專利名稱：酰胺基取代的咪唑并吡啶的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及在1-位上具有酰胺官能基的咪唑并吡啶化合物，和涉及含有所述化合物的藥物組合物。本發(fā)明進一步涉及這些化合物作為免疫調(diào)節(jié)劑以誘導動物中細胞因子的生物合成和治療疾病包括病毒性疾病和腫瘤性疾病的用途。本發(fā)明還進一步涉及上述化合物及其合成過程中所使用的中間體的制備方法。
背景技術(shù)：
關于1H-咪唑并[4，5-c]喹啉環(huán)系的首篇可靠的報道，是由Backman等在J.Org.Chem.15，1278-1284(1950)中描述可能能夠用作抗瘧疾劑的1-(6-甲氧基-8-喹啉基)-2-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。隨后報道了多種取代的咪唑并[4，5-c]喹啉的合成。例如，由Jain等人，J. Med.Chem.11，pp87-92(1968)，合成了可以作為抗驚厥藥和心血管藥的1-[2-(4-哌啶基)乙基]-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉化合物。此外，Baranov等在Chem.Abs.85，94362(1976)中，公開了幾個2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉化合物，以及Berenyi等在J.Heterocyclic Chem.18，1537-1540(1981)中，也已經(jīng)公開了某些2-氧代咪唑并[4，5-c]喹啉。
隨后發(fā)現(xiàn)某些1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺及其1-和2-取代的衍生物可用作抗病毒劑，支氣管擴張劑和免疫調(diào)節(jié)劑。這些還具體在美國專利US 4,689,338；4,698,348；4,929,624；5,037,986；5,268,376；5,346,905；和5,389,640進行了描述。
在美國專利US 5,446,153；5,494,916；和5,644,063中公開了用作免疫反應調(diào)節(jié)劑的取代的1H-咪唑并吡啶-4-胺化合物，但這些專利中公開的化合物在1-位上沒有胺取代。在PCT申請WO 00/76505，WO00/76518，美國專利6331539中公開了某些在1-位具有酰胺基，磺酰胺和脲官能基的1H-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺。上述所有的專利以及公開的專利申請均引入本文作為參考。
盡管有近期新發(fā)現(xiàn)的作為免疫反應調(diào)節(jié)劑的化合物，但是對具有通過誘導細胞因子生物合成或其它機理來調(diào)節(jié)免疫反應能力的化合物的需求一直是存在的。

發(fā)明內(nèi)容
我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組新的可誘導動物中細胞因子生物合成的化合物。因此，本發(fā)明提供了在1-位上具有酰胺官能基的咪唑并吡啶-4-胺化合物。我們發(fā)現(xiàn)這些化合物可以用作細胞因子生物合成的誘導劑，這些化合物如式(I)所示，更具體的如下文所示。式(I)如下所示 其中X，Y，Z，R1，R2，R3，R4和R5如這里所述。
式(I)化合物由于給動物施用時表現(xiàn)出誘導細胞因子生物合成和另外調(diào)節(jié)免疫反應的能力，所以可以用作免疫反應調(diào)節(jié)劑。這使得該化合物可用于治療相應于免疫反應的這些變化的一系列疾病，如病毒性疾病和腫瘤。
本發(fā)明進一步提供了含有免疫反應調(diào)節(jié)化合物的藥物組合物，提供了通過給動物施用式(I)化合物來誘導動物中細胞因子生物合成，治療動物病毒感染，和/或治療腫瘤性疾病的方法。
此外，本發(fā)明還提供了本發(fā)明化合物及其合成過程中所用中間體的合成方法。
發(fā)明詳述如前所述，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些可以誘導細胞因子生物合成和調(diào)節(jié)動物免疫反應的化合物。所述化合物為如下式(I)所示的化合物 其中X表示亞烷基或亞烯基；Y表示-CO-或者-CS-；Z表示一個鍵，-O-或者-S-；R1表示芳基，雜芳基，雜環(huán)基，烷基或烯基，所述各個基團可以是未被取代的或者被一個或多個各自獨立地選自下述基團的取代基所取代-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的環(huán)烷基；-取代的芳基；
-取代的雜芳基；-取代的雜環(huán)基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-取代的雜芳基；-O-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-O-(烷基)0-1-取代的雜環(huán)基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-2-取代的芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的雜環(huán)基；-(烷基)0-1-N(R6)2；-(烷基)0-1-NR6-CO-O-烷基；-(烷基)0-2-NR6-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-芳基；-(烷基)0-2-NR6-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-雜芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-取代的雜芳基；-N3；-鹵原子；-鹵代烷基；-鹵代烷氧基；
-CO-鹵代烷基；-CO-鹵代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；和在烷基，烯基和雜環(huán)基情況下可以是氧代；R2選自下述基團-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；
-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-雜芳基；和-CO-取代的雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；每一個R5各自獨立地表示H或C1-10烷基，或者R5可以與X連接后形成含有一個或兩個雜原子的環(huán)；或者，當R1表示烷基，R5和R1可以連接成環(huán)；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
化合物的制備本發(fā)明化合物可以按照反應流程I制備，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，Y和Z的定義如上所述，Bn表示芐基和R’表示1-4個碳原子的烷基，1-4個碳原子的全氟烷基，苯基，或被鹵素或1-4個碳原子烷基取代的苯基。
在反應流程I步驟(1)中，式X所示的3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯與式R1-Z-Y-N(R5)-X-NH2所示的胺反應得到式XI所示的3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯。由于原則上可以被置換的兩個磺酸基的存在，反應可能產(chǎn)生多種反應產(chǎn)物混合物，該混合物通過常規(guī)技術(shù)如柱層析法易被分離。該反應優(yōu)選在叔胺如三乙胺存在下、通過向式X化合物在合適的溶劑如二氯甲烷的溶液中加入胺而進行。由于磺酸基是易離去基團，反應可在低溫(0℃)下進行以減少不需要的2-氨基化和2，4-二氨基化的副產(chǎn)物的量。3-硝基吡啶-2，4-二磺酸酯是已知的，通過已知的合成方法很容易制備，參見例如Lindstom等，美國專利US 5,446,153等和其中引述的參考文獻。
在反應流程I步驟(2)中，使式XI所示的3-硝基-4-氨基吡啶-2-磺酸酯與二芐基胺反應得到式XII所示的2-二芐基氨基-3-硝基吡啶-4-胺。該反應是在惰性溶劑如苯、甲苯或二甲苯中，混合式XI所示化合物、二芐基胺以及叔胺如三乙胺并加熱所得混合物而進行的。
在反應流程I步驟(3)中，將式XII所示的2-二芐基氨基-3-硝基吡啶-4-胺中的硝基還原為氨基。還原反應優(yōu)選采用NiB2，它由硼氫化鈉和氯化鎳水合物的甲醇溶液中就地產(chǎn)生。該反應優(yōu)選在室溫下進行。
在反應流程I步驟(4)中，使式XIII所示的2-二芐基氨基吡啶-3，4-二胺與羧酸或其等同物反應得到式XV所示的4-二芐基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。合適的羧酸的等同物包括原酸酯和鏈烷酸1，1-二烷氧基烷酯。選擇的羧酸或其等同物應能夠使得式XV所示的化合物得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氫的化合物，和原乙酸三乙酯可以制得其中R2是甲基的化合物。該反應可在沒有溶劑或在惰性溶劑如甲苯存在下進行。反應應充分加熱以除去反應中生成的任何副產(chǎn)物醇或水。可以任選加入催化劑如吡啶鹽酸鹽。
或者式XV化合物可以通過兩步制備(a)使式XIII所示的二胺與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br所示的酰鹵反應得到式XIV所示的化合物，然后(b)環(huán)化。在步驟(4a)中，將酰鹵加到二胺在惰性溶劑中形成的溶液中，惰性溶劑如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反應可在室溫下進行。在步驟(4b)中，在堿存在下將步驟(4a)產(chǎn)物在醇溶劑中加熱，優(yōu)選的在過量三乙胺存在下在乙醇中加熱回流步驟(4a)產(chǎn)物或?qū)⑵渑c氨甲醇溶液一起加熱?；蛘卟襟E(4b)也可以通過在吡啶中加熱步驟(4a)產(chǎn)物進行。如果步驟(4a)就是在吡啶中進行的，那么步驟(4b)就可在分析顯示步驟(4a)已經(jīng)完成后直接加熱反應混合物來進行。
在反應流程I步驟(5)中，氫解式XV所示的4-二芐基氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式I所示4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。優(yōu)選地，在氫氧化鈀/存在下加熱式XV所示化合物的甲酸溶液，采用常規(guī)技術(shù)可以分離所得到的產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應流程I
本發(fā)明化合物可以根據(jù)反應流程II來制備，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定義如上所述，Bn為芐基，BOC是叔丁氧羰基和W是O或S。
在反應流程II步驟(1)中除去式XVI的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶上的氨基保護基得到式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。優(yōu)選地，在室溫下用三氟甲磺酸(tricflic acid)處理式XVI化合物在合適溶劑如二氯甲烷中形成的溶液。采用在反應流程I中所述的合成方法可以制備得到式XVI所示化合物。在步驟(1)中，式X所示的2，4-二磺酸酯與式BOC-NR5-X-NH2胺反應，然后如上所述進行步驟2-4得到式XVI所示化合物，它是式XV所示化合物的下游產(chǎn)品。
在反應流程II步驟(2a)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與式R1-C(O)Cl所示酰氯或式R1-C(O)OC(O)-R1所示酸酐反應得到式XVII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基酰胺，后者是式I的下位組。反應優(yōu)選在堿如三乙胺存在下將酰鹵或酸酐加到式II所示化合物在合適溶劑如二氯甲烷或乙腈中形成的溶液中進行。反應可在低溫(0℃)或室溫下進行。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
在反應流程II步驟(2b)中，式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與式R1-N＝C＝O所示的異氰酸酯或式R1-N＝C＝S所示的異硫代氰酸酯反應，得到式XVIII所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基脲或硫脲。反應優(yōu)選在低溫(0℃)下將異氰酸酯或異硫代異氰酸酯加到式II化合物在合適溶劑如二氯甲烷中形成的溶液中進行。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
在反應流程II步驟(2c))中，式II所示的IH-咪唑并[4，5-c]吡啶與式R1-S(O)2-Cl所示的磺酰氯或式R1-S(O)2-O-S(O)2-R1所示的磺酸酐反應，得到式XIX所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。反應優(yōu)選在堿如三乙胺存在下，將磺酰氯或磺酸酐加到式II所示化合物在合適溶劑如二氯甲烷中形成的溶液中進行。反應可在低溫(0℃)或室溫下進行。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應流程II 本發(fā)明化合物可以根據(jù)反應流程III制備，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定義如上所述。
在反應流程III步驟(1)中，式II所示1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與式R1-N(R6)S(O)2-Cl磺酰氯反應，得到式XXI所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。反應優(yōu)選在堿如三乙胺存在下，將氨磺酰氯加到式II化合物在合適溶劑如1，2-二氯乙烷中形成的溶液中進行。反應可在高溫下進行。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
或者，式XXI所示磺酰胺可通過兩步制備，(a)式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶與磺酰氯反應就地生成式XX所示氨磺酰氯，然后(b)使所得到的氨磺酰氯與式R1-N(R6)H所示胺反應。在步驟(1a)中，反應在1當量4-(二甲基氨基)吡啶存在下，將磺酰氯的二氯甲烷溶液加到式II所示化合物的溶液中。反應優(yōu)選在低溫(-78℃)下進行。加料完畢后，可使得反應混合物任選地恢復到室溫。在步驟(1b)中，將含有2當量R1-N(R6)H和2當量三乙胺的二氯甲烷溶液加到步驟(1a)的反應混合物中，反應優(yōu)選在低溫(-78℃)下進行。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應流程III 本發(fā)明化合物可以按照反應流程IV制備，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定義如上所述，和BOC表示叔丁氧羰基。
在反應流程IV步驟(1)中，采用常規(guī)氯化試劑氯化式XXII所示的2，4-二羥基-3-硝基吡啶得到式XXIII所示的2，4-二氯-3-硝基吡啶。優(yōu)選地，式XXII化合物與磷酰氯混合并加熱。式XXII所示2，4-二羥基-3-硝基吡啶化合物許多是已知的，而其他的化合物通過已知的方法很容易制備，參見例如Lindstom等，美國專利US 5,446,153和其中所引述的參考文獻。
在反應流程IV步驟(2)中，使式XXIII所示2，4-二氯-3-硝基吡啶與式BOC-NR5-X-NH2所示胺反應得到式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶。該反應優(yōu)選在叔胺如三乙胺存在下，將胺加到式XXIII所示化合物在合適的溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中形成的溶液中進行的。
在反應流程IV步驟(3)中，式XXIV所示的2-氯-3-硝基吡啶與苯酚反應得到式XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶。苯酚與氫化鈉在合適的溶劑如二甘醇二甲醚或四氫呋喃中反應得到酚鹽。然后所得到的酚鹽可選擇在室溫或在高溫下與式XXIV所示化合物反應。
在反應流程IV步驟(4)中，還原式XXV所示的3-硝基-2-苯氧基吡啶得到XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶。優(yōu)選地，上述還原反應采用常規(guī)的多相氫化催化劑如鉑/碳，或鈀/碳。反應在帕爾反應器中在合適的溶劑如異丙醇或甲苯或它們的混合溶劑中順利進行。
在反應流程IV步驟(5)中，XXVI所示的3-氨基-2-苯氧基吡啶與羧酸或其等同物反應得到式IV所示的4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]喹啉。合適的羧酸的等同物包括原酸酯和鏈烷酸1，1-二烷氧基烷酯。選擇的羧酸或其等同物應能夠使得在式IV所示化合物中得到需要的R2取代基。例如，原甲酸三乙酯可以制得其中R2是氫的化合物，和原戊酸三甲酯可以制得其中R2是丁基的化合物。該反應可在沒有溶劑或在惰性溶劑如甲苯存在下進行。反應應充分加熱以除去反應中生成的任何副產(chǎn)物醇或水?？梢匀芜x加入催化劑如吡啶鹽酸鹽。
或者步驟(5)可以通過下述步驟進行(i)使式XXVI化合物與式R2C(O)Cl或R2C(O)Br所示的酰鹵反應，然后(ii)環(huán)化。在步驟(i)中，將酰鹵加到式XXVI所示化合物在惰性溶劑中形成的溶液中，惰性溶劑如乙腈、吡啶或二氯甲烷。反應可在室溫下進行?？蛇x地，吡啶鹽酸鹽作為催化劑。在步驟(ii)中，在吡啶中加熱步驟(i)產(chǎn)物。如果步驟(i)是在吡啶中進行的，那么這兩步就可以合為一步。
在反應流程IV步驟(6)中，除去式IV所示化合物中的BOC基團得到式V所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。優(yōu)選地，在低溫下用三氟乙酸或鹽酸處理式IV所示化合物在合適的溶劑如二氯甲烷中形成的溶液。
在反應流程IV步驟(7)中，采用反應流程II步驟(2c)的方法將式V所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶轉(zhuǎn)化為式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。
在反應流程IV步驟(8)中，氨化式VI所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺得到式XIX所示的4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基磺酰胺。反應可通過在密封管中混合式VI化合物與乙酸銨并加熱(～150℃)實現(xiàn)。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應流程IV 本發(fā)明化合物可以按照反應流程V制備，其中R1，R2，R3，R4，R5和X的定義如上所述，和BOC表示叔丁氧羰基。
在反應流程V步驟(1)中，胺化式IV所示4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶得到式XXVIII所示N-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基乙酰胺，后者是式I的下位組。優(yōu)選地，在高溫下(140～160℃)混合式IV所示化合物與乙酸銨。優(yōu)選地，該反應可以在高壓釜中進行。
在反應流程V步驟(2)中，在酸性條件下水解式XXVIII所示N-(4-氨基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙酰胺，得到式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。優(yōu)選地，混合式XXVIII所示化合物與鹽酸/乙醇并加熱。
在反應流程V步驟(3)中，采用常規(guī)方法將式II所示的1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺轉(zhuǎn)化成式XVII所示的酰胺，后者是式I的下位組。該反應可以根據(jù)反應流程II步驟(2a)所描述的方法進行。采用常規(guī)方法可以分離產(chǎn)物或其可藥用鹽。
反應流程V 本發(fā)明也提供了可用于合成式I化合物的新的中間體化合物，這些中間體的結(jié)構(gòu)式(II)-(VI)化合物將詳述如下。
式(II)所示的一組中間體化合物
其中X表示亞烷基或亞烯基；R2選自下述基團-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-雜芳基；-取代雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；
-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-雜芳基；和-CO-取代的雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；和每一個R5各自獨立地表示H或C1-10烷基，或者R5可以與X連接后形成含有一個或兩個雜原子的環(huán)；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
式(III)所示的另一組中間體化合物 其中Q表示NO2或NH2；X表示亞烷基或亞烯基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及每一個R5各自獨立地表示H或C1-10烷基；或其可藥用鹽。
式(IV)所示的另一組中間體化合物 其中
X表示亞烷基或亞烯基；R2選自下述基團-氫；-烷基；-芳基；-取代芳基；-雜芳基；-取代雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；
-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-雜芳基；和-CO-取代的雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及R5表示H或C1-10烷基；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
式(V)所示的另一組中間體化合物 其中X表示亞烷基或亞烯基；R2選自下述基團-氫；-烷基；-芳基；-取代芳基；
-雜芳基；-取代雜芳基；-烯基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；
-CO-雜芳基；和-CO-取代的雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及R5表示H或C1-10烷基；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
式(VI)所示的另一組中間體化合物 其中X表示亞烷基或亞烯基；R1為芳基，雜芳基，雜環(huán)基，C1-20烷基或者C2-20烯基，各個基團可以是未被取代的或被一個或多個獨立選自下述基團的取代基所取代-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的環(huán)烷基；
-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2-烷基；-S(O)0-2(烷基)0-1芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1雜芳基-S(O)0-2-(烷基)0-1雜環(huán)基-(烷基)0-1-N(R6)2；-(烷基)0-1-NR6-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-雜芳基；-N3；-鹵原子；-鹵代烷基；-鹵代烷氧基；-CO鹵代烷基；-CO-鹵代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；和在烷基，烯基，雜環(huán)基情況下，可以是氧代；R2選自下述基團-氫；-烷基；
-烯基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一或多個選自下述的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；以及R5表示H或C1-10烷基；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
這里所用的術(shù)語“烷基”、“烯基”和前綴“烷”包括直鏈或支鏈基團也包括環(huán)狀基團，即環(huán)烷基和環(huán)烯基。除非特別說明，這些基團是指含有1-20個碳原子，而烯基是指含有2-20個碳原子。優(yōu)選的基團含有至多10個碳原子。環(huán)狀基團可以是單環(huán)或多環(huán)的和優(yōu)選含3-10個環(huán)碳原子。環(huán)狀基團的實例包括環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丙基甲基和金剛烷基。
這里的術(shù)語“鹵代烷基”是指被一個或多個鹵原子取代的基團，包括全氟烷基。該定義也適合于含前綴“鹵”的基團。合適的鹵代烷基的實例包括氯甲基，三氟甲基等。
這里的術(shù)語“芳基”包括碳芳環(huán)或環(huán)系。芳基的實例包括苯基、萘基、聯(lián)苯基、芴基或茚基。術(shù)語“雜芳基”是指包括含至少一個環(huán)雜原子(如O，S，N)的芳環(huán)或環(huán)系。合適的雜芳基包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，喹啉基，異喹啉基，吲哚基，異吲哚基，三唑基，吡咯基，四唑基，咪唑基，吡唑基，噁唑基，噻唑基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，咔唑基，苯并噁唑基，嘧啶基，苯并咪唑基，喹喔啉基，苯并噻唑基，1，5-二氮雜萘基，異噁唑基，異噻唑基，嘌呤基，喹唑啉基等。
“雜環(huán)基”是指包括含至少一個環(huán)雜原子(如O，S，N)的非芳香環(huán)或環(huán)系并且包括所有上述雜芳基的全飽和或部分飽和的衍生物。雜環(huán)基的實例包括吡咯烷基，四氫呋喃基，嗎啉基，硫代嗎啉基，哌啶基，哌嗪基，噻唑烷基，異噻唑烷基和咪唑烷基。
這里的芳基，雜芳基，和雜環(huán)基可以是未取代的或被一個或多個獨立選自下述基團的取代基所取代烷基，烷氧基，亞甲基二氧基，亞乙基二氧基，烷硫基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，鹵代烷硫基，鹵素，硝基，羥基，巰基，氰基，羧基，甲?；?，芳基，芳氧基，芳硫基，芳基烷氧基，芳基烷硫基，雜芳基，雜芳氧基，雜芳硫基，雜芳基烷氧基，雜芳基烷硫基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，雜環(huán)基，雜環(huán)烷基，烷基羰基，烯基羰基，烷氧基羰基，鹵代烷基羰基，鹵代烷氧基羰基，烷硫基羰基，烷硫基羰基，芳基羰基，雜芳基羰基，芳氧基羰基，雜芳氧基羰基，芳硫基羰基，雜芳硫基羰基，烷?；趸轷；蚧轷；被?，芳基蒈酮氧基，芳基羰基硫基，烷基氨基磺酰基，烷基磺?；?，芳基磺酰基，雜芳基磺酰基，芳基二嗪基，烷基磺?；被?，芳基磺?；被蓟榛酋；被?，芳基羰基氨基，烯基羰基氨基，烷基羰基氨基，芳基烷基羰基氨基，雜芳基羰基氨基，雜芳基烷基羰基氨基，烷基磺?；被┗酋；被蓟酋；被?，芳基烷基磺?；被?，雜芳基磺酰基氨基，雜芳基烷基磺酰基氨基，烷基氨基羰基氨基，烯基氨基羰基氨基，芳基氨基羰基氨基，芳基烷基氨基羰基氨基，雜芳基氨基羰基氨基，雜芳基烷基氨基羰基氨基，在雜環(huán)基情況下，也表示氧代。如果其它基團被描述為“取代的”或“任選取代的”，那么這些基團可以被一個或多個上面列舉的取代基所取代。
通常某些取代基是優(yōu)選的。例如，優(yōu)選的Y為-CO-；Z優(yōu)選表示鍵；和R1優(yōu)選表示C1-4烷基，芳基，或取代的芳基。優(yōu)選的R2包括含有1-4個碳原子的烷基(即，甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，仲丁基，異丁基和叔丁基)，甲氧基乙基，乙氧基甲基和環(huán)丙基甲基。R3和R4優(yōu)選表示甲基。如果存在一個或多個上述優(yōu)選的取代基，它們可以任何組合方式在本發(fā)明化合物中存在。
本發(fā)明化合物包括其可藥用的任何形式，包括異構(gòu)體如非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體，鹽，溶劑化物，多晶型物，等等。特別的，如果某一化合物是光學活性的，那么本發(fā)明還特別包括各個化合物的對映異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體的外消旋混合物。
藥物組合物和生物活性本發(fā)明藥物組合物含有治療有效量的本發(fā)明上述化合物和可藥用載體。
術(shù)語“治療有效量”是指足以產(chǎn)生治療效果的本發(fā)明化合物的量，這里的治療效果是指例如產(chǎn)生細胞因子誘導作用、抗腫瘤活性和/或抗病毒活性。雖然，在本發(fā)明藥物組合物中采用的活性化合物的具體量取決于本領域普通技術(shù)人員公知的一些因素如化合物的理化性質(zhì)、載體的性質(zhì)和所采用的治療方案，但是本發(fā)明組合物應當含有足夠的活性成分使受者能夠得到劑量為約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg的化合物?？梢圆捎萌魏纬Ｒ?guī)劑型如片劑、錠劑、非腸道制劑、糖漿、霜劑、膏劑、氣霧劑、經(jīng)皮貼劑、經(jīng)粘膜貼劑等。
在施用時，本發(fā)明化合物可以作為治療方案中單獨的治療劑使用，也可以與一種或多種其它活性劑聯(lián)合用藥，這些活性劑包括其它的免疫調(diào)節(jié)劑、抗病毒劑、抗生素、抗體、蛋白、多肽、寡聚核苷酸等等。
下面進行的試驗證明本發(fā)明化合物顯示可誘導某些細胞因子產(chǎn)生。這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物可用作免疫反應調(diào)節(jié)劑以多種不同方式調(diào)節(jié)免疫反應，使得它們可以用于多種疾病的治療中。
可由施用本發(fā)明化合物誘導產(chǎn)生的細胞因子包括干擾素(α)(IFN-α)和/或腫瘤壞死因子(α)(TNF-α)以及某些白介素(IL)。其生物合成可由本發(fā)明化合物誘導的細胞因子包括IFN-α，TNF-α，IL-1，IL-6，IL-10和IL-12以及其它多種細胞因子。在這些作用中，上述細胞因子和其它細胞因子可以抑制病毒產(chǎn)生和腫瘤細胞生長，使得這些化合物可用于治療病毒性疾病和腫瘤。因此，本發(fā)明提供了誘導動物中細胞因子生物合成的方法，包括向動物施用有效量的本發(fā)明化合物或組合物。
已發(fā)現(xiàn)某些本發(fā)明化合物可以在不伴隨產(chǎn)生顯著水平炎性細胞因子的情況下，優(yōu)先誘導含有pDC2細胞(前體樹突細胞-2型)的造血細胞種群，例如PBMC(周圍血單核細胞)中的IFN-α的表達。
除了誘導細胞因子產(chǎn)生的能力，本發(fā)明化合物也影響到先天免疫系統(tǒng)的其它方面，例如可以刺激天然殺傷細胞的活性，這種作用也可能是基于細胞因子的誘導作用。本發(fā)明化合物也可以激活巨噬細胞，而巨噬細胞刺激氮氧化物的分泌和更多細胞因子的產(chǎn)生。進一步的，本發(fā)明化合物可以造成B-淋巴細胞的增殖和分化。
本發(fā)明化合物對獲得性免疫反應也有影響。例如，雖然不確信對T-細胞有直接的作用和對T-細胞細胞因子有直接的誘導作用，但當施用本發(fā)明化合物時，可以直接誘導1型輔助T細胞(Th1)細胞因子IFN-γ的產(chǎn)生和抑制2型輔助T細胞(Th2)細胞因子IL-4，IL-5和IL-13的產(chǎn)生。這里活性是指化合物可用于治療的那些疾病需要上調(diào)Th1反應和/或下調(diào)Th2反應。考慮到本發(fā)明化合物抑制Th2免疫反應的能力，本發(fā)明化合物可用于治療特應性疾病例如特應性皮炎、哮喘、過敏癥、過敏性鼻炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡；也可用作對細胞調(diào)節(jié)免疫的疫苗佐劑；和可能會用于治療復發(fā)的真菌疾病和衣原體疾病。
本發(fā)明化合物的免疫反應調(diào)節(jié)作用使得它可以用于治療許多的疾病。因為它們有誘導細胞因子IFN-α和/或TNF-α產(chǎn)生的能力，本發(fā)明化合物可特別用于治療病毒性疾病和腫瘤。本發(fā)明化合物的免疫調(diào)節(jié)活性表明本發(fā)明化合物可以治療的疾病例如包括但不限于下面例舉的疾病病毒性疾病包括生殖器疣；普通疣；跖疣；乙型肝炎；丙型肝炎；I和II單純皰疹病毒疾病；觸染性軟疣；天花，特別是重型天花；HIV；CMV；VZV；鼻病毒；腺病毒；冠狀病毒疾病；流感；和副流感；上皮內(nèi)瘤形成如頸上皮內(nèi)瘤形成；人乳頭狀瘤病毒(HPV)和相關的瘤形成疾??；真菌疾病例如念珠菌屬感染疾病，曲霉屬感染疾病和隱球菌性腦膜炎；腫瘤性疾病，例如，基底細胞癌，毛細胞白血病，卡波西肉瘤，腎細胞癌，鱗狀細胞癌，骨髓性白血病，多發(fā)性骨髓瘤，黑色素瘤，非何杰金氏淋巴瘤，皮膚的T-細胞淋巴瘤，以及其它的癌癥；寄生蟲病例如卡氏肺孢子蟲病，隱孢子蟲病，莢膜組織胞漿菌病，弓形體病，錐蟲感染，和利什曼??；和細菌感染例如結(jié)核，和鳥分支桿菌感染?？梢圆捎帽景l(fā)明化合物治療的其它疾病和癥狀包括光化性角化??；濕疹；嗜酸性細胞增多癥；特發(fā)性血小板增多；麻風；多發(fā)性硬化癥；奧門綜合征；盤狀狼瘡；鮑恩??；類鮑恩丘疹??；斑形脫發(fā)；抑制手術(shù)后瘢痕疙瘩和其它術(shù)后疤痕的形成。此外，這些化合物可以促進或刺激傷口的愈合，傷口包括慢性傷口。這些化合物還可以用于治療在例如移植病人、腫瘤病人和HIV病人中對細胞調(diào)節(jié)的免疫系統(tǒng)進行抑制后出現(xiàn)的機會性感染和腫瘤。
有效誘導細胞因子生物合成的化合物的量是指足以使一種或多種細胞，例如單核細胞、巨噬細胞、樹突細胞和B-細胞，產(chǎn)生一種或多種細胞因子如IFN-α、TNF-α、IL-1、IL-6、IL-10和IL-12，這些細胞因子的量在其背景水平上顯示增加。確切的有效用量取決于本領域公知的因素，但是應當期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg劑量范圍內(nèi)。本發(fā)明也提供了治療動物病毒感染和腫瘤性疾病的方法，包括向動物施用治療有效量本發(fā)明化合物或組合物。化合物的治療或抑制病毒感染的有效量是指與未接受治療的對照組化合物相比減少一種或多種病毒感染的表現(xiàn)例如病毒損傷、病毒載荷、病毒生產(chǎn)率和死亡率的化合物的用量。確切的用量取決于本領域公知的因素，但是應當期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg劑量范圍內(nèi)?；衔锏闹委熌[瘤性疾病有效量是指使腫瘤大小或腫瘤病灶數(shù)目減小的化合物的用量。同樣的，確切的用量取決于本領域公知的因素，但是應當期望是在約100ng/kg-約50mg/kg，優(yōu)選約10μg/kg-約5mg/kg劑量范圍內(nèi)。
本發(fā)明進一步提供了下述實施例，它們只是為了進行說明但不是以任何方式限定本發(fā)明。
下述實施例中，利用Waters Fraction Lynx自動純化系統(tǒng)通過制備性高效液相色譜純化某些化合物。利用Micromass LC-TOFMS分析制備性HPLC的流分，合并適當?shù)牧鞣植㈦x心蒸發(fā)合適的級分得到所需化合物的三氟乙酸鹽。柱子Phenomenex Luna C18(2)，21.2×50mm，粒徑10μm，孔隙100_，流速25mL/min，12分鐘內(nèi)用5-95％B非線性梯度洗脫，然后再在95％B下保持2分鐘，其中A是0.05％三氟乙酸/水，B是0.05％三氟乙酸/乙腈，通過質(zhì)量控制選擇收集流分。
實施例符號說明Calculated for(calcd for)計算值；Found檢測值；Quartet四重峰；Quintet五重峰；Sextet六重峰；Hept七重峰實施例1N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺 步驟A將三乙胺(16.8mL，123.8mmol)加到4-羥基-5，6-二甲基-3-硝基-2(1H)-吡啶酮(7.6g，41.2mmol)的二氯甲烷(200mL)懸浮液中，并在冰浴中冷卻所得的混合物。加入三氟甲磺酸酐(13.7mL，82.5mmol)并攪拌所得的反應混合物30分鐘。一次性加入單-叔丁氧羰基-1，4-丁基二胺(7.6g，41.2mmol)并使反應混合物溫熱到室溫。1小時后反應混合物用1％碳酸鈉水溶液(2×100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。將該粗產(chǎn)品溶于二氯甲烷中并通過硅膠層。先用二氯甲烷洗脫硅膠層以除去一些雜質(zhì)，然后用2-5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫以回收所需的產(chǎn)物。合并含有產(chǎn)物的流分并減壓蒸餾得到12g 4-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2-基三氟甲磺酸酯，為淺黃色油狀物。
步驟B將步驟A所得的物質(zhì)與三乙胺(2.5g，24.7mmol)，二芐基胺(4.8g，24.7mmol)和甲苯(150mL)混合，然后加熱回流4小時。反應混合物用1％碳酸鈉水溶液洗滌，然后減壓濃縮得到粗產(chǎn)品。將其溶于二氯甲烷中并通過硅膠層，用2-20％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫硅膠。合并含有產(chǎn)物的流分并減壓蒸餾得到～13g 4-{[2-(二芐基氨基)-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟C將硼氫化鈉(1.4g，36mmol)緩慢加入到氯化鎳水合物(2.9g，12.3mmol)的甲醇溶液中并攪拌30分鐘。一次性加入步驟B產(chǎn)物的甲醇溶液。緩慢加入硼氫化鈉直到生成的泡沫是無色的。過濾反應混合物，濾液減壓濃縮。將所得殘留物與二氯甲烷混合并過濾以除去鹽。減壓濃縮濾液得到～12g 4-{[3-氨基-2-(二芐基氨基)-5，6-二甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟D將戊酰氯(3mL，24.7mmol)加到步驟C產(chǎn)物的乙腈(200mL)溶液中。在室溫下攪拌。反應混合物減壓濃縮，將所得殘留物與乙醇和三乙胺(5g，49mmol)混合，反應混合物加熱回流過夜，然后減壓濃縮。使所得殘留物在二氯甲烷和水之間分配。分離出二氯甲烷層并通過硅膠柱，用9∶90∶1的乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇混合溶劑洗脫該柱。合并含有產(chǎn)物的流分并減壓濃縮得到6.5g 4-[2-丁基-4-(二芐基氨基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯，為油狀物。
步驟E將三氟甲磺酸(16g，107mmol)加到步驟D產(chǎn)物(6.5g，11.4mmol)的二氯甲烷(250mL)溶液中，所得的混合物攪拌過夜，加入氫氧化銨(50mL)和水(100mL)并攪拌30分鐘。分離各層并用二氯甲烷(100mL)提取水層。合并有機層，用1％碳酸鈉水溶液，鹽水依次洗滌并減壓濃縮。將所得殘留物與甲醇(30mL)混合，攪拌30分鐘后過濾。減壓濃縮濾液并將所得殘留物與1％碳酸鈉水溶液混合并攪拌。用己烷提取混合物以除去有機雜質(zhì)，用二氯甲烷提取含有不溶性油狀物的水層。有機層與硫酸鎂混合，攪拌5分鐘并過濾。減壓濃縮濾液得到固體，用甲苯重結(jié)晶，得到1g 1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
步驟F將三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷卻所得的混合物。加入苯甲酰氯(0.07mL，0.5mmol)并撤去冰浴。反應混合物用水洗滌兩次，然后減壓濃縮。所得的殘留物通過快速柱層析法純化，以10％甲醇/二氯甲烷洗脫得到油狀棕色的物質(zhì)。用最少量異丙醇將該物質(zhì)溶解，然后在攪拌下加入乙磺酸(55mg，0.5mmol)。在室溫攪拌反應混合物～1小時，然后在沙浴上短時間加熱直到它變成均相。使溶液冷卻到室溫然后在冰浴中冷卻，通過過濾分離所得的沉淀得到111mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺晶體，熔點127.8-128.8℃。元素分析Calculated for C23H31N5O％C，70.20；％H，7.94；％N，17.80；Found％C，69.82；％H，7.70；％N.17.68.
實施例2N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺 將三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(160mL)溶液中，并在冰浴中冷卻所得的混合物。加入甲磺酸酐(90mg，0.5mmol)后撤去冰浴。反應混合物攪拌35分鐘，用水洗滌3次，減壓濃縮，并用最少量的乙酸甲酯研磨。過濾分離所得的晶體，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得94mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔點130-130.5℃。元素分析Calculated for C17H29N5O2S％C，55.56；％H，7.95；％N，19.06；Found％C，55.37；％H，7.89；％N，18.03.
實施例3N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物 將三乙胺(0.07mL，0.5mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，并在冰浴中冷卻所得的混合物。加入4-氟苯磺酰氯(11.3mg，0.5mmol)后撤去冰浴。在室溫下攪拌48小時，用水洗滌(2×150mL)，然后減壓濃縮。用乙酸甲酯將所得殘留物重結(jié)晶，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得50mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-氟苯磺酰胺水合物，為白色晶體，熔點133.1-133.7℃。
元素分析Calculated for C22H30FN5O2S·H2O％C，56.75；％H，6.93；％N，15.04；Found％C.56.99；％H.6.58；％N.15.24.
實施例4N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲 將異氰酸苯酯(0.056mL，0.5mmol)加到冷卻的1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(150mg，0.5mmol)的二氯甲烷(150mL)溶液中，撤去冰浴。5分鐘后生成白色沉淀。反應混合物攪拌30分鐘然后減壓濃縮得到灰白色晶體。用少量乙醚將所需物轉(zhuǎn)移至漏斗中以過濾分離，然后在Abderhalden干燥器中干燥，得185mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基脲，熔點195.8-196.8℃。
元素分析Calculated for C23H32N6O％C，67.62；％H，7.89；％N，20.57；Found％C，66.84；％H，7.71；％N，20.54.
實施例5N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物 采用實施例4的方法，使1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(100mg，0.35mmol)與異硫代氰酸苯酯(0.041mL，0.35mmol)反應，得到97mg的N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N’-苯基硫脲水合物，為白色晶體，熔點160.0-160.8℃。
元素分析Calculated for C23H32N6S·H2O％C，62.41；％H，7.74；％N，18.99；Found％C，62.39；％H，7.47；％N，18.52.
實施例6N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺
將三乙胺(0.031mL，0.23mmol)加到1-(4-氨基丁基)-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(67mg，0.23mmol)的二氯甲烷(45mL)溶液中，并在冰浴中冷卻所得的混合物。加入二甲基氨磺酰氯(0.025mL，0.23mmol)后撤去冰浴。在室溫下攪拌反應混合物～113小時，HPLC分析表明反應并未完成。減壓除去二氯甲烷。加入1，2-二氯乙烷(50mL)并將反應混合物加熱到60℃。3小時后加入更多的二甲基氨磺酰氯(2.5μl)并繼續(xù)加熱。22小時后反應升至回流溫度，并回流100小時。用水提取2次，合并水相并減壓濃縮。用乙酸甲酯重結(jié)晶所得的殘留物，得10mg的N’-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-N，N-二甲基磺酰胺，為灰白色晶體，熔點129.5-131℃。M/Z＝397.1(M+H)+。
實施例7N-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺 步驟A加熱回流5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(60.0g，326mmol)和磷酰氯(600mL)的混合物2小時，減壓濃縮反應混合物。將所得的殘留物與乙酸乙酯(300mL)混合然后過濾。濾液用碳酸氫鈉水溶液洗滌。分離各層并用乙酸乙酯提取水層兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到棕色固體。通過層析純化上述棕色固體(用60/40的乙酸乙酯/己烷洗脫硅膠)得到55g 2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶。
步驟B將4-氨基丁基氨基甲酸叔丁酯(60g，339mmol)緩慢加到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(50g，226mmol)，無水N，N-二甲基甲酰胺(500mL)和三乙胺(50mL，339mmol)的混合物中。攪拌反應混合物過夜并減壓濃縮得到油狀物。將所得油狀物溶于乙酸乙酯中然后用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層然后減壓濃縮得到深色油狀物。通過層析純化所得上述深色油狀物(用40/60乙酸乙酯/己烷洗脫硅膠)，得到64.5g4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，為鮮橙色油狀物，經(jīng)放置固化。
步驟C將苯酚(18.50g，196mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)溶液緩慢滴加到冷卻的(0℃)的氫化鈉(8.28g，60％于礦物油中，207mmol)的二甘醇二甲醚(50mL)的懸浮液中。1小時后氣體發(fā)生停止，向反應混合物中緩慢滴加4-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(68.95g，185mmol)的二甘醇二甲醚(200mL)溶液。滴加完畢后加熱回流4小時，減壓濃縮反應混合物得到黑色油狀物。將所得油狀物溶于乙酸乙酯中并用1N氫氧化鈉提取以除去過量苯酚。用硫酸鎂干燥有機層然后減壓濃縮。通過層析純化殘留物(用30/70乙酸乙酯/己烷洗脫硅膠)得到40.67g 4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，為橙色油狀物。
步驟D混合4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(9.17g，21.3mmol)，甲苯(50mL)，異丙醇(5mL)和5％鉑/炭(7.0g)并在帕爾反應器中氫氣氣氛(50psi，3.5Kg/cm2)下保持過夜。通過過濾除去催化劑并減壓濃縮濾液。高真空度下干燥所得棕色油狀物得到7.47g 4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟E加熱回流步驟D產(chǎn)物，原乙酸三乙酯(3.59mL，19.58mmol)，無水甲苯(75mL)和吡啶鹽酸鹽(0.75g)的混合物1小時，然后減壓濃縮得到棕色油狀物。將所得油狀物溶于乙酸乙酯中然后用水(×2)洗滌，用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥然后減壓濃縮得到6.74g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯，為棕色油狀物。
步驟F將4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯(6.70g，15.8mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液緩慢滴加到冷卻的(0℃)的三氟乙酸(60mL)和二氯甲烷(100mL)的混合物中，使反應混合物溫熱到室溫并放置過夜。減壓濃縮反應混合物得到棕色油狀物。將所得油狀物溶于二氯甲烷中，然后用5％氫氧化鈉水溶液調(diào)成堿性(pH14)。分離各層并用二氯甲烷提取水層。合并有機層，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到4.50g 4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基胺，為棕色油狀物。
步驟G加熱步驟F產(chǎn)物，三乙胺(2.0mL，14.6mmol)和無水乙腈(450mL)的混合物直到得到一均相溶液。向反應混合物中緩慢加入甲磺酸酐(2.54g，14.6mmol)，反應斷定在10分鐘內(nèi)完成。減壓濃縮反應混合物得到棕色油狀物。將所得油狀物溶于二氯甲烷中，然后用5％氫氧化鈉水溶液洗滌。分離水層并用二氯甲烷提取。合并有機層，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到棕色固體。通過層析純化該物質(zhì)(用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫硅膠)得到4.49g N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，為淺棕色固體。
步驟H混合N-[4-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲烷磺酰胺(4.20g，10.4mmol)和乙酸銨(42g)并在密封管中于150℃加熱36小時，冷卻反應混合物，然后溶于氯仿中。用10％氫氧化鈉水溶液提取所得的溶液。分離水層然后用氯仿提取多次。合并有機層，用硫酸鎂干燥并減壓濃縮得到黃色油狀物。將該油狀物溶于甲醇中并與1M氫氯酸的二乙醚溶液(10.4mL)混合。過濾分離所得到白色沉淀然后干燥。將固體溶于水中并用固體碳酸鈉調(diào)至pH10。通過過濾分離所得到的白色固體，用二乙醚洗滌，然后80℃真空干燥得到2.00gN-[4-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]甲磺酰胺，熔點228-230℃。
元素分析Calculated for C14H23N5O2S％C，51.67；％H，7.12；％N，21.52；Found％C，51.48；％H，6.95；％N，21.51.
實施例8N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲烷磺酰胺 步驟A將三乙胺(3.3mL，23.7mL)加到冷卻的(0℃)的4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(8.60g，21.5mmol)和無水二氯甲烷(200mL)的混合物中。加入乙氧基乙酰氯(2.76g，22.5mmol)。1小時后反應混合物溫熱到室溫并攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物得到4-({3-[(乙氧乙酰基)氨基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基}氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯，為棕色油狀物。將該油狀物與吡啶(130mL)混合并加熱回流過夜。減壓濃縮反應混合物得到棕色油狀物。將所得油狀物溶于二氯甲烷中，然后用水洗滌。用硫酸鎂干燥有機層并減壓濃縮。將殘留物溶于二乙醚，然后真空濃縮，得到8.21g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟B采用實施例7步驟F的方法，水解步驟A產(chǎn)物得到5.76g的4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺，為棕色油狀物。
步驟C采用實施例7步驟G的方法的，使4-[2-(乙氧甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(5.52g，15.0mmol)與甲磺酸酐(2.74g，15.7mmol)反應得到6.26g的N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，為棕色油狀物。
步驟D采用實施例7步驟H的方法，氨化N-{4-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺(5.86g，13.1mmol)得到1.58g的N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}甲磺酰胺，為白色固體，熔點165-167℃。
元素分析Calculated for C16H27N5O3S％C，52.01；％H，7.37；％N，18.95；Found％C，51.83；％H.7.39％N，18.88.
實施例9N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺 步驟A在氮氣氣氛中，將4-[2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁-1-胺(122mg，0.33mmol)溶于二氯甲烷和三乙胺(0.093mL，0.67mmol)中，在冰水浴中冷卻該溶液，將4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰氯(106mg，0.33mmol)的二氯甲烷溶液/漿液滴加到上述溶液中。移走冰浴并繼續(xù)攪拌反應16小時。用10％碳酸鈉水溶液使反應淬滅。分離水相并用二氯甲烷提取，合并有機相，用水，接著用鹽水洗滌，干燥(硫酸鈉)，輕輕傾倒并蒸發(fā)得到黃色油狀物。通過閃式層析純化(以92∶8二氯甲烷/甲醇至95∶5二氯甲烷/甲醇梯度洗脫硅膠)得到101mg的N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，為淺黃色固體。通過HPLC測定純度97+％。
MS(CI)648(M+H)步驟B
將N-[4-(2-丁基-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺(101mg，0.16mmol)和乙酸銨(1.1g)置于帶有攪拌棒的加壓管中，密封該管并在150℃加熱16小時。冷卻反應混合物至室溫并用水稀釋。用10％氫氧化鈉水溶液將所得的含水粘稠混合物調(diào)至堿性，并用氯仿(3×25mL)提取。依次用水，鹽水洗滌合并的有機相，干燥(硫酸鈉)，輕輕傾倒并蒸發(fā)得到黃色油狀物。通過快速柱層析法純化(以95∶5二氯甲烷/甲醇至9∶1二氯甲烷/甲醇梯度洗脫，和最后94∶5∶1二氯甲烷/甲醇/三乙胺洗脫硅膠)，得到14mg N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，為黃色油狀物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)δ 8.41(t，J＝5.5Hz，1H)，7.76(d，J＝8.3Hz，2H)；7.43(d，J＝8.3，2H)，7.37-7.31(m，4H)，7.26-7.22(m，1H)，5.84(bs，2H)，5.52(s，1H)，4.22(t，J＝7.7Hz，2H)，3.49(t，J＝5.8Hz，2H)，3.29(dd，J＝6.4，12.4Hz，2H)，2.76(t，J＝7.7Hz，2H)，2.58(t，J＝5.7Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.27(s，3H)，2.22(s，6H)，1.73-1.65(m，4H)，1.61-1.55(m，2H)，1.35(sextet，J＝7.4Hz，2H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；13C-NMR(125MHz，DMSO-d6)δ165.9，153.0，148.1，145.4，142.0，138.6，133.5，128.23，127.4，127.3，127.1，126.4，126.1，124.5，103.0，82.0，66.3，58.0，45.2，43.6，38.4，29.3，28.8，26.1，26.0，21.7，21.0，13.6，12.2.
HRMS(CI)m/e 571.3763(M+H)，(571.3761 calcd for C34H47N6O2，M+H).
實施例101-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 步驟A6-甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(50g，0.29mol)和三氯氧化磷(500mL)的混合物在90℃條件下加熱過夜。過量的三氯氧化磷減壓除去。得到的黑色油狀產(chǎn)物倒入1.8L的冰水混合物中。混合物用氯仿(x8，總體積3L)抽提，過濾去除黑色顆粒并打散乳化液。合并的有機物用10％的碳酸鈉(x2)和鹽水洗滌，干燥，減壓濃縮得到52g黃色油狀產(chǎn)物。得到的油狀產(chǎn)物從115mL的庚烷中重結(jié)晶得到43.5g 2，4-二氯-6-甲基-3-氨基吡啶的大塊黃色晶體。
步驟B將4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(32.12g，170.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(200mL)中形成的溶液加入到2，4-二氯-6-甲基-3-硝基吡啶(35.09g，169.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中反應90分鐘。反應的混合物在室溫下攪拌過夜。溶劑通過使用24/40短頸蒸餾頭以及溫水的真空蒸餾方式去除。殘留物溶解在700mL乙酸乙酯中，并且用水(3×100mL)沖洗，硫酸鎂干燥，減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過色譜柱(50×450mm的硅膠，用1∶1的己烷∶乙酸乙酯進行洗脫)提純后得到59.90g的產(chǎn)物4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟C在10分鐘內(nèi)，將苯酚(9.45g，100mmol)加入到氫化鈉(4.24g of60％，106mmol)的無水四氫呋喃(100mL)冷卻(0℃)的懸浮液中。反應得到的混合物在0℃條件下攪拌30分鐘。加入4-[(2-氯-6-甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(33.92g，94.5mmol)的無水四氫呋喃(250mL)溶液，在0℃條件下使混合物保持50分鐘。反應混合物恢復到室溫，并且在減壓蒸餾前攪拌過夜。殘留物溶解在乙酸乙酯(500mL)中，并且用IN氫氧化鈉(300mL)洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮干燥。粗產(chǎn)物通過柱層析(400g硅膠，用7∶3的己烷∶乙酸乙酯洗脫)提純后，得到25.4g的產(chǎn)物叔丁基4-[(6-甲基-3-硝基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟D將步驟C所得產(chǎn)物溶解在甲苯(300mL)和異丙醇(33mL)中的混合溶劑中，與催化劑(16.68g of 5％Pt/C)混合后，置于氫氣(30psi，2.1Kg/cm2；重新充氣一次)為壓力的帕爾反應器中反應5小時。反應得到的混合物過濾除去催化劑，然后減壓濃縮得到23.4g的黑色油狀產(chǎn)物4-[(3-氨基-6-甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟E步驟D所得產(chǎn)物溶解于二氯甲烷(500mL)中，然后在氮氣中冷卻到0℃。加入乙氧基乙酰氯(7.9g，63.5mmol)的二氯甲烷(200mL)溶液中，在0℃下反應40分鐘。反應混合物恢復到室溫并且攪拌過夜。之后用水(2×100mL)和鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得到26.4g產(chǎn)物叔丁基4-({3-[(乙氧基乙酰)氨基]-6-甲基-2-苯氧基吡啶-4-基}氨基)丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟F步驟E所得產(chǎn)物與吡啶(250mL)以及吡啶鹽酸鹽(20.85g，180mmol)混合并加熱，在氮氣保護下回流過夜。大量的吡啶通過真空蒸餾去除。殘留物用乙酸乙酯(600mL)和水(300mL)兩相分離來分配。有機相用水(2×300mL)洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮得到8.17g的黑色油狀產(chǎn)物4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁酯。水相的pH值用15％的氫氧化鈉調(diào)到11，然后用乙酸乙酯(5×250mL)提取。提取物合并后，用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到9.46g的產(chǎn)物4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基-1-胺。
步驟G向4-[2-(乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基-1-胺(4.96g，14mmol)和三乙胺(2.6mL)的氯仿(100mL)溶液中加入芐基氯甲酸酯(2.2mL)，2分鐘內(nèi)加完。反應混合物在室溫下攪拌2.5小時；然后用1N氫氧化鈉(50mL)洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過柱層析純化(208g硅膠用2％甲醇/氯仿洗脫)后得到兩部分(2.2g和3.12g)產(chǎn)物4-[2-乙氧基甲基)-6-甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸芐基酯。
步驟H從步驟G得到的第一部分(2.2g)產(chǎn)物與乙酸胺(20.3g)在密封的壓力容器(75mL)中混合，然后于150℃加熱21.5小時。反應的混合物用氯仿(200mL)稀釋，然后用10％的氫氧化鈉(3×70mL)洗滌。水相用氯仿(6×100mL)萃取。合并的有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。LCMS分析結(jié)果顯示粗產(chǎn)物是50/50的N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}乙酰胺/4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸芐基酯。
步驟I從步驟H中得到的物質(zhì)的乙醇(28mL)溶液與濃鹽酸(18.3mL)在壓力容器(150mL)中混合。該壓力容器在密閉的條件下加熱到90℃21小時。反應的混合物減壓濃縮。殘留物溶于水(100mL)后用氯仿(3×50mL)洗滌。水相的pH值調(diào)整到pH＞11，用氯化鈉飽和后用氯仿(8×100mL)抽提。提取物合并后用硫酸鎂干燥后減壓濃縮。本次得到的粗產(chǎn)物與另外一次實驗得到的粗產(chǎn)物合并后用色譜柱(25g of硅膠依次用2％甲醇和0.5％三乙胺的二氯甲烷溶液(1L)；4％甲醇的氯仿溶液(800mL)；以及6％甲醇的氯仿溶液(800mL)進行洗脫)進行提純，得到1.3g的固態(tài)產(chǎn)物1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點(m.p.)為108-111℃。
分析Calculated for C14H23N50·0.05 HCI％C，60.23；％H，8.32；％N，25.08；Found％C，59.92；％H，8.26；％N，24.81.
1H NMR(300MHz，CDCl3)66.53(s，1H)，5.12(s，2H)，4.72(s，2H)，4.15(t，J＝7.5Hz，2H)，3.57(quartet，J＝6.8Hz，2H)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H)，2.48(s，3H)，1.86(quintet，J＝7.7Hz，2H)，1.51(m，4H)，1.22(t，J＝6.9Hz，3H)；MS(CI)m/e 278(M+H)實施例11N-1 4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺 將異丁酰氯(181μL，1.73mmol)加入到1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(0.435g，1.57mmol)和三乙胺(280L，2.04mmol)的氯仿溶液(8mL)中。反應混合物在室溫下攪拌4小時，然后用氯仿(20mL)稀釋，然后用飽和碳酸氫鈉溶液(10mL)洗滌，有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用色譜柱(30g of硅膠用溶解于含有0.5％三乙胺的氯仿的2％甲醇洗脫)提純得到0.225g白色粉狀產(chǎn)物，N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺，熔點(m.p.)170.5-172.5℃分析Calculated for C，gHz9N50z.％C，62.22；％H，8.41；％N，9.21；Found％C，62.00；％H，8.46；％N，20.13.
1H NMR(300MHz，CDC13)66.55(s，1H)，5.45(bs，1H)，5.17(bs，2H)，4.70(s，2H)，4.16(t，J＝7.5Hz，2H)，3.57(quartet，J＝6.8Hz，2H)，3.29(quartet，J＝6.6Hz，2H)，2.48(s，3H)，2.31(quintet，J＝6.9Hz，1H)，1.85(quintet，J＝7.5Hz，2H)，1.56(quintet，J＝7.3Hz，2H)，1.22(t，J＝7.2Hz，3H)，1.15(d，J＝6.7Hz，6H)；MS(CI)m/e 348(M+H)實施例12N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺 步驟A5，6-二甲基-3-硝基吡啶-2，4-二醇(14.87g)的氯氧化磷(phosphorous oxychloride)(150mL)懸浮溶液加熱回流2小時。過量的氯氧化磷(phosphorous oxychloride)通過蒸餾去除。殘留物溶解于水中，用氫氧化銨中和，然后用乙酸乙酯提取兩次。有機物合并后用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后低壓濃縮。殘留物在沸騰的己烷中攪拌，然后趁熱過濾。濾出液冷卻。得到的沉淀物通過過濾分離，然后空氣干燥，得到6.8g的白色粉末狀產(chǎn)物2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶。
步驟B將4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(8.52g，45.24mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺的溶液加入2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.00g，45.24mmol)和三乙胺(12.6mL，90.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(320mL)的溶液中。反應混合物攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘留物在水和乙酸乙酯中分配。分層，用乙酸乙酯抽提水相。有機相合并，然后用鹽水洗滌，減壓濃縮后得到棕色油狀殘留物。該物質(zhì)通過快速柱層析(400mL硅膠，最初用溶于己烷的10％乙酸乙脂洗脫，然后增加濃度梯度到15％，然后25％)提純后得到8.1g黃色固體產(chǎn)物，4-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟C在10分鐘內(nèi)將固態(tài)酚(2.164g，23.00mmol)加入氫化鈉(0.972g，24.3mmol)的二甘醇二甲醚(24mL)的溶液中。反應混合物攪拌30分鐘，然后加入固態(tài)的步驟B獲得的物質(zhì)。反應混合物在80℃條件下攪拌2.5天，然后冷卻到室溫，過夜。二甘醇二甲醚通過減壓的方法除去，得油狀殘留物。該殘留物與冷水混合后攪拌過夜。加入乙酸乙酯后，分層。有機相合并后依次用水、鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后減壓濃縮得到黑色的油狀物。該產(chǎn)品通過快速柱層析(400mL硅膠用溶于己烷的25％乙酸乙脂洗脫)純化后得到7.1g橙色的油狀物叔丁基4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯，該油狀物隨后固化。
步驟D將4-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯(7.32g，17.00mmol)溶于甲苯(150mL)和異丙醇(10mL)中的混合溶劑中，然后再與10％存在鈀/碳的甲苯漿攪拌混合。混合物放置在帕爾反應器中，在氫壓力下反應24小時。在1.5小時時，再加2.2g的催化劑，3小時后，再加3g的催化劑。反應混合物通過一層CeliteO過濾劑來濾除催化劑。過濾劑層用乙醇(1L)，乙醇/甲醇(1L)，和甲醇(1L)洗脫。濾液減壓濃縮。得到的殘留物與二氯甲烷和庚烷混合后減壓濃縮，得到6.17g粘稠棕黃色油狀產(chǎn)物4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟E將二乙氧基乙酸乙酯(2.76mL，16.93mmol)和吡啶鹽酸鹽(0.037g，0.323mmol)加入步驟D得到的產(chǎn)物溶于甲苯(72mL)的溶液。反應混合物回流加熱2小時后，冷卻到室溫過夜。反應混合物減壓濃縮，所得的殘留物與甲苯混合兩次后濃縮。得到的油狀物溶解在氯仿中，然后用飽和的碳酸氫鈉，水和鹽水洗滌。硫酸鎂干燥后，低壓濃縮得到5.37g很稠的棕色油狀物或者固體4-(6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁酯。
步驟F從步驟E得到的產(chǎn)物與乙酸銨(47g)在一個試管內(nèi)混合。該試管密封在150℃下加熱20小時。反應混合物倒入水中，用10％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝10。堿性溶液用氯仿(x 9)抽提。堿性層用固態(tài)氯化鈉處理后用氯仿抽提。有機相合并后用硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮得到淡黃色固態(tài)產(chǎn)物。將其溶于氯仿和甲醇的混合物中，然后與50mL的1N鹽酸的二乙醚溶液混合。所得到的油狀物除去溶劑后溶于水中。然后將該溶液用二氯甲烷(x3)抽提，用50％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)堿性pH＝10，然后用氯仿(x3)抽提。將氯化鈉加入水相溶液中并且用氯仿(x3)抽提。有機相合并后，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到黃色固態(tài)產(chǎn)物。該固體用乙醇重結(jié)晶)得到2.62g固體產(chǎn)物。一部分(500mg)溶解在甲醇中，減壓濃縮后于70℃條件下真空干燥一星期，得到0.46g固態(tài)產(chǎn)物，N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺，熔點(m.p.)為217-219℃.。
分析Calculated for C14H21N5O％C，61.07；％H，7.69；％N，25.43；Found％C，60.87；％H，7.75；％N，25.43.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.90(s，1H)，7.82(t，J＝5.2Hz，1H)，5.75(s，2H)，4.29(t，J＝7.1Hz，2H)，3.04(q，J＝6.8Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.30(s，3H)，1.77(s，3H)，1.70(quintet，J＝7.5Hz，2H)，1.35(quintet，J＝7.1Hz，2H)；13C NMR(75Hz，DMSO-d6)δ169.0，149.4，145.9，142.8，137.5，126.4，102.9，45.3，37.9，29.0，26.2，22.6，21.7，12.6；MS(CI)m/e 276.1825(276.1824 calcd for C14H21N5O，M+H).
實施例131-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-氨基
N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺(-2.1g)溶于6N鹽酸(30mL)中所得溶液密封于一個燒瓶中，然后在100℃下加熱30小時。反應混合物可以冷卻到室溫，然后過濾除去()固體顆粒。濾液用25％的氫氧化鈉調(diào)至堿性pH＝14，然后用氯仿(x2)抽提。水相與氯化鈉(20g)混合后，用氯仿(x3)抽提。有機相合并后，用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，得到1.44g產(chǎn)物1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1 H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
實施例142-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 步驟A將4-(2-氨基乙基)-1-芐基哌啶(9.88g，45.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺的溶液逐滴()加入到2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(10.00g，45.2mmol)和三乙胺(12.6mL，90.5mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(320mL)的溶液中。反應混合物在室溫下攪拌20小時，然后減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯和水進行分配，分層后再用乙酸乙酯萃取水相。有機相合并后用鹽水洗滌，硫酸鈉干燥后減壓濃縮，得到橙色油狀物。該油狀物通過快速柱層析(400mL硅膠最初用溶于己烷的10％的乙酸乙酯進行洗滌，然后用溶于己烷的15％乙酸乙酯進行洗滌，最后用溶于己烷的40％的乙酸乙酯進行洗滌)進行提純得到11.00g產(chǎn)物N-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺。
步驟B將氫化鈉(1.196g，60％，29.9mmol)加入到苯酚(2.81g，29.9mol)的二甘醇二甲醚(40mL)的溶液中?；旌衔镌跉怏w停止發(fā)生后攪拌15分鐘。N-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-胺(10.9g，27.2mmol)的熱的二甘醇二甲醚的溶液加入到苯氧化物混合物中。反應混合物回流加熱1.5小時，冷卻到室溫，然后濃縮去除二甘醇二甲醚(60℃水浴，21Pa)。殘留物通過柱層析純化，首先用1％甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脫以除去殘留的二甘醇二甲醚然后用5％甲醇溶于二氯甲烷的溶液洗脫產(chǎn)物。得到的組分濃縮后獲得5.91克的橙色-棕色油狀物N-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-胺，該油狀物()靜置固化。
步驟C將硼氫化鈉(0.727g，19.2mmol)在20分鐘內(nèi)分批加入鎳(II)的六水合氯化物(1.52g，6.40mmol)的甲醇溶液中。15分鐘內(nèi)逐滴加入步驟B所得產(chǎn)物的甲醇溶液()，反應15分鐘。然后再加入更多的硼氫化鈉(50mg)。反應混合物通過一層過濾試劑進行過濾，濾餅用甲醇洗滌，減壓濃縮。殘留物通過柱層析(硅膠填充物用2％甲醇溶于二氯甲烷溶液洗脫)提純后得到4.6g橙棕色油狀產(chǎn)物N4-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3，4-二胺，該油狀產(chǎn)物很()靜置固化。
步驟D乙氧基乙酰基氯(1.31g，10.7mmol)逐滴()加入到步驟C所得產(chǎn)物及三乙胺(1.64mL，13mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中。攪拌20小時，然后減壓濃縮得到粗產(chǎn)物N-(4-{[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]氨基}-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-3-基)-2-乙氧基乙酰胺。將該乙酰胺溶解于吡啶(60mL)中，加入吡啶鹽酸鹽(1.17g)后加熱回流反應4小時。反應混合物冷卻到室溫，然后減壓除去吡啶。殘留物用5％碳酸鈉(100mL)和水(50mL)稀釋，然后用二氯甲烷(300mL)來分相，有機相用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物通過色譜柱(用溶于二氯甲烷的2％的甲醇溶液來進行洗脫)來提純得到5.1g橙紅色固態(tài)產(chǎn)物1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶。
步驟E從步驟D所得產(chǎn)物和乙酸銨(51g)在一個耐高壓燒瓶(350mL)中混合。將這個燒瓶密封后在150℃加熱24小時，然后在170℃加熱過夜。反應混合物冷卻后倒入水中。得到的溶液用氫氧化銨調(diào)成堿性，然后用氯仿(x2)抽提。合并的有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物溶解于異丙醇()(50mL)中。逐滴(dropwise)加入乙烷磺酸(21mmol)后，混合物加熱回流30分鐘。反應液冷卻到室溫過夜，然后減壓濃縮。得到的油狀殘留物溶于水(200mL)中，用二氯甲烷(x3)抽提后再用10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝14。水相用氯仿(x3)萃取。合并的有機相用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥后濃縮得到固化的棕色油狀物。所得到的固體用乙腈重結(jié)晶，得到2.54g棕褐色固體產(chǎn)物。該固體溶于2％的甲醇的二氯甲烷溶液，過硅膠柱(130g)。然后用含有1％三乙胺和2％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫硅膠柱。所得部分濃縮得到2.4g灰色(off-white)固態(tài)產(chǎn)物1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
步驟F來自步驟E的物質(zhì)溶解于50/50的乙醇/甲醇的沸騰混合溶劑中。所得溶液稍微冷卻后加入含有已經(jīng)用乙醇浸濕鈀/碳(0.60g)的帕爾燒瓶中。燒瓶在氫氣壓力下放置40個小時，在此期間再加入1.7g的催化劑。反應混合物通過一層濾過試劑進行過濾，得到的濾餅()用甲醇洗滌。濾液通過減壓濃縮后得到的殘留物與二氯甲烷混合，濃縮。得到的固體在高度真空狀態(tài)下干燥，得1.5g產(chǎn)物2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
實施例151-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 使用實施例14步驟E的方法氨化1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶(2.7g)。粗產(chǎn)物通過色譜柱(70g硅膠使用含有1％三乙胺的2％甲醇的二氯甲烷的溶液洗脫)純化后，用乙腈重結(jié)晶獲得160mg晶體產(chǎn)物1-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點(m.p.)為165.3-167.0℃。
分析Calculated for C25H35N5O％C，71.23；％H，837；％N，16.61；Found％C，71.14；％H，8.28；％N，16.551H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.35-7.17(m，5H)，5.78(s，2H)，4.62(s，2H)，4.35-4.2(m，2H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2H)，3.43(s，2H)，2.79(d，J＝11.6Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.30(s，3H)，1.93(t，J＝10.8Hz，2H)，1.75-1.6(m，4 H)，1.5-1.33(m，1 H)，1.32-1.2(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)；MS(CI)m/e 422.2923(422.2920 calcd for C25H35N5O，M+H).
實施例162-(乙氧基甲基)-1-[2-(1-異丁?；哙?4-基)乙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 異丁酰氯(96L，0.917mmol)逐滴(drop wise)加入冷卻的(0℃)2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(304mg，0.917mmol)溶于二氯甲烷溶液(10mL)中。反應混合物攪拌過夜，然后，用氯仿稀釋后用5％氫氧化鈉，水和鹽水洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮。殘留物用乙腈重結(jié)晶得到185mg的淡黃色固體產(chǎn)物2-(乙氧基甲基)-1-[2-(1-異丁?；哙?4-基)乙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點(m.p.)為167.5-169.2℃。
分析Calculated for C22H35N5O2％C，65.81；％H，8.79％N，17.44；Found％C，65.87；％H，8.58；％N，17.75.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ5.76(s，2H)，4.64(s，2H)，4.45-4.26(m，3H)，4.0-3.9(m，1H)，3.50(q，J＝7.0Hz，2 H)，3.03(t，J＝12.6Hz，1H)，2.86(quintet，J＝6.7Hz，1H)，2.6-2.48(m，1H)，2.38(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85-1.6(m，5H)，1.2-0.95(m，2H)，1.14(t，J＝7.0Hz，3H)，0.98(d，J＝6.6Hz，6H)；MS(CI) m/e 402.2857(402.2869 calcd for C22H35N5O2，M+H).
實施例17N[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺 步驟A將3-氨基丙基氨基甲酸酯氨基甲酸叔丁基酯(121.39g，697mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(200mL)溶液緩慢加入2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(110g，498mmol)和三乙胺(104mL，746mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(900mL)溶液中。室溫下攪拌20小時后，反應混合物加熱到55℃，在反應進行到24小時時，加入0.1當量的()氨基甲酸酯，反應混合物冷卻到室溫過夜，減壓濃縮，殘留物溶于乙酰乙酯(3L)后的溶液被分成3整份(aliquots)(1L each)，每一份用水(2×1L)洗滌，然后用碳酸鉀()將液體的pH值調(diào)到10，然后，再用乙酸乙酯抽提。所有的乙酸乙酯相合并后，硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到181g粗產(chǎn)物，用乙腈重結(jié)晶，得到138g的黃色固體產(chǎn)物，3-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟B氫化鈉(17.23g，60％)用己烷洗滌以除去礦物油，然后與二甘醇二甲醚(50mL)混合，所得混合物在氮氣保護下，逐滴加入苯酚(35.82g，408mmol)的二甘醇二甲醚(150mL)溶液，反應混合物在氣體發(fā)生停止后攪拌15分鐘，然后加入步驟A所得產(chǎn)物。反應混合物在62℃條件下加熱幾天，然后溫度升高到120℃攪拌過夜。所得反應混合物冷卻到室溫然后與水(4L)混合，攪拌4.5小時，靜置過夜。所得的固體溶解在乙酸乙酯中，然后過濾除去固體顆粒。濾液減壓濃縮，得到的殘留物溶于乙酸乙酯(～2L)中，用飽和的碳酸鉀(3×2L)洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到152.3g產(chǎn)物，3-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟C5％Pt/C(85g)和甲苯(50mL)的混合物加入含有從步驟B得到的物質(zhì)在甲苯(1850mL)和異丙醇(125mL)的混合溶劑形成的溶液的氫化燒瓶中，燒瓶放置在氫氣下過夜，再向燒瓶中加入22.5g催化劑，然后將燒瓶放回氫化器上。6小時后再加催化劑(40g)和異丙醇(50ml)，燒瓶放回氫化器上過夜。反應混合物過濾除去催化劑，濾液減壓濃縮得到油狀產(chǎn)品，3-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁基酯。將該油狀物溶于吡啶(1300mL)。
步驟D從步驟C得到的吡啶溶液的一部分(650mL)冰浴冷卻10分鐘，在5分鐘內(nèi)將乙酰氯(12.65mmol，0.1779mmol)緩慢加入，撤去冰浴后，將反應混合物加熱回流，溫度降低到110℃，攪拌過夜。減壓除去吡啶，殘留物與庚烷混合，并且減壓濃縮，得到的殘留物再與乙酸乙酯(1L)和水(1L)混合。用50％的氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH值到12后，溶液分層。有機相過濾除去固體顆粒，然后減壓濃縮，得到的殘留物用乙酸乙酯漿提純得到39.8g的淺棕色蓬松的固體，3-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟E從步驟D得到的物質(zhì)與乙酸銨(410g)在一個2L的燒瓶中混合。把一團紙巾塞到燒瓶的瓶頸處。反應混合物在145℃加熱攪拌20.5個小時。反應混合物冷卻到室溫，用氫氧化銨調(diào)節(jié)pH值到11后，混合物用氯仿抽提，抽提物再用1％碳酸鈉(7×1L)洗滌。將原始的水相和頭三次洗液混合，過濾除去顆粒后濃縮到1L的體積。溶液()在連續(xù)抽提裝置上用氯仿連續(xù)抽提過夜。氯仿抽提物減壓濃縮得到27.1g的灰色固體。該固體與乙酸甲酯攪拌混合得到16.5g產(chǎn)物N[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺。上述產(chǎn)物的部分(0.5g)用乙腈重結(jié)晶得到約0.3g純的乙酰胺白色固態(tài)產(chǎn)物，熔點(m.p.)181.4-182.1℃。
分析Calculated for C14H21N5O·0.50H2O％C，59.13；％H，7.80；％N，24.63；Found％C，59.08；％H，8.00；％N，24.73.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ5.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.20(t，J＝8.1Hz，2H)，3.35(q，J＝6.2Hz，2H)，2.52(s，3H)，2.43(s，3H)，2.41(s，3H)，1.98(s，3H)，1.91(p，J＝8.1Hz，2H).
MS(CI)m/e 276(M+H).
實施例181-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 將濃鹽酸(5mL)緩慢加入N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺(15.94g，57.9mmol)的無水乙醇(100mL)溶液中，立刻形成沉淀，并且混合物變稠，加入乙醇(50mL)后加入濃鹽酸(119.5mL)。反應混合物回流加熱2天。減壓除去溶劑，并向殘留物中加入水(250mL)，用固體碳酸鉀調(diào)節(jié)pH到7的時候，加入氯仿(250mL)。繼續(xù)加入碳酸鈉直到pH＝10，然后再加入50％氫氧化鈉直到pH＝14。混合物再加入氯仿(500mL)稀釋，室溫下攪拌2天。分離有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，殘留物用乙腈重結(jié)晶，得到8.42g米白色)晶體產(chǎn)物1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，熔點(m.P).191.5-200℃.
分析Calculated for C12H19N5·0.25H2O％C，60.61；％H，8.26；％N，29.45；Found％C，60.50；％H，8.28；％N，29.57.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ4.88(s，2H)，42.8(t，J＝7.4Hz，2H)，2.80(t，J＝6.8Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.43(s，6H)，1.87(p，J＝7.4Hz，2H)，1.12(s，2H).
MS(CI)m/e 234(M+H).
實施例19N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]-2-甲基丙酰胺 將三乙胺(0.78mL，5.6mmol)加入到1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.00g，4.3mmol)的氯仿(50mL)溶液中，冰浴冷卻，加入異丁酰氯(0.49mL，4.7mmol)。反應混合物攪拌15分鐘后，撤去冰浴，繼續(xù)攪拌15分鐘。反應混合物用氯仿稀釋到150mL。加入水(50mL)后，用固體碳酸鉀將pH值調(diào)節(jié)到11，然后用50％氫氧化鈉調(diào)節(jié)pH＝14。得到的沉淀過濾分離，干燥后得到0.33g白色固態(tài)產(chǎn)物，N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]-2-甲基丙酰胺，熔點(m.p.)為178.1-178.8℃。
分析Calculated for C16H25N5O·1.25H2O％C，58.96；％H，8.50；％N，21.49；Found％C，58.68；％H，8.35；％N，21.65.
1H NMR(300MHz，Bruker，DMSO-d6)δ7.84(t，J＝6.2Hz，1H)，5.57(s，2H)，4.17(t，J＝8.1Hz，2H)，3.14(q，J＝6.2Hz，2H)，2.44(s，3H)，2.34(s，3H)，2.34(hept，J＝6.9Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.78(p，J＝8.1Hz，1H)，1.02(d，J＝6.9Hz，6H).
MS(CI)m/e 304(M+H).
實施例20N-3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}乙酰胺 步驟A使用實施例17步驟D中的一般方法，用乙氧基乙酰氯(21.81g，178mmol)處理3-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯的吡啶溶液(見實施例17步驟C)。粗產(chǎn)物與二氯甲烷(2L)和水(2L)混合，用50％氫氧化鈉將pH值調(diào)節(jié)到12，攪拌30分鐘。分離出有機相，硫酸鎂干燥，減壓濃縮殘留物用庚烷稀釋，然后濃縮除去殘留吡啶，這一步驟重復多次得到64.8g棕色焦油狀產(chǎn)物，3-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁酯。
步驟B將乙酸胺(500g)和3-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基氨基甲酸叔丁基酯(35.09g，77mmol)在一個2L的燒瓶中合并，燒瓶頸用紙卷塞住。反應混合物在150℃條件下加熱攪拌27小時。反應混合物冷卻到室溫，然后冰浴冷卻。加入氫氧化銨調(diào)pH值至11。加入氫氧化鈉(50％)調(diào)pH值到14，得到的沉淀過濾分離，然后用氯仿(4L)溶解。氯仿溶液分成兩份，都用飽和碳酸鉀(2×2L)洗滌，合并有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到30.3g粗產(chǎn)物。上述產(chǎn)物與乙酸乙酯混合，得到13.7g灰色固體產(chǎn)物，N-3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1基]丙基}乙酰胺，熔點(m.p).161.8-162.3℃。
分析Calculated for C16H25N5O2％C，60.17；％H，7.89；％N，21.93；Found％C，59.97；％H，7.70；％N，22.19.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ5.92(t，J＝4.9Hz，1H)，4.89(s，2H)，4.71(s，2H)，4.36(t，J＝8.1Hz，2H)，3.62(q，6.8Hz，2H)，3.33(q，J＝6.2Hz，2H)，2.44(s，6H)，2.03(p，8.1Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.24(t，J＝6.8Hz，3H).
MS(CI)m/e 320(M+H).
實施例211-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 采用實施例18中的常規(guī)方法，將N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}乙酰胺(13.14g，4.1mmol)水解提純得到10.81g棕色固體產(chǎn)物，1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺， 熔點(m.p).126.8-127.2℃。
分析Calculated for C14H23N5O％C，60.62；％H，8.36；％N，25.25；Found％C，60.49；％H，8.38；％N，25.33.
1H NMR(Bruker 300MHz，CHCl3-d)δ 4.91(s，2H)，4.73(s，2H)，4.43(t，J＝8.1Hz，2H)，3.59(q，J＝6.8Hz，2H)，2.81(t，J＝6.8Hz，2H)，2.47(s，3H)，2.45(s，3H)，1.94(p，J＝8.1Hz，2H)，1.22(t，J＝6.8Hz，3H)，1.08(s，2H).
MS(CI)m/e 278(M+H).
實施例22N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺 使用實施例19的方法，將1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(1.00g，3.6mmol)和異丁酰氯(0.42mL，40mmol)反應得到0.74g灰白固體產(chǎn)物，N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺，熔點(m.p).179.1-179.7℃.
分析Calculated for C18H29N5O2％C，62.22；％H，8.41；％N，20.16；Found％C，62.35；％H，8.50；％N，20.281H NMR(Bruker 300MHz，DMSO-d6)δ7.83(t，J＝5.6Hz，1H)，5.73(s，2H)，4.62(s，2H)，4.26(t，J＝8.1Hz，2H)，3.51(q，J＝6.9Hz，2H)，3.16(q，J＝6.2Hz，2H)，2.36(s，3H)，2.34(hept，J＝6.9Hz，1H)，2.30(s，3H)，1.85(p，J＝8.1Hz，2H)，1.13(t，J＝7.5Hz，3H)，1.01(d，J＝6.9Hz，6H).
MS(CI)m/e 348(M+H).
實施例23N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺
步驟A2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(60g，271mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(600mL)的溶液冷卻到0℃，逐滴加入三乙胺(44.8mL，326mmol)然后加入2-氨基乙基叔丁基酯(52.2g，326mmol)，30分鐘后撤去冰浴，反應混合物加熱到60℃，過夜，減壓濃縮得到橙色油狀產(chǎn)物，油狀物溶解到乙酸乙酯(1L)中，用水(3×500mL)洗，硫酸鎂干燥，然后減壓濃縮得到黃色油狀產(chǎn)物，該油狀產(chǎn)物在甲醇(-100mL)中搗碎。得到的固體通過過濾分離所得固體，并用冷甲醇洗得到72.3g固體產(chǎn)物，2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟B苯酚(1.19g，12.6mmol)分批加入到冷卻(0℃)的氫化鈉(0.52g of60％，13.1mmol)的二甘醇二甲醚(4mL)溶液中，攪拌30分鐘，加入溫熱的2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸酯(3.0g，8.70mmol)的二甘醇二甲醚(6mL)溶液，加熱到90℃過夜。反應混合物冷卻后，緩慢倒入水(100mL)中，過濾分離得到的棕褐色(tan)固體，水洗，干燥，用異丙醇(25mL)重結(jié)晶得到2.07g白色針狀產(chǎn)物，2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯。投入66.5g原料重復上述反應得到50.4g白色針狀產(chǎn)物，熔點(m.p)158-160℃。
步驟C將催化劑(5g，5％鉑/碳)加入到2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(50.4g)在甲苯(500mL)和甲醇(40mL)中形成的溫熱溶液中，混合物置于氫氣壓力下(50psi，3.4×105Pa)，2小時后，再加入催化劑(4g)并氫化過夜，反應混合物通過一層CeliteO助濾器進行過濾，濾餅用熱甲苯(1L)洗，濾液減壓濃縮得到45.1g白色固體產(chǎn)物，2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟D將2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁基酯(43.7g，117mmol)，三乙基正乙酸三乙酯()(22.6mL，123mmol)，吡啶鹽酸鹽(4.4g)和甲苯(440mL)的混合物回流加熱30分鐘。反應混合物減壓濃縮得到棕色油狀產(chǎn)物，該油狀產(chǎn)物溶解在乙酸乙酯(1L)中，用水(2×500mL)洗，合并水相洗液，并且用乙酸乙酯(2×500mL)抽提。合并有機相并用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到46.4g白色固體產(chǎn)物，2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯，熔點(m.p).180-182℃.
步驟E乙酸銨(95g)和2-(2，6，7-三甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基氨基甲酸叔丁基酯(9.5g)的混合物在密封試管中在160℃加熱24小時，反應混合物冷卻到室溫，然后分配在水和氯仿中。水相層用50％氫氧化鈉調(diào)節(jié)堿性到pH＝13，然后用氯仿(10×400mL)抽提。合并的有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到棕色固體。該固體溶于溫熱的異丙醇(80mL)然后與1M鹽酸的二乙醚(23.7mL)溶液合并，得到的沉淀過濾分離，用異丙醇和二乙醚洗滌，然后在真空爐中80℃干燥過夜，得到5.0g白色固體產(chǎn)物N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]鹽酸乙酰胺，熔點(m.p).＞250℃。
分析Calculated forC13H19N5O·1.00HCl％C，52.43；％H，6.77；％N，23.52；Found％C，52.25；％H，6.81；％N，23.41.
使用34g原料，重復上述反應得到18g淡棕黃色固體鹽酸乙酰胺。
實施例241-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺
將N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]乙酰胺鹽酸(18g)，鹽酸(231mL)和乙醇(350mL)混合后加熱到90℃，過夜，反應混合物冷卻到室溫，然后用二乙醚(200mL)稀釋，得到的沉淀通過過濾分離，用冷乙醇和二乙醚洗，然后在真空爐中，80℃干燥過夜，得到17.3g白色針狀產(chǎn)物1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺鹽酸。
分析Calculated for C11H17N5·2.8HCl·0.25H2O％C，40.32；％H，6.26；％N，30.83；Found％C，40.54；％H，6.15；％N，30.87.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.19(t，J＝6.2Hz，1H)，7.91(s，2H)，4.34(t，J＝6.6Hz，2H)，3.39(quartet，J＝6.4Hz，2H)，2.56(s，3H)，2.43(d，J＝8.1Hz，6H)，1.77(s，3H)；MS(Cl)m/e 262(M+H)實施例25N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-2-甲基丙酰胺 將異丁酰氯(1.3mL，12.2mmol)逐滴加入1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺鹽酸鹽(從實施例24得到的4.0g原料，12.2mmol)，三乙基胺(85mL，610mmol)和二氯甲烷(400mL)的混合物中，15分鐘后，高效液相色譜判斷反應結(jié)束，減壓除去溶劑，.殘留物在氯仿(250mL)和含有10g的碳酸鈉(pH12)的水(250mL)中分配，混合物用連續(xù)抽提機用氯仿抽提24小時，抽提物用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到淡黃色油狀物，該油狀物通過柱層析(硅膠用85/15二氯甲烷/甲醇洗脫)提純得到2.63g白色粉狀產(chǎn)物，N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-2-甲基丙酰胺，熔點(m.p).220-222℃。
分析Calculated for C15H23N5O％C，62.26；％H，8.01；％N，24.20；Found％C，61.92；％H，7.97；％N，24.38.
實施例261-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 步驟A丁腈(120mL)加入到丙二酰二氯(100g)中，反應混合物在氮氣下攪拌24小時，加入二氧雜環(huán)乙烷(200mL)，得到的固體通過過濾分離，水洗并抽干，然后溶于甲醇(～75mL)，然后與二氧雜環(huán)乙烷(300mL)合并。通過減壓來減小體積，直到產(chǎn)生大量白色沉淀，過濾分離得到的沉淀，用二氧雜環(huán)乙烷洗滌，干燥后得到64.4g白色固體產(chǎn)物，6-氯-4-羥基-5-甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽。
步驟B6-氯-4-羥基-5-甲基-1H-吡啶-2-酮鹽酸鹽(64g)在冰浴溶于硫酸(325mL)中，并在90分鐘之內(nèi)逐滴加入檸檬酸，反應混合物再攪拌30分鐘，然后倒入冰水(2L)中，得到的沉淀通過過濾分離，用水洗滌，干燥后得到42.5g淡黃色固體產(chǎn)物，6-氯-4-羥基-5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮。
步驟C三乙胺(102mL，742mmol)加入到冷卻(用冰浴)的6-氯-4-羥基-5-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(50.6g，247mmol)和無水二氯甲烷(1800mL)的混合物中。在45分鐘內(nèi)逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(83.2mL，495mmol)，1小時后，在20分鐘時間內(nèi)，加入4-氨基丁基氨基甲酸叔丁基酯(51.2g，272mmol)。反應混合物降至室溫過夜，反應混合物用水(4×IL)洗滌，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到橙色油狀物，該油狀物層析(1100mL硅膠，用50/50乙酸乙酯/己烷洗脫)提純得到93.5g黃色油狀產(chǎn)物4-({4-[(叔丁氧基羰基)氨基]丁基}氨基)-6-氯-5-甲基-3-硝基吡啶-2-基三氟甲烷磺酸酯。
步驟D從步驟C得到的粗產(chǎn)物與甲苯(2L)，三乙基胺(25.4mL)，和二芐基胺(35.5mL)合并，加熱回流1小時后，冷卻到室溫，然后用水(4×1L)和鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮，得到100g橙色油狀產(chǎn)物。一部分(70g)用色譜柱(1200mL of硅膠用20/80乙酸乙酯/己烷洗脫)提純得到52g淡黃色油狀物，4-{[2-氯-6-(二芐基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟E硼氫化鈉(0.40g，10.6mmol)緩慢加入到六水合鎳(II)氯(0.70g，2.93mmol)的甲醇(75mL)溶液中，15分鐘之后，加入4-{[2-氯-6-(二芐基氨基)-3-甲基-5-硝基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯(3.25g，5.87mmol)溶于甲醇(25mL)和二氯甲烷(20mL)混合溶劑形成的溶液。緩慢加入硼氫化鈉(0.93g)，30分鐘之后，高效液相色譜以判斷反應完成了。使用同樣的條件將反應的原始投料增加到48.7g放大實驗。小試及放大實驗的反應混合物合并后，通過一層CeliteO助濾器進行過濾。濾液過硅膠柱(硅膠，用50/50二氯甲烷/甲醇洗脫)。濾液減壓濃縮得到46.3g淡棕色油狀產(chǎn)物，4-{[3-氨基-6-氯-4-(二芐基氨基)-5-甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟F三乙基胺(12.2mL)加入冷卻的(0℃)步驟E所得到的產(chǎn)物在二氯甲烷(300mL)溶液中。從加料漏斗中加入乙氧基乙酰基氯(10.8g)的二氯甲烷(100mL)溶液，反應升至室溫過夜，分析顯示，仍有一些原料未反應，因此加入0.2當量鹽酸，1小時之后，反應混合物用水洗(3×500mL)，硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到棕色油狀物，4-{[2-氯-6-(二芐基氨基)-5-(2-乙氧基乙?；被?-3-甲基吡啶-4-基]氨基}丁基氨基甲酸叔丁基酯。該油狀物溶于吡啶(300mL)中，然后加入吡啶鹽酸鹽(40g)，反應混合物加熱回流4小時，然后將反應混合物冷卻到室溫，減壓濃縮，將殘留物溶解到乙酸乙酯(500mL)中，并用水(500mL)洗滌，乳液形成后，加入氯化鈉使水相澄清，有機相用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到52.1g深棕色油狀物。該油狀物用色譜(硅膠，用30/70乙酸乙脂/己烷洗脫)提純得到24.8g淡黃色油狀物，4-[6-氯-4-(二芐基氨基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟G15分鐘內(nèi)，將三氟乙酸(160mL)加入到冷卻(0℃)的步驟F所得產(chǎn)物二氯甲烷(500mL)溶液中，反應混合物攪拌過夜，減壓濃縮，殘留物在二氯甲烷(500mL)和10％氫氧化鈉(500mL)中分層。堿性層用二氯甲烷(x2)抽提，合并有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到棕色油狀物。將該油狀物溶于異丙醇(100mL)中，與41mL的1M鹽酸的二乙醚溶液合并，緩慢加入二乙醚(200mL)，過濾分離所得的沉淀，洗滌并且在真空爐中80℃干燥過夜，得到11.25g想要的白色固態(tài)產(chǎn)物的鹽酸鹽。該固體溶解在水(200mL)中，與碳酸鈉(15g)合并，然后用二氯甲烷(3×500mL)抽提，合并抽提液，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到10.2g的透明油狀物，1-(4-氨基丁基)-N，N-二芐基-6-氯-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺。
步驟H在通氮氣的條件下，將甲酸銨(13.7g)加入到10％鈀/碳(10g)和乙醇(200mL)的混合物中，步驟H所得產(chǎn)物溶解在熱乙醇(600mL)和甲醇(400mL)的混合溶劑中，然后將其加入上述反應混合物中，加熱回流4小時，冷卻到室溫過夜。分析顯示反應只進行到一半，所以加入催化劑(5g)和甲酸銨(5g)，繼續(xù)加熱回流4小時，反應混合物冷卻到室溫然后通過一層Celite_助濾器進行過濾，濾餅用50/50乙醇/甲醇(1L)洗滌，通過減壓除去溶劑，得到透明的油狀物。該油狀物分配在二氯甲烷(500mL)和10％氫氧化鈉(200mL)中，水相用二氯甲烷抽提，合并有機相，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到4.30g透明油狀產(chǎn)物，1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺，該產(chǎn)物()放置部分固化。
實施例27N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺 步驟A使用實施例12步驟E的一般方法，將4-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]丁基氨基甲酸叔丁基酯(3.41g，8.51mmol)與三甲基正丁酸酯(1.50mL，9.37mmol)反應得到3.2g紫色類固體的粗產(chǎn)品，4-(6，7-二甲基-4-苯氧基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基氨基甲酸叔丁基酯。
步驟B將從步驟A得到的產(chǎn)物和乙酸銨(32g)混合，在密封的試管中，150℃加熱過夜，繼續(xù)加入乙酸銨(10g)，壓力燒瓶重新密封，于160℃加熱20小時，反應混合物冷卻到室溫，然后用水稀釋，用氫氧化銨使其呈堿性，用氯化鈉飽和，然后用氯仿(x4)抽提，抽提物合并后用鹽水洗，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到黃色固體。該固體溶解于氯仿中，用2％氫氧化鈉洗滌，用硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到黃橙色固體。該固體用異丙醇重結(jié)晶得到固體產(chǎn)物，N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺，熔點(m.p).200.1-201.4℃.
分析Calculated for C17H27N5O％C，64.32；％H，8.57；％N，22.06；Found％C，64.21；％H，8.49；％N，21.96.
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.81(t，J＝5.4Hz，1H)，5.56(s，2H)，4.18(t，J＝7.8Hz，2H)，3.06(apparent q，J＝6.6Hz，2H)，2.75(t，J＝7.5Hz，2H)，2.35(s，3H)，2.30(s，3H)，1.78(sextet，J＝7.4Hz，2H)，1.78(s，3H)，1.7-1.5(m，2H)，1.5-1.35(m，2H)，0.99(t，J＝7.3Hz，3H)；MS(CI)m/e 318.2299(318.2294 calcd for C17H27N5O，M+H).
實施例28-41下表中化合物采用下述方法制備。適量的鹽酸(1.1當量)加入到含有1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；見實施例13)的氯仿(5mL)溶液的測試試管中，該測試試管加蓋，然后放置在搖床上室溫下過夜。溶劑通過真空離心去除，殘留物用上述方法所述的制備性HPLC進行提純，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。其結(jié)構(gòu)由′H NMR譜進行確認。下面的表格顯示了自由堿的結(jié)構(gòu)和它們準確的分子量(m+H)。

實施例42(1R*，2R*)-N-[3-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺 使用實施例28-41所示的方法，將反-2-苯基-1-環(huán)丙烷碳酰氯和1-(4-氨基丁基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應制得所需產(chǎn)品，觀測到的準確的分子量是378.2294。
實施例43-59下表中化合物采用下述方法制備。將鹽酸(1.1當量)加入含有1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；見實施例10)氯仿(5mL)溶液的測試試管中，該測試試管加蓋，然后于室溫下放置在搖床上16小時，溶劑通過真空離心去除，殘留物用上述方法所述的制備性HPLC進行提純，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。其結(jié)構(gòu)由′H NMR譜進行確認。下面的表格顯示了自由堿的結(jié)構(gòu)和它們準確的分子量(m+H).

實施例60(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺 使用實施例43-59所使用的方法，將反-2-苯基-1-環(huán)丙烷碳酰氯和1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應得到所需化合物。觀測到的準確的分子量是422.2578.
實施例61-75下表中化合物采用下述方法制備。將鹽酸(1.1eq.)加入含有2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；見實施例14)氯仿(5mL)溶液的測試試管，所述測試試管加蓋并在搖床上室溫下放置16小時。溶劑通過真空離心去除。殘留物用上述方法所述的制備性HPLC進行提純，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。其結(jié)構(gòu)由′H NMR譜進行確認。下面的表格顯示了自由堿的結(jié)構(gòu)和它們準確的分子量(m+H).

實施例762-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-[2-(1-{[(1R*，2R*)-2-苯基環(huán)丙基]羰基}哌啶-4-基)乙基]-1 H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺 使用實施例61-75中的方法，將反-2-苯基-1-環(huán)丙烷碳酰氯和2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1-(2-哌啶-4-基乙基)-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應得到所需化合物。觀測到的準確的分子量是476.3039。
實施例77-92下表中化合物采用下述方法制備。將鹽酸(1.1當量)加入到含有1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；見實施例18)的氯仿(5mL)溶液的測試試管中，該測試試管加蓋，渦旋振蕩后在搖床上室溫下放置16小時，溶劑通過真空離心去除殘留物用上述方法所述的制備性HPLC進行提純，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。其結(jié)構(gòu)由′H NMR譜進行確認。下面的表格顯示了自由堿的結(jié)構(gòu)和它們準確的分子量(m+H).

實施例93(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺 使用實施例78-92中的方法，將反-2-苯基-1-環(huán)丙烷碳酰氯和1-(3-氨基丙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4胺反應得到所需化合物。觀測到的準確的分子量是378.2298。
實施例94-111下表中化合物采用下述方法制備。將鹽酸(1.1當量)加入到含有1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(25mg；見實施例21)的氯仿(5mL)溶液的測試試管中，該測試試管加蓋，渦旋振蕩然后在搖床上室溫下放置17小時，溶劑通過真空離心去除。殘留物用上述方法所述的制備性HPLC進行提純，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。其結(jié)構(gòu)由′H NMR譜進行確認。下面的表格顯示了自由堿的結(jié)構(gòu)和它們準確的分子量(m+H).

實施例112(1R，2R)-N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-IH-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺 使用實施例94-111中所示的方法，將反-2-苯基-1-環(huán)丙烷碳酰氯和1-(3-氨基丙基)-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺反應得到所需化合物。觀測到的準確的分子量是422.2564.
實施例113-134下表中化合物采用下述方法制備。將鹽酸(1.1當量)加入到含有1-(2氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(20mg；見實施例24)的氯仿(5mL)溶液的測試試管中，該測試試管加蓋，渦旋振蕩，然后在搖床上室溫下放置4小時。溶劑通過真空離心去除。殘留物用上述方法所述的制備性HPLC進行提純，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。其結(jié)構(gòu)由′H NMR譜進行確認。下面的表格顯示了自由堿的結(jié)構(gòu)和它們準確的分子量(m+H).

實施例135(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]乙基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺 使用實施例113-134中的方法，將反-2-苯基-1-環(huán)丙烷碳酰氯和1-(2-氨基乙基)-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4胺反應得到所需的化合物。觀測到的準確的分子量是364.2125。
實施例136-156下表中化合物采用下述方法制備。將鹽酸(1.1eq.)加入到含有1-(4-氨基丁基)-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺(23.5mg；見實施例26)的氯仿(5mL)溶液的測試試管中，該測試試管加蓋，渦旋振蕩后在搖床上室溫下放置4小時。溶劑通過真空離心去除。殘留物用上述方法所述的制備性HPLC進行提純，得到所需化合物的三氟乙酸鹽。其結(jié)構(gòu)由′H NMR譜進行確認。下面的表格顯示了自由堿的結(jié)構(gòu)，和它們準確的分子量(m+H).

實施例157(1R*，2R*)-N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-7-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-苯基環(huán)丙烷甲酰胺 使用實施例136-156的方法，將反-2-苯基-1-環(huán)丙烷碳酰氯和1-(4-氨基丁基)-2-乙氧基甲基-7-甲基-1H-咪唑并[4，5c]吡啶-4-胺反應得到所需化合物。觀測到的準確的分子量是422.2543。
實施例158N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺 步驟A2，4-二氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶(4.42g，20.0mmol)在50mL無水DMF中的攪拌溶液，在N2保護下，用三乙基胺(5.58mL，40.0mol)和1，2-二氨基-2-甲基丙基(2.10mL，20.0mmol)處理。攪拌4小時，反應混合物減壓濃縮，得到的油狀產(chǎn)物用CH2Cl2(200mL)和H2O(100mL)處理。水相通過加入濃縮的NH4OH溶液調(diào)成堿性(pH＝12)。分層后，水相進一步用100mL CH2Cl2抽提，有機相合并后用H2O(2X)和鹽水洗滌，Na2SO4干燥，濃縮得到很容易固化的橙色油狀物。用色譜柱(SiO2，2％MeOH/CHCl3)純化得到黃色固體，N′-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-2-甲基丙基-1，2-二胺(3.14g)。
步驟B產(chǎn)生的N′-(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)-2-甲基丙基-1，2-二胺(3.14g，10.9mmol)在50mL CH2Cl2中形成的溶液在氮氣條件下冷卻到0℃，然后用三乙基胺(2.84mL，20.4mmol)和乙酸酐(1.01mL，10.7mmol)處理，攪拌2小時后，反應混合物通過加入NaHCO3水溶液淬滅，然后加入CH2CI2(100mL)，分出有機相，有機相用冷H2O(2X)和鹽水進行洗滌，Na2SO4干燥，濃縮得到黃色泡沫狀產(chǎn)物，N-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.80g)。
步驟C在N2保護下，向一個250mL的圓底燒瓶中加入NaH(60％，534mg，13.3mmol)。NaH用己烷洗滌三次，并且在N2條件下干燥。向燒瓶中加入二甲氧基乙烷(10mL)，之后加入苯酚(1.25g，13.3mmol)攪拌10分鐘，然后使用套管，逐滴加入N-{2-[(2-氯-5，6-二甲基-3-硝基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.80g，8.89mmol)在15mL二甲氧基乙烷中形成的溶液。反應混合物加熱回流24小時。冷卻的溶液用100mL EtOAc處理，依次用H2O，1％Na2CO3溶液(2X)，H2O和鹽水洗滌，有機相用Na2SO4干燥，濃縮得到棕色油狀物。柱層析(SiO2，50％EtOAc/己烷洗脫)后得到黃色油狀產(chǎn)物，N-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.40g)。
步驟D將N-{2-[(2，3-二甲基-5-硝基-6-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(2.40g，6.45mmol)溶解在20mL甲苯中，并且用0.2g 5％Pt/C處理，反應混合物在通H2(3atm)條件下振蕩24小時。然后進一步用1.5g 5％Pt/C處理，并且繼續(xù)振蕩8小時。反應混合物用Celite過濾處理，用甲苯洗滌，然后濃縮得到無色油狀物，N-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(1.80g)。
步驟E將N-{2-[(3-氨基-5，6-二甲基-2-苯氧基吡啶-4-基)氨基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(1.80g，5.23mmol)的50mL CH2Cl2溶液在N2條件下冷卻到0℃，用三乙基胺(728L，5.23mmol)和乙氧基乙酰基氯(574L，5.23mmol)處理，攪拌過夜，反應混合物減壓濃縮，得到的膏體溶解在50mL的EtOH中，并且用3mL三乙基胺處理。溶液加熱回流4天。反應混合物濃縮重新溶解在50mL二甲苯中，并且用吡啶鹽酸鹽(0.5g)處理，混合物加熱回流4天。反應混合物溶解在100mL EtOAc中，并且用飽和NaHCO3溶液，H2O(2X)和鹽水洗滌。有機相用Na2SO4干燥，濃縮，得到的膏狀物用色譜柱(SiO2，80％EtOAc/己烷)提純得到芥末色的泡沫狀產(chǎn)物，N-{2-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(980mg)。
步驟F向壓力燒瓶中加入N-{2-[2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-4-苯氧基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(980mg，2.39mmol)和乙酸銨(1.25g)，燒瓶密封并且加熱到160℃，固體很快融化后，得到粘稠的油狀物，持續(xù)加熱24小時，反應混合物冷卻后，用H2O和NH4OH溶液處理使其pH值為～12?；旌衔镉肅HCl3(3X)抽提，合并的有機相用鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，濃縮，通過色譜柱(SiO2，用NH4OH飽和的5％MeOH/CHCl3洗脫)純化得到棕褐黃色泡沫狀產(chǎn)物N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺(584mg)。
MS m/z 334(M+H).1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.57(s，1H)，4.92(s，2H)，4.77(s，2H)，4.71(br s，2H)，3.62(q，J＝7.0Hz，2H)，2.44(s，6H)，1.96(s，3H)，1.30(s，6H)，1.24 (t，J＝7.0Hz，3H).
實施例159N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺 將4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰氯(1當量)逐滴加入到4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基-1-胺(0.22g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中，1小時后，加入三乙基胺(2當量)，2小時后加入少量(約10％摩爾)的4-二甲基氨基吡啶。反應保持在室溫過夜。得到的混合物倒入水中，并且將pH值調(diào)整到13。水相用氯仿(3X)抽提，合并的有機相依次用水和鹽水洗滌；用硫酸鎂干燥；過濾；濃縮得到黃色油狀產(chǎn)物。粗產(chǎn)物用快速層析法(30g硅膠，二氯甲烷∶甲醇∶三乙基胺(100∶0∶0 to 97∶2∶1 to 92∶7∶1)梯度洗脫)進行提純。最后用上述方法所述的HPLC純化得到83mg產(chǎn)物，N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺，該產(chǎn)物是一種三氟乙酸鹽.
MS(CI)m/e 515.3132(515.3134 calcd for C30H38N6O2，M+H).
在人體細胞中的細胞因子誘導作用采用體外人血細胞體系來評估細胞因子誘導作用。如Testerman等在“Cytokine Induction by the Immunomodulators Imiquimod and S-27609”，Journal of Leukocyte Biology，58，365-372(1995年9月)中所述，活性是建立在對分泌到培養(yǎng)基中的干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)(分別為IFN和TNF)進行測量的基礎上的。
培養(yǎng)用的血液細胞制備物通過靜脈穿刺將從健康捐獻者獲得的全血收集于ETDA的vacutainer管中，采用Histopaque_-1077通過密度梯度離心從全血中分離外周血單核細胞(PBMC)。血液用DPBS(Dulbecco’s PhosphateBuffered Saline)或者Hank氏平衡鹽溶液(HBSS)以1∶1的比例稀釋。PBMC收集后用DPBS或者HBSS洗滌兩次，然后以4×106細胞/mL懸浮在RPMI完全培養(yǎng)基中。將PBMC懸浮液加到放置了等體積含試驗化合物的RPMI完全培養(yǎng)基的48孔平底無菌組織培養(yǎng)板中(Costar，Cambridge，MA或Becton Dickinson Labware，Lincoln Park，NJ)。
化合物制備將化合物溶解到二甲亞砜(DMSO)中。在向培養(yǎng)孔中加的DMSO的最終濃度不得超過1％。通常試驗化合物測試濃度在30-0.014μM。
培養(yǎng)將濃度為60μM的試驗化合物的溶液加到含RPMI完全培養(yǎng)基的孔1中，然后在各孔中制備系列稀釋3倍的稀釋液。隨后，向各孔中加入等體積的PBMC懸浮液，使得試驗化合物的濃度在所需的范圍(30-0.014μM)。最終PBMC懸浮液的濃度在2×106細胞/mL。用無菌槊料蓋子蓋上培養(yǎng)板，輕輕混勻，然后在37℃在通5％二氧化碳氣條件下培養(yǎng)18-24小時分離培養(yǎng)后在4℃以1000rpm(～200×g)離心培養(yǎng)板10分鐘，用無菌聚丙烯吸量管移去無細胞存在的培養(yǎng)液上清液并轉(zhuǎn)移到無菌聚丙烯管中。在分析前樣品保持在-30℃到-70℃。通過ELISA對樣品進行干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)分析。
通過ELISA對樣品進行干擾素(α)和腫瘤壞死因子(α)分析采用Human Multi-Species試劑盒(PBL Biomedical Laboratories，New Brunswick，NJ)通過ELISA測定干擾素(α)濃度。測定結(jié)果以pg/mL表示。
采用ELISA試劑盒(得自Biosource International，Camarillo，CA)測定腫瘤壞死因子(α)(TNF)濃度?；蛘咄ㄟ^Origen_ M-SeriesImmunoassay測試TNF濃度，并用購自IGEN International，Gaithersburg，MD的IGEN M-8分析儀讀數(shù)。免疫測定利用人TNF俘獲并測定購自Biosource International，Camarillo，CA的抗體對測定結(jié)果以pg/mL表示。
下表列出了各個化合物可誘導干擾素和腫瘤壞死因子的最低濃度。A“*”表示在任何試驗化合物濃度下均未觀察到誘導作用產(chǎn)生。



本發(fā)明參照多個實施例進行了描述。前面提供的詳細的說明書和實施例只是為了清楚地理解，并非給本發(fā)明加不必要的限制。根據(jù)所公開的實施例進行多種多樣的變換而不偏離本發(fā)明的精神和范圍對本領域普通技術(shù)人員是顯而易見的。因此，本發(fā)明的范圍不應局限于這里所具體描述的組合物和結(jié)構(gòu)，而應當通過下面權(quán)利要求的文字進行限定。
權(quán)利要求
1.式(I)所示的化合物 其中X表示亞烷基或亞烯基；Y表示-CO-或者-CS-；Z表示一個鍵，-O-或者-S-；R1表示芳基、雜芳基、雜環(huán)基、烷基或烯基，所述各個基團可以是未被取代的或者被一個或多個各自獨立地選自下述基團的取代基所取代-烷基；-烯基；-芳基；-雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的環(huán)烷基；-取代的芳基；-取代的雜芳基；-取代的雜環(huán)基；-O-烷基；-O-(烷基)0-1-芳基；-O-(烷基)0-1-取代的芳基；-O-(烷基)0-1-雜芳基；-O-(烷基)0-1-取代的雜芳基；-O-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-O-(烷基)0-1-取代的雜環(huán)基；-COOH；-CO-O-烷基；-CO-烷基；-S(O)0-2烷基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的雜芳基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-雜環(huán)基；-S(O)0-2-(烷基)0-1-取代的雜環(huán)基；-(烷基)0-1-N(R6)2；-(烷基)0-1-NR6-CO-O-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-烷基；-(烷基)0-1-NR6-CO-芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-取代的芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-雜芳基；-(烷基)0-1-NR6-CO-取代的雜芳基；-N3；-鹵原子；-鹵代烷基；-鹵代烷氧基；-CO-鹵代烷基；-CO-鹵代烷氧基；-NO2；-CN；-OH；-SH；和在烷基、烯基和雜環(huán)基情況下可以是氧代；R2選自下述基團-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-取代的芳基；-CO-雜芳基；和-CO-取代的雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵素，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以與X連接后形成含有一個或兩個雜原子的環(huán)；或者，當R1表示烷基，R5和R可以連接成環(huán)；每一個R6單獨地為H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Y表示-CO-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Y表示-CO-和Z表示一個鍵。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物或鹽，其中R1表示烷基，芳基或取代芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Y表示-CS-。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Y表示-CS-和Z表示一個鍵。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物或鹽，其中R5表示H和R1表示芳基或取代芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R5表示H。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中Z表示一個鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物或鹽，其中R1表示烷基，芳基或取代芳基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物或鹽，其中R1表示烷基，。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R5表示烷基和R1表示烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R2表示H，烷基或烷基-O-烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中X表示-(CH2)2-4-。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R3和R4各自獨立地表示H或烷基。
16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽，其中R3和R4都是甲基。
17.一種選自下述物質(zhì)的化合物N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]苯甲酰胺；N-[4-(4-氨基-2-丁基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺；N-{4-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6-甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丁基}-2-甲基丙酰胺；N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺；2-(乙氧基甲基)-1-[2-(1-異丁酰哌啶-4-基)乙基]-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-4-胺；N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丙基]乙酰胺；N-[3-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙基]-2-甲基丙酰胺；N-[3-(4-氨基-2-乙氧基甲基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)-丙基]乙酰胺；N-{3-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]丙基}-2-甲基丙酰胺；N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-乙酰胺；N-[2-(4-氨基-2，6，7-三甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)乙基]-2-甲基丙酰胺；N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}乙酰胺；N-{2-[4-氨基-2-(乙氧基甲基)-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基]-1，1-二甲基乙基}苯甲酰胺；和N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]-4-[[2-(二甲基氨基)乙氧基](苯基)甲基]苯甲酰胺；N-[4-(4-氨基-6，7-二甲基-2-丙基-1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-1-基)丁基]乙酰胺；或其可藥用鹽。
18.含有治療有效量的權(quán)利要求1化合物和可藥用載體的藥物組合物。
19.含有治療有效量的權(quán)利要求2化合物和可藥用載體的藥物組合物。
20.含有治療有效量的權(quán)利要求17化合物和可藥用載體的藥物組合物。
21.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
22.治療動物病毒性疾病的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
23.治療動物腫瘤性疾病的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求1化合物。
24.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求2化合物。
25.治療動物病毒性疾病的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求2化合物。
26.治療動物腫瘤性疾病的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求2化合物。
27.誘導動物中細胞因子生物合成的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求17化合物。
28.治療動物病毒性疾病的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求17化合物。
29.治療動物腫瘤性疾病的方法，所述方法包括向動物施用治療有效量的權(quán)利要求17化合物。
30.式(II)所示化合物 其中X表示亞烷基或亞烯基；R2選自下述基團-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-雜芳基；-取代雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-雜芳基；和-CO-(取代的雜芳基)；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以與X連接后形成含有一個或兩個雜原子的環(huán)；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
31.式(IV)所示化合物 其中X表示亞烷基或亞烯基；R2選自下述基團-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-雜芳基；-取代雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-雜芳基；和-CO-取代的雜芳基；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以與X連接后形成含有一個或兩個雜原子的環(huán)；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
32.式(V)所示化合物 其中X表示亞烷基或亞烯基；R2選自下述基團-氫；-烷基；-烯基；-芳基；-取代芳基；-雜芳基；-取代雜芳基；-烷基-O-烷基；-烷基-S-烷基；-烷基-O-芳基；-烷基-S-芳基；-烷基-O-烯基；-烷基-S-烯基；和-被一個或多個選自下述基團的取代基所取代的烷基或烯基-OH；-鹵原子；-N(R6)2；-CO-N(R6)2；-CS-N(R6)2；-SO2-N(R6)2；-NR6-CO-C1-10烷基；-NR6-CS-C1-10烷基；-NR6-SO2-C1-10烷基；-CO-C1-10烷基；-CO-O-C1-10烷基；-N3；-芳基；-取代的芳基；-雜芳基；-取代的雜芳基；-雜環(huán)基；-取代的雜環(huán)基；-CO-芳基；-CO-(取代的芳基)；-CO-雜芳基；和-CO-(取代的雜芳基)；R3和R4各自獨立地選自氫，烷基，烯基，鹵原子，烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基和烷硫基；R5表示H或C1-10烷基，或者R5可以與X連接后形成含有一個或兩個雜原子的環(huán)；每一個R6各自獨立地表示H或C1-10烷基；或者它們的可藥用鹽。
全文摘要
在1－位含有酰胺官能基的咪唑并吡啶化合物可以用作免疫反應調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的化合物和組合物可以誘導多種細胞因子的生物合成從而可用于治療多種疾病包括病毒性疾病和腫瘤性疾病。
文檔編號A61P1/16GK1599740SQ02824287
公開日2005年3月23日 申請日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月6日
發(fā)明者約瑟夫·F·德拉里亞, 沙達·A·哈拉德森, 菲利普·D·埃普內(nèi), 凱爾·J·林德斯特倫, 布里翁·A·梅里爾 申請人:3M創(chuàng)新有限公司