專利名稱：用ω干擾素治療疾病的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是使用ω干擾素治療病毒性、感染性、免疫性或增殖性疾病。
背景技術(shù)：
干擾素是一組對(duì)多種感染性或免疫性疾病起反應(yīng)而產(chǎn)生的內(nèi)源性肽。內(nèi)源性干擾素具有抗病毒、感染免疫調(diào)節(jié)或抗增殖活性。已知α和β干擾素為I型干擾素，并且表現(xiàn)出結(jié)合共同受體，即所謂的α-β受體。外源性干擾素，如(多種亞型的)重組α干擾素或重組共有(consensus)干擾素，已被證實(shí)可用于治療例如丙型病毒性肝炎和某些癌癥。用α或共有干擾素治療數(shù)月時(shí)間的患者中有一小部分可能不再呈現(xiàn)丙型肝炎病毒核糖核酸血液檢測(cè)陽(yáng)性。用干擾素治療可使某些癌癥穩(wěn)定或體積縮小。
這種治療可包括僅用干擾素進(jìn)行的單一治療，或者干擾素可以與輔助藥劑相聯(lián)合。(多種亞型的)外源性β干擾素已顯示出可作為單一治療用于多發(fā)性硬化的治療。外源性重組γ干擾素已顯示出可作為單一治療用于慢性肉芽腫性疾病的治療，并且近來(lái)已有人提出其可用于治療某些肺部疾病。某些干擾素通過(guò)添加聚乙烯聚合物得到化學(xué)修飾，結(jié)果可能具有增強(qiáng)的抗病毒活性或患者接受性。
與干擾素聯(lián)合施用的輔助藥劑可增強(qiáng)用干擾素治療的有效性。例如，利巴韋林是一種非肽小分子，在其活性當(dāng)中已知其可抑制肌苷一磷酸脫氫酶，并具有抗病毒和免疫調(diào)節(jié)活性。例如將利巴韋林(或其它的肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑)加入α干擾素，在某些丙型肝炎患者亞群中可增加長(zhǎng)期反應(yīng)率。α干擾素的其他輔助藥劑也可用于某些臨床情況中，白介素-2、白介素-2類似物或衍生物、組胺、組胺類似物或衍生物；單克隆抗體；多克隆抗體；或其任意組合。
然而這些目前可利用的抗病毒或免疫調(diào)節(jié)治療劑并不是沒有局限的。例如，丙型肝炎治療的長(zhǎng)期成功率據(jù)估計(jì)為如下單獨(dú)的α干擾素(≈10-15％)；單獨(dú)的共有干擾素(≈10-15％)；單獨(dú)的聚乙二醇化(pegylated)α干擾素(≈20-25％)；α干擾素與利巴韋林聯(lián)合(≈30-40％)；和α干擾素加上組胺相關(guān)化合物(≈30-40％)。有證據(jù)表明用α干擾素與利巴韋林或組胺類似物的組合進(jìn)行的治療可在表現(xiàn)出對(duì)單獨(dú)的α干擾素不完全有反應(yīng)的患者中誘導(dǎo)產(chǎn)生反應(yīng)。某些劑量水平的共有干擾素?fù)?jù)報(bào)道可在用較低劑量的α干擾素不能達(dá)到持久結(jié)果的患者中誘導(dǎo)產(chǎn)生反應(yīng)。
但是，在大百分比的患者中，對(duì)施用α干擾素或者共有干擾素均無(wú)顯著的反應(yīng)，無(wú)論其是否與另一種藥劑相聯(lián)合(原發(fā)性病毒耐藥)。此外，其所患疾病最初確實(shí)有反應(yīng)的患者中有顯著的一部分在藥物治療停止之后不具有持久的反應(yīng)(繼發(fā)性耐藥)。在對(duì)α干擾素?zé)o反應(yīng)的那些患者之中，大部分同樣對(duì)隨后用共有干擾素進(jìn)行的治療無(wú)反應(yīng)。原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的原因并不完全清楚，但可能涉及干擾素血液水平的顯著變動(dòng)，產(chǎn)生針對(duì)干擾素的抗體，限制干擾素誘導(dǎo)的反應(yīng)的胞內(nèi)變化，或者病毒或患者或這兩者的遺傳特征(或其它改變)。
而且，由于不良的副作用，并不是所有的患者都能耐受干擾素治療(無(wú)論單獨(dú)或與輔助藥劑相聯(lián)合)。在α、β、共有、γ、白細(xì)胞和τ干擾素的給藥方面存在明顯的限制，由于干擾素的有效性取決于，例如，所施用的劑量，由于不良副作用而造成的在給藥方面的任何限制具有進(jìn)一步的負(fù)面臨床后果干擾素的醫(yī)學(xué)效用由于因限制劑量的不良副作用而不能施用更高和更有效的劑量而減小。
例如α干擾素的副作用包括以下(如列于目前FDA對(duì)α-2c的標(biāo)記中)頭痛、發(fā)熱、疲乏、肌痛、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、關(guān)節(jié)痛、強(qiáng)直、易激惹、惡心、嘔吐。某些由干擾素引起的副作用，即使在低劑量，也可能是嚴(yán)重的、危及生命的或甚至致命的。這些作用特別包括嚴(yán)重的感染、癲癇發(fā)作和抑郁。自殺觀念或?qū)嶋H上的自殺也與延長(zhǎng)施用目前市售的干擾素有關(guān)。
這種副作用的發(fā)生可經(jīng)常導(dǎo)致干擾素給藥的減少或需要完全停止治療。在任何一種情況之下，醫(yī)學(xué)效用都減小或完全喪失。例如，在一項(xiàng)最近的在531名患者中將聚乙二醇化干擾素α-2a與非聚乙二醇化干擾素α-2a作比較的研究中，在每個(gè)治療組中超過(guò)25％的患者必需減少劑量或中斷治療(參見PEGINTERFERON ALFA-2a IN PATIENTSWITH CHRONIC HEPATITIS C.Zeuzem S，F(xiàn)einman SV，RasenackJ等人，New Engl J Med 2000；343；1666-72)。但是值得注意的是，在這項(xiàng)特定的在肝炎患者中進(jìn)行的比較試驗(yàn)中，由于具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)，在聚乙二醇化α干擾素治療結(jié)束時(shí)的病毒反應(yīng)率為約68％，而對(duì)于非聚乙二醇化α干擾素為約27％。然而在治療結(jié)束時(shí)通過(guò)病毒反應(yīng)和肝酶下降所判斷的反應(yīng)率甚至更低，分別為42％和25％。
因此，盡管現(xiàn)在的干擾素施用提供對(duì)于某些疾病有用的治療模式，有關(guān)耐受性和總體治療成功的顯著問(wèn)題仍持續(xù)存在。我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)ω干擾素提供了解決這些問(wèn)題的方案。
發(fā)明概述本發(fā)明的一方面是治療溫血?jiǎng)游锏拿庖咝?、增殖性或感染性疾病的方法。該方法包括向?dòng)物施用對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)而言足以在動(dòng)物中誘導(dǎo)治療反應(yīng)的一定劑量和活性的ω干擾素(IFN)，所述用于所治療的疾病狀態(tài)的劑量和活性高于基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)得到良好耐受的劑量和活性。
另一方面是所述方法，其中向這種動(dòng)物施用ω干擾素，任選與治療有效量的至少一種輔助治療劑相聯(lián)合，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)度以動(dòng)物耐受ω干擾素為準(zhǔn)，監(jiān)測(cè)在給藥期間動(dòng)物中的疾病標(biāo)志水平，并繼續(xù)給予ω干擾素，時(shí)間長(zhǎng)度以所述疾病標(biāo)志的水平繼續(xù)發(fā)生有利改變?yōu)闇?zhǔn)。
本發(fā)明的另一方面是用于治療溫血?jiǎng)游飳?duì)象的免疫性、增殖性或感染性疾病的制品，該制品包括1)適于向?qū)ο笫┯弥委熡行Я康摩豂FN以誘導(dǎo)所需的治療反應(yīng)的形式的ω干擾素，和2)以一定劑量和活性的ωIFN施用ωIFN用于所治療的疾病狀態(tài)的使用說(shuō)明，所述劑量和活性高于基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)得到良好耐受的劑量和活性。
本發(fā)明的另一方面是制備用于治療溫血?jiǎng)游飳?duì)象的免疫性、增殖性或感染性疾病的基于ω干擾素的制品的方法，該方法包括提供ωIFN作為適于以治療有效劑量向該對(duì)象給藥的組合物，并將如此提供的ωIFN與施用ωIFN用于這種疾病的使用說(shuō)明相組合。
本發(fā)明的另一方面是ω干擾素(IFN)在制備用于治療溫血?jiǎng)游锏拿庖咝?、增殖性或感染性疾病的藥物中的用途。所述藥物用于向該?dòng)物給予對(duì)于所治療的疾病而言足以在動(dòng)物中誘導(dǎo)治療反應(yīng)的劑量和活性，所述用于所治療的疾病狀態(tài)的劑量和活性高于基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)得到良好耐受的劑量和活性。


圖1該圖顯示了對(duì)于用ω干擾素治療的具有基因型1的患者隨時(shí)間的丙型肝炎病毒(HCV)核糖核酸(RNA)水平之間的關(guān)系。
詳細(xì)描述定義術(shù)語(yǔ)“干擾素α”(有時(shí)稱為“α”)或“α干擾素”或“α-干擾素”指高度同源的種特異性蛋白質(zhì)(即糖蛋白)家族，其在本領(lǐng)域中已知，抑制病毒復(fù)制和細(xì)胞增殖并調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。典型的合適的α干擾素包括重組干擾素α-2b如可購(gòu)自Schering Corporation，Kenilworth，N.J.的Intron-A干擾素，重組干擾素α-2a如可購(gòu)自Hoffmann-La Roche，Nutley N.J.的Roferon干擾素，重組干擾素α-2C如可購(gòu)自BoehringerIngelheim Pharmaceutical，Inc.，Ridgefield，Conn.的Beroforα2干擾素，干擾素α-n1，這是天然α干擾素類的純化混合物，如可購(gòu)自Sumitomo，Japan的Sumiferon，或可購(gòu)自Glaxo-Wellcome Ltd.，London，Great Britain的Wellferon干擾素α-n1(INS)，或共有α干擾素，如在美國(guó)專利No.4,897,471和4,695,623中描述的那些，和可購(gòu)自Amgen，Inc.，Newbury Park，Calif的具體產(chǎn)品，或干擾素α-n3，這是由Interferon Sciences制造的天然α干擾素類的混合物，并可購(gòu)自Purdue Frederick Co.，Norwalk，Conn.，商標(biāo)名為Alferon。
術(shù)語(yǔ)“干擾素β”或“β-干擾素”或“β-IFN”指在現(xiàn)有技術(shù)中已知的能誘導(dǎo)對(duì)病毒抗原的抗性的蛋白質(zhì)(即糖蛋白)。實(shí)例描述于美國(guó)專利No.4,820,638和5,795,779，并包括其等同物或衍生物。
術(shù)語(yǔ)“干擾素γ”或“γ干擾素”或“γ-IFN”指能誘導(dǎo)對(duì)某些病毒抗原的抗性的蛋白質(zhì)(即糖蛋白)，并描述于美國(guó)專利No.4,727,138；4,762,791；4,845,196；4,929,554；5,005,689；5,574,137；5,602,010；和5,690,925，或其等同物或衍生物。
術(shù)語(yǔ)“干擾素τ”或“τ干擾素”或“τ-IFN”指能誘導(dǎo)對(duì)某些病毒抗原的抗性的蛋白質(zhì)(即糖蛋白)，并描述于美國(guó)專利No.5,939,286和6,204,022，或其等同物或衍生物。
在此所用的術(shù)語(yǔ)ω干擾素或ω-干擾素指在美國(guó)專利No.5,120,832和5,231,176中描述的種特異性蛋白質(zhì)(即糖蛋白)。它可抑制病毒復(fù)制、細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，甚至在α干擾素?zé)o效或效果有限的情況或患者之中。ω干擾素是一種天然存在的干擾素，其與α干擾素具有有限的同源性(約65％)，與β干擾素的同源性甚至更低(約35％)。因此，ω干擾素在結(jié)構(gòu)上是與眾不同的。盡管如此，如上所述，ω干擾素表現(xiàn)出結(jié)合“α-β受體”，如通過(guò)體外測(cè)試判斷。使用基因工程技術(shù)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中制備重組ω干擾素。我們發(fā)現(xiàn)在暴露于α干擾素的動(dòng)物中產(chǎn)生的抗體不與ω干擾素發(fā)生交叉反應(yīng)，即ω干擾素在免疫學(xué)上是與眾不同的。
在說(shuō)明書和權(quán)利要求書全文中，IFN和干擾素可互換使用。
非ω干擾素指一種不是ωIFN的IFN或者不是ωIFN的多種IFN的組合。非ω干擾素會(huì)包括αIFN、βIFN、γIFN、τIFN、白細(xì)胞衍生的IFN以及諸如此類。
治療方法本發(fā)明的一個(gè)方面是用ωIFN治療溫血?jiǎng)游飳?duì)象的免疫性、增殖性或感染性疾病的方法。所施用的ωIFN的劑量和活性對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)而言足以在該動(dòng)物中誘導(dǎo)治療反應(yīng)。令人驚奇的是，對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)施用的劑量和活性對(duì)于ωIFN高于基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)得到良好耐受的劑量和活性。一般而言，每微克(μg)ωIFN的活性單位超過(guò)每微克(μg)非ωIFN的活性單位1倍以上至約3倍，優(yōu)選約2倍。因此，當(dāng)將劑量給予動(dòng)物至少一個(gè)月時(shí)，由施用ω干擾素所致的副作用小于對(duì)使用其它干擾素產(chǎn)品所預(yù)期的副作用。ω干擾素的優(yōu)選劑量為大約135-700μg/周，而ωIFN活性為大約27-420百萬(wàn)國(guó)際單位(MIU)。
更具體而言，本發(fā)明是以更大的耐受性和更大的效力治療對(duì)干擾素有反應(yīng)的疾病的方法，從而提高治療對(duì)干擾素有反應(yīng)的疾病的治療指數(shù)。因此，以一定的劑量施用ω干擾素持續(xù)一段時(shí)間，所述劑量和時(shí)間足以產(chǎn)生所需的治療反應(yīng)，而同時(shí)有利地限制不希望的不良副作用。ω干擾素可以單獨(dú)施用或與一種或多種輔助治療劑相聯(lián)合。
所述方法可用于先前未接受過(guò)干擾素治療的任何溫血?jiǎng)游镏校⑶疫€可用于治療顯示出對(duì)用另一種干擾素的治療的殘余敏感性或抗性的任何溫血?jiǎng)游?，其中?1)不良副作用不可接受地高；(2)治療反應(yīng)不可接受地低；(3)或(1)和(2)的某些組合。所述動(dòng)物可以是家畜、家養(yǎng)寵物，或優(yōu)選人類。因此，所述方法兼具有獸醫(yī)和人類醫(yī)學(xué)用途?？捎迷摲椒ㄖ委煹募倚蟀R、牛、豬、綿羊、山羊等。家養(yǎng)寵物包括貓、狗、兔、鳥等。但是優(yōu)選本發(fā)明的方法主要應(yīng)用于對(duì)人類的治療，無(wú)論男性或女性，年輕或年老。
可用本發(fā)明的方法治療的疾病包括那些感染性(例如病毒性)、免疫性或增殖性起源的疾病，在部分群體中其可通過(guò)施用干擾素進(jìn)行治療。感染性疾病是那些由寄生蟲或病毒生物體的增殖而引起的疾病，并能通過(guò)有或無(wú)實(shí)際接觸的感染而傳播。這種疾病包括丙型肝炎、乙型肝炎、丁型肝炎、G型肝炎、其它病毒性肝炎、尖銳濕疣、人類免疫缺陷病毒、黃熱病、埃博拉病毒、出血熱的病因?qū)W等。其它病毒起源的疾病是那些由病毒引起的疾病，如在Stedman’s MedicalDictionary，第26版中列出的那些。免疫性疾病是那些其中患者的免疫系統(tǒng)失衡或異常的疾病。這些疾病包括例如多發(fā)性硬化、重癥肌無(wú)力、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮肌炎、硬皮病、CREST綜合征、橋本甲狀腺炎、川崎病、血管炎等。其它適于治療的免疫性疾病見于最新版的Merck Manual或Harrison’s The Principles and Practices ofInternal Medicine。增殖性疾病通常是那些包括多種類型惡性腫瘤在內(nèi)的疾病，其中大多數(shù)侵犯周圍組織并可轉(zhuǎn)移至數(shù)個(gè)部位。這些疾病經(jīng)常被稱作癌癥，并包括例如毛細(xì)胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、慢性髓細(xì)胞白血病、基底細(xì)胞癌、類癌綜合征、表淺膀胱癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病、卡波西肉瘤或其它對(duì)干擾素敏感的癌癥。增殖性疾病還可包括其中非癌性細(xì)胞產(chǎn)生組織增生或肥大的疾病，導(dǎo)致正常組織的纖維化或疤痕形成或過(guò)度增殖。這種病癥特別可包括對(duì)任何物理、化學(xué)、遺傳、感染或外傷性損傷的反應(yīng)；任何器官或組織如骨髓、腸、腦、內(nèi)分泌腺、心臟、腎、肝、肺、平滑肌或橫紋肌、中樞或周圍神經(jīng)、皮膚、脊髓或任何組織的血管系統(tǒng)等的纖維化。這些包括蕈樣霉菌病、多發(fā)性硬化、慢性肉芽腫性疾病、肺纖維化、肝纖維化、肝硬化或結(jié)核病。
如上所述，該方法可用于治療先前未曾用IFN治療過(guò)的患者或者顯示出對(duì)其它非ω干擾素如αIFN、共有IFN、τIFN、βIFN、γIFN、白細(xì)胞衍生的IFN等耐藥的患者。這種耐藥可以是對(duì)非ω干擾素的治療作用的“原發(fā)耐藥”，例如，當(dāng)這種干擾素單獨(dú)給藥或當(dāng)與至少一種輔助治療劑聯(lián)合時(shí)，無(wú)論所述治療劑是否在干擾素之前、期間或之后使用。所述非ω干擾素可以是非聚乙二醇化的、聚乙二醇化的、或以其它某些方式化學(xué)修飾過(guò)的(例如連接另一個(gè)蛋白如白蛋白或連接聚乙二醇-脂肪酸部分。這種耐藥還可能是對(duì)非ω干擾素的治療干預(yù)“繼發(fā)性”的，當(dāng)這種干擾素單獨(dú)給藥或與一種或多種輔助治療劑聯(lián)合時(shí)，無(wú)論所述治療劑是否在干擾素之前、期間或之后使用。這種繼發(fā)性耐藥在治療過(guò)程期間發(fā)生，并可能由例如抗干擾素抗體或其它降低對(duì)α或共有干擾素的反應(yīng)性的細(xì)胞或體液機(jī)制引起。這種耐藥可見于單獨(dú)干擾素或與輔助治療劑的組合，輔助治療劑即與干擾素一起提供用于補(bǔ)充或補(bǔ)償干擾素的活性的活性劑。這種“耐藥”可能事實(shí)上僅僅是由于沒有或不能施用治療有效劑量的干擾素。本發(fā)明在預(yù)防或消除這種類型的“不足劑量耐藥”方面特別有用。
作為本發(fā)明的一部分，發(fā)現(xiàn)對(duì)于目前可以得到的干擾素，最大耐受劑量(MTD)很有限。例如，在患有危及生命的癌癥的患者中，更高的MTD比起在患有侵襲性不那么強(qiáng)的癌癥的患者中更能接受。在患有慢性丙型肝炎的患者中，MTD較低，有時(shí)顯著較低。我們分析了在許多不同的臨床情況下多種干擾素的MTD數(shù)據(jù)(下表1列出了所收集的代表性研究)。
表1.批準(zhǔn)用于治療丙型肝炎的干擾素的最大耐受劑量方案

表格的腳注*假定每μg聚乙二醇化IFN與μg非聚乙二醇化的效力一樣；**假定共有IFN為約5×α-2a或α-2b的效力。
使用與以上相同的研究標(biāo)示，在下面顯示對(duì)于每種給藥方案以MIU計(jì)算的每月最大耐受劑量。相對(duì)體重或體表面積作出調(diào)整以使劑量標(biāo)準(zhǔn)化。
應(yīng)該注意，在表1中，MIU代表百萬(wàn)國(guó)際單位的抗病毒活性；在某些情況下有μg當(dāng)量。但是還需要考慮干擾素的相對(duì)效力。例如，盡管聚乙二醇化α干擾素的臨床活性特征在某些情況下傾向于好過(guò)非聚乙二醇化α干擾素(因?yàn)榫垡叶蓟纳屏怂幋鷦?dòng)力學(xué)，例如通過(guò)使分子保持在循環(huán)中更長(zhǎng)時(shí)間)，當(dāng)聚乙二醇化干擾素與非聚乙二醇化α干擾素直接相比時(shí)，基于μg對(duì)μg，抗病毒活性有所喪失。聚乙二醇化改善藥代動(dòng)力學(xué)的代價(jià)是(體外)抗病毒活性。一般而言，我們觀察到，對(duì)于所有的聚乙二醇化或所有的非聚乙二醇化干擾素，抗病毒活性的MIU也是副作用的優(yōu)異代號(hào)或預(yù)測(cè)物。MIU越高，副作用的比率和嚴(yán)重程度越大并且MTD越低和可實(shí)現(xiàn)的效力越低。
表2.4周的最大耐受干擾素劑量

*取決于推測(cè)或計(jì)算的MIU/μg比，如本文之前所討論的。
來(lái)源于FDA批準(zhǔn)產(chǎn)品標(biāo)簽的MTD包括對(duì)每種指定的干擾素的多期I，II，和/或III臨床試驗(yàn)。其它參考文獻(xiàn)代表單一研究。
我們觀察到，基于小樣本或組群大小過(guò)高估計(jì)MTD是常見的錯(cuò)誤，特別是在I期研究中。一個(gè)好的實(shí)例是最近對(duì)于聚乙二醇化干擾素α-2a的經(jīng)驗(yàn)。進(jìn)行了27名患者的研究，其中每個(gè)給藥組3-6名患者，這項(xiàng)研究最初得出結(jié)論，450μg是合適的每周劑量[參見Motzer RJ等，J Clin Oncol 2001；191312-9]。(但是，估計(jì)的抗病毒活性僅為非聚乙二醇化干擾素的7％，450μg聚乙二醇化α-2a僅提供45μg普通α-2a通過(guò)體外試驗(yàn)所測(cè)定的抗病毒活性的70％(參見Bailon p等，Bioconjug Chem 2001；12195-202)。盡管這些樂觀的估計(jì)，隨后的更大的研究通常限于180μg/周或更小的劑量(PEGINTERFERONALFA-2a IN PATIENTS WITH CHRONIC HAPATITIS C.Zeuzem S，F(xiàn)einman SV，Rasenack J等，New Engl J Med 2000；3431666-72)。
但是，觀察表2可見，對(duì)于批準(zhǔn)用于治療肝炎的任何干擾素的最大耐受劑量不超過(guò)180 MIU 4周。即使對(duì)于最有利的關(guān)于抗病毒MIU數(shù)/μg施用的干擾素的假設(shè)，該最大劑量也是如此。對(duì)于α-2a、α-2b和共有干擾素，高于所指示的最大值的劑量產(chǎn)生不可接受的、嚴(yán)重的、有時(shí)不可逆的臨床毒性或引起患者停止治療。
先前所鑒定的多種干擾素的效力通過(guò)不同的測(cè)定體系進(jìn)行測(cè)定，產(chǎn)生多種不同的MIU/μg比。結(jié)果，對(duì)于多種干擾素的累積和平均值±SD MIU值可能基于給定的干擾素的推測(cè)的MIU/μg而不同。這種假假容納在以下所顯示的計(jì)算中。
表3.對(duì)于肝炎和癌癥的平均4周劑量

至少4周的“最佳耐受的”平均MIU連續(xù)MIU暴露會(huì)表現(xiàn)出由以上方案3中所顯示的計(jì)算來(lái)代表，其對(duì)于共有干擾素的研究假定非常高的MIU/μg比。平均值±SD＝108±52，而平均值±SEM會(huì)是108±26。相應(yīng)地，超過(guò)平均值±3SEM或者186的任何MIU/4周值對(duì)于一起考慮的所有干擾素會(huì)是出人意料之外的。沒有一種參考方案符合該測(cè)試，即使假定聚乙二醇化干擾素的μg/μg效力與相匹配的非聚乙二醇化干擾素相同?？偟膩?lái)說(shuō)，體外測(cè)試不證實(shí)這一假設(shè)(參見Bailon P，上述參考文獻(xiàn))。
一旦以這種方式呈現(xiàn)數(shù)據(jù)，顯然非常需要具有更有利的效力/副作用特征的干擾素。理想的是該干擾素以更高的劑量進(jìn)行給藥以實(shí)現(xiàn)更大的抗病毒作用而臨床耐受性仍可以接受。
在治療丙型肝炎或癌癥的情況下，某些副作用可能因加入利巴韋林(肝炎)、白介素-2(癌癥)或現(xiàn)在應(yīng)用或處于開發(fā)的其它輔助治療(細(xì)胞途徑阻斷劑例如酪氨酸激酶抑制劑)而惡化。
對(duì)肝炎、癌癥或其它對(duì)干擾素有反應(yīng)的疾病的不充分治療也可因?yàn)榛颊咧械膬?nèi)在生物學(xué)變異性所引起的高度可變的干擾素水平而發(fā)生。但是，可能更為重要的是，我們觀察到，由于在血中的短半衰期，對(duì)于干擾素諸如α、共有和可能τ，干擾素血液水平相當(dāng)可變。當(dāng)給予α干擾素的給藥方案例如每日(QD)、每隔一天(QOD)、每周三次(TIW)或每周一次(QW)時(shí)這種血液水平的變化是重要的。甚至當(dāng)QW給予經(jīng)修飾的干擾素如聚乙二醇化α干擾素時(shí)，也會(huì)發(fā)生重要的血液水平可變性。這種可變性可能進(jìn)一步促使在例如慢性丙型肝炎患者中不良副作用的發(fā)生及其不可預(yù)知的性質(zhì)。
醫(yī)學(xué)上顯然需要更為安全、更好耐受和更為有效的具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)和/或抗增殖特性的干擾素。特別是，在對(duì)丙型肝炎的治療中，需要可以以更高劑量施用具有更大耐受性和不良副作用發(fā)生率更低和嚴(yán)重程度更低的干擾素，即具有優(yōu)異治療指數(shù)的干擾素。
例如，在肝炎的治療領(lǐng)域中，還需要具有改善的藥代動(dòng)力學(xué)特征的干擾素，在α干擾素單獨(dú)或與例如利巴韋林組合被判斷為不充分治療的患者中，特別是對(duì)感染了對(duì)例如α或共有干擾素治療部分或完全耐藥的一種或多種丙型肝炎病毒或病毒亞型的患者，其作為單一治療或作為聯(lián)合治療的組成部分有活性。
此外，需要有效和安全的干擾素治療，其能安全并可耐受地遏制病毒復(fù)制至可接受的水平持續(xù)數(shù)月或甚至數(shù)年，如果不能實(shí)現(xiàn)完全根除的話。
令人驚奇的是，我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，ω干擾素不僅有效治療慢性病毒感染患者，例如丙型肝炎病毒感染患者，而且還被特別好地耐受。另外，ω干擾素在μg-和MIU-劑量水平可以耐受，所述劑量水平比對(duì)于其它干擾素例如α或共有干擾素可安全使用的那些劑量要高得多。即使ω干擾素結(jié)合α干擾素和共有干擾素也結(jié)合的受體，也可以獲得這種臨床耐受性。此外，盡管ω干擾素具有比α干擾素顯著更大的效力(MIU/μg)并因而會(huì)被預(yù)測(cè)在更高劑量不可使用，這種令人驚奇的有效性和耐受性也會(huì)發(fā)生。
由此，我們發(fā)現(xiàn)，在所治療的疾病狀態(tài)中，ωIFN的劑量和活性足以在動(dòng)物中誘導(dǎo)期望的治療反應(yīng)而無(wú)預(yù)測(cè)的這種使用非ωIFN治療的差耐受性。這給予醫(yī)師在治療不同疾病中更大的靈活性。例如，在對(duì)丙型肝炎的治療中，與對(duì)于肝炎肝硬化所需的潛在較低的劑量相比，可能需要更高劑量的ωIFN。但是，在任一種情況下，可使用比本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)從非ωIFN的現(xiàn)有數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的劑量更高和更有效同時(shí)更好耐受的劑量的ωIFN來(lái)治療所述疾病。
作為安全性和耐受性特征的數(shù)種有利的臨床結(jié)果之一，我們還證實(shí)了ω干擾素可在對(duì)干擾素最為耐藥的病毒亞型即HCV基因型1中遏制丙型肝炎病毒復(fù)制。同樣令人驚奇的是，我們還發(fā)現(xiàn)，在大約所選劑量水平下，單獨(dú)的非聚乙二醇化ω干擾素在基因型1中遏制丙型肝炎病毒復(fù)制比其它現(xiàn)有治療更為有效。當(dāng)將對(duì)于ω干擾素的現(xiàn)有臨床結(jié)果與從以下研究的歷史臨床數(shù)據(jù)作比較時(shí)，對(duì)于非聚乙二醇化ω干擾素的這種優(yōu)異性是顯然的1.其它單獨(dú)施用的非聚乙二醇化干擾素；2.單獨(dú)施用的聚乙二醇化干擾素；和最令人驚奇的是3.昂貴和有毒性的α干擾素加利巴韋林的兩種藥物抗病毒方案。
而且，在體外在感染免疫缺陷病毒的細(xì)胞中還已證實(shí)，α和ω干擾素誘導(dǎo)的基因信號(hào)作用的模式是不同的，即ω干擾素在功能上是與眾不同的。ω干擾素能誘導(dǎo)更持久的抗HIV基因反應(yīng)，而對(duì)α干擾素的反應(yīng)是短暫的。我們現(xiàn)還證實(shí)了，ω干擾素獨(dú)特地能夠?qū)嵸|(zhì)性地遏制例如黃熱病病毒的病毒復(fù)制，而其它干擾素則不能。
在本發(fā)明的方法中，ωIFN可單獨(dú)或與輔助治療劑聯(lián)合施用，所述輔助治療劑即與ωIFN的活性互補(bǔ)或補(bǔ)充其活性的生理學(xué)或藥理學(xué)活性物質(zhì)。關(guān)于治療疾病如肝炎，經(jīng)常使用肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑(IMPDI)如利巴韋林或利巴韋林類似物。其它肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑包括霉酚酸、霉酚酸莫非替克(mofetil)、霉酚酸鈉、氨基噻二唑、thiophenfurin、噻唑呋林(tiazofurin)、viramidine、VX-148、VX-497和VX-944。其它非IMPDI藥劑包括白介素-2或白介素-2衍生物、組胺、組胺衍生物、單克隆抗體、多克隆抗體或丙型肝炎病毒復(fù)制的小分子抑制劑。這種抗體的具體實(shí)例包括HBV-Ab(XTL)-17和-19。
在化學(xué)上已知利巴韋林是1-β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺，并可購(gòu)自ICN Pharmaceuticals，Inc.，Costa Mesa，California。其在Merck Index，11th版于8199頁(yè)有所描述。其制備和制劑描述于U.S.Pat.No.4,211,771。
在化學(xué)上已知VX-497是(S)-N-3[3-(3-甲氧基-4-噁唑-5-基-苯基)-脲基]-芐基-carbanic acid四氫呋喃-3-基酯，并可購(gòu)自VertexPharmaceuticals，Inc.，Cambridge，Massachusetts。其進(jìn)一步描述于Pharmaprojects和U.S.Pat.No.5,807,876。
在化學(xué)上已知霉酚酸是6-(1，3-二氫-4-羥基-6-甲氧基-7-甲基-3-氧代-5-異芐基fluranyl)-4-甲基-4-己酸，并由短密青霉(Penicilliumbrevi-compactum)，匐枝青霉(P-stoloneferum)和相關(guān)物種產(chǎn)生。其進(jìn)一步描述于Merck Index，11th版，6238頁(yè)。
霉酚酸鈉是霉酚酸的鈉鹽，并可購(gòu)自Novartis Corp.，Basel，Switzerland。
霉酚酸莫非替克是霉酚酸的2-嗎啉代乙基酯，并可作為CellCept購(gòu)自Roche Laboratories，Inc.，Nutley，New Jersey。其進(jìn)一步描述于Physicians Desk Reference，53rd版，第2657頁(yè)。
氨基噻二唑是1，3，4-噻二唑-1-胺，并具有CAS注冊(cè)號(hào)4005-51-0。其分子量為101.004755，分子式為C2H3N35。進(jìn)一步的信息可獲自服務(wù)Pharmaprojects，登錄號(hào)5433。
Thiophenfurin和噻唑呋林是在小鼠中具有體內(nèi)活性的化合物。參見J.Med.Chem.，1995，38，3829和Pharmaprojects。
Viramidine是利巴韋林衍生物，待作為單一治療或與IFN聯(lián)合用于丙型肝炎。ICN Pharmaceuticals正專注于該化合物。還可參見Pharmaprojects。
VX-148和VX-944正由Vertex Pharmaceuticals開發(fā)。進(jìn)一步信息參見Pharmaprojects。
CDN-4007是Oncor，Inc首創(chuàng)的化合物。進(jìn)一步信息可見于Pharmaprojects，登錄號(hào)25549。
XTL-17和XTL-19是針對(duì)丙型肝炎的單克隆抗體。
一旦識(shí)別了患有懷疑的干擾素敏感疾病的患者，則通過(guò)施用一定量ω干擾素，單獨(dú)或與輔助治療劑聯(lián)合，持續(xù)時(shí)間足以實(shí)現(xiàn)治療反應(yīng)而同時(shí)減輕治療的任何不良副作用，來(lái)治療該患者。ω干擾素的量將由施用該劑量的醫(yī)師來(lái)確定，以個(gè)體患者為基礎(chǔ)，取決于諸如年齡、體重和體型、性別、伴隨的醫(yī)學(xué)疾病、伴隨的用藥、已知或懷疑的遺傳特征等的因素。
為增強(qiáng)治療反應(yīng)，ω干擾素的量將優(yōu)選大于使用不同的干擾素所采用的量(適宜地由質(zhì)量或效力來(lái)判斷)。如果識(shí)別了患有對(duì)先前用另一種干擾素治療耐藥的疾病或病癥的患者，則遵循類似的過(guò)程。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，ω干擾素通過(guò)腸胃外給藥(即通過(guò)注射，不到腸道，例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮下)患有對(duì)干擾素有反應(yīng)的疾病的人類患者，其劑量為約135-700μg/周，或約19-420MIU/周。該劑量可以通過(guò)單一注射小量例如15-100μg/劑來(lái)給予。這種量可以連續(xù)、每天多次、QD、QOD、TIW或QW給予。這種量或更大的量還可通過(guò)長(zhǎng)效制劑或持續(xù)釋放制劑施用，例如含有270-10,000μg。這種長(zhǎng)效制劑或持續(xù)釋放形式的給予頻率小于每周一次，并旨在保留在體內(nèi)至少2周或甚至超過(guò)1個(gè)月。例如，用于以相對(duì)恒定速率175μg/周(代表約35-105MIU/周)控釋的12周劑量會(huì)含有約2100μg的ωIFN(12×175)，而24周量會(huì)含有4200μg(24×175)等。所有適宜的劑型和給藥途徑都可以采用。
該方法特別用于治療患有慢性丙型肝炎的人類患者。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，ω干擾素經(jīng)腸道給藥，特別是口服。這種給藥可以作為單一劑量或在一周期間的多個(gè)劑量。ω干擾素可以以基本上純的形式或與一種或多種賦形劑混合而施用，并且可以是經(jīng)化學(xué)或物理修飾的以增強(qiáng)生物利用率。
例如，除了胃腸外給藥(例如靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi))之外，ω干擾素還可以局部或吸入給予。ω干擾素的有效給藥還可以通過(guò)增加內(nèi)源性ω干擾素或其片段來(lái)實(shí)現(xiàn)，通過(guò)使用特異性或非特異性誘導(dǎo)物，或通過(guò)給予遺傳物質(zhì)(如核酸)，其編碼所有或部分表達(dá)ω干擾素所需的遺傳物質(zhì)。
包含ω干擾素的藥物制劑還可包含至少一種可藥用載體，其可包括賦形劑如穩(wěn)定劑(以促進(jìn)長(zhǎng)期貯存)、乳化劑、粘合劑、增稠劑、鹽、防腐劑、溶劑、分散介質(zhì)、包衣、抗細(xì)菌劑和抗真菌劑、等滲劑和吸收延遲劑等。這種介質(zhì)和試劑用于藥物活性物質(zhì)在本領(lǐng)域中是熟知的。除了任何常規(guī)介質(zhì)或試劑與ω干擾素不相容的情況外，考慮其在治療組合物和制劑中的應(yīng)用?；蛘?，表達(dá)ω干擾素的細(xì)胞也可以施用，優(yōu)選產(chǎn)生ω干擾素的量與其它干擾素相比足以增加有效性而實(shí)質(zhì)上不增加不良副作用。此外，ω干擾素可通過(guò)非細(xì)胞遞送系統(tǒng)如脂質(zhì)體來(lái)施用。
由于對(duì)增殖性、免疫性或感染性疾病的治療通常進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間，在這種情況下可優(yōu)選植入或注射含有ωIFN制劑的物品，其對(duì)于所治療的對(duì)象是生物相容的，并隨時(shí)間以受調(diào)節(jié)的方式釋放IFN，即控釋制劑。該制劑可以是生物可侵蝕的，例如凝膠、非凝膠聚合物或藥丸(pellet)，或者是生物不可侵蝕的，例如機(jī)械設(shè)備如泵。泵也可以在機(jī)體外部，具有僅一個(gè)導(dǎo)管或管道或類似物穿透皮膚進(jìn)入皮下或肌內(nèi)空間。
合適的不可生物侵蝕的制劑或設(shè)備的實(shí)例是采用DUROS體系(ALZA Corporation)，這是一種微型藥物分配泵，目前主要由鈦制得，并且可小至一根火柴。
DUROS泵操作起來(lái)象一個(gè)在藥物貯器內(nèi)裝有藥物的微型注射器。通過(guò)滲透作用，來(lái)自機(jī)體的水被存在于引擎區(qū)室中的鹽或其它合適的滲透活性物質(zhì)緩慢汲取通過(guò)半透膜進(jìn)入泵。該水被滲透物質(zhì)吸收，其然后膨脹并緩慢而持續(xù)推動(dòng)活塞，將準(zhǔn)確量的藥物分配推出藥物貯器而進(jìn)入機(jī)體。滲透引擎不需要電池，開關(guān)或其它電機(jī)械部分來(lái)運(yùn)行。由該體系遞送的藥物量受許多因素調(diào)節(jié)，包括例如在制備中所用的材料、膜對(duì)進(jìn)入泵的水量的控制、滲透劑的強(qiáng)度、對(duì)活塞運(yùn)動(dòng)的摩擦阻力、貯器的大小和形狀、藥物離開泵的口的大小、形狀和長(zhǎng)度、藥物的制劑和類型以及制劑是液體、懸液或是凝膠，和在設(shè)備內(nèi)產(chǎn)生的排出藥物的壓力或者在組織內(nèi)產(chǎn)生的對(duì)抗這種排出的反壓力。
其它有用的長(zhǎng)期遞送制劑可以使用由ALZA Corporation研發(fā)的ALZET技術(shù)來(lái)制備。這些制劑可以從外部遞送。ALZET技術(shù)的細(xì)節(jié)可見于www.alzet.com。
提供關(guān)于制備可用于本發(fā)明方法和藥盒的長(zhǎng)期遞送設(shè)備的有用指導(dǎo)的專利包括那些轉(zhuǎn)讓給Alkermes的專利。其它專利包括那些轉(zhuǎn)讓給ALZA Corporation(現(xiàn)在是Johnson and Johnson，Inc.的子公司)的專利，特別涉及其“DUROS”技術(shù)?？捎糜诒景l(fā)明多種不同方面的代表性專利包括以下美國(guó)專利5,529,914；5,858,746；6,113,938；6,129,761；5,985,305；5,728,396；5,660,847；5,112,614；5,543,156；5,443,459；5,413,572；5,368,863；5,324,280；5,318,558；5,221,278；4,976,966；4,917,895和4,915,954。所有專利在此引入作為參考。
當(dāng)施用輔助治療劑如利巴韋林(或其它IMPDI)時(shí)，利巴韋林與ω干擾素相結(jié)合施用于患者，即利巴韋林劑量在患者接受ω干擾素的部分或所有相同時(shí)間段期間施用。當(dāng)口服給藥時(shí)大多數(shù)干擾素制劑無(wú)效，除了如上所述經(jīng)化學(xué)修飾或以某些其它方式進(jìn)行保護(hù)以免受腸肽酶降解時(shí)。因此，優(yōu)選的施用ω干擾素的方法是胃腸外，優(yōu)選通過(guò)皮下、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)注射。更優(yōu)選的是施用長(zhǎng)效制劑形式，使用或不使用設(shè)備如泵，或者施用另一種適于多周或多月、連續(xù)或持續(xù)遞送ω干擾素的長(zhǎng)期給藥形式。泵可以是任何合適的設(shè)計(jì)，如固定或可變的遞送滲透、電、機(jī)械、水壓、氣動(dòng)力的，插入皮膚下或佩戴在外。
IMPDI如利巴韋林可以以膠囊或片劑形式口服給藥，與ω干擾素的給藥相結(jié)合。當(dāng)然，也考慮到可以利用的這兩種藥物的其它類型的給藥，如通過(guò)鼻噴霧、透皮、通過(guò)栓劑、通過(guò)持續(xù)釋放劑型等。任何形式的給藥都會(huì)起作用，只要適當(dāng)?shù)膭┝康靡赃f送而不破壞活性成分，并且對(duì)以多種不同劑量水平的組合的個(gè)體吸收、分布、代謝和排泄給予適當(dāng)?shù)目紤]。
利巴韋林通常以Physicians Desk Reference推薦的速率給藥，但可以以大約400-大約1200mg/天的速率給予。
本發(fā)明的另一方面可視為一種方法，其中將ω干擾素施用于有此需要的對(duì)象，任何與治療有效量的至少一種輔助治療劑相組合，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)度為動(dòng)物耐受ω干擾素的時(shí)間，在給藥期間監(jiān)測(cè)動(dòng)物中疾病標(biāo)志的水平，并且繼續(xù)給予ω干擾素，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)度以所述疾病標(biāo)志的水平繼續(xù)下降為準(zhǔn)。
然后由照顧患者的醫(yī)師監(jiān)測(cè)疾病進(jìn)程和不良副作用，如果有任何副作用的話。這可以通過(guò)評(píng)價(jià)疾病的體征和癥狀或通過(guò)監(jiān)測(cè)患者的體液(例如血液、血漿、尿)中這種疾病標(biāo)志的存在來(lái)完成。例如，患有慢性丙型肝炎病毒(“HCV”)感染的患者可表現(xiàn)出一種或多種以下體征或癥狀(a)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“ALT”)升高；(b)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(“AST”)升高；(c)膽紅素升高；
(d)抗HCV抗體測(cè)試陽(yáng)性；(e)存在HCV，如通過(guò)疾病標(biāo)志HCV-RNA測(cè)試陽(yáng)性而證實(shí)；(f)慢性肝病的臨床特征，如異常的肝臟大小、腹水或食道靜脈曲張；和(g)肝細(xì)胞損傷或功能障礙，如組織病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室或放射照像方法所顯示；(h)肝細(xì)胞癌。
在患有嚴(yán)重HCV感染的患者中，患者的HCV-RNA拷貝數(shù)/ml血清可超過(guò)2×106拷貝。通過(guò)本發(fā)明方法的成功治療，HCV-RNA的拷貝數(shù)可降低至幾乎檢測(cè)不到的水平，即低于大約100-1000拷貝的HCV-RNA/ml患者血清，如通過(guò)定量、多循環(huán)、反轉(zhuǎn)錄酶PCR方法所測(cè)定的。
因此，可以看出本發(fā)明的另一方面可被視為ω干擾素(IFN)在制備用于治療溫血?jiǎng)游锏拿庖?、增殖或感染性疾病的藥物中的用途。該藥物根?jù)上文中的教導(dǎo)施用于動(dòng)物，即對(duì)所治療的疾病的劑量和活性足以在動(dòng)物中誘導(dǎo)治療反應(yīng)，所述對(duì)所治療的疾病狀態(tài)的劑量和活性高于基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)被良好耐受的劑量和活性。治療方法的優(yōu)選方面也適用于本發(fā)明的該“用途”方面。
制品本發(fā)明的另一方面是用于治療溫血?jiǎng)游飳?duì)象的免疫、增殖或感染性疾病的制品。該制品包括適于向該對(duì)象施用治療有效量的ωIFN的ω干擾素，與給藥說(shuō)明相組合，以比基于非ωIFN的數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)的劑量高的劑量施用ω干擾素，其中所述劑量?jī)?yōu)選給予動(dòng)物持續(xù)至少1個(gè)月，并且其中來(lái)自ω干擾素給藥的副作用少于對(duì)使用其它干擾素產(chǎn)品所預(yù)期的。該制品適于腸道、胃腸外、吸入或局部給藥，如上文所討論的。優(yōu)選該制品被設(shè)計(jì)成用于注射入對(duì)象體內(nèi)，特別是用于皮下注射。該制品特別有價(jià)值地被設(shè)計(jì)成以控釋方式將ωIFN施用到對(duì)象中，例如以大約135-700μg/周的速率(代表大約27-280MIU/周)。延續(xù)該受控速率至少1個(gè)月是優(yōu)選的。當(dāng)然，如果ωIFN被配制成用于注射，其優(yōu)選為無(wú)菌含水組合物。
本發(fā)明的另一方面可被視為用于隨時(shí)間遞送相對(duì)恒定量的藥物的藥盒，其中向個(gè)體患者遞送的藥物量為大約135-700μg/周。該藥盒包含長(zhǎng)期遞送制劑，其被設(shè)計(jì)成隨時(shí)間以相對(duì)恒定的速率遞送藥物，通常至少1個(gè)月，優(yōu)選3-12個(gè)月。該藥盒還可包含用于施用該制劑的其它設(shè)備或藥物。醫(yī)師或其它提供衛(wèi)生保健的人員可根據(jù)患者的特征入年齡、性別、體型大小、健康狀況等以及疾病的嚴(yán)重程度和類型而將患者隨時(shí)間的劑量速率個(gè)體化。
制備方法本發(fā)明的另一方面來(lái)自于前述討論，即制備用于治療溫血?jiǎng)游飳?duì)象的免疫、增殖或感染性疾病的基于ωIFN的制品的方法。該方法包括提供ωIFN作為適于向?qū)ο笫┯弥委熡行┝康慕M合物，并將如此提供的ωIFN與使用說(shuō)明相組合，將ωIFN以比基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)預(yù)測(cè)的要高的劑量施用用于這種疾病，其中來(lái)自ωIFN給藥的副作用少于使用其它干擾素產(chǎn)品所預(yù)期的。這種方法將產(chǎn)生適于腸道、胃腸外或局部給藥，優(yōu)選用于注射到對(duì)象體內(nèi)的ωIFN。優(yōu)選的方法導(dǎo)致產(chǎn)生ωIFN適于皮下注射，特別是用于將ωIFN控釋入對(duì)象中，速率為大約135-700μg(27-280MIU)/周。控速的釋放可延續(xù)1個(gè)月或更長(zhǎng)。如果該方法設(shè)計(jì)為將ωIFN配制為用于注射的組合物，重要的是它是無(wú)菌的，優(yōu)選作為無(wú)菌水溶液。
本發(fā)明的另一方面是制備用于隨時(shí)間以受控方式遞送ωIFN的遞送系統(tǒng)的方法。該方法包括制備長(zhǎng)期遞送設(shè)備，其被設(shè)計(jì)為以相對(duì)恒定的速率隨時(shí)間遞送ωIFN，該速率確定為大約135-700μg/周，使患者接受一定劑量以治療該患者的疾病狀態(tài)。一旦制備了該系統(tǒng)，將其與用于向有此需要的對(duì)象給藥的適宜的書面使用說(shuō)明相組合，如上文所討論的。該系統(tǒng)還可以與可用于給予或遞送該系統(tǒng)的其它設(shè)備或藥物相組合。書面給藥使用說(shuō)明可以直接貼于容器(如通過(guò)將標(biāo)簽直接貼于包含干擾素以及有或無(wú)載體或賦形劑的小瓶)?；蛘?，裝有干擾素的容器封閉系統(tǒng)可置于第二個(gè)容器中，如盒子中，并可將包裝插頁(yè)形式的書面材料與裝有干擾素的第一容器封閉系統(tǒng)一起置于第二容器中。書面使用說(shuō)明可描述處方ω干擾素的適應(yīng)癥，作為單一治療或作為與輔助治療劑的聯(lián)合治療的組成部分。這種適應(yīng)癥會(huì)包括對(duì)干擾素有反應(yīng)的疾病(例如病毒性丙型肝炎)。該書面材料會(huì)優(yōu)選以具有批準(zhǔn)這種干擾素上市的權(quán)限的管理機(jī)構(gòu)如美國(guó)食品和藥品管理局所要求的形式提供，采取對(duì)于處方藥物的包裝插頁(yè)的形式。該書面材料會(huì)指示該干擾素可處方用于患有感染、增殖或免疫疾病的患者。該書面材料會(huì)優(yōu)選描述施用藥物的技術(shù)，例如注射或植入制劑。該書面材料還會(huì)包括關(guān)于使用在藥盒中包含的其它設(shè)備或藥物的說(shuō)明。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，該書面材料會(huì)指示ω干擾素是用于治療病毒性肝炎，特別是病毒性丙型肝炎，或者任何器官的硬化或纖維化，特別是肝，當(dāng)這種硬化或纖維化是由病毒性丙型肝炎引起之時(shí)。該書面材料會(huì)指示所述干擾素可用作為主要或次要治療或者與其它治療相聯(lián)合。其會(huì)進(jìn)一步描述，盡管該干擾素對(duì)病毒性丙型肝炎患者受感染的肝臟有作用，該干擾素還可能到達(dá)其它組織，在那里它可能沒有治療作用或不良副作用。
如果適宜的話，也可描述主要毒性，并可包括，例如頭痛、流感樣癥狀、疼痛、發(fā)熱、無(wú)力、寒戰(zhàn)、感染、腹痛、胸痛、注射部位反應(yīng)(適宜的話)、不適、超敏反應(yīng)、暈厥、血管擴(kuò)張、低血壓、惡心、便秘、腹瀉、消化不良、厭食、貧血、血小板減少、白細(xì)胞減少、其它血液惡液質(zhì)、肌痛、關(guān)節(jié)痛、失眠、頭暈、自殺觀念、抑郁、精神集中能力受損、健忘、意識(shí)錯(cuò)亂、易激惹、焦慮、緊張、性欲下降、蕁麻疹、脫發(fā)和其它。
在書面材料中還可描述，當(dāng)觀察到癥狀如發(fā)熱、寒戰(zhàn)或流感樣表現(xiàn)時(shí)，這些癥狀可以用Tylenol、抗組胺藥如Benadryl來(lái)治療，低血壓可對(duì)給予液體或升壓劑有反應(yīng)，或者如果癥狀或體征足夠嚴(yán)重的話，應(yīng)減少劑量或終止治療。
該書面材料還可描述旨在短期給藥的干擾素制劑的遞送是通過(guò)注射、輸注、吸入、口服或透皮給藥。優(yōu)選的實(shí)施方案是通過(guò)注射或輸注，最優(yōu)選的是通過(guò)注射。應(yīng)該描述警告、預(yù)防措施和禁忌癥。
實(shí)施例以下實(shí)施例是提供用于進(jìn)一步指導(dǎo)如何制備和使用本發(fā)明。在實(shí)施例中，在慢性丙型肝炎情境下抗病毒效力的主要衡量是測(cè)定病毒負(fù)荷，對(duì)此丙型肝炎病毒RNA(HCV RNA)是標(biāo)準(zhǔn)衡量。這一測(cè)定在兩項(xiàng)對(duì)ω干擾素的研究中采用。
在治療肝炎的情境中，測(cè)定以下指標(biāo)的變化是有用的(a)升高的ALT；(b)升高的AST；(c)升高的膽紅素；(d)HBsAg、抗HBc抗體、抗HBe抗體測(cè)試陽(yáng)性；(e)慢性肝病的臨床特征；(f)肝細(xì)胞損傷或功能障礙，通過(guò)組織病理學(xué)、實(shí)驗(yàn)室或放射照像方法所顯示；(g)肝細(xì)胞癌。
在與白介素-2的聯(lián)合療法用于治療腎細(xì)胞癌的情境中，通過(guò)以下來(lái)確定轉(zhuǎn)移疾病的范圍程度和變化是有用的(a)陽(yáng)性計(jì)算機(jī)體層攝影或磁共振顯像掃描；(b)陽(yáng)性骨掃描；(c)體檢的陽(yáng)性體征，如存在可觸及的腫塊；(d)血尿檢陽(yáng)性。
在與白介素-2的聯(lián)合療法用于治療腎細(xì)胞癌的情境中，通過(guò)以下來(lái)確定轉(zhuǎn)移疾病的范圍程度和變化是有用的(a)陽(yáng)性計(jì)算機(jī)體層攝影或磁共振顯像掃描；(b)陽(yáng)性骨掃描；(c)體檢的陽(yáng)性體征，如存在可觸及的腫塊。
實(shí)施例1在90名慢性感染基因型1、2、3或4的丙型肝炎病毒的先前未治療過(guò)的患者中研究ω干擾素的安全性、耐受性和抗病毒作用。除外肝功能障礙的其它病因。入選時(shí)的最低HCV RNA水平為＞100,000U/ml，伴有ALT水平升高。
本研究的目的在于評(píng)價(jià)不同劑量的ω干擾素對(duì)HCV RNA水平、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)水平的效應(yīng)。其它目的為評(píng)價(jià)升高劑量的ω干擾素的安全性和耐受性，如通過(guò)體格檢查、不良副作用和實(shí)驗(yàn)室檢查來(lái)判斷。
該研究設(shè)計(jì)為多中心、開放標(biāo)簽和增高劑量，分成5組，每組15或更多個(gè)對(duì)象每周三次皮下施用15、30、45、60和90μg。因此，在這5組中ω干擾素的每周劑量為45、90、135、180和270μg。這些相同劑量的ω干擾素的累積每周抗病毒活性分別為18、36、54、72、108和144MIU。這些相同劑量的ω干擾素的累積4周抗病毒活性分別為大約72、144、216、288和432MIU。[抗病毒活性通過(guò)測(cè)定ω干擾素的抗增殖作用來(lái)確定，在感染腦心肌炎病毒的人A549細(xì)胞中，與α-2c的作用相比較。在該測(cè)定體系中，ω干擾素的抗病毒活性為大約4×108U/mg，相比α-2a的2×108U/mg。]劑量由訪視的護(hù)士或其它醫(yī)學(xué)從業(yè)者來(lái)給予以確保劑量被適當(dāng)給予、血液測(cè)試被適當(dāng)抽取、并且不良副作用迅速得以識(shí)別、記錄和報(bào)告。
ω干擾素被制備為穩(wěn)定和凍干的粉末，然后溶于無(wú)菌注射用水中。一個(gè)15μg的劑量最初按每周3次的方案從該制劑皮下施用，目標(biāo)給藥持續(xù)時(shí)間為3-12個(gè)月。之后逐步增高ω干擾素的劑量。
丙型肝炎病毒RNA水平(HCV RNA)通過(guò)定量多循環(huán)反轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)技術(shù)(Amplicor，Hoffmann La Roche)測(cè)定。在開始治療之前，并在治療日1-5和在治療周2、4、8、1、2和16，相隔至少2周測(cè)定3次HCV RNA水平。如果患者對(duì)治療有反應(yīng)，以相同劑量水平繼續(xù)治療，并且之后以每3月的間隔測(cè)定HCV RNA水平。通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室技術(shù)，在治療前、第0天和治療周2、4、8、12和16，和如果治療繼續(xù)，之后每3月，測(cè)定ALT水平。
通過(guò)常規(guī)體檢、就不良副作用常規(guī)詢問(wèn)患者和標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室測(cè)試包括血液學(xué)、化學(xué)、肝功能測(cè)試等來(lái)確定安全性。
研究的結(jié)果如下所示?；€特征在所有給藥組中相似。大部分患者為男性，多數(shù)為20-50歲。大部分患者有基因型1感染，通過(guò)HCVRNA測(cè)定具有非常高的基線病毒負(fù)荷。肝的炎癥存在，如通過(guò)大約3×正常值的升高的ALT水平所判斷的。
表4.基線特征

用ω干擾素治療令人驚奇地有效并非常好地被耐受。在治療組1-5中病毒基因型1的HCV RNA水平的變化如下所示。在45、60和90μg TIW(135、180、270μg/周)，在治療周12有明顯的劑量反應(yīng)(圖1)。有優(yōu)異的對(duì)治療的病毒反應(yīng)和明顯的劑量反應(yīng)(圖5)。非常令人驚奇的是，在基因型1中，對(duì)于兩個(gè)最高劑量組，完全病毒清除(在HCV RNA測(cè)定中低于可檢測(cè)限)超過(guò)80％。在基因型2、3和4中的反應(yīng)甚至更高。通過(guò)ALT水平變化的生化反應(yīng)判斷的肝炎性改變的消退也很顯著，甚至在感染基因型1病毒的患者中也是如此(表6)。
表5.基因型1在12周的病毒反應(yīng)

基因型2、3和4以甚至更高的總體比率作出反應(yīng)，除了在270μg/周組中，其中基因型1已實(shí)現(xiàn)最大100％。
表6.基因型1在12周的生化反應(yīng)

基因型2、3和4以甚至更高的總體比率作出反應(yīng)(當(dāng)然除了在270μg/周組中，其中反應(yīng)率已經(jīng)為最大100％)。
有輕微并且暫時(shí)或者可逆的不良副作用(表7)。僅1名患者由于不良事件而中斷給藥。
表7.劑量產(chǎn)生的不良副作用的發(fā)生率

評(píng)論歷史上，單獨(dú)α干擾素曾是丙型肝炎患者可利用的治療。通常認(rèn)識(shí)到，對(duì)于長(zhǎng)期治療，對(duì)治療的反應(yīng)的機(jī)率增加。開發(fā)α干擾素加口服利巴韋林的組合增加了反應(yīng)率。聚乙二醇化α干擾素可提供超越非聚乙二醇化α干擾素作為單一治療的優(yōu)勢(shì)。但是，不清楚聚乙二醇化α干擾素加利巴韋林不增加超過(guò)聯(lián)合治療的益處的不良副作用。
在最近完成的研究中，將對(duì)于單獨(dú)α干擾素的結(jié)果與對(duì)聚乙二醇化α干擾素或α干擾素加口服利巴韋林的組合的結(jié)果作比較。這些結(jié)果顯示如下(表8)。
表8.對(duì)非ω干擾素方案的病毒學(xué)和生化反應(yīng)

VR＝病毒學(xué)反應(yīng)；BR＝生化反應(yīng)；“-”＝不適用參考文獻(xiàn)1.Zeuzem S，New Engl J Med 2000；3431666-72...對(duì)患有慢性丙型肝炎的非肝硬化患者的研究；2.Heathcote EJ，New Engl J Med 2000；3431673-80...對(duì)患有慢性丙型肝炎的肝硬化患者的研究；3.McHutchison J，New Engl J Med 1998；3391485-92...對(duì)患有慢性丙型肝炎的非肝硬化患者的研究。
在Zeuzem等中，由于不良作用而中斷或減少劑量在α-2a治療患者中的發(fā)生率分別為10％和18％。對(duì)于聚乙二醇化α-2a，相應(yīng)比率為7％和19％。在Heathcote等中，對(duì)于α-2a的比率分別為8％和14％，而對(duì)于聚乙二醇化α-2a分別為13％和10％。在McHutchison等中，對(duì)于單獨(dú)α-2a該比率為9％和12％，以及8％和13％，而對(duì)于α-2a與利巴韋林的組合，該比率為21％和26％。
給出了在實(shí)施例1的研究中的ω干擾素給藥量度(比其它干擾素的良好耐受劑量高得多)，ω干擾素治療持續(xù)時(shí)間(足以檢測(cè)到時(shí)間依賴性嚴(yán)重不良事件)，病毒學(xué)反應(yīng)率(令人驚奇地高，甚至是與α干擾素加利巴韋林的多藥治療相比)，顯然ω干擾素的病毒學(xué)反應(yīng)率、生化反應(yīng)率和耐受性都令人驚奇得好。
因此，用ω干擾素的單一治療可簡(jiǎn)化對(duì)肝炎的治療增加有效性，減少不良副作用，降低與診斷和治療副作用相關(guān)的費(fèi)用，和降低總體治療費(fèi)用。與例如利巴韋林的聯(lián)合治療和更高劑量的ω干擾素將產(chǎn)生甚至更好的治療結(jié)果。
實(shí)施例2ω干擾素獨(dú)特地對(duì)黃熱病病毒有活性。采用一種使用活染料攝取的CPE(病毒誘導(dǎo)的致細(xì)胞病變效應(yīng))-抑制試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)化合物在Vero細(xì)胞(一種非洲綠猴腎細(xì)胞系)中對(duì)抗黃熱病病毒株17/D的抗病毒活性?？共《驹囼?yàn)被設(shè)計(jì)成測(cè)試6種濃度的每種化合物一式三份對(duì)抗攻擊病毒，在此處為黃熱病病毒(YFV)。含有單獨(dú)培養(yǎng)基的細(xì)胞對(duì)照，含有培養(yǎng)基和病毒的病毒感染細(xì)胞對(duì)照，含有培養(yǎng)基和每種藥物濃度的藥物細(xì)胞毒性對(duì)照，僅含有培養(yǎng)基的試劑對(duì)照(無(wú)細(xì)胞)和含有藥物和培養(yǎng)基的藥物比色對(duì)照(無(wú)細(xì)胞)與測(cè)試樣品同時(shí)運(yùn)行。
將平板于37℃在含有5％CO2的潮濕環(huán)境中溫育，直到在未處理的病毒對(duì)照培養(yǎng)中觀察到最大CPE(第6天)。通過(guò)Cell Titer 96AQueous One Solution Cell Proliferation試驗(yàn)確定化合物的CPE抑制作用。該試驗(yàn)是一種比色方法，測(cè)定活細(xì)胞的數(shù)目。試劑含有一種新的四氮唑化合物MTS[(3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧基methozy苯基)-2-(4-磺苯基)-2H-四氮唑，內(nèi)鹽)]，和電子偶聯(lián)劑PMS[吩嗪硫酸二甲酯]。當(dāng)組合時(shí)，MTS和PMS形成穩(wěn)定的溶液。然后將MTS四氮唑化合物通過(guò)由代謝活性細(xì)胞中的脫氫酶產(chǎn)生的NADPH或NADH而生物還原為甲產(chǎn)物。測(cè)定的甲產(chǎn)物的量與培養(yǎng)物中活細(xì)胞的數(shù)目成正比。
對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)8×12的96孔平板的細(xì)胞、可變濃度的藥物和對(duì)照的典型排列如表9A和9B所示。各表顯示標(biāo)準(zhǔn)96孔板的一半。表格以此方式呈現(xiàn)僅僅是為符合該P(yáng)CT申請(qǐng)的格式要求。通過(guò)將表9A置于表9B的左邊，使得該頁(yè)中橫向有12列，縱向有8行，將更好地觀察完整的標(biāo)準(zhǔn)96孔板。孔的內(nèi)容物如表中各格中所示。在表中，不同術(shù)語(yǔ)具有以下含義培養(yǎng)基＝僅僅試劑對(duì)照，無(wú)細(xì)胞細(xì)胞對(duì)照＝細(xì)胞和培養(yǎng)基病毒對(duì)照＝在有病毒存在但缺乏藥物情況下生長(zhǎng)的Vero
Conc＝濃度表9A1 23 4 56

12345678
表9B7 8 9 10 1112

12345678計(jì)算病毒感染孔的CPE下降的百分比和未感染的藥物對(duì)照孔的百分比細(xì)胞存活。降低CPE50％的最低抑制藥物濃度(IC50)和引起活細(xì)胞減少50％的最低毒性藥物濃度(TC50)使用半對(duì)數(shù)曲線擬合的回歸分析程序計(jì)算。每種活性化合物的治療指數(shù)(TI50)可通過(guò)將TC50除以IC50來(lái)確定。
比較α干擾素(α-2b)和ω干擾素的研究結(jié)果如下所示(表9)表9.ω干擾素使黃熱病病毒復(fù)制停止

α干擾素對(duì)黃熱病病毒完全無(wú)效。不存在具有可測(cè)定的抗病毒作用的濃度。200IU/ml以上的濃度產(chǎn)生顯著的α-2b誘導(dǎo)的直接細(xì)胞損傷。結(jié)果不可能計(jì)算治療指數(shù)。相比之下，ω干擾素在無(wú)藥物誘導(dǎo)的細(xì)胞毒性情況下產(chǎn)生顯著的抗病毒作用，并具有超過(guò)6300的TI50。
可以作出本發(fā)明的許多修改和變化而不偏離其實(shí)質(zhì)和范圍，這對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。在此描述的具體實(shí)施方案僅是作為舉例而提供的，本發(fā)明僅由說(shuō)明書的整個(gè)公開內(nèi)容和所附權(quán)利要求的用語(yǔ)以及這種權(quán)利要求授權(quán)的等同物的整個(gè)范圍來(lái)限定。
在此引用的所有文章、專利和其它信息引入作為參考用于一切目的。
權(quán)利要求
1.治療溫血?jiǎng)游锏拿庖?、增殖或感染性疾病的方法，該方法包括以?duì)于所治療的疾病狀態(tài)足以在動(dòng)物中誘導(dǎo)治療反應(yīng)的劑量和活性向所述動(dòng)物施用ω干擾素(IFN)，所述對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)的劑量和活性比基于非ω IFN的數(shù)據(jù)會(huì)良好耐受的高。
2.權(quán)利要求1的方法，其中ωIFN的活性單位/微克(μg)超過(guò)非ωIFN的活性單位/μg的倍數(shù)為大于1至大約3。
3.權(quán)利要求2的方法，其中ωIFN的活性單位/μg超過(guò)αIFN的活性單位/μg2倍。
4.權(quán)利要求2的方法，其中ωIFN的劑量為大約135-700μg/周，而ωIFN活性為大約27-420百萬(wàn)國(guó)際單位。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是病毒性疾病并且所述動(dòng)物是人類。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述病毒性疾病引起肝炎。
7.權(quán)利要求6的方法，其中所述肝炎是乙型、丙型、丁型或G型肝炎。
8.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是肝硬化或肝纖維化，并且所述動(dòng)物是人類。
9.權(quán)利要求5的方法，其中所述病毒性疾病是黃熱病。
10.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象表現(xiàn)出對(duì)非ωIFN治療的原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。
11.權(quán)利要求1的方法，其中ωIFN與輔助治療劑一起施用。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述輔助治療劑是肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑、白介素-2、白介素-2衍生物、組胺、組胺衍生物、單克隆抗體、丙型肝炎病毒復(fù)制的小分子抑制劑或多克隆抗體。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑是利巴韋林或利巴韋林類似物。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑是利巴韋林并以大約400-大約1200mg/天施用于人類對(duì)象。
15.權(quán)利要求12的方法，其中所述肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑選自霉酚酸、霉酚酸莫非替克、霉酚酸鈉、氨基噻二唑、thiophenfurin、噻唑呋林、viramidine、VX-148、VX-497和VX-944。
16.權(quán)利要求15的方法，其中所述肌苷一磷酸脫氫酶抑制劑以治療有效劑量施用于人類對(duì)象，所述劑量可從大約200至大約4800mg/天變化。
17.權(quán)利要求1的方法，其中ω干擾素的劑量經(jīng)胃腸外、腸道或局部施用。
18.權(quán)利要求17的方法，其中ω干擾素經(jīng)胃腸外施用。
19.權(quán)利要求18的方法，其中ω干擾素經(jīng)皮下施用。
20.權(quán)利要求19的方法，其中ω干擾素隨時(shí)間以受控速率皮下施用。
21.權(quán)利要求17的方法，其中ω干擾素的劑量使用一種設(shè)備來(lái)施用。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述設(shè)備是泵。
23.權(quán)利要求21的方法，其中所述設(shè)備是凝膠。
24.權(quán)利要求21的方法，其中所述設(shè)備是非凝膠聚合物。
25.權(quán)利要求19的方法，其中ω干擾素每周3次皮下施用。
26.權(quán)利要求1的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。
27.權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病是毛細(xì)胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、慢性髓細(xì)胞白血病、基底細(xì)胞癌、類癌綜合征、表淺膀胱癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病、或卡波西肉瘤、或其它對(duì)干擾素敏感的癌癥。
28.權(quán)利要求26的方法，其中所述疾病是蕈樣霉菌病、多發(fā)性硬化、慢性肉芽腫性疾病、肺纖維化、肝纖維化、任何其它器官或組織的纖維化、肝硬化或結(jié)核病。
29.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象表現(xiàn)出對(duì)施用αIFN、βIFN、共有IFN、γIFN、白細(xì)胞衍生的IFN或τ干擾素以及使用或不使用輔助治療劑的原發(fā)性耐藥。
30.權(quán)利要求1的方法，其中所述對(duì)象是感染丙型肝炎的人類，其表現(xiàn)出對(duì)αIFN、βIFN、共有IFN、γIFN、白細(xì)胞衍生的IFN或τ干擾素的繼發(fā)性耐藥。
31.權(quán)利要求1的方法，其中ω干擾素施用于這種動(dòng)物，任選與治療有效量的至少一種輔助治療劑相聯(lián)合，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)度為該動(dòng)物耐受ω干擾素，監(jiān)測(cè)給藥期間動(dòng)物中的疾病標(biāo)志的水平，并繼續(xù)給予ω干擾素，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)度以該疾病標(biāo)志水平繼續(xù)降低為準(zhǔn)。
32.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病是乙型、丙型或丁型肝炎，并且所述動(dòng)物是人類。
33.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病是不引起肝炎的病毒性疾病，并且所述動(dòng)物是人類。
34.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病是黃熱病。
35.權(quán)利要求31的方法，其中ω干擾素與輔助治療劑一起施用。
36.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病是增殖性疾病。
37.權(quán)利要求36的方法，其中所述疾病選自毛細(xì)胞白血病、惡性黑素瘤、多發(fā)性骨髓瘤、濾泡樣淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、慢性髓細(xì)胞白血病、基底細(xì)胞癌、類癌綜合征、表淺膀胱癌、腎細(xì)胞癌、結(jié)直腸癌、喉乳頭狀瘤病、光化性角化病、卡波西肉瘤。
38.權(quán)利要求36的方法，其中所述疾病是蕈樣霉菌病、多發(fā)性硬化、慢性肉芽腫性疾病、肺纖維化、肝纖維化、任何其它器官或組織的纖維化、肝硬化或結(jié)核病。
39.權(quán)利要求31的方法，其中所述疾病是免疫疾病。
40.用于治療溫血?jiǎng)游飳?duì)象的免疫、增殖或感染性疾病的制品，該制品包括適于向該對(duì)象施用治療有效量的ωIFN的ω干擾素(IFN)，與施用ωIFN的使用說(shuō)明相組合，所述ωIFN以對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)比基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)良好耐受的要高的劑量和活性施用。
41.權(quán)利要求40的制品，其中所述制品適于腸道、胃腸外或局部給藥。
42.權(quán)利要求41的制品，其中所述制品適于注射入對(duì)象中。
43.權(quán)利要求42的制品，其中所述制品適于皮下注射ωIFN。
44.權(quán)利要求43的制品，其中ωIFN適于皮下注射，以大約135-700μg/周的速率將ωIFN控釋入對(duì)象中。
45.權(quán)利要求44的制品，其中所述受控速率的釋放延續(xù)至少1個(gè)月。
46.權(quán)利要求42的制品，其中ωIFN配制為無(wú)菌含水組合物用于注射。
47.制備用于治療溫血?jiǎng)游飳?duì)象的免疫、增殖或感染性疾病的基于ω干擾素(IFN)的制品的方法，該方法包括提供ωIFN作為適于以治療有效劑量向?qū)ο蠼o藥的組合物，和將如此提供的ωIFN與施用ωIFN用于這種疾病的使用說(shuō)明相組合，所述ωIFN以對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)比基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)良好耐受的要高的劑量和活性施用。
48.權(quán)利要求47的方法，其中ωIFN適于腸道、胃腸外或局部給藥。
49.權(quán)利要求48的方法，其中ωIFN適于胃腸外施用于對(duì)象。
50.權(quán)利要求49的方法，其中ωIFN適于皮下給藥。
51.權(quán)利要求50的方法，其中ωIFN適于皮下給藥，以大約135-700μg/周的速率將ωIFN控釋入對(duì)象中。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述受控速率的釋放延續(xù)至少1個(gè)月。
53.權(quán)利要求51的方法，其中ωIFN配制為無(wú)菌含水組合物用于注射或植入。
54.權(quán)利要求51的方法，其中ωIFN適于注射入對(duì)象中。
55.ω干擾素(IFN)在制備用于治療溫血?jiǎng)游锏拿庖?、增殖或感染性疾病的藥物中的用途，其中所述藥物以?duì)于所治療的疾病足以在動(dòng)物中誘導(dǎo)治療反應(yīng)的劑量和活性向該動(dòng)物給藥，所述對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)的劑量和活性比基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)良好耐受的要高。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療溫血?jiǎng)游锏拿庖?、增殖或感染性疾病的方法。該方法包括以?duì)于所治療的疾病狀態(tài)足以在動(dòng)物中誘導(dǎo)治療反應(yīng)的劑量和活性向所述動(dòng)物施用ω干擾素(IFN)，所述對(duì)于所治療的疾病狀態(tài)的劑量和活性比基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)良好耐受的高。ωIFN單獨(dú)施用或與治療有效量的至少一種輔助治療劑聯(lián)合施用。還公開了一種用于治療免疫、增殖或感染性疾病的制品，該制品包括(1)以適于向該對(duì)象施用治療有效量的ωIFN以誘導(dǎo)期望的治療反應(yīng)的形式的ωIFN，(2)根據(jù)需要施用ωIFN的使用說(shuō)明，其比基于非ωIFN的數(shù)據(jù)會(huì)良好耐受的要高。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1635886SQ02824526
公開日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2002年11月8日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月9日
發(fā)明者M·S·莫蘭, P·蘭格克爾, D·G·布蘭徹特 申請(qǐng)人:生物醫(yī)學(xué)公司