基氯化鎂(2M，1.45mL，2.90mmol)，將混合物攪拌24h?；旌衔镉?N HCl猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。用制備型HPLC(10％MeNC的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-苯氨基-7-芐基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(47.3mg，41％)LCMS RT2.85min，MH+418.3。
實施例6{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯 將NaH(60％分散于油中，18.0mg，0.434mmol)加入攪拌下的巰基乙酸乙酯(0.05mL，0.434mmol)的DMF冷(0℃)溶液。在0.5h后，一次性加入固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(150.0mg，0.361mmol)。讓混合物升至室溫，攪拌24h。反應(yīng)物用水猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。用制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯(50mg，53％)LCMS RT3.91min，MH+500.2，Rf＝0.24(1∶1EtOAc∶Hex)。
實施例7{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸 將NaOH(160mg，4.0mmol)加入攪拌下的{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸乙酯(30.0mg，0.060mmol)的EtOH(10mL EtOH的4mL H2O溶液)水溶液。將混合物攪拌4h，然后真空濃縮。反應(yīng)物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。用制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得{[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]硫基}乙酸(19.0mg，66％)LCMS RT2.50min，MH+472.1實施例82-苯氨基-1-苯基-7-(1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100.0mg，0.241mmol)的二噁烷(2.5mL)溶液中加入哌啶(40.9mg，0.481mmol)。將混合物在80℃攪拌過夜。冷卻混合物至室溫，傾入1NHCl(1mL)中，用二氯甲烷萃取。合并有機萃取液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物用Biotage硅膠色譜法(1∶1 EtOAc∶Hex)提純獲得淡黃色固體2-苯氨基-1-苯基-7-(1-哌啶基)-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(89.5mg，80％)LCMS RT2.76min，MH+465.5。
實施例92-苯氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將NaH(60％分散體，20.0mg，0.514mmol)加入攪拌下的1-(2-羥基乙基)-2-吡咯烷酮(0.06mL，0.514mmol)的DMF冷(0℃)溶液。在0.5h后，一次性加入固體2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(178mg，0.428mmol)，將混合物加熱至130℃ 48h。在冷卻至室溫后，混合物用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。用制備型HPLC提純(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)獲得2-苯氨基-7-[2-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙氧基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(0.047g，64％)LCMSRT2.40min，MH+509.2。此轉(zhuǎn)化可用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如DMSO、THF和二噁烷)在適合這些溶劑的溫度下完成?？少彽玫拇见}也可在不存在堿下使用。
實施例102-苯氨基-5-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LDA(38.2mmol，用n-BuLi和二異丙胺最新制備)的THF(53mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(2.50g，7.64mmol)的THF(100mL)冷(-78℃)懸浮液。攪拌所得混合物1h，然后通過燒結(jié)的玻璃管向反應(yīng)容器底部通入氧氣。攪拌混合物過夜，在連續(xù)通入氧氣下緩慢升至室溫。反應(yīng)物用水和1M HCl(5mL)猝滅，然后用二氯甲烷萃取。有機相用Na2SO4干燥，真空濃縮得到橙色固體，將其用EtOAc重結(jié)晶獲得2-苯氨基-5-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(1.38g，53％)LCMS RT2.01min，MH+344.3，Rf＝0.22(95∶5 CH2Cl2∶MeOH)。
實施例112-苯氨基-1-苯基-5-(1-哌嗪基甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-5-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(180mg，0.52mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.10mL，0.52mmol)和SOCl2(0.12mL，1.57mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液在室溫下攪拌2h。真空除去過量SOCl2和溶劑得到微褐色固體。粗制的2-苯氨基-5-(氯甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮無需再提純直接使用LCMS RT2.50min，MH+362.3。
將DMF(1mL)加入攪拌下的粗制2-苯氨基-5-(氯甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(15.0mg，0.041mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.036mL，0.21mmol)和哌嗪(36mg，0.21mmol)的1，4-二噁烷(2mL)懸浮液。加熱溶液至50℃過夜，冷卻至室溫，真空濃縮。反相制備型HPLC(含0.1％TFA的CH3CN和水)處理殘余物獲得2-苯氨基-1-苯基-5-(1-哌嗪基甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(8.0mg，37％)的TFA鹽LCMSRT0.71min，MH+412.2。
實施例125-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮 將5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(22.6mg，0.055mmol)和MsCl(0.083mmol，0.006mL)的二氯甲烷(0.8mL)混合物在室溫下攪拌過夜，真空除去溶劑。所得殘余物用制備型TLC提純得到7-(4-甲磺?；?哌嗪-1-基)-5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(3.4mg，6％)LCMS RT2.36min，MH+490.3。
實施例135-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-(4-丙酰基-哌嗪-1-基)-1H-[1，8]萘啶-4-酮 將5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-哌嗪-1-基-1H-[1，8]萘啶-4-酮(21.0mg，0.052mmol)、丙酸(0.004mL，0.055mmol)、EDCI(11.9mg，0.062mmol)、DMAP(7.6mg，0.062mmol)和NMM(0.006mL，0.062)的二氯甲烷(0.8mL)混合物在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)物用水稀釋，用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用0.5N HCl和鹽水洗滌，真空濃縮。殘余物用制備型TLC(用100％EtOAc洗脫)提純得到5-甲基-1-苯基-2-苯基氨基-7-(4-丙?；?哌嗪-1-基)-1H-[1，8]萘啶-4-酮(9.0mg，37％)LCMS RT2.29min，MH+468.3。
實施例142-苯氨基-5-溴-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將LTMP[在0℃用四甲基哌啶(785.4mg，5.6mmol)、TMEDA(651mg，5.6mmol)和n-BuLi(3.5mL，5.6mmol)最新制備]的THF(10mL)溶液加入攪拌下的2-苯氨基-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(507mg，104mmol)的THF(20mL)冷(-40℃)溶液。將反應(yīng)混合物升至室溫。在1h后，將混合物冷卻至-30℃，加入1，2-二溴四氯乙烷(457mg，1.4mmol)。在30min后，緩慢加入水(50mL)，然后將反應(yīng)物升至室溫，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(EtOAc)處理殘余物獲得淺黃色固體2-苯氨基-5-溴-6-氟-7-甲氧基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(101mg，16％)LCMS RT2.75min，MH+440.3。
實施例157-甲基-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶并[2，3-b]吡啶-4-酮 將7-甲基-4-氧代-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶并[2，3-b]吡啶-3-甲酸乙酯(67mg，0.17mmol)溶于2∶1 HCl∶AcOH溶液(8.5mL)。將反應(yīng)物加熱至120℃ 5h，然后冷卻至室溫。水溶液用Et2O洗滌，然后用2N NaOH中和，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮獲得7-甲基-1-苯基-2-(苯基氨基)氫吡啶并[2，3-b]吡啶-4-酮(40mg，72％)LCMS RT2.28min，MH+328.4。
實施例162-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg，0.25mmol)和t-BuOK(42mg，0.38mmol)的無水二噁烷(4mL)混合物加熱至80℃ 4h。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc。溶液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。硅膠快速色譜法(1∶1EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13mg，14％)LCMS RT2.47min，MH+362.6。還分離出2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(68mg，75％)LCMS RT2.24min，MH+362.6。此轉(zhuǎn)化可用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF和THF)與其它堿(例如NaH)的組合完成。
實施例177-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶甲酸乙酯 將2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)、DPPP(12mg，0.030mmol)、Pd(OAc)2(6.0mg，0.028mmol)和Cs2CO3(114mg，0.42mmol)溶于1∶1 EtOH(3mL)/DMF(3mL)混合物。將充滿CO的氣罐連接到燒瓶，劇烈攪拌溶液。排空燒瓶后再用CO充滿燒瓶，使溶液中CO飽和。重復(fù)進行3次以上操作，然后將溶液加熱至70℃。在攪拌4h后，所有的初始原料耗盡，冷卻反應(yīng)物至室溫。溶液用EtOAc稀釋，用水洗滌。收集有機層，用Na2SO4干燥，真空濃縮。粗制固體用乙醚研磨，過濾后干燥得到淺褐色固體7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(900mg，81％)LCMS RT2.63min，MH+404.4實施例187-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酰胺 將7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(50mg，0.12mmol)和NH4Cl(10mg，0.19mmol)的濃NH3(3mL)和MeOH(8滴)懸浮液在室溫下攪拌16h。過濾收集固體，用水洗滌。用乙醚研磨獲得黃色固體7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酰胺(32mg，71％)LCMS RT1.93min，MH+375.3。此轉(zhuǎn)化也可用EDCI/HOBT偶合NH3完成。
實施例197-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酰胺 將7-苯氨基-4-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸(50mg，0.14mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(39mg，0.40mmol)，HOBT(28mg，0.21mmol)、EDCI(40mg，0.21mmol)溶于二氯甲烷(3mL)。向此溶液加入TEA(78uL，0.56mmol)。將反應(yīng)物攪拌1h，用二氯甲烷稀釋，用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。收集有機層，用Na2SO4干燥，真空濃縮。所得固體用Et2O研磨后干燥得到淺黃色固體7-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酰胺(34mg，59％)LCMS RT2.28min，MH+415.2。此轉(zhuǎn)化也可通過合適的胺與相應(yīng)的酰氯偶合完成。
實施例207-乙?；?2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 在0℃的7-苯氨基-N-甲氧基-N，4-二甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酰胺(100mg，0.24mmol)的THF(5mL)懸浮液中加入MeMgBr(3M的Et2O溶液，322uL，0.97mmol)。將懸浮液變成紅色溶液。隨著反應(yīng)的進行，溶液失去其紅色。在1h后，反應(yīng)物用飽和氯化銨猝滅，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。有機層用Na2SO4干燥，真空濃縮。粗制殘余物用Biotage硅膠色譜法(EtOAc)提純得到淺黃色固體7-乙?；?2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(65mg，74％)LCMS RT2.63min，MH+370.4。
實施例212-苯氨基-7-(丁基磺?；?-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 蒙脫石K10(107.5mg)的CHCl3溶液中加入13uL水。然后加入2-苯氨基-7-(丁基硫基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(25mg，0.06mmol)，隨后加入過硫酸氫鉀(85.2mg，0.14mmol)。將反應(yīng)物在室溫下攪拌24h。在24h后，溶液為淺藍綠色，過濾，用大量CHCl3洗滌。然后真空濃縮濾液。硅膠快速色譜法(3∶1 Hex∶EtOAc)處理獲得黃色油狀物2-苯氨基-7-(丁基磺酰基)-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13.8mg，46％)LCMS RT3.14，MH+502.2。
實施例22N-[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]甲磺酰胺 2-苯氨基-7-氯-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.241mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入甲磺酰胺和K2CO3(76.5mg，0.554mmol)。將反應(yīng)物在120℃攪拌24h。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水猝滅，用乙醚萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。粗制殘余物通過硅膠墊(用1∶1 Hex∶EtOAc至9∶1 CH2Cl2∶MeOH洗脫)得到白色固體N-[7-苯氨基-5-氧代-8-苯基-4-(三氟甲基)-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-基]甲磺酰胺(4.4mg，4％)LCMS RT2.45，MH+475.2。
實施例237-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醛 將2-苯氨基-6-氟-7-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.277mmol)溶于4.5mL CHCl3。加入MnO2(311mg，3.05mmol)，將反應(yīng)物在氬氣氛下加熱至70℃ 3d。反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾，真空濃縮。硅膠快速色譜法(用3∶1至100∶0 EtOAc∶Hex洗脫)提純獲得白色固體7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲醛(15mg，15％)LCMS RT2.18min，MH+360.2。
實施例247-氨基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將Pd/C(30mg，1.75mmol，10％)加入25mL圓底燒瓶，充滿氬氣。將7-(烯丙基氨基)-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(150mg，0.392mmol)溶于EtOH(2mL)，加入Pd/C，隨后加入甲磺酸(0.041mL，0.63mmol)。將反應(yīng)物加熱至80℃ 3d，冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，通過硅藻土過濾。真空濃縮濾液，殘余物通過Biotage硅膠色譜法(用100％EtOAc洗脫)提純獲得黃色固體7-氨基-2-苯氨基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(182mg，41％)LCMS RT2.01min，MH+343.3。
實施例252-苯氨基-7-(羥基甲基)-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 在10分鐘內(nèi)，向0℃的7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(100.0mg，0.25mmol)的THF(2.5mL)懸浮液滴加LAH(0.750mmol，1M的THF溶液)。在5min后。反應(yīng)物用EtOAc(10mL)緩慢猝滅，攪拌15min，真空濃縮。將殘余物溶于二氯甲烷(10mL)和1N HCl(5mL)，攪拌30min。分離各層，水層用二氯甲烷萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。用Et2O研磨獲得棕色固體2-苯氨基-6-氟-7-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(55.2mg，61％)LCMS RT2.01min，MH+362.3。
實施例262-苯氨基-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-6-氟-7-(羥基甲基)-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(62mg，0.175mmol)溶于二氯甲烷(1.2mL)。加入4-甲氧基苯酚(22mg，0.175mmol)，隨后加入Ph3P(91.8mg，0.35mmol)和ADDP(88.31mg，0.35mmol)。將反應(yīng)物在室溫氬氣氛下攪拌過夜。加入己烷(5mL)，過濾反應(yīng)物。真空濃縮濾液。殘余物用Biotage硅膠色譜法(用7∶3至9∶1 EtOAc∶Hex洗脫)提純獲得白色固體2-苯氨基-6-氟-7-[(4-甲氧基苯氧基)甲基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(30.0mg，37％)LCMSRT 2.87min，MH+464.2。
實施例277-乙氧基-5-乙基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮
和實施例282-苯氨基-7-乙氧基-5-乙基-3-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 和實施例297-乙氧基-5-乙基-3-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 在0℃的2，2，6，6-四甲基哌啶(153mg，0.18mL，1.08mmol)的THF(10mL)懸浮液中用注射器加入n-BuLi(1.6M，0.68mL，1.08mmol)和TMEDA。將反應(yīng)混合物在氬氣氛下攪拌1h。用丙酮/干冰浴將反應(yīng)混合物冷卻至-60℃，用注射器加入2-苯氨基-7-乙氧基-5-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.269mmol)的THF(5mL)溶液。將混合物攪拌1h。用注射器加入MeI，讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌18h。加入NH4Cl的飽和水溶液(20mL)和EtOAc(20mL)，分離有機層，用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用硅膠快速色譜法(7∶3至100∶0 EtOAc∶Hex)提純得到以下3種產(chǎn)物實施例27(35mg，32％)，實施例28(11mg，10％)，實施例29(16mg，14％)。
實施例302-苯氨基-6-氟-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 2-苯氨基-7-氯-6-氟-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(100mg，0.273mmol)的THF(5mL)溶液中加入Pd(PPh3)4(13mg，0.001mmol)和甲基氯化鋅(2M，0.819mL，1.64mmol)，將反應(yīng)物加熱至75℃ 18h。然后將反應(yīng)物冷卻至室溫，傾入EDTA的水(2.5g/20mL)溶液中，用乙醚萃取。有機層用鹽水洗滌，真空濃縮。將殘余物溶于MeOH，過濾。真空濃縮濾液得到2-苯氨基-6-氟-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(83.0mg，89％)LCMS RT2.43min，MH+346.4。
實施例31(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸甲酯 2-苯氨基-6-溴-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(41mg，0.1mmol)的DMF(2.0mL)懸浮液中依次加入Pd(OAc)2(0.70mg，0.003mmol)、Ph3P(5.2mg，0.02mmol)、TEA(0.03mL)和丙烯酸甲酯(17.2mg，0.2mmol)。將懸浮液在封閉管中于120℃加熱64h。真空濃縮后所得殘余物用水洗滌，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。制備型HPLC提純獲得(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸甲酯(10.0mg，24％)LCMS RT2.61min，MH+412.3，Rf＝0.26(1∶1 EtOAc∶Hex)。
實施例32(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸 2-苯氨基-6-[(E)-3-甲氧基-3-氧代-1-丙烯基]-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(10mg，0.025mmol)的CH3CN(2.0mL)懸浮液中加入1NNaOH(2.0mL)。將懸浮液在室溫下攪拌18h?；旌衔镉盟?10mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮得到(2E)-3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)-2-丙烯酸(6.2mg，63％)LCMS RT2.37min，MH+398.3，Rf＝0.51(EtOAc)。
實施例333-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸 在氬氣氛下向攪拌下的2-苯氨基-6-[(E)-3-羥基-3-氧代-1-丙烯基]-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(40.0mg，0.100mmol)的MeOH(2.0mL)懸浮液加入Pd/C(5.3mg，10％重量的Pd于碳上)，隨后一次性加入甲酸銨(19.0mg，0.30mmol)。將反應(yīng)混合物在回流下加熱2h，冷卻，過濾。濾液用水(10mL)稀釋，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用水洗滌，然后真空干燥得到3-(7-苯氨基-2-甲基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-3-基)丙烯酸(34.5mg，86％)LCMS RT2.31min，MH+400.4，Rf＝0.61(4∶1EtOAc∶MeOH)。
實施例342-苯氨基-6，7-二甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮 實施例352-苯氨基-7-乙基-1-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將氬氣氛下的2-苯氨基-6-溴-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(203mg，0.5mmol)的THF(10mL)懸浮液冷卻至-78℃。加入n-BuLi的己烷(1.0mL，1.6mmol，1.6M)溶液，將懸浮液在0℃攪拌10min直至其變?yōu)槌吻迦芤?。加入過量MeI(0.2mL，3.2mmol)，將反應(yīng)物再攪拌10min。反應(yīng)物用飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝滅，混合物用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用制備型HPLC提純得到2-苯氨基-6，7-二甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(55mg，32％)LCMS RT2.33min，MH+342.4，Rf＝0.39(EtOAc)。還獲得副產(chǎn)物2-苯氨基-7-乙基-1-(3-甲基苯基)-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13.3mg，7.5％)LCMS RT2.54min，MH+356.3，Rf＝0.40(EtOAc)。其它親電子試劑例如醛、二氧化碳、二硫化物、三氟乙酸酯、酰氯和其它烷基鹵也可用于猝滅所產(chǎn)生的芳基鋰。
實施例367-苯氨基-4-氯-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯 在氬氣氛下，將7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，0.099mmol)的無水THF(10mL)懸浮液冷卻至-78℃。然后將LiHMDS(5mL，5mmol)加入懸浮液，將懸浮液在0℃攪拌2h，然后冷卻至-78℃，用CCl2FCClF2(94mg，0.5mmol)處理。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌1小時，然后用飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝滅，用EtOAc萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用制備型HPLC提純獲得7-苯氨基-4-氯-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(13.2mg，31％)LCMS RT2.80min，MH+437.1，Rf＝0.78(EtOAc)。
實施例377-苯氨基-4-氯-3-氟-N，N-二異丙基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酰胺 LDA如下制備在-15℃將n-BuLi(0.31mL，0.5mmol，1.6M)加入二異丙胺(50mg，0.5mmol)的THF(15mL)。在氬氣氛下，將7-苯氨基-3-氟-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酸乙酯(40.0mg，0.915mmol)的無水THF(10mL)懸浮液冷卻至-78℃。加入LDA，將懸浮液在0℃攪拌2h，然后冷卻至-78℃，用CCl2FCClF2(94mg，0.5mmol)處理。將反應(yīng)物在0℃下再攪拌1小時，然后用飽和NH4Cl水溶液(2.0mL)和水(10mL)猝滅。水溶液用EtOAc萃取，有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用制備型HPLC提純獲得7-苯氨基-3-溴-4-氯-N，N-二異丙基-5-氧代-8-苯基-5，8-二氫-1，8-萘啶-2-甲酰胺(20mg，41％)LCMS RT3.02min，MH+493.3，Rf＝0.78(EtOAc)。
實施例382-[(4-甲基芐基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮 將2-氨基-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(50mg，0.16mmol)、CsCO3(160mg，0.49mmol)和4-甲基芐基溴(35mg，0.25mmol)的THF(3mL)混合物在封閉管中加熱至80℃ 16h。冷卻反應(yīng)物至室溫，用水(3mL)猝滅?；旌衔镉枚燃淄?3X)萃取，合并的有機萃取液用Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物用制備型HPLC提純(YMC-Pack Pro C18 Column，150×20mm I.D.；第一次操作20-80％CH3CN的水溶液，11min.；第二次操作50-90％MeOH的水溶液，20min.)得到2-[(4-甲基芐基)氨基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，8-萘啶-4(1H)-酮(2.2mg，3％)LCMS RT2.75min，MH+410.2。
以下具體實施例用于示例說明涉及下述式(II)的本發(fā)明，但是不應(yīng)該將其解釋為對本發(fā)明范圍的任何方式的限制。
中間體BA2，4-二氯-6-甲基煙酸 將可購得的(Maybridge)2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸乙酯(1.0g，4.3mmol)和NaOH(342mg，8.6mmol)的水(1.7mL)和MeOH(1.5mL)溶液加熱至80℃ 4h。混合物用50％H2SO4酸化，然后過濾。所收集的固體用冷水洗滌，然后干燥得到2，4-二氯-6-甲基吡啶-3-甲酸(582mg，66％)LCMS RT0.70min，MH+206.2。
中間體BB3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將2，4-二氯-6-甲基煙酸(8.7g，43.0mmol)與SOCl2(31mL)混合。將所得混合物加熱至80℃ 2h，真空濃縮得到黃色油狀酰氯化合物。然后將油狀物溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃將溶液加入AlCl3(21.3g，160.0mmol)的二氯甲烷(50mL)冷懸浮液。在0℃ 2h后，將1，1-二氯乙烯(2.16mL，80.0mmol)加入以上懸浮液。讓所得混合物升至室溫，攪拌過夜。將反應(yīng)混合物傾入碎冰中，所得混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機層冷卻至0℃，加入TEA(14.9mL)。在攪拌1h后，有機層用10％HCl水溶液(100mL)、水(200mL)、鹽水(100mL)洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，殘余物通過硅膠墊(洗脫劑15％EtOAc的Hex溶液)提純獲得3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(5.2g，46％)LCMS RT3.13min，MH+284.6?；蛘?，所述酰氯化合物可用乙二酰氯與催化量DMF制備。
中間體BC3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 將3，3-二氯-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(5.2g，18.0mmol)的1，4-二噁烷(25mL)溶液冷卻至0℃，滴加苯胺(5.1mL，55.0mmol)和TEA(7.7mL，55.0mmol)。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1h，在室溫攪拌2h。真空除去溶劑。殘余物通過硅膠墊(洗脫劑EtOAc∶Hex(1∶5))提純獲得3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(7.1g，99％)LCMS RT3.06min，MH+398.7。
中間體BA1、BB1、BC1、BA2、BB2、BC2可以按照以上用于BA、BB和BC的相同方法用合適的已知初始煙酸制備(Eur.J.Org.Chem.2001，1371)。
中間體BA14，6-二氯煙酸 中間體BB13，3-二氯-1-(4，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮
中間體BC13，3-二苯氨基-1-(4，6-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 中間體BA24，5-二氯煙酸 中間體BB23，3-二氯-1-(4，5-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮 中間體BC23，3-二苯氨基-1-(4，5-二氯-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮
實施例392-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 將3，3-二苯氨基-1-(2，4-二氯-6-甲基-3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(100mg，0.25mmol)和t-BuOK(42mg，0.38mmol)的無水二噁烷(4mL)混合物加熱至80℃ 4h。真空除去溶劑，將殘余物溶于EtOAc。溶液用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥，然后真空濃縮。硅膠快速色譜法(1∶1EtOAc∶Hex)處理殘余物獲得2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，8-萘啶-4(1H)-酮(13mg，14％)LCMS RT2.47min，MH+362和2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(68mg，75％)LCMS RT2.24min，MH+362.3。或者，環(huán)化反應(yīng)可以用其它堿(例如NaH)和其它質(zhì)子惰性溶劑(例如THF和DMF)實現(xiàn)。
實施例40和41可以按照以上實施例39的相同方法制備。
實施例402-苯氨基-7-氯-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮
實施例412-苯氨基-8-氯-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 實施例422-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 在室溫下，2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)的THF(3mL)溶液中加入Ni(dppp)Cl2(24mg，0.044mmol)。在攪拌幾分鐘后，加入MeMgBr(3M，0.59mL，1.76mmol)，將混合物攪拌24h?；旌衔镉?N HCl猝滅，用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。反相制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-苯氨基-5，7-二甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(31mg，40％)LCMS RT1.51min，MH+342.4。
實施例432-苯氨基-5-(二甲基氨基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮
將2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)和二甲基胺(3M的THF溶液，0.73mL，2.20mmol)的二噁烷(3mL)混合物加熱至80℃ 24h。將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，用水稀釋，所得混合物用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮得到2-苯氨基-5-(二甲基氨基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(74mg，91％)LCMS RT1.86min，MH+371.3實施例44[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯 將2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)的EtOH(10mL)溶液加入2-巰基乙酸乙酯(0.12mL，1.10mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)。反應(yīng)物在回流下加熱24h。將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，殘余物用反相制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯(120mg，49％)LCMS RT3.07min，MH+446.2。
實施例45[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸 在室溫下將NaOH水溶液(2N，1mL)加入攪拌下的[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸乙酯(100mg，0.23mmol)的EtOH(8mL)溶液。將混合物攪拌4h，真空濃縮。將反應(yīng)混合物用1N HCl酸化，用二氯甲烷萃取。有機層用MgSO4干燥，真空濃縮。反相制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸(56mg，60％)LCMS RT2.61min，MH+418.2。
實施例46N-(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)甘氨酸乙酯 2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(80mg，0.22mmol)的EtOH(8mL)溶液中加入甘氨酸乙酯鹽酸鹽(46mg，0.44mmol)和TEA(0.23mL，1.65mmol)。將反應(yīng)物在回流下加熱3d。將反應(yīng)混合物冷卻，真空濃縮，用水稀釋，用EtOAc萃取。合并的有機萃取液用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物用反相制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得N-(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)甘氨酸乙酯(43mg，46％)LCMS RT2.16min，MH+429.3。
實施例472-[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]-N-環(huán)丙基乙酰胺 [(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]乙酸(20mg，0.05mmol)、EDCI(18mg，0.10mmol)、HOBT(13mg，0.10mmol)和環(huán)丙胺(0.004mL，0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)混合物中加入TEA(0.02mL，0.14mmol)。反應(yīng)溶液在室溫下攪拌24h，然后用二氯甲烷稀釋混合物，用0.5N HCl、飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，殘余物用反相制備型HPLC(10％CH3CN的水溶液(含0.1％TFA)至95％CH3CN的水溶液，10mL/min，10min)提純獲得2-[(2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-基)硫基]-N-環(huán)丙基乙酰胺(13mg，59％)LCMS RT2.55min，MH+457.1。
實施例482-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮 在0℃，將三氟乙醇(0.08mL，1.1mmol)加入NaH(60％分散于油中，44mg，1.1mmol)的DMSO(4mL)懸浮液，將混合物在60℃加熱1h。冷卻混合物至室溫，加入2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(200mg，0.55mmol)的DMSO(2mL)溶液。將所得混合物在50℃攪拌16h。將反應(yīng)混合物冷卻，傾入冰水中，用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水洗滌，用MgSO4干燥，真空濃縮。殘余物用Biotage硅膠色譜法(2∶1 EtOAc∶Hex)提純獲得2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(2，2，2-三氟乙氧基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(159mg，68％)LCMS RT2.65min，MH+426.4。此轉(zhuǎn)化可用其它質(zhì)子惰性溶劑(例如DMF、THF和二噁烷)在適合這些溶劑的溫度下完成。可購得的醇鹽也可在沒有堿的存在下使用。
實施例492-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸 將2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(1.0g，2.8mmol)、DPPP(64mg，0.15mmol)、Pd(OAc)2(31mg，0.14mmol)、Cs2CO3(580mg，4.20mmol)溶于EtOH(10mL)和DMF(10mL)。將充滿CO的氣罐連接燒瓶，劇烈攪拌溶液。燒瓶用CO凈化5min，然后將其加熱至70℃。在4h后，冷卻混合物至室溫，用EtOAc稀釋。混合物用水、鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。真空除去溶劑，殘余物用乙醚研磨得到2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸乙酯(800mg，71％)。然后將所述乙酯溶于MeOH(5mL)和THF(20mL)。向此攪拌下的溶液加入KOH(3N，10mL)，在室溫下攪拌混合物6h，然后用乙醚萃取。水層用2N HCl酸化至pH＝1，產(chǎn)物從溶液中析出。濾出固體，干燥得到白色固體2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸(683mg，92％)LCMS RT1.75min，MH+372.9。
實施例502-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6萘啶-5-甲酰胺 將2-苯氨基-7-甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酸(80mg，0.22mmol)、N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(64mg，0.66mmol)、HOBT(89mg，0.66mmol)和EDCI(126mg，0.66mmol)溶于二氯甲烷(9mL)。向此溶液加入TEA(120uL，0.88mmol)。將反應(yīng)物攪拌1h，用二氯甲烷稀釋，用0.5N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。收集有機層，用Na2SO4干燥，真空濃縮。所得固體用Et2O研磨，干燥得到淺黃色固體2-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6萘啶-5-甲酰胺(50mg，55％)LCMS RT2.08min，MH+414.9。此轉(zhuǎn)化也可通過合適的胺與相應(yīng)的酰氯偶合完成。
實施例515-乙?；?2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 將2-苯氨基-N-甲氧基-N，7-二甲基-4-氧代-1-苯基-1，4-二氫-1，6-萘啶-5-甲酰胺(60mg，0.14mmol)懸浮于THF(5mL)。向此攪拌下的0℃懸浮液中加入MeMgBr(0.19mL，0.56mmol，3M的Et2O溶液)。在室溫下攪拌反應(yīng)物6h，用飽和NH4Cl水溶液猝滅，用EtOAc稀釋，用鹽水洗滌。收集有機層，用Na2SO4干燥，真空濃縮。殘余物用Biotage硅膠色譜法(用EtOAc作洗脫劑)提純獲得淺黃色固體5-乙?；?2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(34mg，66％)LCMS RT2.20min，MH+370.4。
實施例522-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮 和實施例537-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮
將氟代磺?；宜峒柞?0.78mL，6.10mmol)和2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(2.0g，5.50mmol)的DMF(15mL)混合物與碘化銅(I)(1.05g，5.50mmol)在80℃混合6h，然后過濾混合物，真空濃縮。殘余物用CH2Cl2稀釋，用水和鹽水洗滌，用MgSO4干燥。真空除去溶劑，殘余物用Biotage硅膠色譜法(1∶1EtOAc∶Hex)提純獲得淺黃色固體2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(477mg 22％)LCMS RT2.68min，MH+396.2。還分離出7-甲基-2-[甲基(苯基)氨基]-1-苯基-5-(三氟甲基)-1，6-萘啶-4(1H)-酮(270mg，12％)LCMS RT2.32min，MH+410.4。
實施例542-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 在室溫下，向裝有2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(10mg，0.03mmol)的EtOAc(2mL)和EtOH(2mL)溶液的燒瓶中加入一滴TEA和Pd/C(10％重量的Pd于活性碳E101型Degussa上，2mg)。系統(tǒng)用氫凈化，在室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物，真空濃縮獲得2-苯氨基-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(8mg，91％)LCMS RT122min，MH+328.3。
實施例552-苯氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮 8-mL琥珀色小瓶中裝入2-苯氨基-5-氯-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(72mg，0.20mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(36mg，0.24mmol)、Pd(OAc)2(1mg，0.02mmol)、Ph3P(5mg，0.02mmol)、K2CO3(110mg，0.8mmol，2M)和DME(2mL)。混合物加熱至90℃2d。將水加入反應(yīng)混合物，用二氯甲烷萃取。有機層用Na2SO4干燥。真空濃縮后，殘余物用乙醚研磨獲得2-苯氨基-5-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-1-苯基-1，6-萘啶-4(1H)-酮(54mg，63％)LCMS RT1.92min，MH+434.5。
單獨或組合采用上述用于中間體和實施例的方法，用適當(dāng)?shù)某跏荚虾退龃硇苑椒芍苽洳煌絀化合物。這些結(jié)果總結(jié)于表1A中。
表1A













































單獨或組合采用上述用于中間體和實施例的方法，用適當(dāng)?shù)某跏荚虾退龃硇苑椒芍苽洳煌絀化合物。這些化合物總結(jié)于表1B中。
表1B










































單獨或組合采用上述用于中間體、實施例以及流程圖I-XIV的方法，用適當(dāng)?shù)某跏荚峡芍苽洳煌絀化合物。這些化合物總結(jié)于表1C中。
表1C







單獨或組合采用上述用于中間體和實施例的方法，用適當(dāng)?shù)某跏荚虾退龃硇苑椒芍苽洳煌絀I化合物。這些結(jié)果總結(jié)于表2A中。
表2A








單獨或組合采用上述用于中間體和實施例的方法，用適當(dāng)?shù)某跏荚虾退龃硇苑椒芍苽洳煌絀I化合物。這些化合物總結(jié)于表2B中。
表2B






















































單獨或組合采用上述用于中間體、實施例以及流程圖I-XIV的方法，用適當(dāng)?shù)某跏荚峡芍苽洳煌絀I化合物。這些化合物總結(jié)于表2C中。
表2C










生物學(xué)評價本發(fā)明化合物活性的證明通過本領(lǐng)域眾所周知的體外、活體外和體內(nèi)測定完成。
體內(nèi)測試方法雄性Wistar大鼠(270-330g)禁食過夜，然后口服管飼法給予溶媒或化合物。2或3小時后，給予大鼠腹膜內(nèi)劑量的葡萄糖(2g/kg)。在給予葡萄糖前和給予15、30和60分鐘后取大鼠尾部血液，用Glucometer(Bayer Corporation，Mishawaka，IN)檢測葡萄糖。用梯形方法計算溶媒大鼠和處理大鼠的葡萄糖曲線下的面積，并計算化合物使葡萄糖AUC減少的百分數(shù)?；衔锏牡湫头e極效果使得其AUC相對于溶媒處理組的AUC減少12-20％。在此體內(nèi)檢測中發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有降低血液葡萄糖的作用。
本發(fā)明可以在不脫離其本質(zhì)或根本特征下表現(xiàn)為其它具體形式。包括前述實施例僅用于示例性說明。因此，本發(fā)明范圍僅受所附的權(quán)利要求的限制。
權(quán)利要求
1.一種下式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1′選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基和A-R9，或者R1′選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、鹵素、1-6個碳原子的?；?、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的鹵代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；或R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；關(guān)于R1′的前提條件是當(dāng)A為CH2時，R9不為任選取代的聯(lián)苯基；R2′選自NR15R16、S(O)0-2R17以及OR17；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個鹵素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R17選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的鹵代烷基以及A-R9，或R17選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和114個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3′選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基以及3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R3′選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20以及A-R20；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4′選自＝O、＝S和OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5′、R7′和R8′獨立選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5′、R7′和R8′獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′、R7′和R8′獨立選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、1-8個碳原子的鹵代烷基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的鹵代烷氧基、3-8個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q選自O(shè)和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-8個碳原子的烷基、1-8個碳原子的鹵代烷基以及3-8個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的鹵代烷氧基以及3-8個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；關(guān)于A(OR22)-R23的前提條件是當(dāng)R23選自羥基、1-8個碳原子的烷氧基、1-8個碳原子的鹵代烷氧基以及3-8個碳原子的環(huán)烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基以及2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-9個碳原子和1-4個雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R4′為＝O。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3′選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R3′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3′選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R4′為＝O。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中R2′為NR15R16。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18和S(＝O)2NHR18；R18選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18為1-6個碳原子的烷基，它可以被1-3個鹵素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-6個碳原子的烷基和A-R9，或R16選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O＝)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O＝)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中R2′為NR15R16；R3′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3′選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R4′為＝O。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18和S(＝O)2NHR18；R18選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18為1-6個碳原子的烷基，它可以被1-3個鹵素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-6個碳原子的烷基和A-R9，或R16選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
11.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
12.權(quán)利要求9的化合物，其中R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
13.權(quán)利要求1或9的化合物，其中R5′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5′選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24和A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；關(guān)于A(OR22)-R23的前提條件是當(dāng)R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R5′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5′為3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24以及A-C(＝O)R24；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，其中所述雜環(huán)烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29為3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代。
15.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
16.權(quán)利要求1或9的化合物，其中R7′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7′選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；關(guān)于A(OR22)-R23的前提條件是當(dāng)R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代。
17.權(quán)利要求16的化合物，其中R7′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7′選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25或S(＝O)2R26，或R7′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代。
18.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
19.權(quán)利要求1或9的化合物，其中R8′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R8′選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R8′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；關(guān)于A(OR22)-R23的前提條件是當(dāng)R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代。
20.權(quán)利要求1或9的化合物，其中R8′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R8選自3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25或S(＝O)2R26，或R8′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、S(＝O)0-2-R29、S(＝O)0-2-A-NR24R25、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24以及A-C(＝O)NR24R25；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者單環(huán)雜芳基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代。
21.權(quán)利要求20的化合物，所述化合物選自以下化合物 和
22.一種下式II化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽 其中R1′選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R1′選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R10選自硝基、腈基、羥基、鹵素、1-6個碳原子的?；?、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、NR11R12、C(＝O)OR11、C(＝O)NHR11、NHC(＝O)R13、NHS(＝O)2R13、S(＝O)0-2R13、S(＝O)2NHR11、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)；R13選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；R11和R12獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及4-6個碳原子的環(huán)烯基；A選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及1-8個碳原子的鹵代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R9選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R14選自3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；關(guān)于R1′的前提條件是當(dāng)A為CH2時，R9不為任選取代的聯(lián)苯基；R2′為NR15R16；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18、S(＝O)2NHR18；R18選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基以及2-6個碳原子的炔基，所有以上基團可以被1-3個鹵素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基以及A-R9，或R16選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成2-9個碳原子和1-4個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R3選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜環(huán)烷基，兩種基團都可以被1-3個R10取代，或R3′選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、氫、硝基、鹵素、NR19R20、A-OR19、A-NR19R20和A-R20；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R9，或R19和R20獨立選自6-10個碳原子的芳基、2-9個碳原子和1-4個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、5-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基和所述雜環(huán)烯基可以進一步與苯基或2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-6元雜芳基稠合，和/或其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R4′選自＝O、＝S和OR21；R21為氫，或R21選自1-8個碳原子的烷基、2-8個碳原子的烯基、2-8個碳原子的炔基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、4-8個碳原子的環(huán)烯基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5′選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)N-R24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25；Q選自O(shè)和S(＝O)0-2；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、4-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；關(guān)于A(OR22)-R23的前提條件是當(dāng)R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基時，A不為CH；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R2以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、C(＝O)R24、C(＝O)OR26、C(＝O)NR25R30、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A(OR22)-R23以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、2-6個碳原子的烯基、2-6個碳原子的炔基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子的環(huán)烯基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烯基，其中所述雜環(huán)烷基或雜環(huán)烯基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基或所述雜環(huán)烯基可以被1-3個R10取代；R7′和R8′獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7′和R8′獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R7′和R8′獨立選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、A(OR22)-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中R4′為＝O；R15選自氫、1-6個碳原子的烷基、3-8個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基、A-R9、C(＝O)R18、C(＝O)NHR18以及S(＝O)2NHR18；R18選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R18為1-6個碳原子的烷基，它可以被1-3個鹵素或1-6個碳原子的烷氧基取代，或R18為A-R9；R16選自1-6個碳原子的烷基和A-R9，或R16選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-8個碳原子的環(huán)烷基以及3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R15和R16與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基或3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R19和R20獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基和A-R9，或者R19和R20獨立選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基、3-6個碳原子和1-2個選自N、S(O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，其中所述雜環(huán)烷基的一個或多個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R5′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R5選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25、S(＝O)2R26、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24或A-C(＝O)NR24R25，或R5′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24以及A-C(＝O)R24；R22選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及3-6個碳原子的環(huán)烷基；R23選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基以及3-6個碳原子的環(huán)烷氧基，或R23選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R23選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R24和R25獨立選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R24和R25獨立選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R24和R25與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R26選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R26選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R26選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R27選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R27選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R27選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R28選自氫、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24以及A-C(＝O)NR24R25，或R28選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R28選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R30選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基以及A-R23，或R30選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R30選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代，或R25和R30與它們所連接的氮原子一起構(gòu)成3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基或者2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；R29選自1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、A-C(＝O)R24、A-C(＝O)OR24、A-C(＝O)NR24R25、A-NR27R28，或R29選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R29選自3-6個碳原子和1-2個選自N、O、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個R10取代；R7′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R7′選自3-6個碳原子和1-2個選自N、S(＝O)0-2的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25或S(＝O)2R26，或R7′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、1-6個碳原子的烷氧基、1-6個碳原子的鹵代烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、A-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、Q-R29、Q-A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24以及A-C(＝O)NR24R25；R8′選自3-6個碳原子的環(huán)烷基、苯基以及2-5個碳原子和1-3個雜原子的單環(huán)雜芳基，所有以上基團可以被1-3個R10取代，或R8′選自3-6個碳原子和1-2選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的5-7元雜環(huán)烷基，和/或其中所述雜環(huán)烷基的一個碳原子可以被氧化為C(＝O)，其中所述雜環(huán)烷基可以被1-3個以下基團取代R10、A-R23、A-NR24R25、C(＝O)R24、C(＝O)OR24、C(＝O)NR24R25或S(＝O)2R26，或R8′選自氫、鹵素、腈基、硝基、羥基、1-6個碳原子的烷基、1-6個碳原子的鹵代烷基、A-R23、NR27R28、A-NR27R28、A-Q-R29、S(＝O)0-2-R29、S(＝O)0-2-A-NR24R25、C(＝O)NR24R25、A-C(＝O)R24以及A-C(＝O)NR24R25。
24.權(quán)利要求23的化合物，其中R1′選自1-8個碳原子的烷基以及A-R9，或R1′選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代；A選自1-6個碳原子的烷基以及1-8個碳原子的鹵代烷基；R9選自羥基、1-6個碳原子的烷氧基、3-6個碳原子的環(huán)烷氧基、O-A-R14、NR11R12；或R9選自苯基、2-5個碳原子和1-3個選自N、S(＝O)0-2和O的雜原子的單環(huán)雜芳基、3-6個碳原子的環(huán)烷基，所有以上基團可以被1-3個R10取代。
25.權(quán)利要求24的化合物，其中R1′為苯基，它可以被1-3個R10取代。
26.一種治療或預(yù)防選自糖尿病(1型或2型)、青春晚期糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身免疫性糖尿病(LADA)、葡萄糖耐量降低(IGT)、空腹血糖異常(IFG)、妊娠糖尿病以及X代謝綜合癥的疾病或病癥的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權(quán)利要求1或22的化合物。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病或病癥為糖尿病(1型或2型)。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病或病癥為2型糖尿病。
29.權(quán)利要求26的方法，該方法進一步包括聯(lián)合給予所述權(quán)利要求1或22的化合物與PPAR-激動劑、胰島素敏化劑、磺酰脲類、胰島素促分泌劑、降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量的化合物、α-葡萄糖苷酶抑制劑或胰島素。
30.權(quán)利要求29的方法，其中所述PPAR-激動劑選自羅西格列酮和吡格列酮。
31.權(quán)利要求29的方法，其中所述磺酰脲類選自格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
32.權(quán)利要求29的方法，其中所述胰島素促分泌劑選自GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
33.權(quán)利要求29的方法，其中所述α-葡萄糖苷酶抑制劑選自阿卡糖、米格列醇和伏格列波糖。
34.權(quán)利要求29的方法，其中所述降低肝臟葡萄糖產(chǎn)量的化合物為甲福明。
35.權(quán)利要求26的方法，該方法進一步包括聯(lián)合給予所述權(quán)利要求1或22的化合物與HMG-CoA還原酶抑制劑、煙酸、膽汁酸螯合劑、纖維酸衍生物、抗高血壓藥或抗肥胖藥。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述抗肥胖藥選自β-3激動劑、CB-1拮抗劑和脂肪酶抑制劑。
37.一種治療或預(yù)防選自糖皮質(zhì)激素過量、生長激素過量、嗜鉻細胞瘤和藥物誘導(dǎo)性糖尿病的繼發(fā)性糖尿病的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權(quán)利要求1或22的化合物。
38.一種增強胰腺β細胞對胰島素促分泌劑敏感性的方法，該方法包括給予哺乳動物有效量的權(quán)利要求1或22的化合物。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述胰島素促分泌劑選自GLP-1、GIP、PAC/VPAC受體激動劑、分泌素、那格列奈、美格列奈、瑞格列奈、格列本脲、格列美脲、氯磺丙脲和格列吡嗪。
40.一種藥用組合物，該組合物包含權(quán)利要求1或22的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
全文摘要
本發(fā)明主要涉及下式(I)萘啶衍生物，其中U、X、Y和Z之一為氮，而其余的為C－R，其中R為氫或取代基。更具體地講，本發(fā)明涉及1，6－萘啶衍生物以及包含所述衍生物的藥用組合物。本發(fā)明方法包括給予本發(fā)明萘啶衍生物以治療糖尿病和相關(guān)疾病。
文檔編號A61K31/5355GK1578780SQ02823019
公開日2005年2月9日 申請日期2002年9月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月26日
發(fā)明者Y·王, W·H·布洛克, L·陳 申請人:拜爾藥品公司