專利名稱：6－氟雙環(huán)[3.1.0]己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥有用的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。具體而言，涉及對統(tǒng)合失調(diào)癥(精神分裂癥)、焦慮及相關(guān)疾病、二極性障礙(既躁狂又抑郁的情感性精神病)、癲癇等精神醫(yī)學(xué)障礙、藥物依賴癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、伴有肌肉僵直的運動障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經(jīng)學(xué)疾病的治療及預(yù)防有效的新型2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。
另外，本發(fā)明涉及作為屬于代謝活性型(metabotropic)谷氨酸受體(mGluR)的亞組II的mGluR2和mGluR3的拮抗劑起作用的化合物對抑郁癥的治療和預(yù)防效果。
背景技術(shù)：
近年來隨著谷氨酸受體基因的克隆，逐漸清楚了谷氨酸受體存在數(shù)量驚人的亞型。目前，谷氨酸受體被大致分為“受體具有離子通道型結(jié)構(gòu)的離子活化型”和“受體與G-蛋白共軛的代謝型”2類(Science，258，597-603，1992)。另外，離子活化型受體在藥理學(xué)上被分類為N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羥基-5-甲基異噁唑-4-丙酸酯(AMPA)及紅藻氨酸3種(Science，258，597-603，1992)，代謝型受體被分類為1型～8型共8種(J.Neurosci.，13，1372-1378，1993；Neuropharmacol.，34，1-26，1995)。
另外，代謝活性型谷氨酸受體在藥理學(xué)上被分類為3組。其中II組(mGluR2/mGluR3)與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，抑制環(huán)腺苷酸(cAMP)的毛喉素刺激性的蓄積(Trends Pharmacol.Sci.，14，13(1993))，拮抗II組代謝活性型谷氨酸受體的化合物對于治療或預(yù)防急性和慢性精神醫(yī)學(xué)疾病及神經(jīng)疾病有效。
本發(fā)明的目的在于提供一種對II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗的藥物，該藥物對統(tǒng)合失調(diào)癥(精神分裂癥)、焦慮及其關(guān)聯(lián)疾病、雙極性障礙、癲癇等精神醫(yī)學(xué)障礙，以及藥物依賴癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、伴有肌肉僵直的運動障礙、腦缺血、腦不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經(jīng)疾病具有預(yù)防和治療效果。
目前的抗抑郁癥藥已知有5-羥色胺再攝入抑制劑(SSRI)和降腎上腺素再攝入抑制劑等，這些并不是基于發(fā)病原因而發(fā)明的物質(zhì)。因此，因這些藥物不起作用而使眾多患者依舊因抑郁而煩惱，不能從容面對日常生活。因此，迫切需要開發(fā)一種基于發(fā)病原因的、作用于抑郁癥狀根本原因的藥物。
本發(fā)明的目的在于提供一種能有效預(yù)防和治療已知藥物不起作用的抑郁癥狀的新型抗抑郁藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人等對2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物進行了深入的研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)了一種對II組代謝活性型谷氨酸受體具有拮抗作用的新型2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物，同時通過以具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的化合物作為被檢藥品的動物實驗，證實了該化合物對抑郁癥狀的治療極為有效。
即，本發(fā)明涉及以具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的化合物作為有效成分的抗抑郁藥，以及具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的新型2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。
本發(fā)明之一是以具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的化合物作為有效成分的抗抑郁藥物。
本發(fā)明之一是由式[I]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物。
式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羥基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1個或2個苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個羥基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸殘基(R6以及R7可以相同或不同，表示氫原子、羥基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羥苯基、羥基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香雜環(huán)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巰基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7可以結(jié)合形成亞甲基、亞乙基或亞丙基，也可以結(jié)合形成環(huán)狀氨基。R8表示氫原子或羧基的保護基，A表示單鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基。)。R3表示C1-10?；?、C1-6烷氧基C1-6?；?、羥基C2-10?；?、C1-6烷氧羰基C1-6?；⒘u基羰基C1-6?；⒒騌9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸殘基(R7、A與上述含義相同，R9表示氫原子或氨基的保護基。)。R4以及R5相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、苯基、萘基、含有1個以上雜原子的5員芳香雜環(huán)，或被選自鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羥基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5個取代基所取代的苯基。再有，R4以及R5可以相互結(jié)合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
本發(fā)明中使用的用語按以下定義。
C1-10烷氧基，是指含有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基等。
被1或2個苯基取代的C1-6烷氧基，是指被1或2個苯基所取代的含有1～6個碳原子的直鏈烷基或含有3～6個碳原子的支鏈烷基，例如芐基、二苯基甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基等。
C1-6烷氧基C1-6烷氧基，是指被C1-6烷氧基所取代的C1-6烷氧基，例如甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、丙氧基乙氧基、異丙氧基乙氧基、丁氧基乙氧基、異丁氧基乙氧基、叔丁氧基乙氧基、戊氧基乙氧基、異戊氧基乙氧基、甲氧基丙氧基、乙氧基丙氧基、丙氧基丙氧基、異丙氧基丙氧基、丁氧基丙氧基、異丁氧基丙氧基、叔丁氧基丙氧基、戊氧基丙氧基、異戊氧基丙氧基等。
羥基C2-6烷氧基，是指至少被1個羥基所取代的C2-6烷氧基，例如2-羥基乙氧基、3-羥基丙氧基、2，3-二羥基丙氧基等。
被相同或不同的1或2個C1-6烷基所取代的氨基，是指例如N-甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N-丁基-N-異丙基氨基等。
被相同或不同的1或2個C1-6烷氧基C1-6烷基所取代的氨基，是指例如N-3-甲氧基丙基氨基、N，N-雙(2-乙氧基丁基)氨基、N-(2-丁氧基乙基)-N-(1-乙氧基丙基)氨基等。
被相同或不同的1或2個羥基C2-6烷基所取代的氨基，例如N-4-羥基丁基氨基、N，N-雙(3-羥基戊基)氨基、N-(2-羥基乙基)-N-(1-羥基戊基)氨基等。
被相同或不同的1或2個C1-6烷氧基羰基C1-6烷基所取代的氨基，例如N-(3-乙氧基羰基丙基)氨基、N，N-二(2-甲氧基羰基乙基)氨基、N-(3-丙氧基羰基丙基)-N-(2-甲氧基丁基)氨基等。
羥基C1-6烷基，是指被至少1個羥基所取代的C1-6烷基，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基戊基、2-羥基-2-甲基丁基等。
羥基羰基C1-6烷基，是指被至少1個羥基羰基所取代的C1-6烷基，例如羥基羰基甲基、4-羥基羰基丁基、2-羥基羰基乙基、3-羥基羰基丙基等。
C1-10烷基，是指含有1～10個碳原子的直鏈烷基、含有3～10個碳原子的支鏈烷基、或含有3～10個碳原子的環(huán)烷基。作為直鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基，作為支鏈烷基，例如異丙基、異丁基、叔丁基、異戊基、1-乙基丙基、異己基、2-乙基丁基、異庚基、異辛基、異壬基、異癸基、環(huán)丙基甲基、2-(環(huán)丙基)乙基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基等，作為環(huán)狀烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
苯基C1-6烷基，是指例如芐基、2-苯基乙基、2-苯基丙基、1-甲基-2-苯基戊基等。
羥基苯基C1-6烷基，是指例如4-羥基芐基、2-(4-羥基苯基)乙基、3-(4-羥基苯基)丙基、4-(4-羥基苯基)丁基等。
萘基C1-6烷基，是指例如1-萘基甲基、2-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基等。
芳香族雜環(huán)C1-6烷基，是指與吲哚環(huán)或咪唑環(huán)等芳香族雜環(huán)結(jié)合的C1-6烷基，例如吲哚-3-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基等。
C1-6烷氧基C1-6烷基，是指被至少1個C1-6烷氧基取代的C1-6烷基，例如2-甲氧基乙基、3-乙氧基戊基、3-丙氧基丁基等。
氨基C2-6烷基，是指例如2-氨基乙基、3-氨基丙基、4-氨基丁基、5-氨基戊基、6-氨基己基等。
胍基C2-6烷基，是指例如2-胍基乙基、3-胍基丙基、4-胍基丁基、5-胍基戊基、6-胍基己基等。
巰基C2-6烷基，是指例如巰基甲基、2-巰基乙基、3-巰基丙基等。
C1-6烷硫基C1-6烷基，例如甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、3-甲硫基丙基、4-甲硫基丁基、5-甲硫基戊基、6-甲硫基己基等。
氨基羰基C1-6烷基，是指被至少1個氨基羰基所取代的C1-6烷基，例如氨基羰基甲基、2-氨基羰基乙基、2-氨基羰基丙基、4-氨基羰基丁基等。
作為羧基的保護基，例如C1-10烷基、苯基C1-6烷基、硝基芐基、甲氧基芐基等(參照E.Wünsch，“Synthese von Peptiden”in“Houben-Weyl Methoden der Organishen Chemie”Vol.XV/1，2.以及E.Gross.J.Meienhofer，“The Pepeides”Vol.1～Vol.5)。
C1-6?；?，是指含有1～10碳原子的直鏈或支鏈酰基，例如甲酰基、乙?；?、1-甲基丙?；⒓乎；取?br> C1-6烷氧基C1-6?；?，是指被至少1個C1-6烷氧基所取代的C1-6?；?，例如3-乙氧基丁?；?-異丙氧基戊?；?-乙氧基己?；?。
羥基C2-10?；?，是指被至少1個羥基所取代的C2-10酰基，例如4-羥基丁酰基、2-(羥基甲基)丁?；?。
C1-6烷氧基羰基C1-6?；?，是指例如3-甲氧基羰基丙?；?、4-乙氧基羰基丁?；?。
羥基羰基C1-6酰基，是指例如3-羥基羰基-2-甲基丁?；?、5-羥基羰基丙?；取?br> 氨基的保護基，例如C1-10?；1-6烷氧基C1-6?；⑵S氧基羰基、硝基芐氧基羰基、甲氧基芐氧基羰基等(參照E.Wünsch，“Synthese von Peptiden”in“Houben-Weyl Methoden der OrganishenChemie”Vol.XV/1，2.以及E.Gross.J.Meienhofer，“The Pepeides”Vol.1～Vol.5)。
C2-10鏈烯基，是指帶有至少1個雙鍵的、含有2～10個碳原子的直鏈、含有3～10個碳原子的支鏈、或含有5～10個碳原子的環(huán)狀烯基，例如2-丙烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-戊烯基、2-甲基-2-己烯基、2-環(huán)戊烯基等。
含有1個以上雜原子的5員芳香雜環(huán)，表示環(huán)內(nèi)帶有至少1個相同或不同的雜原子的芳香族5員環(huán)，例如噻吩、吡咯、呋喃、吡唑、異噁唑、異噻唑、咪唑、噁唑、噻唑、噁二唑、噻二唑等。
天然型或非天然型氨基酸殘基，是指例如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸、苯基丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、賴氨酸、鳥氨酸、精氨酸等的殘基，優(yōu)選天然型氨基酸殘基。
被選自鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羥基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5個取代基所取代的苯基，是指被1至5個從氟原子、氯原子、溴原子、碘原子、C1-10烷基、C3-10環(huán)烷基、C1-10烷氧基、C3-10環(huán)狀烷氧基、三氟甲基、苯基、羥基羰基、氨基、硝基、氰基或苯氧基中選擇的取代基所取代的苯基。作為被1個取代基所取代的苯基，例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、2-碘苯基、3-碘苯基、4-碘苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-乙基苯基、4-乙基苯基、2-異丙基苯基、3-異丙基苯基、4-異丙基苯基、2-環(huán)丙基苯基、3-環(huán)丙基苯基、4-環(huán)丙基苯基、2-環(huán)己基苯基、3-環(huán)己基苯基、4-環(huán)己基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-異丙氧基苯基、3-異丙氧基苯基、4-異丙氧基苯基、2-環(huán)丁氧基苯基、3-環(huán)丁氧基苯基、4-環(huán)丁氧基苯基、2-環(huán)己氧基苯基、3-環(huán)己氧基苯基、4-環(huán)己氧基苯基、2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-苯基苯基、3-苯基苯基、4-苯基苯基、2-羥基羰基苯基、3-羥基羰基苯基、4-羥基羰基苯基、2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、2-苯氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-苯氧基苯基等。作為被2個取代基所取代的苯基，例如2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2，3-二溴苯基、2，4-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二溴苯基、3，4-二溴苯基、3，5-二溴苯基、2，3-二碘苯基、2，4-二碘苯基、2，5-二碘苯基、2，6-二碘苯基、3，4-二碘苯基、3，5-二碘苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、4-溴-3-氟苯基、4-溴-3-氯苯基、3-溴-4-氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、4-氯-3-甲基苯基、3-氟-4-甲基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、3-溴-4-甲氧基苯基、4-溴-3-甲氧基苯基、3-氯-4-苯氧基苯基、4-氯-3-苯氧基苯基、3-氯-4-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、4-溴-3-硝基苯基、3-溴-4-硝基苯基、3-氨基-4-溴苯基、4-氨基-3-溴苯基、3-溴-4-羥基羰基、4-溴-3-羥基羰基苯基、4-氟-3-羥基羰基、3-氟-4-羥基羰基苯基、4-氟-3-羥基羰基、3-氰基-4-氟苯基、4-氰基-3-甲基苯基、3-氰基-4-甲基苯基、3-氰基-4-甲氧基苯基、4-氰基-3-甲氧基苯基等。作為被3個取代基所取代的苯基，例如2，3，4-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、3，4，5-三氯苯基、3，5-二氯-4-甲氧基苯基、或3，5-二溴-4-甲氧基苯基。作為被4個取代基所取代的苯基，例如2，5-二溴-3，4-二甲氧基苯基、3，4-二溴-2，5-二甲氧基苯基等。作為被5個取代基所取代的苯基，例如2，3，4，5，6-五氟苯基等。
R4以及R5互相結(jié)合形成的環(huán)狀構(gòu)造，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基、環(huán)辛烯基、氧雜環(huán)丁基、氧雜環(huán)戊基、氧雜環(huán)己基、氧雜環(huán)庚基、氧雜環(huán)辛基、氮雜環(huán)丁基、氮雜環(huán)戊基、氮雜環(huán)己基、氮雜環(huán)庚基、氮雜環(huán)辛基等。
另外，作為本發(fā)明中醫(yī)藥上允許的鹽，例如與硫酸、鹽酸、磷酸等無機酸形成的鹽，與乙酸、草酸、乳酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲烷磺酸、苯磺酸等有機酸形成的鹽，與三甲胺、甲胺等胺形成的鹽，或與鈉離子、鉀離子、鈣離子等金屬離子形成的鹽等。
表示的化合物的雙環(huán)[3.1.0]己烷環(huán)上存在5個不對稱碳原子。本發(fā)明優(yōu)選的立體結(jié)構(gòu)，為式[II]以及[III]表示的具有絕對構(gòu)造的旋光體，但也可以以這些旋光體的對映異構(gòu)體、消旋體等的對映異構(gòu)體的混合物狀態(tài)存在。即，本發(fā)明的化合物包含全部由下面式[II]以及[III]表示的化合物的旋光體、消旋體等的對映異構(gòu)體混合物以及非對映立體異構(gòu)體混合物。
另外，本發(fā)明化合物可以以水或有機溶劑的溶劑合物存在。
再有，式[I]、[II]或[III]中R1和R2中的一方或雙方表示羥基以外的基團或R3表示氫原子以外的基團時，即酯衍生物和酰胺衍生物對II組代謝活性型谷氨酸受體沒有影響。但是，該酯衍生物和酰胺衍生物在生物體內(nèi)水解，轉(zhuǎn)變?yōu)閷I組代謝活性型谷氨酸受體有影響的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物。因此，因為酯衍生物和酰胺衍生物具有前藥的功能，所以是非常有用的化合物。
式[I]表示的本發(fā)明化合物可以由以下所示的制造方法提供(在下面的反應(yīng)式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8以及R9與上述含義相同。R10表示甲磺?；?、苯磺酰基、對甲苯磺?；?、三氟甲基磺酰基等的芳基以及烷基磺?；?、苯甲酰基或4-硝基苯甲?；11、R12、R13以及R14可以相同或不同，表示C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1或2個苯基所取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基或羥基C2-6烷氧基。R15表示氨基、1或2個氫原子被相同或不同的C1-6烷基所取代的氨基、1或2個氫原子被相同或不同的C1-6烷氧基C1-6烷基所取代的氨基、1或2個氫原子被相同或不同的羥基C2-6烷基所取代的氨基、1或2個氫原子被相同或不同的C1-6烷氧羰基C1-6烷基所取代的氨基、或NR6-CHR7-A-CO2R8)。
首先，合成本發(fā)明化合物[I]所必須的合成中間體(6)可以如下制備。
步驟1將化合物(1)在惰性溶劑中、堿存在下例如與三氟甲烷磺酸酐、N-苯基-二(三氟甲烷磺酰亞胺)等三氟甲烷磺?；瘎┓磻?yīng)，可以得到化合物(2)。惰性溶劑例如可以使用苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈，或這些溶劑的混和溶劑等。堿例如可以使用三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、吡啶等胺類，氫化鉀、氫化鈉等無機堿類，二異丙基氨基鋰、二(三甲基甲硅烷基)氨基鉀、六甲基二硅氮烷鋰等氨基金屬類，甲醇鈉，叔丁醇鉀等金屬醇鹽類。
步驟2將化合物(2)在惰性溶劑中、過渡金屬催化劑存在下，例如三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿類，或碳酸鉀、碳酸氫鈉等無機堿類的存在下，通過與一氧化碳和R2OH反應(yīng)而得到化合物(3)(參照Tetrahedron Letters 26，1109(1985))。過渡金屬催化劑例如為0價的鈀試劑，例如使用醋酸鈀(II)等2價的鈀和三苯基膦、2，2’-二(二苯基膦基)-1，1-二萘基(BINAP)等配位基在反應(yīng)體系內(nèi)調(diào)制。另外，也可以直接使用四(三苯基膦)鈀(0)等0價鈀試劑。惰性溶劑例如可以使用苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，或這些溶劑的混和溶劑等。
步驟3將化合物(3)在惰性溶劑中利用例如使用四氧化鋨等的常用二醇化反應(yīng)(參照M.Hudlicky，“Oxidations in OrganicChemistry”)或以AD-mix為試劑的Sharpless的不對稱順-二羥基化反應(yīng)(Sharpless AD)(參照Tetrahedron Asymmetry 4，133(1993)、J.Org.Chem.57，2768(1992)、J.Org.Chem.61，2582(1996))等，氧化為二醇，可以得到化合物(4)。惰性溶劑例如可以使用叔丁醇等醇類溶劑，苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺，水，或這些溶劑的混和溶劑等。
步驟4將化合物(4)在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈，或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，在三乙胺、N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、吡啶等有機堿，或碳酸鉀、碳酸鈉等無機堿的存在下或非存在下，與氯化亞磺酰反應(yīng)后，在苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈、丙酮、水，或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，用過氧化氫、過硫酸氫鉀、三氯化釕-偏高碘酸鈉等常用的氧化劑(M.Hudlicky，“Oxidations inOrganic Chemistry”)進行氧化，得到化合物(5)。
步驟5將化合物(5)在例如四氫呋喃等醚類溶劑、丙酮等酮類溶劑、N，N-二甲基甲酰胺、水或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，與迭氮化鈉反應(yīng)后，通過加水分解可以得到化合物(6)(參照J(rèn).Am.Chem.Soc.110，7538(1988)).
用于合成式[III]表示的具有相對立體化學(xué)構(gòu)型的本發(fā)明化合物所必須的合成中間體(9)，可以從合成中間體(6)中具有下面所示相對構(gòu)型的化合物(7)按下述的制造方法制備。
步驟6將R1以及R2是羥基以外的基團的化合物(7)的羥基，在例如苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類，二甲亞砜，或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，在氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿類，二(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰、氨基鈉等氨基金屬類，三乙胺、吡啶、二異丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有機堿類，或叔丁醇鉀等堿的存在下，通過與三氟甲烷磺酸酐、N-苯基-二(三氟甲烷磺酰亞胺)等三氟甲烷磺?；瘎?，或甲烷磺酰氯、苯磺酰氯、甲苯磺酰氯等烷基以及芳基磺酰化劑反應(yīng)，可以得到化合物(8)。
步驟7將化合物(8)在例如苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類，二甲亞砜、甲醇、乙醇等醇類溶劑，水或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，在冠醚存在下或非存在下，與氫氧化鉀、氫氧化鈉等氫氧化堿金屬類，亞硝酸鉀等亞硝酸鹽(參照Tetrahedron Lett.，3183(1975))，超過氧化鉀(參照Tetrahedron Lett.34，8029(1993))反應(yīng)后，可以得到中間體(9)。
再有，通過偶氮二羧酸二乙酯與苯甲酸衍生物在三苯基膦等脫水縮合劑存在下進行光延反應(yīng)(參照D.L.Hughes，OR，42，335(1992))，可以從化合物(7)直接得到化合物(9)。
所得到的合成中間體(6)通過下述的步驟8、9以及10，可以得到本發(fā)明化合物[I]。
步驟8將R1以及R2是羥基以外的基團的化合物(6)的羥基，在例如苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，在三氟甲烷磺酸、三氟乙酸、或氯化氫等布朗斯臺德酸催化劑，三氟化硼·乙醚絡(luò)合物、氯化鋅、氯化錫、或三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯等路易斯酸催化劑的存在下，通過與X為2，2，2-三氯乙酰亞胺基氧基的R4R5CHX表示的化合物反應(yīng)，可以得到化合物(10)(參照J(rèn).Chem.Soc.PerkinTrans.1，2247(1985)、Synthesis，568(1987))。
再有，將R1以及R2是羥基以外的基團的化合物(6)的羥基，在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類，二甲亞砜，或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，在氫化鈉、氫化鉀、碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機堿類，雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰、二異丙基氨基鋰、氨基鈉等氨基金屬類，三乙胺、二異丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有機堿類，或叔丁醇鉀等堿的存在下，通過與X為2，2，2-三氯乙酰亞胺基氧基以外的基團的R4R5CHX表示的化合物反應(yīng)，可以得到化合物(10)。此時X為脫離基，例如鹵素原子、對甲苯磺酰基磺酸酯、三氟甲烷磺酸酯、甲苯基磺酸酯等。
步驟9將化合物(10)在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈、丙酮、水、或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，利用亞磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等進行Staudinger反應(yīng)(參照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))，或在乙醇、甲醇等醇類，乙酸乙酯等酯類，N，N-二甲基甲酰胺、水或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中進行加氫(在鈀碳或鈀黑等金屬催化劑存在下)，或利用硼氫化氨基鋰進行的加氫還原等，可以采用以這些反應(yīng)為代表的疊氮基還原反應(yīng)(參照A.F.Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”)，得到本發(fā)明化合物(11)。
步驟10將化合物(11)中式COR1以及COR2表示的部分通過一般的加水分解反應(yīng)(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups inOrganic Synthesis”)變換成羧酸，由此得到本發(fā)明化合物(I)。
作為單酯衍生物以及單酰胺衍生物的本發(fā)明化合物(13)以及(14)，可以通過下述的步驟11以及12，由化合物(11)或化合物(12)得到。
步驟11將化合物(11)中式COR1表示的部分在短時間或低溫下，通過一般的加水分解反應(yīng)(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)變換成羧酸，得到本發(fā)明化合物(13)。
步驟12將化合物(12)中6位碳上的羧酸部分用一般的酯化反應(yīng)(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in OrganicSynthesis”)，或?qū)15-H所示的化合物用一般的氨基酸肽鍵生成反應(yīng)(E.Gross.J.Meienhofer，“The Peptides”以及J.P.Greenstein，M.Witntz，“Chemistry of the Amino Acids”)，通過生成酯鍵或酰胺鍵，可以得到本發(fā)明化合物(14)。
利用下面步驟13、14、15、16、17以及18，由化合物(15)或化合物(18)可以得到酰胺衍生物(17)以及(22)。
步驟13將化合物(15)的氨基，在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等酰胺類，二甲亞砜，或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，在三乙胺、吡啶、嗎啉、二異丙基乙胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶、2，6-二叔丁基吡啶等有機堿類存在或非存在下，與式R3X或R3OR3表示的化合物反應(yīng)，可以得到化合物(16)。此時X為脫離基，例如鹵素原子、乙氧羰基氧基等。再有，可以與式R3OH所示的化合物通過一般的酰胺鍵生成反應(yīng)(E.Gross.J.Meienhofer，“The Peptides”以及J.P.Greenstein，M.Witntz，“Chemistry of the Amino Acids”，Vol.2)，可以得到化合物(16)。
步驟14將化合物(16)酯的部分以及R3為式COCHR6NHR7的化合物(16)的氨基保護基R7，通過一般的脫保護反應(yīng)(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)轉(zhuǎn)換成羧酸以及氨基，由此可以得到2-酰胺衍生物(17)。
步驟15將化合物(18)的6位碳上的酯鍵在短時間或低溫下，通過一般的加水分解反應(yīng)(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”)，可以得到化合物(19)。
步驟16將化合物(19)的羧酸部位與式R15-H所示的化合物用一般的氨基酸的肽鍵生成反應(yīng)(E.Gross.J.Meienhofer，“The Peptides”以及J.P.Greenstein，M.Witntz，“Chemistry of the Amino Acids”)，可以得到化合物(20)。
步驟17將化合物(20)在例如苯、甲苯、己烷等烴類溶劑，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等鹵代烴類溶劑，四氫呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷等醚類溶劑，乙腈、丙酮、水、或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中，利用亞磷酸三乙酯、三甲基膦、三丁基膦、三苯基膦等進行Staudinger反應(yīng)(參照Bull.Chem.Soc.Fr.，815(1985))，或在乙醇、甲醇等醇類，乙酸乙酯等酯類，N，N-二甲基甲酰胺、水或這些溶劑的混和溶劑等惰性溶劑中進行加氫(在鈀碳、鈀黑等金屬催化劑的存在下進行)，或利用硼氫化氨基鋰進行的加氫還原等，可以采用以這些反應(yīng)為代表的疊氮基還原反應(yīng)(參照A.F.Abdel-Magid，“Reductions in Organic Synthesis”)，得到本發(fā)明化合物(21)。
步驟18將化合物(21)的酯鍵按照一般的加水分解反應(yīng)(T.W.Greene，P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”)，可以得到本發(fā)明的化合物(22)。
本發(fā)明中，具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的化合物是指，使用分別使mGluR2及mGluR3表達(dá)的細(xì)胞，按照“Mol.Pharmacol.，53，228-233，1998”中記載的方法，能在受體結(jié)合實驗中表現(xiàn)出濃度依存性抑制作用，在對mGluR2/R3的親和性中表現(xiàn)出與谷氨酸同等以上的親和性，在利用cAMP測定試劑盒測定cAMP量時，能夠拮抗谷氨酸的毛喉素刺激cAMP增加抑制作用的化合物。另外，還包括利用GTPγS結(jié)合測定時能拮抗谷氨酸誘發(fā)GTPγS結(jié)合的化合物。
本發(fā)明的化合物可以與1種或2種以上醫(yī)藥允許的載體、賦型劑以及稀釋劑組合制備成藥物制劑。作為上述的載體、賦型劑以及稀釋劑，例如水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、樹膠、明膠、藻酸鹽、硅酸鈣、磷酸鈣、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、烷基對羥基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸、甘油、芝麻油、橄欖油、大豆油等各種油類。
本發(fā)明化合物與這些載體、賦型劑或稀釋劑，而且根據(jù)必要與一般使用的增量劑、粘合劑、崩解劑、PH調(diào)節(jié)劑、溶解劑等添加劑混和，利用常用的制劑技術(shù)，可以調(diào)制成片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、溶液劑、乳劑、懸濁劑、軟膏劑、注射劑、皮膚貼劑等口服或非口服藥物，特別是作為組II代謝活性型谷氨酸受體拮抗藥物。
對成年患者，可以將本發(fā)明的化合物0.01～500mg按1日1次或分?jǐn)?shù)次口服或非口服給藥，但從使用簡便以及藥效方面考慮，優(yōu)選口服給藥。另外，根據(jù)治療對象的疾病種類、患者的年齡、體重、癥狀等可以適當(dāng)增減給藥量。


圖1以及圖2是為了評價抗抑郁作用，將已知的組II代謝活性型谷氨酸受體拮抗物質(zhì)LY341495(Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358-378)以及本發(fā)明化合物34分別給予大鼠，測定使大鼠強制游泳時的穩(wěn)定狀態(tài)時間的圖。
具體實施例方式
下面通過實施例以及試驗例具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
參考例1(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯的合成(1)在冷卻到0℃的二異丙胺7.83g的四氫呋喃84ml溶液中，加入2.47M丁基鋰己烷溶液28.8ml，攪拌15分鐘。將該溶液冷卻到-62℃后，保持在-62～-58℃溫度下滴加(1R，5R，6R)-6-氟-2-氧代雙環(huán)[3.1.0]己烷-6-羧酸乙酯12.0g的四氫呋喃40ml溶液。1小時后，保持在-62～-60℃下用15分鐘滴加N-苯基-雙(三氟甲烷磺酰亞胺)25.3g的四氫呋喃84ml溶液。將反應(yīng)液自然升溫至室溫后，再攪拌1小時。在反應(yīng)液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙醚萃取。有機層用水以及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝20∶1)純化。將所得到的(1R，5R，6R)-6-氟-2-三氟甲烷磺酰氧基雙環(huán)[3.1.0]六-2-烯-6-羧酸乙酯直接溶解在N，N-二甲基甲酰胺195ml中，加入乙酸鈀389mg、三苯基膦910mg、苯甲醇12.5g，然后加入三乙胺11.7g，在一氧化碳氛圍下室溫下攪拌4.5小時。在反應(yīng)溶液中添加1N鹽酸，用乙醚萃取2次。合并有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～1∶1)純化，得到(1R，5R，6R)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]六-2-烯-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯6.42g。
mp90-91℃
(2)在叔丁醇150ml以及水150ml中混懸的(1R，5R，6R)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]六-2-烯-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯6.36g中，加入AD-mix-β(Aldlich公司)29.3g以及甲烷磺酰胺5.96g，在4℃下攪拌5天。在反應(yīng)溶液中加入亞硫酸氫鈉，室溫下攪拌15分鐘后，加水，用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～3∶2)純化，得到(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯4.21g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06-2.21(2H，m)，2.30(1H，dd，J＝7.6，2.6Hz)，2.47(1H，dd，J＝7.6，13.2Hz)，2.50(1H，dd，J＝1.2，9.2Hz)，4.02(1H，s)， 4.24(2H，q，J＝7.2Hz)，4.34-4.46(1H，m)，5.23(1H，d，J＝12.5Hz)，5.28(1H，d，J＝12.5Hz)，7.27-7.42(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；361(M+Na)+[α]D29＝-45.8°(C＝0.202％，氯仿)(3)在冷卻到4℃的(1R，2S，3R，5R，6R)-6-氟-2，3-二羥基雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯3.96g的二氯甲烷20ml溶液中，加入氯化亞硫酰1.70ml后，在40℃下攪拌13小時。減壓蒸餾除去溶劑和過量的試劑，將殘渣溶解在四氯化碳12ml、乙腈12ml以及水20ml中。在該溶液中加入偏高碘酸鈉3.76g以及三氯化釕水合物500mg，在室溫下攪拌20分鐘。在反應(yīng)液中加水，用乙醚萃取3次。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1～2∶1)純化，得到(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代四氫-2，4-二氧雜-3λ6-硫雜環(huán)丙[a]戊搭烯-1，1b-二羧酸1b-芐基酯1-乙酯4.11g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.29(3H，t，J＝7.2Hz)，2.53-2.61(1H，m)，2.72(1H，ddd，J＝0.9，7.6，15.2Hz)，2.78-2.89(1H，m)，2.83(1H，dd，J＝2.3，7.2Hz)，4.19-4.31(2H，m)，5.26(1H，d，J＝12.1Hz)，5.33(1H，d，J＝12.1Hz)，5.45(1H，dt，J＝3.8，7.6Hz)，7.28-7.43(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；423(M+Na)+[α]D30＝+31.3°(C＝0.203％，氯仿)(4)在溶于N，N-二甲基甲酰胺37ml以及水3.7ml中的(1R，1aR，1bS，4aR，5aR)-1-氟-3，3-二氧代四氫-2，4-二氧雜-3λ6-硫雜環(huán)丙[a]戊搭烯-1，1b-二羧酸1b-芐基酯1-乙酯3.73g中，加入迭氮化鈉1.09g，在50℃下攪拌14小時。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣溶解在乙醚187ml以及水5.2ml中后，加入20％硫酸15ml，在室溫下攪拌8小時。在反應(yīng)液中加水，用乙醚萃取3次。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1～1∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯3.02g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J.＝7.2Hz)，2.18-2.54(5H，m)，4.22-4.36(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)，5.35(1H，d，J＝12.2Hz)，7.31-7.45(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；386(M+Na)+[α]D30＝-50.2°(C＝0.212％，氯仿)實施例1(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-甲氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)在溶解于二氯甲烷0.5ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯500mg中，加入2，6-二叔丁基吡啶158mg、甲基三氟甲烷磺酸酯113mg后，室溫下攪拌4天。注入1N鹽酸中，用乙醚萃取3次。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200(和光純藥生產(chǎn))，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-甲氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯42.0mg。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，2.20-2.50(4H，m)，3.32(3H，s)，3.78-3.86(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，5.26(1H，d，J＝12.3Hz)，5.34(1H，d，J＝12.3Hz)，7.30-7.42(5H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；400(M+Na)+(2)在溶于乙酸4ml以及水1ml的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-甲氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯280mg中，加入10％鈀碳28mg后，在氫氣氛圍下室溫下攪拌18小時。濾除催化劑后，減壓下濃縮濾液，將殘渣溶解于10％鹽酸8ml中，加熱回流1.5小時。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過離子交換樹脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展開溶劑水、50％四氫呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-甲氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸137mg。
實施例2(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟芐基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟芐基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)將60％氫化鈉(油性)79.0mg用己烷洗滌2次后，在乙醚1.9ml中混懸，滴加溶于乙醚2.9ml中的4-氟苯甲醇2.50g。在室溫攪拌20分鐘后，在食鹽-冰的冷卻下，滴加三氯乙腈2.70g。在該溫度下攪拌15分鐘、冰浴下攪拌15分鐘、水浴下攪拌15分鐘，再在室溫下攪拌20分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘渣中加入戊烷1.9ml以及甲醇75μl，在室溫下激烈攪拌15分鐘。濾除無機鹽后，減壓下濃縮濾液，得到4-氟芐基-2，2，2-三氯乙酰亞氨基酸酯的粗品5.28g。
將4-氟芐基-2，2，2-三氯乙酰亞氨基酸酯3.40g以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯3.04g溶解在二氯甲烷9.2ml以及環(huán)己烷18.4ml中。用冰浴冷卻后，加入三氟甲烷磺酸110μl。在室溫下攪拌16小時后，濾除無機鹽，冰浴下添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿萃取2次后，合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無水硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝10∶1～5∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(4-氟芐基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯1.94g。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.0Hz)，2.20-2.42(4H，m)，3.96-4.06(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.40(1H，d，J＝11.5Hz)，4.59(1H，d，J＝11.5Hz)，5.20(1H，d，J＝12.1Hz)，5.34(1H，d，J＝12.1Hz)，6.92-7.37(9H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；494(M+Na)+(2)在溶解于四氫呋喃16ml以及水1.6ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(4-氟芐基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯521mg中，加入1M三甲基膦/四氫呋喃溶液1.20ml，在室溫攪拌18小時。用乙醚稀釋后，用飽和碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟芐基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯338mg。
(3)在溶于四氫呋喃6ml以及水3ml的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟芐基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯304mg中加入氫氧化鋰水合物72.0mg，在室溫下攪拌31小時。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過離子交換樹脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展開溶劑水、50％四氫呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(4-氟芐基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸195mg。
實施例3(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯、(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯、(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)將60％氫化鈉(油性)23.0mg用己烷洗滌2次后，在四氫呋喃0.8ml中混懸，滴加溶于四氫呋喃1.2ml中的1-(萘-2-基)乙醇1.00g。在室溫攪拌20分鐘后，在食鹽-冰的冷卻下，滴加三氯乙腈0.58ml。在該溫度下攪拌20分鐘、冰浴下攪拌20分鐘、水浴下攪拌30分鐘，再在室溫下攪拌50分鐘。將反應(yīng)液減壓濃縮，殘渣中加入戊烷5ml以及甲醇19μl以及四氫呋喃0.5ml，在室溫下激烈攪拌10分鐘。濾除無機鹽后，減壓下濃縮，得到1-(萘-2-基)乙基-2，2，2-三氯乙酰亞氨基酸酯1.84g的粗品。
將1-(萘-2-基)乙基-2，2，2-三氯乙酰亞氨基酸酯的粗品590mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯450mg溶解在二氯甲烷1.5ml以及環(huán)己烷3.0ml中，加入三氟甲烷磺酸17μl。在室溫下攪拌1小時后，濾除無機鹽，冰浴下添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用氯仿萃取2次后，合并有機層，用飽和食鹽水洗滌后，用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wakogel C200，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝13∶1～5∶1)以及(硅膠M.S.GEL SIL D-75-60A(洞?；瘜W(xué)工業(yè)生產(chǎn))，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯13∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯(Rf值0.55，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1，TLC硅膠60F254)271mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯(Rf值0.49，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝3∶1，TLC硅膠60F254)301mg。
(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.26(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，d，J＝6.6Hz)，1.92-2.37(4H，m)，3.85-3.95(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.3Hz)，4.77(1H，q，J＝6.6Hz)，5.27(1H，d，J＝12.2Hz)，5.47(1H，d，J＝12.2Hz)，7.31-7.85(12H，m)MS(ESI)(Pos)m/s；540(M+Na)+(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.27(3H，t，J＝7.3Hz)，1.40(3H，d，J＝6.4Hz)，2.24-2.49(4H，m)，3.91-4.01(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.3Hz)，4.61(1H，q，J＝6.4Hz)，5.12(1H，d，J＝12.3Hz)，5.32(1H，d，J＝12.3Hz)，7.31-7.83(12H，m)MS(ESI)(Pos)m/s；540(M+Na)+(2)按實施例2的(2)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯266mg、以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯238mg，分別得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯164mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯153mg。(3)按實施例2的(3)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯158mg、以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯148mg，分別得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((R*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸96.0mg以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-((S*)-1-(萘-2-基)乙氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸72.0mg。
實施例4(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-丙氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成在溶解于水1ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(2-丙烯基氧)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸40mg中，加入10％鈀碳4mg后，在氫氣氛圍下室溫下攪拌2天。濾除催化劑后，減壓下濃縮濾液，加入四氫呋喃1ml，加熱回流1小時。再在室溫下攪拌3小時后，濾取固體，通過離子交換樹脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展開溶劑水、50％四氫呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-丙氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸30mg。
實施例5(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-環(huán)戊基氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)按實施例2的(1)同樣，用由2-環(huán)戊烯-1-醇得到的粗品2-環(huán)戊烯基-2，2，2-三氯乙酰亞氨基酸酯375mg和(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯650mg，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(2-環(huán)戊烯基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯339mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.3Hz)，1.90-2.52(8H，m)，3.94-4.14(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.3Hz)，4.52-4.79(1H，m)，5.15-5.41(2H，m)，5.58-5.82(1H，m)，5.88-6.04(1H，m)，7.30-7.46(5H，m).
MS(ESI)(Pos)m/z；452(M+Na)+(2)在溶解于乙酸18ml以及水6ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(2-環(huán)戊烯基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-芐基酯6-乙酯331mg中，加入10％鈀碳39mg后，在氫氣氛圍下室溫下攪拌24小時。濾除催化劑后，減壓下濃縮濾液，將殘渣溶解在四氫呋喃7.36ml以及水3.53ml中，加入氫氧化鋰水合物80mg，在室溫下攪拌4小時。減壓下蒸餾除去溶劑，將殘渣通過離子交換樹脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展開溶劑水、50％四氫呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-環(huán)戊基氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸61mg。
實施例6(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-硝基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯、(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸的合成(1)按實施例2的(1)同樣，用由3-硝基苯甲醇得到的3-硝基芐基-2，2，2-三氯乙酰亞氨基酸酯的粗品562mg和(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯380mg，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(3-硝基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯279mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，1.34(3H，t，J＝7.2Hz)，2.22-2.42(2H，m)，2.50(2H，dd，J＝2.7，7.8Hz)，3.94-4.10(1H，m)，4.20-4.46(4H，m)，4.58(1H，d，J＝12.1Hz)，4.80(1H，d，J＝12.1Hz)7.44-7.66(2H，m)，8.03-8.24(2H，m).
MS(ESI)(Pos)m/z；459(M+Na)+(2)按實施例2的(2)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(3-硝基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯275mg得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-硝基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯120mg。
(3)在溶解于乙酸0.21ml的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-硝基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯120mg中，加入鋅粉101mg后，在室溫下攪拌3小時。濾除固體，添加冰浴的飽和碳酸氫鈉。用乙酸乙酯萃取2次后，合并有機層，用0.5M碳酸氫鈉水溶液以及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，減壓下濃縮濾液，將殘渣通過柱色譜法(硅膠WakoGel C200，展開溶劑∶氯仿-乙醇＝30∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯96mg。
(4)按實施例2的(3)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯90mg，可以得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3-氨基芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸60mg。
實施例7(1R，2R，3S，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯的合成(1)在氮氣氛圍下，在溶解于二氯甲烷20ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯120mg中，-75℃下滴加溶解于二氯甲烷0.4ml的三氟甲烷磺酸酐78μl后，冰浴下攪拌1.5小時。在-75℃下，滴加溶解于吡啶48μl和二氯甲烷0.2ml中的三氟甲烷磺酸酐39μl后，冰浴下攪拌25分鐘。加入10ml乙醚，濾除固體后，減壓下濃縮濾液，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wako Gel C200，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-三氟甲烷磺酰氧基-6-氟-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯166mg。
1H-NHR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz)，2.35-2.50(2H，m)，2.62-2.86(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27-4.55(2H，m)，4.94-5.10(1H，m)MS(FAB)(Pos)m/z；434(M+H)+[α]D26＝-31.2°(C＝0.43％，氯仿)(2)在溶解于N，N-二甲基甲酰胺6.9ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-三氟甲烷磺酰氧基-6-氟-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯701mg中，加入亞硝酸鉀688mg、18-冠(醚)-6 428mg后，在氫氣氛圍下，室溫下攪拌1.5天后，再在45℃下攪拌3.5天。添加水后，用乙酸乙酯萃取。合并有機層，用飽和氯化鈉水溶液洗滌后，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wako Gel C200，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到(1R，2R，3S，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯388mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.34(3H，t，J＝7.0Hz)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz)，2.16(1H，dd，J＝2.9Hz，14.9Hz)，2.17-2.30(1H，m)，2.44(1H，dd，J＝3.1Hz，8.1Hz)，2.61Hz(1H，dd，J＝12.3Hz，16.0Hz)，2.80-2.99(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.0Hz)，4.34(2H，q，J＝7.0Hz)，4.48-4.64(1H，m)MS(ESI)(Pos)m/z；324(M+Na)+[α]D25＝+6.4°(C＝0.96％，氯仿)實施例8(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2，6-二乙酯以及(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-乙酯的合成(1)按實施例2的(1)同樣，用由3，4-二氯苯甲醇得到的3，4-二氯芐基-2，2，2-三氯乙酰亞氨基酸酯的粗品3.17g和(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-羥基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯1.98g，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯1.16g。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.31(3H，t，J＝7.3Hz)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz)，2.22-2.52(4H，m)，3.91-4.05(1H，m)，4.29(2H，q，J＝7.3Hz)，4.18-4.44(2H，m)，4.42(1H，d，J＝11.9Hz)，4.64(1H，d，J＝11.9Hz)7.06-7.14(1H，m)，7.34-7.50(2H，m).
MS(ESI)(Pos)m/z；482(M+Na)+[α]D28＝-12.6°(C＝1.14％，氯仿)(2)按實施例2的(2)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯1.11g，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯878mg。
(3)在溶解于四氫呋喃3.5ml和水1.7ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-乙酯150mg中加入氫氧化鋰水合物17.8mg，在冰浴下攪拌2小時。加入1N鹽酸0.45ml后，用水稀釋至全量50ml，通過離子交換樹脂(AG 50W-X8 Resin(H型)，展開溶劑水、50％四氫呋喃水溶液、10％吡啶水溶液)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸2-乙酯107mg。
實施例9(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-乙酯鹽酸鹽的合成(1)按實施例2的(3)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯304mg，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸195mg。
(2)在乙醇1.1ml中溶解(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸114mg，在氫氣氛圍下室溫下添加亞硫酰氯88μl后，50℃下攪拌1小時。濾除固體后，將濾液減壓下濃縮，在殘渣中加入異丙基醚1.38ml，室溫攪拌17小時，濾取固體。將固體用異丙基醚洗滌，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-乙酯.鹽酸鹽114mg。
實施例10(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-氨基丙酰基)氨基]-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸.鹽酸鹽的合成(1)在溶于二氯甲烷6.9ml中的N-叔丁氧基羰基-L-丙氨酸316mg中，在氮氣氛圍下-14℃下加入N-甲基嗎啉184μl以及氯甲酸異丁酯218μl，攪拌1分鐘后，滴加溶解于二氯甲烷6.9ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯691mg后，在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)溶液用1N鹽酸洗滌2次，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，殘渣通過柱色譜法(硅膠Wako Gel C200，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝2∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙?；?氨基]-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯902mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.34(3H，d，J＝7.0Hz)，1.39(9H，s)，2.18-2.31(1H，m)，2.32-2.54(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝2.9Hz，7.9Hz)，3.86-4.04(1H，m)，4.06-4.16(5H，m)，4.42(1H，d，J＝11.6Hz)，4.65(1H，d，J＝11.6Hz)，4.76-4.96(1H，m)，7.06-7.24(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝2.0Hz，8.1Hz)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)MS(ESI)(Nega)m/z；630(M-H)-[α]D24＝-33.6°(C＝0.42％，氯仿)(2)在溶于四氫呋喃6ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙?；?氨基]-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯45.5mg中，加入2.5M氫氧化鋰水溶液6ml，在室溫下攪拌2日。將反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取3次，合并有機層用無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙?；?氨基]-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-鋰-2-乙酯的粗品470mg。
在溶解于水7.5ml中的粗品(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-叔丁氧基羰基氨基丙?；?氨基]-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸6-鋰-2-乙酯375mg中，室溫下加入氫氧化鋰水合物135mg后，在45℃下攪拌8日。將反應(yīng)液用乙酸乙酯洗滌10次，冰浴下用1N鹽酸調(diào)整至PH2，將該水溶液用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮。
冰浴下，在殘渣中添加4M氯化氫/乙酸乙酯溶液4.6ml，在室溫下攪拌15小時。濾取析出的固體，將固體用乙酸乙酯洗滌，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-[(2’S)-(2’-氨基丙?；?氨基]-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸·鹽酸鹽138mg。
實施例11(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-[(1’S)-(1’-羥基羰基-3’-甲基丁基氨基甲?；?]-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸的合成(1)在溶于N，N-二甲基甲酰胺8.5ml中的(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-氟-雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸二乙酯854mg以及亮氨酸乙酯鹽酸鹽464mg中，室溫下添加N-甲基嗎啉261μl后，冰浴下添加1-羥基苯并三唑378mg以及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亞胺464mg，在室溫下攪拌12小時。在反應(yīng)溶液中加入乙酸乙酯后，用1N鹽酸以及飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。濾除干燥劑后，將濾液減壓濃縮。殘渣通過柱色譜法(硅膠Wako Gel C200，展開溶劑∶己烷-乙酸乙酯＝8∶1)純化，得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲?；?]-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯998mg。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；0.96(6H，d，J＝5.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，1.52-1.80(3H，m)，2.26-2.57(4H，m)，3.86-4.02(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.10-4.38(2H，m)，4.42(1H，d，J＝12.2Hz)，4.50-4.66(1H，m)，4.65(1H，d，J＝12.2Hz)，6.79(1H，d，J＝8.1Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.0Hz，8.1Hz)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.1Hz)MS(ESI)(Nega)m/z；571(M-H)-[α]D28＝-20.0°(C＝0.39％，氯仿)(2)按實施例2的(2)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-疊氮基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲?；?]-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯996mg得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲?；?]-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ(ppm)；0.96(6H，d，J＝5.9Hz)，1.29(6H，t，J＝7.1Hz)，1.52-1.77(3H，m)，1.85(2H，s)，2.10-2.28(2H，m)，2.36-2.48(2H，m)，3.69-3.87(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.15-4.36(2H，m)，4.45(1H，d，J＝12.1Hz)，4.64(1H，d，J＝12.1)，4.55-4.69(1H，m)，6.77(1H，dd，J＝3.4，8.0)，7.10(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.38(1H，d，J＝1.8Hz)，7.39(1H，d，J＝8.4Hz)MS(ESI)(Nega)m/z；545(M-H)-[α]D22＝+2.4°(C＝0.65％，氯仿)(3)按實施例2的(3)同樣，由(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-[(1’S)-(1’-乙氧基羰基-3’-甲基丁基氨基甲酰基)]-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸乙酯400mg得到(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐基氧基)-6-[(1’S)-(1’-羥基羰基-3’-甲基丁基氨基甲?；?]-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2-羧酸250mg。
實施例1、2、3、4、5、6、8、9、10以及11記載的化合物以及同樣得到的化合物的構(gòu)造與理化數(shù)據(jù)如表1所示。

































*1鹽酸鹽試驗例1(被檢藥物對在代謝型谷氨酸受體mGluR2穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞中的cAMP蓄積的效果(拮抗作用))將代謝型谷氨酸受體mGluR2穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞用含10％透析胎牛血清的Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基[1％proline，50units/mlpenicilin，50μg/ml streptomycin，2mM L-glutamine(用時添加)]按1.26×104cells/well/0.32cm2/150μl的比例播種在96孔板上，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)2天。之后換為無L-glutamine培養(yǎng)基，在4小時后吸引除去上清夜，添加150μl的PBS(+)-IBMX(10mM PBS(-)，1mM MgCl2，1mMCaCl2，1mM IBMX)，在37℃、5％CO2下溫育20分鐘。再次吸引除去上清夜，添加含有60μl的10-5M毛喉素、30μM谷氨酸、10-10～10-4M被檢體的PBS(+)-IBMX，在37℃、5％CO2下溫育15分鐘，研究被檢藥物對谷氨酸的毛喉素(Forskolin)刺激cAMP蓄積量抑制的拮抗效果，(對照組不添加化合物(Tanabe et al，Neuron，8，169-179(1992)))。添加100μl的冰冷乙醇使反應(yīng)停止，將上清夜全量回收到另外的板上后，用蒸發(fā)器在常溫下干燥固化，在-20℃下保存。用cAMP EIAkit(Amersham公司)定量干燥固化的樣品。由各cAMP量減去對照組的值。求出拮抗30μM谷氨酸(相對于因10-5M毛喉素刺激引起的cAMP增加)的抑制50％的被檢藥物的濃度IC50值。
本發(fā)明的化合物式[I]中，R1和R2為羥基、R3為氫原子的化合物，即表1中的化合物1-58在本試驗例中記載的測定中，IC50值表現(xiàn)出500nM以下的強拮抗作用。例如，化合物1、6、22、28、34、42、52，分別顯示出229nM、131nM、29.1nM、40.8nM、20.0nM、22.7nM、24.4nM的IC50值。
試驗例2(被檢藥物在代謝型谷氨酸受體mGluR2穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞中對[3H]MGS0008受體結(jié)合試驗的效果)將代謝型谷氨酸受體mGluR2穩(wěn)定表達(dá)CHO細(xì)胞用含有10％透析胎牛血清的Dulbecco改性Eagle培養(yǎng)基[1％proline，50units/mlpenicillin，50μg/ml streptomycin，2mM L-glutamine(用時添加)]播種在T225燒瓶中，在37℃、5％CO2下培養(yǎng)。在融合的狀態(tài)下用PBS(-)洗滌2次，用細(xì)胞刮棒剝離細(xì)胞，在4℃、1000×g條件下進行15分鐘離心分離，回收細(xì)胞。
得到的沉渣在-80℃保存。用時溶解，懸浮于50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4)中。將懸浮液用勻化器勻化20秒后，在4℃、48，000×g條件下離心分離20分鐘。再次得到的沉渣進行2次離心洗滌后用50mMTris-HCl緩沖液(2mM MgCl2、pH7.4)勻化，得到膜極分。受體結(jié)合試驗在膜濃度50～200μg/0.5ml assay的范圍內(nèi)進行。膜極分中加入被檢藥物和3nM[3H]MgS0008，在25℃下溫育1小時。用Brandel細(xì)胞收集器吸引過濾在預(yù)先浸在0.3％聚乙烯亞胺的Whatman GF/C過濾器上，使反應(yīng)停止。吸引過濾后，將過濾器用冰冷卻的50mMTris-HCl緩沖液(2mM MgCl2、pH7.4)3ml洗滌3次。得到的過濾器上添加10ml的Aquasol-2，放置6小時以上，用Beckman LS6000液體閃爍計數(shù)器測定熒光活性。非特異性結(jié)合在10μM LY354740存在下測定，從各結(jié)合量減去。求出相對于溶劑的[3H]MGS0008結(jié)合量抑制50％的被檢藥物的濃度IC50值。
本發(fā)明化合物式[I]中，R1和R2為羥基、R3為氫原子的化合物，即表1中的化合物1-58，在本試驗例記載的測定中，對mGluR2受體顯示出IC50值為100nM以下的強結(jié)合作用。
試驗例3(利用大鼠的強制游泳試驗進行的抗抑郁癥作用評價)(1)實驗動物使用雄性SD系大鼠(體重220-240g，日Charlesliver)。
(2)被檢藥物使用下述化合物。
LY34195(Journal of Medicinal Chemistry 1998，41，358-378)(2S)-2-氨基-2-((1S，2S)-2-羧基環(huán)丙-1-基)-3-(9-占噸基)丙酸((2S)-2-amino-2-((1S，2S)-2-carboxycycloprop-1-y1)-3-(9-xanthyl)propanoic acid)化合物34(1R，2R，3R，5R，6R)-2-氨基-3-(3，4-二氯芐氧基)-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸((1R，2R，3R，5R，6R)-2-amino-3-(3，4-dichlorobenzyloxy)-6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane-2，6-dicarboxylic acid)(3)強制游泳試驗按照Porsolt等人報道的方法進行，稍微進行一些改動(European Journal ofPharmacology 1978，47，379-391)。即，將大鼠放入水深30cm的圓筒中，先實施15分鐘的強制游泳，經(jīng)過24小時后再實施5分鐘的強制游泳試驗(本試驗)。測定在本試驗中的穩(wěn)定狀態(tài)時間，評價被檢藥物的抗抑郁作用。
應(yīng)予說明，給藥組是將LY341495和化合物34的各被檢藥物溶解在1/15M的磷酸緩沖液中，以0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg的比例在本試驗的24小時前和1小時在腹腔內(nèi)給藥2次。另外，溶劑組同樣在腹腔內(nèi)給藥，但只給以1/15M的磷酸緩沖液。
(4)圖1和圖2中的符號*和**分別表示利用Dunnett測定顯著差異時P＜0.05和P＜0.01，與作為1/15M的磷酸緩沖液的溶劑組相比存在統(tǒng)計學(xué)上的顯著差異。因此，由圖1和圖2可知，與溶劑組相比，被檢藥物L(fēng)Y341495和化合物34的腹腔內(nèi)給藥組用量依存性地顯著減少了穩(wěn)定狀態(tài)時間，可知其具有優(yōu)良的抗抑郁作用。這一事實表明具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的化合物可以作為有用的抗抑郁藥物。
通過本發(fā)明可以明確代謝型谷氨酸受體拮抗藥對治療抑郁癥有效，由此可以提供新型的抗抑郁藥物。
另外本發(fā)明的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物，或其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物可以作為代謝活性型谷氨酸受體的強力拮抗藥物。所以本發(fā)明有可能提供一種對統(tǒng)合失調(diào)癥(精神分裂癥)、焦慮及相關(guān)疾病、二極性障礙、癲癇等精神醫(yī)學(xué)障礙、藥物依賴癥、認(rèn)知障礙、阿爾茨海默氏病、亨廷頓舞蹈病、帕金森病、伴有肌肉僵直的運動障礙、腦缺血、腦功能不全、脊髓障礙、頭部障礙等神經(jīng)學(xué)疾病的治療及預(yù)防有效的藥物。
權(quán)利要求
1.一種抗抑郁癥藥物，該藥物以具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的化合物作為有效成分。
2.式[I]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物， 式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羥基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1個或2個苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個羥基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或表示以NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸殘基(R6以及R7可以相同或不同，表示氫原子、羥基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羥苯基、羥基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香雜環(huán)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巰基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7可以結(jié)合形成亞甲基、亞乙基或亞丙基，也可以結(jié)合形成環(huán)狀氨基，R8表示氫原子或羧基的保護基，A表示單鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基)；R3表示C1-10酰基、C1-6烷氧基C1-6?；?、羥基C2-10?；1-6烷氧羰基C1-6?；⒘u基羰基C1-6?；?、或R9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸殘基(R7、A與上述含義相同，R9表示氫原子或氨基的保護基)；R4以及R5相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、苯基、萘基、含有1個以上雜原子的5員芳香雜環(huán)，或被選自鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羥基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5個取代基所取代的苯基，R4以及R5可以結(jié)合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
3.權(quán)利要求2記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[I]中的R1以及R2為羥基，R3為氫原子。
4.權(quán)利要求2記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中上式[I]中的R1為羥基，R3為氫原子。
5.權(quán)利要求2記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中上式[I]中的R2為羥基，R3為氫原子。
6.權(quán)利要求2記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[I]中的R1及R2為羥基。
7.式[II]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物， 式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羥基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1個或2個苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個羥基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或表示以NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸殘基(R6以及R7可以相同或不同，表示氫原子、羥基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羥苯基、羥基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香雜環(huán)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巰基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7結(jié)合形成亞甲基、亞乙基或亞丙基，也可以結(jié)合形成環(huán)狀氨基，R8表示氫原子或羧基的保護基，A表示單鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基)；R3表示C1-10?；1-6烷氧基C1-6?；?、羥基C2-10?；?、C1-6烷氧羰基C1-6?；?、羥基羰基C1-6?；?、或R9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸殘基(R7、A與上述含義相同，R9表示氫原子或氨基的保護基)；R4以及R5相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、苯基、萘基、含有1個以上雜原子的5員芳香雜環(huán)，或被選自鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羥基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5個取代基所取代的苯基，R4以及R5可以結(jié)合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
8.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R1以及R2為羥基，R3為氫原子。
9.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R1為羥基，R3為氫原子。
10.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R1為羥基，R3為氫原子，R2為C1-10烷氧基或被1個苯基所取代的C1-6烷氧基。
11.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R1為羥基，R3為氫原子，R2為NH-CHR7-CO2H。
12.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R2為羥基，R3為氫原子。
13.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R2為羥基，R3為氫原子，R1為C1-10烷氧基或被1個苯基所取代的C1-6烷氧基。
14.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R2為羥基，R3為氫原子，R1為NH-CHR7-CO2H。
15.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R1及R2為羥基。
16.權(quán)利要求7記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[II]中的R1及R2為羥基，R3為H2N-CHR7-CO。
17.式[III]表示的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物， 式中，R1以及R2可以相同或不同，表示羥基、C1-10烷氧基、苯氧基、萘氧基、被1個或2個苯基取代的C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷氧基、羥基C2-6烷氧基、氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧基C1-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個羥基C2-6烷基取代的氨基、被相同或不同的1或2個C1-6烷氧羰基C1-6烷基取代的氨基，或表示以NR6-CHR7-A-CO2R8表示的天然型或非天然型氨基酸殘基(R6以及R7可以相同或不同，表示氫原子、羥基C1-6烷基、羥基羰基C1-6烷基、C1-10烷基、苯基、苯基C1-6烷基、羥苯基、羥基苯基C1-6烷基、萘基、萘基C1-6烷基、芳香雜環(huán)C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、氨基C2-6烷基、胍基C2-6烷基、巰基C2-6烷基、C1-6烷硫基C1-6烷基、氨基羰基C1-6烷基，或者R6和R7可以結(jié)合形成亞甲基、亞乙基或亞丙基，也可以結(jié)合形成環(huán)狀氨基，R8表示氫原子或羧基的保護基，A表示單鍵、亞甲基、亞乙基或亞丙基)；R3表示C1-10?；1-6烷氧基C1-6?；⒘u基C2-10?；?、C1-6烷氧羰基C1-6酰基、羥基羰基C1-6酰基、或R9-NH-A-CHR7-CO表示的氨基酸殘基(R7、A與上述含義相同，R9表示氫原子或氨基的保護基)；R4以及R5相同或不同，表示氫原子、C1-10烷基、C2-10鏈烯基、苯基、萘基、含有1個以上雜原子的5員芳香雜環(huán)，或被選自鹵素原子、C1-10烷基、C1-10烷氧基、三氟甲基、苯基、羥基羰基、氨基、硝基、氰基以及苯氧基中的1～5個取代基所取代的苯基，R4以及R5可以相互結(jié)合形成環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
18.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R1以及R2為羥基，R3為氫原子。
19.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R1為羥基，R3為氫原子。
20.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R1為羥基，R3為氫原子，R2為C1-10烷氧基或被1個苯基所取代的C1-6烷氧基。
21.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R1為羥基，R3為氫原子，R2為NH-CHR7-CO2H。
22.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R2為羥基，R3為氫原子。
23.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R2為羥基，R3為氫原子，R1為C1-10烷氧基或被1個苯基所取代的C1-6烷氧基。
24.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R2為羥基，R3為氫原子，R1為NH-CHR7-CO2H。
25.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R1及R2為羥基。
26.權(quán)利要求17記載的2-氨基-3-烷氧基-6-氟雙環(huán)[3.1.0]己烷-2，6-二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物，其中式[III]中的R1及R2為羥基，R3為NH2-CHR7-CO。
27.一種藥物制劑，其中含有1種或2種以上的醫(yī)藥學(xué)允許的載體、賦型劑或稀釋劑以及權(quán)利要求2～26任一項中記載的化合物。
28.一種藥物，以權(quán)利要求2～26任一項中記載的化合物為有效成分。
29.權(quán)利要求28記載的藥物，是II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗劑。
30.權(quán)利要求2～26中任一項記載的化合物作為藥物的用途。
全文摘要
一種以具有II組代謝活性型谷氨酸受體拮抗作用的化合物作為有效成分的抗抑郁藥，以及式[I]表示的2－氨基－3－烷氧基－6－氟雙環(huán)[3.1.0]己烷－2，6－二羧酸衍生物、其醫(yī)藥上允許的鹽或它們的水合物。式中，R
文檔編號A61P43/00GK1610557SQ02826388
公開日2005年4月27日 申請日期2002年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月27日
發(fā)明者中里篤郎, 茶木茂之, 坂上一成, 迪安玲子, 太田裕之, 廣田志帆, 安原明登 申請人:大正制藥株式會社