專利名稱：包含多陽離子聚合物和負(fù)電荷的藥理學(xué)活性化合物的控釋藥物傳遞組合物的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求于2001年10月9日提交的臨時(shí)申請?zhí)枮?0/328,175的美國專利申請和于2001年10月9日提交的臨時(shí)申請?zhí)枮?0/328,208的美國專利申請的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
一種治療增生性病癥(如癌)和炎性病癥(如關(guān)節(jié)炎)的方法是使用寡核苷酸藥物(治療劑)(如用作反義物質(zhì)(ASOs)的DNA或RNA)、核酶、RNA抑制劑和免疫調(diào)節(jié)的寡核苷酸。這些寡核苷酸治療劑可能是特效和相對無毒的，并且根據(jù)所需的應(yīng)用，其可以產(chǎn)生缺乏蛋白(lacking protein)或抑制過度產(chǎn)生的蛋白。
但是，寡核苷酸治療劑的有效應(yīng)用受到了不能有效傳遞到病態(tài)組織的限制。重要的問題包括寡核苷酸降解、寡核苷酸治療劑從疾病部位或生物體迅速除去(也被稱為清除)和不能獲得通過靶組織細(xì)胞膜的產(chǎn)品，其抑制了藥物在細(xì)胞內(nèi)部位的作用。寡核苷酸治療劑的降解或分解代謝和/或迅速除去或清除使得劑量增加、治療的持續(xù)時(shí)間增加和患者使用這些寡核苷酸治療劑的費(fèi)用增加。
治療增生性或炎性疾病的另一種方法是使用細(xì)胞毒性的抗增生或抗炎藥，如眾所周知的但是有毒的癌癥治療藥物如甲氨蝶呤、順鉑、紫杉醇。這些藥物可能比寡核苷酸的特異性低并且可能具有由于與非病態(tài)組織過度接觸而導(dǎo)致的毒副作用和由于需要將毒性降到最低而使得與病態(tài)細(xì)胞接觸不足，該接觸不足可使得細(xì)胞上調(diào)前存活(pro-survival)蛋白，其反過來又增加了細(xì)胞對該細(xì)胞毒性藥物的抗藥性。
因此，對于控制寡核苷酸治療劑的釋放、降低寡核苷酸治療劑的降解或分解代謝和將寡核苷酸和抗增生和/或抗炎藥以增強(qiáng)治病治療的方式如通過靶向于疾病部位或降低毒性的方式給藥到所需部位中的至少一種而言，需要改善的方法和組合物。
概述這里所討論的組合物、系統(tǒng)、方法等等提供了控釋和/或保護(hù)制劑，如與荷負(fù)電的治療劑如ASOs和其他寡核苷酸治療劑相復(fù)合的多陽離子聚合物如殼聚糖。該組合物還包括一種或多種另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)，如抗增生藥或抗炎藥。該組合物還包括一種或多種聚合的包含該多陽離子聚合物、荷負(fù)電的治療劑和包含或不包含的另外的藥理學(xué)活性物質(zhì)的糊狀物或其它載體。該類組合物提供了一種或多種下面的優(yōu)點(diǎn)a)保護(hù)治療劑不出現(xiàn)降解過程；b)通過控釋而維持治療劑局部或全身的有效濃度，其避免了當(dāng)將被快速清除的藥物重復(fù)給藥到全身循環(huán)中時(shí)通常觀測到的血漿藥物濃度的典型峰和谷；c)降低了寡核苷酸或其它治療劑的給藥頻率；d)降低了給藥于患者的寡核苷酸或其它治療劑的每個(gè)劑量和總劑量的數(shù)量；e)降低了寡核苷酸或其他治療劑在身體中產(chǎn)生的毒性或副作用；f)降低了治療劑從體內(nèi)的消除；和g)減少了對載體物質(zhì)的需要，這是因?yàn)橥ㄟ^維持產(chǎn)品的濃度，例如通過將該控釋系統(tǒng)植入到接近于病態(tài)組織附近而可以使得ASO治療劑有效擴(kuò)散到靶細(xì)胞中，在病態(tài)組織中可以獲得強(qiáng)擴(kuò)散梯度。如果包括第二種藥物，則該系統(tǒng)的控釋還可以改善第二種藥物的功效或降低其毒性。
在一些實(shí)施方案中，可以將多陽離子聚合物和荷負(fù)電的治療劑、以及帶有或不帶有的抗增生或抗炎劑和可帶有或不帶有的聚合載體制備成軟膏、霜、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫、摩絲、包衣劑、包裹物、糊劑、屏障、植入物、微球、微粒、膜等等或其一部分。聚合載體的有代表性的實(shí)例包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚氨酯、聚酐類、聚原酯類、聚(乳酸)和聚(ε-己內(nèi)酯)的共聚物、明膠、多糖如，例如，殼聚糖和透明質(zhì)酸、膠原基質(zhì)、纖維素類和白蛋白以及這些聚合物的衍生物、共軛物，共聚物和摻合物。其它適宜載體的有代表性的實(shí)例非限制性地包括乙醇；乙醇和二醇類如，例如，乙二醇或丙二醇的混合物；乙醇和肉豆蔻酸異丙酯或乙醇、肉豆蔻酸異丙酯和水的混合物；乙醇和乙烯醇(eineol)或D-檸檬烯(limonen)(有或沒有水)的混合物；二醇類(例如，乙二醇或丙二醇)和二醇類的混合物，如丙二醇和水、磷脂酰甘油、二油?；字８视?、Transcutol或異松油烯；肉豆蔻酸異丙酯和1-己基-2-吡咯烷酮、N-十二烷基-2-哌啶酮或1-己基-2-吡咯烷酮的混合物。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種控釋的藥物傳遞組合物，該組合物包含至少一種與至少一種第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合的多陽離子聚合物以便于當(dāng)被給藥于患者時(shí)可提供至少第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的可控制的釋放。該組合物可進(jìn)一步包含至少一種可藥用的載體或賦形劑和至少一種還可進(jìn)一步包含至少第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)的可藥用的載體或賦形劑。(除非明確說明，或從上下文中可以清楚地看出，否則可以以任何所需方式將所有的實(shí)施方案、方面、特征等等相互結(jié)合和匹配、聯(lián)合和變更。)該多陽離子聚合物可包括殼聚糖，并且第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)可包括荷負(fù)電的寡核苷酸，其可以是反義寡核苷酸、核酶、寡核苷酸RNA抑制劑、免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸和非特異性寡核苷酸中的至少一種。
組合物中的殼聚糖-荷負(fù)電的寡核苷酸復(fù)合體可以是溶液、凝膠、溶膠、混懸液、噴霧劑、摩絲、洗劑、霜、軟膏、糊劑、漿、顆粒、微粒、微球、膜或厚片的形式。在該組合物中，殼聚糖-荷負(fù)電的寡核苷酸復(fù)合體可以是顆粒、微?；蛭⑶虻男问健Ｔ摻M合物可以是溶液、凝膠、溶膠、混懸液、噴霧劑、摩絲、洗劑、霜、軟膏、糊劑、漿、顆粒、微粒、微球、膜、厚片、包裹物、屏障或植入物的形式。可藥用的載體或賦形劑可以是可提供第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)和第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)中的至少一種的可控釋放的聚合載體。第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)可以包括紫杉醇、多西他賽(docetaxol)、米托蒽醌、順鉑或甲氨蝶呤中的至少一種?？梢詫υ摻M合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼內(nèi)、瘤內(nèi)、血管周、皮下、顱內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、眼周、眼瞼內(nèi)部、口內(nèi)、鼻內(nèi)、膀胱內(nèi)、陰道內(nèi)、尿道內(nèi)、直腸內(nèi)、外膜、口、鼻、直腸、局部應(yīng)用的形式?？梢詫υ摻M合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成通過注射器針來進(jìn)行注射的形式。該組合物可進(jìn)一步包含細(xì)胞滲透增強(qiáng)劑。
該組合物進(jìn)一步保護(hù)了第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)不被降解?；颊呖梢允遣溉閯?dòng)物、人、牛、馬、羊、狗或貓。該多陽離子聚合物-第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合體可以是一種離子復(fù)合體。該多陽離子聚合物可以包括聚氨基酸、聚四元化合物、魚精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-對-氨基苯乙烯、多陽離子碳水化合物、聚亞胺、用DEAE衍生化的多陽離子聚合物、多陽離子聚甲基丙烯酸酯、多陽離子聚丙烯酸酯、多陽離子的聚氧雜環(huán)丁烷(polyoxethane)、聚酰氨基胺、聚賴氨酸、聚組氨酸和多陽離子型淀粉中的至少一種。
該第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)可以是抗肝炎藥、抗糖尿病藥、抗眼部疾病藥、抗菌劑、抗病毒藥、抗真菌藥、麻醉劑、抗血管疾病藥、抗再狹窄藥、抗狹窄藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心劑、酶、抗炎劑、抗手術(shù)后粘連的藥、抗牛皮癬藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗多發(fā)性硬化藥、抗炎性腸疾病藥、激素、骨代謝控制劑、降壓藥、高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、抗癌劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、疫苗、抗神經(jīng)病病癥的藥物和治療哮喘的藥物中的至少一種。
第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)可以是抗肝炎藥、抗糖尿病、抗眼部疾病藥、抗菌劑、抗病毒藥、抗真菌藥、麻醉劑、抗血管疾病藥、抗再狹窄藥、抗狹窄藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心劑、酶、抗炎劑、抗手術(shù)后粘連的藥、抗牛皮癬藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗多發(fā)性硬化藥、抗炎性腸疾病藥、激素、骨代謝控制劑、降壓藥、高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、抗癌劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、疫苗、抗神經(jīng)病癥的藥物和治療哮喘的藥物中的至少一種。
還提供了適于植入到患者體內(nèi)的包含該組合物的手術(shù)裝置。該手術(shù)裝置可以是導(dǎo)管、分流器、用于連續(xù)的蛛網(wǎng)膜下輸入的裝置、飼管、用于預(yù)防手術(shù)粘連的固體植入物、子宮植入物、人造括約肌、尿道周圍植入物、夾板、眼睛植入物、接觸鏡片、整形手術(shù)植入物、斯滕特固定模(stent)，包括食管的斯滕特固定模、胃腸的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、膽的斯滕特固定模、結(jié)腸的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、輸尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、淚腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、輸卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、竇斯滕特固定模、氣管斯滕特固定?；蛑夤芩闺毓潭?，或端口，包括包含外部隧道導(dǎo)管、被植入的端口、硬膜外的導(dǎo)管或中央導(dǎo)管的的靜脈入口裝置(PICC)。
還提供了制造控釋的藥物傳遞組合物的方法，其包括將至少一種多陽離子聚合物與至少一種第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)進(jìn)行復(fù)合以便于當(dāng)被給藥于患者時(shí)可提供至少第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的可控制的釋放。該方法可進(jìn)一步包括將多陽離子聚合物-第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合體與至少一種可藥用的載體或賦形劑進(jìn)行混合、摻合、溶解、締合或合并。該方法還進(jìn)一步包括將多陽離子聚合物-第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合體與可進(jìn)一步包含至少第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)的至少一種可藥用的載體或賦形劑進(jìn)行混合、摻合、溶解、締合或合并。
還提供了治療、預(yù)防或抑制增生性疾病或炎性疾病中的至少一種的方法，其包括給患者使用至少可能是疾病治療有效量的所述組合物在本申請中對這些方面和其它方面、特征和實(shí)施方案進(jìn)行了描述，包括下面的詳細(xì)說明和所附的附圖。此外，在這里還對各種參考文獻(xiàn)進(jìn)行了說明，包括相關(guān)申請的交叉參考，在這些文獻(xiàn)中討論了某些系統(tǒng)、裝置、方法和其它信息；所有這些參考資料在這里都被整體引入作為參考，并且不考慮參考文獻(xiàn)可能出現(xiàn)在本申請中的情況，其所有教導(dǎo)和公開內(nèi)容也都被引入作為參考。


圖1是與使用對照和殼聚糖-ASO-第二種藥物混合物進(jìn)行的腫瘤治療相一致的小鼠腫瘤體積的圖形。
圖2是與使用對照和殼聚糖-ASO-第二種藥物混合物進(jìn)行的腫瘤治療相一致的小鼠腫瘤體積的圖形。
圖3是與使用對照和殼聚糖-ASO-第二種藥物混合物進(jìn)行的腫瘤治療相一致的小鼠前列腺特異性抗原(PSA)血漿水平的圖形。
圖4是與使用對照和殼聚糖-ASO-第二種藥物混合物進(jìn)行的腫瘤治療相一致的小鼠腫瘤體積的圖形。
詳細(xì)描述本發(fā)明包括可有效地控制傳遞荷負(fù)電的寡核苷酸藥物或其它荷負(fù)電的藥物的可藥用的組合物和方法。該組合物包含藥理學(xué)活性物質(zhì)(如寡核苷酸藥物)，和多陽離子聚合物(如殼聚糖)，可任選地位于控釋的聚合載體如聚合的糊劑中。該組合物等等還任選地可控傳遞特定的第二種藥物，如抗增生藥或抗炎藥，并且還可以傳遞其它所需的治療劑，如，例如，肽類和蛋白類。該任選地是微粒組分的多陽離子聚合物結(jié)合或包封荷負(fù)電的治療劑，其反過來又提供了一種用于寡核苷酸藥物的控釋系統(tǒng)，其任選地是一種控釋的微粒隔室。該任選的糊劑組分還可以包含抗增生藥或抗炎藥并且代表了用于該類藥物的控釋系統(tǒng)。各種治療劑可以單獨(dú)作用或協(xié)同作用來對抗疾病。
所述組合物可以通過例如將荷負(fù)電藥物和多陽離子聚合物包封、結(jié)合或者復(fù)合(例如通過離子相互作用或結(jié)合)來進(jìn)行制造，其可任選地是一種微粒隔室。然后將任選的抗增生和/或抗炎藥分散或溶解于任選的糊劑載體中。然后任選地將多陽離子聚合部分和荷負(fù)電的治療劑部分分散在任選的糊劑-抗增生藥物部分中或使之與其相結(jié)合，從而形成可以是均勻或不均勻的糊劑組合物。只要藥物本身是適當(dāng)穩(wěn)定的，則這種糊劑可以穩(wěn)定地存儲(chǔ)于注射器中并呈現(xiàn)為兩種藥物穩(wěn)定的均勻分散體?？梢栽谑覝鼗蚱渌铚囟认聦⒃撝苿┲苯幼⑸涞讲B(tài)組織中(或注射到其附近或接近其的位置)，在該部位，取決于所需的劑量，可以在數(shù)小時(shí)至數(shù)月或數(shù)年的時(shí)間內(nèi)完成藥物的控釋。其可以被注射，或皮下給藥、肌內(nèi)給藥、腹膜內(nèi)給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、局部給藥、靜脈內(nèi)給藥或者根據(jù)需要進(jìn)行的其它給藥給藥于身體的其它部位，并且可以一天、一周或一月給藥一次或甚至每三個(gè)月給藥一次或根據(jù)需要來進(jìn)行。
定義。
下面的段落提供了一些這里所用術(shù)語的定義。除非在上下文中有說明或清楚的定義，否則這里所用的所有術(shù)語，包括下面在這些章節(jié)中所具體討論的術(shù)語，都是根據(jù)其通常的含義來進(jìn)行使用的。除非特別說明，否則在除權(quán)利要求中外，所用的“或”包括“和”，反之亦然。除非特別指出或在上下文中清楚表明，否則不會(huì)將非限制性的術(shù)語解釋為限制性含義(例如，“包括”、“有”和“包含”一般表示“非限制性地包括”)。除非特別表示或在上下文中清楚表明，否則單一形式，包括在權(quán)利要求中的單數(shù)形式，如“一個(gè)”、“所述”和“該”包括復(fù)數(shù)形式。
“抗炎劑/因子/藥”表示任何蛋白、肽、可起到抑制炎性事件的化學(xué)分子或其它分子?？寡讋┑膶?shí)例包括拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(如喜樹堿、阿霉素、依托泊苷、metadione和β-laperchone)，非甾體抗炎藥(NSAID)如雙氯芬酸鈉(Voltaren)和5-氨基水楊酸(Salofalk)。
“抗增生”劑/因子/藥表示的是任何蛋白、肽、可起到抑制增生性事件的化學(xué)分子或其它分子。抗增生劑的實(shí)例包括微管抑制劑(如長春堿、長春新堿、秋水仙堿和紫杉醇)，或其它物質(zhì)(如順鉑)。
“反義物質(zhì)”或“反義寡核苷酸”表示的是可抑制信使核糖核酸(mRNA)向蛋白的翻譯的長度范圍為約5至100個(gè)核苷酸堿基的脫氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)的鏈。這些物質(zhì)可以抑制體內(nèi)基因的上調(diào)(即其可以抑制體內(nèi)蛋白的產(chǎn)生)。該反義治療劑可以抑制或防止在疾病過程中被上調(diào)或激活的特定蛋白的產(chǎn)生。作為其作用機(jī)理的一部分，反義治療劑可以與特定的mRNA相結(jié)合。
“殼聚糖”表示是殼多糖的衍生物或類似物的任何化合物或組合物。該術(shù)語還包括殼多糖和殼聚糖的各種衍生物如羧甲基殼聚糖、油酰基殼聚糖和pegylated殼聚糖(Carbomer，Inc.，Westborough，MA)。殼聚糖是一種由通過苷鍵相連的兩個(gè)單糖所組成的直鏈多糖并且是通過殼多糖的脫酰作用來進(jìn)行制造的。殼聚糖可以是通過商業(yè)途徑獲得的各種分子量和脫酰度的粘性的可生物相容的聚合物。因?yàn)闅ぞ厶欠肿釉谄鋫?cè)鏈上具有可質(zhì)子化伯胺，因此它具有弱的陽離子性質(zhì)(可能荷正電)。因?yàn)闅ぞ厶窃谏韺W(xué)pH下僅僅荷弱陽性電荷(pKa＝6.5)，所以其毒性可能沒有荷高電荷的陽離子如陽離子的脂質(zhì)或聚l-賴氨酸的毒性那樣高。殼聚糖在水中一般不溶，但是其可解溶于弱酸如2％的醋酸溶液中，并且殼聚糖在體內(nèi)、在酶如溶菌酶的作用下降解。
這里所用的“組合物”應(yīng)被理解為表示的是進(jìn)入到聚集混合物中的多種物質(zhì)的組合。
“控釋”表示寡核苷酸治療劑或其它物質(zhì)以所選擇的時(shí)間依賴方式釋放到周圍介質(zhì)或體內(nèi)。該釋放可以從約數(shù)小時(shí)至數(shù)年。
“藥物”、“治療劑”、“療法”等等表示的是對機(jī)體具有顯著作用從而可治療或預(yù)防病癥或疾病的任何分子。
“基因”表示可在體內(nèi)被表達(dá)為一種或多種蛋白的DNA的鏈。
“基因治療物質(zhì)/療法/藥物”表示可以調(diào)控基因的表達(dá)或功能的任何寡核苷酸、基因、蛋白、肽、化學(xué)分子或其它分子。
“羥磷灰石”(HAP)表示化學(xué)式為Ca10(PO4)6的礦物或其相似的類似物或衍生物。
“免疫調(diào)節(jié)的寡核苷酸”表示可通過在體內(nèi)對免疫系統(tǒng)進(jìn)行調(diào)節(jié)而作為治療劑的長度為約5至100個(gè)核苷酸堿基的DAN或RNA的鏈。
“炎性疾病/病癥”表示這里所討論的非癌性的炎性疾病中的任何一種。
“藥物”表示藥物組合物以及適于治療疾病的任何醫(yī)學(xué)裝置、植入物、等等。因此，抗增生或抗炎的藥物包括治療該疾病的藥物組合物以及適于治療該類疾病的醫(yī)學(xué)裝置、植入物等等，例如其可通過混入抗增生劑和寡核苷酸治療劑而適于該治療。
“寡核苷酸”表示約5至100個(gè)核苷酸堿基的DNA或RNA的鏈或其混合物。
“寡核苷酸治療劑/物質(zhì)/藥物”包括ASOs核酶、寡核苷酸RNA抑制劑、以及免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸。寡核苷酸物質(zhì)例如可以通過在實(shí)驗(yàn)室中用眾所周知的方法合成來進(jìn)行制造?？梢杂冒瑵撛诘臍滏I部位的核苷酸堿基之外的分子替代核苷酸。
“藥理學(xué)活性物質(zhì)”指的是任何藥物、療法、物質(zhì)、前體藥物或診斷劑。
“聚合物”表示由許多重復(fù)單元所組成的任何分子。聚合物有代表性的實(shí)例包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(乙二醇)、普羅尼克(pluronic)、聚戊內(nèi)酯、聚酐、多糖、聚原酯及其共聚物、衍生物和摻合物。聚合物可以具有約100道爾頓至高于約500,000道爾頓的分子量。聚合物可以形成厚度為約10μm至2mm厚的膜。聚合物可以被制備成各種“糊劑”或凝膠形式并且可以是熱學(xué)活性的，從而使得該聚合物在不同的溫度下具有不同的性質(zhì)。例如，該聚合物在一種溫度(例如，高于約37℃或40℃)下可以是液體并且在另一種溫度下或低于另一種溫度的溫度下(例如，在室溫下或低于約37℃時(shí))是固體或半固體，或者在室溫下是液體或半液體但是在另一種溫度(例如37℃)下在水性介質(zhì)中開始變?yōu)榘牍腆w或固體(例如用作植入物)。
“聚合的藥物傳遞”表示將寡核苷酸、抗增生劑和/或抗炎劑混入到聚合物或聚合物的混合物中從而使得該物質(zhì)在該聚合物中保持未降解的形式并且任選地以控釋的方式在一定的時(shí)間內(nèi)從該聚合物釋放出來。該類聚合制劑是已知的并且可以由可生物降解的、不可生物降解的或水溶性的聚合物來進(jìn)行制造，并且可以被制造成各種形式，包括，例如，棒形裝置、小丸、厚片、膠囊、膜、糊劑、凝膠、微球、噴霧劑、泡沫或可植入的醫(yī)學(xué)裝置上的涂層。
“增生性疾病/病癥”表示這里所討論的癌和其它增生性疾病中的任何一種。
“核酶”表示可裂解mRNA并從而抑制mRNA酸向蛋白的翻譯的長度為約5至50個(gè)核苷酸堿基的DNA或RNA的鏈。這些物質(zhì)可以抑制基因在體內(nèi)的上調(diào)(即，其可以抑制蛋白在體內(nèi)的產(chǎn)生。)本發(fā)明系統(tǒng)和方法等等的范圍既包括方法加功能又包括步驟加功能的概念。但是，除非在權(quán)利要求中特定列出“方法”的詞匯，否則本申請中所陳述的該術(shù)語在權(quán)利要求中不能被解釋為表示“方法加功能”的關(guān)系，因此在權(quán)利要求中特定列出“方法”的詞匯的情況中，權(quán)利要求中應(yīng)當(dāng)被解釋為“方法加功能”的關(guān)系。同樣，除非在權(quán)利要求中特定列出“步驟”的詞匯，否則本申請中所陳述的該術(shù)語在方法或過程權(quán)利要求中不能被解釋為表示“方法加功能”的關(guān)系，因此在權(quán)利要求中特定列出“步驟”的詞匯的情況中，權(quán)利要求中應(yīng)當(dāng)被解釋為“方法加功能”的關(guān)系。
本申請中的其它術(shù)語和短語的定義與上面的定義、本申請的其它部分中的定義相一致。
某些實(shí)施方案的一般性討論在本發(fā)明的一些方面，本發(fā)明的系統(tǒng)等等提供了一種可任選地是微粒形式的多陽離子聚合物、控釋的藥物傳遞組合物或用于將荷負(fù)電的治療劑傳遞到病態(tài)組織的系統(tǒng)?？梢酝ㄟ^多陽離子聚合物和治療劑之間的電荷相互作用來控制完整的荷負(fù)電治療劑的釋放?？梢杂迷撓到y(tǒng)來進(jìn)行荷負(fù)電的親水性藥物(如荷負(fù)電的寡核苷酸)和帶有負(fù)電荷的其它活性物質(zhì)(如荷負(fù)電的肽類和蛋白)的受控傳遞。在下面的討論中，一般用殼聚糖作為多陽離子聚合物的實(shí)例，但該系統(tǒng)也可以使用其它適宜的多陽離子聚合物。在下面的討論中一般用ASOs作為荷負(fù)電的治療劑的實(shí)例，但該系統(tǒng)也可以使用其它適宜的荷負(fù)電的治療劑。任選地，該多陽離子聚合物和荷負(fù)電的治療劑可以是顆?；蛭⒘５男问?。
一種系統(tǒng)包含聚合的注射載體，所說的注射載體包含殼聚糖-ASO或者與殼聚糖-ASO相復(fù)合，該組合物可以被注射到病態(tài)組織中或被注射到病態(tài)組織附近。該殼聚糖-ASO產(chǎn)品可以是均勻的或不均勻的。該聚合物載體是可生物降解的和可生物相容的，并且可使得殼聚糖-ASO被定位(并被保留)在靶部位，同時(shí)降低了其由于酶降解、淋巴排液或吞噬細(xì)胞的除去而進(jìn)行的除去?？梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)ASO與殼聚糖的比例來控制ASO從殼聚糖中的釋放(和將其定制成使其符合所規(guī)定的給藥方案)。例如，在較低的ASO∶殼聚糖比例下(其中許多殼聚糖結(jié)合部位可以發(fā)揮強(qiáng)的ASO結(jié)合)，釋放速率低。另一方面，在高ASO∶殼聚糖的比例下(其中結(jié)合可能較弱)，該系統(tǒng)可提供松散結(jié)合的ASO很快的“迅速釋放”或“突發(fā)釋放”，其還可以進(jìn)行中等結(jié)合ASO的穩(wěn)定釋放?！把杆籴尫拧苯M合物在約5至15天的時(shí)間內(nèi)釋放高于約10％w/w的寡核苷酸治療劑和任選的抗增生劑和/或抗炎劑中的至少一種。在某些實(shí)施方案中，該類“迅速釋放”組合物釋放化療水平的所需物質(zhì)。在其它實(shí)施方案中，“緩慢釋放”組合物在約5至15天的時(shí)間內(nèi)釋放少于約10％w/w的物質(zhì)。該組合物在數(shù)月的存儲(chǔ)期內(nèi)可穩(wěn)定存在并且可以在無菌條件下來進(jìn)行生產(chǎn)和/或維持。
這里所討論的組合物可以被制備用于各種應(yīng)用。例如，對給藥于角膜而言，該聚合載體可以包含粘性粘附聚合物，如聚(丙烯酸)類聚合物，如Carbopol、葡聚糖、透明質(zhì)酸、聚甲基丙烯酸酯或淀粉。見LeYung andRobinson，J.Controlled Release 5223(1988)。
在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了包含與至少第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)相復(fù)合的至少一種多陽離子聚合物的控釋的藥物傳遞組合物，其可以是微粒，所說的第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)可以是陰離子的，從而提供至少一種控釋的多陽離子聚合物隔室，其可以是微粒隔室，當(dāng)給藥于患者時(shí)其可控制釋放第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)，該控釋的微粒隔室與至少一種可進(jìn)一步控制調(diào)節(jié)第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物中的釋放的控釋聚合載體相復(fù)合。該微粒多陽離子聚合物可包括殼聚糖，該第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)可包括寡核苷酸治療劑并且該組合物可進(jìn)一步包含至少一種第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)，所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括抗增生藥和抗炎藥中的至少一種，其中該組合物可控制調(diào)節(jié)第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物中的釋放。
該寡核苷酸治療劑包括反義寡核苷酸、核酶、免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸或需要的其它寡核苷酸。該微粒多陽離子聚合物可包封、結(jié)合、離子復(fù)合、共價(jià)復(fù)合、或者其與第一種離子藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合。
第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括紫杉醇、甲氨蝶呤中的至少一種，并且可控制釋放化療水平的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)。第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)還可包括抗糖尿病劑、抗菌劑、麻醉劑、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心劑、酶、抗炎藥、激素、骨代謝控制劑、降壓藥、鎮(zhèn)靜劑、抗癌劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、疫苗和治療哮喘的藥物中的至少一種。
該組合物、微粒或控釋的聚合載體可以是均勻或不均勻的糊劑、軟膏、霜、膠囊、洗劑、凝膠、噴霧劑、泡沫、摩絲、涂層、包裹物、屏障、植入物、微球或膜，其中所說的膜可以是厚度小于約2mm，抗張強(qiáng)度高于約70N/cm2的膜。糊劑或其它形式可以包封該控釋的微粒隔室。該微粒多陽離子聚合物可包含多孔的微粒，并且可以將該控釋的微粒隔室微粉化。
該組合物可以被制備成在約5至15天期間釋放高于或低于約10％w/w的寡核苷酸治療劑和第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)?？梢詫υ摻M合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于口、鼻、直腸、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌內(nèi)、皮下、或關(guān)節(jié)內(nèi)、局部給藥于患者的形式，并且可以瘤內(nèi)給藥于腫瘤。該組合物可以通過一種注射器針注射、噴灑到開放性創(chuàng)傷或手術(shù)部位上，或者根據(jù)需要來進(jìn)行應(yīng)用。還可以通過將包含該組合物的手術(shù)裝置植入到所需部位來將該組合物進(jìn)行給藥。
在一些實(shí)施方案中，該組合物可包含或不包含細(xì)胞滲透增強(qiáng)劑。該組合物可進(jìn)一步包含至少一種能提供相對于體內(nèi)環(huán)境而言為微堿性環(huán)境的磷酸根離子源。該微粒多陽離子聚合物可包括聚氨基酸、聚四元化合物、魚精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-對-氨基苯乙烯、多陽離子碳水化合物、聚亞胺、用DEAT衍生化的聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚氧雜環(huán)丁烷、聚酰氨基胺、聚賴氨酸、聚組氨酸和陽離子淀粉中的至少一種。
在另一方面，本發(fā)明提供了包含藥學(xué)有效量的與藥學(xué)有效量的至少一種寡核苷酸治療劑離子復(fù)合的殼聚糖的藥物組合物，所說的寡核苷酸治療劑小于約100個(gè)核苷酸，該組合物進(jìn)一步包含可藥用助劑、賦形劑、緩沖劑和稀釋劑中的至少一種，其中可以將該組合物進(jìn)行配制從而使其可控制調(diào)節(jié)寡核苷酸從該組合物中的釋放。該類組合物可進(jìn)一步包含至少一種可藥用的進(jìn)一步調(diào)控第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)的釋放的控釋的聚合載體，并且如果需要的話，還可包含第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)，所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括抗增生藥和抗炎藥中的至少一種，并且其中該組合物可控制調(diào)節(jié)第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物的釋放。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種包含至少一種與至少一種第一種離子藥理學(xué)活性物質(zhì)相復(fù)合的微粒多陽離子聚合物從而可提供至少一種控釋的微粒隔室的控釋的藥物傳遞組合物，所說的微粒隔室當(dāng)被給藥于患者時(shí)可以控制性地釋放第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)，該控釋的微粒隔室與至少一種與至少一種第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)相復(fù)合的控釋的聚合載體相復(fù)合，該控釋的聚合載體可調(diào)節(jié)第一種和第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物的釋放，并且其中該組合物可進(jìn)一步包含至少一種能提供相對于體內(nèi)環(huán)境而言為微堿性環(huán)境的磷酸根離子源。
該微粒多陽離子聚合物可包括殼聚糖，該第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)可包括寡核苷酸治療劑，并且第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)可包括抗增生藥和抗炎藥中的至少一種，其中該組合物可控制調(diào)節(jié)第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物的釋放。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了適于植入到患者體內(nèi)的手術(shù)裝置，該手術(shù)裝置包含這里所討論的控釋藥物傳遞組合物，例如被該組合物所涂布或由該組合物所組成。該手術(shù)裝置可以是斯滕特固定模、導(dǎo)管、端口、分流器、用于連續(xù)的蛛網(wǎng)膜下輸入的裝置、飼管、用于預(yù)防手術(shù)粘連的固體植入物、子宮植入物、人造括約肌、尿道周圍植入物、夾板、眼睛植入物、接觸鏡片、整形手術(shù)植入物或需要的其它裝置。適宜的斯滕特固定模可以是食管的斯滕特固定模、胃腸的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、膽的斯滕特固定模、結(jié)腸的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、輸尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、淚腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、輸卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、竇斯滕特固定模、氣管斯滕特固定?；蛑夤芩闺毓潭?。該手術(shù)裝置還可以是包含外部隧道導(dǎo)管、被植入的端口、硬膜外的導(dǎo)管或中央導(dǎo)管的靜脈入口裝置(PICC)。
還是在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了試劑盒，該試劑盒在可藥用的容器如注射器或小瓶中包含這里所討論的組合物。該試劑盒在藥學(xué)上可接受的容器內(nèi)還包含這里所討論的手術(shù)裝置。該試劑盒可進(jìn)一步包含與該容器有關(guān)的通知，該通知一般是由管理該組合物的管理機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式，并且可進(jìn)一步包括該組合物的應(yīng)用、患者給藥劑量和給藥模式中的約至少一種的說明。
還是在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了制造控釋的藥物傳遞組合物的方法，其包括a)將至少一種微粒多陽離子聚合物與至少一種第一種陰離子藥理學(xué)活性物質(zhì)相復(fù)合，從而當(dāng)被給藥于患者時(shí)可提供至少一種可控釋性地釋放第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)的控釋的微粒隔室；b)將該控釋的微粒隔室與至少一種可進(jìn)一步調(diào)控第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物的釋放的控釋的聚合載體相復(fù)合。
該微粒多陽離子聚合物可包括殼聚糖，該第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)可包括寡核苷酸治療劑，所述方法可進(jìn)一步包含將該組合物與至少一種第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)相復(fù)合，所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括抗增生藥和抗炎藥中的至少一種，從而使得該組合物可控制調(diào)節(jié)第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物的釋放。所述方法可進(jìn)一步包括將該組合物加入到適于植入到患者體內(nèi)的手術(shù)裝置中。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明包括制備一種藥物組合物的方法，該方法包括將藥學(xué)有效量的殼聚糖與藥學(xué)有效量的至少一種小于約100個(gè)核苷酸的寡核苷酸治療劑離子復(fù)合，所述組合物進(jìn)一步包括可藥用的助劑、賦形劑、緩沖劑和稀釋劑中的至少一種，其中可以對該組合物進(jìn)行制備以控制調(diào)節(jié)寡核苷酸從該組合物的釋放。該組合物可進(jìn)一步包括至少一種可藥用的進(jìn)一步調(diào)控第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)的釋放的控釋的聚合載體，并且該組合物可進(jìn)一步包含至少一種第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)，第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括抗增生藥和抗炎藥中的至少一種，并且其中該組合物可控制調(diào)節(jié)第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物的釋放。
在另一方面，本發(fā)明提供了控制藥理學(xué)活性物質(zhì)從控制的藥物組合物中釋放的方法，其包括將藥學(xué)有效量的殼聚糖與藥學(xué)有效量的至少一種具有小于約100個(gè)核苷酸的寡核苷酸治療劑離子復(fù)合，該組合物進(jìn)一步包括可藥用的助劑、賦形劑、緩沖劑和稀釋劑中的至少一種，該方法包括對殼聚糖與寡核苷酸治療劑的比例進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提供所需的釋放速率。該組合物可進(jìn)一步包括可進(jìn)一步調(diào)控第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)的釋放的可藥用的控釋的聚合載體和包括抗增生藥和抗炎藥中的至少一種的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)，并且該組合物可控制調(diào)節(jié)第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物的釋放。
還是在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了用于制造抑制、預(yù)防或治療人類患者的增生性疾病或炎性疾病的藥物的分離并純化的這里所討論的組合物。還提供了制造能減輕與人類患者的增生性或炎性疾病有關(guān)的癥狀的藥物的方法，其包括將藥學(xué)有效量的這里所討論的組合物和可藥用的助劑、賦形劑、緩沖劑或稀釋劑相結(jié)合。該疾病可以是，例如，癌、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬和手術(shù)粘連。
多陽離子聚合物-藥理學(xué)活性物質(zhì)混合物該組合物包括多陽離子聚合物和荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的復(fù)合體，所說的多陽離子聚合物可任選地為微粒組分，所述復(fù)合體可以是離子復(fù)合體、共價(jià)復(fù)合體或需要的其它復(fù)合體，并且可以任選地以固體形式被分離出來。該微粒組分具有可提供與荷負(fù)電的基因治療劑或其它所需的荷負(fù)電的物質(zhì)相結(jié)合或復(fù)合的正電荷區(qū)域。該基因治療劑或其它藥物可以卷附在由可生物相容的聚合物所制造的聚合的微球或微粒內(nèi)，所說的可生物相容的聚合物包括這里所討論的那些聚合物?；蛑委焺┗蚱渌幬锟梢员痪砀皆谖⒘?nèi)從而使得通過該微粒的侵蝕或降解速率來進(jìn)行釋放的控制，或者可以被卷附在多孔的微粒內(nèi)，從而使得通過該基因治療劑從該多孔微粒中的擴(kuò)散速率來進(jìn)行釋放的控制。
多陽離子聚合物可包括殼聚糖、殼聚糖鹽、殼聚糖衍生物、殼多糖、聚氨基酸、聚四元化合物、魚精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-對-氨基苯乙烯、多陽離子碳水化合物、聚亞胺、用DEAE衍生化的聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚氧雜環(huán)丁烷、聚酰氨基胺、聚賴氨酸、聚組氨酸、陽離子淀粉及其衍生物或共聚物中的一種或多種。如上所示，在這里將主要對典型的殼聚糖和ASO進(jìn)行討論，但是該討論也包括其它的多陽離子聚合物。
在一些實(shí)施方案中，該微粒組分包含可以結(jié)合或復(fù)合寡核苷酸或其它類型的基因治療劑的某些核苷酸堿基。可以通過定制該微粒-結(jié)合部分中核苷酸堿基的序列來控制結(jié)合和釋放的水平。在該組合物中也可包括破裂互補(bǔ)堿基之間的相互作用的其它物質(zhì)。這些破壞劑在該組合物內(nèi)以受控的方式進(jìn)行釋放從而進(jìn)行了所述基因治療劑的繼發(fā)性控制釋放。
制備殼聚糖-ASO的示例性方法包括將大約三分之二重量份的氯化鈉與約兩重量份的殼聚糖進(jìn)行混合?？梢詫@種混合物進(jìn)行研磨以將混合物的粒度降低至直徑為約1-30μm。然后將該殼聚糖和氯化鈉混合物放置在小瓶中。在一個(gè)獨(dú)立的小瓶中，將一份重量的(與殼聚糖和氯化鈉重量相比)ASO溶解于水中從而制備出一種約5-15％w/w的溶液。然后將該ASO溶液與殼聚糖和氯化鈉混合物進(jìn)行混合，并使殼聚糖膨脹或溶解。然后將該內(nèi)含物在37℃下干燥一整夜。
所述組合物還可以通過將殼聚糖顆粒用ASO的濃溶液進(jìn)行浸泡，然后迅速干燥從而使得發(fā)生DNA或RNA與殼聚糖的結(jié)合來進(jìn)行制備。該類顆?？梢栽跀?shù)天至數(shù)周的時(shí)間內(nèi)控制釋放ASO。在一些實(shí)施方案中，該殼聚糖形成微粒隔室并與ASO形成微粒基因治療組分。
在一些應(yīng)用中，可以將在溶液中包含ASO的脹大的(水性的)殼聚糖凝膠或混懸液注射到機(jī)體隔室中?？梢詫⑦@種凝膠直接注射到疾病部位中，如，例如，注射到腫瘤(癌)、或滑液性關(guān)節(jié)(關(guān)節(jié)炎)、或被注射到血管周圍(再狹窄)。該凝膠/混懸液還可以被注射到任何機(jī)體隔室中，作為用于ASO全身釋放的ASO緩慢釋放的儲(chǔ)庫?；蛘?，可以將該凝膠/混懸液直接注射到血液中用于將ASO釋放到全身循環(huán)中。殼聚糖-ASO的粒度決定了靜脈內(nèi)給藥的治療應(yīng)用?？梢詫⑹中?小于10μm)的顆粒用于連續(xù)的循環(huán)應(yīng)用?？梢詫⑤^大的顆粒(或包含較小的殼聚糖-ASO顆粒的微球)注射到導(dǎo)向疾病部位的動(dòng)脈中(例如，通向肝腫瘤的肝動(dòng)脈)，從而顆粒將血流栓塞在疾病組織的毛細(xì)管網(wǎng)中。該類栓塞是為了兩個(gè)目的(1)其可以切斷營養(yǎng)物向病態(tài)組織的供應(yīng)并抑制該疾病的增生，或(2)該栓塞物質(zhì)可以以控制的方式在疾病部位釋放治療劑(如ASO)(被稱為化學(xué)栓塞)。
該殼聚糖-ASO的水性凝膠/混懸液可以包含增粘劑，如透明質(zhì)酸、明膠或藻酸鹽/鈣，例如用于減緩殼聚糖-ASO顆粒由疾病部位進(jìn)行的分散或吞噬細(xì)胞除去并減緩ASO的釋放速率。例如，可以以任何濃度將殼聚糖-ASO顆?；鞈矣?％透明質(zhì)酸凝膠(用碳二亞胺交聯(lián))中并將其注射到腹膜腔或其它的適宜位置中來對腫瘤切除部位進(jìn)行治療(用于預(yù)防腫瘤再生)。在這一實(shí)施例中，粘性透明質(zhì)酸將以薄膜的形式粘附到切除部位上并將殼聚糖-ASO顆粒在該區(qū)域保留兩天。殼聚糖的粘性還可以促進(jìn)在體內(nèi)與膜的結(jié)合。
多陽離子聚合物的重量可以為該荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的重量的約0.5、1，2、至4倍。
一般而言，由殼聚糖(或殼聚糖-聚合物復(fù)合材料)所釋放的ASOs可以在沒有滲透增強(qiáng)劑的情況下轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞中，或者通過，例如通過該反義分子的高局部緩釋濃度來提供轉(zhuǎn)移到細(xì)胞中的擴(kuò)散梯度。Akthar，等人，Trends in Cell Biology，2139-144(1992)；Fell.P.L.，等人，AntisenseNucleic Acid Drug Development，7319-326(1997)。這里的方法、組合物等等提供了對于擴(kuò)散梯度而言有效的所需物質(zhì)的足夠濃度。在將寡核苷酸治療劑結(jié)合到殼聚糖表面之前可以先將殼聚糖微粉化(將粒度降低到亞微米大小)。這增加了進(jìn)入到細(xì)胞內(nèi)部中的殼聚糖-ASO顆粒。
但是，如果需要的話，在該局部應(yīng)用制劑或其它需要的制劑中可包含滲透增強(qiáng)劑。適宜的滲透增強(qiáng)劑包括二嵌段和三嵌段共聚物、去污劑、荷正電的分子(如，聚-l-賴氨酸等等)、p-糖蛋白抑制劑(如普朗尼克共聚物、環(huán)孢菌素和維拉帕米)、膜流動(dòng)性調(diào)節(jié)劑(如兩親性或可透膜的分子)、以及可攜帶著藥物通過細(xì)胞膜的物質(zhì)(如陽離子脂質(zhì)或聚合物)。這些滲透增強(qiáng)劑可以是a)直接與藥物或微粒結(jié)合，b)溶解或混懸于聚合載體中，c)結(jié)合、復(fù)合或被包封于第二微粒組分，或者與藥物或殼聚糖相結(jié)合，從而使得這些滲透增強(qiáng)劑可以被控釋性地釋放。
包含所復(fù)合的基因治療劑的微粒組分(如殼聚糖)可具有能被細(xì)胞進(jìn)行飲液作用或內(nèi)吞作用的尺度(大小)，從而使得該微?？梢员徊B(tài)細(xì)胞通過該類機(jī)理所吸收。該微粒組分還可以包含較不會(huì)被細(xì)胞膜的表面電荷所排斥的物質(zhì)從而可以使得該微粒與細(xì)胞的有效結(jié)合較不易被表面電荷排斥所抑制。該抗增生藥、抗炎藥或其它藥物，(這里在別處所討論的藥物)可以在靶細(xì)胞薄膜內(nèi)累積，從而造成了可促進(jìn)該基因治療劑或其它第一種藥物通過膜的擴(kuò)散的滲透作用?？梢酝ㄟ^在該組合物中使用藥物流出轉(zhuǎn)運(yùn)劑(例如，p-糖蛋白)抑制劑(例如，普朗尼克類物質(zhì)、環(huán)孢菌素或維拉帕米)來增強(qiáng)該抗增生藥的累積。
荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)和多陽離子聚合物可以是顆粒、微粒、微球、粉劑、分散體、凝膠、溶液、混懸液、漿、糊劑的形式或其它所需形式。
聚合物載體該任選地為微?；蛏隙沃兴械钠渌问降亩嚓栯x子聚合物-荷負(fù)電治療劑復(fù)合體可以與第二種基質(zhì)或聚合物載體相聯(lián)合(例如，涂布于或被包封在其中)以減緩荷負(fù)電的治療劑從該組合物中的釋放速率。該基質(zhì)可以是聚合的載體，其可以是單一聚合物或聚合物的摻雜物，并且當(dāng)被引入到水性介質(zhì)或身體中時(shí)糊劑或凝膠可以形成一種半固體或蠟狀固體?；蛘?，該聚合的基質(zhì)還可以包含也對疾病有治療功效或?qū)Π心繕?biāo)具有一些其它所需作用的小分子藥物或其它所需的活性物質(zhì)(例如，抗增生劑或抗炎劑)。該治療劑可以單獨(dú)起作用或協(xié)同地對抗疾病或其它靶目標(biāo)。該多陽離子聚合物-荷負(fù)電治療劑的復(fù)合體，例如，如殼聚糖-ASO，可以在約40℃下以約0.1-50％w/w殼聚糖和ASO微粒的水平被物理混入到聚合的糊劑中。
在一些實(shí)施方案中，帶有或不帶有滲透增強(qiáng)劑的多陽離子聚合物-荷負(fù)電治療劑的復(fù)合體可以被該聚合的載體隱藏瞞過免疫系統(tǒng)。這可以降低機(jī)體對該微粒組分的炎性反應(yīng)、增加與病態(tài)細(xì)胞相互作用的荷負(fù)電治療劑的數(shù)量、降低荷負(fù)電的治療劑和抗增生劑或抗炎劑的給藥頻率、降低給藥于患者的基因治療劑和抗增生劑或抗炎劑的數(shù)量、并降低這些物質(zhì)對患者的副作用或毒性。
這種第二基質(zhì)可以為，例如，可生物降解的、可生物相容的、聚合涂層、微球或膜的形式。正如在別處所進(jìn)一步討論的那樣，可以向該類基質(zhì)中混入第二磷酸根離子(或其它陰離子或陽離子)源以進(jìn)一步控制ASOs從殼聚糖中的釋放速率。因?yàn)樗嵝原h(huán)境可能會(huì)降解寡核苷酸產(chǎn)品，所以該離子源(例如，磷酸氫二鈉)產(chǎn)生了一種溫和的堿性環(huán)境，并且可以通過調(diào)節(jié)pH來降低控制釋放速率的殼聚糖(其結(jié)合了ASO)胺基上的正電荷。
可以通過在約40℃下，將蠟狀聚合物如聚(L-丙交酯)2000MW(如固態(tài)/蠟狀的可生物降解的聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)(PLC)和聚(乙二醇)(PEG)的三嵌段共聚物(最后的三嵌段共聚物結(jié)構(gòu)為PLC-PEG-PLC，被縮寫為TB))與液態(tài)聚合物(如甲氧基-聚(乙二醇)350MW)進(jìn)行物理混合來制備聚合的糊劑。約60％w/w蠟狀聚合物和約40％w/w液態(tài)聚合物構(gòu)成了可注射的糊劑。在與殼聚糖-ASO治療劑顆粒進(jìn)行混合前，可以以優(yōu)選的濃度將另外的治療劑如抗增生藥或抗炎藥(如紫杉醇)分散、溶解或混懸于該聚合的糊劑中。該抗增生劑或抗炎劑和聚合的載體可分別形成一種聚合的載體抗增生劑組分或聚合的載體抗炎劑組分。
可以將殼聚糖-ASO-聚合糊劑混合物(含或不含第二種藥理學(xué)活性物質(zhì))吸入到注射器中并通過一種針(例如，18號針)直接注射到所定位的靶組織或其它靶組織中或上面(或臨近處或接近處)。然后，該混合物在靶組織中形成一種半固態(tài)的植入物，其中蠟狀聚合物和殼聚糖保護(hù)了ASO治療劑不被降解。使用可以是抗癌劑的ASO治療劑，將殼聚糖和ASO治療劑以及聚合的糊劑混合物直接注射到腫瘤中(甚至可以用該混合物給腫瘤做出小孔)。任選地被混入到帶有或不帶有第二種藥物的聚合載體中的多陽離子聚合物-荷負(fù)電的治療劑系統(tǒng)可以被注射到體內(nèi)從而提供一種或多種物質(zhì)受控的全身釋放。
適宜的聚合的載體包括，例如，可生物降解的、不可生物降解的和水溶性的組分?？缮锝到獾慕M分的有代表性的示例包括白蛋白、明膠、淀粉、纖維素、葡聚糖、多糖、纖維蛋白原、聚酯如聚(L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯)、聚(D，L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(-己內(nèi)酯)和上述聚合物的共聚物、聚乙交酯、聚羥基丁酸酯、聚烷基碳酸酯和聚原酯。一般可參見，Illum，L.，Davids，S.S.，(主編)“受控藥物傳遞中的聚合物”Wright，Bristol(1987)；Arshady，J.Controlled Release 171-22(1991)；Pitt，Int′l.J.Pharmaceuties 59173-196(1990)；Holland，等人，J.Controlled Release4155-180(1986)。不可降解聚合物的有代表性的示例包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、以脲為基礎(chǔ)的聚氨酯、聚氨酯、硅橡膠、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、尼龍聚合物、聚乙烯對苯二甲酸酯、聚乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯。水溶性聚合物的有代表性的示例包括聚(乙二醇)、polox、聚丙烯酸、聚(乙烯基吡咯烷酮)、許多多糖和聚(乙烯醇)。
優(yōu)選的聚合的載體包括聚乙二醇、polyoxamers、多糖、乙烯和丙二醇的嵌段共聚物[如聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(40％w/w乙烯和60％w/w醋酸乙烯酯)]、聚(D，L-丙交酯)低聚物和聚合物、聚(L-丙交酯)低聚物和聚合物、聚(乙交酯)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(ε-己內(nèi)酯)、聚(戊內(nèi)酯)、聚酐類、聚(ε-己內(nèi)酯)或聚(乳酸)與聚(乙二醇)的共聚物，包括其所有類似物、衍生物、共軛物和摻合物。
聚合的載體可以被制造成各種形式，包括，例如，微球、棒形裝置、小丸、厚片、膠囊、膜、糊劑、凝膠、噴霧劑、泡沫和涂層或可植入的醫(yī)學(xué)裝置。Goodell，等人，Am.J.Hosp.Pharm.431454-1461(1986)；Langer，等人，用于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用的生物醫(yī)用聚合物、聚合物材料和藥物，Goldberg，E.P.，Nakagim，A.(主編)Academic Press，pp.113-137(1980)；Rhine，等人，J.Pharm.Sci.69265270(1980)；Brown，等人，J.Pharm.Sci.721181-1185(1983)；Bawa，等人，J.Controlled Release 1259-267(1985)?？乖錾鷦┗蚩寡讋┛梢酝ㄟ^包封在聚合物的基質(zhì)中被連接、通過共價(jià)鍵被結(jié)合、或被包封在為囊中而被溶解于聚合物中、以顆粒形式被混懸。該組合物可以以非囊制劑的形式如微球(大小為納米至微米級)、糊劑、各種尺寸的線、膜和噴霧劑的形式被提供。
該組合物可以形成膜。該類膜的厚度一般小于約5、4、3、2或1mm，有代表性的厚度小于約0.75或0.5mm，并且其厚度優(yōu)選地小于約500至25μm。該類膜優(yōu)選地能變形，具有良好的抗張強(qiáng)度(例如，一般高于約50N/cm2，通常高于約100N/cm2，并且優(yōu)選地高于約150或200N/cm2)、具有良好的粘著性(例如，易于粘附到潮濕或濕的表面)并且具有可控的滲透性。
控制釋放速率。
可以通過調(diào)節(jié)離子環(huán)境如局部磷酸根離子濃度來控制荷負(fù)電治療劑從該多陽離子聚合物中的釋放，例如控制荷負(fù)電的ASO從殼聚糖中的釋放。例如，增加陰離子濃度(如磷酸根離子濃度)可以加速該釋放，而增加陽離子如正鐵離子或鈣離子可以阻礙釋放的速率。調(diào)節(jié)或控制產(chǎn)品從殼聚糖中的釋放的其它方法包括(1)將ASO-殼聚糖捕獲到這里別處所討論的第二種聚合基質(zhì)中，其可降低未結(jié)合(釋放)的ASO從該系統(tǒng)中的擴(kuò)散速率并減緩釋放速率；(2)調(diào)節(jié)殼聚糖-ASO復(fù)合體周圍局部區(qū)域的pH；和(3)在所定位的殼聚糖注射部位周圍使用定位的電場或磁場。
可以將該類磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)溶液或其它磷酸鹽濃度增加的組合物注射或以其它方式給藥到最初殼聚糖注射部位的區(qū)域。該組合物還可以通過在注射區(qū)域釋放磷酸鹽的化合物的包涵物或通過提供一種全身性的磷酸鹽濃度增加的組合物來進(jìn)行給藥。
藥理學(xué)活性物質(zhì)。
被稱為第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)的荷負(fù)電的治療劑可以是荷負(fù)電的核酸。該荷負(fù)電的核酸可以是基因、寡核苷酸治療劑、ASO、核酶、寡核苷酸RNA抑制劑、免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸或其它所需的荷負(fù)電的核酸。所述第一種藥理學(xué)活性物質(zhì)還可以是荷負(fù)電的肽或蛋白。
第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)可以是具有抗增生和/或抗炎藥理學(xué)作用的分子。
該藥理學(xué)活性物質(zhì)可包括抗糖尿病治療劑、抗菌劑、麻醉劑、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心劑、酶、抗炎劑、激素、骨代謝控制劑、降壓藥、鎮(zhèn)靜劑、抗癌劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、疫苗、抗手術(shù)后粘連的藥、抗再狹窄劑、抗多發(fā)性硬化藥、抗炎性腸疾病藥和治療哮喘的藥物。
給藥方法。
該傳遞系統(tǒng)和組合物等等可以被口服給藥、鼻給藥、直腸給藥、靜脈給藥、腹膜內(nèi)給藥、肌內(nèi)給藥、皮下給藥、關(guān)節(jié)內(nèi)給藥、局部給藥，直接給藥于疾病部位或其附近或較遠(yuǎn)處，或根據(jù)需要以其它方式來進(jìn)行給藥。該組合物可以被定位在所需的部位。例如，可以通過瘤內(nèi)注射該組合物來對腫瘤進(jìn)行治療。例如，可以通過在腫瘤周圍注射組合物來對腫瘤進(jìn)行治療。例如，可以通過在離腫瘤較遠(yuǎn)的部位進(jìn)行注射來進(jìn)行治療，物質(zhì)在該部位被全身傳遞。
劑量可以為約0.25mg/m2至約2000mg/m2核酸或其它荷負(fù)電的治療劑。其它適宜范圍包括約0.25mg/m2至約500mg/m2的核酸或其它荷負(fù)電的治療劑和約2mg/m2至約15mg/m2的核酸或荷負(fù)電的治療劑。
植入裝置可以用各種這里所提供的任何抗炎劑對各種用于植入的手術(shù)裝置進(jìn)行涂布或?qū)⑹中g(shù)裝置制備成包含和/或可釋放這里所提供的任何抗炎劑的裝置，所說的用于植入的手術(shù)裝置如斯滕特固定模、縫合線、留置導(dǎo)管、假體等等。例如，斯滕特固定模一般包含管狀結(jié)構(gòu)，和其表面被至少一種這里所討論的組合物所涂布。因此，在一些實(shí)施方案中，提供了一些方法來擴(kuò)展通道的腔，其包括將斯滕特固定模插入到該通道中以完成該類擴(kuò)展，同時(shí)提供治療劑。該類通道和相應(yīng)的斯滕特固定?；蚱渌t(yī)學(xué)裝置的實(shí)例包括膽道、尿道、食管和氣管-支氣管。
有代表性的裝置的實(shí)例包括心血管裝置(例如，可植入的靜脈導(dǎo)管、靜脈端口、隧道靜脈導(dǎo)管、長期輸入管線或端口，包括肝動(dòng)脈輸入導(dǎo)管、起博器導(dǎo)線、可植入的去纖顫器)；神經(jīng)病學(xué)/神經(jīng)手術(shù)裝置(例如，室的腹膜分流器、心室的心房分流器、神經(jīng)刺激器裝置、用于預(yù)防椎板切除術(shù)后的硬膜外纖維化的硬腦膜貼片和植入物、用于連續(xù)的蛛網(wǎng)膜下輸入的裝置)；胃腸裝置(例如，長期留置導(dǎo)管、飼管、門體靜脈分流器、用于腹水的分流器、用于傳遞藥物的腹膜透析導(dǎo)管的腹膜植入物、用于疝的可植入的網(wǎng)狀物、用于預(yù)防手術(shù)粘連的混懸液或固體植入物，包括網(wǎng)狀物)；泌尿生殖器裝置(例如，子宮植入物，包括子宮內(nèi)的裝置(IUDs)和用于預(yù)防子宮內(nèi)膜增生的裝置、輸卵管植入物，包括可逆的滅菌裝置、輸卵管斯滕特固定模、人造括約肌和用于尿失禁的尿道周圍植入物、輸尿管斯滕特固定模、長期留置導(dǎo)管、膀胱增長、用于輸精管吻合術(shù)的包裹物或夾板)；眼睛植入物(例如，用于心血管青光眼的多植入物和其它植入物、用于翼狀胬肉的藥物洗脫接觸鏡片、用于失敗的dacrocystalrhinostomy的夾板、用于角膜新血管形成的藥物洗脫接觸鏡片、用于糖尿病視網(wǎng)膜病的植入物、用于高風(fēng)險(xiǎn)角膜移植的藥物洗脫接觸鏡片)；耳鼻喉學(xué)裝置(例如，小骨(ossicular)植入物和咽鼓管夾板或作為transtempanic排放的供替代的選擇的用于膠耳或慢性耳炎的斯滕特固定模)；整形手術(shù)植入物(例如，預(yù)防對胸肌下或腺下方法或乳房切除術(shù)后的包含凝膠或鹽水的乳房植入物有響應(yīng)的纖維性攣縮、或下巴植入物)和矯形的植入物(例如，膠合性整形假體)。
適宜的斯滕特固定模包括食管的斯滕特固定模、胃腸的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、膽的斯滕特固定模、結(jié)腸的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、輸尿管和尿道的斯滕特固定模、淚腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、輸卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、竇斯滕特固定模和氣管/支氣管斯滕特固定模。斯滕特固定模易于通過商業(yè)來源獲得或可以根據(jù)公知的技術(shù)來進(jìn)行裝配。斯滕特固定模有代表性的示例包括在US4,768,523；4,776,337；5,041,126；5,052,998；5,064,435；5,089,606；5,247,370；5,176,626和5,213,580；5,328,47中所公開的那些物質(zhì)。
長時(shí)間靜脈入口常用的靜脈入口裝置如外部隧道導(dǎo)管(例如，Hickman/Broviac和Groshong)、被植入的端口、硬膜外的導(dǎo)管和外周的被插入的中央導(dǎo)管(PICCs)可以包含這里所討論的組合物。感染、手術(shù)粘連和再狹窄可能是入口裝置的并發(fā)癥，Ascher，等人(1993)；Decker和Edwards(1998)；Early，等人(1990)；Lam，等人(1994)；Press，等人(1984)；Raad，等人(1993)，Williams，等人(1990)。因此，這里所討論的組合物還包括包含抗生素活性的物質(zhì)。
對某些示例性疾病進(jìn)行的另外的討論。
[0001061一般的癌癌在US是導(dǎo)致死亡的第二位原因，占總死亡率的20％以上。癌是一種增生性疾病并且特征為某些細(xì)胞不受控制的進(jìn)行分裂，其可以導(dǎo)致一種或多種腫瘤的形成。已經(jīng)用許多方法來對癌進(jìn)行治療，包括手術(shù)、放射、化療以及其組合。雖然對于一些局部腫瘤而言，手術(shù)是相對常用的方法，但是在腫瘤切除后腫瘤復(fù)發(fā)的機(jī)率仍然很高。
對癌和其它增生性疾病的治療受到可能對非癌的健康組織可能有損害或毒性的限制。在放射和手術(shù)治療中，該方法一般被局限在腫瘤部位或腫瘤部位附近。但是，對于進(jìn)行除去癌性組織的手術(shù)的患者而言，其有相當(dāng)大的風(fēng)險(xiǎn)(例如，在除去前列腺或腦癌的情況中，對周圍的活性組織有很高的造成不可修復(fù)的損害的風(fēng)險(xiǎn)，例如通過可能降低非瘤性組織切除術(shù)的需要來降低這種風(fēng)險(xiǎn)。此外，在聚焦于常作為前列腺癌一線治療的放療時(shí)，有相似的風(fēng)險(xiǎn)。在癌的化療中，藥物通常被全身給藥，從而使得整個(gè)身體都與該藥物進(jìn)行接觸。這些藥物被設(shè)計(jì)為對癌細(xì)胞有毒性，但是其(通常)也對非癌性細(xì)胞有毒性，從而使得當(dāng)用藥物對癌進(jìn)行治療時(shí)患者會(huì)變得十分不健康。通過經(jīng)驗(yàn)，腫瘤學(xué)家能給出這些藥物可以被一些患者耐受的劑量。但是，這些劑量在癌的治療中常常不能成功。
使用治療癌癥的方法中的任何一種時(shí)存在的一個(gè)主要問題是疾病的局部復(fù)發(fā)。例如，每年約700,000的美國人被診斷為患有局部化的癌(總癌癥患者的約64％)并且數(shù)十萬的人用手術(shù)方法來進(jìn)行治療。不幸地是，在最初的治療后32％用手術(shù)治療的患者又復(fù)發(fā)(約21％在最初的手術(shù)部位復(fù)發(fā)，11％在遠(yuǎn)處的轉(zhuǎn)移部位復(fù)發(fā))。每年幾乎有100,000的患者由于癌的定位復(fù)發(fā)而死亡。在乳癌中尤其如此，其中39％的進(jìn)行了乳房腫瘤切除術(shù)的患者將經(jīng)歷疾病的局部復(fù)發(fā)。
分期是一種判斷患者癌(實(shí)體瘤)的進(jìn)度的方法。一種簡單的方法是根據(jù)癌已經(jīng)進(jìn)行到什么程度將患者分成三組或三個(gè)階段第1階段通過手術(shù)除去部分器官來對癌進(jìn)行治療。這種階段也被稱為可切除的階段。
第2個(gè)階段癌已經(jīng)進(jìn)行到過了可切除的點(diǎn)，但是仍然局限于器官本身。
第3個(gè)階段腫瘤已經(jīng)擴(kuò)展到其它器官。
許多癌可以用抗增生劑進(jìn)行治療，包括，例如，5-氟尿嘧啶(Efudex)、長春花屬生物堿(例如，長春新堿(Oncovin))、蒽環(huán)類抗生素(例如，阿霉素(Adriamycin))、順鉑(Platinol-AQ)、鹽酸吉西他濱(Gemzar)、甲氨蝶呤和紫杉醇。這里，在別處對與抗增生劑、甲氨蝶呤和紫杉醇有關(guān)的毒性的一些實(shí)例進(jìn)行了討論。用甲氨蝶呤來對一些癌進(jìn)行治療，包括，例如，膀胱癌、乳癌、宮頸癌、頭脖癌、肝癌、肺癌和睪丸癌。用紫杉醇氧對一些癌進(jìn)行治療，包括，例如，卵巢癌、乳癌和非小細(xì)胞肺癌。Compendium ofPharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)。
由于5-氟尿嘧啶而導(dǎo)致的毒性包括心血管毒性，如心肌局部缺血；中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性如欣快癥、急性小腦綜合征和共濟(jì)失調(diào)；皮膚病學(xué)毒性如脫發(fā)和皮炎；胃腸毒性如惡心、嘔吐和口或胃腸潰瘍；血液學(xué)毒性如白血球減少癥、血小板減少癥和貧血；超敏毒性如過敏性和接觸性過敏癥；眼睛毒性如流淚增加、畏光和結(jié)膜炎；和其它毒性如發(fā)燒。用5-氟尿嘧啶來對許多癌進(jìn)行治療，包括，例如，乳癌、結(jié)直腸癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、頭脖癌、非小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。Compendium ofPharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)。
由于長春堿而導(dǎo)致的毒性包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性如兒童癲癇發(fā)作和幻覺；皮膚病學(xué)(dermatoligic)毒性如脫發(fā)；溢出性毒性如起皰；胃腸毒性如惡心、嘔吐、便秘和口腔炎；血液學(xué)毒性如骨髓抑制；神經(jīng)病學(xué)毒性如外周神經(jīng)病和自主性神經(jīng)?。谎劬Χ拘匀鐝?fù)視、短暫失明和視神經(jīng)萎縮；腎/代謝毒性如尿潴留、高尿酸血癥和膀胱弛緩；呼吸毒性如呼吸短促；和其它毒性如兒童發(fā)燒。用這種抗增生劑對一些癌進(jìn)行治療，包括，例如，何杰金氏病、小細(xì)胞肺癌、Wilm′s腫瘤和睪丸癌。Compendium of Pharmaceuticaland Specialties Thirty-fifth Edition(2000)由于阿霉素而導(dǎo)致的毒性包括心血管毒性如心電圖異常和心肌??；皮膚病學(xué)毒性如脫發(fā)和指甲變化；溢出危險(xiǎn)毒性如起皰；胃腸毒性如惡心、嘔吐和口腔炎；泌尿生殖器毒性如小便紅色；血液學(xué)毒性如骨髓抑制；超敏性毒性如過敏和皮疹；眼睛毒性如結(jié)膜炎；生殖毒性如不育癥；和其它毒性如高尿酸血癥。用這種抗增生劑對一些癌進(jìn)行治療，包括，例如，乳癌、小細(xì)胞肺癌和卵巢癌。Compendium of Pharmaceutical and SpecialtiesThirty-fifth Edition(2000)由于順鉑而導(dǎo)致的毒性包括心血管毒性如心電圖改變；皮膚病學(xué)毒性如色素過度沉著；溢出危險(xiǎn)毒性如刺激；胃腸毒性如惡心和嘔吐；血液學(xué)毒性如骨髓抑制和溶血性貧血；超敏性毒性如過敏反應(yīng)；神經(jīng)肌肉毒性如外周神經(jīng)病和急性腦病；眼睛毒性如球后視神經(jīng)炎；耳科毒性如聽力喪失和耳鳴；腎/代謝毒性如毒性腎病和低血鉀癥；和其它毒性如不育癥。用這種抗增生劑對一些癌進(jìn)行治療，包括，例如，膀胱癌、小細(xì)胞肺癌、卵巢癌、睪丸癌、腦癌、乳癌、宮頸癌、頭脖癌、肝胚細(xì)胞瘤和甲狀腺癌。Compendiumof Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)由于鹽酸吉西他濱而導(dǎo)致的毒性，包括，例如，血液學(xué)毒性如骨髓抑制；胃腸毒性如惡心、嘔吐和somatitis；肝毒性如血清轉(zhuǎn)氨酶的短暫升高；腎毒性如尿蛋白癥、血尿癥、溶血性尿毒癥綜合征和腎衰竭；皮膚病學(xué)毒性如疹和脫發(fā)(alopeica)；水腫毒性如水腫和外周水腫；和其它毒性如發(fā)燒?？梢杂眠@種抗增生劑對胰腺癌和非小細(xì)胞的肺癌進(jìn)行治療。Compendiumof Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)本發(fā)明包括對局部癌或?qū)嶓w瘤的預(yù)防或治療，可以被治療的癌或?qū)嶓w瘤包括前列腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、泌尿生殖器系統(tǒng)癌、腦癌、胃腸系統(tǒng)癌、呼吸系統(tǒng)癌和頭脖癌。本發(fā)明可以通過使藥物在離靶腫瘤有一定距離的部位控釋來對包括轉(zhuǎn)移瘤在內(nèi)的癌進(jìn)行預(yù)防或治療，其是通過使得有效濃度的藥物通過擴(kuò)散或甚至通過全身運(yùn)送到達(dá)腫瘤和/或轉(zhuǎn)移瘤部位來進(jìn)行的。在下面的段落中對這些癌中的一些進(jìn)行了進(jìn)一步討論。
前列腺癌前列腺癌是一種在前列腺細(xì)胞系中出現(xiàn)的惡性腫瘤。在美國，在當(dāng)年估計(jì)有200,000患者將出現(xiàn)前列腺癌，高于30,000的人將由于該疾病而死亡。前列腺癌具有～15％的死亡/新比例比。該癌可仍然在前列腺內(nèi)，或其可能擴(kuò)展到周圍組織中或遠(yuǎn)端部位(大多數(shù)情況通常為淋巴結(jié)和骨)中。前列腺癌通常默默擴(kuò)展，僅當(dāng)其進(jìn)展到超出前列腺的范圍時(shí)其才產(chǎn)生癥狀。如果在早期對前列腺癌進(jìn)行診斷和治療，則患者的5-年存活率為94％。
前列腺癌常被討論為一種年齡高于50歲患者的疾病。實(shí)際上，80％患有前列腺癌的人的年齡為60歲以及60歲以上。男性在其一生中被診斷為患有前列腺癌的機(jī)會(huì)為約十分之一，患有乳癌的女性的機(jī)會(huì)大約相同。由于在癥狀出現(xiàn)前很早的時(shí)間疾病發(fā)展早期可進(jìn)行檢測的試驗(yàn)的改善，近年來所報(bào)告的新病例的數(shù)目有了顯著增加。在任何給定的年齡段，形成前列腺癌的可能性隨著年齡的增加而增加，但是在50歲后顯著增加。
目前前列腺癌的治療選擇取決于疾病進(jìn)展的程度、患者的年齡和整體健康情況。僅患有早期癌或患有另外的更嚴(yán)重疾病的較老的患者可進(jìn)行保守治療，而那些癌癥進(jìn)行較深的患者可進(jìn)行更具進(jìn)攻性的治療。目前用各種方法對前列腺癌進(jìn)行治療，包括放療(外部光線治療或近距治療)、撤消激素或閹割(手術(shù)或化學(xué))、抗增生劑、手術(shù)和預(yù)期治療(即，“警戒等待(watchfulwaiting)”)。沒有治療可保證絕對治愈，并且具有相當(dāng)大的副作用。
早期前列腺癌(即，腫瘤定位于前列腺)可以用“警戒等待”進(jìn)行治療。對于整體健康良好并且腫瘤被局限于前列腺內(nèi)的患者而言，推薦對前列腺癌進(jìn)行手術(shù)。對年齡為70歲的男性的局部化的前列腺癌采取的治療通常是激進(jìn)的前列腺切除術(shù)(即，手術(shù)切除前列腺)。
對其癌定位于前列腺區(qū)域中的患者通常采取外部光線放射(EBR)治療的方法來進(jìn)行治療。射線殺死癌細(xì)胞并使腫瘤萎縮。EBR占定位前列腺癌治療的20％以下，這些患者中約50％的患者在放射后出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)。結(jié)合早期前列腺癌檢測和患者增加的需求，預(yù)期近距治療(即，局部放療)的應(yīng)用增加。在1995年，在最近診斷的患者中僅有2.5％的患者用近距治療進(jìn)行治療。近距治療包括在前列腺腫瘤中植入放射性的金屬“種子”。
對已經(jīng)擴(kuò)展的前列腺癌進(jìn)行的治療包括除去睪丸或激素治療。用二者來抑制或停止睪酮即驅(qū)動(dòng)癌生長的物質(zhì)的產(chǎn)生。所有前列腺癌患者中約20％的患者進(jìn)行激素戒斷治療。激素治療包括醋酸戈舍瑞林(Zoladex)或醋酸亮丙立德(Lupron)。用于治療前列腺癌的抗增生劑包括5-氟尿嘧啶。紫杉醇目前正在進(jìn)行用于對抗前列腺癌的臨床試驗(yàn)并用5-氟尿嘧啶對前列腺癌進(jìn)行治療。
乳癌在美國，乳癌是婦女中最常見的癌，每年被診斷出約180,000例新病例(所有被診斷為乳癌患者中，男性乳癌占約5％)。其在婦女死亡原因中僅低于肺癌，并且其每年造成約50,000例死亡。美國婦女在一生中患乳癌的機(jī)會(huì)為八分之一(或約13％)。在過去的十年中，所報(bào)告的大多數(shù)乳癌是小的、原發(fā)性(獨(dú)立產(chǎn)生的；不是由轉(zhuǎn)移造成的)腫瘤。最新診斷的患者中約70％至80％的患者表現(xiàn)出早期疾病(第1或第2階段)，并且大多數(shù)沒有涉及腋(腋下)淋巴結(jié)。
大多數(shù)乳癌是癌(即，上皮組織中生長的惡性腫瘤)。少于1％的乳癌是肉瘤、或得自結(jié)締組織、骨、肌肉或脂肪的腫瘤。此外，大多數(shù)乳癌(約75％)是得自排列成乳管的組織的管癌。發(fā)現(xiàn)更小數(shù)目的癌(約7％)在乳小葉中并且被稱為小葉癌。佩吉特氏病(暈和乳頭的癌)和炎性癌是幾乎所有其它形式的乳癌。
乳癌治療很復(fù)雜并取決于許多因素。兩個(gè)重要因素是腫瘤的類型和進(jìn)展階段。特別是可以用腫瘤特性將個(gè)體分成兩組(1)癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)低的患者，和(2)癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高的患者。特定的預(yù)后因素將患者放在這兩組中的任何一組中。這些因素包括腫瘤大?。淮嬖诖菩约に亍萍に睾驮型?ER/PR)受體；細(xì)胞生長循環(huán)期(腫瘤細(xì)胞是活性分裂或是在“S-相”中)；存在被稱為“her-2-neuprotein”的蛋白；腫瘤等級——腫瘤細(xì)胞分化或改變的指標(biāo)；和腫瘤倍性，即腫瘤細(xì)胞內(nèi)遺傳物質(zhì)的套數(shù)。
沒有顯著涉及淋巴結(jié)的原發(fā)性疾病的治療是乳房腫瘤切除術(shù)和放療。更顯著的涉及淋巴結(jié)的可以是正當(dāng)?shù)娜榉壳谐g(shù)和除去輔助的淋巴結(jié)。在這一階段，轉(zhuǎn)移和局部復(fù)發(fā)的機(jī)會(huì)很高。轉(zhuǎn)移性疾病的治療是減輕性治療，包括放療和化療，其是免疫抑制的、細(xì)胞毒性的和白細(xì)胞減少。抗增生劑包括，例如，5-氟尿嘧啶、阿霉素、甲氨蝶呤和紫杉醇，已經(jīng)批準(zhǔn)其用于治療乳癌。
胰腺的癌胰腺是位于胃和小腸附近的消化系統(tǒng)的器官。其具有兩個(gè)重要功能產(chǎn)生酶和激素。胰腺的癌可發(fā)生于外分泌的(即，酶)胰腺(例如，典型的胰腺腺癌)或可發(fā)生于內(nèi)分泌的(即，激素)胰腺。
外分泌胰腺的癌是十分嚴(yán)重的健康問題。在美國，每年有約28,000名患者被診斷為患有胰腺癌，同時(shí)每年有大約相同數(shù)目的患者由于這種疾病而死亡。胰腺癌在男性和女性中的發(fā)生率相等。由于診斷困難、胰腺癌的內(nèi)在侵略性和可獲得的全身治療很少，所以，在確診后，僅約4％被診斷為患胰腺癌的患者可以存活5年。胰腺癌是位于乳癌、肺癌、結(jié)腸癌和前列腺癌后的第5位的癌癥死亡原因。
胰腺癌的治療選擇在很大程度上取決于腫瘤的階段?？赡艿闹委煱ㄊ中g(shù)、抗增生劑、放射和生物學(xué)治療。對于位于第I階段的認(rèn)為其癌癥可切除的患者而言通常保留手術(shù)。有時(shí)在手術(shù)前或手術(shù)后使用聯(lián)合治療，如使用輻射和抗增生劑可增加患者存活的機(jī)會(huì)。在臨床上可以用抗增生劑對胰腺癌即被認(rèn)為是不可切除(通常位于第II階段或更晚的階段)進(jìn)行治療。用抗增生劑，如，例如，吉西他濱或5-氟尿嘧啶對胰腺癌有一些作用，吉西他濱作為治標(biāo)劑。在這里的其它地方對由于抗增生劑而導(dǎo)致的毒性進(jìn)行了討論。當(dāng)與化療聯(lián)用時(shí)放療對胰腺癌具有一些作用。單獨(dú)使用放療可以壓制癥狀。這種形式的治療還可以用于第II期或晚期胰腺癌。
膀胱癌在1998年，估計(jì)在美國診斷高于54,000例新膀胱癌病例并且約15,000由于該疾病而死亡。現(xiàn)在在美國男性中，膀胱癌是第四大常見的癌并且在美國女性中是第九大最常見的癌。其在男性中的發(fā)病率比女性高三倍。老年人的主要疾病，膀胱癌是疾病和死亡的主要原因。隨著年齡的增加膀胱癌的發(fā)病率顯著增加(50歲以上的人的病例占80％)，70歲以后人的死亡占所有膀胱癌死亡的約一半以上。65歲以上的白人男性中，膀胱癌每年的發(fā)病率為每1,000個(gè)人約2例；這與65歲以下的人中每1,000個(gè)人0.1例的比例形成了對比。在一生中，形成膀胱癌的可能性高于3％；但是，由于膀胱癌而死亡的可能性較小(＜1％)。在年齡小于40歲的人中很少發(fā)生膀胱癌。
最近的研究表明，某些基因和繼承的代謝能力可能在膀胱癌中起著重要的作用。移行細(xì)胞瘤(TCC)是膀胱癌最常見的形式。TCC通常以在莖樣基底上的淺(表面)、乳頭狀的(疣樣)、外突性(向外生長的)物質(zhì)的形式出現(xiàn)。雖然在一些情況中，TCC可能附在廣泛的基底上或其可能表現(xiàn)出潰瘍(位于一種凹陷的損害內(nèi))。乳頭狀的TCCs常常以以后退行發(fā)育或喪失各細(xì)胞特性的增生區(qū)域的形式開始。僅有約10％至30％的乳頭狀TCCs發(fā)展為具有攻擊性的癌。相反，非乳頭狀形式的TCC最可能變得具有攻擊性。正如已經(jīng)指出的那樣，該類TCCs可以表現(xiàn)出潰瘍或扁平。扁平的非乳頭狀TCC(即由退行發(fā)育的表皮所組成的TCC)被歸為原位癌(CIS或TIS)。CIS的組織包含大的、具有顯而易見的核仁(細(xì)胞內(nèi)的圓形體；其在蛋白合成中被涉及)和缺乏正常極性的細(xì)胞。
膀胱癌的治療取決于許多因素。最重要的因素是出現(xiàn)的腫瘤的類型及其階段。常見的治療包括經(jīng)尿道的切除術(shù)(TUR)、電外科手術(shù)、激光手術(shù)、膀胱內(nèi)治療、抗增生劑、手術(shù)治療、膀胱切除術(shù)和放療。用于治療膀胱癌的抗增生劑的實(shí)例包括，例如，5-氟尿嘧啶、順鉑和甲氨蝶呤。在這里的其它地方對由于抗增生劑(5-氟尿嘧啶、順鉑和甲氨蝶呤)而導(dǎo)致的毒性進(jìn)行了討論。
腦癌腦腫瘤常常不能進(jìn)行手術(shù)并且80％的患者在確診的12個(gè)月內(nèi)死亡。在美國每年有約18,000例新發(fā)的原發(fā)性顱內(nèi)(腦)癌被確診。其占所有成人癌的約2％。在這些患者中，50％以上的患者是高等級的神經(jīng)膠質(zhì)瘤(即，多形的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤和退行發(fā)育的星形細(xì)胞瘤)。患有這些腫瘤的患者常遭受嚴(yán)重的殘廢如運(yùn)動(dòng)原機(jī)能障礙、癲癇發(fā)作和視覺異常。
開始于腦組織中的腫瘤被稱為原發(fā)性腦瘤。通過其發(fā)生的組織類型將原發(fā)性腦瘤進(jìn)行分類。最常見的腦瘤是神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其開始于神經(jīng)膠質(zhì)(支撐)組織中。其它腫瘤包括星形細(xì)胞瘤、腦干神經(jīng)膠質(zhì)瘤、室管膜瘤和少突神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
對大多數(shù)類型和大多數(shù)位置的腦瘤而言，推薦通過手術(shù)來將其除去并且應(yīng)盡可能完整的保留神經(jīng)的功能。對于這種原則而言，例外是位于深處位置的腫瘤，如腦橋神經(jīng)膠質(zhì)瘤，其根據(jù)臨床跡象來進(jìn)行診斷并且約50％的時(shí)間沒有開始手術(shù)治療。但是，在大多數(shù)病例中，優(yōu)選通過活組織檢查來進(jìn)行診斷。對于難以到達(dá)和切除的損害而言，可以使用立體定位的活組織檢查?？紤]用患有罕見的難以治療的或不可切除的腦瘤的患者作為對與外部射線放療聯(lián)用以改善腫瘤的局部控制的放射致敏劑、高熱或間隙的近距治療進(jìn)行評估的臨床試驗(yàn)或?qū)π滤幒蜕飳W(xué)響應(yīng)改性劑進(jìn)行評估的研究的候選人。
放療在大多數(shù)腫瘤類型的治療中起著主要作用并且可以增加治愈率或延長免除疾病的存活。放療還可用于對最初只用手術(shù)進(jìn)行了治療的患者的復(fù)發(fā)進(jìn)行治療?？梢栽谑中g(shù)和放療之前、期間或之后使用化療。復(fù)發(fā)的腫瘤也用化療進(jìn)行治療。用于治療腦瘤的抗增生劑包括順鉑。在本文的別處對與這種抗增生劑有關(guān)的毒性的實(shí)例進(jìn)行了討論。
再狹窄再狹窄是一種導(dǎo)致血管壁變厚和組織失去血流供應(yīng)的慢性血管損傷形式。作為對血管再造操作的響應(yīng)可能會(huì)發(fā)生這種炎性疾病，所說的血管再造操作包括可緩解血管梗阻的任何操作。因此，再狹窄是限制這些操作的功效的主要限制因素。目前，沒有批準(zhǔn)用于預(yù)防人再狹窄的治療。目前正在進(jìn)行用紫杉醇(TaxolTM)來治療或預(yù)防這種疾病的臨床試驗(yàn)。
本發(fā)明包括預(yù)防或治療再狹窄的方法，例如通過給血管使用治療有效量的寡核苷酸治療劑和抗炎劑的組合來進(jìn)行。適宜的組合物包括可通過手術(shù)植入到再狹窄部位、或可能發(fā)生再狹窄的部位或可通過導(dǎo)管以聚合的糊劑或凝膠的形式被注射的聚合的載體。
關(guān)節(jié)炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)是一種特征為關(guān)節(jié)組織疼痛、腫脹、滑液細(xì)胞增生(血管翳形成)和破壞的使人衰弱的慢性炎性疾病。在晚期，該疾病常損害關(guān)鍵器官并可能是致命的。該疾病包括免疫系統(tǒng)的多個(gè)成員(巨噬細(xì)胞/單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、B細(xì)胞和T細(xì)胞)復(fù)合體細(xì)胞因子相互作用和滑液細(xì)胞機(jī)能障礙和增生?，F(xiàn)在推薦用改變疾病性質(zhì)的抗風(fēng)濕性藥物(DMARDs)如甲氨蝶呤來進(jìn)行侵入性治療，在本文的其它地方對藥物進(jìn)行了討論。
結(jié)晶誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎的特征為關(guān)節(jié)中結(jié)晶誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞的活化，然后在許多天中出現(xiàn)極痛苦的疼痛。隨著疾病的發(fā)展，發(fā)作間的間期變短并且患者的發(fā)病率增加。一般是用非甾體抗炎藥(NASIDs)如雙氯芬酸鈉(Voltaren)來對這種疾病進(jìn)行治療的。這種抗炎劑具有下列毒性中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性如頭暈和頭疼；皮膚病學(xué)毒性如疹和瘙癢；胃腸毒性如潰瘍性結(jié)腸炎惡化和克羅恩氏??；泌尿生殖器毒性如急性腎衰竭和腎乳頭狀壞死；血液學(xué)毒性如粒細(xì)胞缺乏癥、白血球減少癥和血小板減少癥；肝毒性如肝轉(zhuǎn)氨酶升高和肝炎；和其它毒性如哮喘和過敏。
這里的方法等等預(yù)防、治療或抑制(與對這里某些其它疾病的影響相似)了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，例如通過給患者使用治療有效量的寡核苷酸治療劑和任選地抗炎劑來進(jìn)行。適宜的組合物包括一種可以以抗炎劑的控釋載體形式被注射到關(guān)節(jié)中的聚合的載體和寡核苷酸治療劑控釋載體形式的微粒(其反過來又被混入到該聚合的載體中)。該類聚合的載體可以呈聚合的微球、糊劑或凝膠的形式。
手術(shù)粘連手術(shù)粘連是一種復(fù)雜的炎性疾病，其中在正常情況下保持獨(dú)立的組織在體內(nèi)生長到彼此當(dāng)中去，其通常是由手術(shù)創(chuàng)傷所導(dǎo)致的。包括由其它原因所導(dǎo)致的粘連在內(nèi)的這些粘連是手術(shù)操作失敗、腸梗阻和不育癥的主要原因。其它與粘連有關(guān)的并發(fā)癥包括慢性骨盆疼痛、尿道梗阻和排泄機(jī)能障礙。炎性過程包括嗜中性白細(xì)胞累積和在受損組織中的活化、纖維蛋白沉積和毗鄰組織的結(jié)合、巨噬細(xì)胞侵入、成纖維細(xì)胞增生到該區(qū)域中、膠原沉積、血管形成和永久性粘連組織的確立。目前的治療包括使用甾體和非甾體抗炎藥(在本文的其它位置對由這些類型的物質(zhì)所導(dǎo)致的毒性進(jìn)行了討論)。
這里的組合物等等可抑制或治療手術(shù)粘連，例如通過使用寡核苷酸治療劑和任選的抗炎劑來進(jìn)行抑制或治療。寡核苷酸治療劑任選地與微粒結(jié)合并且可以被直接給藥到手術(shù)部位。
類性病癥這里的組合物等等可以任選地抑制或治療涉及嗜中性白細(xì)胞的炎性病癥，例如包括給患者使用包含寡核苷酸治療劑和抗炎劑的組合物。該類病癥的實(shí)例包括結(jié)晶誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)炎；非類風(fēng)濕性炎性關(guān)節(jié)炎；混合的結(jié)締組織疾??；Sjgren’s綜合征；僵硬性脊椎炎；貝切特氏綜合征；類肉瘤??；牛皮癬；濕疹；炎性腸疾??；慢性炎性腸疾??；慢性炎性肺疾?。簧窠?jīng)病學(xué)上的病癥；和多發(fā)性硬化。在下面的段落中對這些疾病中的一些進(jìn)行進(jìn)一步的討論。
炎性腸疾病(IBD)這種疾病主要涉及影響小腸的克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎。IBD是一種特征為一定時(shí)期的突發(fā)和緩解的炎性疾病。關(guān)節(jié)炎可以與IBD的突發(fā)同時(shí)出現(xiàn)。IBD的其它并發(fā)癥包括皮膚、嘴、眼睛的炎癥并且可能會(huì)導(dǎo)致腸癌。這種疾病的慢性癥狀包括腸阻塞、穿孔、膿腫和出血?？梢杂梅晴摅w抗炎劑如5-氨基水楊酸(Salofalk)來對這些癥狀進(jìn)行治療。這種抗炎劑具有一定的毒性，其毒性包括心血管毒性如心肌炎；中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性如頭痛和頭暈；胃腸毒性如惡心、嘔吐和腹瀉；泌尿生殖器毒性如腎病綜合征和間質(zhì)性腎炎；超敏性毒性如疹和瘙癢；神經(jīng)肌肉毒性如神經(jīng)?。缓推渌拘匀缑摪l(fā)和扁平苔蘚。
慢性炎性肺病這些炎性疾病包括哮喘、塵肺、阻塞性肺疾病、鼻息肉和肺纖維化。該類疾病的特征一般為免疫細(xì)胞(如嗜中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞)活化和侵入性的炎性進(jìn)程以及受影響部分變厚。目前的藥物治療包括使用甾體抗炎劑如潑尼松(Deltasone)。這種抗炎劑具有一定的毒性，其包括心血管毒性如鈉和水潴留；中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性如頭痛、抑郁和抽搐；皮膚病學(xué)毒性如傷口愈合受損和痤瘡；內(nèi)分泌/代謝毒性如月經(jīng)不規(guī)則和下丘腦-垂體腎上腺(HPA)軸抑制、Cushingoid外觀(例如，滿月臉、向心性肥胖)、兒童生長抑制和骨質(zhì)疏松；胃腸毒性如消化道潰瘍和胰腺炎；神經(jīng)肌肉毒性如肌病；眼睛毒性如后囊下白內(nèi)障和青光眼；和其它毒性如股骨和人頭部的無菌性壞死、自發(fā)性骨折和感染的危險(xiǎn)增加。
慢性炎性皮膚病(包括牛皮癬和濕疹)牛皮癬是一種特征為增加、變厚和鱗狀損害的常見的慢性炎性皮膚病，所說的損害包括癢、發(fā)熱、刺痛和易于出血。在這些疾病后期具有細(xì)胞增生和血管生成事件的同時(shí)，患者常常具有相伴的關(guān)節(jié)炎病癥。已經(jīng)用甾體抗炎劑如潑尼松或抗增生劑如甲氨蝶呤對這些癥狀進(jìn)行了治療，在本文的其它地方對這些物質(zhì)進(jìn)行了討論。
下面提供了可以被治療的炎性疾病等等的另外的有代表性的實(shí)例，包括，例如，在動(dòng)靜脈畸形(血管的畸形)中的動(dòng)脈栓塞；月經(jīng)過多；急性出血；中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥；和脾機(jī)能亢進(jìn)；炎性皮膚病如牛皮癬；濕疹性疾病(特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎、濕疹)；免疫性皰狀(immunobullous)疾??；和炎性關(guān)節(jié)炎，其包括各種情況，包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、混合結(jié)締組織疾病、Sjgren′s綜合征、僵硬性脊椎炎、BehCet′s綜合征、肉樣瘤病、結(jié)晶誘導(dǎo)的關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎(所有的關(guān)節(jié)炎都以紅腫、疼痛作為主要癥狀)。
另外的有代表性的疾病包括炎性腸疾病(IBD)，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏??；手術(shù)粘連；periodeontal疾??；多囊性腎??；呼吸道的慢性炎性疾病，包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支氣管炎、哮喘性支氣管炎、慢性阻塞性支氣管炎、肺氣腫以及導(dǎo)致慢性氣管阻塞的其它疾?。慌c身體通道的梗阻有關(guān)的疾病包括，例如，血管疾病、新生物的梗阻、炎性疾病和感染性疾?。缓脱劬Φ男卵艿募膊?，包括，例如，角膜新血管形成、新血管性青光眼、增生的糖尿病性視網(wǎng)膜病、晶狀體后的纖維化(fibroblasia)和黃斑變性。
還可以用這里所討論的組合物對可造成血管系統(tǒng)梗阻的血管疾病進(jìn)行治療。該類疾病包括所有脈管(在任何動(dòng)脈、靜脈或移植物附近)的動(dòng)脈硬化，所說的脈管非限制性包括冠狀動(dòng)脈、主動(dòng)脈、骼骨動(dòng)脈、頸動(dòng)脈、普通的鏈骨動(dòng)脈、淺的鏈骨動(dòng)脈、腘動(dòng)脈和在移植物相接合的位置處的脈管；血管痙攣(例如，冠狀血管痙攣和雷諾氏病)；再狹窄(在之前干預(yù)如囊血管形成術(shù)、旁路手術(shù)、斯滕特固定模插入和移植物插入部位處的血管梗阻)；炎性和自身免疫性病癥(例如，暫時(shí)性動(dòng)脈炎和脈管炎)。
該組合物被用于預(yù)防或治療影響或造成身體通道的梗阻的急性或慢性炎性疾病。有代表性的實(shí)例包括結(jié)節(jié)性脈管炎(例如，巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(暫時(shí)的動(dòng)脈炎和高安氏動(dòng)脈炎)、多動(dòng)脈炎結(jié)節(jié)、過敏性脈管炎和肉芽腫病(Cburg-Strauss病)、多脈管炎重疊綜合征、超敏性脈管炎(Henoch-Schonlein紫癜)、血清病、藥物誘發(fā)的脈管炎、傳染性脈管炎、瘤性脈管炎、與結(jié)締組織病癥有關(guān)的脈管炎、與補(bǔ)體系統(tǒng)的先天缺陷有關(guān)的脈管炎、韋格內(nèi)氏肉芽腫病、Kawasaki′s病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)節(jié)性脈管炎、Buerger’s病和全身硬化；胃腸道疾病(例如，胰腺炎、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、潰瘍性直腸炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、任何原因的良性狹窄，包括自發(fā)的(例如膽管、食道、十二指腸、小腸或結(jié)腸的狹窄))；呼吸道疾病(例如哮喘、過敏性肺炎、石棉肺、矽肺和其它形式的塵肺、慢性支氣管炎和慢性阻塞性呼吸疾病)；鼻淚管道疾病(例如，包括ideopathic在內(nèi)的所有原因的狹窄)；和咽鼓管疾病(例如，包括ideopathic在內(nèi)的所有原因地的狹窄)。
該組合物還可用于治療或預(yù)防與身體通道阻塞有關(guān)或由身體通道阻塞所引起的感染性疾病。簡單地說，感染性疾病包括一些可導(dǎo)致身體通道阻塞的急性和慢性感染性疾病，包括，例如男性生殖道的阻塞(例如由于尿道炎、附睪炎、前列腺炎所導(dǎo)致的狹窄)；女性生殖道的阻塞(例如陰道炎、子宮頸炎、骨盆的炎性疾病(例如，肺結(jié)核、淋病球菌、衣原體、腸球菌和梅毒性疾病))；尿道不通(例如，cyctitis、尿道炎)；呼吸道阻塞(例如，慢性支氣管炎、肺結(jié)核、其它分支桿菌感染(MAI等等)、厭氧菌感染、真菌感染和寄生蟲感染)；和，心血管梗阻(例如，mycoticaneurysms和感染性心內(nèi)膜炎)。
藥學(xué)產(chǎn)品本發(fā)明還提供了一些藥學(xué)產(chǎn)品，其包括位于容器中的這里所討論的組合物。該產(chǎn)品還包括與該容器有關(guān)的通知，其一般是由管理藥物或生物藥的制造、應(yīng)用或銷售的管理機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式，因此，該通知是被所述機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用如寡核苷酸治療劑和抗增生劑或抗炎劑的組合物來用于人或獸醫(yī)給藥從而治療增生性疾病或炎性疾病(如，例如，炎性關(guān)節(jié)炎、再狹窄、手術(shù)粘連、牛皮癬、移植排斥、炎性腸疾病、多發(fā)性硬化和炎性肺疾病)的反映。還包括該物質(zhì)或組合物的使用說明。該類說明可包括與患者給藥劑量和給藥方式有關(guān)的信息。
實(shí)施例實(shí)施例1各種組合物的制備。
殼聚糖-ASO治療劑顆粒的制備。將28mg氯化鈉加入到72mg藥用級的殼聚糖(Carbomer，Inc.，Westborough，MA)中。將這種混合物放置在球磨機(jī)中研磨15分鐘以將其粒度降低至約1-30μm。將這種被粉碎的混合物放到一個(gè)20ml的玻璃小瓶中。將36微克荷負(fù)電的帶有硫代磷酸酯骨架的簇連蛋白(clusterin)ASO(一種表明可抑制簇連蛋白(一種前-生存蛋白)的產(chǎn)生的ASO劑)溶解于500μl蒸餾水中。將這種ASO溶液加入到位于玻璃小瓶中的殼聚糖中并使內(nèi)容物在37℃下干燥一整夜。
聚合糊劑的制備。向一個(gè)20ml的玻璃小瓶中放入600mg的液體聚合物甲氧基聚乙二醇350(Union Carbide，Danbury CT)，然后再向其中放入400mg固態(tài)/蠟狀的可生物降解的聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)(PLC)和聚(乙二醇)(PEG)的三嵌段共聚物(最后的三嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)為PLC-PEG-PLC，被縮寫為TB)。用刮刀將這些物質(zhì)混合到聚合物分散體中，并將其在40℃(水浴)下溫和加熱。
最后的在糊劑中的微粒的制備。向1000mg糊劑中加入40mg殼聚糖/寡核苷酸微粒。用刮刀將該混合物混合成一種均勻的分散體并將其在40℃下溫?zé)?5分鐘。用18號針將該溫?zé)岬幕旌衔锪⒓次氲揭粋€(gè)1ml的塑料注射器中。然后將該制劑在4℃下進(jìn)行存儲(chǔ)直至使用。
實(shí)施例2與殼聚糖微粒復(fù)合并被混入到負(fù)載了紫杉醇的聚合糊劑中的反義簇連蛋白對SCID小鼠中PC-3人前列腺腫瘤的作用用根據(jù)如下方法所制造的藥物來進(jìn)行體內(nèi)研究首先，將荷負(fù)電的硫代磷酸酯化的簇連蛋白ASO或荷負(fù)電的硫代磷酸酯化的對照寡核苷酸與殼聚糖微粒隔室相復(fù)合，形成一種微粒寡核苷酸治療劑組分。通過在可生物降解的以40∶60的TB∶MePEG比例混有低分子量的液體甲氧基-聚(乙二醇)(MePEG)的聚(DL-丙交酯-共-己內(nèi)酯)(PLC)和聚(乙二醇)(PEG)的三嵌段共聚物(最后的三嵌段共聚物的結(jié)構(gòu)為PLC-PEG-PLC，被縮寫為TB)的糊劑中進(jìn)行物理混合，從而將紫杉醇(一種抗增生劑)溶解或混懸于適宜的糊劑中，任選地形成聚合的載體抗增生劑部分。然后，通過物理混合將該微粒寡核苷酸治療劑組分分散于該聚合載體抗增生劑在分中，從而形成一種均勻的糊劑。
在將小鼠用甲氧氟烷麻醉的同時(shí)，將六周大的SCID小鼠在脅腹區(qū)域用1×106個(gè)PC-3人前列腺細(xì)胞和0.1ml Matrigel進(jìn)行皮下接種。當(dāng)腫瘤達(dá)到約1cm3大小時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為三個(gè)不同糊劑組中的一種1)被混入到糊劑(TB∶MePEG糊劑)中的與反義物質(zhì)(硫代磷酸酯化的簇連蛋白ASO)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑)，2)被混入到還包含紫杉醇的糊劑中的與對照的反義物質(zhì)(對照的反義物質(zhì)是不匹配的寡核苷酸，也被縮寫為MM或MM-ASO)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+對照的反義物質(zhì)+糊劑+紫杉醇)，和3)被混入到還包含紫杉醇的糊劑中的與反義物質(zhì)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑+紫杉醇)。殼聚糖在糊劑中的最終含量為4％w/w，對照的反義物質(zhì)在適宜糊劑中的最終含量為2％w/w，反義物質(zhì)在適宜糊劑中的最終含量為2％w/w，紫杉醇在適宜糊劑中的最終含量為1％w/w。然后，將得自適宜組的一百微克糊劑注射到各腫瘤中。各組開始時(shí)有6只小鼠。每周對腫瘤體積測量一次并用公式長×寬×高×0.5236來對腫瘤體積進(jìn)行計(jì)算。
如圖1所示，結(jié)果證明以腫瘤體積為基礎(chǔ)，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑+紫杉醇治療在約5周內(nèi)使得腫瘤退化或抑制了腫瘤生長。各數(shù)據(jù)點(diǎn)表示得自4只小鼠(如果在各組中有2只以上的小鼠死亡，則不表示出該數(shù)據(jù))的最小值的均值。各誤差條形圖表示各數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)誤。
早先僅用僅負(fù)載了紫杉醇的TB∶MePEG糊劑(不包含殼聚糖并且不包含簇連蛋白ASO)進(jìn)行的工作需要10％w/w的紫杉醇填充量(Jackson，J.K.，等人，Cancer Res.604146-4151(2000))才能獲得與本實(shí)施例中的簇連蛋白ASO-殼聚糖-1％紫杉醇糊劑相似的功效。與本研究相比，現(xiàn)有技術(shù)中所產(chǎn)生的毒性更高。因此，本發(fā)明用少于之前現(xiàn)有技術(shù)所需的抗增生劑來對增生性疾病進(jìn)行治療并降低了副作用或毒性。
之前用腹膜內(nèi)注射硫代磷酸酯化的簇連蛋白ASO和靜脈內(nèi)注射紫杉醇所進(jìn)行的工作需要每天使用ASO，使用約兩周，然后每天使用紫杉醇，使用約三周，Miyake，H.，等人，Clin.Cancer Res.61655-1663(2000)。令人吃驚地是，本發(fā)明使用較少的簇連蛋白ASO和較少的紫杉醇就獲得了與現(xiàn)有技術(shù)中的功效大約相同的功效。因此，本發(fā)明使用較少的寡核苷酸治療劑、抗增生劑和注射來獲得與現(xiàn)有技術(shù)中的方案的功效大約相同的功效。其還表現(xiàn)出寡核苷酸治療劑的消除和降解降低。
實(shí)施例3與殼聚糖微粒復(fù)合并被混入到負(fù)載了紫杉醇的聚合糊劑中的反義簇連蛋白對SCID小鼠中LNCaP人前列腺腫瘤的作用用實(shí)施例1所制備的藥物來進(jìn)行體內(nèi)研究。在將小鼠用甲氧氟烷麻醉的同時(shí)，將六周大的SCID小鼠在脅腹區(qū)域用1×106個(gè)LNCaP人前列腺細(xì)胞和0.1ml Matrigel進(jìn)行皮下接種。用尾靜脈切口來獲得血樣，根據(jù)制造商的說明，每周用酶免疫測定試劑盒對前列腺特異抗原(PSA)水平進(jìn)行測定。(用PSA作為雄激素前列腺腫瘤獨(dú)立的進(jìn)展的終點(diǎn)。)當(dāng)小鼠的血清PSA水平升至50ng/ml以上時(shí)，對小鼠進(jìn)行閹割。在閹割后，血清PSA水平下降。當(dāng)血清PSA水平增加至60ng/ml以上時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為三個(gè)不同糊劑組中的一種1)被混入到糊劑(TB∶MePEG糊劑)中的與反義物質(zhì)(硫代磷酸酯化的簇連蛋白ASO)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑)，2)被混入到還包含紫杉醇的糊劑中的與對照的反義物質(zhì)(對照的反義物質(zhì)是不匹配的寡核苷酸，也被縮寫為MM或MM-ASO)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+對照的反義物質(zhì)+糊劑+紫杉醇)，和3)被混入到還包含紫杉醇的糊劑中的與反義物質(zhì)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑+紫杉醇)。殼聚糖在糊劑中的最終含量為4％w/w，對照的反義物質(zhì)在適宜糊劑中的最終含量為2％w/w，反義物質(zhì)在適宜糊劑中的最終含量為2％w/w，紫杉醇在適宜糊劑中的最終含量為1％w/w。然后，將得自適宜組的一百微克糊劑注射到各腫瘤中。各組開始時(shí)有5-6只小鼠。每周對腫瘤體積測量一次并用公式長×寬×高×0.5236來對腫瘤體積進(jìn)行計(jì)算。
如圖2所示，結(jié)果證明以腫瘤體積為基礎(chǔ)，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑+紫杉醇治療在約6周內(nèi)使得腫瘤退化或抑制了腫瘤生長。各數(shù)據(jù)點(diǎn)表示得自3只小鼠(如果在各組中有2-3只以上的小鼠死亡，則不表示出該數(shù)據(jù))的最小值的均值。各誤差條形圖表示各數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)誤。
如圖3所示，結(jié)果證明以PSA血漿水平為基礎(chǔ)，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑+紫杉醇治療在約6周內(nèi)使得腫瘤退化或抑制了腫瘤生長。各數(shù)據(jù)點(diǎn)表示得自3只小鼠(如果在各組中有2-3只以上的小鼠死亡，則不表示出該數(shù)據(jù))的最小值的均值。各誤差條形圖表示各數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)誤。
早先用含有紫杉醇但不含殼聚糖或簇連蛋白ASO的TB∶MePEG糊劑進(jìn)行的工作需要10％w/w的紫杉醇填充量(Jackson，J.K.，等人，Cancer Res.604146-4151(2000)，上述的參考資料)才能獲得與本實(shí)施例中的簇連蛋白ASO-殼聚糖-1％紫杉醇糊劑相似的功效，并且還產(chǎn)生了高于本研究的毒性。因此，本發(fā)明使用比該不含寡核苷酸治療劑的物質(zhì)所用的抗增生劑量更少的抗增生劑來對增生性疾病進(jìn)行治療并降低了副作用或毒性。
之前用腹膜內(nèi)注射簇連蛋白ASO和靜脈內(nèi)注射紫杉醇所進(jìn)行的工作需要每天使用ASO，使用約兩周，然后每天使用紫杉醇，使用約三周，Miyake，H.，等人，Clin.Cancer Res.61655-1663(2000)。令人吃驚地是，本發(fā)明使用較少的簇連蛋白ASO和較少的紫杉醇就獲得了與現(xiàn)有技術(shù)中的功效大約相同的功效。因此，本發(fā)明使用較少的寡核苷酸治療劑、抗增生劑和注射來獲得了與現(xiàn)有技術(shù)中的方案的功效大約相同的功效。其還表現(xiàn)出寡核苷酸治療劑的消除和降解降低。
實(shí)施例4.與殼聚糖微粒復(fù)合并被混入到負(fù)載了多西他賽的聚合糊劑中的反義簇連蛋白對SCID小鼠中PC-3人前列腺腫瘤的作用用根據(jù)下面的方法所制備的藥物來進(jìn)行體內(nèi)研究將反義物質(zhì)或?qū)φ盏姆戳x物質(zhì)與殼聚糖復(fù)合，并且根據(jù)上面實(shí)施例1和2所述的那樣制備一種糊劑。不是混入紫杉醇，而是通過在TB∶MePEG糊劑中進(jìn)行物理攪拌而將多西他賽(Taxotere)(一種抗增生劑)溶解或分散于適宜的糊劑中來形成一種聚合的載體抗增生劑組分。最后，然后通過物理混合，將該微粒寡核苷酸治療劑組分分散于聚合的載體抗增生劑組分中，從而形成一種均勻的糊劑。
在將小鼠用甲氧氟烷麻醉的同時(shí)，將六周大的SCID小鼠在脅腹區(qū)域用1×106個(gè)PC-3人前列腺細(xì)胞和0.1ml Matrigel進(jìn)行皮下接種。當(dāng)腫瘤達(dá)到約1cm3大小時(shí)，將小鼠隨機(jī)分為三個(gè)不同糊劑組中的一種1)被混入到糊劑(TB∶MePEG糊劑)中的與反義物質(zhì)(硫代磷酸酯化的簇連蛋白ASO)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑)，2)被混入到還包含多西他賽的糊劑中的與對照的反義物質(zhì)(對照的反義物質(zhì)是不匹配的寡核苷酸，也被縮寫為MM或MM-ASO)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+對照的反義物質(zhì)+糊劑+多西他賽)，和3)被混入到還包含多西他賽的糊劑中的與反義物質(zhì)復(fù)合的殼聚糖(即，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑+多西他賽)。殼聚糖在糊劑中的最終含量為4％w/w，對照的反義物質(zhì)在適宜糊劑中的最終含量為2％w/w，反義物質(zhì)在適宜糊劑中的最終含量為2％w/w，和多西他賽在適宜糊劑中的最終含量為約1％w/w。然后，將得自適宜組的一百微克糊劑注射到各腫瘤中。各組開始時(shí)有6只小鼠。每周對腫瘤體積測量一次并用公式長×寬×高×0.5236來對腫瘤體積進(jìn)行計(jì)算。
如圖4所示，結(jié)果證明以腫瘤體積為基礎(chǔ)，殼聚糖+反義物質(zhì)+糊劑+多西他賽治療在約10周內(nèi)使得腫瘤退化或抑制了腫瘤生長。各數(shù)據(jù)點(diǎn)表示得自4只小鼠(如果在各組中有2只以上的小鼠死亡，則不表示出該數(shù)據(jù))的最小值的均值。各誤差條形圖表示各數(shù)據(jù)點(diǎn)的標(biāo)準(zhǔn)誤。
從前面所述的，可以理解，雖然為了進(jìn)行解釋，在這里已經(jīng)對特定的實(shí)施方案進(jìn)行了討論，但是可以進(jìn)行各種改變，只要不脫離本公開內(nèi)容的精神和范圍。因此，所述系統(tǒng)和方法等等包括此類改變以及置換和這里所陳述的主題的組合，除受到所附的權(quán)利要求限制外，不會(huì)受到任何限制。
權(quán)利要求
1.一種控釋的藥物傳遞組合物，其包含至少一種與至少一種第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合的多陽離子聚合物，當(dāng)被給藥于患者時(shí)，提供至少第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的可控制的釋放。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的組合物進(jìn)一步包含至少一種可藥用的載體或賦形劑。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所說的組合物進(jìn)一步包含至少一種進(jìn)一步包含至少一種第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)的可藥用的載體或賦形劑。
4.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的多陽離子聚合物包括殼聚糖。
5.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)包括荷負(fù)電的寡核苷酸。
6.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中所說的荷負(fù)電的寡核苷酸包括一種或多種選自反義寡核苷酸、核酶、寡核苷酸RNA抑制劑、免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸和非特異性寡核苷酸的物質(zhì)。
7.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的多陽離子聚合物包括殼聚糖，所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)包括荷負(fù)電的寡核苷酸。
8.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的多陽離子聚合物包括殼聚糖，所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)包括荷負(fù)電的寡核苷酸，所說的殼聚糖-荷負(fù)電的寡核苷酸復(fù)合體在該組合物內(nèi)為溶液、凝膠、溶膠、混懸液、噴霧劑、摩絲、洗劑、霜、軟膏、糊劑、漿、顆粒、微粒、膜或厚片的形式。
9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其中所說的殼聚糖-荷負(fù)電的寡核苷酸復(fù)合體在該組合物內(nèi)是顆粒、微?；蛭⑶虻男问?。
10.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的組合物是溶液、凝膠、溶膠、混懸液、噴霧劑、摩絲、洗劑、霜、軟膏、糊劑、漿、顆粒、微粒、微球、膜、厚片、包裹物、屏障或植入物。
11.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所說的組合物是糊劑。
12.如權(quán)利要求10所述的組合物，其中所說的組合物是厚度小于約2mm的膜。
13.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的可藥用的載體或賦形劑是聚合的載體。
14.如權(quán)利要求3所述的組合物，其中所說的可藥用的載體或賦形劑是提供第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)和所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)中的至少一種的可控釋放的聚合載體。
15.如權(quán)利要求14所述的組合物，其中所說的可藥用的載體或賦形劑是提供第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)的可控釋放的聚合的載體。
16.如權(quán)利要求2或14所述的組合物，其中所說的組合物被制備成在約5至15天期間釋放高于約10％w/w的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
17.如權(quán)利要求2或14所述的組合物，其中所說的組合物被制備成在約5至15天內(nèi)釋放少于約10％w/w的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
18.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所說的組合物被制備成在約5至15天內(nèi)釋放高于約10％w/w的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)。
19.如權(quán)利要求15所述的組合物，其中所說的組合物被制備成在約5至15天釋放少于約10％w/w的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)。
20.如權(quán)利要求3或14所述的組合物，其中所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、順鉑或甲氨蝶呤中的至少一種。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其中所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括紫杉醇或多西他賽中的至少一種。
22.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼內(nèi)、瘤內(nèi)、血管周、皮下、顱內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、眼周、眼瞼內(nèi)部、口內(nèi)、鼻內(nèi)、膀胱內(nèi)、陰道內(nèi)、尿道內(nèi)、直腸內(nèi)、外膜、口、鼻、直腸或局部給藥于患者的形式。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼內(nèi)、瘤內(nèi)、血管周、皮下、顱內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、眼周、瞼內(nèi)、口內(nèi)、鼻內(nèi)、膀胱內(nèi)、陰道內(nèi)、尿道內(nèi)、直腸內(nèi)或外膜給藥于患者的形式。
24.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于口、鼻或直腸給藥于患者的形式。
25.如權(quán)利要求22所述的組合物，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于局部給藥于患者的形式。
26.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成通過一種注射器針進(jìn)行注射的形式。
27.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的組合物進(jìn)一步包含細(xì)胞滲透增強(qiáng)劑。
28.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的組合物進(jìn)一步提供了使第一種第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)不被降解的保護(hù)。
29.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的患者是哺乳動(dòng)物。
30.如權(quán)利要求29所述的組合物，其中所說的哺乳動(dòng)物是人。
31.如權(quán)利要求30所述的組合物，其中所說的哺乳動(dòng)物是牛、馬、羊、狗或貓。
32.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的多陽離子聚合物-第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合體是一種離子復(fù)合體。
33.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的多陽離子聚合物包括聚氨基酸、聚四元化合物、魚精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-對-氨基苯乙烯、多陽離子碳水化合物、聚亞胺、用DEAE衍生化的多陽離子聚合物、多陽離子聚甲基丙烯酸酯、多陽離子聚丙烯酸酯、多陽離子的聚氧雜環(huán)丁烷、聚酰氨基胺、聚賴氨酸、聚組氨酸和多陽離子型淀粉中的至少一種。
34.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)是抗肝炎劑、抗糖尿病藥、抗眼部疾病藥、抗菌劑、抗病毒藥、抗真菌藥、麻醉劑、抗血管疾病藥、抗再狹窄藥、抗狹窄藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心劑、酶、抗炎劑、抗手術(shù)后粘連的藥、抗牛皮癬藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗多發(fā)性硬化藥、抗炎性腸疾病藥、激素、骨代謝控制劑、降壓藥、高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、抗癌劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、疫苗、抗神經(jīng)病癥的藥物和治療哮喘的藥物中的至少一種。
35.如權(quán)利要求2或3所述的組合物，其中所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)是抗肝炎劑、抗糖尿病藥、抗眼部疾病藥、抗菌劑、抗病毒藥、抗真菌藥、麻醉劑、抗血管疾病藥、抗再狹窄藥、抗狹窄藥、血管收縮藥、血管擴(kuò)張藥、強(qiáng)心劑、酶、抗炎劑、抗手術(shù)后粘連的藥、抗牛皮癬藥、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗多發(fā)性硬化藥、抗炎性腸疾病藥、激素、骨代謝控制劑、降壓藥、高血壓藥、鎮(zhèn)靜劑、抗癌劑、抗組胺藥、鎮(zhèn)咳劑、疫苗、抗神經(jīng)病癥的藥物和治療哮喘的藥物中的至少一種。
36.一種包含如權(quán)利要求2或3所述的組合物的適于植入到患者體內(nèi)的手術(shù)裝置。
37.如權(quán)利要求36所述的手術(shù)裝置，其中所說的手術(shù)裝置是導(dǎo)管、分流器、用于連續(xù)的蛛網(wǎng)膜下輸入的裝置、飼管、用于預(yù)防手術(shù)粘連的固體植入物、子宮植入物、人造括約肌、尿道周圍植入物、夾板、眼睛植入物、接觸鏡片、整形手術(shù)植入物、斯滕特固定模，包括食管的斯滕特固定模、胃腸的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、膽的斯滕特固定模、結(jié)腸的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、輸尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、淚腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、輸卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、竇斯滕特固定模、氣管斯滕特固定?；蛑夤芩闺毓潭?、或端口，包括包含外部隧道導(dǎo)管、被植入的端口、硬膜外的導(dǎo)管或中央導(dǎo)管的靜脈入口裝置(PICC)。
38.一種在可藥用的容器中包含如權(quán)利要求2或3所述的組合物的試劑盒。
39.如權(quán)利要求38所述的試劑盒，其中所說的試劑盒進(jìn)一步包含與該容器有關(guān)的通知，所說的通知是管理該組合物的管理機(jī)構(gòu)所規(guī)定的形式。
40.如權(quán)利要求38所述的試劑盒，其中所說的試劑盒進(jìn)一步包含該組合物的應(yīng)用、患者給藥劑量或給藥方式中約至少一種的說明。
41.一種制造控釋的藥物傳遞組合物的方法，其包括將至少一種多陽離子聚合物與至少一種第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合，當(dāng)被給藥于患者時(shí)，提供至少第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的可控制的釋放。
42.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所說的方法進(jìn)一步包括將多陽離子聚合物-第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合體與至少一種可藥用的載體或賦形劑混合、摻合、溶解、締合或合并。
43.如權(quán)利要求41所述的方法，其中所說的方法進(jìn)一步包括將多陽離子聚合物-第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合體與進(jìn)一步包含至少一種第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)的至少一種可藥用的載體或賦形劑混合、摻合、溶解、締合或合并。
44.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的多陽離子聚合物包括殼聚糖。
45.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)包括荷負(fù)電的寡核苷酸。
46.如權(quán)利要求45所述的方法，其中所說的荷負(fù)電的寡核苷酸包括義寡核苷酸、核酶、寡核苷酸RNA抑制劑、免疫調(diào)節(jié)寡核苷酸和非特異性寡核苷酸中的一種或多種。
47.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的多陽離子聚合物包括殼聚糖，所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)包括荷負(fù)電的寡核苷酸。
48.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的多陽離子聚合物包括殼聚糖，所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)包括荷負(fù)電的寡核苷酸，所說的殼聚糖-荷負(fù)電的寡核苷酸復(fù)合體在該組合物內(nèi)為溶液、凝膠、溶膠、混懸液、噴霧劑、摩絲、洗劑、霜、軟膏、糊劑、漿、顆粒、微粒、膜或厚片的形式。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其中所說的殼聚糖-荷負(fù)電的寡核苷酸復(fù)合體在該組合物內(nèi)是顆粒、微?；蛭⑶虻男问健?br> 50.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的組合物是溶液、凝膠、溶膠、混懸液、噴霧劑、摩絲、洗劑、霜、軟膏、糊劑、漿、顆粒、微粒、微球、膜、厚片、包裹物、屏障或植入物的形式。
51.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所說的組合物是糊劑。
52.如權(quán)利要求50所述的方法，其中所說的組合物是厚度小于約2mm的膜。
53.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的可藥用的載體或賦形劑是聚合的載體。
54.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所說的可藥用的載體或賦形劑是提供第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)和所說的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)中的至少一種的可控釋放的聚合載體。
55.如權(quán)利要求54所述的方法，其中所說的可藥用的載體或賦形劑是提供第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)的可控釋放的聚合的載體。
56.如權(quán)利要求42或54所述的方法，其中所說的組合物被制備成在約5至15天期間釋放高于約10％w/w的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
57.如權(quán)利要求42或54所述的方法，其中所說的組合物被制備成在約5至15天期間釋放少于約10％w/w的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)。
58.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所說的組合物被制備成在約5至15天期間釋放高于約10％w/w的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)。
59.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所說的組合物被備成在約5至15天期間釋放少于約10％w/w的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)。
60.如權(quán)利要求43或54所述的方法，其中所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括紫杉醇、多西他賽、米托蒽醌、順鉑或甲氨蝶呤中的至少一種。
61.如權(quán)利要求60所述的方法，其中所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)包括紫杉醇或多西他賽中的至少一種。
62.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼內(nèi)、瘤內(nèi)、血管周、皮下、顱內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、眼周、眼瞼內(nèi)部、口內(nèi)、鼻內(nèi)、膀胱內(nèi)、陰道內(nèi)、尿道內(nèi)、直腸內(nèi)、外膜、口、鼻、直腸或局部給藥于患者。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于腹膜內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、眼內(nèi)、瘤內(nèi)、血管周、皮下、顱內(nèi)、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、眼周、眼瞼內(nèi)部、口內(nèi)、鼻內(nèi)、膀胱內(nèi)、陰道內(nèi)、尿道內(nèi)、直腸內(nèi)或外膜給藥于患者。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于口、鼻或直腸給藥于患者。
65.如權(quán)利要求63所述的方法，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于局部給藥于患者。
66.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中對所說組合物的大小進(jìn)行調(diào)整并將其制備成用于通過注射器針進(jìn)行注射。
67.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的組合物進(jìn)一步包含細(xì)胞滲透增強(qiáng)劑。
68.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的組合物進(jìn)一步提供了使第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)不被降解的保護(hù)。
69.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的患者是哺乳動(dòng)物。
70.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的哺乳動(dòng)物是人。
71.如權(quán)利要求70所述的方法，其中所說的哺乳動(dòng)物是牛、馬、羊、狗或貓。
72.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的多陽離子聚合物-第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)復(fù)合體是一種離子復(fù)合體。
73.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的多陽離子聚合物包括聚氨基酸、聚四元化合物、魚精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-對-氨基苯乙烯、多陽離子碳水化合物、聚亞胺、用DEAE衍生化的多陽離子聚合物、多陽離子聚甲基丙烯酸酯、多陽離子聚丙烯酸酯、多陽離子的聚氧雜環(huán)丁烷、聚酰氨基胺、聚賴氨酸、聚組氨酸和多陽離子型淀粉中的至少一種。
74.治療、預(yù)防或抑制增生性疾病或炎性疾病中至少一種的方法，其包括至少給潛在患所述疾病的患者使用治療有效量的如權(quán)利要求1、2或3中任意一項(xiàng)所述的組合物。
75.治療、預(yù)防或抑制增生性疾病或炎性疾病中至少一種的方法，其包括對患者進(jìn)行給藥，該方法包括給患者使用如權(quán)利要求39至53中任意一項(xiàng)所生產(chǎn)的控釋的藥物傳遞組合物。
76.如權(quán)利要求75所述的方法，其中所說的組合物通過一種注射器針，通過至少一種局部給藥方式被瘤內(nèi)注射到腫瘤中來進(jìn)行給藥，或通過植入包含該組合物的手術(shù)裝置來進(jìn)行給藥。
77.如權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的用于制造用于抑制、預(yù)防或治療人類患者增生性或炎性疾病的藥物的分離并純化的組合物。
78.如權(quán)利要求77所述的組合物，其中所說的疾病選自癌、關(guān)節(jié)炎、牛皮癬或手術(shù)粘連。
79.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的方法進(jìn)一步包括將該組合物加到適于植入到患者體內(nèi)的手術(shù)裝置上。
80.如權(quán)利要求79所述的方法，其中所說的手術(shù)裝置是導(dǎo)管、分流器、用于連續(xù)的蛛網(wǎng)膜下輸入的裝置、飼管、用于預(yù)防手術(shù)粘連的固體植入物、子宮植入物、人造括約肌、尿道周圍植入物、夾板、眼睛植入物、接觸鏡片、整形手術(shù)植入物、斯滕特固定模，包括食管的斯滕特固定模、胃腸的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、膽的斯滕特固定模、結(jié)腸的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、輸尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、淚腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、輸卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、竇斯滕特固定模、氣管斯滕特固定?；蛑夤芩闺毓潭?、或端口，包括包含外部隧道導(dǎo)管、被植入的端口、硬膜外的導(dǎo)管或中央導(dǎo)管的靜脈入口裝置(PICC)。
81.如權(quán)利要求42或43所述的方法，其中所說的方法進(jìn)一步包括對多陽離子聚合物與第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的比例進(jìn)行調(diào)整，從而提供所需的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物中的釋放速率。
82.如權(quán)利要求54所述的方法，其進(jìn)一步包括對合的載體與第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的比例進(jìn)行調(diào)整，從而提供所需的第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物中的釋放速率。
83.如權(quán)利要求55所述的方法，其中所說的方法進(jìn)一步包括對聚合的載體與第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)的比例進(jìn)行調(diào)整，從而提供所需的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)從該組合物中的釋放速率。
全文摘要
本發(fā)明公開用于體內(nèi)傳遞與可生物相容的聚合物結(jié)合的藥理學(xué)活性物質(zhì)的組合物和方法。所述組合物包含第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)(如寡核苷酸)和多陽離子聚合物(如殼聚糖或殼聚糖衍生物)，任選地位于可藥用的載體中。當(dāng)被引入到體內(nèi)時(shí)，該組合物提供第一種荷負(fù)電的藥理學(xué)活性物質(zhì)的控釋和/或保護(hù)其不被降解。該可藥用的載體可以是聚合物糊劑或凝膠，其可包含第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)，所說的第二種藥理學(xué)活性物質(zhì)可以是抗炎劑和/或抗增生劑。本發(fā)明還公開將控釋和/或被保護(hù)不會(huì)降解的用于將與多陽離子聚合物相結(jié)合并位于可藥用載體中的藥理學(xué)活性物質(zhì)的組合物以藥用有效量傳遞給哺乳動(dòng)物的給藥的方法及其制備方法。
文檔編號A61P5/00GK1596127SQ02823898
公開日2005年3月16日 申請日期2002年10月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年10月9日
發(fā)明者J·K·杰克遜, C·斯普林蓋特, C·溫特尼茨, H·M·伯特 申請人:英屬哥倫比亞大學(xué), Arc藥品公司