專利名稱：哌啶－2－酮衍生化合物及包含其作為活性成分的藥學組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及哌啶-2-酮衍生物。
特別是，本發(fā)明涉及(1)一種由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生物或其無毒性鹽， (其中所有符號具有與以下描述相同的含義)(2)一種制備哌啶-2-酮衍生物的方法，和(3)包含哌啶-2-酮衍生物作為活性成分的藥學組合物。
背景技術(shù)：
人們克隆了p38有絲分裂原激活蛋白(MAP)激酶(p38α/Mpk2/RK/SAPK2a/CSBP)(以下簡稱為p38MAP激酶)作為酶，在用脂多糖(LPS)刺激后的單核細胞中誘導(dǎo)酪氨酸磷酸化(Nature，372，739(1994))，并通過各種細胞外刺激(物理刺激源滲壓休克、熱休克、UV輻射；化學刺激源內(nèi)毒素、過氧化氫、三氧化二砷、炎性細胞因子和生長因子)被激活。另外，由于p38MAP激酶與炎性細胞因子和化學素如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素1(IL-1)、IL-6或IL-8的產(chǎn)生有關(guān)，強烈地表明這種酶的激活與疾病之間有聯(lián)系。因此，期望通過抑制p38MAP激酶的激活對由炎性疾病代表的多種疾病癥狀產(chǎn)生改善效果。
因此，期望p38MAP激酶抑制劑可用于預(yù)防和/或治療各種疾病，所述疾病的產(chǎn)生或惡化被認為與炎性細胞因子或化學素的反常產(chǎn)生或與對它們的超常應(yīng)答有關(guān)，所述疾病為如多種炎性疾病、風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫性疾病、傳染病、膿毒癥、 惡病質(zhì)、腦梗塞、阿爾茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注損傷、血栓癥、血管球性腎炎、糖尿病、移植-宿主排斥、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、銀屑病、皮炎、痛風、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、動脈硬化、經(jīng)皮透照冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄和胰腺炎。
對于p38MAP激酶抑制劑，例如，WO99/64400公開了式(A)到(G)的化合物，用作p38MAP激酶抑制劑 其中Q1A和Q2A每個獨立地選自5到6元芳烴環(huán)、雜環(huán)等；Q1A每個可獨立地被1到4個選自鹵素原子、選擇性地被NR’2、OR’、CO2R’或CONR’2取代的C1-C3烷基等的取代基取代；Q2A每個可獨立地被最多4個選自鹵素原子、或選擇性地被NR’2、OR’、CO2R’、S(O2)N(R’)2、N＝C-N(R’)2、R3或CONR’2取代的C1-C3直鏈或支鏈烷基的取代基取代；XA，當存在時，選自-S-、-O-、-N(R2)-等；R1A選自氫原子、(C1-C3)烷基、OH、或O-(C1-C3)烷基；其中摘錄了基團中一些必要的符號。
另外，DE10002509公開了式(H)化合物，用作IL-12抑制劑 其中R1B和R2B每個表示氫原子、氯原子、氟原子、OH等；R3B表示氫原子、OH或CH2NR6BR7B；R6B和R7B一起形成吡咯烷、哌啶、嗎啉等；R4B表示氫原子、C1-3烷基、氟原子、三氟甲基或二氟甲基。
XB表示(CH2)n-NR8B、(CH2)n-S、(CH2)q等；其中摘錄了基團中一些必要的符號。
發(fā)明公開為尋找作為本發(fā)明主題的通過抑制p38MAP的激活用作治療疾病的藥劑的化合物，本發(fā)明人經(jīng)過廣泛研究，結(jié)果是發(fā)現(xiàn)通過由以下式(I)表示的新的哌啶-2-酮衍生物可實現(xiàn)上述目的，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明涉及[1]一種由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其無毒性的鹽
其中A環(huán)表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)；R1表示(1)C1-8烷基；(2)C2-8烯基；(3)C2-8炔基；(4)鹵素原子；(5)-OR4；(6)-NR5R6；(7)-NR7COR8；(8)-CONR9R10；(9)-COOR11；(10)-SO2NR12R13；(11)-NR14SO2R15；(12)-SR16；(13)-S(O)R17；(14)-SO2R18；(15)-NR22COOR23；(16)-NR24CONR25R26；(17)-COR27；(18)-NO2；(19)-CN；(20)-CF3；
(21)-OCF3；(22)Cyc1；或(23)被1到5個選自(a)鹵素原子、(b)-OR4、(c)-NR5R6、(d)-NR7COR8、(e)-CONR9R10、(f)-COOR11、(g)-SO2NR12R13、(h)-NR14SO2R15、(i)-SR16、(j)-S(O)R17、(k)-SO2R18、(l)-NR22COOR23、(m)-NR24CONR25R26、(n)-COR27、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R4-R18或R22-R27每個獨立地表示(1)氫原子；(2)C1-8烷基；(3)Cyc1；或(4)被1到5個選自(a)-OR28、(b)-NR29R30、(c)-NR31COR32、(d)-CONR33R34、(e)-COOR35、(f)-SO2NR36R37、(g)-NR38SO2R39、(h)-CONR40NR41R42、(i)-CONR43OR44、和(j)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基；R28-R44每個獨立地表示(1)氫原子；(2)C1-8烷基；(3)Cyc1；或(4)被1到5個選自-OR45、-NR46R47和Cyc1的取代基取代的C1-8烷基R45-R47每個獨立地表示氫原子、C1-8烷基、Cyc1或被Cyc1取代的C1-8烷基；Cyc1表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個R48取代；R48表示(1)C1-8烷基；(2)鹵素原子；(3)-NO2；
(4)-CN；(5)-OR49；(6)-NR50R51；(7)-COOR52；(8)-COR53；(9)-CONR54R55；(10)-NR56COR57；(11)-SO2NR58R59；(12)-NR60SO2R61；(13)-SR62；(14)-SO2R63；(15)氧代；(16)-CF3；(17)-OCF3；或(18)被1到5個選自(a)鹵素原子、(b)-NO2、(c)-CN、(d)-OR49、(e)-NR50R51、(f)-COOR52、(g)-COR53、(h)-CONR54R55、(i)-NR56COR57、(j)-SO2NR58R59、(k)-NR60SO2R61、(l)-SR62、(m)-SO2R63、(n)氧代、(o)-CF3和(p)-OCF3的取代基取代的C1-8烷基；R49-R63每個獨立地表示氫原子、C1-8烷基、苯基、或被苯基取代的C1-8烷基；R2表示(1)C1-8烷基；(2)-OR20；(3)-NR64R65；(4)-COOR66；(5)-CONR67R68；(6)-NR69COR70；(7)-SO2R71；(8)-SO2NR72R73；(9)-NR74SO2R75；
(10)-NR76COOR77；(11)Cyc2；或(12)被1到5個選自(a)-OR20、(b)-NR64R65、(c)-COOR66、(d)-CONR67R68、(e)-NR69COR70、(f)-SO2R71、(g)-SO2NR72R73、(h)-NR74SO2R75、(i)-NR76COOR77、和(j)Cyc2的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R20和R64-R77每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc2、或(4)被Cyc2取代的C1-8烷基；Cyc2表示C5-6的單碳環(huán)，或表示具有1到4個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子、-CF3和OCF3的取代基取代；G或J每個獨立地表示碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；E表示C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、-O-、-S-、-NR21-、插入PP7，上式(空2行)、插入PP7下式(空3行)、-NR79SO2-或-SO2NR80-，其中C1-4亞烷基可被1到5個C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子或羥基取代；R21和R78-R80每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc3、或(4)被1到5個Cyc3或羥基取代的C1-8烷基；Cyc3表示C5-6的單碳環(huán)，或表示具有1到4個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子、-CF3或-OCF3取代；B環(huán)表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)；R3表示(1)C1-8烷基；(2)C2-8烯基；(3)C2-8炔基；(4)鹵素原子；(5)-OR81；
(6)-NR82R83；(7)-NR84COR85；(8)-CONR86R87；(9)-COOR88；(10)-SO2NR89R90；(11)-NR91SO2R92；(12)-SR93；(13)-S(O)R94；(14)-SO2R95；(15)-NR96COOR97；(16)-NR98CONR99R100；(17)-OCONR101R102；(18)-NO2；(19)-CN；(20)-CF3；(21)-OCF3；(22)Cyc4；或(23)被1到5個選自(a)鹵素原子、(b)-OR81、(c)-NR82R83、(d)-NR84COR85、(e)-CONR86R87、(f)-COOR88、(g)-SO2NR89R90、(h)-NR91SO2R92、(i)-SR93、(j)-S(O)R94、(k)-SO2R95、(l)-NR96COOR97、(m)-NR98CONR99R100、(n)-OCONR101R102、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc4的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R81-R102每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5個選自Cyc4、-OR103、-CONR104R105和-COOR106的取代基取代的C1-8烷基；R103-R106每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5個選自Cyc4和-OR107的取代基取代的C1-8烷基；R107表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被Cyc4取代的C1-8烷基；
Cyc4表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子、-CF3或-OCF3取代；m表示0或1到5的整數(shù)；n表示0或1到7的整數(shù)；i表示0或1到12的整數(shù)；其中，(1)當m為2或更大時，R1相同或不同，(2)當n為2或更大時，R2相同或不同，(3)當i為2或更大時，R3相同或不同，(4)當E為C1-4亞烷基時， 為單鍵或雙鍵，(5)當E不是C1-4亞烷基時， 為單鍵；[2]一種制備所述哌啶-2-酮衍生物的方法；和[3]包含所述哌啶-2-酮衍生物作為活性成分的藥學組合物。
在本發(fā)明中，C1-8烷基指甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基或其異構(gòu)體基團。
C2-8烯基指乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、戊二烯基、己烯基、己二烯基、庚烯基、庚二烯基、辛烯基、辛二烯基或其異構(gòu)體基團。
C2-8炔基指乙炔基、丙炔基、丁炔基、丁二炔基、戊炔基、戊二炔基、己炔基、己二炔基、庚炔基、庚二炔基、辛炔基、辛二炔基或其異構(gòu)體基團。
C1-8烷氧基指甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基或其異構(gòu)體基團。
C1-4亞烷基指亞甲基、亞乙基、1，3-亞丙基、1，4-亞丁基或其異構(gòu)體基團。
C2-4亞烯基指亞乙烯基、1，3-亞丙烯基、1，4-亞丁烯基或其異構(gòu)體基團。
鹵素原子指氯、溴、氟和碘原子。
C5-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)指，如，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)庚烷、環(huán)辛烷、環(huán)壬烷、環(huán)癸烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)庚烯、環(huán)辛烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、環(huán)庚二烯、環(huán)辛二烯、苯、并環(huán)戊二烯、全氫化并環(huán)戊二烯、甘菊環(huán)、全氫化甘菊環(huán)、茚、全氫化茚、茚滿、萘、二氫化萘、四氫化萘、全氫化萘等。
C5-6單碳環(huán)指，如，環(huán)戊烷、環(huán)己烷、環(huán)戊烯、環(huán)己烯、環(huán)戊二烯、環(huán)己二烯、苯等。
包含1-5個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)指包含1-5個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單環(huán)雜芳基，和部分或完全飽和的環(huán)。其包括，如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、氮雜卓、二氮雜卓、呋喃、吡喃、氧雜卓、噻吩、噻喃、硫雜卓、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、氧氮雜卓、氧二氮雜卓、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、硫氮雜卓、硫二氮雜卓、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、咪唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫氮雜卓、四氫氮雜卓、全氫氮雜卓、二氫二氮雜卓、四氫二氮雜卓、全氫二氮雜卓、環(huán)氧乙烷、氧雜環(huán)丁烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫氧雜卓、四氫氧雜卓、全氫氧雜卓、硫雜丙環(huán)、硫雜環(huán)丁烷、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫硫代吡喃、四氫硫代吡喃、二氫硫雜卓、四氫硫雜卓、全氫硫雜卓、二氫噁唑、四氫噁唑(噁唑烷)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫噁二唑、四氫噁二唑(噁二唑烷)、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫氧氮雜卓、四氫氧氮雜卓、全氫氧氮雜卓、二氫氧二氮雜卓、四氫氧二氮雜卓、全氫氧二氮雜卓、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑烷)、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、二氫硫氮雜卓、四氫硫氮雜卓、全氫硫氮雜卓、二氫硫二氮雜卓、四氫硫二氮雜卓、全氫硫二氮雜卓、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環(huán)己烷、二氧戊環(huán)、二氧雜環(huán)己烷等。
包含1-5個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元雙雜環(huán)指包含1-5個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元雙環(huán)雜芳基，和部分或完全飽和的環(huán)。其包括，如，吲哚、異吲哚、中氮茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、苯并噻吩、異苯并噻吩、吲唑、喹啉、異喹啉、喹嗪、嘌呤、2，3-二氮雜萘、喋啶、1，5-二氮雜萘、喹喔啉、喹唑啉、1，2-二氮雜萘、苯并噁唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、苯并呋咱、苯并噻二唑、苯并三唑、二氫吲哚、二氫異吲哚、二氫苯并呋喃、全氫苯并呋喃、二氫異苯并呋喃、全氫異苯并呋喃、二氫苯并噻吩、全氫苯并噻吩、二氫異苯并噻吩、全氫異苯并噻吩、二氫吲唑、全氫吲唑、二氫喹啉、四氫喹啉、全氫喹啉、二氫異喹啉、四氫異喹啉、全氫異喹啉、二氫-2，3-二氮雜萘、四氫-2，3-二氮雜萘、全氫-2，3-二氮雜萘、二氫-1，5-二氮雜萘、四氫-1，5-二氮雜萘、全氫-1，5-二氮雜萘、二氫喹喔啉、四氫喹喔啉、全氫喹喔啉、二氫喹唑啉、四氫喹唑啉、全氫喹唑啉、二氫-1，2-二氮雜萘、四氫-1，2-二氮雜萘、全氫-1，2-二氮雜萘、苯并氧硫雜環(huán)己烷、二氫苯并噁嗪、二氫苯并噻嗪、吡嗪并嗎啉、二氫苯并噁唑、全氫苯并噁唑、二氫苯并噻嗪、全氫苯并噻唑、二氫苯并咪唑、全氫苯并咪唑、二氫茚滿、苯并二氧雜環(huán)己烷、苯并二氫吡喃等。
包含1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)指包含1-4個氮原子、1-2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單環(huán)雜芳基，和部分或完全飽和的環(huán)。其包括，如，吡咯、咪唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、呋喃、吡喃、噻吩、噻喃、噁唑、異噁唑、噻唑、異噻唑、呋咱、噁二唑、噁嗪、噁二嗪、噻二唑、噻嗪、噻二嗪、吡咯啉、吡咯烷、咪唑啉、噻唑烷、三唑啉、三唑烷、四唑啉、四唑烷、吡唑啉、吡唑烷、二氫吡啶、四氫吡啶、哌啶、二氫吡嗪、四氫吡嗪、哌嗪、二氫嘧啶、四氫嘧啶、全氫嘧啶、二氫噠嗪、四氫噠嗪、全氫噠嗪、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫吡喃、四氫吡喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二氫噻喃、四氫噻喃、二氫噁唑、四氫噁唑(噁唑烷)、二氫異噁唑、四氫異噁唑(異噁唑烷)、二氫噻唑、四氫噻唑(噻唑烷)、二氫異噻唑、四氫異噻唑(異噻唑烷)、二氫呋咱、四氫呋咱、二氫噁二唑、四氫噁二唑(噁二唑烷)、二氫噁嗪、四氫噁嗪、二氫噁二嗪、四氫噁二嗪、二氫噻二唑、四氫噻二唑(噻二唑烷)、二氫噻嗪、四氫噻嗪、二氫噻二嗪、四氫噻二嗪、嗎啉、硫代嗎啉、氧硫雜環(huán)己烷、二氧戊環(huán)、二氧雜環(huán)己烷等。
除非另外說明，在本發(fā)明中包括所有異構(gòu)體。例如，烷基、烷氧基和亞烷基包括直鏈或支鏈的。另外，在本發(fā)明中還包括雙鍵、環(huán)、稠環(huán)上的異構(gòu)體(E-、Z-、順式、反式的異構(gòu)體)；由不對稱碳原子產(chǎn)生的異構(gòu)體(R-、S-、α-、β-異構(gòu)體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體)；光學活性異構(gòu)體(D-、L-、d-、1-異構(gòu)體)；通過色譜分離產(chǎn)生的極性化合物(極性較大的化合物、極性較小的化合物)；平衡化合物；其隨意比例的混和物和消旋混合物。
除非另外說明和對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是明顯的，在本發(fā)明中，符號 表示鍵合到紙的背面(即，α-構(gòu)型)、符號 表示鍵合到紙的前面(即，β-構(gòu)型)、符號 表示其為α-、β-或其混合物，和符號 表示其為α-構(gòu)型和β-構(gòu)型的混合物。
在本發(fā)明中，無毒性鹽包括所有藥學可接受鹽。包括，例如，普通鹽、酸加成鹽等。
可通過常規(guī)方式使本發(fā)明的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)鹽。優(yōu)選無毒性鹽和水溶性鹽。適合的鹽包括，例如，堿金屬(如鉀、鈉等)的鹽、堿土金屬(如鈣、鎂等)的鹽、銨鹽、藥學可接受的有機胺(如四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環(huán)戊胺、芐胺、苯乙胺、哌啶、單乙醇胺、二乙醇胺、三(羥甲基)胺、賴氨酸、精氨酸、N-甲基-D-葡糖胺等)的鹽等。
可通過常規(guī)方式使本發(fā)明的式(I)化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽。優(yōu)選無毒性鹽和水溶性鹽。適合的酸加成鹽包括，例如，無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等；有機酸鹽如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、延胡索酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、羥乙磺酸鹽、葡糖醛酸鹽、葡糖酸鹽等。
可通過常規(guī)方式使本發(fā)明的式(I)化合物及其鹽轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的溶劑合物。
優(yōu)選無毒性的和水溶性的溶劑合物。適合的溶劑合物包括，例如，水化物、醇(如乙醇等)的溶劑合物等。
在本發(fā)明中，優(yōu)選所有由R1、R2和R3表示的基團。
在式(I)中，優(yōu)選R1為C1-8烷基、鹵素原子、-NR5R6、-NR7COR8、-COOR11、-SO2NR12R13、-NR14SO2R15或由-OR4取代的C1-4烷基，更優(yōu)選C1-4烷基、鹵素原子、-NR5R6或-NR7COR8，和最優(yōu)選甲基、乙基、氟原子或氯原子。
在式(I)中，優(yōu)選R2為C1-8烷基、-OR20、-COOR66或由Cyc2取代的C1-4烷基，更優(yōu)選C1-4烷基、-OR20或-COOR66，和最優(yōu)選甲基、乙基、羥基、甲氧基、-COOH或-COOCH3。
在式(I)中，優(yōu)選R3為C1-8烷基、鹵素原子、-OR81、-NR98CONR99R100、-OCONR101R102、由-NR98CONR99R100取代的C1-8烷基或由-OCONR101R102取代的C1-8烷基，更優(yōu)選C1-4烷基、鹵素原子、由-NR98CONR99R100取代的C1-4烷基、或由-OCONR101R102取代的C1-4烷基，和最優(yōu)選甲基、氟原子、氯原子、-CH2-NR98CONR99R100或--CH2-OCONR101R102。
在式(I)中，優(yōu)選A環(huán)表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到2個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的單雜環(huán)或雙雜環(huán)；優(yōu)選C5-6單碳環(huán)，或含有1到2個氮原子、1個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)；和最優(yōu)選苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、或環(huán)己烷環(huán)。
在式(I)中，優(yōu)選B環(huán)為C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，最優(yōu)選為苯環(huán)或萘環(huán)。
在式(I)中，優(yōu)選G為碳原子、氮原子、氧原子、或硫原子。
在式(I)中，優(yōu)選J為碳原子、氧原子、或硫原子。
在式(I)中，優(yōu)選E為C1-4亞烷基、羥基取代的亞烷基、C1-4烷氧基或-S-取代的C1-4亞烷基、或
和最優(yōu)選為亞甲基、羥基亞甲基、甲氧基亞甲基、和羥亞氨基亞甲基。
在式(I)中，優(yōu)選m為0或1到3的整數(shù)。
在式(I)中，優(yōu)選n為0或1到3的整數(shù)。
在式(I)中，優(yōu)選i為0或1到3的整數(shù)。
在本發(fā)明中，當m為2或更大、n為2或更大、和i為2或更大時，每個R1、每個R2和每個R3分別相同或不同。
在式(I)中，優(yōu)選Cyc1優(yōu)選為C5-6單碳環(huán)，或具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)，更優(yōu)選為C5-6單碳環(huán)，和最優(yōu)選為苯環(huán)。
在式(I)中，優(yōu)選Cyc2優(yōu)選為C5-6單碳環(huán)、或具有1到4個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)，更優(yōu)選為C5-6單碳環(huán)，和最優(yōu)選為苯環(huán)。
在式(I)中，優(yōu)選Cyc3為C5-6單碳環(huán)、或具有1到4個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)，和最優(yōu)選為苯環(huán)。
在式(I)化合物中，優(yōu)選的化合物包括式(I-A-1)化合物
(其中式中所有符號同以上定義)；式(I-A-2)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-A-3)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-A-4)化合物
(其中式中所有符號同以上定義)；式(I-B-1)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-B-2)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-B-3)化合物
(其中式中所有符號同以上定義)；式(I-B-4)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-C-1)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-C-2)化合物
(其中式中所有符號同以上定義)；式(I-C-3)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-C-4)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-D-1)化合物
(其中式中所有符號同以上定義)；式(I-D-2)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-D-3)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-D-4)化合物
(其中式中所有符號同以上定義)；式(I-E-1)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)；式(I-E-2)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)。
本發(fā)明具體優(yōu)選的化合物包括表1到42中所示的化合物、實施例中描述的化合物、及其無毒性鹽。
在表中，Ph表示苯基，其它符號同以上定義。
表1 No. R1No. R11H 8 4-OH23-OH 9 4-CH2OH33-CH2OH 10 4-NH243-NH211 4-NHCH353-NHCH312 4-NHCOCH363-NHCOCH313 4-NHCOCH2Ph73-NHCOCH2Ph
表2 No. No. No. 1 8 152 9 163 10 17 4 11 5 12 6 13 7 14
表3 No. R1No. R11 H 8 4-OH2 3-OH 9 4-CH2OH3 3-CH2OH 10 4-NH24 3-NH211 4-NHCH35 3-NHCH312 4-NHCOCH36 3-NHCOCH313 4-NHCOCH2Ph7 3-NHCOCH2Ph
表4 No. No. No.1 8 15 2 9 16 3 1017 4 11 5 12 6 13 7 14
表5 No. R1No.R11 H8 4-OH2 3-OH 9 4-CH2OH3 3-CH2OH 10 4-NH24 3-NH211 4-NHCH35 3-NHCH312 4-NHCOCH36 3-NHCOCH313 4-NHCOCH2Ph7 3-NHCOCH2Ph
表6 No.No. No.1 8152916 3 10 17 411 5 12 6 13 714
表7 No.R1No. R11 H 8 5-OH2 4-OH 9 5-CH2OH3 4-CH2OH 105-NH24 4-NH2115-NHCH35 4-NHCH3125-NHCOCH36 4-NHCOCH3135-NHCOCH2Ph7 4-NHCOCH2Ph
表8 No.No.No.1 8152 9163 10 17 4 115126 137 14
表9 No.R1No. R11 H85-OH2 4-OH 95-CH2OH3 4-CH2OH 10 5-NH24 4-NH211 5-NHCH35 4-NHCH312 5-NHCOCH36 4-NHCOCH313 5-NHCOCH2Ph7 4-NHCOCH2Ph
表10 No. No. No. 1 8 152 9 16 310 17 4 11 512 6 137 14
表11 No. R1No.R11H 8 5-OH24-OH 9 5-CH2OH34-CH2OH 10 5-NH244-NH211 5-NHCH354-NHCH312 5-NHCOCH364-NHCOCH313 5-NHCOCH2Ph74-NHCOCH2Ph
表12 No. No. No. 18 15 2 9 16 31017 4 11512 6 13 7 14
表13 No. R11H2OH3CH2OH4NH25NHCH36NHCOCH37NHCOCH2Ph
表14 No. No.No. 1 8 15 2 9163 10 17 4 11 5 12 613 7 14
表15 No.R11 H2 OH3 CH2OH4 NH25 NHCH36 NHCOCH37 NHCOCH2Ph
表16 No. No. No.18 15 2 9 16 310174 11 512 6 13 7 14
表17 No. R11H2OH3CH2OH4NH25NHCH36NHCOCH37NHCOCH2Ph
表18 No. No. No. 18 15 2 9 16 310 17 4 11 5126 13 7 14
表19 No. R11H2OH3CH2OH4NH25NHCH36NHCOCH37NHCOCH2Ph
表20 No. No. No. 1 8 15 2 9 16 3 10 17 4 115 126 137 14
表21 No. R11H2OH3CH2OH4NH25NHCH36NHCOCH37NHCOCH2Ph
表22 No. No.No. 1 8 1529163 10 17411 5 12 6 13 714
表23 No. R11H2OH3CH2OH4NH25NHCH36NHCOCH37NHCOCH2Ph
表24 No.No. No. 1 8 15 2 9 16 3 1017 4 11 5 12 613 7 14
表25 No. R1No.R11H8 4-OH23-OH 9 4-CH2OH33-CH2OH 10 4-NH243-NH211 4-NHCH353-NHCH312 4-NHCOCH363-NHCOCH313 4-NHCOCH2Ph73-NHCOCH2Ph
表26 No. No. No.1 8 152 9 163 10 174 115 12 6 13 714
表27 No. R1No.R11H8 4-OH23-OH 9 4-CH2OH33-CH2OH 10 4-NH243-NH211 4-NHCH353-NHCH312 4-NHCOCH363-NHCOCH313 4-NHCOCH2Ph73-NHCOCH2Ph
表28 No. No.No.1 8 15 2 9 16 3 1017 4 11 5 12 6 137 14
表29 No. R1No. R11H8 4-OH23-OH 9 4-CH2OH33-CH2OH 104-NH243-NH2114-NHCH353-NHCH3124-NHCOCH363-NHCOCH3134-NHCOCH2Ph73-NHCOCH2Ph
表30 No.No.No. 18 15 2 9 16310174 11512 6 13 7 14
表31 No. R1No. R11 H8 4-OH2 3-OH 9 4-CH2OH3 3-CH2OH 104-NH24 3-NH2114-NHCH35 3-NHCH3124-NHCOCH36 3-NHCOCH3134-NHCOCH2Ph7 3-NHCOCH2Ph
表32 No.No.No. 1 8 15 29 16 3 10 17 4115 126 137 14
表33 No. R1No. R11 H8 4-OH2 3-OH 9 4-CH2OH3 3-CH2OH 104-NH24 3-NH2114-NHCH35 3-NHCH3124-NHCOCH36 3-NHCOCH3134-NHCOCH2Ph7 3-NHCOCH2Ph
表34 No. No. No. 1 8 15 29 16 3 1017 411 5 12 6 13 714
表35 No. R1No. R11 H8 4-OH2 3-OH 9 4-CH2OH3 3-CH2OH 104-NH24 3-NH2114-NHCH35 3-NHCH3124-NHCOCH36 3-NHCOCH3134-NHCOCH2Ph7 3-NHCOCH2Ph
表36 No.No. No. 1 815 2 916 3 10 17 4 11 5 12 613 7 14
表37 No. R1No. R11H8 4-OH23-OH 9 4-CH2OH33-CH2OH 104-NH243-NH2114-NHCH353-NHCH3124-NHCOCH363-NHCOCH3134-NHCOCH2Ph73-NHCOCH2Ph
表38 No. No. No. 1 8 15 2 9 16 3 10 17 4 11 5 12 6 13 714
表39 No.R1No. R11 H8 4-OH2 3-OH 9 4-CH2OH3 3-CH2OH 104-NH24 3-NH2114-NHCH35 3-NHCH3124-NHCOCH36 3-NHCOCH3134-NHCOCH2Ph7 3-NHCOCH2Ph
表40 No.No. No.1 8 15 29 16 3 1017 411 5 12 6 13 714
表41 No.R1No. R11 H8 4-OH2 3-OH 9 4-CH2OH3 3-CH2OH 104-NH24 3-NH2114-NHCH35 3-NHCH3124-NHCOCH36 3-NHCOCH3134-NHCOCH2Ph7 3-NHCOCH2Ph
表42 No. No. No. 1 8 15 2 9 16 3 10 17 4 11 5 12 6 13 7 14 可通過以下方法或?qū)嵤├忻枋龅姆椒ㄖ苽浔景l(fā)明的式(I)化合物。
可通過以下方法生產(chǎn)其中 為單鍵的本發(fā)明的式(I)化合物，即式(I-A)化合物 (其中式中所有符號同以上定義)。
式(I)化合物的生產(chǎn)可通過使式(II)化合物經(jīng)歷環(huán)合反應(yīng)，從而產(chǎn)生式(I-1)化合物，如果必要，然后是保護基的脫保護 (其中X表示離去基團(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺?；?、甲磺?；?和R1-1、R2-1、R3-1和E1分別表示與R1、R2、R3和E相同的含義，其中，如果必要，在由R1-1、R2-1、R3-1和E1表示的基團中包含的羥基、氨基、硫羥基、或羧基可被選擇性地保護，其它符號同以上定義)；
(其中所有符號同以上定義)。
式(II)化合物的環(huán)合反應(yīng)是已知的，可通過，例如，使式(II)化合物在有機溶劑中(如乙醚、四氫呋喃等)在堿(叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀等)的存在下在-20到40℃的溫度下反應(yīng)進行。
可通過如下方法進行保護基的脫保護反應(yīng)。
用于羥基、氨基、硫羥基或羧基的保護基的脫保護反應(yīng)為已知的，包括(1)堿水解；(2)在酸性條件下脫保護；(3)通過氫解脫保護；(4)甲硅烷基的脫保護；等。
這些方法具體描述如下。
(1)通過堿水解的脫保護反應(yīng)，例如，在有機溶劑(甲醇、四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、或其混合物等)中，用堿金屬的氫氧化物(氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰等)、堿土金屬的氫氧化物(氫氧化鋇或氫氧化鈣等)、碳酸鹽(碳酸鈉或碳酸鉀等)、其水溶液、或其混合物在0到40℃的溫度下進行。
(2)在酸性條件下的脫保護反應(yīng)，例如，在有機溶劑(二氯甲烷、氯仿、二氧雜環(huán)己烷、乙酸乙酯、苯甲醚等)中或不用有機溶劑，在有機酸(乙酸、三氟乙酸、甲磺酸等)中、無機酸(鹽酸、硫酸等)、或其混合物(鹽酸/乙酸等)中，在0到100℃的溫度下進行。
(3)通過氫解的脫保護反應(yīng)，例如，在溶劑(醚類(四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇類(甲醇、乙醇等)、苯類(苯、甲苯等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(乙腈等)、酰胺類(二甲基甲酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或這些溶劑中至少兩種的混和溶劑)中，在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等)的存在下，在常壓或加壓的氫氣氛圍下、或在甲酸銨的存在下在0到200℃的溫度下進行。
(4)甲硅烷基的脫保護反應(yīng)，例如，在與水混溶的有機溶劑中(四氫呋喃、乙腈等)用四丁基氟化銨在0到40℃的溫度下進行。
羥基的保護基包括甲氧甲基、2-四氫吡喃基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、乙?；?、芐基和三苯甲基。
氨基的保護基包括芐氧羰基、叔丁氧羰基、三氟乙?；?-芴甲氧羰基。
硫羥基的保護基包括芐基、甲氧芐基、乙酰胺甲基、三苯甲基和乙?；?。
羧基的保護基包括甲基、乙基、叔丁基和芐基。
羥基、氨基、硫羥基和羧基的保護基不受具體上述基團的限制，只要其能容易地并選擇性地離去即可。例如，可使用在T.W.Greene，的Protective Groups in Organic Synthesis 3rd版，Wiley，New York，1999中描述的那些。
本領(lǐng)域技術(shù)人員可容易地明白，可根據(jù)應(yīng)用通過使用不同的脫保護反應(yīng)生產(chǎn)本發(fā)明的目標化合物。
式(I-A)化合物的生產(chǎn)可通過使式(III)化合物經(jīng)歷環(huán)合反應(yīng)，從而產(chǎn)生式(I-1)化合物，如果必要，然后是保護基的脫保護 (其中所有符號同以上定義)。
上述環(huán)合反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在有機溶劑中(二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯等)，在偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1’-偶氮(N，N’-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(三苯膦、三丁基膦、三甲基膦等)的存在下，在到0到60℃的溫度下反應(yīng)進行。
可以與上述相同的方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中E2表示氧原子或硫原子的化合物，即，式(I-2)化合物的生產(chǎn)可通過使式(IV)化合物與式(V)化合物反應(yīng)，從而得到式(I-2’)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護
(其中E2表示氧原子或硫原子，其它符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)； (其中G表示羥基或硫羥基，其它符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)。
式(IV)化合物與式(V)化合物的反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在有機溶劑中(二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯等)，在偶氮化合物(偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二異丙酯、1，1’-(偶氮二羰基)二哌啶、1，1’-偶氮二(N，N-二甲基甲酰胺)等)和膦化合物(三苯膦、三丁基膦、三甲基膦等)的存在下，在0到到60℃的溫度下反應(yīng)進行。
可以與上述相同的方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中G表示碳原子和只有一個R2鍵合于哌啶-2-酮的3位的化合物，即，式(I-3)化合物的生產(chǎn)可通過使通過上述方法生產(chǎn)的式(I-1)化合物(其中n表示0)，即式(I-1-4)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)，從而得到式(I-4)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中所有符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)；R2-1-X (VI)(其中所有符號同以上定義)；
(其中所有符號同以上定義)。
式(I-1-4)化合物與式(VI)化合物的反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在有機溶劑中(乙醚、四氫呋喃等)，在堿(雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、雙(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、二異丙氨基鋰、丁基鋰、叔丁醇鉀、甲醇鈉、乙醇鈉、氫化鈉、氫化鉀等)的存在下，在-80到20℃的溫度下反應(yīng)進行。
可以與上述相同的方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中至少一個R1表示氨基的化合物，即，式(I-5)化合物的生產(chǎn)可通過使通過上述方法生產(chǎn)的、其中至少一個R1表示硝基的式(I-1)化合物中的一個化合物，即式(I-1-5)化合物還原，從而得到式(I-6)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中j表示0或1、2、3、或4的整數(shù)，其它符號同以上定義)；
(其中所有符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)。
硝基的還原反應(yīng)是已知的，可通過，例如，加氫反應(yīng)和使用金屬的還原反應(yīng)。
加氫反應(yīng)是已知的，通過加氫的脫保護反應(yīng)可通過，例如，在不活潑的溶劑[醚類(如四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇類(如甲醇、乙醇等)、苯類(如苯、甲苯等)、酮類(如丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(如乙腈等)、酰胺類(如二甲基聚酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或這些溶劑中至少兩種的混和溶劑]中，在加氫催化劑(如鈀-碳、鈀黑、鈀、氫氧化鈀、二氧化鉑、鎳、阮內(nèi)鎳、氯化釕等)的存在下，在有或沒有無機酸(如鹽酸、硫酸、次氯酸、硼酸、四氟硼酸等)或有機酸(如乙酸、對甲苯磺酸、草酸、三氟乙酸、甲酸等)的存在下，在常壓或加壓的氫氣氛圍下、或在甲酸銨的存在下，在0到200℃的溫度下進行。當使用酸時，可使用其鹽。
使用金屬的還原反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在與水混溶的有機溶劑(乙醇、甲醇、乙酸等)中，在有或沒有鹽酸水溶液的存在下，使用金屬(鋅、鐵、錫、氯化錫、氯化鐵等)在50到150℃的溫度下進行。
可以以相同方式生產(chǎn)本發(fā)明的式(I-A)化合物中的其中至少一個R3表示氨基的化合物。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中至少一個R1表示-NR5R6、R5表示C1-4烷基或被1到3個Cyc1(其中與氮原子相鄰的碳原子被一個Cyc1取代)取代的C1-4烷基、R6表示氫原子的化合物，即，式(I-7)化合物的生產(chǎn)可通過使上述方法生產(chǎn)的式(I-6)化合物與式(VII)化合物進行還原氨化反應(yīng)，從而得到式(I-8)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中Ra表示氫原子、C1-3烷基、Cyc1或被1到3個Cyc1取代的C1-3烷基，其它符號同以上定義)；Ra-1-CHO(VII)(其中Ra-1與Ra相同，然而，當需要保護時，保護Cyc1中包含的羥基、氨基、硫羥基或羧基，其它符號同以上定義)；
(其中所有符號同以上定義)。
可在使從式(I-6)化合物和式(VII)化合物產(chǎn)生的亞胺分離后進行還原氨化反應(yīng)，或在產(chǎn)生亞胺的反應(yīng)體系中無需分離進行還原(一鍋燴)。
上述產(chǎn)生亞胺的反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在有機溶劑(如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、苯、甲苯等)中，在有或沒有脫水試劑(如無水硫酸鎂、分子篩(專利商品名)等)的存在下，在有或沒有酸(如鹽酸、乙酸等)的存在下，在20℃到回流溫度的溫度下進行。
上述亞胺的還原反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在有機溶劑(如四氫呋喃、乙醚、二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基聚酰胺、乙酸、甲醇、乙醇、其混合物等)中，在還原劑(三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉、硼氫化鋅、二異丁基氫化鋁等)的存在下，在0到40℃的溫度下進行；或在溶劑(醚類(四氫呋喃、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷、乙醚等)、醇類(甲醇、乙醇等)、苯類(苯、甲苯等)、酮類(丙酮、甲基乙基酮等)、腈類(乙腈等)、酰胺類(二甲基聚酰胺等)、水、乙酸乙酯、乙酸、或這些溶劑中至少兩種的混和溶劑)中，在催化劑(鈀-碳、鈀黑、氫氧化鈀、氧化鉑、阮內(nèi)鎳等)的存在下，在常壓或加壓的氫氣氛圍下在0到200℃的溫度下進行。
上述還原氨化反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在有機溶劑(如二氯乙烷、二氯甲烷、二甲基聚酰胺、乙酸或其混合物等)中，在還原劑(三乙酰氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或硼氫化鈉)的存在下，在0到40℃的溫度下進行。
可以與上述相同方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中至少一個R1表示-NR7COR8和R7表示氫原子的化合物，即，式(I-9)化合物的生產(chǎn)可通過使上述方法生產(chǎn)的式(I-6)化合物與式(VIII)化合物進行酰胺化反應(yīng)，從而得到式(I-10)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中所有符號同以上定義)； (其中R8-1與R8相同，然而，當需要保護時，保護由R8-1表示的基團中包含的羥基、氨基、硫羥基或羧基)； (其中所有符號同以上定義)。
上述酰胺化反應(yīng)是己知的，其包括，例如(1)使用?；u的方法；(2)使用混和酸酐的方法；(3)使用縮合劑的方法等。
這些方法具體描述如下。
(1)使用?；u的方法可通過，例如，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中，或不使用溶劑，在-20℃到回流的溫度下使羧酸與酸鹵化試劑(草酰氯、亞硫酰氯等)反應(yīng)，然后使得到的?；u在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下，在胺和不活潑有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中在0到40℃的溫度下反應(yīng)。另外該方法也可在有機溶劑中(二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃等)，使用堿水溶液(碳酸氫鈉水溶液、氫氧化鈉水溶液)與?；u在0到40℃的溫度下進行。
(2)使用混和酸酐的方法可通過，例如，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中，或不使用溶劑，在叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下，在0到40℃的溫度下使羧酸與酸鹵化試劑(新戊酰氯、甲苯磺酰氯、甲磺酰氯等)或酸衍生物(氯甲酸乙酯、氯甲酸異丁酯等)反應(yīng)，使得到的混和酸酐在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、乙醚、四氫呋喃等)中在0到40℃的溫度下與胺反應(yīng)。
(3)使用縮合劑的方法可通過，例如，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃等)中，或不使用溶劑，在有或沒有叔胺(吡啶、三乙胺、二甲基苯胺、二甲氨基吡啶等)的存在下，在0到40℃的溫度下使羧酸和胺在縮合劑(1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺(EDC)、1，1’-碳酰二咪唑(CDI)、碘化-2-氯-1-甲基吡啶鹽、1-丙基環(huán)磷酸酐(PPA)等)的存在下在有或沒有1-羥基苯并三唑(HOBt)下進行。
優(yōu)選這些(1)、(2)和(3)的反應(yīng)在惰性氣體(氬氣、氮氣等)氛圍和無水條件下進行。
可以與上述相同方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中至少一個R1表示-NR7COR8和R7不表示氫原子的化合物，即，式(I-11)化合物的生產(chǎn)也可通過使式(I-10)化合物與式(IX)化合物進行反應(yīng)，從而得到式(I-12)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中R7-11與R7相同，而R7-11不表示氫原子，其它符號同以上定義)；R7-11-1-X (IX)(其中R7-11-1與R7-11相同，然而，當需要保護時，保護由R7-11-1表示的基團中包含的羥基、氨基、硫羥基或羧基)；
(其中所有符號同以上定義)。
式(I-11)化合物與式(IX)化合物的反應(yīng)是已知的，可通過，例如，在有機溶劑(乙醚、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等)中，在堿(氫化鈉、氫化鉀等)的存在下，在-20到60℃的溫度下反應(yīng)進行。
可以與上述相同方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中E2表示-NR21，即，式(I-13)化合物的生產(chǎn)也可通過使式(II-13)化合物與式(III-13)化合物進行還原氨化反應(yīng)，從而得到式(I-13’)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中所有符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)；
(其中R21-1與R21相同，然而，當需要保護時，保護由R21表示的基團中包含的羥基、氨基、硫羥基或羧基，其它符號同以上定義)。
可以與上述相同方式進行還原氨化反應(yīng)和保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物中，其中E2表示-NR79SO2-，即，式(I-14)化合物的生產(chǎn)也可通過使式(II-13)化合物與式(III-13)化合物進行磺酰胺化反應(yīng)，從而得到式(I-14’)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中所有符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)；
(其中所有符號同以上定義)； (其中R79-1與R21相同，然而，當需要保護時，保護由R79表示的基團中包含的羥基、氨基、硫羥基或羧基，其它符號同以上定義)。
磺酰胺化反應(yīng)是已知的，可通過，例如，使磺?；u與胺在堿(二異丙基乙基胺、吡啶、三乙胺、二甲基苯胺。二甲基氨基吡啶等)的存在下，在有機溶劑(氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃等)的存在下在0到40℃的溫度下反應(yīng)進行。
可以與上述相同方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在本發(fā)明的式(I-A)化合物的生產(chǎn)也可通過使式(I-15-1)化合物，或式(II-15-2)化合物與式(III-15)化合物進行反應(yīng)，然后環(huán)合，從而得到式(I-15’)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護 (其中X表示離去基團(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺?；?、甲磺?；?，其它符號同以上定義)； (其中X表示離去基團(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺?；?、甲磺?；?，其它符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)。
這個反應(yīng)是已知的，可在有機溶劑(苯、甲苯、二甲苯等)中在20到150℃的溫度下與胺反應(yīng)進行。
可以與上述相同方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
在其中 為雙鍵的本發(fā)明的式(I)化合物中，即式(I-B)化合物的生產(chǎn)可通過使上述方法生產(chǎn)的化合物，即，式(I-16)化合物經(jīng)歷消除反應(yīng)，得到式(I-B’)化合物，然后，如果必要，進行保護基的脫保護
(其中EB表示C1-3亞烷基，其它符號同以上定義)； (其中X表示離去基團(如氯原子、溴原子、碘原子、甲苯磺?；?、甲磺?；?，其它符號同以上定義)； (其中所有符號同以上定義)。
消除反應(yīng)是已知的，可通過在有機溶劑(甲醇、乙醇等)中與堿(氫氧化鈉、氫氧化鉀或其水溶液等)在0到40℃的溫度下反應(yīng)進行。
可以與上述相同方式進行保護基的脫保護反應(yīng)。
式(II)到(IX)化合物本身是已知的，或可通過已知方法容易地生產(chǎn)。
例如，可通過以下反應(yīng)工藝1中描述的方法生產(chǎn)式(II)和式(III)化合物。
在反應(yīng)工藝中，Et表示乙基，其它符號同以上定義的。
反應(yīng)工藝1 通過已知方法進行以上反應(yīng)工藝中的每個反應(yīng)。在反應(yīng)工藝中，用作起始原料的式(X)、(XI)、和(XII)化合物或是已知的，或是可通過已知方法容易地制備。
在本說明書的每個反應(yīng)中，可通過普通純化方法如常壓或減壓蒸餾、使用硅膠或硅酸鎂的高速液相色譜、薄層色譜或柱色譜、洗滌、重結(jié)晶等純化反應(yīng)產(chǎn)品。純化可在每個反應(yīng)進行或完成幾個步驟后進行。
本發(fā)明的其它的起始原料和每種試劑或本身是已知的，或可通過已知方法容易地生產(chǎn)。


圖1表示實施例1(1)生產(chǎn)的本發(fā)明的化合物通過p38αMAP激酶抑制ATF-2磷酸化的圖。
以下實驗表明本發(fā)明化合物具有抑制p38αMAP激酶的活性。
(1)p38αMAP激酶抑制活性的研究(1)通過使用抗磷酸化ATF-2抗體(Cell Signaling Inc.，#9221L)的蛋白印跡法，使用p38αMAP激酶的底物—轉(zhuǎn)錄激活因子2(轉(zhuǎn)錄激活因子2；ATF-2，Cell Signaling Inc.，#9224L)，研究了本發(fā)明化合物通過重組人p38αMAP激酶(Upstate Biotechnology Inc.，#14-251)對ATF-2磷酸化的抑制效果。換句話說，把已知濃度的10μL的本發(fā)明化合物的溶液加入到含重組人p38αMAP激酶(100ng/試管)的10μL的激酶緩沖液中(Cell Signaling Inc.，#9802)，在30℃下預(yù)培養(yǎng)10分鐘。然后，加入20μL的腺苷三磷酸(ATP)/ATF-2混合物，在30℃培養(yǎng)30分鐘后加入20μL的SDS緩沖液(187.5 mM Tris/6％SDS/30％甘油/150mM DTT/0.03％溴酚蘭)，以停止酶反應(yīng)。在100℃加熱5分鐘后，進行混和及離心。重新混和后，將20μL的樣品在SDS-PAGE凝膠(10-20％，Daiichi Pure Chemicals Co.，Ltd.)上進行電泳。電泳后，通過常規(guī)方法在PVDF膜(Sequi-Blot(專利商品名)，0.2μm，BIO-RAD)上進行印跡。然后用Block Ace(Snow Brand Milk ProductCo.，Ltd.)處理PVDF膜(在室溫，1小時)。在其與抗磷酸化的ATF-2抗體反應(yīng)1.5小時后，用TBS-T溶液(0.02M Tris/0.137M NaCl/0.05％吐溫20，pH 7.6)洗。另外，與第二個抗體(抗兔IgG，辣根過氧化物交聯(lián)全抗體，Amersham LIFE SCIENCE)反應(yīng)1小時。用TBS-T溶液洗后，使用蛋白印跡檢測試劑(Amersham Pharmacia Biotech)檢測磷酸化的ATF-2。
圖1表示使用實施例1生產(chǎn)的本發(fā)明的化合物的結(jié)果。
如圖1所示，實施例1生產(chǎn)的本發(fā)明的化合物在0.3μM或更高的濃度下通過p38αMAP激酶抑制ATF-2磷酸化。另外，本發(fā)明的其它化合物在1μM或更高的濃度下通過抑制p38αMAP激酶抑制ATF-2磷酸化。
(2)p38αMAP激酶抑制活性的研究(2)使用p38αMAP激酶的底物—轉(zhuǎn)錄激活因子2(下文簡稱為ATF-2)，檢測本發(fā)明的化合物通過重組人p38αMAP激酶對ATF-2磷酸化的抑制作用。
實驗方法把含重組人p38αMAP激酶(Upstate Biotechnology #14-251)的激酶緩沖液(25mM Tris-HCl(pH7.5)，5mMβ-甘油磷酸酯，2mM二硫蘇糖醇，0.1mM Na3VO4，10mM MgCl2)(5μL)加到一個384孔的板上，進行熒光檢測(6.25μg蛋白/孔)。另外，加入含本發(fā)明化合物的激酶溶液(5μL)，并在室溫培養(yǎng)20分鐘。分別地加入由激酶緩沖液制備的底物混合物(生物素化的ATF-2(5μg/mL)(UpstateBiotechnology #14-432)、腺苷三磷酸(90μmol/L)(Sigma #FL-AAS)和抗磷酸化的ATF-2抗體(20倍稀釋)(Cell SignalingTechnology，#9221L)，并在30℃進行酶反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)完成后，通過加入含0.25％BSA和100mM EDTA的5μL Hepes緩沖液終止酶反應(yīng)。使用Alpha ScreenTMRabbit Detection試劑盒(Packard #6760607)檢測由該反應(yīng)產(chǎn)生的磷酸化的ATF2和抗磷酸化的ATF2的復(fù)合體的量。
通過下式計算抑制率(％)，作為本發(fā)明化合物對p38MAP激酶的酶抑制活性抑制率(％)＝{(AC-AX)/(AC-AB)}×100AB不加入酶的測量值A(chǔ)C在沒有化合物的存在下，加入酶的測量值A(chǔ)X在化合物的存在下，加入酶的測量值結(jié)果是，本發(fā)明化合物的IC50為10μM或更低。例如，實施例1(1)所述化合物的IC50為42.9nM。
(3)對小鼠細胞因子生成的影響把懸浮于0.5％甲基纖維素(MC)中的本發(fā)明的化合物口服給予雄性Balb/c小鼠(Charles River Japan，Inc.)，0.5小時后，以1mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給予脂多糖(LPS，0.55B5，Difco)(5只動物/組)。對對照組(5只動物)口服給予MC(0.5％)。LPS治療90分鐘后，在乙醚麻醉下通過腹部主靜脈收集肝素化的血液，并通過離心(12,000rpm，3分鐘，4℃)得到血漿。在使用前將血漿樣品儲存在-80℃下。分別使用得自R&D Inc.的ELISA試劑盒(#MTA00)和得自EndogenInc.的ELISA試劑盒(#EM2IL6)測量血漿中的TNF-α和IL-6。
從以上測量結(jié)果發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物可顯著抑制細胞因子的產(chǎn)生。
(4)使用人細胞系測量對TNF-α生成的抑制活性使用人單核細胞系—THP-1，研究本發(fā)明的化合物對由脂多糖(LPS)刺激誘導(dǎo)的TNF-α生成的抑制作用。
實驗方法把使用含10％胎牛血清的RPMI-1640介質(zhì)(以下簡稱為RPMI-1640)和含本發(fā)明化合物的RPMI-1640制備的濃度為40ng/mL的每份為50μL的脂多糖(LPS；Difco #3120-25-0)加到組織培養(yǎng)用的96孔板上，加入使用RPMI-1640以細胞密度為2×106個細胞/mL制備的THP-1(Dainippon Pharmaceutical Co.，Ltd.，#06-202)的細胞懸浮溶液(100μL)，并在培養(yǎng)箱(5％CO2，95％空氣)中在37℃培養(yǎng)90分鐘。反應(yīng)完成后，回收培養(yǎng)介質(zhì)上清夜。并使用ELISA試劑盒(Invirtogen，#850090192)檢測TNF-α的生成量。
通過下式計算抑制率(％)，作為本發(fā)明化合物對TNF-α生成的抑制活性抑制率(％)＝{(AC-AX)/(AC-AB)}×100AB不使用LPS誘導(dǎo)的測量值A(chǔ)C在沒有化合物的存在下使用LPS誘導(dǎo)的測量值A(chǔ)X在化合物的存在下使用LPS誘導(dǎo)的測量值。
結(jié)果是，本發(fā)明化合物的IC50為10μM或更低。例如，實施例1(1)所述化合物的IC50為14.5nM。
本發(fā)明的式(I)化合物的毒性十分低，已經(jīng)證明其可足夠安全地用作藥物。
本發(fā)明的式(I)化合物抑制p38MAP激酶活性，因此，期望其可用于預(yù)防和/或治療多種炎性疾病、風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫性疾病、傳染病、膿毒癥、惡病質(zhì)、腦梗塞、阿爾茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注損傷、血栓癥、血管球性腎炎、糖尿病、移植-宿主排斥、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、銀屑病、皮炎、痛風、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、動脈硬化、經(jīng)皮透照冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄和胰腺炎。
式(I)化合物或其無毒性鹽可與其它藥物聯(lián)合給藥，目的在于1)補充和/或增強預(yù)防和/或治療效果；2)改善化合物的動力學和吸收，并降低劑量；和/或3)減輕化合物的副作用。
式(I)化合物可與其它藥物在一種藥物產(chǎn)品中作為包含這些成分的組合物聯(lián)合給藥、或與其它藥物單獨給藥。當它們單獨給藥時，可同時給藥或按時間間隔給藥。按時間間隔給藥包括在給予其它藥物之前給予式(I)化合物的方法，反之亦然；它們可以以相同的或不同的途徑進行給藥。
以上組合藥物的效果通過式(I)化合物對任一疾病的預(yù)防/或治療效果得到補充和/或增強。
對式(I)化合物與其它藥物的重量比沒有具體限制。
可在組合物中給予任意兩種或多種其它藥物。
用于補充和/或增強式(I)化合物的預(yù)防/或治療效果的其它藥物的例子不僅包括至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的那些，而且包括在前述機理的基礎(chǔ)上將要發(fā)現(xiàn)的那些。
用于補充和/或增強式(I)化合物對風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎等的預(yù)防/或治療效果的其它藥物包括甾體藥物、彈性酶抑制劑、大麻素-2受體激動劑、前列腺素、前列腺素合成酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、粘附分子抑制劑、抗TNF-α劑、免疫抑制劑、緩解病情抗風濕藥物、非甾體抗炎藥等。
用于補充和/或增強式(I)化合物對炎性腸疾病、克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎的預(yù)防/或治療效果的其它藥物包括甾體藥物、彈性酶抑制劑、大麻素-2受體激動劑、前列腺素、前列腺素合成酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、粘附分子抑制劑、抗TNF-α劑、免疫抑制劑、白三烯受體拮抗劑、抗膽堿劑、5-脂氧酶抑制劑、一氧化氮合成酶抑制劑、白細胞介素8拮抗劑、聚(ADP)核糖聚合酶抑制劑、線粒體苯并二氮雜卓受體拮抗劑、抗氧化劑、局部麻醉劑、用于消化道潰瘍的藥物、防御因子增強劑、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶等。
用于補充和/或增強式(I)化合物對哮喘、慢性肺炎性疾病或成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)的預(yù)防/或治療效果的其它藥物包括甾體藥物、彈性酶抑制劑、大麻素-2受體激動劑、前列腺素、前列腺素合成酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、粘附分子抑制劑、白三烯受體拮抗劑、抗膽堿劑、血栓素A2受體拮抗劑、血栓素合成酶抑制劑、β2腎上腺素受體激動劑、黃嘌呤衍生物、祛痰藥、抗生素、抗組胺藥、細胞因子抑制劑、錦紫蘇藥物、介質(zhì)釋放抑制劑等。
甾體藥物包括丙酸氯貝米松、雙醋二氟拉松、醋酸氟輕松、莫米松糠酸酯、二丙酸倍他米松、倍他米松丁丙酯、戊酸倍他米松、二氟潑尼松、戊酸二氟米龍、醋酸環(huán)戊酮縮去炎松、氯氟松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、醋酸地塞米松、醋酸氫化可的松、丁酸氫化可的松、氫化可的松丁丙酯、丙酸deprodone、強的松龍戊乙酯、氟輕松、二丙酸貝氯米松、丙酮縮去炎松、特戊酸氟米龍、二丙酸阿氯米松、丁氯貝氟松、強的松龍、氟氫可的松、醋酸可的松、氫化可的松、氫化可的松磷酸酯鈉、氫化可的松琥珀酸鈉、醋酸氟氫可的松、醋酸強的松龍、強的松龍琥珀酸鈉、強的松龍叔丁乙酯、強的松龍磷酸鈉、醋酸鹵潑尼松、甲基強的松龍、醋酸6-甲強的松龍、丁二酸鈉6-強的松龍、去炎松、醋酸去炎松、磷酸鈉地塞米松、棕櫚酸地塞米松、醋酸帕拉米松、倍他米松、氟替卡松丙酸酯、布地萘德、氟尼縮松、ST-126P、環(huán)索奈德、棕櫚酸地塞米松、糠酸莫米松、去氧異雄甾酮硫酸酯、地夫可特、6-甲強的松龍suleputanate、丁二酸鈉6-甲強的松龍等。
彈性酶抑制劑包括ONO-5046、ONO-6818、MR-889、PBI-1101、EPI-HNE-4、R-665、ZD-0892、ZD-8321、GW-311616、DMP-777、L-659286、L-658758、L-680833、L-683845、AE-3763等。
前列腺素(下文稱作“PG”)包括PG受體激動劑、PG受體拮抗劑等。
PG受體包括PGE受體(EP1、EP2、EP3、EP4)、PGD受體(DP、CRTH2)、PGF受體(FP)、PGI受體(IP)、TX受體(TP)等。
前列腺素合成酶抑制劑包括柳氮磺胺吡啶、氨水楊酸、奧沙拉秦、4-氨基水楊酸、JTE-522、金諾芬、卡洛芬、difenpiramide、flunoxaprofen、氟比洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、氯諾昔康、氯索洛芬、美羅昔康、噁西嗪、parsalmide、piproxen、吡羅昔康、吡羅昔康betadex、吡羅昔康肉桂酸酯、托品indometacinate、扎托洛芬、普南撲靈等。
磷酸二酯酶抑制劑包括PDE 4抑制劑如咯利普蘭、西洛司特(專利商品名Ariflo)、Bay19-8004、NIK-616、羅氟司特(BY-217)、cipamfylline(BRL-61063)、atizoram(CP-80633)、SCH-351591、YM-976、V-11294A、PD-168787、D-4396或IC-485，和PDE 5抑制劑如西地那非。
粘附分子抑制劑包括拮抗劑如α4整合素等。
抗TNF-α劑包括抗TNF-α的抗體、可溶性TNF-α受體、抗TNF-α受體的抗體等，和抗TNF-α-藥物，包括因福利梅、西那依普等。
免疫抑制劑包括甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、子囊霉素、來氟米特、布溪那明、柳氮磺胺吡啶、硫唑嘌呤、泰克利瑪、環(huán)磷酰胺等。
緩解病情抗風濕藥物包括金硫葡糖、硫代蘋果酸金鈉、金諾芬、阿克他利、D-青霉胺制劑、氯苯扎利二鈉、布溪那明、羥氯喹、柳氮磺胺吡啶等。
非甾體抗炎藥包括sasapyrine、水楊酸鈉、阿司匹林、阿司匹林二鋁酸鹽結(jié)合物、二氟尼柳、吲哚美辛、舒洛芬、ufenamate、二甲基異丙基甘菊環(huán)烴、丁苯羥酸、聯(lián)苯乙酸、雙氯芬酸、痛滅定鈉、奇諾力、芬布芬、napumetone、proglumetacin、吲哚美辛法尼西、阿西美辛、馬來酸proglumetacin、amfenac鈉、mofezolac、伊托多雷、布洛芬、布洛芬頻鈉醇、奈普生、氟比洛芬、氟比洛芬axetil、酮基布洛芬、苯氧布洛芬鈣、tiaprofen、噁丙嗪、普拉洛芬、洛索洛芬鈉、阿明洛芬、扎托洛芬、甲滅酸、甲滅酸鋁、托滅酸、floctafenine、酮苯基丁唑酮、氧苯丁唑酮、吡羅昔康、替諾昔康、安吡昔康、聯(lián)苯乙酸軟膏、依匹唑、鹽酸噻拉米特、鹽酸t(yī)inoridine、依莫法宗、sulpyrine、migrenin、散利痛、Sedes G、Amipylo N、sorbone、用于咳嗽和感冒制劑的纖毛蛋白衍生物、乙酰氨基酚、對乙醯胺基苯乙醚、甲磺酸二甲替嗪、simetride結(jié)合物、用于咳嗽和感冒制劑的非纖毛蛋白衍生物等。
白三烯受體拮抗劑包括水合普侖司特、孟魯司特、雅樂得、塞曲司特、MCC-847、KCA-757、CS-615、YM-158、L-740515、CP-195494、LM-1484、RS-635、A-93178、S-36496、BIIL-284、ONO-4057等。
抗膽堿劑包括異丙托溴銨、氧托溴銨、氟托溴胺、西托溴銨、替米維林、硫托溴銨、瑞伐托酯(UK-112166)等。
局部麻醉劑包括鹽酸可卡因、鹽酸普魯卡因、利多卡因、鹽酸二丁卡因、鹽酸丁卡因等。
防御因子增強劑包括硫糖鋁、aldioxa、替普瑞酮、鹽酸catraxate、奧諾前列素等。
血栓素A2受體拮抗劑包括塞曲司特、雷馬曲班、水合多米曲班鈣、KT-2-962等。
血栓素合成酶抑制劑包括鹽酸奧扎格雷、伊米曲司特鈉等。
β2腎上腺素受體興奮劑包括氫溴酸非諾特羅、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林、延胡索酸福莫特羅、沙美特羅羥萘甲酸鹽、硫酸異丙腎上腺素、硫酸奧西那林、硫酸氯丙那林、腎上腺素、鹽酸t(yī)rimetoquinol、硫酸hexoprenalinemesyl、鹽酸丙卡特羅、鹽酸妥洛特羅、妥洛特羅、鹽酸吡布特羅、鹽酸克侖特羅、鹽酸馬布特羅、鹽酸多培沙明、酒石酸meruadrine、AR-C68397、左旋沙丁胺醇、R，R-福莫特羅、KUR-1246、KUL-7211、AR-C89855、S-1319等。
黃嘌呤衍生物包括氨茶堿、茶堿、多索茶堿、sipamphylline、甘油茶堿等。
祛痰劑包括Foeniculated Ammonia Spirit、碳酸氫鈉、鹽酸溴己新、碳酰半胱氨酸、鹽酸氨溴索、鹽酸氨溴索緩釋制劑、鹽酸機阿機半胱氨酸、乙酰基半胱氨酸、L-半胱氨酸乙酯鹽酸鹽、四丁酚醛等。
抗生素包括頭孢呋辛鈉、三水合美羅培南、硫酸奈替米星、硫酸西索米星、頭孢布烯、PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、阿霉素、硫酸強壯霉素、鹽酸頭孢他美酯等。對于可吸入的抗生素，包括如PA-1806、IB-367、妥布霉素、PA-1420、阿霉素、硫酸強壯霉素、鹽酸頭孢他美酯等。
抗組胺劑包括延胡索酸酮替芬、美喹他嗪、鹽酸氮卓斯汀、奧沙米特、特非那定、二延胡索酸依米司汀、鹽酸依匹斯汀、阿斯咪唑、依巴斯汀、鹽酸西替利嗪、bepotastine、非索非那定、氯雷他定、地洛他定、鹽酸奧洛他定、TAK-427、ZCR-2060、NIP-530、莫美他松糠酸酯、咪唑斯汀、BP-294、andolast、金諾芬、阿伐斯丁等。
細胞因子抑制劑包括磺司特(專利商品名IPD)等。
介質(zhì)釋放抑制劑包括曲尼司特、色甘酸鈉、氨來占諾、瑞吡司特、異丁司特、dazanolast、吡嘧司特鉀等。
為使用式(I)表示的本發(fā)明化合物及其無毒性鹽，這些化合物通常進行全身或局部的口服或非腸道給藥。
這些化合物的劑量取決于患者的年齡、體重和癥狀、治療值、給藥方法、治療時間等。然而，在實踐中，這些化合物對成人以1μg到10mg的量每天口服給藥一次或多次，或以0.1μg到10mg的量每天非腸道給藥一次或多次，或每天連續(xù)靜脈給藥1小時到24小時。
理所當然，因為如上所述，劑量隨情況不同而不同，因此這些化合物的劑量可低于上述值或可能需要超過上述范圍。
本發(fā)明的化合物可以以組合物的形式給藥如用于口服給藥的固體組合物、液體組合物、或其它組合物，或用于非腸道給藥的注射劑、擦劑或栓劑。
用于口服給藥的固體制劑包括壓片、丸劑、膠囊、散劑和顆粒劑。
膠囊包括硬膠囊和軟膠囊。
在所述固體制劑中，可使用一種或多種活性物質(zhì)與至少一種以下的稀釋劑組合如乳糖、甘露醇、mannnit、葡萄糖、羥丙基纖維素、微晶纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、鋁硅酸鎂等。
根據(jù)本領(lǐng)域的常識，固體組合物可包括除稀釋劑外的其它添加物，如潤滑劑(如硬脂酸鎂等)、崩解劑(如纖維素乙醇酸鈣等)、增溶劑(如谷氨酸、天冬氨酸等)等。如果必要，壓片或丸劑可用胃膜或腸膜(如蔗糖、凝膠、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素鄰苯二甲酸酯等)包衣，或具有兩層或多層包衣。另外，包括由能夠在體內(nèi)吸收的物質(zhì)如凝膠制成的膠囊。
用于口服給藥的液體制劑包括藥學可接受的乳劑、溶液、糖漿、西也劑等。在所述液體制劑中，在通常使用的惰性稀釋劑(如純凈水、乙醇等)中可溶解、懸浮、或乳化一種或多種活性物質(zhì)。除稀釋劑外，組合物可包括惰性稀釋劑、保濕劑、助懸劑、乳化劑、甜味劑、調(diào)味劑、芳香劑和防腐劑。
用于口服給藥的其它組合物包括噴霧劑，其包括一種或多種活性成分并可通過本身已知的方法制備。除常規(guī)使用的稀釋劑外，噴霧劑可包括穩(wěn)定劑如硫酸氫鈉、和等滲緩沖劑如氯化鈉、檸檬酸鈉和檸檬酸。噴霧劑的制備在如US 2,868,691和3,095,355中有詳細描述。
用于非腸道給藥的注射劑包括無菌水溶液或非水溶液、懸浮劑和乳劑。用于水溶液或懸浮劑的溶劑可包括如注射用蒸餾水、生理鹽水。用于非水溶液或懸浮劑的溶劑可包括如丙二醇、聚乙二醇、植物油(如橄欖油等)、醇類(如乙醇等)、POLYSORBATE80(注冊商標)等。
另外，這些注射劑可包括某些添加物，如防腐劑、保濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、溶液助劑(如谷氨酸、天冬氨酸等)。它們可通過細菌濾膜過濾、與殺菌物質(zhì)混合、或輻射消毒。它們也可以以無菌固體形式生產(chǎn)，其可在使用前立即溶解于注射用無菌水或某些其它無菌稀釋劑中。
用于非腸道給藥的其它組合物包括外用液體組合物、膏劑、擦涂劑、直腸給藥用栓劑和陰道栓等，其包括一種或多種活性物質(zhì)并可通過本身已知的方法制備。
實現(xiàn)本發(fā)明的最佳方式以以下參考實施例和實施例為基礎(chǔ)詳細說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受這些參考實施例和實施例的限制。
圓括號中的溶劑表示展開劑或稀釋劑，在色譜分離或TLC中所用溶劑的比例為體積比，NMR中圓括號中的溶劑表示測試用溶劑。
參考實施例14-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠丁酸乙酯 在氬氣氣氛下，在冰浴中，向2，6-二氯苯胺(5.96g)在N，N-二甲基甲酰胺(50ml)的溶液中加入乙基戊二?；?9.87g)，混合物室溫攪拌5小時，將反應(yīng)混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用異丙基醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(7.67g)。
TLCRf0.41(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.23-7.05(m，2H)，4.15(q，J＝7.2Hz，2H)，2.60-2.42(m，4H)，2.18-2.00(m，2H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H).
參考實施例24-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-芐基丁酸乙酯 在氬氣氣氛下，將參考實施例1制備的化合物(909mg)在無水四氫呋喃(20ml)的溶液冷卻到-78℃，向其中滴加二異丙基氨基鋰(1.5M的環(huán)己烷溶液，4.4ml)，混合物攪拌30分鐘并向其中加入溴芐(0.39ml)，混合物在-60℃攪拌1小時，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4→3∶7)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(188mg)。
TLCRf0.53(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.30-7.13(m，6H)，7.07(s，1H)，4.10(q，J＝7.2Hz，2H)，3.04-2.77(m，3H)，2.60-2.30(m，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.17(t，J＝7.2Hz，3H).
參考實施例34-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-芐基丁醇
在氬氣氣氛下，在冰浴中，向參考實施例2制備的化合物(180mg)在無水四氫呋喃(5ml)的溶液中加入硼氫化鋰(170mg)，混合物室溫攪拌48小時，將反應(yīng)混合物傾入到冰水中并向其中加入1N鹽酸，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(117mg)。
TLCRf0.17(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34-7.15(m，6H)，7.10(s，1H)，3.64(m，1H)，3.57(m，1H)，2.78-2.40(m，4H)，2.17(br，1H)，2.01-1.75(m，3H).
參考實施例44-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-芐基丁基溴 在氬氣氣氛下，向參考實施例3制備的化合物(115mg)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入三苯基膦(155mg)和四溴化碳(247mg)，混合物室溫攪拌1.5小時，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，并用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(112mg)。
TLCRf0.61(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝7.8Hz，2H)，7.37-7.14(m，6H)，6.91(s，1H)，3.48(m，1H)，3.38(m，1H)，2.81-2.62(m，2H)，2.60-2.40(m，2H)，2.12(m，1H)，2.00-1.87(m，2H).
實施例11-(2，6-二氯苯基)-5-芐基哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，在冰浴中，向參考實施例4制備的化合物(110mg)在無水四氫呋喃(5ml)的溶液中加入叔丁醇鉀(33mg)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，然后用乙酸乙酯萃取，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(87mg)。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.40-7.16(m，8H)，3.39-3.29(m，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.58-2.30(m，2H)，2.01(m，1H)，1.72(m，1H).
實施例1(1)-1(12)通過參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→實施例1所述的相同步驟，使用相應(yīng)的鹵化物代替芐基溴，得到以下本發(fā)明的化合物。
實施例1(1)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.42-7.34(m，2H)，7.24-7.08(m，2H)，6.87-6.77(m，2H)，3.36(d，J＝8.1Hz，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.60-2.29(m，2H)，1.99(m，1H)，1.73(m，1H).
實施例1(2)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-萘基甲基)哌啶-2-酮 TLCRf0.39(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.83-7.75(m，3H)，7.63(s，1H)，7.50-7.40(m，2H)，7.39-7.30(m，3H)，7.18(t，J＝8.1Hz，1H)，3.42-3.30(m，2H)，2.97-2.82(m，2H)，2.70(ddd，J＝18.0，6.0，3.6Hz，1H)，2.61-2.42(m，2H)，2.02(m，1H)，1.78(m，1H).
實施例1(3)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.42(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.41-7.34(m，2H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，7.03-6.91(m，3H)，3.43-3.30(m，2H)，2.74-2.58(m，3H)，2.49(m，1H)，2.40-2.23(m，7H)，2.01(m，1H)，1.72(m，1H).
實施例1(4)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲氧芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.20(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)NMR(CDCl3)d 7.42-7.36(m，2H)，7.25-7.12(m，5H)，3.41-3.29(m，2H)，2.80-2.63(m，3H)，2.52(ddd，J＝17.4，10.8，6.3Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.01(m，1H)，1.72(m，1H).
實施例1(5)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDC213)d 7.57(d，J＝8.1Hz，2H)，7.41-7.36(m，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21(m，1H)，3.36(d，J＝7.8Hz，2H)，2.79(d，J＝7.2Hz，2H)，2.69(ddd，J＝17.7，5.7，3.6Hz，1H)，2.60-2.32(m，2H)，2.00(m，1H)，1.72(m，1H).
實施例1(6)1-(2，6-二氯苯基)-5-(3，5-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.42-7.34(m，2H)，7.21(m，1H)，6.80-6.63(m，3H)，3.41-3.28(m，2H)，2.75-2.62(m，3H)，2.54(ddd，J＝17.7，11.1，6.3Hz，1H)，2.38(m，1H)，2.00(m，1H)，1.72(m，1H).
實施例1(7)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.38(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.42-7.34(m，3H)，7.25-7.14(m，4H)，3.46-3.34(m，2H)，2.94-2.77(m，2H)，2.69(ddd，J＝17.7，5.7，3.3Hz，1H)，2.59-2.40(m，2H)，2.00(m，1H)，1.77(m，1H).
實施例1(8)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.29(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.41-7.34(m，2H)，7.23-7.09(m，3H)，7.04-6.95(m，2H)，3.37-3.27(m，2H)，2.74-2.61(m，3H)，2.52(ddd，J＝17.7，11.4，6.3Hz，1H)，2.37(m，1H)，2.00(m，1H)，1.69(m，1H).
實施例1(9)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.41-7.34(m，2H)，7.25-7.15(m，3H)，7.14-6.99(m，2H)，3.38(d，J＝8.1Hz，2H)，2.76(d，J＝6.9Hz，2H)，2.69(ddd，J＝18.3，6.0，3.6Hz，1H)，2.60-2.34(m，2H)，2.00(m，1H)，1.74(m，1H).
實施例1(10)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-萘甲基)哌啶-2-酮 TLCRf0.48(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 8.01(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90-7.87(m，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.58-7.48(m，2H)，7.43-7.32(m，4H)，7.20(t，J＝8.1Hz，1H)，3.53-3.40(m，2H)，3.22(dd，J＝6.6Hz，12.8Hz，1H)，3.11(dd，J＝7.8Hz，12.8Hz，1H)，2.73-2.42(m，3H)，2.08-1.97(m，1H)，1.88-1.74(m，1H).
實施例1(11)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.46(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.41-7.34(m，2H)，7.25-7.08(m，3H)，6.92-6.84(m，2H)，3.83(s，3H)，3.35(d，J＝8.4Hz，2H)，2.75-2.62(m，3H)，2.59-2.37(m，2H)，1.98(m，1H)，1.70(m，1H).
實施例1(12)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-乙基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.28(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)NMR(CDCl3)d 7.40-7.35(m，2H)，7.19(m，1H)，7.13(d，J＝8.7Hz，2H)，7.10(d，J＝8.7Hz，2H)，3.42-3.28(m，2H)，2.73-2.60(m，5H)，2.50(m，1H)，2.38(m，1H)，2.00(m，1H)，1.70(m，1H)，1.23(t，J＝7.8Hz，3H).
實施例21-(2，6-二氯苯基)-5-芐基哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，將參考實施例3制備的化合物(3.65g)在四氫呋喃(50ml)的溶液在冰浴中冷卻，向其中加入三苯基膦(4.92g)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，7.41m1)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌15分鐘，之后濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，用叔丁基甲基醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1.89g)。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.40-7.16(m，8H)，3.39-3.29(m，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.58-2.30(m，2H)，2.01(m，1H)，1.72(m，1H).
實施例31-(2-氯苯基)-5-芐基哌啶-2-酮
通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→實施例1所述的相同步驟，使用2-氯苯胺代替2，6-二氯苯胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.48-7.43，7.33-7.16(m，9H)，3.49-3.39，3.29-3.22(m，2H)，2.73-2.27(m，5H)，2.07-1.95(m，1H)，1.79-1.65(m，1H).
實施例41-(2，6-二氟苯基)-5-芐基哌啶-2-酮 通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→實施例1所述的相同步驟，使用2，6-二氟苯胺代替2，6-二氯苯胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.53(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.33-7.17(m，6H)，6.99-6.91(m，2H)，3.46(ddd，J＝1.3Hz，5.1Hz，11.4Hz，1H)，3.37(dd，J＝9.3Hz，11.4Hz，1H)，2.71(d，J＝7.5Hz，2H)，2.68-2.62(m，1H)，2.58-2.46(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.79-1.65(m，1H).
實施例51-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→實施例1所述的相同步驟，使用2，6-二甲基苯胺代替2，6-二氯苯胺，和使用2，4-二氟芐基溴代替芐基溴，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.17-7.05(m，4H)，6.87-6.75(m，2H)，3.29-3.18(m，2H)，2.75-2.62(m，3H)，2.52(ddd，J＝18.3，11.7，6.6Hz，1H)，2.30(m，1H)，2.21(s，3H)，2.12(s，3H)，2.00(m，1H)，1.66(m，1H).
參考實施例52，6-二氯-4-羥基甲基苯胺 在氬氣氣氛下，在冰浴下，向4-氨基-3，5-二氯苯甲酸(2.5g)在無水四氫呋喃(100ml)的溶液中加入硼烷-四氫呋喃絡(luò)合物(1.04M的四氫呋喃溶液，35ml)，混合物室溫攪拌1小時，向反應(yīng)混合物中加入甲醇并濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物，所得化合物無需純化即可用于下一步驟。
TLCRf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)NMR(CDCl3)d 7.21(s，2H)，4.54(d，J＝4.5Hz，2H)，4.43(s，2H)，1.59(t，J＝4.5Hz，1H).
參考實施例62，6-二氯-4-(1，1，1-三苯基甲氧基甲基)苯胺 在氬氣氣氛下，在冰浴下，向參考實施例5制備的化合物在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入三乙胺(3.68ml)、三苯基甲基氯(3.71g)和N，N-二甲基氨基吡啶(65mg)，混合物室溫攪拌12小時，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物(3.0g)。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶9)NMR(CDCl3)d 7.50-7.43(m，6H)，7.37-7.20(m，9H)，7.16(s，2H)，4.40(s，2H)，4.01(s，2H).
實施例61-[2，6-二氯-4-(1，1，1-三苯基甲氧基甲基)苯基]-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→參考實施例4→實施例1所述的相同步驟，使用參考實施例6制備的化合物代替2，6-二氯苯胺和使用2，4-二氟芐基溴代替芐基溴，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
TLCRf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.50-7.43(m，6H)，7.39-7.20(m，11H)，7.17(m，1H)，6.81(m，2H)，4.14(s，2H)，3.34(d，J＝7.8Hz，2H)，2.76-2.62(m，3H)，2.52(ddd，J＝17.7，11.1，6.3Hz，1H)，2.38(m，1H)，1.99(m，1H)，1.72(m，1H).
實施例71-(2，6-二氯-4-羥基甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 將實施例6制備的化合物(380mg)溶解在二氯甲烷(1ml)和水(0.1ml)的混合溶液中，向處于冰浴中的混合溶液中加入三氟乙酸(1ml)，混合物在0℃攪拌1小時，將反應(yīng)混合物傾入到冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液中并用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)并用異丙基醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(162mg)。
TLCRf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.34(s，2H)，7.14(m，1H)，6.87-6.75(m，2H)，4.62-4.53(m，2H)，3.34(d，J＝7.8Hz，2H)，2.77-2.61(m，3H)，2.59-2.28(m，3H)，1.99(m，1H)，1.72(m，1H).
參考實施例74-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-羥基丁酸乙酯 在氬氣氣氛下，將參考實施例1制備的化合物(2.09g)在無水四氫呋喃(15ml)的溶液冷卻到-78℃，向其中加入二(三甲基甲硅烷基四)氨基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，15.2ml)，混合物攪拌30分鐘，向其中加入2-(苯磺?；?-3-苯基oxaziridine(2.16g)在無水四氫呋喃(10ml)的溶液，在-70～-60℃攪拌4小時，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7→2∶3)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(1.03g)。
TLCRf0.30(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，4.38-4.19(m，3H)，3.18(br，1H)，2.77-2.51(m，2H)，2.37(m，1H)，2.03(m，1H)，1.31(t，J＝7.8Hz，3H).
參考實施例84-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-甲氧基甲氧基丁酸乙酯 在氬氣氣氛下，在冰浴中，向參考實施例7制備的化合物(650mg)在二氯甲烷(5ml)的溶液中加入二異丙基乙胺(2.1ml)和氯甲基甲基醚(0.70ml)，混合物室溫攪拌12小時，向其中加入乙酸乙酯，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7→2∶3)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(330mg)。
TLCRf0.43(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，4.79-4.68(m，2H)，4.49(m，1H)，4.21(q，J＝7.8Hz，2H)，3.43(s，3H)，2.72-2.48(m，2H)，2.40-2.08(m，2H)，1.32(t，J＝7.8Hz，3H).
參考實施例94-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-甲氧基甲氧基丁醇 通過參考實施例3所述的相同步驟，使用參考實施例8制備的化合物代替參考實施例2制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.22(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.31(s，1H)，7.19(t，J＝8.1Hz，1H)，4.91-4.68(m，2H)，3.78(m，1H)，3.78-3.50(m，2H)，3.46(s，3H)，3.01(br，1H)，2.65-2.50(m，2H)，2.05-1.86(m，2H).
參考實施例104-甲基苯磺酸-4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲?；鵠-2-甲氧基甲氧基丁基酯 在氬氣氣氛下，將參考實施例9制備的化合物(190mg)在吡啶(5ml)的溶液冷卻到0℃，向其中加入對甲苯磺酰氯(180mg)，混合物室溫攪拌12小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉、水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.44(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.80(d，J＝8.1Hz，2H)，7.42-7.32(m，5H)，7.19(m，1H)，4.75-4.60(m，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.97(m，1H)，3.38(s，3H)，2.61-2.47(m，2H)，2.45(s，3H)，2.02-1.80(m，2H).
參考實施例111-(2，6-二氯苯基)-5-甲氧基甲氧基哌啶-2-酮
通過實施例1所述的相同步驟，使用參考實施例10制備的化合物代替參考實施例4制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.39(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.41-7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，4.79-4.743.67(dd，J＝12.0，4.5Hz，1H)，3.54(dd，J＝12.0，5.4Hz，2.87-2.74(m，1H)，2.56(dt，J＝17.7，6.3Hz，1H)，2.20-2.10(m，2H).
參考實施例121-(2，6-二氯苯基)-5-羥基哌啶-2-酮 將參考實施例11制備的化合物(178mg)溶于甲醇(5ml)和水(1ml)的混合溶劑中，向其中加入濃鹽酸(0.12ml)，混合物在70℃攪拌6小時，用飽和碳酸氫鈉中和并濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑并用異丙基醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(102mg)。
TLCRf0.21(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.42-7.38(m，2H)，7.22(m，1H)，4.38(m，1H)，3.74(dd，J＝12.0，4.2，1H)，3.45(dd，J＝12.0，4.8Hz，1H)，2.83(ddd，J＝18.0，8.4，6.6Hz，1H)，2.59(dt，J＝18.0，6.3Hz，1H)，2.20-2.07(m，2H)，1.91(d，J＝4.8Hz，1H).
實施例81-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，將參考實施例12制備的化合物(100mg)溶于四氫呋喃(5ml)中，向其中加入2，4-二氟苯酚(64mg)和三苯基膦(232mg)并且反應(yīng)混合物使用冰冷卻。向反應(yīng)混合物中加入偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，0.35ml)，室溫攪拌12小時，濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘余物在硅膠上用柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(51mg)。
TLCRf0.41(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.43-7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，7.04(m，1H)，6.93-6.76(m，2H)，4.77(m，1H)，3.83-3.68(m，2H)，2.92(ddd，J＝17.4，9.6，6.0Hz，1H)，2.61(dt，J＝17.4，6.0Hz，1H)，2.41-2.18(m，2H).
實施例8(1)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟硫代苯氧基)哌啶-2-酮
通過實施例8所述的相同步驟，使用2，4-二氟苯硫酚代替2，4-二氟苯酚，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.60(m，1H)，7.40-7.35(m，2H)，7.21(m，1H)，6.94-6.83(m，2H)，3.65(m，1H)，3.62-3.53(m，2H)，2.81(ddd，J＝17.7，6.0，4.8Hz，1H)，2.61(ddd，J＝17.7，9.6，6.3Hz，1H)，2.28(m，1H)，1.98(m，1H).
實施例91-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-芐基哌啶-2-酮 通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用2，6-二氯-4-硝基苯胺代替2，4-二氯苯酚，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.63(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 8.26-8.23(m，2H)，7.34-7.17(m，5H)，3.38-3.32(m，2H)，2.80-2.65(m，3H)，2.60-2.36(m，2H)，2.08-2.01(m，1H)，1.80-1.67(m，1H).
實施例9(1)1-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用2，6-二氯-4-硝基苯胺代替2，6-二氯苯酚，使用2，4-二氟芐基溴代替芐基溴，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.57(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 8.26(dd，J＝2.3Hz，4.1Hz，2H)，7.18-7.10(m，1H)，6.87-6.78(m，2H)，3.40-3.29(m，2H)，2.74(d，J＝6.9Hz，2H)，2.68(dd，J＝3.3Hz，5.7Hz，1H)，2.60-2.48(m，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.08-1.97(m，1H)，1.82-1.68(m，1H).
實施例101-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-芐基哌啶-2-酮 將實施例9制備的化合物(421mg)溶于醋酸(11ml)和水(2ml)的混合溶劑中，向其中加入鐵粉(470mg)，混合物室溫攪拌10分鐘，用乙酸乙酯稀釋，通過Celite(專利商品名)過濾，濃縮濾液，通過Floridil(專利商品名)過濾，濃縮濾液，得到的殘余物用異丙基醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(373mg)。
TLCRf0.14(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.33-7.17(m，5H)，6.62-6.59(m，2H)，3.87(s，2H)，3.35-3.26(m，2H)，2.74-2.60(m，3H)，2.54-2.42(m，1H)，2.38-2.30(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.73-1.62(m，1H).
實施例10(1)1-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例10所述的相同步驟，使用實施例9(1)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.21(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.18-7.10(m，1H)，6.85-6.76(m，2H)，6.60-6.58(m，2H)，3.92(s，2H)，3.31(d，J＝7.8Hz，2H)，2.72-2.62(m，3H)，2.55-2.43(m，1H)，2.38-2.29(m，1H)，1.99-1.92(m，1H)，1.75-1.65(m，1H).
實施例111-[2，6-二氯-4-(N-(4-甲基咪唑-5-基甲基)氨基)苯基]-5-芐基哌啶-2-酮
將實施例10制備的化合物(100mg)、4-甲基-5-甲?；溥?158mg)和無水硫酸鎂(35mg)懸浮在甲苯(3ml)中，混合物回流1.5小時，濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物懸浮在甲醇(3ml)中，向懸浮液中加入硼氫化鈉(55mg)，攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯和水稀釋，用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用乙酸乙酯洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(93mg)。
TLCRf0.28(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(DMSO-d6)d 11.70(s，1H)，7.42(s，1H)，7.30-7.15(m，5H)，6.71(s，2H)，6.43(t，J＝5.1Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.22-3.12(m，2H)，2.66(d，J＝7.5Hz，2H)，2.41-2.23(m，3H)，2.15(s，3H)，1.90-1.80(m，1H)，1.62-1.48(m，1H).
實施例11(1)1-[2，6-二氯-4-(N-甲基氨基)苯基]-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例11所述的相同步驟，使用低聚甲醛代替4-甲基-5-甲?；溥颍玫骄哂幸韵挛锢頂?shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.44(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)NMR(CDCl3)∶d 7.18-7.10(m，1H)，6.85-6.76(m，2H)，6.52-6.50(m，2H)，4.17-4.08(m，1H)，3.32(d，J＝8.1Hz，2H)，2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，2.72-2.61(m，3H)，2.55-2.43(m，1H)，2.37-2.28(m，1H)，2.00-1.90(m，1H)，1.75-1.62(m，1H).
實施例121-[2，6-二氯-4-(2-苯基乙?；被?苯基]-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 將實施例10(1)制備的化合物(115mg)和三乙胺(50μl)在二氯甲烷(3ml)中的溶液用冰冷卻，向其中加入苯基乙酰基氯(48μl)，混合物室溫攪拌過夜，向反應(yīng)混合物中加入水，用二氯甲烷萃取，有機層用1N鹽酸、1N氫氧化鈉水溶液、水和鹽水依次洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物用異丙基醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(104mg)。
TLCRf0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 9.03(s，1H)，7.40(d，J＝2.4Hz，1H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.32-7.28(m，5H)，7.16-7.08(m，1H)，6.85-6.76(m，2H)，3.58(s，2H)，3.32-3.29(m，2H)，2.78-2.70(m，3H)，2.63-2.51(m，1H)，2.44-2.30(m，1H)，2.05-1.94(m，1H)，1.80-1.70(m，1H).
實施例12(1)1-(2，6-二氯-4-乙?；被交?-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例12所述的相同步驟，使用乙酰基氯代替苯基乙?；龋玫骄哂幸韵挛锢頂?shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.23(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)NMR(CDCl3)d 9.12(s，1H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.17-7.09(m，1H)，6.86-6.77(m，2H)，3.31(d，J＝8.4Hz，2H)，2.75-2.67(m，3H)，2.57(m，1H)，2.37(m，1H)，2.05-1.94(m，4H)，1.73(m，1H).
實施例131-(2，6-二氯-4-(N-甲基-2-苯基乙酰基氨基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?2制備的化合物(65mg)在N，N-二甲基甲酰胺(1.3ml)的溶液中加入氫化鈉(5mg)和碘甲烷(9μl)，混合物室溫攪拌1小時，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯，有機層用飽和硫代硫酸鈉水溶液、1N鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(34mg)。
TLCRf0.30(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.26-7.01(m，8H)，6.87-6.79(m，2H)，3.57(s，2H)，3.36(d，J＝9.0Hz，2H)，3.25(s，3H)，2.76-2.65(m，3H)，2.59-2.47(m，1H)，2.46-2.32(m，1H)，2.05-1.96(m，1H)，1.81-1.71(m，1H).
實施例14(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，將實施例1(1)制備的化合物(130mg)在無水四氫呋喃(10ml)的溶液冷卻到-78℃，向其中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，0.39ml)，混合物攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入碘甲烷(24μl)，在-70～-60℃下攪拌30分鐘，向其中加入飽和氯化銨溶液，用乙酸乙酯萃取，有機層用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)溶劑，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶4)，用異丙基醚-正己烷洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(29mg)和實施例14a代表的本發(fā)明的化合物(20mg)。
TLCRf0.58(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)d 7.36(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22-7.08(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，3.42-3.24(m，2H)，2.67(d，J＝7.2Hz，2H)，2.61-2.35(m，2H)，2.02(m，1H)，1.51(m，1H)，1.30(d，J＝7.2Hz，3H).
實施例14a(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 TLCRf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.41-7.34(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，3.37(d，J＝7.5Hz，2H)，2.83-2.63(m，3H)，2.54(m，1H)，1.91(ddd，J＝13.8，9.3，6.3Hz，1H)，1.77(dt，J＝13.8，4.5Hz，1H)，1.33(d，J＝7.5Hz，3H).
實施例14(1)(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-乙基哌啶-2-酮 通過實施例14所述的相同步驟，使用碘乙烷代替碘甲烷，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物，和由實施例14(1)代表的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.36(d，J＝8.4Hz，2H)，7.21-7.08(m，2H)，6.87(m，2H)，3.36(t，J＝11.4Hz，1H)，3.23(ddd，J＝11.4，4.8，2.1Hz，1H)，2.78-2.61(m，2H)，2.51-2.33(m，2H)，2.00(m，1H)，1.89(m，1H)，1.76(m，m，1H)，1.57(m，1H)，0.97(t，J＝7.5Hz，3H).
實施例14(1)a(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-乙基哌啶-2-酮 TLCRf0.56(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.41-7.36(m，2H)，7.23-7.12(m，2H)，6.87-6.77(m，2H)，3.41(dd，J＝11.7，5.7Hz，1H)，3.32(dd，J＝11.7，8.4Hz，1H)，2.84-2.70(m，2H)，2.60-2.42(m，2H)，2.02-1.76(m，3H)，1.62(m，1H)，0.96(t，J＝7.8Hz，3H).
實施例14(2)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲氧基甲基哌啶-2-酮
通過實施例14所述的相同步驟，使用溴甲基甲基醚代替碘甲烷，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.51(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.40-7.34(m，2H)，7.22-7.08(m，2H)，6.87-6.76(m，2H)，3.80-3.68(m，2H)，3.45-3.21(m，5H)，2.98-2.34(m，4H)，2.12(m，1H)，1.90-1.65(m，1H).
實施例151-(2，6-二氯苯基)-5，5-二(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用4-[N-(2，6-二氯苯基)氨甲酰基]-2，2-二(2，4-二氟芐基)丁酸乙基酯代替參考實施例2制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.30(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(DMSO-d6)d 7.60-7.50(m，2H)，7.42-7.30(m，3H)，7.25-7.15(m，2H)，7.08-6.98(m，2H)，3.34(s，2H)，3.00(d，J＝14.1Hz，2H)，2.71(d，J＝14.1Hz，2H)，2.60(t，J＝6.9Hz，2H)，1.58(t，J＝6.9Hz，2H).
實施例16(1)～16(13)通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→實施例2所述相同步驟，使用相應(yīng)的胺衍生物和相應(yīng)的鹵代芐基衍生物，得到以下本發(fā)明的化合物。
實施例16(1)1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)NMR(CDCl3)d 7.24(s，2H)，7.15-7.07(m，1H)，6.87-6.73(m，2H)，3.27-3.10(m，2H)，2.73-2.60(m，3H)，2.55-2.42(m，1H)，2.35-1.92(m，8H)，1.74-1.60(m，1H).
實施例16(2)1-(2-甲基萘-1-基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 7.88-7.80(m，1H)，7.78-7.60(m，2H)，7.53-7.33(m，3H)，7.19-7.07(m，1H)，6.88-6.72(m，2H)，3.53-3.25(m，2H)，2.88-2.25(m，8H)，2.14-2.04(m，1H)，1.93-1.68(m，1H).
實施例16(3)1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.28(乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3)NMR(CDCl3)d 7.22-7.04(m，6H)，6.93(m，1H)，5.29(s，2H)，3.78-3.72(m，2H)，3.54-3.49(m，2H)，3.37(s，3H)，3.31-3.17(m，2H)，2.70(d，J＝6.9Hz，2H)，2.67(ddd，J＝18.3，5.7，3.0Hz，1H)，2.49(ddd，J＝18.3，12.0，6.6Hz，1H)，2.35(m，1H)，2.22(s，3H)，2.10(s，3H)，2.00(m，1H)，1.66(m，1H).
實施例16(4)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-硝基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 8.19(d，J＝8.7Hz，2H)，7.45-7.32(m，4H)，7.26-7.18(m，1H)，3.40-3.30(m，2H)，2.90-2.86(m，2H)，2.75-2.65(m，1H)，2.61-2.35(m，2H)，2.08-1.93(m，1H)，1.86-1.68(m，1H).
實施例16(5)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氰基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.39(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.82(m，1H)2.00(m，1H)2.52(m，2H)2.70(m，1H)2.96(m，2H)3.40(m，2H)7.21(m，1H)7.37(m，4H)7.56(m，1H)7.67(m，1H).
實施例16(6)1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-溴芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.35(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.75(m，1H)2.04(m，1H)2.12(s，3H)2.23(s，3H)2.50(m，2H)2.69(m，1H)2.81(m，2H)3.27(m，2H)7.10(m，4H)7.21(m，2H)7.56(dd，J＝7.97，1.10Hz，1H).
實施例16(7)
1-(噻唑-2-基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.73(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)NMR(CDCl3)d 1.62(m，1H)1.95(m，1H)2.26(m，1H)2.73(m，4H)3.66(dd，J＝13.00，10.44Hz，1H)4.51(m，1H)6.85(m，2H)7.01(d，J＝3.48Hz，1H)7.16(m，1H)7.51(d，J＝3.66Hz，1H).
實施例16(8)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基甲氧基甲基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.61(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)NMR(CDCl3)d 1.75(m，1H)，2.01(m，1H)，2.60-2.36(m，2H)，2.86-2.63(m，3H)，3.45-3.32(m，5H)，4.60(d，J＝9.6Hz，1H)，4.64(d，J＝9.6Hz，1H)，4.69(s，2H)，7.32-7.17(m，4H)，7.41-7.36(m，3H).
實施例16(9)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)NMR(CDCl3)d 7.58(s，1H)，7.20-.7.02(m，3H)，6.90-6.70(m，3H)，3.45-3.30(m，2H)，2.78-2.42(m，4H)，2.40-2.20(m，1H)，2.02-1.90(m，1H)，1.78-1.60(m，1H)，1.51(s，9H).
實施例16(10)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.48(正己烷∶丙酮＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.66-7.53(m，2H)，7.20-7.08(m，1H)，6.93-6.74(m，2H)，6.45-6.32(m，1H)，3.13-3.28(m，2H)，2.73-2.69(m，2H)，2.67-2.61(m，1H)，2.55-2.45(m，1H)，2.40-2.28(m，1H)，2.03-1.90(m，1H)，1.75-1.65(m，1H)，1.50(s，9H).
實施例16(11)1-(3-叔丁氧羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.29(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.53-7.47(m，1H)，7.33-7.28(m，1H)，7.18-7.08(m，1H)，7.06-7.01(m，1H)，6.84-6.72(m，3H)，3.43-3.25(m，2H)，2.71-2.20(m，5H)，2.04-1.91(m，1H)，1.76-1.64(m，1H)，1.50-1.49(m，9H).
實施例16(12)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)NMR(CDCl3)d 1.49(s，9H)1.72(m，1H)1.98(m，1H)2.38(m，1H)2.52(m，1H)2.71(m，3H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)7.06(m，2H)7.19(m，2H)7.35(m，3H).
實施例16(13)
1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.56(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.32(m，2H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.54(m，2H).
實施例171-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-5-羥基甲基哌啶-2-酮 通過參考實施例1→參考實施例2→實施例2所述相同步驟，使用4，4-二(乙氧羰基)-5-苯基戊酸代替乙基戊二?；?，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.37(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 7.43-7.37(m，2H)，7.30-7.20(m，2R)，6.90-6.78(m，2H)，3.70(d，J＝5.0Hz，2H)，3.55(d，J＝12.0Hz，1H)，3.31(dd，J＝12.0，1.5Hz，1H)，2.92(dd，J＝13.8，1.8Hz，1H)，2.83(dd，J＝13.8，1.8Hz，1H)，2.69(ddd，J＝18.9，6.9，5.1Hz，1H)，2.56(ddd，J＝18.9，9.9，6.9Hz，1H)，1.93-1.75(m，3H).
實施例181-(2，6-二甲基苯基)-5-(3-苯基丙-1-烯基)-5-羥基甲基哌啶-2-酮 通過參考實施例1→參考實施例2→參考實施例3→實施例2所述相同步驟，使用2，6-二甲基苯胺和((1E)-3-溴丙-1-烯基)苯，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.38-7.18(m，5H)，7.16-7.04(m，3H)，6.42(d，J＝15.9，1H)，6.18(dt，J＝15.9，7.5Hz，1H)，3.34(m，1H)，3.21(dd，J＝11.9，9.3Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.57(m，1H)，2.43-2.25(m，2H)，2.23-2.02(m，8H)，1.69(m，1H).
參考實施例133-(2，6-二氯苯基氨基羰基氨基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯 在氬氣氣氛下，在0℃下，向3-氨基-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯(837mg)和異氰酸-2，6-二氯苯基酯(617mg)在四氫呋喃(20ml)的溶液中加入三乙胺(415μl)，反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，殘余物用異丙基醚和甲醇制成粉末，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(803mg)。
TLCRf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.21-7.11(m，2H)，6.82-6.70(m，2H)，6.15(br，1H)，5.06(br，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.53(m，1H)，3.39(m，1H)，3.02-2.79(m，3H)，1.14(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例191-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 通過參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用參考實施例19制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 7.41-7.35(m，2H)，7.22-7.13(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，4.98(br，1H)，3.45-3.35(m，3H)，3.19(m，1H)，2.88-2.72(m，2H)，2.59(m，1H).
實施例201-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
通過參考實施例13→實施例19所述的相同步驟，使用異氰酸-4-溴-2，6-二氯苯基酯代替異氰酸-2，6-二氯苯基酯，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶甲苯＝2∶1)NNR(CDCl3)d 2.15(s，3H)2.25(s，3H)2.51(m，1H)2.74(m，J＝7.83，7.83Hz，2H)3.27(m，4H)4.88(m，J＝3.02Hz，1H)6.83(m，2H)7.13(m，1H)7.22(s，2H).
參考實施例143-(2，6-二氯苯基氨基羰基氧基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯 通過參考實施例13所述的相同步驟，使用3-羥基-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸芐基酯代替3-氨基-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸乙酯，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.43(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)NMR(CDCl3)d 2.96(m，3H)4.37(m，2H)5.09(s，2H)6.20(m，1H)6.74(m，2H)7.06(m，1H)7.23(m，3H)7.35(m，5H).
參考實施例153-(2，6-二氯苯基氨基羰基氧基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸 向參考實施例14制備的化合物(256mg)在甲醇(5ml)的溶液中加入5％鈀碳(50mg)，混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物通過Celite(專利商品名)過濾并濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.15(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)NMR(CDCl3)d 3.03(m，3H)4.36(m，2H)6.44(m，1H)6.81(m，2H)7.17(m，2H)7.35(m，2H).
參考實施例163-(2，6-二氯苯基氨基羰基氧基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丙酸 通過參考實施例5所述相同步驟，使用參考實施例15制備的化合物代替4-氨基-3，5-二氯苯甲酸，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.35(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)NMR(CDCl3)d 2.12(m，1H)2.44(t，J＝6.59Hz，1H)2.65(m，2H)3.60(m，2H)4.17(m，1H)4.32(m，1H)6.33(m，1H)6.80(m，2H)7.15(m，2H)7.40(m，2H).
實施例213-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-1，3-四氫噁嗪-2-酮 通過實施例2所述相同步驟，使用參考實施例16制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.39(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶4)NMR(CDCl3)d 2.64(m，1H)2.86(m，2H)3.40(m，J＝10.99，7.42Hz，1H)3.56(m，1H)4.19(dd，J＝10.99，7.69Hz，1H)4.39(m，1H)6.85(m，2H)7.23(m，2H)7.41(m，2H).
參考實施例172-((2，6-二氯苯基)氨基羰基甲基氨基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酸甲酯
室溫下，向2-氨基-3-(2，4-二氟苯基)丙酸甲酯(1g)在二甲基甲酰胺(10ml)的溶液中加入三乙胺(1.1ml)和N-(2，6-二氯苯基)-2-溴乙酰胺(1.69g)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌3小時，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶2)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(0.92g)。
TLCRf0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d231(m，1H)2.86(m，1H)3.09(m，1H)3.20(d，J＝17.86Hz，1H)3.57(m，2H)3.77(s，3H)6.69(m，2H)7.16(m，2H)7.33(d，J＝8.24Hz，2H)8.25(s，1H).
參考實施例182-(N-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)甲基-N-乙酰氨基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酸甲酯 在0℃下，向參考實施例17制備的化合物(130mg)在二氯甲烷的溶液中加入乙酰基氯(24μl)和三乙胺(42μl)，反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，向反應(yīng)混合物中加入水和乙酸乙酯，有機層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(93mg)。
TLCRf0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 2.18(s，3H)3.52(m，3H)3.87(s，3H)4.02(m，2H)6.87(m，2H)7.16(m，2H)7.39(m，2H)10.06(s，1H).
實施例221-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-4-乙酰基哌嗪-2-酮 TLCRf0.40(甲苯∶乙酸乙酯＝3∶7)NMR(CDCl3)d 2.05 and 1.80(s and s，3H)，3.45-3.05(m，3H)，4.12 and 3.97(m，1H)，4.27 and 3.96(d and d，J＝18.1Hz and J＝19.5Hz，1H)，5.08 and 4.43(d and d，參考實施例192-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)甲氧基)-3-(2，4-二氟苯基)丙酸乙酯 在氬氣氣氛下，在-78℃下，向1-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)甲氧基乙酸甲酯(290mg)和2，4-二氟芐基溴(134μl)在四氫呋喃(10ml)的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，2.09ml)，反應(yīng)混合物在-60℃以下攪拌15分鐘，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1→7∶3)，得到具有以下物理性質(zhì)的標題化合物(53mg)。
TLCRf0.56(甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.96(s，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.32-7.15(m，2H)，6.85-6.72(m，2H)，4.34-4.04(m，5H)，3.27(m，1H)，3.08(m，1H)，1.28(t，J＝7.8Hz，3H).
實施例234-(2，6-二氯苯基)-6-(2，4-二氟芐基)嗎啉-3-酮 通過參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用參考實施例19制備的化合物，得到具有以下物理性質(zhì)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 2.92(m，2H)3.29(dd，J＝11.40，2.88Hz，1H)3.70(t，J＝11.40Hz，1H)4.19(m，1H)4.30(d，J＝17.03Hz，1H)4.48(d，J＝17.03Hz，1H)6.82(m，2H)7.24(m，2H)7.40(m，2H).
參考實施例204-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-((2，4-二氟苯基)羥甲基)丁酸乙酯
在氬氣氣氛下，在-78℃下，向參考實施例1制備的化合物(1.52g)在四氫呋喃(15ml)的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，11.0ml)，混合物攪拌30分鐘，并向其中加入2，4-二氟苯甲醛(602μl)，反應(yīng)混合物在-60℃攪拌4小時，向其中加入氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到具有以下物理性質(zhì)的本發(fā)明的化合物(1.90g)。
TLCRf0.36(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.53-7.32(m，3H)，7.18(m1H)，7.04(s，1H)，6.85(m，1H)，6.79(m，1H)，5.23 and 5.18(mand m，1H)，4.22-4.00(m，2H)，3.37 and 3.28(m and d，J＝6.9Hz，1H)，2.99(m，1H)，2.65-2.32(m，2H)，2.30-1.85(m，2H)，1.30-1.00(m，3H).
參考實施例214-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(1-(2，4-二氟苯基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)丁酸乙酯 在氬氣氣氛下，在室溫，向參考實施例20制備的化合物(1.85g)在二甲基甲酰胺(15ml)的溶液中加入咪唑(15ml)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(1.37g)，反應(yīng)混合物室溫攪拌36小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到具有以下物理性質(zhì)的標題化合物(2.16g)。
TLCRf0.73(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)
NMR(CDCl3)d 7.46-7.32(m，3H)，7.20-7.00(m，2H)，6.86(m，1H)，6.76(m，1H)，5.23 and 5.18(d，J＝5.7Hz and d，J＝7.5Hz，1H)，4.27-398(m，2H)，3.02-1.75(m，5H)，1.32 and 1.17(t，J＝6.9Hz and t，J＝6.9Hz，3H)，0.86 an參考實施例221-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)吡啶-2-酮 通過參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用參考實施例21制備的化合物，得到具有以下物理性質(zhì)的標題化合物。
TLCRf0.39(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)NMR(CDCl3)d 7.49-7.32(m，3H)，7.20(m，1H)，6.89(m，1H)，6.78(m，1H)，4.97-4.90(m，1H)，3.54 and 3.47(t，J＝11.4Hz and t，J＝11.4Hz，1H)，3.38 and 3.12(m and ddd，J＝11.4，4.8，1.8Hz，1H)，2.68(m，1H)，2.49(m，1H)，2.36(m，1H)，2.12(m，1H)，1.86-1.68(m，1H)，0.89 and 0.86(s and s，9H)，0.046 and 0.020(s and s，3H)，-0.19 and-0.22(s and s，3H).
實施例241-(2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羥基甲基)吡啶-2-酮
在氬氣氣氛下，在室溫下，向參考實施例22制備的化合物(870mg)在四氫呋喃(15ml)的溶液中加入三水合叔丁基氟化胺(1.10g)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，得到具有以下物理性質(zhì)的本發(fā)明的化合物(1)(59mg)和化合物(2)(353mg)。
實施例24(1)TLCRf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.48(m，1H)，7.39(d，J＝7.8Hz，2H)，7.22(m，1H)，6.94(m，1H)，6.82(m，1H)，4.96(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)，3.70-3.57(m，2H)，2.63(ddd，J＝17.7，5.4，4.2Hz，1H)，2.53-2.38(m，2H)，2.09(d，J＝4.2Hz，1H)，1.82-1.62(m，2H).
實施例24(2)TLCRf0.42(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.44(m，1H)，7.40-7.32(m，2H)，7.19(m，1H)，6.80(m，1H)，6.92(m，1H)，4.95(dd，J＝6.9，4.5Hz，1H)，3.46(t，J＝11.4Hz，1H)，3.13(ddd，J＝11.4，5.4，2.1Hz，1H)，2.73(ddd，J＝17.7，5.4，2.7Hz，1H)，2.60-2.40(m，2H)，2.22(m，1H)，2.09(d，J＝4.5Hz，1H)，1.85(m，1H).
實施例25(1)～25(4)通過參考實施例20→參考實施例21→參考實施例22→實施例24所述的相同步驟，使用相應(yīng)的酰胺衍生物代替醛衍生物，得到以下的化合物。
實施例25(1)1-(4-叔丁氧羰基胺-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羥基甲基)吡啶-2-酮 TLCRf0.35和0.20(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.50 and 1.51(s and s，9H)，1.90-1.60(m，1H)，1.99(m，1H)，2.56-2.10(m，3H)，3.07(m，1H)，3.42(t，J＝10.2Hz，1H)，3.60(m，1H)，4.95(m，1H)，6.98-6.70(m，3H)，7.55-7.35(m，3H).
實施例25(2)和實施例25(3)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2-噻酚基)羥基甲基)吡啶-2-酮
實施例25(2)TLCRf0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.76(m，2H)2.28(br.s.，1H)2.54(m，3H)3.58(dd，J＝11.90，9.52Hz，1H)3.70(dd，J＝11.90，5.49Hz，1H)4.90(d，J＝8.42Hz，1H)7.02(m，2H)7.32(d，J＝4.94Hz，1H)7.57(m，2H).
實施例25(3)TLCRf0.35(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.88(m，1H)2.35(m，J＝3.48，1.46Hz，2H)2.52(m，J＝17.76Hz，2H)2.69(m，J＝1.83Hz，1H)3.17(m，1H)3.32(dd，J＝11.53，10.44Hz，1H)4.89(d，J＝7.69Hz，1H)6.98(m，2H)7.29(m，1H)7.51(m，2H).
實施例25(4)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羥基甲基)吡啶-2-酮 TLCRf0.22和0.11(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 2.78-1.64(m，6H)，3.61-3.08(m，2H)，4.97(m，1H)，6.98-6.77(m，2H)，7.60-7.40(m，3H).
參考實施例234-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(2-苯基-1-羥基乙基)丁酸乙酯
通過參考實施例20所述相同步驟，使用2-苯基乙醛代替2，4-二氟苯甲醛，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf 0.46(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.37(d，J＝8.1Hz，2H)，7.36-7.02(m，7H)，4.31-3.94(m，3H)，2.94-2.10(m，8H)，1.38-1.20(m，3H).
參考實施例244-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(2-苯基-1-((咪唑-1-基)硫代甲氧基)乙基)丁酸乙酯 室溫下，向參考實施例23制備的化合物(1.32g)在二氯乙烷(20ml)的溶液中加入1，1’-硫代羰基二咪唑(1.22g)，反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，用2N鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1.32g)。
TLCRf0.32(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)。
參考實施例254-((2，6-二氯苯基)氨基羰基)-2-(2-苯基乙基)丁酸乙酯 參考實施例24制備的化合物(1.3g)、2，2’-偶氮二異丁腈(80mg)和三丁基氫化錫(1.29ml)在甲苯(20ml)中的溶液在120℃下攪拌2小時，濃縮反應(yīng)混合物，用乙腈稀釋和用正己烷洗滌，濃縮乙腈層，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(867mg)。
TLCRf0.21(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)NMR(CDCl3)d 7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.33-7.14(m，6H)，7.04(s，1H)，4.24-4.15(m，2H)，2.70-2.30(m，5H)，2.12-1.90(m，3H)，1.81(m，1H)，1.38-1.20(m，3H).
實施例261-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯基乙基)哌啶-2-酮 通過參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用參考實施例25制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.35(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1)NMR(CDCl3)d 7.43-7.36(m，2H)，7.35-7.16(m，6H)，3.48(ddd，J＝11.4，5.1，1.8Hz，1H)，3.31(dd，J＝11.4，9.9Hz，1H)，2.73-2.60(m，3H)，2.54(ddd，J＝16.8，10.8，6.3Hz，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.81-1.62(m，3H).
參考實施例264-(2，4-二氟苯基甲基)-5-羥基戊酸乙酯 通過參考實施例5所述的相同步驟，使用2-(2，4-二氟苯基甲基)-4-乙氧羰基丁酸，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.41(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.25(t，J＝7.14Hz，3H)1.71(m，4H)2.38(m，2H)2.65(m，2H)3.50(m，2H)4.13(q，J＝7.14Hz，2H)6.80(m，2H)7.14(m，1H).
參考實施例274-(2，4-二氟苯基甲基)-5-甲磺酰氧戊酸乙酯 在0℃，向參考實施例26制備的化合物(1g)在吡啶(6ml)的溶液中加入甲磺酰氯(0.76ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，將反應(yīng)混合物傾入到1N鹽酸中并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1.21g)。
TLCRf0.50(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)
NMR(CDCl3)d 1.25(t，J＝7.14Hz，3H)1.77(m，2H)2.08(m，1H)2.41(m，2H)2.71(m，2H)3.01(s，3H)4.10(m，4H)6.82(m，2H)7.16(m，1H).
參考實施例284-(2，4-二氟苯基甲基)-5-環(huán)己基氨基戊酸乙酯 向環(huán)己胺(0.52ml)在甲苯(2ml)的溶液中加入?yún)⒖紝嵤├?7制備的化合物(150mg)在甲苯(1ml)的溶液，反應(yīng)混合物回流3.5小時，將反應(yīng)混合物傾入到1N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(120mg)。
TLCRf0.18(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)NMR(CDCl3)d 1.03(m，2H)1.24(t，J＝7.14Hz，3H)1.41(m，2H)1.71(m，8H)2.34(m，4H)2.61(m，4H)4.11(q，J＝7.14Hz，2H)6.80(m，2H)7.15(m，1H).
實施例271-環(huán)己基-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.25(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)
NMR(CDCl3)d 1.06(m，1H)1.36(m，5H)1.62(m，3H)1.79(m，3H)2.02(m，1H)2.32(m，1H)2.48(m，1H)2.63(m，2H)2.87(m，J＝11.95，9.75Hz，1H)3.21(m，J＝12.09，4.67，1.65Hz，1H)4.46(m，1H)6.82(m，2H)7.11(m，1H).
實施例28(1)和28(2)通過參考實施例28→實施例27所述相同方法使用相應(yīng)的胺衍生物代替環(huán)己胺，獲得本發(fā)明的以下化合物。
實施例28(1)1-(2-(2-羥乙基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)NMR(CDCl3)d 1.73(m，1H)2.01(m，1H)2.33(m，1H)2.63(m，7H)3.41(m，2H)3.87(m，2H)6.82(m，2H)7.10(m，2H)7.36(m，3H).
實施例28(2)1-(3，5-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)1.99(m，1H)2.28(m，1H)2.51(m，1H)2.66(m，3H)3.45(m，2H)6.83(m，2H)7.11(m，1H)7.16(d，J＝1.80Hz，2H)7.25(t，J＝1.80Hz，1H).
參考實施例29(2S)-4-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯 室溫下，向(2S)-4-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸(5g)在二甲基甲酰胺(3ml)的溶液中加入2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(1.77g)、1-乙基-3-[3-(二甲氨基)丙基]碳二亞胺(3.08ml)和二甲氨基吡啶(183ml)。室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯/正己烷稀釋，用1N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到標題化合物(1)(6.5g)，該化合物具有以下物理數(shù)據(jù)。
TLCRf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)NMR(CDCl3)d 0.04(s，9H)1.00(m，2H)1.43(s，9H)1.98(m，1H)2.21(m，1H)2.46(m，2H)4.20(m，3H)5.12(s，3H)7.36(m，5H).
參考實施例30(2S，4S)-4-芐氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-(叔丁氧羰基氨基)戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯 通過參考實施例2所述相同方法使用二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰以及參考實施例29制備的化合物代替二異丙基氨基鋰，制備具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
TLCRf0.43(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)NMR(CDCl3)d 0.04(s，9H)0.98(m，2H)1.42(s，9H)2.02(m，2H)2.88(m，3H)4.17(m，2H)4.38(m，1H)4.95(m，2H)5.05(d，J＝12.36Hz，1H)6.70(m，2H)7.02(m，1H)7.18(m，2H)7.31(m，3H).
參考實施例31(2S，4S)-4-芐氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-氨基戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
向參考實施例30制備的化合物(1.3g)中加入4N鹽酸/乙酸乙酯溶液(5m1)，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.27(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 0.04(s，9H)0.97(m，2H)1.87(m，2H)2.90(m，3H)3.43(m，1H)4.17(m，2H)5.02(m，2H)6.73(m，2H)7.03(m，1H)7.21(m，2H)7.32(m，3H).
參考實施例32(2S，4S)-4-芐氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-羰基氨基戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯
在0℃，向參考實施例31制備的化合物在甲酸(6.23ml)的溶液中加入乙酸酐(1.95ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯稀釋，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物(1.15g)。
TLCRf0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 0.04(s，9H)0.99(m，2H)2.10(m，2H)2.87(m，2H)4.17(m，3H)4.73(m，1H)4.99(s，2H)5.97(d，J＝8.24Hz，1H)6.73(m，2H)7.03(m，1H)7.21(m，2H)7.35(m，3H)8.02(s，1H).
參考實施例33(2S，4S)-4-芐氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)-2-異氰戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯 向參考實施例32制備的化合物(180mg)在二氯甲烷的溶液中加入三乙胺(135μl)和磷酰氯(87mg)在二氯甲烷(1ml)的溶液，反應(yīng)混合物室溫攪拌2小時，將反應(yīng)混合物傾入冰水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.55(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)NMR(CDCl3)d 0.05(s，9H)1.02(m，2H)2.02(m，1H)2.33(m，1H)2.97(m，3H)4.22(m，3H)5.08(m，2H)6.73(m，2H)7.00(m，1H)7.30(m，5H).
參考實施例34(4S)-4-芐氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)戊酸-2-(三甲基甲硅烷基氧)乙酯 向三丁基氫化錫(148mg)在甲苯(20m1)的溶液中加入?yún)⒖紝嵤├?3制備的化合物和2，2’-偶氮二異丁腈(4mg)，反應(yīng)混合物在100℃攪拌30分鐘，濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝19∶1→9∶1)，得到本發(fā)明的具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物(132mg)。
TLCRf0.62(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)NMR(CDCl3)d 0.03(s，9H)0.95(m，2H)1.92(m，2H)2.29(m，2H)2.81(m，3H)4.14(m，2H)5.04(m，2H)6.72(m，2H)7.03(m，1H)7.21(m，2H)7.32(m，3H).
參考實施例35(4S)-4-芐氧羰基-5-(2，4-二氟苯基)戊酸 通過參考實施例24所述相同方法使用參考實施例24制備的化合物，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.41(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.93(m，2H)2.39(m，2H)2.85(m，3H)5.05(m，2H)6.72(m，2H)7.03(m，1H)7.22(m，2H)7.33(m，3H).
參考實施例36(2S)-4-(2，6-二氯苯基氨基羰基)-2-(2，4-二氟苯基甲基)丁酸芐基酯 通過參考實施例1相同方法，使用由參考實施例35制備的化合物和亞硫酰氯制得的?；?，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)NMR(CDCl3)d 2.02(m，2H)2.37(m，2H)2.89(m，3H)5.10(m，2H)6.75(m，3H)7.05(m，1H)7.19(m，1H)7.31(m，7H).
實施例29(5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例3→實施例2的相同步驟，使用參考實施例36制備的化合物，獲得本發(fā)明的具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
TLCRf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 1.73(m，1H)1.98(m，1H)2.38(m，1H)2.52(m，1H)2.68(m，3H)3.36(d，J＝7.97Hz，2H)6.82(m，2H)7.17(m，2H)7.38(m，2H).
實施例30(5S)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例29→參考實施例30→參考實施例3 1→參考實施例32→參考實施例33→參考實施例34→參考實施例35→參考實施例36→參考實施例3→實施例2的相同步驟，使用(2R)-4-甲氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸代替(2S)-4-芐氧羰基-2-(叔丁氧羰基氨基)丁酸，獲得本發(fā)明的具有以下物理數(shù)據(jù)的化合物。
TLCRf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)1.97(m，1H)2.37(m，1H)2.51(m，1H)2.67(m，3H)3.35(d，J＝7.97Hz，2H)6.81(m，2H)7.17(m，2H)7.37(m，2H).
參考實施例37
通過參考實施例19所述的相同步驟，使用(2R)-4-(甲氧羰基)-2-甲基丁酸和2，4-二氟芐基溴，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.19(d，J＝7.2Hz，3H)，1.50-1.61(m，1H)，2.10-2.20(m，1H)，2.45-2.55(m，1H)，2.70-2.95(m，3H)，3.59(s，3H)，6.75-6.85(m，2H)，7.05-7.15(m，1H).
實施例31(3R，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 通過使用參考實施例36→參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用參考實施例37制備的化合物和2，6-二氯苯胺，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.84(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.32(m，3H)1.53(m，1H)2.02(m，1H)2.46(m，2H)2.67(m，J＝7.14Hz，2H)3.35(m，J＝10.99Hz，2H)6.82(m，2H)7.19(m，J＝8.52，7.42Hz，2H)7.36(m，J＝8.52Hz，2H).
實施例31(1)和31(2)通過使用參考實施例36→參考實施例3→實施例2所述的相同步驟，使用參考實施例37制備的化合物和相應(yīng)的胺衍生物，獲得以下本發(fā)明的化合物。
實施例31(1)(3R，5R)-1-(4-硝基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 TLCRf0.70(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.54(m，1H)2.05(m，1H)2.55(m，J＝6.59Hz，2H)2.69(d，J＝7.14Hz，2H)3.32(m，2H)6.83(m，2H)7.12(m，J＝8.10，6.46Hz，1H)8.25(s，2H).
實施例31(2)(3R，5R)-1-(4-溴-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 TLCRf0.41(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2)NMR(CDCl3)d 1.29(d，J＝6.87Hz，3H)1.46(m，1H)2.06(m，J＝7.14Hz，1H)2.07(s，3H)2.15(s，3H)2.32(m，1H)2.51(m，1H)2.65(d，J＝7.14Hz，2H)3.19(m，J＝11.26Hz，2H)6.81(m，2H)7.10(m，1H)7.22(s，2H).
實施例32(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-(芐氧羰基氨基)哌啶-2-酮 TLCRf0.28(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)NMR(CDCl3)d 1.95(m，1H)2.42(m，1H)2.74(m，3H)3.30(dd，J＝12.91，5.77Hz，1H)3.58(dd，J＝12.91，8.79Hz，1H)4.54(m，1H)5.14(s，2H)5.81(m，1H)6.82(m，2H)7.22(m，3H)7.36(m，6H).
實施例33(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-氨基哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?2制備的化合物(125mg)在甲醇(5ml)的溶液中加入10％鈀碳(36mg)，反應(yīng)混合物在氫氣氛中攪拌10分鐘，反應(yīng)混合物通過Celite(專利商品名)過濾并濃縮，得到的殘余物通過制備TLC純化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(24mg)。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.92(m，1H)2.09(m，1H)2.64(m，1H)2.81(m，2H)3.42(d，J＝6.87Hz，2H)3.71(dd，J＝7.69，6.59Hz，1H)6.82(m，2H)7.20(m，2H)7.39(m，2H).
參考實施例37(4S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-N-(2，6-二甲苯基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)戊胺 向(4S)-4-(叔丁氧羰基氨基)-5-((2-甲氧基乙氧基)甲氧基)戊酸(10g)在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)的溶液中加入2，6-二甲基苯胺(4.5g)、1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(27g)、1-羥基苯并三唑(18g)和三乙胺(18ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(11g)。
TLCRf0.53(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.45(s，9H)1.96(m，2H)2.24(s，6H)2.48(m，2H)3.39(s，3H)3.65(m，6H)3.94(m，1H)4.72(s，2H)5.13(m，1H)7.10(m，3H)8.06(s，1H).
參考實施例38(4S)-4-氨基-N-(2，6-二甲苯基)-5-羥基戊胺
通過參考實施例31所述的相同步驟，使用參考實施例37制備的化合物，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的標題化合物。
TLCRf0.27(乙酸乙酯∶甲醇∶28％氨水＝16∶3∶1)NMR(DMSO-d6)d 2.15-2.30(m，1H)2.45-2.60(m，1H)3.10-3.30(m，2H)3.40-3.50(m，1H)3.95-4.20(m，2H)5.40(br，s，1H)7.84(s，3H)10.05(s，1H).
參考實施例39(4S)-4-(叔丁氧羧基氨基)-N-(2，6-二甲苯基)-5-羥基戊胺 向參考實施例38制備的化合物(200mg)在叔丁基醇(2ml)的溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1ml)、催化量的N，N-二甲基氨基吡啶，反應(yīng)混合物室溫攪拌2.5小時，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(200mg)。
TLCRf0.63(乙酸乙酯∶甲醇∶28％氨水＝8∶1∶1)NMR(CDCl3)d 1.53(s，9H)1.80-2.05(m，2H)2.22(s，6H)2.53(m，2H)2.84(m，1H)3.59-3.80(m，3H)5.14(m，1H)7.02-7.20(m，3H)7.61(s，1H).
參考實施例40
(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-氨基哌啶-2-酮 通過參考實施例27→實施例1所述的相同步驟，使用參考實施例30制備的化合物，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇∶28％氨水＝8∶1∶1)NMR(DMSO-d6)d 2.08(s，3H)2.16(s，3H)2.47(m，3H)3.07(m，1H)3.61(m，2H)4.11(m，1H)7.16(m，3H)8.07(m，2H).
實施例34(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟苯基磺酰氨基)哌啶-2-酮 TLCRf0.60(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 2.03(m，1H)2.15(s，3H)2.18(s，3H)2.53(m，3H)3.04(m，2H)4.10(m，J＝14.28，7.14Hz，1H)4.45(m，J＝1.10Hz，1H)6.95(m，2H)7.16(m，3H)7.79(m，1H).
實施例351-(4-(3-乙氧羰基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例1所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.54(丙酮∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 8.95-8.90(m，1H)，7.44-7.32(m，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.87-6.75(m，2H)，4.13(q，J＝7.2Hz，2H)，3.32-3.25(m，2H)，2.75-2.65(m，3H)，2.62-2.47(m，1H)，2.42-2.27(m，5H)，2.07-1.89(m，3H)，1.80-1.65(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例361-(4-(3-羧基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?5制備的化合物(114mg)在乙醇(2.2ml)的溶液中加入5N氫氧化鈉水溶液(0.26ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌2.5小時，向反應(yīng)混合物中加入水，用叔丁基甲基醚萃取，水層用1N鹽酸酸化，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯層用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(88mg)。
TLCRf0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(DMSO-d6)d 12.13-11.80(m，1H)，10.26(s，1H)，7.73(s，2H)，7.45-7.33(m，1H)，7.23-7.10(m，1H)，7.07-6.96(m，1H)，3.30-3.14(m，2H)，2.70(d，J＝6.9Hz，2H)，2.50-2.17(m，7H)，1.92-1.72(m，3H)，1.68-1.48(m，1H).
實施例371-(4-(4-羥基丁基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例5所述的相同步驟，使用實施例36制備的化合物，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.51(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 9.07(brs，1H)，7.37和7.31(每個d，J＝2.1Hz，每個1H)，7.18-7.08(m，1H)，6.88-6.74(m，2H)，3.70-3.60(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，2.80-2.48(m，4H)，2.44-2.23(m，3H)，2.07-1.93(m，2H)，1.82-1.67(m，4H).
實施例381-(4-(2-乙氧羰基)乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例1所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物和3-氯羰基丙酸乙酯，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf 0.46(丙酮∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 9.14(brs，1H)，7.38和7.33(每個d，J＝2.4Hz，每個1H)，7.33-7.17(m，1H)，6.87-6.74(m，2H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.34-3.25(m，2H)，2.80-2.47(m，8H)，2.45-2.28(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，1.80-1.67(m，1H)，1.26(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例391-(4-(2-羧基乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例38制備的化合物，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.38(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝7∶2∶1)
NMR(DMSO-d6)d 12.32-12.00(m，1H)，10.36(s，1H)，7.73和7.72(每個s，每個1H)，7.46-7.34(m，1H)，7.26-7.13(m，1H)，7.06-6.97(m，1H)，3.30-3.13(m，2H)，2.70(d，J＝6.3Hz，2H)，2.66-2.37(m，6H)，2.34-2.18(m，1H)，1.92-1.79(m，1H)，1.70-1.50(m，1H).
實施例401-(4-(3-羥基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例37所述的相同步驟，使用實施例39制備的化合物，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 9.17(s，1H)，7.38-7.30(m，2H)，7.18-7.08(m，1H)，6.88-6.74(m，2H)，3.72-3.61(m，2H)，3.37-3.25(m，2H)，3.02-2.91(m，1H)，2.80-2.49(m，4H)，2.46-2.28(m，3H)，2.08-1.65(m，4H).
實施例411-(4-甲磺酰氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
在0℃，向?qū)嵤├?0(1)制備的化合物(124mg)在二氯甲烷(3.2ml)的溶液中加入吡啶(0.13ml)和甲磺酰氯(0.026ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→1∶3)，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(121mg)。
TLCRf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 8.26-8.12(m，1H)，7.19-7.02(m，3H)，6.78-6.73(m，2H)，3.35-3.25(m，2H)，3.00(s，3H)，2.79-2.49(m，4H)，2.46-2.28(m，1H)，2.07-1.93(m，1H)，1.80-1.64(m，1H).
實施例421-(2，6-二氯-4-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
向?qū)嵤├?0(1)制備的化合物(76mg)在甲苯(4ml)的溶液中加入3，5-二氫呋喃-2，5-二酮(21mg)，反應(yīng)混合物攪拌2小時，濃縮反應(yīng)混合物，向得到的殘余物中加入乙酰氯(5ml)，反應(yīng)混合物攪拌45分鐘，濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→0∶1)，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(61mg)。
TLCRf0.40(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 7.47-7.40(m，2H)，7.20-7.10(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)，3.35-3.28(m，2H)，2.90(s，4H)，2.79-2.65(m，3H)，2.60-2.47(m，1H)，2.45-2.28(m，1H)，2.08-1.93(m，1H)，1.80-1.65(m，1H).
實施例431-(2，6-二氯-4-(哌啶-2，6-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例42所述的相同步驟，使用3，4，5-三氫吡喃-2，6-二酮代替3，5-二氫呋喃-2，5-二酮，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.32(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 7.20-7.10(m，3H)，6.88-6.76(m，2H)，3.34(d，J＝7.8Hz，2H)，2.81(t，J＝6.6Hz，4H)，2.75-2.65(m，3H)，2.60-2.27(m，2H)，2.13-1.93(m，3H)，1.80-1.67(m，1H).
實施例441-(4-叔丁基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例1所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物和新戊酰氯，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.25(m，9H)1.74(m，2H)1.97(m，1H)2.33(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，2H)3.29(m，2H)6.80(m，2H)7.14(m，1H)7.46(d，J＝2.20Hz，1H)7.53(d，J＝2.20Hz，1H)8.33(s，1H).
實施例451-(4-甲氧基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例1所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物和氯甲酸甲基酯，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.36(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.75(m，1H)1.99(m，1H)2.36(m，1H)2.55(m，1H)2.70(m，3H)3.31(d，J＝7.69Hz，2H)3.72(s，3H)6.82(m，2H)7.13(m，1H)7.13(m，J＝6.59Hz，1H)7.27(m，1H)7.33(d，J＝2.20Hz，1H)8.19(s，1H).
實施例461-(4-(N，N-二乙氨基)甲基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例1→參考實施例17所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物和氯乙酰氯，獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)NMR(CDCl3)d 1.08(t，J＝7.14Hz，6H)1.72(m，1H)1.95(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1H)2.67(m，7H)3.15(s，2H)3.33(m，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.68(m，2H)9.55(m，1H).
實施例471-((4-(1-甲基哌啶-4-基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
在室溫下，在24小時內(nèi)，向?qū)嵤├?0(1)制備的化合物(100mg)在二氯乙烷(2ml)的溶液中加入1-甲基哌啶-4-酮(44mg)、乙酸(75μl)和三乙氧基硼氫化鈉(165mg)。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物用制備TLC純化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到獲得具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(19mg)。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.50(m，2H)1.66(m，1H)1.97(m，3H)2.14(m，2H)2.34(m，4H)2.49(m，1H)2.65(m，3H)2.80(m，2H)3.19(m，1H)3.31(d，J＝7.97Hz，2H)3.79(d，J＝7.42Hz，1H)6.53(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例47(1)-(4)通過實施例47所述的相同步驟，使用相應(yīng)的酮或醛化合物代替1-甲基哌啶-4-酮，得到以下本發(fā)明的化合物。
實施例47(1)1-(4-((1-乙?；哙?4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.27(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.33(m，2H)1.69(m，1H)2.00(m，6H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)2.86(m，1H)3.21(m，1H)3.38(m，3H)3.79(m，1H)3.98(d，J＝7.69Hz，1H)4.45(m，1H)6.52(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
實施例47(2)1-(4-((2-羥基芐基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.60(乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3)NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)1.96(m，1H)2.33(m，1H)2.50(m，1H)2.67(m，3H)3.30(t，J＝5.95Hz，2H)4.17(d，J＝5.68Hz，2H)4.63(t，J＝5.68Hz，1H)6.60(m，2H)6.82(m，4H)7.14(m，3H)7.41(s，1H).
實施例47(3)1-(4-((2-甲基咪唑-4-基)甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.28(二氯甲烷∶乙醇＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)1.97(m，1H)2.33(m，4H)2.51(m，1H)2.67(m，3H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)4.03(d，J＝5.13Hz，2H)4.70(m，1H)6.41(m，3H)6.81(m，2H)7.14(m，1H)10.11(m，1H).
實施例47(4)1-(4-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.55(乙酸乙酯∶正己烷＝7∶3)
NMR(CDCl3)d 1.32(m，2H)1.47(s，9H)1.68(m，1H)1.96(m，3H)2.33(m，1H)2.52(m，1H)2.66(m，3H)2.92(m，2H)3.31(m，3H)3.77(d，J＝7.87Hz，1H)4.03(m，2H)6.54(m，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H).
實施例481-(4-(哌啶-4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 在0℃，向?qū)嵤├?7(4)制備的化合物(193mg)在二氯甲烷(1ml)和水(0.1ml)的溶液中加入三氟乙酸(1ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，濃縮反應(yīng)混合物，溶于叔丁基甲基醚/四氫呋喃中，用1N氫氧化鈉溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(159mg)。
TLCRf0.13(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶10∶1)NMR(CDCl3)d 1.39(m，2H)1.68(m，1H)1.97(m，3H)2.33(m，1H)2.52(m，2H)2.68(m，5H)3.16(m，2H)3.29(m，3H)3.92(d，J＝7.87Hz，1H)6.53(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
實施例491-(4-(1-甲磺?；哙?4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例41所述的相同步驟，使用實施例48制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.26(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.62(m，3H)1.95(m，1H)2.11(m，2H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)2.81(s，3H)2.90(m，2H)3.31(m，3H)3.74(m，2H)3.92(d，J＝7.69Hz，1H)6.53(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
實施例501-(4-乙基氨基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例13所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物和異氰酸乙酯，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.25(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)
NMR(CDCl3)d 1.10(t，J＝7.28Hz，3H)1.73(m，1H)1.99(m，1H)2.35(m，1H)2.53(m，1H)2.69(m，3H)3.19(m，2H)3.35(d，J＝7.69Hz，2H)5.25(t，J＝5.36Hz，1H)6.83(m，2H)7.15(m，3H)7.78(s，1H).
實施例511-(4-(N，N-二甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例13所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.57(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，1H)2.50(m，1H)2.67(m，3H)2.94(s，6H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)6.64(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例521-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-芐氧丙酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例37所述的相同步驟，使用實施例10(1)制備的化合物和N-(叔丁氧羰基)-O-芐基-L-絲氨酸，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 9.27-9.17(m，1H)，7.73-7.22(m，6H)，7.20-7.04(m，2H)，6.88-6.74(m，2H)，5.64-5.50(m，1H)，4.60-4.38(m，3H)，3.91-3.60(m，2H)，3.34-3.25(m，2H)，2.78-2.63(m，3H)，2.62-2.47(m，1H)，2.43-2.26(m，1H)，2.05-1.82(m，1H)，1.80-1.60(m，1H)，1.51-1.40和0.98-0.91(每個m，總共9H).
實施例531-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羥基丙酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例52制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.29(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 9.37-9.24(m，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.46-7.08(m，3H)，6.88-6.74(m，2H)，5.70-5.58(m，1H)，4.08-3.60(m，3H)，3.40-3.20(m，2H)，2.80-2.25(m，5H)，2.07-1.87(m，1H)，1.80-1.57(m，1H)，1.53-1.40(m，9H).
實施例541-(4-(L-絲氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例48所述的相同步驟，使用實施例53制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.18(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)2.23(m，6H)2.64(m，1H)2.72(m，2H)3.32(m，2H)3.60(m，1H)3.80(m，1H)3.93(m，1H)6.81(m，2H)7.14(m，1H)7.58(s，1H)7.71(s，1H)9.70(m，1H).
實施例551-(4-(L-酪氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例52→實施例53→實施例54所述的相同步驟，使用N-(叔丁氧羰基)-O-芐基-L-酪氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-O-芐基-L-絲氨酸，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.82(m，5H)2.36(m，1H)2.53(m，1H)2.72(m，4H)3.14(dd，J＝13.70，4.20Hz，1H)3.35(m，2H)3.66(dd，J＝8.60，4.20Hz，1H)6.70(d，J＝8.40Hz，2H)6.82(m，2H)7.01(d，J＝8.40Hz，2H)7.14(m，1H)7.52(m，1H)7.74(m，1H)9.56(m，1H).
實施例561-(4-(L-天冬氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例52→實施例53→實施例54所述的相同步驟，使用N-(叔丁氧羰基)-L-天冬酰氨酸代替N-(叔丁氧羰基)-O-芐基-L-絲氨酸，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.22(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.82(m，4H)2.34(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，5H)3.32(m，2H)3.76(t，J＝6.00Hz，1H)5.42(m，1H)5.99(m，1H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.62(s，1H)7.69(s，1H)9.77(m，1H).
實施例571-(4-(N-(吡啶-2-基甲基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例13所述的相同步驟，使用實施例16(10)制備的化合物和2-溴甲基吡啶，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.26(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.37(s，9H)1.70(m，1H)1.97(m，1H)2.35(m，1H)2.50(m，1H)2.69(m，3H)3.30(d，J＝8.24Hz，2H)4.90(s，2H)6.82(m，2H)7.19(m，3H)7.46(m，2H)7.69(m，1H)8.58(m，1H).
實施例581-(4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.92(m，1H)2.32(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)4.37(d，J＝4.94Hz，2H)5.29(t，J＝5.22Hz，1H)6.63(m，2H)6.81(m，2H)7.20(m，3H)7.67(td，J＝7.69，1.92Hz，1H)8.58(m，1H).
實施例591-(4-(N-乙氧羰基甲基N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例13所述的相同步驟，使用實施例16(10)制備的化合物和2-溴乙酸乙酯，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.38(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 7.36(s，2H)，7.20-7.08(m，1H)，6.89-6.75(m，2H)，4.33-4.19(m，4H)，3.38-3.26(m，2H)，2.80-2.30(m，5H)，2.07-1.93(m，1H)，1.80-1.63(m，1H)，1.47(s，9H)，1.38-1.22(m，3H).
實施例601-(4-(乙氧羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例31所述的相同步驟，使用實施例59制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.31(t，J＝7.14Hz，3H)1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.31(d，J＝7.69Hz，2H)3.83(d，J＝5.22Hz，2H)4.26(q，J＝7.14Hz，2H)4.55(t，J＝4.94Hz，1H)6.56(s，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
實施例611-(4-羧甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例60制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.16(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.57(m，1H)1.84(m，1H)2.24(m，1H)2.39(m，2H)2.69(m，2H)3.18(m，2H)3.85(m，2H)6.55(m，1H)6.66(s，2H)7.02(m，1H)7.18(m，1H)7.38(m，1H)12.68(m，1H).
實施例621-(4-(N-羧甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例59制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.18(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.45(s，9H)1.72(m，1H)2.00(m，1H)2.36(m，1H)2.55(m，1H)2.71(m，3H)3.33(d，J＝7.97Hz，2H)4.19(s，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.37(m，2H).
實施例631-(4-(N-(2-羥乙基)-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 室溫下，在1小時內(nèi)，向?qū)嵤├?9制備的化合物(3.28g)在二甲基甲酰胺(20ml)的溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(1.53g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(2.08g)，將反應(yīng)混合物傾入到水中，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)萃取，萃取液用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮。在0℃，向所得的殘余物在四氫呋喃(20ml)的溶液中加入硼氫化鈉(447mg)和水(870μl)，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物用異丙醚/正己烷洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(2.08g)。
TLCRf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)NMR(CDCl3)d 1.47(s，9H)1.71(m，1H)1.99(m，1H)2.17(m，1H)2.36(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.79(m，4H)6.83(m，2H7.15(m，1H)7.35(m，2H).
實施例641-(4-(2-羥乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二-氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例63制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.28(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.10(t，J＝5.49Hz，1H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.17(q，J＝5.49Hz，2H)3.33(d，J＝7.97Hz，2H)3.78(m，2H)4.44(t，J＝5.49Hz，1H)6.53(s，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例651-(4-(N-氨基羰基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?9制備的化合物(395mg)在二甲基甲酰胺(5ml)的溶液中加入N-羥基琥珀酰亞胺(168mg)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(228mg)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，將反應(yīng)混合物傾入到水中，用乙酸乙酯和正己烷(1∶1)萃取，萃取液用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮。向所得的殘余物在四氫呋喃(10ml)的溶液中加入氨水(5.0ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌15分鐘，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶9→0∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(348mg)。
TLCRf0.22(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶9)NMR(CDCl3)d 1.48(s，9H)1.70(m，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，3H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)4.17(s，2H)5.46(br.s.，1H)5.91(br.s.，1H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.40(m，2H).
實施例661-(4-氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例48所述的相同步驟，使用實施例65制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.39(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.97(m，1H)2.35(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，3H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.47(d，J＝5.22Hz，2H)5.26(t，J＝5.22Hz，1H)5.40(m，1H)6.44(s，2H)6.66(m，1H)6.82(m，2H)7.14(m，1H).
實施例671-(4-(N，N-二甲基氨基)羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例37→實施例48所述的相同步驟，使用實施例59制備的化合物和二甲胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.29(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.68(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.03(s，3H)3.04(s，3H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.78(d，J＝4.12Hz，2H)5.19(m，1H)6.58(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
實施例67(1)-67(8)通過實施例67所述的相同步驟，使用相應(yīng)的胺衍生物代替二甲胺，得到以下本發(fā)明的化合物，實施例67(1)1-(4-甲基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.38(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.97(m，1H)2.34(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，3H)2.81(d，J＝4.94Hz，3H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.56(d，J＝5.49Hz，2H)5.01(t，J＝5.49Hz，1H)6.47(s，2H)6.54(m，1H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
實施例67(2)
1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基羰基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)1.95(m，1H)2.31(m，4H)2.44(m，5H)2.66(m，3H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)3.45(m，2H)3.68(m，2H)3.80(d，J＝3.85Hz，2H)5.20(t，J＝3.85Hz，1H)6.58(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
實施例67(3)1-(4-(N，N-二甲氨基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，7H)2.69(m，3H)3.32(m，2H)3.42和3.95(d，J＝5.22Hz，和d，J＝4.40Hz，1H)4.94和5.07(t，J＝4.40Hz，和m，1H)6.22 and 7.49(s和s，1H)6.45 and 6.60(s和m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
實施例67(4)1-(4-氨基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.68(m，1H)1.97(m，1H)2.34(m，1H)2.50(m，1H)2.65(m，3H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.53(d，J＝5.49Hz，2H)3.82(m，2H)5.18(m，1H)6.46(m，2H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.89(br.s.，1H).
實施例67(5)1-(4-(2-羥基乙基氨基)羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.25(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.65(m，1H)1.97(m，1H)2.33(m，1H)2.51(m，1H)2.66(m，3H)3.18(m，1H)3.33(d，J＝7.51Hz，2H)3.39(m，2H)3.50(d，J＝5.49Hz，2H)3.64(m，2H)5.10(m，1H)6.48(s，2H)6.82(m，2H)7.06(m，1H)7.14(m，1H).
實施例67(6)1-(4-叔丁基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.36(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)d 1.31(s，9H)1.71(m，1H)1.96(m，1H)2.35(m，1H)2.50(m，1H)2.67(m，3H)3.34(m，4H)5.11(m，1H)6.42(m，3H)6.82(m，2H)7.14(m，1H).
實施例67(7)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.29(二氯甲烷∶甲醇＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.93(m，1H)2.17(s，6H)2.35(m，3H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.33(m，4H)3.62(d，J＝5.13Hz，2H)5.02(t，J＝5.22Hz，1H)6.49(m，2H)6.81(m，3H)7.14(m，1H).
實施例67(8)1-(4-芐氧基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.26(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.95(m，1H)2.47(m，3H)2.71(d，J＝7.14Hz，2H)3.31(d，J＝7.69Hz，2H)3.44(m，2H)4.91(m，3H)6.41(m，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.37(m，5H)9.43(br.s.，1H).
實施例681-(4-羥基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例67(8)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(DMSO-d6)d 1.56(m，1H)1.85(m，1H)2.27(m，3H)2.69(d，J＝7.14Hz，2H)3.28(m，2H)3.60(d，J＝6.04Hz，2H)6.66(m，3H)7.02(m，1H)7.18(m，1H)7.37(m，1H)8.91(br.s.，1H)10.59(br.s.，1H).
實施例691-(4-(3-N，N-二甲氨基)丙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例13→參考實施例15→參考實施例27→參考實施例28→實施例48所述的相同步驟，使用實施例16(10)制備的化合物和3-溴-1-芐氧丙烷，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.13(氯仿∶甲醇＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.71(m，3H)1.94(m，1H)2.24(s，6H)2.35(m，3H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.12(m，2H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)5.16(m，1H)6.52(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例701-((4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮(化合物1)和1-(4-(N-(2-(N’，N’-二甲氨基)乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮(化合物2)
通過參考實施例27→參考實施例28所述的相同步驟，使用實施例63制備的化合物和二甲胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1)和(2)。
實施例70(1)TLCRf0.22(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)1.98(m，1H)2.37(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.34(d，J＝7.69Hz，2H)3.99(m，2H)4.49(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.61(m，2H).
實施例70(2)TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.48(s，9H)1.70(m，1H)1.99(m，1H)2.26(s，6H)2.36(m，1H)2.51(m，3H)2.69(m，3H)3.32(d，J＝7.97Hz，2H)3.68(t，J＝7.42Hz，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.36(m，2H).
實施例711-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例70(2)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.23(s，6H)2.34(m，1H)2.49(m，3H)2.66(m，3H)3.05(q，J＝5.04Hz，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)4.61(t，J＝4.53Hz，1H)6.57(s，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例721-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例70所述的相同步驟，使用嗎啉基替二甲胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.48(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，5H)2.65(m，5H)3.09(q，J＝4.85Hz，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.71(m，4H)4.60(m，1H)6.59(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例72(1)-72(5)通過實施例72所述的相同步驟，使用相應(yīng)的胺衍生物代替嗎啉，得到以下本發(fā)明的化合物。
實施例72(1)1-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)氨基-2，6--氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.46(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.01(t，J＝7.14Hz，6H)1.69(m，1H)1.92(m，1H)2.33(m，1H)2.51(m，5H)2.65(m，5H)3.02(m，2H)3.32(d，J＝8.24Hz，2H)4.67(m，1H)6.57(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
實施例72(2)1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.46(m，2H)1.65(m，5H)1.94(m，1H)2.33(m，5H)2.50(m，3H)2.66(m，3H)3.06(m，2H)3.33(d，J＝7.97Hz，2H)4.72(m，1H)6.58(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例72(3)1-(4-(2-(咪唑-1-基)乙氨基)-2，4-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.45(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，3H)3.33(m，4H)4.11(m，2H)4.67(m，1H)6.42(s，2H)6.82(m，2H)6.95(s，1H)7.07(s，1H)7.14(m，1H)7.51(s，1H).
實施例72(4)1-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氨基)-2，6-二氧苯基-5-(2，4-二-氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.19(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.74(m，5H)1.94(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，5H)2.67(m，5H)3.10(m，2H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)4.64(t，J＝4.67Hz，1H)6.57(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例72(5)1-(4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氨基)-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.47(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.68(m，1H)1.96(m，1H)2.38(m，12H)2.64(m，6H)3.07(m，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)4.63(m，1H)6.57(m，2H)6.81(m，2H)7.15(m，1H).
實施例731-(4-(N-(2-氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?3制備的化合物(667mg)在四氫呋喃(15ml)的溶液中加入三苯基膦(658mg)、苯鄰二甲酰亞胺(206mg)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，1.02ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，濃縮，殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)，得到苯鄰二甲酰亞胺衍生物(776mg)，向得到的苯鄰二甲酰亞胺衍生物(241mg)在甲醇(5ml)的溶液中加入—水合肼(90μl)，反應(yīng)混合物室溫攪拌16小時，過濾，濃縮濾液，得到的殘余物通過制備TLC純化(二氯甲烷∶甲醇＝9∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(112mg)。
TLCRf0.22(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)d 1.47(s，9H)1.71(m，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，3H)2.90(m，2H)3.32(d，J＝7.69Hz，2H)3.66(t，J＝6.87Hz，2H)6.82(m，2H)7.16(m，1H)7.33(m，2H).
實施例741-(4-(2-甲磺酰氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例41→實施例48所述的相同步驟，使用實施例73制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.40(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.68(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)2.93(s，3H)3.12(m，2H)3.26(m，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)4.85(m，1H)5.41(m，1H)6.41(s，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
實施例751-(4-(N-(2-甲基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
向?qū)嵤├?3制備的化合物(279mg)在四氫呋喃(5ml)的溶液中加入三乙胺(220μl)和乙酸酐(162mg)，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮。得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇＝1∶0→19∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(148mg)。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.47(s，9H)1.71(m，1H)1.98(m，4H)2.36(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)3.45(m，2H)3.76(t，J＝5.77Hz，2H)5.92(m，1H)6.83(m，2H)7.15(m，1H)7.30(m，2H).
實施例761-(4-(2-甲基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例48所述的相同步驟，使用實施例75制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.29(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.95(m，4H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.66(m，3H)3.04(m，2H)3.36(m，4H)4.88(t，J＝4.94Hz，1H)6.42(s，2H)6.57(m，1H)6.82(m，2H)7.14(m，1H).
實施例771-(4-(N-(2-氨基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
向?qū)嵤├?3制備的化合物(203mg)在乙酸(1ml)和水(1ml)的溶液中加入氰酸鈉(200mg)，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌1小時，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物通過制備TLC純化(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(92mg)。
TLCRf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.48(s，9H)1.71(m，1H)2.00(m，1H)2.36(m，1H)2.50(m，1H)2.67(m，3H)3.37(m，4H)3.75(m，2H)4.53(br.s.，2H)4.90(m，1H)6.84(m，2H)7.14(m，1H)7.33(m，2H).
實施例781-(4-(2-氨基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例48所述的相同步驟，使用實施例77制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.96(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.65(m，3H)3.04(m，2H)3.31(m，4H)4.67(s，2H)5.03(m，1H)5.67(m，1H)6.45(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H).
實施例79
1-(4-(2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?3制備的化合物(200mg)在四氫呋喃(10ml)的溶液中加入三苯基膦(195mg)、4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷(58mg)和偶氮二羧酸二乙酯(40％的甲苯溶液，302μl)，混合物室溫攪拌1小時，濃縮反應(yīng)混合物，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶7)，得到咪唑烷化合物。在0℃下，向咪唑烷化合物在二氯甲烷(2ml)和水(0.2ml)的溶液中加入三氟乙酸(2ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，濃縮反應(yīng)混合物并溶于乙酸乙酯中，乙酸乙酯溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，殘余物用制備TLC純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(145mg)。
TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.39(s，6H)1.68(m，1H)1.94(m，1H)2.33(m，1H)2.48(m，1H)2.65(m，3H)3.31(m，4H)3.77(m，2H)4.49(t，J＝5.31Hz，1H)5.46(s，1H)6.56(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H).
實施例801-(3-氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例16(11)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 7.25-7.06(m，2H)，6.87-6.76(m，2H)，6.61-6.46(m，2H)，3.79-3.60(m，2H)，3.47-3.14(m，2H)，2.74-2.20(m，5H)，2.05-1.90(m，1H)，1.79-1.60(m，1H).
實施例811-(3-甲基羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例75所述的相同步驟，使用實施例80制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.55(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 8.73-8.63(m，1H)，7.53-7.41(m，1H)，7.27-7.19(m，1H)，7.17-7.08(m，1H)，7.02-6.90(m，1H)，6.88-6.64(m，2H)，3.50-3.25(m，2H)，2.75-2.25(m，5H)，2.08-1.91(m，4H)，1.82-1.67(m，1H).
實施例821-(3-甲磺?；被?6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例41所述的相同步驟，使用實施例80制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.41(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 7.44-7.28(m，2H)，7.19-6.93(m，3H)，6.88-6.72(m，2H)，3.52-3.18(m，2H)，3.07-2.90(m，3H)，2.78-2.48(m，4H)，2.41-2.26(m，1H)，2.10-1.92(m，1H)，1.83-1.67(m，1H).
實施例831-(3-乙氧羰基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例51所述的相同步驟，使用溴乙酸乙酯和實施例80制備的化合物代替碘化鉀，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.24(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 7.26-7.08(m，2H)，6.88-6.74(m，2H)，6.53-6.39(m，2H)，4.47-4.34(m，1H)，4.30-4.18(m，2H)，3.90-3.78(m，2H)，3.50-3.18(m，2H)，2.74-2.20(m，5H)，2.08-1.90(m，1H)，1.80-1.62(m，1H)，1.37-1.22(m，3H).
實施例841-(3-羧基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例83制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝6∶3∶1)NMR(CDCl3)d 7.45-7.32(m，1H)，7.25-7.12(m，2H)，7.08-6.98(m，1H)，6.53-6.45(m，2H)，3.82-3.72(m，2H)，3.25-3.15(m，2H)，2.74-2.66(m，2H)，2.41-2.13(m，3H)，1.90-1.78(m，1H)，1.70-1.47(m，1H).
實施例851-(3-(2-羥基乙基氨基)-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例37所述的相同步驟，使用實施例84制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 7.14-7.05(m，2H)，6.84-6.67(m，2H)，6.28-6.10(m，2H)，3.92-3.75(m，2H)，3.27-3.123(m，3H)，2.61-2.47(m，4H)，2.39-2.25(m，2H)，1.85-1.62(m，2H).
實施例861-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例13→實施例48所述的相同步驟，使用實施例16(12)制備的化合物和2-(N，N-二甲氨基)-1-氯乙烷，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.39(氯仿∶甲醇＝4∶1)
NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.96(m，1H)2.23(m，6H)2.39(m，2H)2.52(t，J＝5.70Hz，2H)2.66(m，1H)2.74(d，J＝7.10Hz，2H)3.05(q，J＝4.80Hz，2H)3.35(d，J＝8.00Hz，2H)4.62(m，1H)6.57(m，2H)7.05(m，2H)7.19(m，2H).
實施例871-(-2，6-二氯苯基)-5-(4-氨基芐基)哌啶-2-酮 通過實施例10所述的相同步驟，使用實施例16(4)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 7.41-7.33(m，2H)，7.19(t，J＝7.8Hz，1H)，6.97 and 6.63(each d，J＝8.4Hz，each 2H)，3.66-3.52(m，2H)，3.37-3.25(m，2H)，2.73-2.42(m，4H)，實施例881-(-2，6-二氯苯基)-5-(4-環(huán)己基羰基氨基芐基)哌啶-2-酮
通過實施例12所述的相同步驟，使用實施例87制備的化合物和環(huán)基羰基氯，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.54(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(DMSO-d6)d 9.72(s，1H)，7.58-7.50(m，2H)，7.50(d，J＝8.1Hz，2H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，2H)，3.26-3.16(m，2H)，2.66-2.59(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.38-2.20(m，2H)，1.98-1.51(m，7H)，1.48-1.11(m，5H).
實施例891-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲基羰基氨基芐基)哌啶-2-酮 通過實施例75所述的相同步驟，使用實施例87制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.42(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(DMSO-d6)d 9.85(s，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.47(d，J＝8.4Hz，2H)，7.37(t，J＝8.1Hz，1H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，3.25-3.16(m，2H)，2.66-2.60(m，2H)，2.50-2.39(m，2H)，2.33-2.19(m，1H)，2.00(s，3H)，1.94-1.82(m，1H)，1.67-1.51(m，1H).
實施例901-(4-氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例16(9)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.22(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.94(m，1H)2.26(m，1H)2.56(m，4H)3.30(m，2H)3.76(m，2H)6.54(m，1H)6.77(m，3H)6.95(dd，J＝13.32，8.38Hz，1H)7.12(m，1H).
實施例911-(2，6-二氯苯基)-5-(2-羥基甲基芐基)哌啶-2-酮
向?qū)嵤├?6(8)制備的化合物(3.86g)在甲醇(20ml)的溶液中加入濃鹽酸(0.5ml)，反應(yīng)混合物在65℃下攪拌3.5小時，用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后反應(yīng)混合物濃縮并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物用異丙醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(2.74g)。
TLCRf0.26(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)NMR(CDCl3)d 1.77(m，1H)，2.01(m，1H)，2.57-2.35(m，2H)，2.66(m，1H)，2.87-2.67(m，2H)，3.45-3.32(m，2H)，4.75(d，J＝10.2Hz，2H)，7.33-7.17(m，4H)，7.43-7.35(m，3H).
實施例921-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氨基甲基芐基)哌啶-2-酮.鹽酸鹽 通過實施例73→參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例91制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.18(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CD3OD)d 1.80(m，1H)2.01(m，1H)2.37(m，1H)2.52(m，1H)2.63(m，1H)2.86(m，2H)3.38(m，1H)3.49(m，1H)4.22(s，2H)7.35(m，4H)7.42(m，1H)7.49(m，2H).
實施例931-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮 在室溫下，向?qū)嵤├?2制備的化合物(130mg)在四氫呋喃(5ml)的溶液中加入N-(3-叔丁基-1-甲基吡唑-5-基)-1-(4-二亞甲基氫化吡啶基)碳酰胺(108mg)，反應(yīng)混合物室溫攪拌15分鐘，向反應(yīng)混合物中加入1N鹽酸，用乙酸乙酯萃取，萃取液用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到的殘余物用制備TLC純化(氯仿∶甲醇＝9∶1，兩次)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.50(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.25(s，9H)1.73(m，1H)1.95(m，1H)2.56(m，5H)3.38(d，J＝7.69Hz，2H)3.62(s，3H)4.45(d，J＝5.49Hz，2H)5.11(m，1H)5.97(s，1H)6.37(s，1H)7.26(m，7H).
實施例941-(2，6-二氯苯基)-5-(2-芐基氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例13所述的相同步驟，使用實施例92制備的化合物和異氰酸芐基酯，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.65(m，1H)，1.89(m，1H)，2.38(m，3H)，2.71(m，2H)，3.29(m，2H)，4.21(d，J＝5.49Hz，2H)，4.28(d，J＝4.94Hz，2H)，6.38(m，2H)，7.24(m，10H)，7.57(m，2H).
實施例94(1)-94(6)通過實施例94所述的相同步驟，使用相應(yīng)的異氰酸酯代替異氰酸芐基酯，得到以下的本發(fā)明的化合物。
實施例94(1)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯基氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.33(氯仿∶甲醇＝19∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.64(m，1H)，1.92(m，1H)，2.39(m，3H)，2.76(d，J-6.87Hz，2H)，3.28(m，2H)，4.33(d，J＝5.49Hz，2H)，6.49(t，J＝5.49Hz，1H)，6.88(t，J＝7.28Hz，1H)，7.27(m，9H)，7.54(m，2H)，8.46(s，1H).
實施例94(2)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-環(huán)己基氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝19∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.15(m，6H)，1.67(m，7H)，2.37(m，3H)，2.73(m，2H)，3.30(m，2H)，4.22(m，2H)，5.76(d，J＝7.69Hz，1H)，6.05(t，J＝5.49Hz，1H)，7.15(m，4H)，7.37(t，J＝7.97Hz，1H)，7.55(m，2H).
實施例94(3)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.32(氯仿∶甲醇＝19∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.67(m，1H)，1.89(m，1H)，2.38(m，3H)，2.76(m，2H)，3.27(m，2H)，4.36(d，J＝5.22Hz，2H)，6.67(t，J＝5.22Hz，1H)，7.37(m，10H)，7.96(s，1H)，8.88(s，1H).
實施例94(4)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙基氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.29(氯仿∶甲醇＝19∶1)NMR(DMSO-d6)d 0.97(t，J＝7.00Hz，3H)，1.65(m，1H)，1.88(m，1H)，2.35(m，3H)，2.73(m，2H)，3.00(m，2H)，3.28(m，2H)，4.23(d，J＝5.49Hz，2H)，5.81(t，J＝4.67Hz，1H)，6.16(t，J＝5.49Hz，1H)，7.18(m，4H)，7.38(t，J＝7.97Hz，1H)，7.58(m，2H).
實施例94(5)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-甲基苯基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.49(氯仿∶甲醇＝19∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.66(m，1H)，1.89(m，1H)，2.22(s，3H)，2.37(m，3H)，2.76(d，J＝6.87Hz，2H)，3.25(m，2H)，4.33(d，J＝5.08Hz，2H)，6.47(t，J＝5.08Hz，1H)，6.70(d，J＝7.14Hz，1H)，7.20(m，8H)，7.53(m，2H)，8.37(s，1H).
實施例94(6)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.51(氯仿∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)d 1.67(m，1H)，1.88(m，1H)，2.35(m，3H)，2.77(m，2H)，3.29(m，2H)，4.35(d，J＝5.22Hz，2H)，7.25(m，7H)，7.57(m，4H)，7.80(s，1H)，7.97(d，J＝8.24Hz，1H).
實施例951-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮 通過實施例75所述的相同步驟，使用實施例92制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.6l(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.75(m，1H)1.99(s，3H)2.00(m，1H)2.33(m，1H)2.48(m，1H)2.69(m，3H)3.38(m，2H)4.47(d，J＝5.49Hz，2H)5.67(s，1H)7.23(m，5H)7.37(m，2H).
實施例961-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3，8，8-三甲基-5，6，7，8-四氫化萘-2-基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮
在0℃下，向1，1’-羰基咪唑(45mg)在四氫呋喃(3ml)的溶液中加入實施例92制備的化合物(100mg)在四氫呋喃(1ml)中的溶液，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入3，8，8-三甲基-2-5，6，7，8-四氫化萘基胺(55mg)在四氫呋喃(1ml)的溶液，反應(yīng)混合物室溫攪拌過夜，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯和隨后加入1N鹽酸并萃取，水層用飽和碳酸氫鈉水溶液堿化，水層用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到的殘余物用制備TLC純化(氯仿∶甲醇＝9∶1)，得到具有以下物理參數(shù)的本發(fā)明的化合物(12mg)。
TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝40∶1)NMR(CDCl3)d 1.18(s，6H)，1.67(m，5H)，1.95(m，1H)，2.17(s，3H)，2.37(m，2H)，2.72(m，5H)，3.38(d，J＝7.69Hz，2H)，4.48(d，J＝5.22Hz，2H)，4.71(t，J＝5.22Hz，1H)，5.91(s，1H)，6.89(s，1H)，7.20(m，6H)，7.37(m，2H).
實施例971-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰氧基甲基芐基)哌啶-2-酮
通過實施例93所述的相同步驟，使用實施例91制備的化合物，得到具有以下物理參數(shù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.34(氯仿∶甲醇＝19∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.17(s，9H)，1.66(m，1H)，1.85(m，1H)，2.36(m，3H)，2.78(m，2H)，3.29(m，2H)，3.53(s，3H)，5.20(s，2H)，5.93(s，1H)，7.26(m，3H)，7.39(m，2H)，7.54(m，2H)，9.57(s，1H).
實施例981-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲?；S基)哌啶-2-酮 在0℃下，向?qū)嵤├?1制備的化合物(170mg)在乙酸乙酯(3ml)和二甲基亞砜(3ml)的溶液中加入三乙胺(387μl)和三氧化硫-吡啶絡(luò)合物(223mg)，反應(yīng)混合物室溫攪拌30分鐘，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，反應(yīng)混合物用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(169mg)。
TLCRf0.49(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)NMR(CDCl3)d 1.79(m，1H)1.99(m，1H)2.35(m，1H)2.48(m，1H)2.67(m，1H)3.07(dd，J＝12.91，7.42Hz，1H)3.21(dd，J＝12.91，6.04Hz，1H)3.42(d，J＝7.97Hz，2H)7.20(t，J＝7.97Hz，1H)7.29(m，1H)7.38(m，2H)7.50(m，2H)7.84(m，1H)10.19(s，1H).
實施例991-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?8制備的化合物(165mg)在乙腈(10ml)的溶液中加入二異丙基乙胺(120μl)、氯化鋰(26mg)和二甲基甲氧羰基甲基磷酸酯(125mg)，反應(yīng)混合物室溫攪拌24小時，向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，反應(yīng)混合物用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(190mg)。
TLCRf0.49(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)NMR(CDCl3)d 1.72(m，1H)1.99(m，1H)2.30(m，1H)2.49(m，1H)2.68(m，1H)2.85(m，2H)3.38(m，2H)3.83(s，3H)6.39(d，J＝15.66Hz，1H)7.30(m，6H)7.59(m，1H)8.00(d，J＝15.66Hz，1H).
實施例1001-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)芐基)哌啶-2-酮
通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例99制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.43(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.76(m，1H)1.99(m，1H)2.32(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，1H)2.87(m，2H)3.36(m，2H)6.41(d，J＝15.66Hz，1H)7.29(m，6H)7.64(dd，J＝7.42，1.37Hz，1H)8.09(d，J＝15.66Hz，1H).
實施例1011-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基)乙基哌啶-2-酮 通過參考實施例37→參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例100制備的化合物和5-氨基-1-甲基-3-叔丁基吡唑，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.52(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.26(s，9H)1.74(m，1H)2.00(m，1H)2.39(m，2H)2.68(m，5H)3.07(t，J＝7.55Hz，2H)3.38(m，2H)3.51(s，3H)6.04(s，1H)7.17(m，6H)7.35(m，2H).
實施例1021-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-羥基芐基)哌啶-2-酮 通過實施例48所述的相同步驟，使用實施例16(3)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.37(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)NMR(CDCl3)d 1.62(m，1H).1.98(m，1H)，2.09(s，3H)，2.21(s，3H)，2.55-2.35(m，2H)，2.73-2.62(m，3H)，3.30-3.19(m，2H)，6.12(s，1H)，6.65(m，1H)，6.80(m，1H)，7.14-6.99(m，5H).
實施例1031-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-異丁基氧基芐基)哌啶-2-酮
通過實施例51所述的相同步驟，使用實施例102制備的化合物和1-吲哚-2-甲基丙烷，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.56(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 7.18(m，1H)，7.16-7.04(m，4H)，6.88-6.81(m，2H)，3.79-3.68(m，2H)，3.30-3.20(m，2H)，2.76(dd，J＝12.9，6.3Hz，1H)，2.71-2.58(m，2H)，2.48(ddd，J＝18.3，12.0，6.6Hz，1H)，2.41(m，1H)，2.22(s，3H)，2.15-1.94(m，5H)，1.63(m，1H)，1.04(d，J＝6.9Hz，6H).
實施例1041-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-乙氧羰基甲氧基芐基)哌啶-2-酮 通過實施例103所述的相同步驟，使用溴乙酸乙酯代替1-吲哚-2-甲基丙烷，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.35(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)
NMR(CDCl3)d 1.27(t，J＝7.14Hz，3H)1.71(m，1H)2.01(m，1H)2.12(s，3H)2.22(s，3H)2.49(m，2H)2.66(m，1H)2.77(d，J＝7.14Hz，2H)3.26(m，2H)4.24(q，J＝7.14Hz，2H)4.63(s，2H)6.73(m，1H)6.93(m，1H)7.12(m，5H).
實施例1051-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-羧基甲氧基芐基)哌啶-2-酮 通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例104制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.24(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)2.01(m，1H)2.11(s，3H)2.22(s，3H)2.56(m，2H)2.74(m，3H)3.26(m，2H)4.65(m，2H)6.74(m，1H)6.91(m，1H)7.12(m，5H).
實施例1061-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基甲基氧苯基甲基)哌啶-2-酮
通過實施例37所述的相同步驟，使用實施例105制備的化合物和5-氨基-1-甲基-3-叔丁基吡唑，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.28(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.29(s，9H)1.70(m，1H)2.04(m，4H)2.20(s，3H)2.45(m，2H)2.68(m，1H)2.78(d，J＝7.42Hz，2H)3.27(m，2H)3.61(s，3H)4.69(s，2H)6.14(s，1H)6.88(d，J＝8.24Hz，1H)7.07(m，4H)7.23(m，2H)7.92(s，1H).
實施例1071-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?6(1)制備的化合物(0.93g)在二甲基甲酰胺(4.6ml)的溶液中加入甲醇(4.6ml)、三乙胺(0.96ml)、1，1’-二(二苯基膦?；?二茂鐵(126mg)和乙酸鈀(51mg)，在一氧化碳氣氛下，反應(yīng)混合物在70℃下攪拌2.5小時，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，通過Celite(專利商品名)過濾，向濾液中加入水，并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→0∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(670mg)。
TLCRf0.23(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 7.80-7.73(m，2H)，7.17-7.07(m，1H)，6.87-6.73(m，2H)，3.89(s，3H)，3.27-3.12(m，2H)，2.74-2.62(m，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.40-2.22(m，4H)，2.16(s，3H)，2.07-1.95(m，1H)，1.78-1.61(m，1H).
實施例1081-(4-羧基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例107制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(DMSO-d6)d 13.00-12.70(m，1H)，7.66(s，2H)，7.43-7.33(m，1H)，7.23-7.13(m，1H)，7.07-6.95(m，1H)，3.30-3.05(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.47-2.35(m，2H)，2.30-2.20(m，1H)，2.16 and 2.07(each s，each 3H)，1.90-1.79(m，1H)，1.74-1.55(m，1H).
實施例109
1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?08制備的化合物(60mg)在甲苯(1ml)的溶液中加入草酰氯(15μl)和二甲基甲酰胺(2滴)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1.5小時，室溫下，將所得溶液加入到2-(N，N-二甲氨基)乙胺(21μl)、二甲基甲酰胺(1ml)和三乙胺(68μl)的溶液中，反應(yīng)混合物攪拌過夜，將反應(yīng)混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物用叔丁基甲基醚/正己烷洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(21mg)。
TLCRf0.49(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶9∶1)NMR(CDCl3)d 7.48(s，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.88-6.67(m，3H)，3.49(brq，J＝5.7Hz，2H)，3.29-3.12(m，2H)，2.77-2.62(m，3H)，2.60-2.45(m，4H)，2.26(s，9H)，2.16(s，3H)，2.08-1.96(m，1H)，1.75-1.67(m，1H).
實施例109(1)-109(7)通過實施例109所述的相同步驟，使用相應(yīng)的胺衍生物代替2-(N，N-二甲氨基)乙胺，得到以下的本發(fā)明的化合物。
實施例109(1)1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基氨基羰基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.32(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝10∶9∶1)NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)1.81(m，2H)2.00(m，1H)2.15(s，3H)2.25(s，3H)2.35(m，7H)2.53(m，3H)2.69(m，3H)3.20(m，2H)3.53(m，2H)6.80(m，2H)7.11(m，1H)7.51(m，2H)8.29(m，1H).
實施例109(2)1-(4-甲基氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.61(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)2.01(m，1H)2.14(s，3H)2.23(s，3H)2.31(m，1H)2.52(m，1H)2.68(m，3H)2.97(m，3H)3.20(m，2H)6.13(m，1H)6.82(m，2H)7.12(m，1H)7.44(s，2H).
實施例109(3)1-(4-(N，N-二甲氨基)羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.25(乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)2.01(m，1H)2.11(s，3H)2.21(s，3H)2.29(m，1H)2.52(m，1H)2.69(m，3H)3.07(m，8H)6.82(m，2H)7.11(m，3H).
實施例109(4)1-(4-(嗎啉-4-基)羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.28(乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)2.01(m，1H)2.12(s，3H)2.22(s，3H)2.31(m，1H)2.52(m，1H)2.69(m，3H)3.16(m，2H)3.63(m，8H)6.81(m，2H)7.11(m，3H).
實施例109(5)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮.鹽酸鹽 TLCRf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.64(m，1H)1.84(m，1H)2.06(s，3H)2.15(s，3H)2.28(m，1H)2.41(m，4H)2.73(m，7H)3.06(m，4H)3.25(m，2H)7.03(m，1H)7.19(m，3H)7.40(m，1H)10.97(m，1H).
實施例109(6)1-(4-(3-乙氧羰基丙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 7.48(brs，2H)，7.19-7.06(m，1H)，6.88-6.73(m，2H)，6.50-6.40(m，1H)，4.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.48(brq，J＝6.6Hz，2H)，3.28-3.11(m，2H)，2.74-2.62(m，3H)，2.59-2.46(m，1H)，2.42(t，J＝7.2Hz，2H)，2.36-2.21(m，4H)，2.15(s，3H)，2.06-1.87(m，3H)，1.75-1.65(m，1H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例109(7)1-(4-(2-乙氧羰基乙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.52(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 7.47(brs，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.90-6.68(m，3H)，4.17(q，J＝7.2Hz，2H)，3.70(brq，J＝6.0Hz，2H)，3.29-3.10(m，2H)，2.75-2.45(m，6H)，2.39-2.22(m，4H)，2.15(s，3H)，2.07-1.94(m，1H)，1.76-1.65(m，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H).
實施例110(1)和110(2)通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例109(6)或?qū)嵤├?09(7)制備的化合物，得到以下本發(fā)明的化合物。
實施例110(1)1-(4-(3-羧基丙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.37(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 7.49(s，2H)，7.19-7.08(m，1H)，7.07-6.93(m，1H)，6.89-6.65(m，2H)，3.47-3.32(m，2H)，3.28-3.12(m，2H)，2.75-2.63(m，3H)，2.60-2.45(m，1H)，2.40-2.26(m，3H)，2.21 and 2.17(each s，each 3H)，2.08-1.94(m，1H)，1.92-1.79(m，2H)，1.75-1.59(m，1H).
實施例110(2)1-(4-(2-羧基乙基)氨基羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.29(乙酸乙酯∶甲醇∶水＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 7.45(s，2H)，7.18-7.07(m，1H)，6.90-6.73(m，3H)，3.68-3.55(m，2H)，3.27-3.12(m，2H)，2.76-2.65(m，3H)，2.62-2.46(m，3H)，2.40-2.26(m，1H)，2.23 and 2.14(each s，each 3H)，2.07-1.93(m，1H)，1.75-1.63(m，1H).
實施例1111-(4-(叔丁氧羰基)氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?08制備的化合物(500mg)在甲苯(5ml)的溶液中加入丁醇(5ml)、三乙胺(0.23ml)和二苯基磷?；B氮化物(0.35ml)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌3小時，向反應(yīng)混合物中加入溴乙酸乙酯(0.14ml)，室溫攪拌反應(yīng)混合物，濃縮，得到的殘余物在硅膠上進行柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1→1∶3)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(486mg)。
TLCRf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶1)NMR(CDCl3)d 7.16-7.05(m，3H)，6.87-6.73(m，2H)，6.55(s，1H)，3.26-3.10(m，2H)，2.74-2.60(m，3H)，2.53-2.45(m，1H)，2.33-2.21(m，1H)，2.16(s，3H)，2.06(s，3H)，2.05-1.92(m，1H)，1.73-1.60(m，1H)，1.50(s，9H).
實施例1121-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例111制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(CDCl3)d 1.64(m，1H)1.94(m，1H)2.01(s，3H)2.11(s，3H)2.28(m，1H)2.49(m，1H)2.67(m，3H)3.19(m，2H)3.55(m，2H)6.40(s，2H)6.83(m，2H)7.12(m，1H).
實施例112(1)1-(4-氨基甲基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例3→實施例73所述的相同步驟，使用實施例107制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.34(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)
NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)1.87(m，2H)2.00(m，1H)2.11(s，3H)2.20(s，3H)2.32(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.21(m，2H)3.79(s，2H)6.81(m，2H)7.05(m，2H)7.13(m，1H).
實施例1131-(4-(4-(四氫呋喃-2-基氧)丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，向?qū)嵤├?6(1)制備的化合物(5g)在二甲基甲酰胺(36ml)的溶液中加入3-丁炔基氧四氫-2-吡喃(2.38g)和三乙胺(12ml)，向混合物中加入二(三苯基膦)氯化鈀(II)(0.86g)，反應(yīng)混合物在90℃下攪拌1小時，將反應(yīng)混合物傾入到冰水中并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上用柱色譜純化(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶2→3∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(5.09g)。
TLCRf0.24(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 7.16-7.07(m，3H)，6.87-6.76(m，2H)，4.70-4.57(m，1H)，3.96-3.80(m，2H)，3.67-3.40(m，2H)，3.30-3.13(m，2H)，2.75-2.60(m，5H)，2.58-2.40(m，1H)，2.36-2.23(m，1H)，2.18 and 2.16(每個s，總共3H)，2.08和2.07(每個s，總共3H)，2.02-1.94(m，1H)，1.89-1.77(m，2H)，1.74-1.46(m，5H).
實施例1141-(4-(4-羥基丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?13制備的化合物(5.09g)在甲醇(50m1)的溶液中加入2N鹽酸(11ml)，反應(yīng)混合物室溫下攪拌10分鐘，將反應(yīng)混合物傾入到水中并用叔丁基甲基醚萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上用柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3→甲醇∶乙酸乙酯＝1∶3)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(0.94g)。
TLCRf0.29(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)1.87(m，1H)1.98(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.29(m，1H)2.50(m，1H)2.66(m，5H)3.20(m，2H)3.77(m，2H)6.81(m，2H)7.12(m，3H).
實施例1151-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例70所述的相同步驟，使用實施例114制備的化合物和二甲胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.53(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.65(m，1H)1.97(m，1H)2.07(s，3H)2.16(s，3H)2.29(m，7H)2.51(m，5H)2.66(m，3H)3.18(m，2H)6.81(m，2H)7.11(m，3H).
實施例115(1)和115(2)通過實施例115所述的相同步驟，使用相應(yīng)的胺衍生物代替二甲胺，得到以下本發(fā)明的化合物。
實施例115(1)1-(4-(4-嗎啉基丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
TLCRf0.62(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.67(m，1H)1.98(m，1H)2.07(s，3H)2.16(s，3H)2.29(m，1H)2.57(m，12H)3.19(m，2H)3.72(m，4H)6.82(m，2H)7.11(m，3H).
實施例115(2)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 TLCRf0.40(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.66(m，1H)1.98(m，1H)2.06(s，3H)2.16(s，3H)2.30(m，4H)2.55(m，16H)3.19(m，2H)6.81(m，2H)7.13(m，3H).
實施例1161-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例115制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.44(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.58(m，5H)1.98(m，1H)2.07(s，3H)2.17(s，3H)2.21(s，6H)2.30(m，3H)2.50(m，3H)2.69(m，3H)3.20(m，2H)6.80(m，2H)6.89(s，2H)7.13(m，1H).
實施例117(E)-1-(4-(2-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?15制備的化合物(74mg)在四氫呋喃(3.4ml)的溶液中加入喹啉(11mg)和鈀-硫酸鋇(22mg)，在氬氣氣氛下，反應(yīng)混合物室溫攪拌4小時，反應(yīng)混合物通過Celite(專利商品名)過濾和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝1∶0∶0→20∶1∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(57mg)。
TLCRf0.51(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.69(m，1H)2.00(m，1H)2.10(s，3H)2.20(s，3H)2.24(s，6H)2.29(m，1H)2.39(m，2H)2.52(m，3H)2.67(m，3H)3.21(m，2H)5.63(m，1H)6.36(m，1H)6.82(m，2H)7.01(s，2H)7.13(m，1H).
實施例1181-(4-(5-羥基戊-1-炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?6(1)制備的化合物(408mg)在二甲基甲酰胺(2.5ml)的溶液中加入三乙胺(2.5ml)和4-戊炔-1-醇(168mg)，在氬氣氣氛下，向混合物中加入四(三苯基膦)鈀(O)(46mg)和碘化銅(23mg)，反應(yīng)混合物在80℃下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶7→1∶9)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(276mg)。
TLCRf0.28(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)
NMR(CDCl3)d 1.51(m，1H)1.68(m，1H)1.83(m，2H)2.00(m，1H)2.07(s，3H)2.16(s，3H)2.29(m，1H)2.50(m，3H)2.66(m，3H)3.18(m，2H)3.80(m，2H)6.81(m，2H)7.14(m，3H).
實施例1191-(4-(5-羥基戊基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例118制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.28(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.41(m，2H)1.65(m，6H)1.99(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.29(m，1H)2.50(m，3H)2.67(m，3H)3.21(m，2H)3.64(q，J＝6.23Hz，2H)6.81(m，2H)6.89(s，2H)7.12(m，1H).
實施例1201-(4-(4-甲?；』?-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例98所述的相同步驟，使用實施例119制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.52(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.68(m，5H)2.00(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.30(m，1H)2.45(m，2H)2.53(m，3H)2.67(m，3H)3.23(m，2H)6.81(m，2H)6.89(s，2H)7.13(m，1H)9.77(t，J＝1.92Hz，1H).
實施例1211-(4-(4-羧基丁基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?20制備的化合物(133mg)在叔丁醇(3.0ml)和水(0.8ml)的溶液中加入2-甲基-2-丁烯(99mg)、磷酸二氫鈉(38mg)和85％亞氯酸鈉(99mg)，反應(yīng)混合物室溫攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到的殘余物用制備TLC純化(乙酸乙酯)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(108mg)。
TLCRf0.28(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.66(m，5H)1.99(m，1H)2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.31(m，3H)2.53(m，3H)2.66(m，3H)3.22(m，2H)6.80(m，2H)6.88(s，2H)7.11(m，1H).
實施例122(E)-1-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例113所述的相同步驟，使用2-丙烯酸甲酯代替2-(3-丁炔氧基)四氫-2H-吡喃，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.68(m，1H)2.01(m，1H)2.13(s，3H)2.23(s，3H)2.32(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，3H)3.21(m，2H)3.80(s，3H)6.37(d，J＝15.90Hz，1H)6.81(m，2H)7.12(m，1H)7.25(m，2H)7.60(d，J＝15.90Hz，1H).
實施例123(E)-1-(4-(2-(羧基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例122制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.43(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.63(m，1H)1.82(m，1H)2.03(s，3H)2.13(s，3H)2.25(m，1H)2.42(m，2H)2.69(m，2H)3.09(m，1H)3.23(m，1H)6.46(d，J＝16.10Hz，1H)7.03(m，1H)7.18(m，1H)7.38(m，3H)7.48(d，J＝16.10Hz，1H)12.36(m，1H).
實施例1241-(4-甲氧羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例107所述的相同步驟，使用實施例16(13)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.34(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)d 1.75(m，1H)2.01(m，1H)2.38(m，1H)2.53(m，1H)2.70(m，3H)3.35(m，2H)3.93(s，3H)6.83(m，2H)7.15(m，1H)8.04(m，2H).
實施例1251-(4-羧基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例124制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.63(m，1H)1.87(m，1H)2.30(m，1H)2.45(m，2H)2.72(m，2H)3.27(m，2H)7.02(m，1H)7.19(m，1H)7.39(m，1H)7.97(m，2H)13.64(m，1H).
實施例1261-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例109所述的相同步驟，使用實施例125制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝7∶2∶1)NMR(CDCl3)d 1.73(m，1H)2.00(m，1H)2.27(s，6H)2.38(m，1H)2.53(m，3H)2.70(m，3H)3.35(m，2H)3.49(q，J＝4.80Hz，2H)6.84(m，3H)7.15(m，1H)7.78(m，2H).
實施例1271-(4-(N，N-二甲氨基)甲基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例70所述的相同步驟，使用實施例7制備的化合物和二甲胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.42(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)NMR(CDCl3)d 1.72(m，1H)1.98(m，1H)2.25(s，6H)2.36(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，3H)3.35(m，J＝5.77Hz，4H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.35(m，2H).
實施例127(1)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例127所述的相同步驟，使用1-甲基哌嗪代替二甲胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.23(乙酸乙酯∶三乙胺＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.73(m，1H)1.98(m，1H)2.30(s，3H)2.45(m，10H)2.65(m，1H)2.72(m，2H)3.34(d，J＝7.90Hz，2H)3.43(s，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.36(m，2H).
實施例1281-(4-(哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 在氬氣氣氛下，向?qū)嵤├?6(13)制備的化合物(500mg)在甲苯(5ml)的溶液中加入哌嗪(766mg)和叔丁醇鈉(160mg)，向混合物中加入二氯二(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(44mg)，反應(yīng)混合物在100℃下攪拌4小時，用乙酸乙酯萃取，通過Celite(專利商品名)過濾和過濾，濾液濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝1∶0∶0→10∶2∶1)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(96mg)。
TLCRf0.20(氯仿∶甲醇＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.95(m，1H)2.33(m，1H)2.49(m，1H)2.67(m，3H)2.99(m，4H)3.15(m，4H)3.33(d，J＝7.40Hz，2H)6.83(m，4H)7.14(m，1H).
實施例128(1)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例128所述的相同步驟，使用1-甲基哌嗪代替哌嗪，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.58(氯仿∶甲醇＝4∶1)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)1.95(m，1H)2.34(m，4H)2.52(m，5H)2.67(m，3H)3.21(m，4H)3.32(d，J＝7.70Hz，2H)6.81(m，4H)7.14(m，1H).
實施例1291-(4-(3-羥基-1-丙炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例118所述的相同步驟，使用實施例16(3)制備的化合物和2-丙炔-1-醇，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.78(t，J＝6.30Hz，1H)1.98(m，1H)2.37(m，1H)2.51(m，1H)2.69(m，3H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)4.47(d，J＝6.30Hz，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.43(m，2H).
實施例1301-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例70→參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例129制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝8∶1∶1)NMR(CDCl3)d 1.74(m，3H)1.97(m，1H)2.23(s，6H)2.29(t，J＝7.20Hz，2H)2.38(m，1H)2.56(m，4H)2.72(m，2H)3.34(d，J＝7.70Hz，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.20(m，2H).
實施例1311-(4-(3-氨基丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮.鹽酸鹽 通過參考實施例15→實施例73所述的相同步驟，使用實施例129制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.27(氯仿∶甲醇∶氨水＝90∶10∶1)NMR(CDCl3)d 1.72(m，1H)1.98(m，3H)2.46(m，7H)2.92(m，2H)3.33(d，J＝7.42Hz，2H)6.81(m，2H)7.14(m，1H)7.28(m，2H)8.16(m，3H).
實施例1321-(4-(4-羥基丁-1-炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例118所述的相同步驟，使用實施例16(3)制備的化合物和3-丁炔-1-醇，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.38(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.70(m，1H)1.82(t，J＝6.20Hz，1H)1.98(m，1H)2.35(m，1H)2.50(m，1H)2.68(m，5H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)3.79(q，J＝6.20Hz，2H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.41(m，2H).
實施例1331-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例130所述的相同步驟，使用實施例132制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.21(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.50(m，2H)1.68(m，3H)1.98(m，1H)2.21(s，6H)2.27(m，2H)2.36(m，1H)2.55(m，4H)2.72(m，2H)3.33(d，J＝7.69Hz，2H)6.81(m，2H)7.16(m，3H).
實施例134(E)-1-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例122所述的相同步驟，使用實施例16(3)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.73(m，1H)2.00(m，1H)2.38(m，1H)2.53(m，1H)2.66(m，1H)2.73(m，2H)3.35(m，2H)3.82(s，3H)6.41(d，J＝15.90Hz，1H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.53(m，3H).
實施例135(E)-1-(4-(2-氨基羰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例108→實施例109所述的相同步驟，使用氨水代替實施例134制備的化合物以及2-(N，N-二甲氨基)乙胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.54(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.74(m，1H)2.00(m，1H)2.38(m，1H)2.54(m，1H)2.71(m，3H)3.36(m，2H)5.46(m，1H)6.04(m，1H)6.24(d，J＝15.60Hz，1H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.42(m，3H).
實施例136(E)-1-(4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 在0℃和氬氣氣氛下，向?qū)嵤├?35制備的化合物(312mg)在二氯甲烷(7.1ml)的溶液中加入吡啶(0.34ml)和無水三氟甲磺酸(0.24ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌20分鐘，將反應(yīng)混合物傾入到1N鹽酸中并用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥和濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(296mg)。
TLCRf0.52(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.74(m，1H)1.99(m，1H)2.37(m，1H)2.53(m，1H)2.70(m，3H)3.33(m，2H)5.89(d，J＝16.50Hz，1H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.27(d，J＝16.50Hz，1H)7.46(m，2H).
實施例1371-(4-(2-氰乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例136制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.38(乙酸乙酯正己烷)NMR(CDCl3)d 1.73(m，1H)1.98(m，1H)2.36(m，1H)2.51(m，1H)2.68(m，5H)2.92(t，J＝7.40Hz，2H)3.34(m，2H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.26(m，2H).
實施例1381-(4-(2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例134制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)1.97(m，1H)2.35(m，1H)2.51(m，1H)2.63(m，3H)2.72(m，2H)2.90(t，J＝7.80Hz，2H)3.33(d，J＝8.00Hz，2H)3.69(s，3H)6.82(m，2H)7.15(m，1H)7.23(m，2H).
實施例1391-(4-(2-甲氨基羰基)乙基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例108→實施例109所述的相同步驟，使用實施例138制備的化合物和甲胺代替2-(N，N-二甲氨基)乙胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.41(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)d 1.74(m，1H)1.98(m，1H)2.37(m，3H)2.52(m，1H)2.65(m，1H)2.72(m，2H)2.78(d，J＝4.90Hz，3H)2.92(m，2H)3.33(d，J＝7.90Hz，2H)5.61(m，1H)6.82(m，2H)7.14(m，1H)7.21(s，2H).
實施例140(3R，5R)-1-(4-甲氧羰基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例107所述的相同步驟，使用實施例31(2)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.33(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，J＝12.64Hz，1H)2.06(m，1H)2.15(s，3H)2.22(s，3H)2.36(m，1H)2.52(m，1H)2.66(d，J＝7.14Hz，2H)3.22(d，J＝11.26Hz，2H)3.89(s，3H)6.82(m，2H)7.12(m，J＝6.59Hz，1H)7.76(s，2H).
實施例141(3R，5R)-1-(4-羧基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮
通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例140制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.15(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.32(d，J＝7.14Hz，3H)1.48(m，1H)2.07(m，1H)2.15(s，3H)2.22(s，3H)2.37(m，1H)2.56(m，1H)2.66(d，J＝7.14Hz，2H)3.24(m，J＝11.54Hz，2H)6.82(m，2H)7.11(m，1H)7.71(s，2H).
實施例142(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 通過實施例109所述的相同步驟，使用實施例141制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.15(氯仿∶甲醇＝9∶1)
NMR(CDCl3)d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，1H)2.14(s，3H)2.22(s，3H)2.25(m，J＝15.93Hz，1H)2.27(s，6H)2.51(m，4H)2.65(d，J＝7.14Hz，2H)3.18(m，2H)3.50(m，J＝5.77Hz，2H)6.79(m，3H)7.11(m，1H)7.47(s，2H).
實施例143(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 通過實施例118所述的相同步驟，使用N，N-二甲基-2-丙炔基胺和實施例32(2)制備的化合物代替4-戊炔-1-醇，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.15(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.30(d，J＝7.14Hz，3H)1.45(m，J＝12.64Hz，1H)2.06(m，1H)2.06(s，3H)2.14(s，3H)2.33(m，J＝10.16Hz，1H)2.34(s，6H)2.52(m，1H)2.65(d，J＝7.14Hz，2H)3.20(m，J＝11.54Hz，2H)3.45(s，2H)6.81(m，2H)7.11(m，J＝6.32Hz，1H)7.16(s，2H).
實施例144(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙炔基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮
通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例143制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.36(氯仿∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.30(d，J＝6.87Hz，3H)1.45(m，1H)1.75(m，2H)2.07(m，1H)2.07(s，3H)2.14(s，3H)2.23(s，6H)2.30(m，3H)2.53(m，3H)2.64(d，J＝7.14Hz，2H)3.22(m，J＝11.26Hz，2H)6.81(m，2H)6.89(s，2H)7.11(m，1H).
實施例1451-(4-羧基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 通過實施例107→實施例108所述的相同步驟，使用實施例20制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝19∶1)
NMR(DMSO-d6)d 2.10(s，3H)2.20(s，3H)2.35(m，1H)2.71(d，J＝7.14Hz，2H)3.12(m，4H)6.58(m，J＝3.30Hz，1H)7.03(m，1H)7.19(m，1H)7.39(m，1H)7.63(s，2H).
實施例1461-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 通過實施例111所述的相同步驟，使用實施例145制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.43(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.50(s，9H)2.14(s，3H)2.23(s，3H)2.50(m，1H)2.73(m，2H)3.26(m，4H)4.77(d，J＝1.10Hz，1H)6.40(s，1H)6.82(m，2H)7.12(m，3H).
實施例1471-(4-氨基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮
通過參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例146制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.43(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 2.08(s，3H)2.17(s，3H)2.49(m，J＝2.75Hz，1H)2.72(m，2H)3.26(m，4H)3.55(s，2H)4.92(s，1H)6.38(s，2H)6.81(m，2H)7.13(m，1H).
實施例1481-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基)-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮 TLCRf0.45(乙酸乙酯∶甲醇∶三乙胺＝8∶1∶1)NMR(CDCl3)d 2.22(s，3H)2.27(s，6H)2.31(s，3H)2.51(m，3H)2.74(m，J＝6.87Hz，2H)3.28(m，4H)3.50(m，2H)4.84(m，J＝3.85Hz，1H)6.73(m，1H)6.83(m，2H)7.14(m，J＝6.59Hz，1H)7.46(s，2H).
實施例1491-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-甲氧羰基芐基)哌啶-2-酮
通過實施例107所述的相同步驟，使用實施例16(5)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.32(乙酸乙酯∶甲苯＝3∶1)NMR(CDCl3)d 1.66(m，1H)2.04(m，1H)2.11(s，3H)2.23(s，3H)2.33(m，1H)2.46(m，1H)2.66(m，1H)2.94(m，1H)3.12(m，1H)3.28(m，2H)3.88(m，3H)7.09(m，3H)7.27(m，2H)7.43(m，1H)7.96(dd，J＝7.97，1.37Hz，1H).
實施例1501-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-羧基芐基)哌啶-2-酮 通過實施例36所述的相同步驟，使用實施例149制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.36(乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1)NMR(DMSO-d6)d 1.64(m，1H)1.83(m，1H)1.99(m，3H)2.13(m，3H)2.32(m，2H)2.99(m，3H)3.29(m，2H)7.07(s，3H)7.30(m，2H)7.46(m，1H)7.82(d，J＝8.06Hz，1H)12.93(m，1H).
實施例1511-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)芐基)哌啶-2-酮 通過實施例122所述的相同步驟，使用實施例16(5)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.35(乙酸乙酯)NMR(CDCl3)d 1.65(m，1H)2.00(m，4H)2.21(m，4H)2.46(m，1H)2.66(m，1H)2.84(m，2H)3.25(m，2H)3.82(s，3H)6.39(d，J＝15.66Hz，1H)7.04(m，2H)7.17(m，1H)7.30(m，2H)7.59(m，2H)7.99(d，J＝15.66Hz，1H).
實施例152(3R，5R)-1-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 通過實施例10所述的相同步驟，使用實施例31(1)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.73(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 1.28(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，J＝12.36Hz，1H)1.99(m，1H)2.43(m，2H)2.65(d，J＝7.42Hz，2H)3.31(m，J＝10.71Hz，2H)3.85(s，2H)6.61(s，2H)6.81(m，2H)7.12(m，1H).
實施例153(3R，5R)-1-(4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮 通過參考實施例39所述的相同步驟，使用實施例152制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.52(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)NMR(CDCl3)d 1.32(d，J＝6.87Hz，3H)1.50(m，1H)1.48(s，9H)2.05(m，1H)2.37(m，1H)2.53(m，1H)2.65(d，J＝7.42Hz，2H)3.27(m，2H)6.82(m，2H)7.10(m，2H)7.51(m，J＝2.20Hz，1H)7.75(s，1H).
實施例154(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮
通過實施例57→實施例58所述的相同步驟，使用實施例153制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.02(乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1)NMR(CDCl3)d 1.28(d，J＝7.14Hz，3H)1.46(m，1H)1.98(m，1H)2.23(s，6H)2.53(m，4H)2.64(d，J＝7.69Hz，2H)3.06(m，J＝6.32Hz，2H)3.29(m，2H)4.60(m，1H)6.56(s，2H)6.81(m，2H)7.12(m，1H).
實施例1551-(2，6-二甲基苯基)-5-(3-苯基丙基)哌啶-2-酮 通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例18制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶甲醇＝3∶2)
NMR(CDCl3)d 7.32-7.22(m，3H)，7.21-7.06(m，5H)，3.28(ddd，J＝，12.0，5.1，1.8Hz，1H)，3.12(dd，J＝12.0，10.2Hz，1H)，2.70-2.59(m，3H)，2.51(ddd，J＝17.4，11.1，5.7Hz，1H)，2.18(s，3H)，2.17(s，3H)，2.07-1.92(m，2H)，1.78-1.55(m，3H)，1.49-1.36(m，2H).
實施例156(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-氫哌啶-2-酮(化合物1)和(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-氫哌啶-2-酮(化合物2) 在-78℃下，在氬氣氣氛下，向?qū)嵤├?(1)制備的化合物(315mg)在四氫呋喃(5ml)的溶液中加入二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰(1.0M的四氫呋喃溶液，900μl)，混合物在相同溫度攪拌30分鐘，在-70℃下，向混合物中加入3-苯基-2-(苯磺?；?-1，2-oxaziridine(245mg)在四氫呋喃(3ml)中的溶液，反應(yīng)混合物在-70℃下攪拌6小時，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)，分別得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1)(29mg)和化合物(2)(37mg)。
實施例156(1)TLCRf0.56(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)
NMR(CDCl3)d 1.78(m，1H)2.36(m，1H)2.52(m，1H)2.75(m，2H)3.39(m，2H)3.50(s，1H)4.21(dd，J＝11.81，5.77Hz，1H)6.83(m，2H)7.14(m，1H)7.26(m，1H)7.40(m，2H).
實施例156(2)TLCRf0.51(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 2.11(m，2H)2.76(m，3H)3.43(m，3H)4.44(m，1H)6.83(m，2H)7.21(m，2H)7.39(d，J＝7.97Hz，2H).
實施例157(3RS，5RS)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮(化合物1)和(3RS，5SR)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮(化合物2) 通過實施例14所述的相同步驟，使用實施例5制備的化合物，分別得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1)和化合物(2)。
實施例157(1)TLCRf0.53(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.18-7.02(m，4H)，6.88-6.75(m，2H)，3.23(dd，J＝12.0，11.1Hz，1H)，3.16(ddd，J＝12.0，5.1，1.8Hz，1H)，2.65(d，J＝7.2Hz，2H)，2.60-2.45(m，1H)，2.45-2.25(m，1H)，2.18(s，3H)，2.15-2.00(m，4H)，1.46(ddd，J＝12.6，12.3，12.3Hz，1H)，1.31(d，J＝6.9Hz，3H).
實施例157(2)TLCRf0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.18-7.02(m，4H)，6.88-6.75(m，2H)，3.30-3.15(m，2H)，2.82-2.60(m，3H)，2.60-2.40(m，1H)，2.20(s，3H)，2.10(s，3H)，1.88(ddd，J＝13.5，10.2，6.6Hz，1H)，1.77(dddd，J＝13.5，3.9，3.9，1.5Hz，1H)，1.34(d，J＝7.2Hz，3H).
實施例158(5S)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(甲基(2，4-二氟苯基磺?；?氨基)哌啶-2-酮 通過實施例15所述的相同步驟，使用實施例34制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf 0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)NMR(CDCl3)d 2.17(s，3H)2.23(m，1H)2.24(s，3H)2.63(m，4H)2.66(s，3H)3.51(m，J＝12.64，10.16Hz，1H)4.14(m，1H)6.94(m，2H)7.13(m，3H)7.78(m，1H).
實施例158(1)(5S)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-((2-羥基乙基)(2，4-二氟苯基磺?；?氨基)哌啶-2-酮
通過實施例51所述的相同步驟，使用2-溴甲醇代替碘化鉀，和實施例34制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf 0.22(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4)NMR(CDCl3)d 1.84(m，1H)2.17(s，3H)2.22(s，3H)2.54(m，4H)2.92(dd，J＝14.01，3.02Hz，1H)3.06(m，1H)3.23(m，1H)3.66(m，3H)4.25(m，1H)6.95(m，2H)7.12(m，3H)7.77(m，1H).
實施例1591-(4-(N-甲基羰基-N-甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 通過實施例13所述的相同步驟，使用實施例12(1)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.33(乙酸乙酯)
NMR(CDCl3)d 1.74(m，1H)2.04(m，4H)2.39(m，1H)2.53(m，1H)2.66(dd，J＝5.77，3.57Hz，1H)2.73(d，J＝7.14Hz，2H)3.26(s，3H)3.36(d，J＝7.14Hz，2H)6.83(m，2H)7.16(m，1H)7.26(m，2H).
實施例1601-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮 通過實施例13所述的相同步驟，使用實施例19制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.53(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 7.40-7.34(m，2H)，7.21-7.12(m，2H)，6.88-6.77(m，2H)，3.47-3.37(m，2H)，3.32(m，1H)，3.20(dd，J＝12.0，8.7Hz，1H)，2.99(s，3H)，2.89-2.71(m，2H)，2.63(m，1H).
實施例1611-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮
通過實施例114所述的相同步驟，使用實施例19制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.19(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 2.85(m，2H)3.36(m，1H)3.50(m，2H)3.68(d，J＝17.58Hz，1H)3.81(d，J＝17.58Hz，1H)6.85(m，2H)7.23(m，2H)7.40(m，2H).
實施例1621-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-4-甲基哌嗪-2-酮.鹽酸鹽 通過實施例47→參考實施例31所述的相同步驟，使用實施例161制備的化合物和甲醛，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CD3OD)d 3.18(m，4H)3.50(dd，J＝14.28，4.40Hz，1H)3.60(dd，J＝14.01，4.12Hz，1H)3.95(dd，J＝14.01，9.61Hz，1H)4.34(m，3H)7.03(m，2H)7.49(m，4H).
實施例1631-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基羰基)哌啶-2-酮
通過實施例98所述的相同步驟，使用實施例24制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.33(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)NMR(CDCl3)d 7.94(m，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.23(m，1H)，7.01(m，1H)，6.94(m，1H)，3.99-3.79(m，2H)，3.62(m，1H)，2.80(ddd，J＝17.7，5.7，3.9Hz，1H)，2.69(m，ddd，J＝17.7，11.1，6.3Hz，1H)，2.33(m，1H)，2.15(m，1H).
實施例1641-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羥乙基)哌啶-2-酮 較小極性(1) 較大極性(2)在0℃和氬氣氣氛下，向?qū)嵤├?63制備的化合物(300mg)在四氫呋喃(5ml)的溶液中加入甲基溴化鎂(0.93M的四氫呋喃溶液，1.85ml)，反應(yīng)混合物室溫攪拌3小時，向反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3→3∶2)，分別得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1)(125mg)和化合物(2)(85mg)。
實施例164(1)TLCRf0.50(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.58(m，1H)，7.43-7.37(m，2H)，7.22(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94-6.78(m，2H)，3.71(t，J＝11.1Hz，1H)，3.48(ddd，J＝11.1，5.4，2.1Hz，1H)，2.69-2.56(m，2H)，2.42(ddd，J＝18.3，11.7，6.0Hz，1H)，1.92(d，J＝1.2Hz，1H)，1.81(m，1H)，1.66(d，J＝1.2Hz，3H)，1.61(m，1H).
實施例164(2)TLCRf0.32(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶2)NMR(CDCl3)d 7.56(m，1H)，7.36-7.28(m，2H)，7.16(t，J＝7.8Hz，1H)，6.88-6.77(m，2H)，3.47(t，J＝11.4Hz，1H)，2.87-2.63(m，3H)，2.58(ddd，J＝18.0，11.7，6.3Hz，1H)，2.16(m，1H)，1.99(m，1H)，1.88(d，J＝1.2Hz，1H)，1.71(d，J＝1.2Hz，3H).
實施例1651-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙烯基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?64(1)制備的化合物(75mg)在甲苯(3ml)的溶液中加入對甲苯磺酸(7mg)，反應(yīng)混合物在130℃攪拌12小時，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物在硅膠上通過柱色譜純化(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶3)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(70mg)。
TLCRf0.45(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.23-7.14(m，2H)，6.90-6.78(m，2H)，5.37(s，1H)，5.26(s，1H)，3.51(t，J＝11.1Hz，1H)，3.40(ddd，J＝11.1，5.1，2.1Hz，1H)，3.19(m，1H)，2.76(ddd，J＝18.0，5.7，2.7Hz，1H)，2.62(ddd，J＝18.0，11.4，6.3Hz，1H)，2.18(m，1H)，1.93(m，1H).
實施例1661-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)哌啶-2-酮 通過參考實施例15所述的相同步驟，使用實施例165制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.47(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 7.43-7.38(m，2H)，7.25-7.16(m，2H)，6.92-6.77(m，2H)，3.56(ddd，J＝11.7，5.4，2.1Hz，1H)，3.40(t，J＝11.7Hz，1H)，3.03(m，1H)，2.59(ddd，J＝17.7，5.4，3.6Hz，1H)，2.41(ddd，J＝17.7，11.1，6.3Hz，1H)，2.25(m，1H)，1.75(m，1H)，1.58(m，1H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H).
實施例1671-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羥基亞氨基甲基)哌啶-2-酮
向?qū)嵤├?63制備的化合物(107mg)在吡啶(3ml)的溶液中加入鹽酸羥胺(58mg)，反應(yīng)混合物在60℃攪拌8小時，用乙酸乙酯稀釋，用2N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，得到的殘余物用異丙基醚洗滌，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(96mg)。
TLCRf0.27(乙酸乙酯∶正己烷＝1∶1)NMR(CDCl3)d 8.12 and 7.51(s和s，1H)，7.42-7.33(m，2H)，7.29-7.17(m，2H)，7.01-6.83(m，2H)，4.00-3.16(m，3H)，2.81-2.50(m，2H)，2.23-1.91(m，2H).
實施例1681-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-甲氧基甲基)哌啶-2-酮 通過實施例13所述的相同步驟，使用實施例24制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.31(乙酸乙酯∶正己烷＝2∶3)
NMR(CDCl3)d 7.40-7.32(m，3H)，7.19(t，J＝8.4Hz，1H)，7.94(m，1H)，6.81(m，1H)，4.43(d，J＝6.9Hz，1H)，3.45(t，J＝11.4Hz，1H)，3.23(s，3H)，3.10(ddd，J＝11.4，5.1，1.8Hz，1H)，2.70(ddd，J＝17.7，5.4，3.0Hz，1H)，2.57-2.36(m，2H)，2.20(m，1H)，1.82(m，1H).
實施例1691-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-氯甲基)哌啶-2-酮 向?qū)嵤├?4制備的化合物(12mg)在甲苯(1ml)的溶液中加入亞硫酰氯(10μl)，反應(yīng)混合物在100℃攪拌30分鐘，濃縮，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(12mg)。
TLCRf0.72(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶3)NMR(CDCl3)d 1.71(m，1H)1.92(m，1H)2.62(m，3H)3.16和3.62(m和dd J＝11.81，9.43Hz，1H)3.34和3.38(t和m，J＝11.17Hz，1H)5.15(d和d，J＝9.34和J＝8.42Hz，1H)6.90(m，2H)7.37(m，4H).
實施例170(5E)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亞芐基)哌啶-2-酮
向?qū)嵤├?69制備的化合物(12mg)在乙醇(2ml)的溶液中加入氫氧化鉀(110mg)，反應(yīng)混合物在80℃攪拌3小時，用1N鹽酸中和，濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水洗滌，無水硫酸鎂干燥和濃縮，反應(yīng)混合物通過制備TLC純化(甲苯∶乙酸乙酯＝4∶1，兩次)，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物(1.9mg)。
TLCRf0.46(乙酸乙酯∶甲苯＝3∶7)NMR(CDCl3)d 2.66(m，2H)2.78(m，2H)4.30(d，J＝1.46Hz，2H)6.44(s，1H)6.88(m，2H)7.25(m，2H)7.42(m，2H).
實施例171(5E)-1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亞芐基)哌啶-2-酮 通過實施例1 69→實施例170所述的相同步驟，使用實施例25(4)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.40(乙酸乙酯∶正己烷＝3∶7)
NMR(CDCl3)d 2.64(m，2H)2.77(m，2H)4.27(d，J＝1.28Hz，2H)6.44(s，1H)6.88(m，2H)7.24(m，1H)7.59(s，2H).
實施例1721-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羥基亞氨基甲基)哌啶-2-酮 通過實施例163→參考實施例31→實施例168所述的相同步驟，使用實施例25(1)制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.35(乙酸乙酯∶正己烷＝4∶1)NMR(CDCl3)d 2.07(m，2H)2.65(m，2H)3.80-3.11(m，3H)3.91(s，2H)6.60(m，2H)6.92(m，2H)7.23(m，1H)7.68和8.23(s和s，1H).
參考實施例421-(2，6-二氯苯基)哌啶-2，5-二酮 通過實施例98所述的相同步驟，使用參考實施例12制備的化合物，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.40(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)NMR(CDCl3)d 2.91(m，4H)4.16(s，2H)7.28(m，1H)7.43(m，2H).
實施例1731-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基氨基)哌啶-2，5-二酮 通過實施例47所述的相同步驟，使用參考參考實施例42制備的化合物和2，4-二氟苯胺，得到具有以下物理數(shù)據(jù)的本發(fā)明的化合物。
TLCRf0.33(乙酸乙酯∶甲苯＝1∶4)NMR(CDCl3)d 2.12(m，1H)2.26(m，1H)2.73(m，2H)3.42(dd，J＝11.95，6.18Hz，1H)3.85(m，1H)4.00(m，2H)6.76(m，3H)7.22(m，1H)7.39(m，2H). 將以下成分以常規(guī)方法混合，沖壓得到每片含50mg活性成分的100片片劑1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 (5.0g)羧甲基纖維素(崩解劑) (0.2g)硬脂酸鎂(潤滑劑) (0.1g)微晶纖維素 (4.7g)。

將以下成分以常規(guī)方法混合，溶液用常規(guī)方法消毒，以每份5ml裝入安瓿中，并使用常規(guī)方法冷凍干燥，得到每瓶含20mg活性成分的100瓶安瓿1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮 (2.0g)甘露醇 (20g)蒸餾水 (1000ml)。
權(quán)利要求
1.一種由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其無毒性鹽 其中A環(huán)表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)；R1表示(1)C1-8烷基；(2)C2-8烯基；(3)C2-8炔基；(4)鹵素原子；(5)-OR4；(6)-NR5R6；(7)-NR7COR8；(8)-CONR9R10；(9)-COOR11；(10)-SO2NR12R13；(11)-NR14SO2R15；(12)-SR16；(13)-S(O)R17；(14)-SO2R18；(15)-NR22COOR23；(16)-NR24CONR25R26；(17)-COR27；(18)-NO2；(19)-CN；(20)-CF3；(21)-OCF3；(22)Cyc1；或(23)被1到5個選自(a)鹵素原子、(b)-OR4、(c)-NR5R6、(d)-NR7COR8、(e)-CONR9R10、(f)-COOR11、(g)-SO2NR12R13、(h)-NR14SO2R15、(i)-SR16、(j)-S(O)R17、(k)-SO2R18、(l)-NR22COOR23、(m)-NR24CONR25R26、(n)-COR27、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R4-R18或R22-R27每個獨立地表示(1)氫原子；(2)C1-8烷基；(3)Cyc1；或(4)被1到5個選自(a)-OR28、(b)-NR29R30、(c)-NR31COR32、(d)-CONR33R34、(e)-COOR35、(f)-SO2NR36R37、(g)-NR38SO2R39、(h)-CONR40NR41R42、(i)-CONR43OR44、和(j)Cyc1的取代基取代的C1-8烷基；R28-R44每個獨立地表示(1)氫原子；(2)C1-8烷基；(3)Cyc1；或(4)被1到5個選自-OR45、-NR46R47和Cyc1的取代基取代的C1-8烷基；R45-R47每個獨立地表示氫原子、C1-8烷基、Cyc1、或被Cyc1取代的C1-8烷基；Cyc1表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個R48取代；R48表示(1)C1-8烷基；(2)鹵素原子；(3)-NO2；(4)-CN；(5)-OR49；(6)-NR50R51；(7)-COOR52；(8)-COR53；(9)-CONR54R55；(10)-NR56COR57；(11)-SO2NR58R59；(12)-NR60SO2R61；(13)-SR62；(14)-SO2R63；(15)氧代；(16)-CF3；(17)-OCF3；或(18)被1到5個選自(a)鹵素原子、(b)-NO2、(c)-CN、(d)-OR49、(e)-NR50R51、(f)-COOR52、(g)-COR53、(h)-CONR54R55、(i)-NR56COR57、(j)-SO2NR58R59、(k)-NR60SO2R61、(l)-SR62、(m)-SO2R63、(n)氧代、(o)-CF3和(p)-OCF3的取代基取代的C1-8烷基；R49-R63每個獨立地表示氫原子、C1-8烷基、苯基、或被苯基取代的C1-8烷基；R2表示(1)C1-8烷基；(2)-OR20；(3)-NR64R65；(4)-COOR66；(5)-CONR67R68；(6)-NR69COR70；(7)-SO2R71；(8)-SO2NR72R73；(9)-NR74SO2R75；(10)-NR76COOR77；(11)Cyc2；或(12)被1到5個選自(a)-OR20、(b)-NR64R65、(c)-COOR66、(d)-CONR67R68、(e)-NR69COR70、(f)-SO2R71、(g)-SO2NR72R73、(h)-NR74SO2R75、(i)-NR76COOR77、和(j)Cyc2的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R20和R64-R77每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc2、或(4)被Cyc2取代的C1-8烷基；Cyc2表示C5-6的單碳環(huán)，或表示具有1到4個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個選自C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子、-CF3和-OCF3的取代基取代；G或J每個獨立地表示碳原子、氮原子、氧原子或硫原子；E表示C1-4亞烷基、C2-4亞烯基、-O-、-S-、-NR21-、 -NR79SO2-或-SO2NR80-，其中C1-4亞烷基可被1到5個C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子或羥基取代；R21和R78-R80每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc3、(4)被1到5個Cyc3或羥基取代的C1-8烷基；Cyc3表示C5-6的單碳環(huán)，或表示具有1到4個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到6元單雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子、-CF3或-OCF3取代；B環(huán)表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到4個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)；R3表示(1)C1-8烷基；(2)C2-8烯基；(3)C2-8炔基；(4)鹵素原子；(5)-OR81；(6)-NR82R83；(7)-NR84COR85；(8)-CONR86R87；(9)-COOR88；(10)-SO2NR89R90；(11)-NR91SO2R92；(12)-SR93；(13)-S(O)R94；(14)-SO2R95；(15)-NR96COOR97；(16)-NR98CONR99R100；(17)-OCONR101R102；(18)-NO2；(19)-CN；(20)-CF3；(21)-OCF3；(22)Cyc4；或(23)被1到5個選自(a)鹵素原子、(b)-OR81、(c)-NR82R83、(d)-NR84COR85、(e)-CONR86R87、(f)-COOR88、(g)-SO2NR89R90、(h)-NR91SO2R92、(i)-SR93、(j)-S(O)R94、(k)-SO2R95、(l)-NR96COOR97、(m)-NR98CONR99R100、(n)-OCONR101R102、(o)-NO2、(p)-CN、(q)-CF3、(r)-OCF3、和(s)Cyc4的取代基取代的C1-8烷基、C2-8烯基或C2-8炔基；R81-R102每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5個選自Cyc4、-OR103、-CONR104R105和-COOR106的取代基取代的C1-8烷基；R103-R106每個獨立地表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被1到5個選自Cyc4和-OR107的取代基取代的C1-8烷基；R107表示(1)氫原子、(2)C1-8烷基、(3)Cyc4、或(4)被Cyc4取代的C1-8烷基；Cyc4表示C5-10的單碳環(huán)或雙碳環(huán)，或表示具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或1個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)，其中碳環(huán)或雜環(huán)可被1到5個C1-8烷基、C1-8烷氧基、鹵素原子、-CF3或-OCF3取代；m表示0或1到5的整數(shù)；n表示0或1到7的整數(shù)；i表示0或1到12的整數(shù)；其中，(1)當m為2或更大時，R1相同或不同，(2)當n為2或更大時，R2相同或不同，(3)當i為2或更大時，R3相同或不同，(4)當E為C1-4亞烷基時， 為單鍵或雙鍵，(5)當E不是C1-4亞烷基時， 為單鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，其中G為碳原子，J為碳原子。
3.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，其中G為氮原子、氧原子或硫原子，J為碳原子。
4.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，其中G為碳原子，J為氮原子、氧原子或硫原子。
5.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，其中A環(huán)為C5-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)。
6.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，其中A環(huán)為具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或一個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)。
7.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，其中B環(huán)為C5-10單碳環(huán)或雙碳環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，其中B環(huán)為具有1到5個氮原子、1到2個氧原子和/或一個硫原子的5到10元單雜環(huán)或雙雜環(huán)。
9.權(quán)利要求1的化合物或其無毒性鹽，所述化合物為(1)1-(2，6-二氯苯基)-5-芐基哌啶-2-酮；(2)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(3)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-萘甲基)哌啶-2-酮；(4)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二甲基芐基)哌啶-2-酮；(5)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲氧基芐基)哌啶-2-酮；(6)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-三氟甲基芐基)哌啶-2-酮；(7)1-(2，6-二氯苯基)-5-(3，5-二氟芐基)哌啶-2-酮；(8)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氯芐基)哌啶-2-酮；(9)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氟芐基)哌啶-2-酮；(10)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氟芐基)哌啶-2-酮；(11)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-萘甲基)哌啶-2-酮；(12)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基芐基)哌啶-2-酮；(13)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-乙基芐基)哌啶-2-酮；(14)1-(2，6-二氯苯基)-5-芐基哌啶-2-酮；(15)1-(2-氯苯基)-5-芐基哌啶-2-酮；(16)1-(2，6-二氟苯基)-5-芐基哌啶-2-酮；(17)1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(18)1-[2，6-二氯-4-(1，1，1-三苯甲氧基甲基)苯基]-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(19)1-(2，6-二氯-4-羥甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(20)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯氧基)哌啶-2-酮；(21)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟硫代苯氧基)哌啶-2-酮；(22)1-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-芐基哌啶-2-酮；(23)1-(2，6-二氯-4-硝基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(24)1-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-芐基哌啶-2-酮；(25)1-(2，6-二氯-4-氨基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(26)1-[2，6-二氯-4-(N-(4-甲基咪唑-5-基甲基)氨基)苯基]-5-芐基哌啶-2-酮；(27)1-[2，6-二氯-4-(N-(4-甲基氨基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(28)1-[2，6-二氯-4-(2-苯乙酰氨基)苯基]-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(29)1-(2，6-二氯-4-乙酰氨基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(30)1-[2，6-二氯-4-(N-甲基-2-苯乙酰氨基)苯基]-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(31)(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(32)(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(33)(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-乙基哌啶-2-酮；(34)(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-乙基哌啶-2-酮；(35)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲氧基甲基哌啶-2-酮；(36)1-(2，6-二氯苯基)-5，5-雙(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(37)1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(38)1-(2-甲基萘-1-基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(39)1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2-甲氧基乙氧基甲氧基芐基)哌啶-2-酮；(40)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-硝基芐基)哌啶-2-酮；(41)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氰基芐基)哌啶-2-酮；(42)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-溴芐基)哌啶-2-酮；(43)1-(噻唑-2-基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(44)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲氧基甲氧基甲基芐基)哌啶-2-酮；(45)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(46)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(47)1-(3-叔丁氧羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(48)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟芐基)哌啶-2-酮；(49)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(50)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-5-羥甲基哌啶-2-酮；(51)1-(2，6-二甲苯基)-5-(3-苯丙-1-烯基)-5-羥甲基哌啶-2-酮；(52)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；(53)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；(54)3-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-1，3-四氫噁嗪-2-酮；(55)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-4-乙酰基哌嗪-2-酮；(56)4-(2，6-二氯苯基)-6-(2，4-二氟芐基)嗎啉-3-酮；(57)1-(2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羥甲基)哌啶-2-酮；(58)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羥甲基)哌啶-2-酮；(59)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2-噻吩)羥甲基)哌啶-2-酮；(60)1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-((2，4-二氟苯基)羥甲基)哌啶-2-酮；(61)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯乙基)哌啶-2-酮；(62)1-環(huán)己烷基-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(63)1-(2-(2-羥乙基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(64)1-(3，5-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(65)(5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(66)(5S)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(67)(3R，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(68)(3R，5R)-1-(4-硝基-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(69)(3R，5R)-1-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(70)(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-(芐氧羰基氨基)哌啶-2-酮；(71)(3S，5R)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-氨基哌啶-2-酮；(72)(5S)-1-(2，6-二甲基苯基)-5-(2，4-二氟苯磺酰氨基)哌啶-2-酮；(73)1-(4-(3-乙氧羰基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(74)1-(4-(3-羧基丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(75)1-(4-(4-羥基丁基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(76)1-(4-(2-(乙氧羰基)乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(77)1-(4-(2-羧基乙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(78)1-(4-(3-羥丙基羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(79)1-(4-甲磺酰氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(80)1-(2，6-二氯-4-(吡咯烷-2，5-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(81)1-(2，6-二氯-4-(哌啶-2，6-二酮-1-基)苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(82)1-(4-叔丁基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(83)1-(4-甲氧羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(84)1-(4-(N，N-二乙基氨基)甲基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(85)1-((4-(1-甲基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮；(86)1-(4-((1-乙?；哙?4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(87)1-(4-(2-羥基芐基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(88)1-(4-((2-甲基咪唑-4-基)甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(89)1-(4-((1-叔丁氧羰基哌啶-4-基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(90)1-(4-(哌啶-4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(91)1-(4-(1-甲磺?；哙?4-基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(92)1-(4-乙氨基羰基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(93)1-(4-(N，N-二甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(94)1-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-芐氧丙?；被?-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(95)1-(4-((2S)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-羥基丙?；被?-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(96)1-(4-(L-絲氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(97)1-(4-(L-酪氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(98)1-(4-(L-天冬氨酰氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(99)1-(4-(N-(吡啶-2-基甲基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮；(100)1-(4-(吡啶-2-基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮；(101)1-(4-(N-乙氧羰基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(102)1-(4-乙氧羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(103)1-(4-羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(104)1-(4-(N-羧基甲基-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(105)1-(4-(N-(2-羥乙基)-N-叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(106)1-(4-(2-羥乙基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(107)1-(4-(N-氨基羰基甲基-N-叔丁羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(108)1-(4-氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(109)1-(4-(N，N-二甲氨基)羰基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(110)1-(4-甲基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(111)1-(4-(4-甲基哌啶-1-基羰基甲基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(112)1-(4-(N，N-二甲氨基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(113)1-(4-氨基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(114)1-(4-(2-羥乙基氨基)羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(115)1-(4-N-叔丁氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(116)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(117)1-(4-芐氧氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(118)1-(4-羥基氨基羰基甲基氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(119)1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(120)1-(4-(2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(121)1-(4-(N-(2-(N’，N’-二甲氨基)乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(122)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(123)1-(4-(2-(嗎啉-4-基)乙基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(124)1-(4-(2-(N，N-二乙氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(125)1-(4-(2-(哌啶-1-基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(126)1-(4-(2-(咪唑-1-基)乙基氨基)-2，4-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮；(127)1-(4-(2-吡咯烷-1-基)乙基氨基-2，4-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(128)1-(4-(2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(129)1-(4-N-(2-氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(130)1-(4-(2-甲磺酰氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(131)1-(4-N-(2-甲基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(132)1-(4-(2-甲基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(133)1-(4-N-(2-氨基羰基氨基乙基)-N-(叔丁氧羰基)氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(134)1-(4-(2-氨基羰基氨基乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(135)1-(4-(2-(4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)乙基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(136)1-(3-氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(137)1-(3-甲基羰基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(138)1-(3-甲磺?；被?6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(139)1-(3-乙氧基羰基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(140)1-(3-羧基甲基氨基-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(141)1-(3-(2-羥乙基氨基)-6-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(142)1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2-氟芐基)哌啶-2-酮；(143)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-氨基芐基)哌啶-2-酮；(144)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-環(huán)己基羰基氨基芐基)哌啶-2-酮；(145)1-(2，6-二氯苯基)-5-(4-甲基羰基氨基芐基)哌啶-2-酮；(146)1-(4-氨基-2-氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(147)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-羥甲基芐基)哌啶-2-酮；(148)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-氨甲基芐基)哌啶-2-酮；(149)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(150)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-芐氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(151)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-苯氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(152)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-環(huán)己基氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(153)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(154)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-乙基氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(155)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3-甲基苯基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(156)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-三氟甲基苯基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(157)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(158)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(3，8，8-三甲基-5，6，7，8-四氫萘-2-基)氨基羰基氨基甲基芐基)哌啶-2-酮；(159)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基氧基甲基芐基)哌啶-2-酮；(160)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-甲?；S基)哌啶-2-酮；(161)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧基羰基乙烯基)芐基)哌啶-2-酮；(162)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(2-甲氧基羰基乙烯基)芐基)哌啶-2-酮；(163)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基)乙基哌啶-2-酮；(164)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-羥基芐基)哌啶-2-酮；(165)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-異丁氧基芐基)哌啶-2-酮；(166)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-乙氧基羰基甲氧基芐基)哌啶-2-酮；(167)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-羧基甲氧基芐基)哌啶-2-酮；(168)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-(1-甲基-3-叔丁基吡唑-5-基)氨基羰基甲氧基苯基甲基)哌啶-2-酮；(169)1-(4-甲氧羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(170)1-(4-羧基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(171)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(172)1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(173)1-(4-甲基氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(174)1-(4-(N，N-二甲氨基)羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(175)1-(4-(嗎啉-4-基)羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(176)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(177)1-(4-(3-乙氧羰基丙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(178)1-(4-(2-乙氧羰基乙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(179)1-(4-(3-羧丙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(180)1-(4-(2-羧乙基)氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(181)1-(4-(叔丁氧羰基)氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(182)1-(4-氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(183)1-(4-氨基甲基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(184)1-(4-(4-四氫吡喃-2-基氧)丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(185)1-(4-(4-羥基丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(186)1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(187)1-(4-(4-嗎啉基丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(188)1-(4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(189)1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(190)(E)-1-(4-(2-(2-(N，N-二甲氨基)乙基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(191)1-(4-(5-羥基戊-1-炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(192)1-(4-(5-羥基戊基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(193)1-(4-(4-甲酰基丁基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(194)1-(4-(4-羧基丁基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(195)(E)-1-(4-(2-(甲氧基羰基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(196)(E)-1-(4-(2-(羧基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(197)1-(4-甲氧基羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(198)1-(4-羧基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(199)1-(4-(2-(N，N-二甲基氨基)乙基)氨基羰基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(200)1-(4-(N，N-二甲基氨基)甲基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(201)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(202)1-(4-哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，6-二氟芐基)哌啶-2-酮；(203)1-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(204)1-(4-(3-羥基-1-丙炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(205)1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(206)1-(4-(3-氨基丙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(207)1-(4-(4-羥基丁-1-炔基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(208)1-(4-(4-(N，N-二甲氨基)丁基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(209)(E)-1-(4-(2-(甲氧羰基)乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(210)(E)-1-(4-(2-氨基羰基乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(211)(E)-1-(4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(212)1-(4-(2-氰基乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(213)1-(4-(2-甲氧羰基乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(214)1-(4-(2-甲基氨基羰基)乙基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(215)(3R，5R)-1-(4-甲氧羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(216)(3R，5R)-1-(4-羧基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(217)(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(218)(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)-1-丙炔基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(219)(3R，5R)-1-(4-(3-(N，N-二甲氨基)丙基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(220)1-(4-羧基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；(221)1-(4-叔丁氧羰基氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；(222)1-(4-氨基-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；(223)1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙基氨基羰基)-2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)四氫嘧啶-2(1H)-酮；(224)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-甲氧羰基芐基)哌啶-2-酮；(225)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-羧基芐基)哌啶-2-酮；(226)1-(2，6-二甲苯基)-5-(2-(2-甲氧羰基乙烯基)芐基)哌啶-2-酮；(227)(3R，5R)-1-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(228)(3R，5R)-1-(4-(叔丁氧羰基氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(229)(3R，5R)-1-(4-(2-(N，N-二甲氨基)乙氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(230)1-(2，6-二甲苯基)-5-(3-苯丙基)哌啶-2-酮；(231)(3RS，5RS)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-羥基哌啶-2-酮；(232)(3RS，5SR)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-羥基哌啶-2-酮；(233)(3RS，5RS)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(234)(3RS，5SR)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基哌啶-2-酮；(235)(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-(甲基(2，4-二氟苯磺?；?氨基)哌啶-2-酮；(236)(5S)-1-(2，6-二甲苯基)-5-((2-羥乙基)(2，4-二氟苯磺?；?氨基)哌啶-2-酮；(237)1-(4-(N-甲基羰基-N-甲氨基)-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌啶-2-酮；(238)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-3-甲基四氫嘧啶-2(1H)-酮；(239)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)哌嗪-2-酮；(240)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟芐基)-4-甲基哌嗪-2-酮；(241)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基羰基)哌啶-2-酮；(242)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羥乙基)哌啶-2-酮；(243)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙烯基)哌啶-2-酮；(244)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)乙基)哌啶-2-酮；(245)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羥亞氨基甲基)哌啶-2-酮；(246)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-甲氧基甲基)哌啶-2-酮；(247)1-(2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-氯甲基)哌啶-2-酮；(248)(5E)-1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亞芐基)哌啶-2-酮；(249)(5E)-1-(4-溴-2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟亞芐基)哌啶-2-酮；(250)1-(4-氨基-2，6-二氯苯基)-5-(1-(2，4-二氟苯基)-1-羥亞氨基甲基)哌啶-2-酮；(251)1-(2，6-二氯苯基)-5-(2，4-二氟苯基氨基)哌啶-2-酮。
10.一種藥學組合物，其包括權(quán)利要求1的由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其無毒性鹽作為活性成分。
11.一種抑制p38MAP激酶的藥劑，其包括權(quán)利要求1的由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其無毒性鹽作為活性成分。
12.一種用于預(yù)防和/或治療多種炎性疾病、風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫性疾病、傳染病、膿毒癥、 惡病質(zhì)、腦梗塞、阿爾茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注損傷、血栓癥、血管球性腎炎、糖尿病、移植的宿主排斥、發(fā)炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、銀屑病、皮炎、痛風、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、動脈硬化、經(jīng)皮透照冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄或胰腺炎的藥物，其包括權(quán)利要求1的由式(I)表示的哌啶-2-酮衍生化合物或其無毒性鹽作為活性成分。
全文摘要
本發(fā)明提供一種由式(I)(其中所有符號的描述參見說明書)表示的哌啶－2－酮衍生化合物或其無毒性鹽；式(I)化合物抑制p38MAP激酶的激活并可用于預(yù)防和/或治療多種炎性疾病、風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥、自身免疫性疾病、傳染病、膿毒癥、惡病質(zhì)、腦梗塞、阿爾茨海默氏病、哮喘、慢性肺炎性疾病、再灌注損傷、血栓癥、血管球性腎炎、糖尿病、移植－宿主排斥、炎性腸病、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、多發(fā)性硬化、腫瘤的生長與轉(zhuǎn)移、多發(fā)性骨髓瘤、漿細胞白血病、Castleman疾病、心房粘液瘤、銀屑病、皮炎、痛風、成人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、動脈硬化、經(jīng)皮透照冠狀動脈血管成形術(shù)(PTCA)后的再狹窄或胰腺炎。
文檔編號A61P19/10GK1578767SQ02823110
公開日2005年2月9日 申請日期2002年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月22日
發(fā)明者高橋?qū)捴? 山本真吾, 仲正夫 申請人:小野藥品工業(yè)株式會社