專利名稱：腺a的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有取代1，2，4-三唑并[1，5-c]嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑，該化合物用于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，特別帕金森病的用途，以及涉及含該化合物的醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
已知腺苷為多種生理功能的內(nèi)生性調(diào)理劑。在心血管系統(tǒng)層面上，腺苷為強(qiáng)力血管舒張劑及心臟抑制劑。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，腺苷誘發(fā)鎮(zhèn)定、抗焦慮及抗癲癇效果。在呼吸系統(tǒng)，腺苷誘發(fā)支氣管收縮。在腎臟層面上，腺苷有雙相作用，在低濃度時(shí)誘發(fā)血管收縮，而在高劑量時(shí)誘發(fā)血管舒張。腺苷對(duì)于脂肪細(xì)胞充當(dāng)脂解抑制劑，以及對(duì)于血小板充當(dāng)抗凝血?jiǎng)?br> 腺苷作用系經(jīng)由與屬于與G蛋白偶合的受體家族的不同膜特異性受體的相互作用傳遞。生化及藥理研究連同分子生物學(xué)之進(jìn)展，使得能識(shí)別至少四亞型腺苷受體A1、A2a、A2b及A3。 A1及A3有高親和力，能抑制腺苷酸環(huán)化酶這種酶的活性，A2a及A2b有低親和力，能刺激同種酶的活性。也已經(jīng)識(shí)別能作為拮抗劑與A1、A2a、A2b及A3受體相互作用的腺苷類似物。
A2a受體的選擇性拮抗劑由于副作用程度降低而具有藥理學(xué)利益。A2a拮抗劑在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中具有抗抑郁性質(zhì)且可刺激認(rèn)知功能。此外，資料顯示A2a受體以高密度存在于基底神經(jīng)節(jié)中，已知基底神經(jīng)節(jié)對(duì)運(yùn)動(dòng)的控制是重要的。如此，A2a拮抗劑可改善因神經(jīng)退化疾病例如帕金森病、阿爾茨海默病等老年癡呆、以及器質(zhì)性精神疾病造成的運(yùn)動(dòng)能力受損。
已發(fā)現(xiàn)若干與黃嘌呤有關(guān)的化合物是A1受體選擇性拮抗劑，并發(fā)現(xiàn)黃嘌呤及非黃嘌呤化合物有高A2a親和力，而且有不同程度的A2a相對(duì)于A1選擇性。7位上有不同取代的三唑并嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑以前已經(jīng)公開于例如WO 95/01356；US 5,565,460；WO 97/05138；及WO98/52568。吡唑并有取代三唑并嘧啶腺苷A2a受體拮抗劑公開于2001年5月24日提交的US 09/207,143中。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其醫(yī)藥上可接受鹽或溶劑合物；其中R選自由R4-雜芳基、R5-苯基、(C4-C6)環(huán)烯基、-C(＝CH2)CH3、-C≡C-CH3、 -CH＝C(CH3)2、 及-CH＝CH-CH3組成的一組；R2選自由-W-X、-NR19(CH2)m-W-X、及-NR19CH(CH3)-W-X組成的一組，或R2選自由烷基、鏈烯基及-NR18R19組成的一組，其中該烷基、鏈烯基或-NR18R19是任選地有-W-X取代的；R3選自由H、鹵原子、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、及CN組成的一組；
R4為1至3個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、(C1-C6)-烷基、-CF3、鹵原子、-NO2、-NR15R16、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺?；?C1-C6)烷磺?；?、-COOR17及-C(O)NR6R7組成的一組；R5為1至5個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、-CN、-NH2、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、-S(O)0-2(C1-C6)烷基及-CH2-SO2-苯基組成的一組；R6及R7為相同或相異，且各自獨(dú)立地選自由氫及(C1-C6)烷基組成的一組；R8為1至5個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、-CN、氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙酰基、-NO2、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、羧基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基、嗎啉基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷氧基、四氫吡喃氧基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰氧基(C1-C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、 -O-CH2-P(O)(OR6)2-、以及-P(O)(OR6)2組成的一組；或相鄰的R8取代基共同形成為-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-，且與其所連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)；R9選自由(C1-C6)烷基、R8-芳基-、R8-芳基(C1-C6)烷基-、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基-、二-((C1-C6)烷基)氨基甲基、環(huán)雜烷基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基以及
組成的一組；R10為1-2個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、(C1-C6)烷基、R5-芳基及R4-雜芳基組成的一組，或同一個(gè)碳上的兩個(gè)R10取代基可形成＝O；R11為氫或(C1-C6)烷基；-C(O)烷基或R17與R11合在一起形成-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p及q各自獨(dú)立地為2或3，以及A選自由一個(gè)鍵、-CH2-、-S-及-O-組成的一組，以及與它們所連接的氮一起形成一個(gè)環(huán)；R12為1-2個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵原子及-CF3組成的一組；R13選自由H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基及哌啶子基(C1-C6)烷基組成的一組；R14選自由H、鹵原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基組成的一組；R15選自由H及(C1-C6)烷基組成的一組；R16選自由H、(C1-C6)烷基-C(O)-及(C1-C6)烷基-SO2-組成的一組；R17選自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、烯丙基、炔丙基、R8-雜芳基-、R8-芳基-及R8-芳基(C1-C6)烷基-組成的一組；R18選自由一個(gè)鍵、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)n-、-(CH2)n-及-O(CH2)n-組成的一組；R19選自由H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基組成的一組；Q及Q1為相同或相異且各自獨(dú)立地選自由 和
組成的一組；m及n各自獨(dú)立地為1-3；p及q各自獨(dú)立地為0-2；s為0-4；W為芳基或有1-3個(gè)可相同或相異且獨(dú)立地選自由N、O和S組成的一組的雜原子的雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選地有1-3個(gè)取代基取代，該取代基可相同或相異且獨(dú)立地選自由烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、鹵原子、羥基、羥烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、-NR6R7、(C2-C6)鏈烯基及-CN組成的一組，或X選自由H、NH2、-N(R6)(CH2)s-芳基、-N(R6)(CH2)s-雜芳基、-N(R6)(CH2)m+1-OH、及-N(CH3)2，或X為-R18-Y-Z，Y選自由-N(R6)CH2CH2N(R7)-、-N(R6)(CH2)n芳基、-OCH2CH2N(R6)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-3-N(R6)-、R8-二價(jià)雜芳基， 和 組成的一組；以及Z選自由H、烷基、烷氧基烷基、R8-芳基-、R8-芳基(C1-C6)烷基-、R8-雜芳基-、R8-雙環(huán)烷基-、氨基烷基、烷基氨基、NH2、-N-(R6)(CH2)s-芳基、-N(R6)(CH2)s-雜芳基、-N(R6)C(O)OR17、烷基環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、烷氧基環(huán)雜烷基、雜芳基；R8-苯并稠合雜芳基-、二苯甲基及R9-C(O)-組成的一組；或當(dāng)Y為 時(shí)，Z也可為-OH、R9-SO2-、R17-N(R11)(CH2)s-C(O)-、R17-OC(O)-、R17-O(CH2)nC(O)-、苯并稠合雜芳基(CH2)nC(O)-、苯并稠合雜芳基(CH2)n-或R17-N(R11)-C(S)-；或當(dāng)Q為 時(shí)，Z也可為R17R11N-、苯基氨基或吡啶基氨基；或Z與Y合在一起選自由下列基團(tuán)組成的一組 或其N-氧化物， 和 本發(fā)明的另一方面涉及一種醫(yī)藥組合物，包含一種或多種式I化合物以及一種或多種醫(yī)藥上可接受載體。
本發(fā)明的另一方面涉及一種醫(yī)藥組合物，包含一種或多種式I化合物以及一種或多種已知可用于治療帕金森病的藥劑于一種或多種醫(yī)藥上可接受載體中。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療中風(fēng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，包含對(duì)需要此種治療的患者給藥一種或多種式I化合物。在本發(fā)明的這個(gè)方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括認(rèn)知疾病或神經(jīng)退化疾病例如帕金森病、老年癡呆或器質(zhì)性來(lái)源的精神病。較佳對(duì)患者給藥的化合物量是治療有效量。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療帕金森病的方法，該方法系使用一種或多種式I化合物與一種或多種可用于帕金森病治療藥劑的組合，該可用于帕金森病治療的藥劑包含例如多巴胺；多巴胺能興奮劑；B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)；或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。在本發(fā)明的這個(gè)方面，一種或多種式I化合物與一種或多種其它抗帕金森病藥劑可以以分開劑型同時(shí)或循序給藥。
本發(fā)明的又另一方面涉及一種藥劑盒，包含在單一包裝內(nèi)的分開容器中組合用于治療帕金森病的醫(yī)藥組合物，其中一個(gè)容器含有一種包含一種或多種式I化合物于一種或多種醫(yī)藥上可接受載體中的醫(yī)藥組合物；且其中在各分開容器中，一種或多種醫(yī)藥組合物各自包含一種或多種可用于帕金森病治療的藥劑于一種或多種醫(yī)藥上可接受載體中。
發(fā)明的詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 或該化合物的醫(yī)藥上可接受鹽或溶劑合物，其中R、R2及R3定義如前。
除非另行陳述，否則下列定義適用于本說(shuō)明書和權(quán)利要求書全文。這些定義的適用與某一術(shù)語(yǔ)本身單獨(dú)使用還是與其它術(shù)語(yǔ)組合使用無(wú)關(guān)。因此，「烷基」的定義適用于「烷基」以及「烷氧基」、「鹵烷基」等的「烷基」部分。
當(dāng)任何變量(例如R2)在任何成分中出現(xiàn)不止一次時(shí)，其在每次出現(xiàn)中的定義獨(dú)立于其在每個(gè)另一次出現(xiàn)中的定義。此外，只有當(dāng)取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定化合物時(shí)，這樣的組合才是允許的。
烷基(包括烷氧基、烷基氨基及二烷基氨基的烷基部分)表示可以是鏈中含有1個(gè)至約20個(gè)碳原子的直鏈或分支鏈的脂肪族烴基。較佳烷基在鏈中含有1個(gè)至12個(gè)碳原子。更佳烷基在鏈中含有1個(gè)至約6個(gè)碳原子。分支鏈烷基表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基連接到直鏈烷基鏈上?！傅图?jí)烷基」表示一種在鏈中含有約1個(gè)至約6個(gè)碳原子且可為直鏈或分支鏈的基團(tuán)。本發(fā)明的較佳烷基為低級(jí)烷基。適用烷基之非限制性實(shí)例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、三氟甲基及環(huán)丙基甲基。烷基可以有一個(gè)或多個(gè)取代基取代，取代基可相同或相異且選自烷基、芳基、雜芳基、羥基、烷氧基、鹵原子、硝基、氰基及環(huán)烷基組成的一組。
「鹵原子」表示氟、氯、溴或碘基。較佳為氟、氯或溴，及更佳為氟及氯。
「鹵素」包含氟、氯、溴或碘。較佳為氟、氯或溴，及更佳為氟及氯。
「烷氧基」表示烷基-O-基，其中烷基定義如前。適當(dāng)烷氧基之非限制性實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基及異丙氧基。烷基是經(jīng)由醚氧連接至毗鄰片段。
烷氧烷基為一種含有一個(gè)經(jīng)由烷基連接至主基的烷氧基的片段。
「烷氧羰基」表示烷基-O-C(O)-基。適當(dāng)烷氧羰基的非限制性實(shí)例包括甲氧羰基及乙氧羰基。烷氧基經(jīng)由羰基連接至相鄰的片段。
「烷基磺酰基」表示烷基-S(O)2-基。較佳基團(tuán)是其中烷基為低級(jí)烷基的烷基磺酰基。烷基經(jīng)由磺?；B接至相鄰的片段。
「烷基亞磺?；贡硎就榛?S(O)-基。較佳基團(tuán)是其中烷基為低級(jí)烷基的烷基亞磺酰基。烷基經(jīng)由亞磺?；B接至相鄰的片段。
「鏈烯基」表示含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵之脂肪族烴基，該脂肪族烴基可為直鏈或分支鏈，且鏈中包含2至15個(gè)碳原子。較佳鏈烯基在鏈中含有2至12個(gè)碳原子；更佳在鏈中含有2至6個(gè)碳原子。分支鏈表示一個(gè)或多個(gè)低級(jí)烷基如甲基、乙基或丙基連接至直鏈烯基鏈上?！傅图?jí)鏈烯基」表示鏈中含有2至6個(gè)碳原子且該鏈可為直鏈或分支鏈。適當(dāng)鏈烯基的非限制性實(shí)例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基及正戊烯基。
鏈烷?；鶠橐粋€(gè)附著于羰基之烷基，其中烷基定義同前。
亞烷基表示二價(jià)烷基，同樣指直鏈或分支鏈。
「環(huán)系取代基」表示連接于芳香族或非芳香族環(huán)系的取代基，該取代基例如置換環(huán)系上一個(gè)可供利用的氫。環(huán)系取代基可相同或相異，各自獨(dú)立地選自烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、烷基氨基、芳氨基、烷芳基、芳烯基、雜芳烷基、烷雜芳基、雜芳烯基、羥基、羥烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、芳烷基氧基、?；⒎减；?、鹵原子、硝基、氰基、羧基、烷氧羰基、芳氧羰基、芳烷氧羰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺酰基、烷基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜芳基亞磺?；?、烷硫基、芳硫基、雜芳硫基、芳烷硫基、雜芳烷硫基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、Y1Y2N-、Y1Y2N-烷基-、Y1Y2NC(O)-及Y1Y2NSO2-(其中Y1及Y2可以相同或相異且獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基及芳烷基組成的一組)組成的一組。
「任選地有取代」這一術(shù)語(yǔ)表示以特定基團(tuán)、基或片段的任選取代。
「環(huán)烷基」表示含3至10個(gè)環(huán)碳原子，較佳3至7個(gè)環(huán)碳原子，更佳3至6個(gè)環(huán)碳原子之非芳香族單環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)系。環(huán)烷基可以任選地有一個(gè)或多個(gè)「環(huán)系取代基」取代，該環(huán)系取代基可相同或相異且定義同上。適當(dāng)單環(huán)環(huán)烷基之非限制性實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。適當(dāng)多環(huán)系環(huán)烷基之非限制性實(shí)例包括1-十氫萘基、降冰片基、金剛烷基等。環(huán)烷基可以任選地有一個(gè)或多個(gè)「環(huán)系取代基」取代，該環(huán)系取代基可相同或相異且定義同上。
「環(huán)雜烷基」表示包含3至10個(gè)環(huán)碳原子，較佳3至7個(gè)環(huán)碳原子，及更佳3至6個(gè)環(huán)碳原子之非芳香族單環(huán)或多環(huán)稠合環(huán)系，其中該環(huán)雜烷基含1或2個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、S或N的雜原子，該雜原子插入碳環(huán)結(jié)構(gòu)中，但環(huán)不含毗鄰氧原子和/或硫原子。環(huán)雜烷基可任選地有一個(gè)或多個(gè)「環(huán)系取代基」取代，該環(huán)系取代基可相同或相異且定義同上。
「芳基」表示包含6至14個(gè)環(huán)碳原子，且較佳6至10個(gè)環(huán)碳原子的芳香族單環(huán)或多環(huán)環(huán)系。芳基可任選地有一個(gè)或多個(gè)「環(huán)系取代基」取代，該環(huán)系取代基可相同或相異且定義如本文。適當(dāng)芳基的非限制性實(shí)例包括苯基及萘基。
「雜芳基」表示5或6個(gè)環(huán)原子的環(huán)狀芳香族基、或11至12個(gè)環(huán)原子的雙環(huán)基，其1個(gè)或2個(gè)雜原子獨(dú)立地選自O(shè)、S或N，該雜原子插入碳環(huán)系環(huán)結(jié)構(gòu)中，且有足夠數(shù)目的非定域π電子來(lái)提供芳香族特性，但該環(huán)不含毗鄰氧和/或硫原子。較佳雜芳基含有5至6個(gè)環(huán)原子。「雜芳基」可任選地有一個(gè)或多個(gè)「環(huán)系取代基」取代，該環(huán)系取代基可相同或相異，且定義如本文。雜芳基詞根名稱前的前綴氮雜、氧雜或硫雜分別表示至少存在一個(gè)氮、氧或硫原子作為環(huán)原子。氮原子可形成N-氧化物。意圖涵蓋全部區(qū)域異構(gòu)體例如2-吡啶基、3-吡啶基及4-吡啶基。有用的6-員雜芳基包括吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基等及其N-氧化物。有用的5-員雜芳基包括呋喃基、噻吩基、吡咯基。噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基等。有用的雙環(huán)基包括衍生自上述雜芳基之苯并稠合環(huán)系，例如喹啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基等。
二價(jià)雜芳基表示鍵合至兩個(gè)不同基團(tuán)的雜芳基。在本發(fā)明范圍內(nèi)，當(dāng)Y為二價(jià)R8-雜芳基時(shí)，一個(gè)環(huán)員連接至變量X，另一個(gè)環(huán)員連接至變量Z；R8取代基連接至其余環(huán)員上。二價(jià)雜芳基是對(duì)環(huán)名加上「二基」來(lái)命名，例如吡啶二基環(huán)顯示為 芳羰基為芳基經(jīng)由羰基連接至主基，其中芳基定義如前。
烷芳基為一種含有烷基經(jīng)由芳基連接至主基或環(huán)的片段。
亞環(huán)烷基表示二價(jià)環(huán)烷基。
「溶劑合物」一詞在本文中用來(lái)表示由一個(gè)溶質(zhì)離子或分子與一個(gè)或多個(gè)溶劑分子組成的聚集體，例如含有此種離子的水合物。
「藥物前體」一詞表示一種屬于藥物先質(zhì)的化合物，該化合物在對(duì)病人給藥后經(jīng)由一些化學(xué)或生理過(guò)程而于活體內(nèi)釋放出藥物(例如一種藥物前體在達(dá)到生理pH或經(jīng)由酶作用時(shí)被轉(zhuǎn)化成所希望的藥物形式)。
「治療有效量」一詞在本文中用來(lái)表示足夠治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之用量，該等疾病例如抑郁癥、認(rèn)知疾病以及神經(jīng)退化疾病如帕金森病、老年癡呆及器質(zhì)性來(lái)源之精神病。較好一單位制劑劑量中活性化合物的治療有效量的范圍可為約0.1毫克至約1000毫克，更佳約1毫克至約300毫克。
本發(fā)明的某些化合物可以不同立體異構(gòu)形式(例如對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體及阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)存在。本發(fā)明意圖涵蓋全部此等立體異構(gòu)體的純粹形式和混合物，包括外消旋混合物。
式I化合物可形成也屬于本發(fā)明之范圍的鹽。本文中對(duì)式I化合物的提法，除非另有指示，否則要理解成包括提到其鹽?！耕}」一詞在本文中用來(lái)表示與無(wú)機(jī)酸和/或有機(jī)酸生成之酸性鹽，以及與無(wú)機(jī)堿和/或有機(jī)堿生成之堿性鹽。此外，當(dāng)式I化合物含有堿性片段例如但不限于吡啶或咪唑，及酸性片段例如但不限于羧酸時(shí)可形成兩性離子(「內(nèi)鹽」)，也含括在此處「鹽」一詞的范圍內(nèi)。以醫(yī)藥上可接受(即無(wú)毒、生理上可接受)鹽為佳，盡管其它鹽也有用。式I化合物之鹽例如可經(jīng)由式I化合物與定量例如當(dāng)量酸或堿于一種介質(zhì)例如鹽會(huì)沉淀于其中的介質(zhì)、或于水性介質(zhì)中反應(yīng)、隨后凍干而生成。
酸加成鹽實(shí)例包括乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二聚葡糖酸鹽、硫酸十二烷酯鹽、乙烷磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽例如本文中公開的化合物174、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽、乳酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、果膠酯酸鹽、過(guò)硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽(例如前述)、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽(也稱為tosylates)、十一烷酸鹽等。此外，一般視為適合用于從堿性醫(yī)藥化合物生成醫(yī)藥上可接受鹽的酸論述于例如S.Berge等人，醫(yī)藥科學(xué)雜志(1977)66(1)1-19；P.Gould，國(guó)際藥學(xué)雜志(1986)33201-217；以及Anderson等人，醫(yī)藥化學(xué)實(shí)踐(1996年，學(xué)術(shù)出版社，紐約)。這些公開內(nèi)容均列為本文參考文獻(xiàn)。
堿性鹽實(shí)例包括銨鹽；堿金屬鹽如鈉、鋰及鉀鹽；堿土金屬鹽如鈣及鎂鹽；與有機(jī)堿(例如有機(jī)胺)例如為芐星、二環(huán)己基胺類、海巴明(與N，N-二(脫氫樅酸基)乙二胺生成)、N-甲基-D-葡糖胺類、N-甲基-D-葡糖酰胺類、叔丁胺類生成的鹽；以及與氨基酸如精氨酸、賴氨酸等生成的鹽。堿性含氮基可使用下列試劑季銨化例如，低級(jí)烷基鹵(例如甲基、乙基、丙基、及丁基氯、溴及碘)、硫酸二烷酯(例如硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、長(zhǎng)鏈鹵(例如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯、溴及碘)、芳烷基鹵(例如芐基及苯乙基溴)等。
所有這樣的酸鹽及堿鹽皆意在成為本發(fā)明范圍內(nèi)的醫(yī)藥上可接受鹽，全部酸鹽及堿鹽皆視為等效于本發(fā)明目的之對(duì)應(yīng)化合物的游離形式。
這些化合物在A2a受體上有拮抗活性，可用于治療帕金森病及抑郁癥。它們可單獨(dú)或與多巴胺能劑如L-DOPA或羅匹尼羅組合使用。它們也可與已知抗抑郁治療劑配合使用。
式I化合物是用下列三種反應(yīng)方案中所示方法制備的方案1 式中X＝Cl，Br，I在方案1中，2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(式中X＝Cl)II與芳基硼酸之間在甲苯、乙醇、碳酸鈉(水)溶液中在高溫下的鈀催化偶合反應(yīng)產(chǎn)生式III化合物。III使用適當(dāng)酰肼在丁醇中在升高溫下處理，獲得酰肼IV。式IV化合物用N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺在高溫下處理，獲得式I化合物。
另外，當(dāng)起始物料II 2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(式中X＝Cl)用適當(dāng)酰肼在丁醇中在高溫下處理時(shí)，產(chǎn)生了對(duì)應(yīng)酰肼V。結(jié)構(gòu)式V化合物在N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺處理獲得式VI化合物?；衔颲I(式中X＝Cl)與芳基硼酸之間在甲苯、乙醇、碳酸鈉(水)溶液中在高溫下的鈀催化偶合反應(yīng)，獲得式I化合物。
方案2 式I化合物也可如以上方案2所示那樣制備。所希望的先質(zhì)IX即可使用氯甲酸烷酯于堿存在下處理適當(dāng)酮VII制備；也可在堿性條件下使用R3X處理適當(dāng)β-酮酯VIII制備。β-酮酯IX可與碳酸胍鹽在高溫下于惰性溶劑(例如DMF)中進(jìn)行縮合反應(yīng)制造氨基嘧啶X。X在高溫下用POCl3處理獲得氯類似物XI。XI使用適當(dāng)酰肼在丁醇中在高溫下處理，獲得酰肼XII。式XII化合物使用N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺處理，獲得式I化合物。
另外，XI使用有Boc-保護(hù)之肼于惰性溶劑(如DMF)中在高溫下處理獲得式XIII化合物，后者又可使用酸如TFA于室溫脫去保護(hù)獲得游離肼XIV。XIV使用適當(dāng)羧酸在偶合劑如EDCl存在下在惰性溶劑如DMF中在室溫處理，制造酰肼XII。
方案3 式中 且R10如以上定義另外，式I化合物可如方案3所示那樣制備?；衔颲I可通過(guò)使用碳酸鉀在正丁醇中在高溫下處理而與式XV胺進(jìn)行親核置換反應(yīng)來(lái)制造式I化合物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種醫(yī)藥組合物，包含一種或多種式I化合物以及一種或多種醫(yī)藥上可接受載體。
本發(fā)明的另一方面涉及一種醫(yī)藥組合物，包含一種或多種式I化合物和一種或多種已知可用于治療帕金森病的藥劑以及一種或多種醫(yī)藥上可接受載體。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療中風(fēng)或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病之方法，包含對(duì)需要此種治療的患者給藥一種或多種式I化合物。在本發(fā)明的這一方面，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括認(rèn)知疾病或神經(jīng)退化疾病例如帕金森病、老年癡呆或器質(zhì)性來(lái)源的精神病。具體地說(shuō)，本發(fā)明是針對(duì)治療帕金森病的方法，包含對(duì)需要此種治療的患者給藥一種或多種式I化合物。較佳所給藥的化合物量是治療有效量。
本發(fā)明的另一方面涉及一種治療帕金森病的方法，該方法并用一種或多種式I化合物與一種或多種可用于帕金森病治療的藥劑，例如多巴胺；多巴胺能興奮劑；B型單胺氧化酶抑制劑(MAO-B)；DOPA脫羧酶抑制劑(DCI)；或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)抑制劑。在本發(fā)明的這一方面，一種或多種式I化合物與一種或多種其它抗帕金森劑可以以分開劑型同時(shí)或順序給藥。
本發(fā)明的又另一方面涉及一種藥劑盒，包含在單一包裝內(nèi)若干分開容器中可組合用于治療帕金森病的醫(yī)藥組合物，其中一個(gè)容器包含一種醫(yī)藥組合物，該組合物含有一種或多種式I化合物與一種或多種醫(yī)藥上可接受載體；以及其中在若干分開容器中，一種或多種醫(yī)藥組合物各自包含一種或多種帕金森病治療用藥劑和一種或多種醫(yī)藥上可接受載體。
為了從本發(fā)明所述化合物制備醫(yī)藥組合物，惰性醫(yī)藥上可接受載體可為固體或液體。固體劑型制劑包括散劑、片劑、可分散顆粒劑、膠囊劑、扁膠囊劑及栓劑。散劑及片劑可包含約5至約70重量％有效成分，包括式I化合物以及任選地其它可用于治療帕金森病的化合物。適當(dāng)固體載體是業(yè)內(nèi)已知的，例如碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖。片劑、散劑、扁膠囊劑及膠囊劑可用作為適合經(jīng)口給藥的固體劑型。
為制備栓劑，首先熔化低熔點(diǎn)蠟，如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物，將有效成分?jǐn)嚢杈鶆蚍稚⒂谄渲小Ｈ缓髮⑷廴诰鶆蚧旌衔飪A入方便尺寸的模具內(nèi)，讓其冷卻及固化。
液體劑型制劑也可以包括溶液劑、懸浮液劑及乳液劑。例如非經(jīng)腸注射用水溶液劑或水-丙二醇溶液劑。
液體劑型制劑也包括經(jīng)鼻內(nèi)給藥用溶液劑。
適合于吸入用氣霧劑制劑可以包括溶液及粉末形式的固體劑型，這可以與醫(yī)藥上可接受載體例如惰性壓縮氣體組合。
也包括意圖在臨使用前轉(zhuǎn)化成經(jīng)口或非經(jīng)腸給藥用液體劑型制劑的固體劑型制劑，此種液體劑型包括溶液劑、懸浮液劑及乳液劑。
本發(fā)明的化合物也可經(jīng)皮輸送。經(jīng)皮組合物可呈霜?jiǎng)⑾磩?、氣霧劑和/或乳液劑劑型，而且可包括在慣常用于此項(xiàng)目的基體型或貯器型經(jīng)皮貼劑。
較好將化合物經(jīng)口給藥。
較好該醫(yī)藥制劑呈單元?jiǎng)┬汀Ｒ赃@樣的劑型，將制劑細(xì)分成含適量有效成分的單元?jiǎng)┝浚缈蛇_(dá)到所希望目的之有效量。
活性化合物在制劑單元?jiǎng)┝恐械臄?shù)量可根據(jù)特定用途改變或調(diào)整為約0.1毫克至約1000毫克，更佳約1毫克至約300毫克。
所采用的實(shí)際劑量可依據(jù)患者需要以及所治療病情的嚴(yán)重程度改變。特定情況的恰當(dāng)劑量的確定屬于業(yè)內(nèi)已知范圍。通常治療始于較小劑量，即低于該化合物的最佳劑量。隨后，該劑量以小增量遞增，直至達(dá)到該種情況下的最佳效果為止。為方便起見(jiàn)，若希望可將總?cè)談┝考?xì)分并于該日內(nèi)分批給藥。
本發(fā)明化合物及其醫(yī)藥上可接受鹽的給藥量及給藥頻率將由主治臨床醫(yī)師考慮到例如患者年齡、情況及身材以及所治療癥狀嚴(yán)重程度等因素的判斷來(lái)調(diào)整。式I化合物的典型推薦劑量體制為每日口服約10毫克至約2000毫克，且較佳約10毫克至約1000毫克，分成二劑至四劑，以提供中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病如帕金森病的緩解。當(dāng)在這樣的劑量范圍內(nèi)給藥時(shí)，該化合物是無(wú)毒的。
實(shí)施例下列實(shí)施例用來(lái)提供對(duì)本發(fā)明的進(jìn)一步了解，但無(wú)論如何不意味著限制本發(fā)明的有效范圍。
實(shí)施例1 步驟12-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(1.44克，10.00毫摩爾)及2-呋喃甲酰肼(1.89克，15.0毫摩爾)在丁醇(50毫升)中的混合物在90℃加熱16小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，殘留物以甲醇洗滌，所得沉淀過(guò)濾，獲得固體。
步驟2步驟1制造的固體(0.77克，3.30毫摩爾)在N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(5毫升)中于120℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻及傾入冰水中，攪拌4小時(shí)。使用乙酸乙酯萃取該混合物，以硫酸鈉干燥，過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制獲得固體。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.83(br.M，3H)，7.10(dd，1H)，6.75(s，1H)，6.64(dd，1H)，2.30(s，3H).質(zhì)譜(ESI)216.0.
實(shí)施例2 步驟12-氨基-4，6-二氯-嘧啶(10.00克，60.98毫摩爾)及2-呋喃甲酰肼(7.68克，60.98摩爾)的混合物于丁醇(200毫升)中在90℃加熱20小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，混合物以乙酸乙酯及水萃取，將乙酸乙酯層收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制獲得固體B。
質(zhì)譜(ESI)254.0，1H NMR(DMSO-d6)δ5.76(br s，1H)，6.61(br s，2H)，6.64(m，1H)，7.20(d，1H)，7.88(s，1H)，9.01(br s，1H)，10.32(br s，1H).
步驟2步驟1產(chǎn)物B(9.20克，36.27毫摩爾)在N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(49.4克，242.14毫摩爾)中于120℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻并傾入冰水中，攪拌4小時(shí)?；旌衔锸褂靡宜嵋阴ポ腿?，以硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制，獲得固體C。
質(zhì)譜(ESI)236.0，1H NMR(CDCl3)δ6.18(br s，2H)，6.61(m，1H)，7.04(s，1H)，7.24(d，1H)，7.64(s，1H).
步驟3在封管內(nèi)，步驟2產(chǎn)物C(50毫克，0.21毫摩爾)與3，5-二甲基苯硼酸(63毫克，0.42毫摩爾)，Pd(PPh3)4(24毫克，0.02毫摩爾)及碳酸鈉(74毫克，2.10毫摩爾)于3/1/1的甲苯/乙醇/水的溶劑系統(tǒng)中在103℃加熱4小時(shí)時(shí)間。反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，混合物以乙酸乙酯及水萃取。將有機(jī)部分收集、以硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制，產(chǎn)生固體D。
質(zhì)譜(ESI)306.1，1H NMR(CDCl3)δ2.41(s，6H)，5.95(br s，2H)，7.10(s，1H)，7.24(s，1H)，7.39(s，1H)，7.60(s，2H)，7.64(s，1H).
下列化合物以類似方式制備


實(shí)施例3 化合物19鄰-(N-嗎啉代甲基)-苯硼酸是用一種已知文獻(xiàn)程序(美國(guó)化學(xué)會(huì)志，3863頁(yè)，1960年)制備的，隨后用來(lái)如實(shí)施例2所述那樣制造目標(biāo)化合物。質(zhì)譜(ESI)377.1，1H NMR(CDCl3)δ2.36(t，4H)，3.56(t，4H)，6.04(br s，2H)，6.61(m，1H)，7.30(s，1H)，7.39(m，2H)，7.51(m，2H)，7.65(d，1H).
下列化合物以類似方式制備

實(shí)施例4 化合物26步驟12-氨基-4，6-二氯-嘧啶(0.50克，3.048毫摩爾)，3-異丙基苯硼酸(0.30克，1.572毫摩爾)，Pd(PPh3)4(0.09克，0.076毫摩爾)及4-10當(dāng)量碳酸鈉的混合物于1/1的乙腈/水的溶劑系統(tǒng)(15毫升)中于90℃加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫。混合物以乙酸乙酯及水萃取。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制，產(chǎn)生一種固體。質(zhì)譜(ESI)248.0，1H NMR(CDCl3)δ1.30(d，6H)，2.98(m，1H)，5.93(br s，2H)，7.03(s，1H)，7.39(m，2H)，7.73(d，1H)，7.82(s，1H).
步驟2步驟1產(chǎn)物(0.39克，1.57毫摩爾)及2-呋喃甲酰肼(0.30克，2.36毫摩爾)在丁醇(10毫升)中于120℃加熱5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯及水萃取。將乙酸乙酯層收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制，產(chǎn)生一種固體。質(zhì)譜(ESI)338.1，1H NMR(CDCl3)δ1.22(d，6H)，2.89(m，1H)，5.42(br s，1H)，6.34(s，1H)，6.45(br s，2H)，7.18(d，1H)，7.23(m，2H)，7.44(s，1H)，7.53(d，1H)，7.67(s，1H).
步驟3步驟2產(chǎn)物(0.27克，0.80毫摩爾)在N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(10毫升，40.4毫摩爾)中于120℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻，然后傾至冰水中攪拌4小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制，產(chǎn)生一種固體。質(zhì)譜(ESI)320.0，1H NMR(CDCl3)δ1.21(d，6H)，2.89(m，1H)，5.42(br s，2H)，6.60(m，1H)，7.33(d，1H)，7.41(d，1H)，7.43(s，1H)，7.64(s，1H).
下列化合物以類似方式制備


實(shí)施例5 化合物39實(shí)施例4化合物37(15毫克，0.0165毫摩爾)與10％鈀/碳(5毫克)在10毫升溶劑混合物(9∶1乙酸乙酯/乙醇)中在氫氣氣氛下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。讓混合物通過(guò)硅藻土層，有機(jī)部分真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法精制獲得一種固體。質(zhì)譜(ESI)306.0，1H NMR(CDCl3)δ2.97(t，2H)，3.06(t，2H)，5.97(br s，2H)，6.58(m，1H)，6.79(s，1H)，7.20(m，2H)，7.28(m，4H)，7.68(m，1H).
實(shí)施例6 化合物40步驟1實(shí)施例4化合物38(0.60克，1.95毫摩爾)與三乙胺(1.63毫升，11.63毫摩爾)及亞磺酰氯(0.71克，9.76毫摩爾)于0℃在氮?dú)鈿夥障禄?小時(shí)。反應(yīng)混合物真空濃縮，然后殘留物B用硅膠色譜法精制。質(zhì)譜(ESI)326.1。
步驟2步驟1產(chǎn)物(0.22克，0.66毫摩爾)在封管內(nèi)與1-(4-甲氧乙氧基苯基)哌嗪(0.31克，1.32毫摩爾)在二甲基甲酰胺(2.0毫升)中化合，于110℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯及食鹽水萃取。將乙酸乙酯層收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物C用硅膠色譜法精制。質(zhì)譜(ESI)526.1，1H NMR(CDCl3)δ8.0(S，1H)，7.86(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.41-7.45(m，3H)，7.24(d，1H)，6.82-6.85(m，4H)，6.58(dd，1H)，6.28(br.s，2H)，4.06(t，2H)，3.72(t，2H)，3.66(s，2H)，3.43(S，3H)，3.00-3.12(m，4H)，2.65-2.67(m，4H).
下列化合物以類似方式制備





實(shí)施例7 化合物77步驟1向4-(4-甲氧基苯基)丁酸(2.00克，10.3毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入亞磺酰氯(3.56克，30毫摩爾)。攪拌3小時(shí)及濃縮。加入2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4，6-二酮(1.78克，12.4毫摩爾)，吡啶(2.37克，31毫摩爾)及二氯甲烷(10毫升)。攪拌18小時(shí)，加入乙醇(10毫升)，及回流加熱5小時(shí)。加水后，用乙酸乙酯萃取及色譜法精制獲得酮，呈油狀。
步驟2將步驟1產(chǎn)物(0.366克，1.39毫摩爾)及碳酸胍鹽(0.382克，2.12毫摩爾)合并于乙醇(3毫升)中?；亓骷訜?8小時(shí)。加水(20毫升)，以冰冷卻及過(guò)濾。干燥，用己烷洗滌及過(guò)濾，獲得嘧啶，呈固體狀。
步驟3將步驟2產(chǎn)物(0.15克，0.58毫摩爾)添加至磷酰氯(1.22毫升)中。回流加熱1小時(shí)，濃縮，以冰處理，以氨中和，及以乙酸乙酯萃取。用PLC純化，獲得氯嘧啶，呈固體狀。
步驟4合并步驟3產(chǎn)物、2-糠酰肼及1.0N HCl乙醇溶液。在封管中于90℃加熱16小時(shí)。用氨堿化，用乙酸乙酯萃取，用PLC純化，獲得酰肼，呈固體狀。
步驟5添加步驟4產(chǎn)物至BSA中。于120℃加熱18小時(shí)。傾入甲醇中，濃縮，用PLC純化，獲得標(biāo)題化合物，呈固體狀，質(zhì)譜(ESI)350。
實(shí)施例8 化合物78步驟1產(chǎn)物B系以如實(shí)施例4步驟1所述的類似方式合成。質(zhì)譜(ESI)236.1。
步驟2向步驟1產(chǎn)物B于(2.25克，9.53毫摩爾)的二氯甲烷(100毫升)溶液中，邊在惰性氣氛下于0℃攪拌，邊加入三乙胺(8.00毫升，57.18毫摩爾)，接著加入亞磺酰氯(3.50毫升，47.65毫摩爾)，混合物再攪拌1小時(shí)。將混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后用二氯甲烷及食鹽水萃取。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物C。質(zhì)譜(ESI)255.1。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(0.50克，1.97毫摩爾)、1-(2，4-二氟苯基)-哌嗪(0.39克，1.97毫摩爾)、碘化鉀(0.33克，1.97毫摩爾)、及碳酸鉀(0.82克，5.90毫摩爾)的乙腈(10毫升)溶液在惰性氣氛下于60℃攪拌過(guò)夜。混合物冷卻至室溫，然后以乙酸乙酯及食鹽水萃取。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物D。質(zhì)譜(ESI)416.1。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(0.84克，1.97毫摩爾)及Boc保護(hù)之肼(0.31克，2.37毫摩爾)的DMF溶液在惰性氣氛于80℃攪拌過(guò)夜?；旌衔锢鋮s至室溫，然后用乙酸乙酯及食鹽水萃取。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物E。質(zhì)譜(ESI)512.1。
步驟5向步驟4產(chǎn)物E(0.15克，0.29毫摩爾)的二氯甲烷(5毫升)溶液中，在室溫?cái)嚢柘录尤肴宜?5毫升)，反應(yīng)混合物又?jǐn)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并收集于DMF(2毫升)中。向此溶液中加入丁酸(30毫克，0.35毫摩爾)、EDCl(68毫克，0.35毫摩爾)、HOBT(48毫克，0.35毫摩爾)、NMM(41微升，0.35毫摩爾)，在惰性氣氛下于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。混合物用乙酸乙酯及食鹽水萃取。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物F。質(zhì)譜(ESI)478.1。
步驟6步驟5產(chǎn)物F(45毫克，0.09毫摩爾)在N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2毫升)中于120℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻，傾入冰水中及攪拌4小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿　⒂昧蛩徕c干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，制造一種固體G。質(zhì)譜(ESI)460.1，1H NMR(CDCl3)δ7.98(s，1H)，7.88(m，1H)，7.45(m，2H)，7.39(s，1H)，6.90(m，1H)，6.79(m，2H)，5.97(br s，2H)，3.66(s，2H)，3.06(t，4H)，2.67(t，4H)，2.15(s，3H).
實(shí)施例9 化合物79
步驟15-溴-3-(甲醇)-吡啶(6.69克，35.58毫摩爾)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4.71克，46.26毫摩爾)、及咪唑(7.25克，106.74毫摩爾)的二氯甲烷(250毫升)溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉枚燃淄榧笆雏}水萃取。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物B。質(zhì)譜(ESI)304.1，302.1。
步驟2向步驟1產(chǎn)物B(7.35克，24.32毫摩爾)的乙醚(125毫升)攪拌溶液中，在惰性氣氛下于-78℃滴加2.5N正丁基鋰的己烷(14.51毫升)溶液。攪拌10分鐘后，加入硼酸三異丙酯(11.02毫升，47.75毫摩爾)，溶液溫?zé)嶂潦覝?、又?jǐn)嚢?小時(shí)。反應(yīng)以水猝滅。反應(yīng)混合物真空濃縮，所得固體中間體未進(jìn)一步純化就用于下一步驟。
固體中間物(6.50克，27.99毫摩爾)收集于二甲氧乙烯(100毫升)中，加入2-氨基-4，6-二氯嘧啶(9.18克，55.98毫摩爾)、碳酸鈉(10.31克，97.26毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(1.40克，1.21毫摩爾)?；旌衔镉?0℃加熱4小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻、用乙酸乙酯和食鹽水萃取。將乙酸乙酯層收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物C用硅膠色譜法純化。質(zhì)譜(ESI)351.1。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(1.64克，4.67毫摩爾)及2-糠酰肼(0.92克，7.01毫摩爾)的10毫升正丁醇溶液于90℃加熱過(guò)夜?；旌衔锢鋮s至室溫、用乙酸乙酯萃取、以食鹽水洗滌。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物D未進(jìn)一步純化就用于下一步驟。質(zhì)譜(ESI)441.1。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(2.04克，4.63毫摩爾)在N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(15毫升)中于120℃加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物冷卻，傾入冰水中、攪拌4小時(shí)。混合物用乙酸乙酯萃取、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，制造一種固體E。質(zhì)譜(ESI)309.1，1H NMR(CDCl3)δ9.19(s，1H)，8.59(s，2H)，8.53(s，1H)，7.76(s，1H)，7.52(s，1H)，6.66(m，1H)，4.76(s，2H)。
下列化合物以類似方式制備。
實(shí)施例10 化合物82步驟1溴化物(7.0克，24.37毫摩爾)、N-Boc哌嗪(5.45克，29.24毫摩爾)、乙酸鈀(0.22克，0.97毫摩爾)、三(叔丁基)膦(0.79克，3.9毫摩爾)及叔丁醇鈉(3.28克，34.12毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的混合物于氮?dú)鈿夥障禄亓骷訜?小時(shí)，冷卻至室溫，然后以水稀釋。所得混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥及過(guò)濾。濾液于減壓下蒸發(fā)，留下潔凈產(chǎn)物B，后者未純化就用于步驟2。質(zhì)譜(ESI)，M+1393.1，337.1。
步驟2步驟1產(chǎn)物B用氟化四丁銨(48.74克，48.74毫摩爾，1.0MTHF溶液)在THF(100毫升)中于室溫處理1小時(shí)，以水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。所得乙酸乙酯萃取物以硫酸鈉干燥及蒸發(fā)，獲得苯酚衍生物C。質(zhì)譜(ESI)，M+1279.0，242.0。
步驟3在0℃于氮下將三氟甲烷磺酐滴加至步驟2所得苯酚C及三乙胺(3.74毫升，26.81毫摩爾)在二氯甲烷(100毫升)中的混合物中，于此溫度攪拌1小時(shí)，然后溫?zé)嶂潦覝?。加入飽和碳酸氫鈉溶液及以二氯甲烷萃取。萃取物使用硫酸鈉干燥，及吸附于少量硅膠上，轉(zhuǎn)移至一柱中且使用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脫，獲得三氟甲烷磺酸鹽D。質(zhì)譜(ESI)，M+1411.1，355.1。
步驟4步驟3化合物D用二(鄰二叔醇)二硼在PdCl2(dppf)、dppf及乙酸鉀存在下在1，4-二噁烷(90毫升)中于80℃氮?dú)庀绿幚磉^(guò)夜，冷卻至室溫，以食鹽水洗滌，以硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法純化，獲得產(chǎn)物E。質(zhì)譜(ESI)，M+1389.1。
步驟5步驟4化合物E同實(shí)施例4步驟1一樣用2-氨基-4，6-二氯嘧啶處理，生成化合物F。質(zhì)譜(ESI)，M+1390.1。
步驟6執(zhí)行與實(shí)施例4步驟2相同的程序，生成化合物G。質(zhì)譜(ESI)，M+1480.1。
步驟7執(zhí)行與實(shí)施例4步驟3相同的程序，生成化合物H。
1H NMR(CDCl3)δ7.61(m，2H)，7.43(d，1H)，7.38(m，2H)，7.12(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.60(dd，1H)，6.02(br.s，2H)，3.62(m，4H)，3.21(m，4H)，1.50(s，9H).質(zhì)譜(ESI)，M+1462.1下列化合物以類似方式制備


實(shí)施例11 化合物92步驟1受保護(hù)三氟甲烷磺酸烯醇酯B系采用參考文獻(xiàn)程序(Synthesis，993頁(yè)，1991年)制備。1H NMR(CDCl3)δ5.66(t，1H)，3.99(s，4H)，2.54(m，2H)，2.41(m，2H)，1.90(t，2H)。
步驟2步驟1產(chǎn)物B(5.70克，19.79毫摩爾)，3-羥基苯基硼酸(6.10克，27.71毫摩爾)，氯化鋰(2.50克，58.98毫摩爾)，2N碳酸鈉水溶液(27.70毫升)，及四(三苯膦)鈀(1.14克，0.98毫摩爾)于100毫升二甲氧乙烷中在回流溫度加熱2小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫及真空濃縮。殘留物以二氯甲烷稀釋，以100毫升6％氫氧化銨與2N碳酸鈉水溶液的混合物洗滌。含水部分使用另外100毫升二氯甲烷萃取。合并有機(jī)部分用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物C。1H NMR(CDCl3)δ7.16(t，1H)，6.97(d，1H)，6.85(t，1H)，6.69(dd，1H)，5.98(m，1H)，4.77(s，1H)，4.02(s，4H)，2.63(m，2H)，2.46(m，2H)，1.92(t，2H)。
步驟3向步驟2產(chǎn)物C(2.20克，9.48毫摩爾)的二氯甲烷(60毫升)溶液中，于0℃于惰性氣氛下，加入三乙胺(1.45毫升，10.43毫摩爾)，然后加入三氟甲烷磺酐(1.75毫升，10.43毫摩爾)?；旌衔锝?jīng)攪拌溫?zé)嶂潦覝兀謹(jǐn)嚢?小時(shí)。混合物以水萃取。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物(1.36克，3.74毫摩爾)未進(jìn)一步純化即供使用，并收集于二噁烷(80毫升)中。向此溶液中加入二(二甲基吡啶酸基)二硼(1.14克，4.49毫摩爾)、PdCl2(dppf)(0.16克，0.22毫摩爾)、dppf(0.12克，0.22毫摩爾)及乙酸鉀(1.10克，11.22毫摩爾)，混合物于惰性氣氛下加熱至80℃過(guò)夜。混合物冷卻至室溫，然后用乙酸乙酯和食鹽水萃取。將有機(jī)部分收集，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物D。質(zhì)譜(ESI)343.1。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(0.64克，1.87毫摩爾)，2-氨基-4，6-二氯嘧啶(0.31克，1.87毫摩爾)，碳酸鈉(0.79克，7.48毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(0.11克，0.09毫摩爾)在60毫升1/1的乙腈/水中的溶液于90℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯及食鹽水萃取。將乙酸乙酯層收集，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物以硅膠色譜法純化，獲得化合物E。質(zhì)譜(ESI)344.1。
步驟5步驟4產(chǎn)物E(0.60克，1.75毫摩爾)及2-糠酰肼(0.33克，2.62毫摩爾)在15毫升正丁醇中的溶液于90℃加熱2小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫及真空濃縮。殘留物收集于5毫升N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺中，于氮?dú)鈿夥障录訜嶂?20℃和3小時(shí)。將混合物冷卻，傾入冰水中然后攪拌4小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ゼ笆雏}水萃取，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得化合物F。質(zhì)譜(ESI)416.1。1H NMR(DMSO-d6)δ8.10(s，1H)，7.92(m，2H)，7.87(s，1H)，7.51(s，1H)，7.38(m，1H)，7.15(t，1H)，6.03(s，1H)，3.86(s，1H)，4.02(s，4H)，255(m，2H)，2.33(m，2H)，1.77(t，2H)
實(shí)施例12 化合物93步驟13-乙?；脚鹚?2.00克，12.20毫摩爾)，2-氨基-4，6-二氯嘧啶(4.00克，24.40毫摩爾)，碳酸鈉(6.47克，61.00毫摩爾)及四(三苯膦)鈀(0.70克，0.61毫摩爾)在100毫升1/1的乙腈/水中的溶液于90℃加熱3小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻，用乙酸乙酯及食鹽水萃取。將乙酸乙酯層收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物以硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物B。質(zhì)譜(ESI)248.0。
步驟2向步驟1酮產(chǎn)物B(3.00克，12.11毫摩爾)的75毫升乙醇溶液中，于0℃加入硼氫化鈉(0.92克，24.22毫摩爾)，然后溫?zé)嶂潦覝丶皵嚢?小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，以食鹽水洗滌。將有機(jī)部分收集、以硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物C。質(zhì)譜(ESI)250.0。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(0.27克，1.08毫摩爾)及2-糠酰肼(0.33克，2.62毫摩爾)在10毫升正丁醇中的溶液于90℃加熱過(guò)夜?；旌衔锢鋮s至室溫，用乙酸乙酯萃取，及以食鹽水洗滌。將有機(jī)部分收集，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物D未進(jìn)一步純化就用于下一步驟。質(zhì)譜(ESI)340.1。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(0.37毫克，1.08毫摩爾)收集于5毫升N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺中，于氮?dú)鈿夥障录訜嶂?20℃歷3小時(shí)。將混合物冷卻，傾入冰水中，然后攪拌4小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ゼ笆雏}水萃取，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得化合物E。質(zhì)譜
(ESI)322.1.1H NMR(CDCl3)δ8.05(s，1H)，7.86(m，1H)，7.64(d，1H)，7.47(m，2H)，7.41(s，1H)，7.25(s，1H)，6.60(m，1H)，6.05(br s，2H)，5.01(m，1H)，3.49(d，3H).
下示化合物以類似方式制備 化合物94實(shí)施例13 化合物95以類似于實(shí)施例10的方式制備的縮酮產(chǎn)物(113毫克，0.27毫摩爾)，20毫升5％鹽酸水溶液及20毫升丙酮的混合物于100℃加熱過(guò)夜?；旌衔锢鋮s至室溫，用乙酸乙酯萃取及以水洗滌。將有機(jī)部分收集，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物。質(zhì)譜(ESI)375.1。1H NMR(CDCl3)δ7.57(d，1H)，7.55(t，1H)，7.31(m，3H)，7.20(d，1H)，6.95(dd，1H)，6.65(brs，2H)，6.53(m，1H)，3.60(t，4H)，2.51(t，4H).
實(shí)施例14

化合物96向?qū)嵤├?3酮產(chǎn)物(55毫克，0.15毫摩爾)，70％乙胺水溶液(0.01毫升，0.16毫摩爾)在5毫升四氫呋喃中的溶液中，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(46毫克，0.22毫摩爾)及于室溫?cái)嚢?小時(shí)。混合物以3N氫氧化鈉水溶液猝滅，用乙酸乙酯萃取，及以食鹽水洗滌。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物。質(zhì)譜(ESI)404.1.1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.60(t，1H)，7.40(d，2H)，7.34(t，1H)，7.03(dd，1H)，6.60(m，1H)，6.00(br s，2H)，3.77(d of t，2H)，2.85(t of d，2H)，2.74(m，2H)，2.03(m，2H)，1.55(q of t，3H)，1.15(m，4H).
下列化合物以類似方式制備。


實(shí)施例15 化合物105向?qū)嵤├?3酮產(chǎn)物(60毫克，0.16毫摩爾)的5毫升乙醇溶液中，加入硼氫化鈉(12毫克，0.32毫摩爾)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，及以食鹽水洗滌。將有機(jī)部分收集、用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物。質(zhì)譜(ESI)377.1.1H NMR(CDCl3)δ7.63(s，1H)，7.60(t，1H)，7.40(m，2H)，7.34(t，1H)，7.25(m，1H)，7.03(d，1H)，6.60(m，1H)，6.11(br s，2H)，3.88(m，2H)，3.65(m，2H)，3.01(m，2H)，2.04(m，2H)，1.17(br s，3H).
實(shí)施例16 化合物106向?qū)嵤├?4產(chǎn)物(35毫克，0.0868毫摩爾)、二異丙基乙胺(0.02毫升，0.0955毫摩爾)的3毫升DMF溶液中加入氯甲酸乙酯(0.01毫升，0.0955毫摩爾)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)。混合物真空濃縮，殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物。質(zhì)譜(ESI)476.1.1H NMR(CDCl3)δ7.61(d，1H)，7.58(t，1H)，7.39(m，2H)，7.33(t，1H)，7.22(d，1H)，7.00(dd，1H)，6.58(m，1H)，6.22(br s，2H)，4.15(q，3H)，3.82(d，2H)，3.46(m，4H)，3.01(m，2H)，2.05(br s，1H)，1.59(br s，1H)，1.26(t，3H)，1.12(t，3H).
下列化合物使用酰氯以類似方式制備。
實(shí)施例17 化合物108向?qū)嵤├?1步驟5產(chǎn)物(80毫克，0.15毫摩爾)在5毫升9/1的乙醇/乙酸乙酯溶液中的溶液中加入10％鈀/碳(160毫克)?；旌衔镌谝慌_(tái)氫化裝置中在室溫下于40psi振搖1小時(shí)?；旌衔锝?jīng)硅藻土(celite)層過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法純化，獲得產(chǎn)物。質(zhì)譜
(ESI)418.1.1H NMR(CDCl3)δ7.90(s，1H)，7.77(d，1H)，7.63(d，1H)，7.48(m，2H)，7.40(m，1H)，6.59(dd，1H)，6.12(br s，2H)，4.00(s，4H)，1.67-1.96(m，9H).
實(shí)施例18 化合物109實(shí)施例10步驟7化合物通過(guò)在室溫下用4.0M HCl二噁烷溶液處理過(guò)夜、或在氮?dú)庀率褂?0％TFA二氯甲烷溶液處理30分鐘脫保護(hù)，減壓下蒸發(fā)，及未經(jīng)進(jìn)一步純化即供使用。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.97(br.s，2H)，7.94(s，1H)，7.64(s，1H)，7.50(m，2H)，7.30(t，1H)，7.08(dd，1H)，7.00(dd，1H)，6.70(dd，1H)，3.70(br.s，1H)，3.08(m，4H)，2.90(m，4H).質(zhì)譜(ESI)，M+1362.1實(shí)施例19 化合物110向?qū)嵤├?8產(chǎn)物(0.10克，0.25毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.097克，0.75毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液中于室溫在氮?dú)庀碌渭颖Ｂ?0.025克，0.28毫摩爾)。2小時(shí)后加水，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。使用硅膠制備型TLC純化，獲得產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.60(m，1H)，7.46(d，1H)，7.40(s，1H)，7.37(d，1H)，7.24(m，1H)，7.01(dd，1H)，6.60(dd，1H)，6.06(br.S，2H)，3.82(t，2H)，3.65(t，2H)，3.25(m，4H)，2.40(q，2H)，1.19(t，3H).質(zhì)譜(ESI)418.1.
下列化合物以類似方式制備。

實(shí)施例20 化合物116向?qū)嵤├?8產(chǎn)物(0.125克，0.35毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.134克，1.04毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液中于室溫在氮?dú)庀碌渭勇燃姿岙惐?0.7毫升，0.7毫摩爾)。2小時(shí)后加水，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。使用硅膠制備型TLC進(jìn)行純化，獲得產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(m，1H)，7.59(m，1H)，7.44(d，1H)，7.38(s，1H)，7.35(d，1H)，7.24(m，1H)，7.02(dd，1H)，6.58(dd，1H)，6.22(br.S，1H)，4.95(m，1H)，3.65(m，4H)，3.22(m，4H)，1.26(d，6H)；質(zhì)譜(ESI)，M+1448.1下列化合物以類似方式制備
實(shí)施例21 化合物119向?qū)嵤├?8產(chǎn)物(0.11克，0.30毫摩爾)及二異丙基乙基胺(0.043克，0.058毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液中于室溫在氮?dú)庀碌渭蛹谆酋Ｂ?0.038毫升，0.026毫摩爾)。3小時(shí)后加水，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。使用硅膠制備型TLC進(jìn)行純化，獲得產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.62(m，2H)，7.50(d，1H)，7.40(m，2H)，7.23(m，1H)，7.04(dd，1H)，6.62(dd，1H)，6.00(br.S，2H)，3.37-3.42(m，8H)，2.82(s，3H).質(zhì)譜(ESI)440.1.
下列化合物以類似方式制備
實(shí)施例22

化合物121步驟1向?qū)嵤├?8產(chǎn)物及二異丙基乙基胺的DMF(5毫升)溶液中于0℃在氮?dú)庀碌渭勇纫阴Ｂ取；旌衔餃責(zé)嶂潦覝丶皵嚢柽^(guò)夜。然后加水，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。以使用乙酸乙酯的硅膠柱色譜法進(jìn)行純化，獲得中間物B。質(zhì)譜(ESI)，M+1438.1。
步驟2步驟1化合物B(0.11克，0.25毫摩爾)于室溫在氮?dú)庀掠眠^(guò)量哌啶(10當(dāng)量)的DMF(5毫升)溶液處理過(guò)夜?；旌衔镌跍p壓下蒸發(fā)，產(chǎn)物C用制備型TLC以乙酸乙酯/甲醇(9∶1)純化。
1H NMR(CDCl3)δ7.59(m，1H)，7.54(m，1H)，7.40(d，1H)，7.33(m，2H)，7.20(m，1H)，6.97(dd，1H)，6.55(dd，1H)，6.17(br.S，2H)，3.80(m，2H)，3.74(m，2H)，3.20(m，4H)，3.13(s，2H)，2.38(m，4H)，1.49(m，4H)，1.38(m，2H).質(zhì)譜(ESI)，M+1487.1.
下列化合物以類似方式制備


實(shí)施例23 化合物130步驟1向?qū)嵤├?8產(chǎn)物(0.145克，0.4毫摩爾)及苯甲醛(0.047克，0.44毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中于室溫在氮?dú)庀录尤肴阴Ｑ趸饸浠c(0.127克，0.6毫摩爾)。5小時(shí)后，加入2.0M氫氧化鈉溶液，所得產(chǎn)物用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。用制備型TLC純化，獲得產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3)δ7.63(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.20-7.41(m，9H)，7.01(dd，1H)，6.59(dd，1H)，6.04(br.S，2H)，3.59(s，2H)，3.29(t，4H)，2.64(t，4H).質(zhì)譜(ESI)，M+1452.1.
下列化合物以類似方式制備。
實(shí)施例24 化合物135步驟1向?qū)嵤├?8產(chǎn)物(1.22克，3.38毫摩爾)及氯乙醛(0.64克，4.06毫摩爾50％水溶液)的二氯甲烷(60毫升)溶液中于室溫在氮?dú)庀录尤肴阴Ｑ趸饸浠c(1.08克，5.07毫摩爾)。5小時(shí)后，加入2.0M氫氧化鈉溶液，所得化合物B用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。用柱色譜法進(jìn)行純化。質(zhì)譜(ESI)，M+1424.1。
步驟2步驟1化合物B(0.09克，0.21毫摩爾)使用過(guò)量嗎啉(10當(dāng)量)的DMF(5毫升)溶液于室溫在氮?dú)庀绿幚磉^(guò)夜?；旌衔餃p壓蒸發(fā)并使用制備型TLC以乙酸乙酯/甲醇(9∶1)純化，獲得化合物C。
1H NMR(CDCl3)δ7.64(dd，1H)，7.58(m，1H)，7.30-7.44(m，3H)，7.25(m，2)，7.01(dd，1H)，6.60(dd，1H)，6.02(br.S，2H)，3.75(m，4H)，3.33(m，4H)，2.75(m，2H)，2.65(m，2H)，2.57(m，4H)，2.11(m，4H).質(zhì)譜(ESI)，M+1475.1下列化合物以類似方式制備。

實(shí)施例25 化合物139實(shí)施例18產(chǎn)物(0.10克，0.28毫摩爾)與1-氟-2-硝基苯(0.079克，0.56毫摩爾)及三乙胺(0.085克，0.84毫摩爾)的DMF(5毫升)溶液于100℃在氮?dú)庀录訜?2小時(shí)時(shí)間?；旌衔镉跍p壓下蒸發(fā)及用制備型TLC以乙酸乙酯/己烷(7∶3)純化。
1H NMR(CDCl3)δ7.89(dd，1H)，7.65(m，2H)，7.36-7.63(m，4H)，7.19-7.26(m，2H)，7.00-7.11(m，2H)，6.59(dd，1H)，6.11(br，S，2H)，3.43(m，4H)，3.26(m，4H).
質(zhì)譜(ESI)，M+1483.1實(shí)施例26 化合物140如實(shí)施例4那樣制備的苯酚衍生物(0.054克，0.18毫摩爾)，氯乙基嗎啉鹽酸鹽(0.041克，0.22毫摩爾)，碳酸鉀(0.076克，0.55毫摩爾)及碘化鉀(0.031克，0.18毫摩爾)的混合物于50℃于乙腈(10毫升)中在氮?dú)庀录訜?9小時(shí)時(shí)間?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂尲斑^(guò)濾，于減壓下濃縮及用硅膠色譜法純化。
1H NMR(CD3OD)δ7.76(m，1H)，7.71(m，1H)，7.66(m，1H)，7.38(m，2H)，7.24(dd，1H)，7.03(dd，1H)，6.66(dd，1H)，4.23(t，2H)，3.73(t，4H)，2.85(t，2H)，2.63(t，4H).質(zhì)譜(ESI)，M+1407.1.
下列化合物以類似方式制備
實(shí)施例27 化合物147步驟12-氨基-6-氯-4-嘧啶醇一水合物(2.0克，13.74毫摩爾)及2-糠酰肼(1.91克，15.12毫摩爾)的混合物在正丁醇(50毫升)中于100℃加熱20小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s，獲得固體殘留物B，后者未經(jīng)純化即供使用。
質(zhì)譜(ESI)，M+1236.1。
步驟2步驟1產(chǎn)物B(3.24克，13.74毫摩爾)在N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(20.5毫升，82.44毫摩爾)中于120℃加熱過(guò)夜?；旌衔锢鋮s，然后緩慢加入甲醇及水，回流加熱4小時(shí)。所得混合物冷卻至室溫，過(guò)濾收集沉淀C。質(zhì)譜(ESI)，M+1218.0。
步驟3三氟甲烷磺酐(1.52克，5.37毫摩爾)于0℃在氮?dú)庀碌渭又敛襟E2產(chǎn)物C(1.06克，4.88毫摩爾)及三乙胺(0.54克，5.37毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。1小時(shí)后，混合物溫?zé)嶂潦覝丶凹尤腼柡吞妓釟溻c溶液。所得混合物用二氯甲烷萃取，用硫酸鈉干燥及過(guò)濾后蒸發(fā)。硅膠柱色譜法獲得產(chǎn)物D。
質(zhì)譜(ESI)，M+1350.1。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(0.25克，0.72毫摩爾)，2-吡啶基三丁基錫(0.32克，0.86毫摩爾)及Pd(dppf)Cl2(0.029克，0.036毫摩爾)的混合物在DMF(5毫升)中于80℃在氮?dú)庀录訜?4小時(shí)。加水后用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥然后過(guò)濾。蒸發(fā)后殘留物E用硅膠色譜法純化。
1H NMR(DMSO-d6)δ8.70(dd，1H)，8.30(d，1H)，8.01(br.S，2H)，7.95(m，2H)，7.82(s，1H)，7.47(m，1H)，7.22(dd，1H)，6.72(dd，1H)。質(zhì)譜(ESI)，M+1279.0。
實(shí)施例28 化合物148步驟12-羥甲基-5-溴吡啶(2.17克，11.54毫摩爾)，二(鄰二叔醇基)二硼(2.93克，11.54毫摩爾)，PdCl2(dppf)(0.57克，0.69毫摩爾)及乙酸鉀(3.40克，34.62毫摩爾)的混合物在1，4-二噁烷(65毫升)中于80℃在氮?dú)庀录訜徇^(guò)夜。混合物冷卻至室溫，然后加入2-氨基-4，6-二氯-嘧啶(3.79克，23.08毫摩爾)及2.0M碳酸氫鈉溶液(6.12克于20毫升水中)。所得混合物于80℃加熱20小時(shí)，冷卻，然后用乙酸乙酯及水稀釋。有機(jī)萃取物用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥及蒸發(fā)。殘留物用硅膠柱色譜法純化，獲得產(chǎn)物B。
1H NMR(CD3OD)δ9.21(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.75(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.66(dd，1H)，4.78(2H)。質(zhì)譜(ESI)，M+1309.1。
步驟2及3同實(shí)施例4步驟2及3。1H NMR(CD3OD)δ9.21(d，1H)，8.55(dd，1H)，7.76(d，1H)，7.75(d，1H)，7.49(s，1H)，7.25(dd，1H)，6.66(dd，1H)，4.78(2H)。質(zhì)譜(ESI)，M+1309.1。
實(shí)施例29 化合物149
步驟1向3-氯苯酚(0.062克，0.48毫摩爾)及氫化鈉(0.058克，1.44毫摩爾60％NaH于礦物油中)的DMF(5毫升)溶液中于室溫在氮?dú)庀录尤雽?shí)施例22步驟1產(chǎn)物(0.11克，0.24毫摩爾)，混合物攪拌過(guò)夜。然后加水，混合物用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾及真空濃縮。以使用乙酸乙酯的制備型硅膠TLC純化，獲得產(chǎn)物。1HNMR(CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.60(m，1H)，7.47(m，1H)，7.22(m，3H)，7.00(m，2H)，6.88(dd，1H)，6.60(dd，1H)，5.93(br.s，2H)，4.75(s，2H)，3.80(m，4H)，3.17(m，4H).質(zhì)譜(ESI)，M+1530.1實(shí)施例30 化合物150步驟1叔丁基鋰戊烷溶液(11.56毫升，19.7毫摩爾，1.7N于戊烷中)滴加至3-溴苯酚(1.0克，5.8毫摩爾)的THF(86毫升)溶液中，在氮?dú)庀吕鋮s至-78℃?；旌衔飻嚢?0分鐘。于-78℃加入4-氧代-1-哌啶羧酸芐基酯(1.35克，5.8毫摩爾)的THF(14毫升)溶液。混合物溫?zé)嶂潦覝?，攪?小時(shí)，分配于飽和碳酸氫鈉及乙酸乙酯之間。有機(jī)相用水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、真空濃縮及色譜分離，獲得B。質(zhì)譜(ESI)328.1，310.0。
步驟2將三乙基甲硅烷(1.45克，12.5毫摩爾)及三氟乙酸(1.42克，12.5毫摩爾)添加至步驟1產(chǎn)物B(0.87克，2.66毫摩爾)的二氯甲烷(23毫升)溶液中，在氮?dú)庀吕鋮s至-78℃。于-78℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后在室溫繼續(xù)攪拌20小時(shí)?；旌衔锓峙溆陲柡吞妓釟溻c及二氯甲烷之間。有機(jī)相用水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、真空濃縮及色譜分離，獲得C。質(zhì)譜(ESI)312.0。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(458毫克，1.47毫摩爾)如實(shí)施例11步驟3那樣處理，獲得D。質(zhì)譜(ESI)444.1。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(412毫克，0.93毫摩爾)如實(shí)施例11步驟4那樣處理，獲得E。質(zhì)譜(ESI)422.1。
步驟5步驟4產(chǎn)物E(250毫克，0.59毫摩爾)如實(shí)施例4步驟1那樣(但使用4當(dāng)量碳酸鈉)使用2-氨基-4，6-二氯嘧啶(195毫克，1.18毫摩爾)處理，獲得F。質(zhì)譜(ESI)423.1。
步驟6步驟5產(chǎn)物F(155毫克，0.37毫摩爾)與2-糠酰肼(60毫克，0.48毫摩爾)合并于正丁醇(3毫升)中?；旌衔飻嚢璨⒂?10℃加熱20小時(shí)。溫度冷卻至室溫，真空濃縮獲得固體G，固體G未進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。質(zhì)譜(ESI)513.1。
步驟7步驟6產(chǎn)物G(188毫克，0.37毫摩爾)與N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(1.65克，8.5毫摩爾)合并。混合物在氮?dú)庀掠?10℃攪拌及加熱4小時(shí)。混合物冷卻至室溫及真空濃縮。殘留物收集于2∶1水/甲醇中，于100℃加熱2小時(shí)，真空濃縮及分配于水及乙酸乙酯之間。有機(jī)相用食鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥、過(guò)濾、真空濃縮及色譜分離，獲得固體H。質(zhì)譜(ESI)495.1，1H NMR(CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.82(d，1H)，7.64(m，2H)，7.28-7.52(m，7H)，6.78(bs，1H)，6.63(m，1H)，5.19(s，2H)，4.38(bs，2H)，2.92(bs，2H)，2.80(m，1H)，1.91(d，2H)，1.70(m，2H)。
實(shí)施例31 化合物151實(shí)施例30步驟7產(chǎn)物(54毫克，0.11毫摩爾)與乙酸銨(7毫克，0.091毫摩爾)及10％Pd/C(8毫克)合并于甲醇(3毫升)中?；旌衔镌跉錃庀掠诖髿鈮杭笆覝?cái)嚢?小時(shí)?；旌衔镆怨柙逋吝^(guò)濾，濾液真空濃縮。濾液分配于飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷之間。有機(jī)相用食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、及真空濃縮，獲得固體。質(zhì)譜(ESI)361.1，1H NMR(CD3OD)δ8.00(s，1H)，7.94(d，1H)，7.76(s，1H)，7.34-7.44(m，3H)，7.25(m，1H)，6.67(m，1H)，3.23(d，2H)，2.82(m，3H)，1.93(d，2H)，1.80(m，2H)實(shí)施例32 化合物1522-(氨基甲基)吡啶(92毫克，0.85毫摩爾)，實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(100毫克，0.43毫摩爾)及碳酸鉀(177毫克，1.28毫摩爾)于正丁醇(2毫升)中的混合物于120℃在封管中加熱48小時(shí)?；旌衔锢鋮s至室溫，過(guò)濾及真空濃縮。殘留物用硅膠色譜法獲得固體。質(zhì)譜(ESI)308.1，1H NMR(CDCl3)δ8.57(m，1H)，7.68(m，1H)，7.57(s，1H)，7.34(d，1H)，7.21(m，1H)，7.14(dd，1H)，6.55(m，1H)，6.39(bs，1H)，6.05(s，2H)，5.87(s，1H)，4.54(d，2H)下列化合物以類似方式制備
實(shí)施例33 化合物156步驟13-(羥甲基)芐腈(2.0克，15毫摩爾)與三乙胺(9.11克，90毫摩爾)合并于二氯甲烷(200毫升)中?；旌衔镌诘?dú)庀吕鋮s至0℃，滴加亞磺酰氯(8.94克，75毫摩爾)?；旌衔镉?℃攪拌1小時(shí)，以冰處理，以飽和碳酸氫鈉中和及以乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水及食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾及真空濃縮，獲得固體B，未進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。1H NMR(CDCl3)δ7.70(s，1H)，7.63(m，2H)，7.49(t，1H)，4.59(s，2H)。
步驟2步驟1產(chǎn)物B(1.04克，6.86毫摩爾)，2，4-二氟苯基哌嗪(1.24克，6.24毫摩爾)，碳酸鉀(2.59克，19毫摩爾)及碘化鉀(1.04克，6.24毫摩爾)合并于乙腈(75毫升)中，在氮?dú)庀禄亓?0小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾，真空濃縮及硅膠色譜法純化，獲得C。質(zhì)譜(ESI)314.1。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(0.96克，3.06毫摩爾)的THF(5毫升)溶液滴加至LAH(0.128克，3.37毫摩爾)的THF(7毫升)懸浮液中，在氮?dú)庀吕鋮s至0℃?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，冷卻至0℃，以冰處理，以1N氫氧化鈉猝滅，溫?zé)峄厣潦覝?。所得固體經(jīng)過(guò)濾及以THF洗滌。濾液真空濃縮，獲得D，未進(jìn)一步純化即繼續(xù)反應(yīng)。質(zhì)譜(ESI)318.1。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(270毫克，0.85毫摩爾)如同實(shí)施例32一樣與實(shí)施例2步驟2(100毫克，0.43毫摩爾)化合，獲得固體E。質(zhì)譜(ESI)517.1，1H NMR(CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.39(s，1H)，7.27(m，3H)，7.21(m，1H)，7.07(d，1H)，6.92(m，3H)，6.60(dd，1H)，5.69(s，1H)，4.54(s，2H)，3.61(s，2H)，2.92(m，4H)，2.60(m，4H)下列化合物以類似方式制備
實(shí)施例34 化合物160步驟13-(氯甲基)-5-氰基吡啶鎓鹽酸鹽[如Chem，Pharm.Bull.38，1990，2446-58；Chem.Eur.J.3，1997，410-16中所述那樣制備](260毫克，1.38毫摩爾)，2，4-二氟苯基哌嗪(228毫克，1.15毫摩爾)及三乙胺(326毫克，3.22毫摩爾)合并于DMF(7毫升)中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?8小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s及分配于水及二氯甲烷之間。有機(jī)相用食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、真空濃縮及色譜法純化，獲得固體B。質(zhì)譜(ESI)315.1。
步驟2步驟1產(chǎn)物B(223毫克，0.71毫摩爾)，甲醇(3毫升)，THF(3毫升)，25％氫氧化銨(水溶液)(3毫升)及阮內(nèi)鎳合并，在帕爾瓶?jī)?nèi)用乙醇(0.050克)洗濕且于50psi加氫24小時(shí)?；旌衔锝?jīng)硅藻土過(guò)濾，濾液真空濃縮，獲得固體C，未經(jīng)進(jìn)一步純化即繼續(xù)進(jìn)行反應(yīng)。質(zhì)譜(ESI)319.1。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(230毫克，0.72毫摩爾)及實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(85毫克，0.36毫摩爾)如實(shí)施例32那樣化合，獲得固體D。質(zhì)譜(ESI)518.1，1H NMR(CD3OD)δ8.47(s，1H)，8.37(s，1H)，7.88(s，1H)，7.69(s，1H)，7.08(d，1H)，6.86(m，4H)，6.60(dd，1H)，5.77(s，1H)，4.62(s，2H)，3.62(s，2H)，3.04(m，2H)，2.89(m，2H)，2.65(m，2H)，2.56(m，2H)實(shí)施例35 化合物161
步驟14-(2-氯乙基)嗎啉鹽酸鹽(1.88克，10毫摩爾)及2-氰基苯酚(1.0克，8.4毫摩爾)如實(shí)施例33步驟2那樣化合，獲得油狀物B。質(zhì)譜(ESI)233.0。
步驟2步驟1產(chǎn)物B(502毫克，2.16毫摩爾)如實(shí)施例34步驟2那樣加氫，獲得油狀物C。質(zhì)譜(ESI)237.0。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(202毫克，0.85毫摩爾)和實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(100毫克，0.43毫摩爾)如實(shí)施例32那樣化合，獲得固體D。質(zhì)譜(ESI)436.1，1H NMR(CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.28(m，2H)，7.10(dd，1H)，6.93(m，2H)，6.60(dd，1H)，5.75(s，1H)，4.48(s，2H)，4.21(t，2H)，3.70(m，4H)，2.86(t，2H)，2.61(m，4H)下列化合物以類似方式制備 實(shí)施例36 化合物163
步驟12-氰基苯酚(1.0克，8.4毫摩爾)的DMF(30毫升)溶液滴加至在氮?dú)庀吕鋮s至0℃的氫化鈉(60％于油中，502毫克，12.6毫摩爾)的DMF(12毫升)懸浮液中。添加完成后，混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。加入2-溴乙基甲基醚(1.4克，10毫摩爾)，混合物攪拌70小時(shí)?；旌衔镎婵諠饪s。所得固體懸浮于己烷中，并傾析出。未溶解的固體分配于水及乙酸乙酯之間。有機(jī)相用水、食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、真空濃縮，與上述己烷洗液合并及色譜法純化，獲得油狀物B。質(zhì)譜(ESI)178.1。
步驟2步驟1產(chǎn)物(623毫克，3.52毫摩爾)如實(shí)施例34步驟2那樣加氫，獲得油狀物C。質(zhì)譜(ESI)182.0。
步驟3步驟2產(chǎn)物(152毫克，0.85毫摩爾)及實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(100毫克，0.43毫摩爾)如實(shí)施例32那樣化合，獲得油狀物D。質(zhì)譜(ESI)381.1，1H NMR(CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.24(m，2H)，7.09(dd，1H)，6.93(m，2H)，6.60(m，1H)，5.75(s，1H)，4.50(s，2H)，4.19(m，2H)，3.80(m，2H)，3.45(s，3H)實(shí)施例37 化合物164步驟12-(2-甲氧基乙氧基)苯甲醛[如Chem.Pharm.Bull.35，1987，1953-68所述那樣制備](400毫克，2.22毫摩爾)和2-甲氧乙基胺(228毫克，1.15毫摩爾)合并于甲醇(10毫升)中，混合物于室溫在氮?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。混合物冷卻至0℃，加入硼氫化鈉(134毫克，3.55毫摩爾)?；旌衔镉谑覝卦诘?dú)庀聰嚢?0小時(shí)。混合物分配于飽和碳酸氫鈉及乙醚之間。有機(jī)相用水及食鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。混合物過(guò)濾及真空濃縮，獲得油狀物B，未經(jīng)進(jìn)一步純化即繼續(xù)反應(yīng)。質(zhì)譜(ESI)240.1。
步驟2步驟1產(chǎn)物B(183毫克，0.77毫摩爾)及實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(90毫克，0.38毫摩爾)如實(shí)施例32那樣化合，獲得固體C。質(zhì)譜(ESI)439.1，1H NMR(CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.21(t，1H)，7.09(m，2H)，6.98(d，2H)，6.88(t，1H)，6.60(m，1H)，5.80(s，1H)，4.80(s，2H)，4.18(m，2H)，3.77(m，4H)，3.62(t，2H)，3.42(s，3H)，3.34(s，3H)下列化合物以類似方式制備

實(shí)施例38 化合物171步驟12-氰基苯甲醛(500毫克，3.8毫摩爾)，嗎啉(365毫克，4.2毫摩爾)及NaBH(OAc)3(1.21克，5.72毫摩爾)合并于THF(20毫升)中?；旌衔镉谑覝卦诘?dú)庀聰嚢?0小時(shí)?；旌衔镆?N氫氧化鈉猝滅及分配于水及乙酸乙酯之間。有機(jī)相用水及食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥、過(guò)濾、真空濃縮及色譜分離，獲得油狀物B。質(zhì)譜(ESI)203.0。
步驟2步驟1產(chǎn)物(172毫克，0.85毫摩爾)如實(shí)施例34步驟2那樣加氫，獲得油狀物C。質(zhì)譜(ESI)207.0。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(160毫克，0.77毫摩爾)與實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(90毫克，0.38毫摩爾)如同實(shí)施例32那樣化合，獲得固體D。質(zhì)譜(ESI)406.11H NMR(CD3OD)δ7.69(s，1H)，7.41(d，1H)，7.24(m，3H)，7.11(s，1H)，6.61(m，1H)，5.77(s，1H)，4.60(s，2H)，3.74(t，4H)，3.59(s，2H)，2.48(s，4H)
實(shí)施例39 化合物172步驟12-溴芐腈(3克，16.5毫摩爾)及1-哌嗪羧酸叔丁酯(3.68克，19.8毫摩爾)如實(shí)施例10步驟1那樣化合(但回流時(shí)間為20小時(shí)，粗產(chǎn)物經(jīng)色譜法純化)獲得油狀物B。1H NMR(CD3OD)δ7.60(m，2H)，7.14(m，2H)，3.62(s，4H)，3.14(t，4H)，1.49(s，9H)。
步驟2步驟1產(chǎn)物(440毫克，1.53毫摩爾)如實(shí)施例34步驟2那樣加氫，獲得油狀物C。質(zhì)譜(ESI)292.0。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(477毫克，1.64毫摩爾)及實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(193毫克，0.82毫摩爾)如實(shí)施例32那樣化合，獲得固體D。質(zhì)譜(ESI)491.1，1H NMR(CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.39(d，1H)，7.24-7.06(m，4H)，6.60(m，1H)，5.69(s，1H)，4.57(s，2H)，3.62(bs，4H)，2.91(bs，4H)，1.48(s，9H)下列化合物以類似方式制備
實(shí)施例40 化合物174實(shí)施例39步驟3產(chǎn)物(150毫克，0.31毫摩爾)，4M鹽酸/二噁烷(1毫升)與二噁烷(2毫升)化合?；旌衔镉谑覝卦诘?dú)庀聰嚢?0小時(shí)，然后真空濃縮。殘留物懸浮于乙醚中，再度真空濃縮，重復(fù)數(shù)次。所得固體收集于乙醚中，過(guò)濾及干燥(真空烘箱，50℃)，獲得固體。質(zhì)譜(ESI)391.1，1H NMR(CD3OD)δ7.91(s，1H)，7.43-7.17(m，6H)，6.78(m，1H)，3.66(s，2H)，3.43(bs，4H)，3.20(m，4H)。
實(shí)施例41 化合物175步驟1實(shí)施例39步驟1產(chǎn)物(1.11克，4.1毫摩爾)如實(shí)施例40那樣脫保護(hù)，獲得固體B。質(zhì)譜(ESI)188.0。
步驟2步驟1產(chǎn)物B的游離堿(200毫克，1.1毫摩爾)，三乙胺(130毫克，1.3毫摩爾)及乙酐(4毫升)合并?；旌衔镉谑覝卦诘?dú)庀聰嚢?0小時(shí)?；旌衔锝?jīng)真空濃縮及分配于飽和碳酸氫鈉及二氯甲烷之間。有機(jī)相用水、食鹽水洗滌及用硫酸鎂干燥，過(guò)濾及真空濃縮，獲得油狀物C，未經(jīng)進(jìn)一步純化即繼續(xù)反應(yīng)。質(zhì)譜(ESI)230.0。
步驟3步驟2產(chǎn)物C(230毫克，1.0毫摩爾)如實(shí)施例34步驟2那樣加氫，獲得油狀物D。質(zhì)譜(ESI)234.0。
步驟4步驟3產(chǎn)物D(235毫克，1.0毫摩爾)及實(shí)施例2步驟2產(chǎn)物(119毫克，0.50毫摩爾)如實(shí)施例32那樣化合。獲得固體E。質(zhì)譜(ESI)433.1，1H NMR(CD3OD)δ7.68(s，1H)，7.40(d，1H)，7.24-7.10(m，4H)，6.60(m，1H)，5.70(s，1H)，4.60(s，2H)，3.78(bs，2H)，3.73(t，2H)，2.96(dt，4H)，2.15(s，3H)下列化合物以類似方式制備
本發(fā)明的較好化合物包括但不限于選自下列組成的一組的化合物

和 實(shí)施例42本發(fā)明化合物的藥理活性是用下列離體試驗(yàn)及活體試驗(yàn)測(cè)量A2a受體活性而確定的。
人類腺苷A2a及A1受體競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合試驗(yàn)方案膜來(lái)源A2a人類A2a腺苷受體膜，類別#RB-HA2a，受體生物公司，美國(guó)馬里蘭州貝茨維爾。用膜稀釋緩沖液稀釋成17微克/100微升(參見(jiàn)下文)。
試驗(yàn)緩沖液膜稀釋緩沖液杜別克磷酸鹽緩沖食鹽水(Gibco/BRL)+10mM氯化鎂。
化合物稀釋緩沖液杜別克磷酸鹽緩沖食鹽水(Cibco/BRL)+補(bǔ)充1.6毫克/毫升甲基纖維素及16％DMSO的10mM氯化鎂。
每日新鮮制備。
配體A2a[3H]-SCH 58261，照客戶需求合成，艾莫森法馬西亞生物技術(shù)公司，美國(guó)紐約州匹斯卡塔威。儲(chǔ)備液是以膜稀釋緩沖液制備成1nM。最終試驗(yàn)濃度為0.5nM。
A1[3H]-DPCPX，艾莫森法馬西亞生物技術(shù)公司，美國(guó)紐約州匹斯卡塔威。儲(chǔ)備液以膜稀釋緩沖液制備成2nM。最終試驗(yàn)濃度為1nM。
非特異性結(jié)合A2a為確定非特異性結(jié)合，添加100nM CGS 15923(RBI公司，麻省拿提克)。工作儲(chǔ)備液系以化合物稀釋緩沖液制備成400nM。A1為確定非特異性結(jié)合，添加100μM NECA(RBI公司，麻省拿提克)。工作儲(chǔ)備液是以化合物稀釋緩沖液制備成400μM。
化合物稀釋制備1mM化合物的100％DMSO儲(chǔ)備溶液。以化合物稀釋緩沖液稀釋。以3μM至30pM范圍內(nèi)的10種濃度試驗(yàn)。以化合物稀釋緩沖液制備4X最終濃度工作溶液。
試驗(yàn)程序以深孔之96孔孔板進(jìn)行試驗(yàn)?？傇囼?yàn)容積為200微升。添加50微升化合物稀釋緩沖液(總配體結(jié)合)或50微升CGS 15923工作溶液(A2a非特異性結(jié)合)或50微升NECA工作溶液(A1非特異性結(jié)合)或50微升藥物工作溶液。添加50微升配體儲(chǔ)備液([3H]-SCH 58261用于A2a，[3H]-DPCPX用于A1)。添加100微升含適當(dāng)受體的稀釋膜?；旌稀Ｓ谑覝嘏嘤?0分鐘。使用Brandel細(xì)胞收集器用Packard GF/B過(guò)濾板收集。加入45微升Microscint 20(帕克公司)，使用Packard TopCount微閃爍計(jì)數(shù)器計(jì)數(shù)。使用迭代曲線擬合程序(Excel)擬合置換曲線確定IC50值。使用Cheng-Prusoff方程確定Ki值。
氟哌啶醇誘發(fā)大鼠強(qiáng)直性昏厥使用體重175-200克的雄性Sprague-Dawley大鼠(意大利凱爾可查爾斯河)。動(dòng)物進(jìn)行垂直格柵試驗(yàn)前90分鐘，經(jīng)皮下給藥多巴胺受體拮抗劑氟哌啶醇(1毫克/千克，皮下注射)誘發(fā)強(qiáng)直性昏厥狀態(tài)。為了本試驗(yàn)，大鼠置于25×43有機(jī)玻璃籠的金屬絲網(wǎng)蓋上，籠子相對(duì)于工作臺(tái)以70度角放置。大鼠以四肢全部外展且伸開(「青蛙姿」)置于格柵上。使用此種不自然的姿勢(shì)為本強(qiáng)直性昏厥試驗(yàn)之特異性所必需。測(cè)量放置足掌直至初次完全移開一足當(dāng)經(jīng)歷的時(shí)間(體面潛伏期)最長(zhǎng)經(jīng)歷120秒。
所評(píng)估之選擇性A2a腺苷拮抗劑是以對(duì)動(dòng)物評(píng)分前1及4小時(shí)以0.03及3毫克/千克范圍內(nèi)的劑量口服給藥的。
在單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中，確定了參考化合物L(fēng)-DOPA(25、50及100毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥)的抗強(qiáng)直性昏厥效果。
大鼠中前腦束之6-OHDA損傷全部實(shí)驗(yàn)使用體重275-300克之成年雄性Sprague-Dowley大鼠(意大利可莫?jiǎng)P爾可查爾斯河)。大鼠以每籠4頭圈養(yǎng)，自由取食及飲水，處于受控制溫度及12小時(shí)明/暗周期。手術(shù)前當(dāng)天，大鼠空腹過(guò)夜，任意給水。
根據(jù)Ungerstedt等人所述方法(Brain Research，1971，6-OHDA及兒茶酚胺神經(jīng)元，阿姆斯特丹北荷蘭，101-127)但有微小改變，進(jìn)行中前腦束單側(cè)6-羥基多巴胺(6-OHDA)損傷。簡(jiǎn)言之，動(dòng)物使用氯醛水合物(400毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥)麻醉，于6-OHDA注射前30分鐘使用地昔帕明(10毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥)處理，以期阻斷毒素由去甲腎上腺素能終端吸收。然后，動(dòng)物置于立體定位架上。反映頭顱上的皮膚，根據(jù)Pellegrino等人的圖集(Pellegrino L.J.，PellegrinoA.S.及Cushman A.J.，大鼠腦立體定位圖集，1979年，約紐普雷南(Plenum)出版社)取立體定位坐標(biāo)[-2.2前囟門后(AP)，+1.5前囟門側(cè)邊(ML)，7.8硬腦膜前側(cè)(DV)]。然后于損傷部位上方顱骨設(shè)一鉆孔，附著于漢爾頓注射器的針頭下降至左MFB。然后將8微克6-OHDA-HCl溶解于4微升食鹽水，含0.05％抗壞血酸作為抗氧化劑，使用輸注泵以1微升/1分鐘恒定流速輸注。又經(jīng)5分鐘后抽出針頭，關(guān)閉手術(shù)傷口，讓動(dòng)物復(fù)原2周。
損傷后2周，對(duì)大鼠給藥L-DOPA(50毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥)加芐絲肼(25毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥)，根據(jù)用自動(dòng)旋轉(zhuǎn)儀在2小時(shí)試驗(yàn)時(shí)間內(nèi)計(jì)算的完全對(duì)側(cè)旋轉(zhuǎn)次數(shù)選擇大鼠(初步試驗(yàn))。任何未顯示2小時(shí)至少旋轉(zhuǎn)200圈的大鼠均不包括在本實(shí)驗(yàn)中。
選用的大鼠于初步試驗(yàn)后3日接受試驗(yàn)藥物(最大多巴胺受體超敏感度)。在注射亞閾限劑量的L-DOPA(4毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥)加芐絲肼(4毫克/千克，經(jīng)腹膜內(nèi)給藥)前不同時(shí)點(diǎn)(即1、6、12小時(shí))，以0.1至3毫克/千克范圍內(nèi)的劑量水平經(jīng)口給藥新穎A2a受體拮抗劑，評(píng)比大鼠轉(zhuǎn)圈表現(xiàn)。
實(shí)施例43以下為含有本發(fā)明化合物之醫(yī)藥劑型實(shí)施例。
醫(yī)藥劑型實(shí)施例片劑

制備方法在適當(dāng)混合器內(nèi)混合第1及2項(xiàng)10-15分鐘。混合物使用第3項(xiàng)造粒。必要時(shí)通過(guò)粗篩(例如1/4英寸，0.63厘米)研磨濕粒。使?jié)窳８稍?。必要時(shí)將干燥顆粒過(guò)篩，混合第4項(xiàng)且混合10-15分鐘。加入第5項(xiàng)且混合1-3分鐘。在適當(dāng)壓片機(jī)上將混合物壓縮成適當(dāng)尺寸和重量。
膠囊劑

制造方法在適當(dāng)摻混機(jī)中將第1、2及3項(xiàng)混合10-15分鐘。加入第4項(xiàng)且混合1-3分鐘。在適當(dāng)膠囊機(jī)上將混合物灌裝于適當(dāng)兩件式硬明膠膠囊中。
雖然前文已經(jīng)結(jié)合特定實(shí)施方案說(shuō)明了本發(fā)明，但其許多替代、修改及變化對(duì)業(yè)內(nèi)一般技能人士是顯而易見(jiàn)的。全部此類替代、修改及變化意圖皆落入本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種具有結(jié)構(gòu)式I的化合物 或其醫(yī)藥上可接受鹽或溶劑合物；其中R選自由R4-雜芳基、R5-苯基、(C4-C6)環(huán)烯基、-C(＝CH2)CH3、-C≡C-CH3、 -CH＝C(CH3)2、 及-CH＝CH-CH3組成的一組；R2選自由-W-X、-NR19(CH2)m-W-X、及-NR19CH(CH3)-W-X組成的一組，或R2選自由烷基、鏈烯基及-NR18R19組成的一組，其中該烷基、鏈烯基或-NR18R19是任選地有-W-X取代的；R3選自由H、鹵原子、烷基、三氟甲基、烷氧基、烷氧烷基、羥烷基、烷基氨基、烷基氨基烷基、二烷基氨基、二烷基氨基烷基、氨基烷基、芳基、雜芳基、及CN組成的一組；R4為1至3個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、(C1-C6)-烷基、-CF3、鹵原子、-NO2、-NR15R16、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亞磺酰基、(C1-C6)烷磺?；?COOR17及-C(O)NR6R7組成的一組；R5為1至5個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、-CN、-NH2、(C1-C6)烷基氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、-S(O)0-2(C1-C6)烷基及-CH2-SO2-苯基組成的一組；R6及R7為相同或相異，且各自獨(dú)立地選自由氫及(C1-C6)烷基組成的一組；R8為1至5個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、鹵原子、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、-CN、氨基、二-((C1-C6)烷基)氨基、-CF3、-OCF3、乙?；?、-NO2、羥基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)-烷氧基)(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)-烷氧基(C1-C6)烷氧基-(C1-C6)-烷氧基、羧基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷氧基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷氧基、嗎啉基、(C1-C6)烷基-SO2-、(C1-C6)烷基-SO2-(C1-C6)烷氧基、四氫吡喃氧基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)-烷氧基、(C1-C6)-烷氧羰基、(C1-C6)烷基羰氧基(C1-C6)-烷氧基、-SO2NH2、苯氧基、 -O-CH2-P(O)(OR6)2-、以及-P(O)(OR6)2組成的一組；或相鄰的R8取代基共同形成為-O-CH2-O-、-O-CH2CH2-O-、-O-CF2-O-或-O-CF2CF2-O-，且與其所連接的碳原子一起形成一個(gè)環(huán)；R9選自由(C1-C6)烷基、R8-芳基-、R8-芳基(C1-C6)烷基-、噻吩基、吡啶基、(C3-C6)-環(huán)烷基、(C1-C6)烷基-OC(O)-NH-(C1-C6)烷基-、二-((C1-C6)烷基)氨基甲基、環(huán)雜烷基(C1-C6)烷基、芳氧基(C1-C6)烷基、烷氧基(C1-C6)烷基以及 組成的一組；R10為1-2個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、(C1-C6)烷基、R5-芳基及R4-雜芳基組成的一組，或同一個(gè)碳上的兩個(gè)R10取代基可形成＝O；R11為氫或(C1-C6)烷基；-C(O)烷基或R17與R11合在一起形成-(CH2)p-A-(CH2)q，其中p及q各自獨(dú)立地為2或3，以及A選自由一個(gè)鍵、-CH2-、-S-及-O-組成的一組，以及與它們所連接的氮一起形成一個(gè)環(huán)；R12為1-2個(gè)相同或相異的取代基且獨(dú)立地選自由氫、(C1-C6)烷基、羥基、(C1-C6)烷氧基、鹵原子及-CF3組成的一組；R13選自由H、(C1-C6)烷基、苯基、芐基、(C2-C6)鏈烯基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、二-((C1-C6)烷基)氨基(C1-C6)烷基、吡咯烷基(C1-C6)烷基及哌啶子基(C1-C6)烷基組成的一組；R14選自由H、鹵原子、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基組成的一組；R15選自由H及(C1-C6)烷基組成的一組；R16選自由H、(C1-C6)烷基-C(O)-及(C1-C6)烷基-SO2-組成的一組；R17選自由(C1-C6)烷基、(C1-C6)羥烷基、(C3-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、烯丙基、炔丙基、R8-雜芳基-、R8-芳基-及R8-芳基(C1-C6)烷基-組成的一組；R18選自由一個(gè)鍵、-CH2-、-CH(OH)-、-CH(CH3)-、-C(CH3)n-、-(CH2)n-及-O(CH2)n-組成的一組；R19選自由H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基(C1-C6)環(huán)烷基、(C1-C6)環(huán)烷基(C1-C6)烷基及(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基組成的一組；Q及Q1為相同或相異且各自獨(dú)立地選自由 和 組成的一組；m及n各自獨(dú)立地為1-3；p及q各自獨(dú)立地為0-2；s為0-4；W為芳基或有1-3個(gè)可相同或相異且獨(dú)立地選自由N、O和S組成的一組的雜原子的雜芳基，其中該芳基或雜芳基任選地有1-3個(gè)取代基取代，該取代基可相同或相異且獨(dú)立地選自由烷基、芳基、烷基環(huán)烷基、鹵原子、羥基、羥烷基、烷氧基、烷基烷氧基、烷氧基烷氧基、-NR6R7、(C2-C6)鏈烯基及-CN組成的一組，或X選自由H、NH2、-N(R6)(CH2)s-芳基、-N(R6)(CH2)s-雜芳基、-N(R6)(CH2)m+1-OH、及-N(CH3)2，或X為-R18-Y-Z，Y選自由-N(R6)CH2CH2N(R7)-、-N(R6)(CH2)n芳基、-OCH2CH2N(R6)-、-O-、-S-、-CH2S-、-(CH2)2-3-N(R6)-、R8-二價(jià)雜芳基， 和 組成的一組；以及Z選自由H、烷基、烷氧基烷基、R8-芳基-、R8-芳基(C1-C6)烷基-、R8-雜芳基-、R8-雙環(huán)烷基-、氨基烷基、烷基氨基、NH2、-N-(R6)(CH2)s-芳基、-N(R6)(CH2)s-雜芳基、-N(R6)C(O)OR17、烷基環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基、環(huán)雜烷基烷基、烷氧基環(huán)雜烷基、雜芳基；R8-苯并稠合雜芳基-、二苯甲基及R9-C(O)-組成的一組；或當(dāng)Y為 時(shí)，Z也可為-OH、R9-SO2-、R17-N(R11)(CH2)s-C(O)-、R17-OC(O)-、R17-O(CH2)nC(O)-、苯并稠合雜芳基(CH2)nC(O)-、苯并稠合雜芳基(CH2)n-或R17-N(R11)-C(S)-；或當(dāng)Q為 時(shí)，Z也可為R17R11N-、苯基氨基或吡啶基氨基；或Z與Y合在一起選自由下列基團(tuán)組成的一組 或其N-氧化物， 和
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R為
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R3為H。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R為 以及R3為H。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，選自由得自實(shí)施例1-41的化合物1-66、77-86及88-177中任何一種組成的一組。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，選自由下列組成的一組 和
7.一種醫(yī)藥組合物，包含一種或多種權(quán)利要求1的化合物以及一種或多種可接受載體。
8.按照權(quán)利要求7的醫(yī)藥組合物，進(jìn)一步包含一種或多種其它可用于治療帕金森病的藥劑。
9.按照權(quán)利要求8的醫(yī)藥組合物，其中所述一種或多種其它可用于治療帕金森病的藥劑選自由L-DOPA、多巴胺能激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧酶抑制劑以及COMT抑制劑組成的一組。
10.一種治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或中風(fēng)的方法，包含對(duì)需要此種治療的患者給藥一種或多種權(quán)利要求1的化合物。
11.按照權(quán)利要求10的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為認(rèn)知疾病或神經(jīng)退化疾病。
12.按照權(quán)利要求10的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為帕金森病、老年癡呆或器質(zhì)性來(lái)源的精神病。
13.按照權(quán)利要求12的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為帕金森病。
14.按照權(quán)利要求13的方法，進(jìn)一步包含給藥一種或多種其它可用于治療帕金森病的藥劑，該藥劑可相同或相異，且獨(dú)立地選自L-DOPA、多巴胺能激動(dòng)劑、MAO-B抑制劑、DOPA脫羧酶抑制劑以及COMT抑制劑組成的一組。
15.一種藥劑盒，包含在單一包裝內(nèi)的分開容器中組合用于治療帕金森病的醫(yī)藥組合物，其中一個(gè)容器含有一種包含一種或多種式I化合物于一種或多種醫(yī)藥上可接受載體中的醫(yī)藥組合物；且其中在各分開容器中，一種或多種醫(yī)藥組合物各自包含一種或多種可用于帕金森病治療的藥劑于一種或多種醫(yī)藥上可接受載體中。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I之化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽類或溶劑合物，其中R、R
文檔編號(hào)A61P25/28GK1596258SQ02823922
公開日2005年3月16日 申請(qǐng)日期2002年11月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月30日
發(fā)明者J·J·馬塔斯, J·P·卡爾德維爾, D·圖爾施安, L·S·西爾弗曼, B·R·諾伊施塔特 申請(qǐng)人:先靈公司