專利名稱：可注射的長效組合物的制作方法
相關(guān)專利申請的相互參照此專利申請要求2001年11月14日提交的美國臨時專利申請?zhí)?0/336,254的權(quán)益。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明一般涉及的凝膠組合物在注射到受試者體內(nèi)時可用作有益劑的載體，且可提供在一定時間內(nèi)持續(xù)釋放有益劑。更特別的是，本發(fā)明涉及如上所述的凝膠組合物含有給予組合物觸變性的試劑便于以對受試者最小的不適將凝膠注射入受試者體內(nèi)。
相關(guān)領(lǐng)域的描述生物可降解的聚合物在醫(yī)學(xué)應(yīng)用中使用多年。大多數(shù)生物可降解的聚合物基于乙交酯、丙交酯、己內(nèi)酯以及它們的共聚物。最近十年，人們主要把重點放在可注射的聚合組合物的應(yīng)用，這些組合物可提供一種有益劑的緩釋制劑以在一段時間內(nèi)給予受試者。
避免切口的一種方法需要將藥物輸遞系統(tǒng)作為小顆粒、微球體或微膠囊注射植入。例如，美國專利5,019,400描述了通過非常低溫度的鑄造過程制備控制釋放微球體。這些物質(zhì)可以含或不含能釋放入體內(nèi)的藥物。盡管可用注射器將這些物質(zhì)注射到體內(nèi)，但它們不一定總是能滿足對生物可降解的植入物的要求。
由于實質(zhì)上是顆粒，它們不形成具有某些修復(fù)術(shù)所需的結(jié)構(gòu)完整性的連續(xù)薄膜或固體植入物。當(dāng)插入一些有很多液體流動的體腔，如口、牙周袋、眼或陰道時，這些小的顆粒、微球體或微膠囊由于其尺寸小和不連續(xù)的特性很難保留。此外，這些顆粒有聚集的傾向因此難以預(yù)測它們的行為。此外，用這些聚合物制備的并含有要釋放到體內(nèi)的藥物的微球體或微膠囊有時難以大規(guī)模生產(chǎn)，而且它們的儲存和注射特性也存在問題。此外，微膠囊或小顆粒系統(tǒng)的一個主要限制是其缺乏沒有外科介入的可逆性。即，如果在注射后有并發(fā)癥，將它們從身體中取出就比固體植入物困難得多。對微?；蛭⒛z囊化更進一步的限制是難以包囊沒有降解的基于蛋白質(zhì)或DNA的藥物，這是由于溶劑和極端溫度造成的。
本領(lǐng)域開發(fā)了各種藥物傳遞系統(tǒng)來相應(yīng)上述挑戰(zhàn)。例如，美國專利4,938,762及其分案申請美國專利5,278,201涉及一種生物可降解的聚合物，這種聚合物用于為動物提供可注射的、原位形成的、固態(tài)的生物可降解的植入物。在一個實施方案中，使用了一種熱塑性系統(tǒng)，其中一種非反應(yīng)性聚合物溶解于一種生物相容的溶劑以形成一種放置在動物體內(nèi)的液體，溶劑在動物體內(nèi)分散以產(chǎn)生固體植入物?；蛘撸褂昧艘环N熱固系統(tǒng)，其中形成了一種有效量的液體丙烯酸酯封端、生物可降解的預(yù)聚物和一種硬化劑，將液體混合物置于動物體內(nèi)，所述預(yù)聚物在這里硬化形成固體植入物。據(jù)稱這種系統(tǒng)可提供可注射的、固態(tài)的生物可降解傳遞系統(tǒng)，方法是在注射到動物體內(nèi)之前在所述液體中加入有效水平的生物活性劑。
發(fā)明簡述提供了一種凝膠組合物，當(dāng)注射到受試者時這種凝膠組合物可用作有益劑的載體并可使所述有益劑在一定時間內(nèi)持續(xù)釋放。特別地，描述了一種凝膠組合物，所述凝膠組合物含有可提供組合物觸變性以便以對受試者最小的不適將凝膠注射到受試者的試劑。
美國專利5,242,910描述了一種用于治療牙周疾病的持續(xù)釋放組合物。該組合物含有丙交酯和乙交酯的共聚物、三醋精(作為溶劑/增塑劑)和一種減輕口腔疾病的試劑。所述組合物可具有凝膠形式并可用針頭或?qū)Ч芡ㄟ^注射器將其插入牙周腔。作為其它的任選成分，所述組合物可含有表面活性劑、調(diào)味劑、粘度控制劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑、其它聚合物、樹膠、蠟/油和著色劑。在一個實施例中列出的一種說明性的粘度控制劑是聚乙二醇400。美國專利5,620,700和5,556,905涉及用于可注射植入物的使用溶劑和/或增塑劑的聚合組合物。
現(xiàn)有技術(shù)的用于可注射植入物的聚合物組合物使用含水體液中非?；蛳鄬扇艿娜軇?或增塑劑以促進移植部位聚合物的迅速固化且促進藥物從植入物擴散。然而，現(xiàn)已觀察到當(dāng)植入物被置于體中且暴露于含水體液時，與利用水溶性聚合物有關(guān)的嚴重問題是水迅速移入聚合組合物中。迅速的水吸收通常導(dǎo)致植入物具有大小和形狀不均一的孔結(jié)構(gòu)。一般，表面孔采用手指樣的孔結(jié)構(gòu)，從移植表面延伸三分之一毫米或更多到植入物中，這種手指樣的孔在移植表面對使用環(huán)境敞開。內(nèi)部孔趨于更小且使用環(huán)境中存在的流體更不易到達。水迅速吸收特性通常導(dǎo)致有益劑釋放不受控制，由有益劑從聚合組合物的初始、迅速釋放證明，對應(yīng)于從植入物釋放的有益劑“爆發(fā)”。爆發(fā)通常導(dǎo)致大部分有益劑，如果不是所有，在很短時間中釋放，如幾小時或1-2天。這種效果可能無法接受，特別在一些情況中，其中需要持續(xù)傳遞，即有益劑以控制方式傳遞超過1周的時間段或1個月或更多，或者其中治療窗狹窄且過多有益劑的釋放可導(dǎo)致對被治療受試者的不利結(jié)果，或者其中需要在被治療受試者體內(nèi)模擬有益劑如激素等的天然產(chǎn)生的日分布。
試圖控制爆發(fā)以及調(diào)節(jié)和穩(wěn)定有益劑的傳遞，現(xiàn)有技術(shù)涂布了有益劑的顆粒以延緩其釋放入含水環(huán)境且延長有益劑釋放一定時間。或者，使用各種穩(wěn)定調(diào)節(jié)劑或釋放調(diào)節(jié)劑，如美國專利5,656,297、5,654,010、4,985,404和4,853,218中所述的金屬鹽。美國專利3,923,939描述了降低活性劑從傳遞裝置最初爆發(fā)的方法，該方法是在植入之前除去傳遞裝置外表面和通過從裝置外表面延伸至少為身體總厚度5％一層的活性劑。
盡管取得了一些成功，但在通過移植物有效傳遞大量有益劑的那些方法無法完全令人滿意，因為在多數(shù)情況下，調(diào)節(jié)和穩(wěn)定效果是金屬離子和有益劑形成絡(luò)合物的結(jié)果。當(dāng)未形成這種絡(luò)合物時，這種穩(wěn)定/調(diào)節(jié)效果就不足以防止的在將有益劑引入植入部位時不希望發(fā)生“爆發(fā)”。
美國專利6,130,200描述了可被注射到受試者的用于有益劑的粘性凝膠載體。使用粘性凝膠降低有益劑的最初爆發(fā)常見于可注射的長效制劑系統(tǒng)。盡管專利中描述的系統(tǒng)有很多優(yōu)點，但在一些應(yīng)用中，凝膠的粘度可能很高以產(chǎn)生相對高的注射力，這是將凝膠從注射器中分散所必需的。
國際專利申請WO 98/27962描述觸變凝膠組合物的形成，組合物提供剪切稀化和凝膠的更能接受的可注射性，從而將凝膠從注射器中排出所需的注射力較低，同樣受試者使用較小針感到很不適的可能性小于另外需要的情況。盡管上述系統(tǒng)提供了許多應(yīng)用的合適的長效制劑系統(tǒng)，但所述系統(tǒng)使用了相對大量的乳化劑，如約組合物總重量的三分之一。發(fā)現(xiàn)在一些系統(tǒng)中，少量的某些化合物可與乳酸基聚合物以及用于聚合物的合適的溶劑混合，該聚合物可調(diào)節(jié)所形成凝膠的流動特性，且不會形成乳液但仍產(chǎn)生容易經(jīng)針注射的觸變組合物，針的規(guī)格是使用對受試者不是過度不舒服。同樣，使用將觸變性質(zhì)賦予凝膠的，這種較小量的試劑可允許較小的長效制劑體積和質(zhì)量而不減少所需量的有益劑傳遞超過延長時間段用于治療效果。
發(fā)明概述一方面，本發(fā)明包括一種組合物，所述組合物含有乳酸基聚合物、與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑和一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量。低級烷醇是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇等。優(yōu)選的試劑是乙醇。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。
又一方面，本發(fā)明包括一種組合物，所述組合物含有聚乳酸聚合物、與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑和一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量。低級烷醇是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇等。優(yōu)選的試劑是乙醇。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。聚乳酸聚合物的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000。
再一方面，本發(fā)明包括一種組合物，所述組合物含有一種作為乳酸和乙醇酸共聚物的乳酸基聚合物、與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑和一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量。低級烷醇是具有2-6個碳原子的直鏈或支鏈醇，例如乙醇、丙醇、異丙醇等。優(yōu)選的試劑是乙醇。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。共聚物的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000。
另外一方面，發(fā)明包括局部或全身施用有益劑給受試者的方法，包括如上所述將組合物植入受試者體表下。優(yōu)選的是，系統(tǒng)在受試者植入后最初24小時內(nèi)釋放40％或更少重量的粘性凝膠中存在的有益劑。更優(yōu)選的是，30％或更少重量的有益劑在植入后最初24小時內(nèi)釋放，移植組合物的爆發(fā)指數(shù)為12或更小，優(yōu)選8或更小。
另一方面，發(fā)明涉及可注射的長效組合物和施用上述組合物的方法，其中有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、類似物、衍生物、片段，以及純化、分離、重組和化學(xué)合成的這些種類。在較佳實施方案中，有益劑是人生長激素、甲硫氨酸-人生長激素；des-苯丙氨酸人生長激素、α-、β-或γ-干擾素、紅細胞生成素、glugacon、降鈣素、肝素、白介素-1、白介素-2、因子VIII、因子IX、促黃體素、松弛素、促卵泡激素、心鈉素、非格司亭表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、紅細胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)和低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物(HIFs)。有益劑優(yōu)選以0.1到50％重量的聚合物組合量存在。在較佳實施方案中，有益劑是以粘性凝膠中分散或溶解的顆粒形式，其中有益劑的顆粒形式具有的平均粒徑從0.1到250微米。在一些較佳實施方案中，有益劑是以顆粒形式，其中顆粒進一步包含的成分選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、螯合劑和緩沖劑。
附圖概述本發(fā)明的前述和其它目的、特征和優(yōu)點通過下列結(jié)合附圖的詳細描述可更易理解，其中

圖1闡明與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比，本發(fā)明各種組合物的粘度和剪切速率的關(guān)系(制劑1-4)。
圖2闡明與現(xiàn)有技術(shù)的組合物相比，本發(fā)明各種組合物的粘度和剪切速率的關(guān)系(制劑5-8)。
圖3闡明從采用20號針頭的注射器注射本發(fā)明的組合物(制劑1-4)所需的力和聚合物溶劑中乙醇的百分比之間的關(guān)系。
圖4A和4B闡明從采用24號針頭的注射器注射本發(fā)明的組合物(制劑9-16)所需的力和聚合物溶劑中乙醇的百分比之間的關(guān)系。
圖5闡明獲得自不同長效制劑的人生長激素的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明的制劑(制劑5-8)。
圖6A和6B闡明獲得自不同長效制劑的人生長激素的體內(nèi)釋放分布，包括本發(fā)明制劑(制劑9-16)。
圖7顯示了爆發(fā)指數(shù)曲線，該曲線描繪了在大鼠中觀察到的人生長激素(“hGH”)從制劑5-8的釋放；以及圖8顯示了爆發(fā)指數(shù)曲線，該曲線描繪了在大鼠中觀察到的人生長激素(“hGH”)從制劑6和7以及Neutropin長效制劑的釋放。
發(fā)明詳述概述和定義本發(fā)明涉及凝膠組合物，與注射到受試者時這種凝膠組合物可用作有益劑的載體，并可使有益劑在一定時間內(nèi)持續(xù)釋放。特別地，本發(fā)明涉及如上所述的凝膠組合物含有給予組合物觸變性便于以對受試者最小的不適將凝膠注射到受試者的試劑。
在描述和權(quán)利要求本發(fā)明中，根據(jù)下列定義使用以下術(shù)語。
單數(shù)形式“一個”、“一種”、“這種”包括復(fù)數(shù)，除非上下文明顯另有規(guī)定。因此例如，“溶劑”包括單溶劑以及兩種或多種不同溶劑的混合物，“有益劑”包括單有益劑以及兩種或多種不同有益劑的混合物，“醇”包括單醇以及兩種或多種不同醇的混合物，等等。
術(shù)語“有益劑”指施用給人或動物時影響所需有益效果的試劑，通常是藥理效果，無論是單獨或聯(lián)合其它藥物賦形劑或惰性成分。
如本文所用，術(shù)語“多核苷酸”指任何長度的核苷酸的多聚形式，核苷酸是核糖核苷酸或脫氧核糖核苷酸，包括雙鏈和單鏈DNA和RNA。它也包括本領(lǐng)域已知的修飾、取代和核苷酸間修飾的已知類型。
如本文所用，術(shù)語“重組多核苷酸”指基因組、cDNA、半合成或合成來源的多核苷酸，根據(jù)其來源或操作不與其天然相連的所有或部分多核苷酸相聯(lián)；連接除了其天然相連的多核苷酸；或不天然產(chǎn)生。
如本文所用，術(shù)語“多肽”指氨基酸的聚合物，包括例如肽、寡肽、蛋白質(zhì)和其衍生物、類似物和片段以及本領(lǐng)域已知的其它天然產(chǎn)生和非天然產(chǎn)生的修飾。
如本文所用，當(dāng)指多肽或核苷酸序列時，術(shù)語“純化”和“分離”表示所指分子在大量缺乏其它相同類型的生物大分子時存在。如本文所用，術(shù)語“純化”優(yōu)選指至少75％重量，更優(yōu)選至少85％重量，更加優(yōu)選至少95％重量，和最優(yōu)選至少98％重量的相同類型的生物大分子存在。
術(shù)語“AUC”指受試者體內(nèi)測定所得曲線下的面積，通過受試者中有益劑的血漿濃度對時間作圖，從組合物的移植時間測量到移植后時間“t”。時間t對應(yīng)于有益劑傳遞到受試者的階段。
術(shù)語“爆發(fā)指數(shù)”指關(guān)于用于全身性傳遞有益劑的特定組合物，系數(shù)形成是通過(i)組合物移植到受試者后第1個時間段計算的AUC除以第1個時間段的小時數(shù)(t1)，(ii)有益劑傳遞時間段計算的AUC除以傳遞段總持續(xù)時間的小時數(shù)(t2)。例如24小時的爆發(fā)指數(shù)是通過(i)組合物移植到受試者后最初24小時計算的AUC除以數(shù)字24，(ii)有益劑傳遞時間段計算的AUC除以傳遞段總持續(xù)時間的小時數(shù)所形成的系數(shù)。
短語“溶解或分散”指包括在凝膠組合物中確立有益劑存在的所有方法，包括溶解、分散、懸浮等。
術(shù)語“全身性”指關(guān)于傳遞或施用有益劑到受試者，有益劑在受試者的血漿中可以生物-顯著水平檢測。
術(shù)語“局部”指關(guān)于傳遞或施用有益劑到受試者，有益劑傳遞到受試者的局部位置但不能在受試者的血漿中以生物-顯著水平檢測。
術(shù)語“凝膠載體”指在缺乏有益劑時通過混合聚合物和溶劑所形成的組合物。
術(shù)語“持續(xù)期”指從發(fā)明的植入物釋放有益劑的時間段，一般約1周或更長，優(yōu)選約30天或更長。
術(shù)語“起始爆發(fā)”指關(guān)于本發(fā)明的特別組合物，系數(shù)獲得是通過除以(i)移植后預(yù)定起始時間段中從組合物釋放的有益劑重量，(ii)待從移植組合物傳遞的有益劑總量。要理解的是起始爆發(fā)可取決于植入物形狀和表面積而變化。因此，本文所述與起始爆發(fā)相關(guān)的百分比和爆發(fā)指數(shù)應(yīng)用于組合物，組合物以從標(biāo)準注射器分散組合物所得形式測試。
術(shù)語“溶解度調(diào)節(jié)物”指關(guān)于有益劑，會改變有益劑溶解度的試劑，關(guān)于聚合物溶劑或水，來自缺乏調(diào)節(jié)物時有益劑的溶解度。調(diào)節(jié)物可提高或阻礙有益劑在溶劑或水中的溶解度。然而，在高度水溶性的有益劑情況下，溶解度調(diào)節(jié)物一般是阻礙有益劑在水中溶解度的試劑。有益劑的溶解度調(diào)節(jié)物的效果可來自溶解度調(diào)節(jié)物與溶劑的相互作用，或與有益劑本身相互作用如形成復(fù)合體，或兩者都有。為此目的，當(dāng)溶解度調(diào)節(jié)物與有益劑“相聯(lián)”時，指所有這種可能發(fā)生的相互作用或形成。溶解度調(diào)節(jié)物可適當(dāng)?shù)卦诮Y(jié)合粘性凝膠前與有益劑混合，或可在有益劑加入前加入粘性凝膠。
術(shù)語“受試者”和“患者”指關(guān)于發(fā)明組合物施用的動物或人。
術(shù)語“可生物侵蝕”指逐步降解、溶解、水解和/或原位侵蝕的物質(zhì)。一般，本文的“可生物侵蝕”聚合物是可水解的聚合物，主要通過水解在原位生物侵蝕。
術(shù)語“觸變”以常規(guī)意義使用，指應(yīng)用機械力如剪切力時可液化或至少顯示出表觀粘度減少的凝膠組合物。本文所用的“觸變劑”是指提高組合物的觸變性的試劑，組合物包含觸變劑，觸變劑促進剪切稀化能使用降低的注射力。
本發(fā)明的聚合物、溶劑和其它試劑必須“生物相容”；即它們不能在使用環(huán)境中引起刺激、炎癥或壞死。使用環(huán)境是流體環(huán)境且可包括人或動物的皮下或肌肉內(nèi)部分或體腔。
可注射的長效制劑如上所述，用于在延長時間段傳遞有益劑的可注射的長效制劑可在長效制劑注射到受試者前作為粘性凝膠形成。粘性凝膠支持分散的有益劑以在有益劑隨著時間從長效制劑釋放時提供合適的傳遞分布，包括具有低起始爆發(fā)的分布。
通常，粘性凝膠從標(biāo)準皮下注射器注射，該注射器用有益劑-粘性凝膠組合物作為長效制劑預(yù)填充。當(dāng)通過皮膚注射和注射入皮下組織時，通常注射優(yōu)選用最小尺寸的針(即最小直徑)進行以減少受試者不適。需要能經(jīng)范圍從16規(guī)格和更高的針注射凝膠，優(yōu)選20規(guī)格和更高，更優(yōu)選22規(guī)格和更高，甚至更加優(yōu)選24規(guī)格和更高。高粘性凝膠即凝膠粘度約為100泊或更高，從具有20-30規(guī)格范圍針的注射器中分散凝膠的注射力可以高到使注射難以用手工完成或幾乎不可能。同時，需要凝膠的高粘度以在注射后和分散階段中維持長效制劑的完整性并促進凝膠中有益劑的所需懸浮特性。
當(dāng)受到剪切力時觸變凝膠表現(xiàn)出粘度降低。當(dāng)凝膠受到剪切力時，減少的程度部分是凝膠剪切速率的函數(shù)。當(dāng)去除剪切力時，觸變凝膠的粘度回到它受到剪切力前所表現(xiàn)的粘度或接近。因此，當(dāng)從注射器注射時觸凝變膠可受到剪切力，在注射過程中暫時降低其粘度。當(dāng)注射過程完成后，去除剪切力且凝膠回到很接近其前面的狀態(tài)。
聚合物和聚合物溶劑的組合物包括賦予粘性凝膠觸變特征的試劑，凝膠由聚合物溶劑和聚合物形成，組合物提供上述所需優(yōu)點。另外需要使用的觸變劑量足夠小，從而不需增加待注射長效制劑的質(zhì)量和體積。在此方面，需要觸變劑不是聚合物溶劑，觸變劑即低級烷醇特別是乙醇。如以下更充分描述，加入少量低級烷醇特別是乙醇到聚合物長效制劑提供所述發(fā)明組合物的上述所需特征，聚合物長效制劑作為粘性凝膠形成自以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物和合適的聚合物溶劑。
所述聚合物可以是聚交酯，即以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物，可僅在乳酸基礎(chǔ)上或可以是乳酸、乙醇酸的共聚物，可包括少量不顯著影響有利結(jié)果的其它共聚單體，有利結(jié)果能根據(jù)本發(fā)明獲得。如本文所用，術(shù)語“乳酸”包括異構(gòu)體L-乳酸、D-乳酸、DL-乳酸和交酯，術(shù)語“乙醇酸”包括乙交酯。聚合物可具有的乳酸/乙醇酸單體比例從約100∶0到約15∶85，優(yōu)選從約75∶25到約30∶70，更優(yōu)選從約60∶40到約40∶60，尤其有用的共聚物具有的乳酸/乙醇酸單體比例為約50∶50。
以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物平均分子量從約1,000到約120,000，優(yōu)選從約5,000到約50,000，更優(yōu)選從約8,000到約30,000，如凝膠滲透層析(GPC)所確定。與前面以聚合物為基礎(chǔ)的可注射長效制劑相反，本發(fā)明可使用較高分子量的聚合物，只要組合物的芳族醇甚至在用高分子量聚合物時提供極好的剪切稀化。如上述美國專利號5,242,910所示，聚合物可根據(jù)美國專利號4,443,340的技術(shù)制備。另外，以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物可根據(jù)美國專利號5,310,865直接制備自乳酸或乳酸和乙醇酸的混合物(有或沒有更多的共聚單體)。所有這些專利內(nèi)容納入供參考。合適的以乳酸為基礎(chǔ)的聚合物可商業(yè)購買。例如，分子量為8,000、10,000、30,000和100,000的50∶50乳酸∶乙醇酸共聚物獲得自下述的Boehringer Ingelheim(Petersburg，VA)、Medisorb Technologies International L.P.(Cincinatti，OH)和Birmingham Polymers，Inc.(Birmingham，AL)。
聚合物的例子包括但不限于聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502H、PLGA-502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、PLGA-503、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG506、PLGA-506、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG755、PLGA-755、聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚乙交酯(ResomerG205)；聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50(ResomerRG504H、ResomerRG504、ResomerRG505)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-三甲烯碳酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer IngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA)。
另外的例子包括但不限于DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100 DLHigh、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(Medisorb Technologies Inter-national L.P.Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；和聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。
生物相容聚合物在凝膠組合物中存在量的范圍從約5到約90％重量，優(yōu)選從約10到約85％重量，優(yōu)選從約15到約80％重量，優(yōu)選從約20到約75％重量，優(yōu)選從約30到約70％重量，且通常是從約35到約65％重量的粘性凝膠，粘性凝膠包括生物相容聚合物和溶劑的組合量。
所述溶劑必須是生物相容的并且經(jīng)過選擇以溶解聚合物形成粘性凝膠，所述粘性膠可使有益劑顆粒在釋放之前保持溶解或分散并從使用環(huán)境分離。合適的溶劑包括苯甲酸的低級烷基和芳烷基酯，如苯甲酸芐酯、苯甲酸甲酯、苯甲酸乙酯等，三醋精、n-甲基-2-吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、甘油縮甲醛、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲乙酮、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、己內(nèi)酰胺、癸基甲基亞砜、油酸和1-十二烷基氮雜環(huán)-庚-2-酮和它們的混合物。優(yōu)選的溶劑是苯甲酸的低級烷基和芳烷基酯，特別是苯甲酸芐酯和苯甲酸乙酯。其它溶劑描述在美國專利6,130,200中，本文將其并入以供參考。
溶劑通常存在的量從約95到約5％重量的粘性凝膠，優(yōu)選約80％到約50％重量，通常為65％到35％重量，粘性凝膠的重量是聚合物和溶劑的混合量。通過混合聚合物和溶劑形成的粘性凝膠一般表現(xiàn)出的粘度從約100到約200,000泊，優(yōu)選從約500到約50,000泊，通常從約1,000到約50,000泊，在混合完成后約1-2天用Haake流變儀以1秒-1剪切速率和25℃測量。完成聚合物和溶劑的混合可用常規(guī)低剪切設(shè)備如Ross雙行星混合器約1-2小時。
賦予聚合物凝膠觸變性質(zhì)的試劑選自低級烷醇。低級烷醇指醇含2-6個碳原子且是直鏈或支鏈。這種醇可以乙醇、異丙醇等作為例子。重要的是，這種觸變劑不是聚合物溶劑。(參見《開發(fā)原位形成生物可降解的聚-交酯-共-乙交酯系統(tǒng)用于控制蛋白質(zhì)釋放》(Development of an in situ forming bidegradablepoly-lactide-co-glycolide system for controlled release ofprotein)，Lambert，W.J.和Peck，K.D.，Journal of Controlled Release，33(1995)189-195)。
令人驚訝的是，當(dāng)凝膠從注射器分散時，僅需要很少量的觸變劑加入聚合物和聚合物溶劑的聚合溶液以獲得所需注射力降低。因此，發(fā)現(xiàn)小于聚合物溶劑和觸變劑組合重量的15％重量的觸變劑量令人滿意。觸變劑可以溶劑和觸變劑組合重量的百分之0.01到15重量的量存在，優(yōu)選百分之0.1到5重量的量，通常以百分之0.5到5重量的量。
有益劑可以是生理或藥理活性物質(zhì)或任選結(jié)合藥學(xué)上可接受載體和另外成分的物質(zhì)，另外成分如抗氧化劑、穩(wěn)定劑、滲透增強劑等，對發(fā)明可獲得的有利結(jié)果沒有顯著的不利影響。有益劑可以是已知傳遞給人或動物體的任何試劑，優(yōu)選溶于水而不是聚合物-溶解溶劑。這些試劑包括藥劑、藥物、維生素、營養(yǎng)物等。符合此描述的試劑類型包括營養(yǎng)物、維生素、食物補充劑、性殺菌劑、生育抑制劑和生育促進劑。
可由本發(fā)明傳遞的藥劑包括的藥物作用于外周神經(jīng)、腎上腺素受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、突觸位置、神經(jīng)效應(yīng)器連接位置、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體激素系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。合適的試劑可選自例如藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎藥包括消炎皮質(zhì)類固醇、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、類似物(包含合成和取代類似物)、衍生物(包含聚集綴合物/通過本領(lǐng)域已知方法與其它大分子和具非相關(guān)化學(xué)部分的共價綴合物融合)片段，以及純化、分離、重組和化學(xué)合成的這些種類。
可由本發(fā)明組合物傳遞的藥物例子包括但不限于普魯卡因、鹽酸普魯卡因、丁卡因、鹽酸丁卡因、可卡因、鹽酸可卡因、氯普魯卡因、鹽酸氯普魯卡因、丙美卡因、鹽酸丙美卡因、哌羅卡因、鹽酸哌羅卡因、海克卡因、鹽酸?？丝ㄒ?、納依卡因、鹽酸納依卡因、benzoxinate、鹽酸benzoxinate、環(huán)美卡因、鹽酸環(huán)美卡因、硫酸環(huán)美卡因、利多卡因、鹽酸利多卡因、比布卡因、鹽酸比布卡因、甲哌卡因、鹽酸甲哌卡因、丙胺卡因、鹽酸丙胺卡因、地布卡因和鹽酸地布卡因、依替卡因、苯佐卡因、丙氧卡因、達克羅寧、丙嗎卡因、奧布卡因、乙二磺酸甲哌丙嗪、硫酸亞鐵、氨基己酸、鹽酸美加明、鹽酸普魯卡因酰胺、硫酸安非他明、鹽酸去氧麻黃堿、鹽酸芐基苯丙胺、硫酸異丙腎上腺素、鹽酸芬美曲秦、氯貝膽堿、氯化乙酰甲膽堿、鹽酸匹魯卡品、硫酸阿托品、溴化東莨菪堿、異丙碘胺、氯化三乙己苯胺(tridihexethyl chloride)、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸哌甲酯、膽茶堿、鹽酸頭孢力新、地芬尼多、鹽酸敏克靜、馬來酸哌氯丙嗪、酚芐明、馬來酸硫乙拉嗪、茴茚二酮、二苯乙酰茚滿二酮、四硝酸赤蘚醇、地高辛、異丙氟磷、乙酰唑胺、甲氮酰胺、芐氟噻嗪、chloropromaide、妥拉磺脲、醋酸氯地孕酮、非那二醇、別嘌呤醇、阿斯匹林鋁、甲氨蝶呤、乙?；前樊悋f唑、紅霉素、氫化可的松、醋酸氫化皮質(zhì)酮、醋酸可的松、地塞米松和其衍生物如倍他米松、曲安西龍、甲睪酮、17-S-雌二醇、乙炔基雌二醇、乙炔基雌二醇-3-甲基醚、潑尼松龍、17α-羥孕酮醋酸鹽、19-去甲-孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、炔諾酮、norethiederone、孕酮、去甲孕酮、羥炔諾酮、阿斯匹林、消炎痛、萘普生、非諾洛芬、舒林酸、吲哚洛芬、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯、心得安、噻嗎洛爾、阿替洛爾、阿普洛爾、四咪替丁、可樂定、丙咪嗪、左旋多巴、氯丙嗪、甲基多巴、二羥基苯丙氨酸、茶堿、葡萄糖酸鈣、酮洛芬、布洛芬、頭孢力新、紅霉素、氟哌啶醇、佐美酸、乳酸亞鐵、長春胺、安定、酚芐明、地爾硫、甲氰吡酮、頭孢孟多、quanbenz、氫氯噻嗪、雷尼替丁、氟比洛芬、fenufen、氟洛芬、托美汀、阿氯芬酸、甲芬那酸、氟芬那酸、difuinal、尼莫地平、尼群地平、尼素地平、尼卡地平、非洛地平、利多氟嗪、噻帕米、戈洛帕米、氨氯地平、米氟嗪、賴諾普利、依那普利、依那普利拉、卡托普利、雷米普利、法莫替丁、尼扎替丁、硫糖鋁、乙炔替丁、tetratolol、米諾地爾、氯氮草、安定、阿米替林和丙咪嗪。更多的例子是蛋白質(zhì)和肽，包括但不限于骨形成蛋白、胰島素、秋水仙素、胰高血糖素、甲狀腺刺激激素、副甲狀腺和垂體激素、降鈣素、腎素、促乳素、促腎上腺皮質(zhì)素、促甲狀腺激素、卵泡刺激激素、絨膜促性腺素、促性腺素釋放激素、牛促生長素、豬促生長素、催產(chǎn)素、血管升壓素、GRF、促生長素抑制素、賴氨酸加壓素、促胰酶素、促黃體素、LHRH、LHRH激動劑和拮抗劑、亮丙瑞林、干擾素如干擾素α-2a、干擾素α-2b和共有干擾素、白介素、生長因子如表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、成纖維細胞生長因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)、紅細胞生成素(EPO)、胰島素樣生長因子-I(IGF-I)、胰島素樣生長因子-II(IGF-II)、白介素-1、白介素-2、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、腫瘤壞死因子-β(TNF-β)、干擾素-α(INF-α)、干擾素-β(INF-β)、干擾素-γ(INF-γ)、干擾素-ω(INF-ω)、集落刺激因子(CSF)、血管細胞生長因子(VEGF)、血小板生成素(TPO)、基質(zhì)細胞衍生因子(SDF)、胎盤生長因子(PIGF)、肝細胞生長因子(HGF)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(G-CSF)、膠質(zhì)細胞衍生神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF)、骨形態(tài)生成蛋白(BMP)、凝血因子、人胰腺激素釋放因子、這些化合物的類似物和衍生物、這些化合物的藥學(xué)上可接受鹽或者它們的類似物或衍生物。
在一些實施方案中，有益劑包括趨化生長因子、增殖性生長因子、刺激生長因子和轉(zhuǎn)化肽生長因子，包括基因、前體、翻譯后變體、代謝物、結(jié)合蛋白、下列生長因子家族的受體、受體激動劑和拮抗劑表皮生長因子(EGFs)、血小板衍生生長因子(PDGFs)、胰島素樣生長因子(IGFs)、成纖維細胞生長因子(FGFs)、轉(zhuǎn)化生長因子(TGFs)、白介素(ILs)、集落刺激因子(CSFs、MCFs、GCSFs、GMCSFs)、干擾素(IFNs)、內(nèi)皮生長因子(VEGF、EGFs)、紅細胞生成素(EPOs)、促血管生成素(ANGs)、胎盤衍生生長因子(PIGFs)和低氧誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)物(HIFs)。
對于上面沒有提及的方面，也可使用上述美國專利號5,242,910中所述的有益劑。本發(fā)明的一個特別優(yōu)點是物質(zhì)如以溶菌酶為例子的蛋白質(zhì)、cDNA和DNA摻入病毒和非病毒的載體中，載體難以微包囊或加工成微球體，它們可摻入本發(fā)明組合物中而不經(jīng)歷使用其它技術(shù)的降解水平。
有益劑優(yōu)選摻入粘性凝膠中，凝膠以顆粒形式形成自聚合物和溶劑，顆粒通常具有的平均粒徑從約0.1到約250微米，優(yōu)選從約1到約200微米，和通常從30到125微米。
為在形成自聚合物和溶劑的粘性凝膠中形成有益劑的顆粒的懸浮液，可使用任何常規(guī)低剪切裝置如在環(huán)境條件的Ross雙行星混合器。以此方法可大量獲得有益劑的有效分布而不降解有益劑。
有益劑通常在組合物中溶解或分散的量從約0.1％到約50％重量，聚合物、溶劑、和有益劑組合量優(yōu)選從約1％到約40％的量，更優(yōu)選從約2％到約30％的量，通常2到20％重量。取決于組合物中存在的有益劑量，可獲得不同釋放分布。更特別的是，對于特定聚合物和溶劑，通過調(diào)節(jié)這些成分的量和有益劑的量能獲得釋放分布，釋放分布取決于聚合物的降解多于來自組合物的有益劑擴散或反之亦然。在此方面，以較低有益劑裝載速度一般獲得反映聚合物降解的釋放分布，其中釋放速度隨著時間增加。在較高裝載速度一般獲得有益劑擴散引起的釋放分布，其中釋放速度隨著時間減少。在中間的裝載速度獲得組合釋放分布，因而如果需要可獲得顯著恒定的釋放速度。為最小化爆發(fā)，有益劑優(yōu)選以總凝膠組合物的30％或更小重量順序裝載，總凝膠組合物即聚合物、溶劑和有益劑，更優(yōu)選裝入20％或更小。調(diào)節(jié)有益劑的釋放速度和裝載以在持續(xù)傳遞段提供治療有效的有益劑傳遞。有益劑優(yōu)選以高于有益劑水中飽和的濃度存在于聚合物凝膠以提供分散有益劑的藥物存儲。有益劑的釋放速度取決于特別情況如待施用的有益劑，可獲得的釋放速度以約0.1微克/天到約30毫克/天的順序，優(yōu)選約1微克/天到約20毫克/天，更優(yōu)選約10微克/天到約10毫克/天，時間段從約24小時到約180天，優(yōu)選24小時到約120天，更優(yōu)選24小時到約90天，通常3天到約90天。此外，有益劑劑量可通過調(diào)節(jié)注射長效制劑凝膠的量調(diào)節(jié)。
就需要常規(guī)的任選成分而言，如吸濕劑、穩(wěn)定劑或其它試劑，它們可以基本上不影響本發(fā)明所得有利結(jié)果的量使用。其它成分可存在于凝膠組合物，到它們所需或提供組合物有用性質(zhì)的程度，如聚乙二醇、吸濕劑、穩(wěn)定劑(例如表面活性劑像吐溫20、吐溫80等，糖如蔗糖、海藻糖等，鹽類，抗氧化劑)、成孔劑、膨脹劑(如山梨糖醇、甘露醇、甘氨酸等)、螯合劑(如二價金屬離子，包括鋅、鎂、鈣、銅等)、緩沖劑(如磷酸鹽、acetane、琥珀酸鹽、組氨酸、TRIS等)和其它。當(dāng)組合物包括在水環(huán)境中可溶或不穩(wěn)定的肽或蛋白質(zhì)時，很需要在組合物中包含溶解度調(diào)節(jié)物，例如穩(wěn)定劑。多種調(diào)節(jié)劑描述于美國專利號5,654,010和5,656,297，所揭示的內(nèi)容納入本文供參考。例如在hGH的情況中，優(yōu)選包括二價金屬鹽的量，優(yōu)選鋅。這種調(diào)節(jié)劑和穩(wěn)定劑可與有益劑形成復(fù)合體或相連以提供穩(wěn)定或調(diào)節(jié)的釋放效果，例子包括金屬陽離子，優(yōu)選二價，作為碳酸鎂、碳酸鋅、碳酸鈣、乙酸鎂、硫酸鎂、乙酸鋅、硫酸鋅、氯化鋅、氯化鎂、氧化鎂、氫氧化鎂、其它抗酸劑等存在于組合物中。這些所用試劑的量取決于形成的復(fù)合體性質(zhì)或有益劑和試劑間相聯(lián)性質(zhì)。通?？墒褂玫娜芙舛日{(diào)節(jié)劑或穩(wěn)定劑與有益劑的摩爾比率為約100∶1到1∶1，優(yōu)選10∶1到1∶1。
成孔劑包括生物相容物質(zhì)，當(dāng)接觸體液時溶解、分散或降解以在聚合物基質(zhì)中產(chǎn)生孔或通道。一般，水溶性有機或非有機物質(zhì)如糖(例如蔗糖、右旋糖)、水溶性鹽(例如氯化鈉、磷酸鈉、氯化鉀和碳酸鈉)、水溶性溶劑如N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇以及水溶性聚合物(例如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等)可方便的用作成孔劑。這種物質(zhì)可以不同量存在，從約0.1％到約100％重量的聚合物，但通常小于50％且更通常小于10-20％重量的聚合物。
應(yīng)理解的是，本發(fā)明的試劑不構(gòu)成一種僅有的稀釋劑或聚合物一溶劑，它們可通過簡單減少組合物成分的濃度來降低粘度。使用常規(guī)稀釋劑可降低粘度，但當(dāng)注射稀釋的組合物時也可引起上述的爆發(fā)效應(yīng)。相反，可配制本發(fā)明的可注射長效組合物以通過選擇試劑避免爆發(fā)效應(yīng)，這樣一旦注射入?yún)^(qū)域，試劑對原始系統(tǒng)的稀釋性質(zhì)影響小。優(yōu)選的是，在受試者植入后最初24小時內(nèi)釋放40％或更少重量的粘性凝膠中存在的有益劑。更優(yōu)選的是，30％或更少的有益劑在植入后最初24小時內(nèi)釋放，植入組合物的爆發(fā)指數(shù)為12或更小，優(yōu)選8或更小。
為進一步理解本發(fā)明的各個方面，上述圖中所示結(jié)果根據(jù)下列例子獲得。
實施例1用于可注射的長效組合物的凝膠載體制備如下。玻璃容器在Mettler PJ3000頂加載器天平上稱凈重。聚(D，L-交酯-共-乙交酯)(PLGA)，作為50∶50 ResomerRG502(PLGA RG502)在玻璃容器中稱重。含聚合物的玻璃容器稱凈重并加入相應(yīng)溶劑。表示為不同聚合物/溶劑組合百分比的量列于下表1。聚合物/溶劑混合物以250±50rpm攪拌(IKA電攪拌器，IKH-Werke GmbH Co.，Sfanfen，Germany)約5至10分鐘，得到含聚合物顆粒的粘性糊樣物質(zhì)。含聚合物/溶劑混合物的容器被密封并置于平衡到37℃的溫度控制培養(yǎng)箱1至4天，伴間歇攪拌，取決于溶劑和聚合物類型及溶劑和聚合物比例。當(dāng)出現(xiàn)透明琥珀均一凝膠時，聚合物/溶劑混合物從培養(yǎng)箱取出。其后，混合物置于烘箱(65℃)30分鐘。注意到從烘箱取出時PLGA-504溶解于混合物。
另外的長效制劑凝膠載體用下列溶劑或混合物制備苯甲酸芐酯(“BB”)、乙醇和丙二醇(“PG”)，和下列聚合物聚(D，L-交酯)ResomerL104、PLA-L104、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG502、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50ResomerRG502H、PLGA-502H、聚(D，L-交酯-共-乙交酯)50∶50 ResomerRG503、聚L-交酯MW 2,000(ResomerL206、ResomerL207、ResomerL209、ResomerL214)；聚D，L交酯(ResomerR104、ResomerR202、ResomerR203、ResomerR206、ResomerR207、ResomerR208)；聚L-交酯-共-D，L-交酯90∶10(ResomerLR209)；聚D-L-交酯-共-乙交酯75∶25(ResomerRG752、ResomerRG755、ResomerRG756)；聚D-L-交酯-共-乙交酯85∶15(ResomerRG858)；聚L-交酯-共-三甲烯碳酸酯70∶30(ResomerLT706)；聚二噁酮(ResomerX210)(Boehringer IngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA)；DL-交酯/乙交酯100∶0(MEDISORB聚合物100DL High、MEDISORB聚合物100 DL Low)；DL-交酯/乙交酯85/15(MEDISORB聚合物8515 DL High、MEDISORB聚合物8515 DL Low)；DL-交酯/乙交酯75/25(MEDISORB聚合物7525 DL High、MEDISORB聚合物7525 DL Low)；DL-交酯/乙交酯65/35(MEDISORB聚合物6535 DL High、MEDISORB聚合物6535 DL Low)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL High、MEDISORB聚合物5050 DLLow)；DL-交酯/乙交酯54/46(MEDISORB聚合物5050 DL 2A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 3A(3)、MEDISORB聚合物5050 DL 4A(3))(Medisorb TechnologiesInternational L.P.，Cincinatti，OH)；以及聚D，L-交酯-共-乙交酯50∶50；聚D，L-交酯-共-乙交酯65∶35；聚D，L-交酯-共-乙交酯75∶25；聚D，L-交酯-共-乙交酯85∶15；聚DL-交酯；聚L-交酯；聚乙交酯；聚ε-己內(nèi)酯；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯25∶75；聚DL-交酯-共-己內(nèi)酯75∶25(Birmingham Polymers，Inc.，Birmingham，AL)。典型的聚合物分子量范圍是14,400-39,700(Mw)[6,400-12,200(Mn)]。代表性凝膠載體描述于下表1。
表1
1＝PLGA-RG502
實施例2hGH顆粒制備人生長激素(hGH)顆粒(任選包含乙酸鋅)制備如下hGH溶液(5mg/ml)用濃度/透析選擇儀滲濾設(shè)備在水中(BresaGen Corporation，Adelaide，澳大利亞)濃縮至10mg/mL。滲濾的hGH溶液用5倍體積tris或磷酸緩沖溶液(pH7.6)洗。然后hGH顆粒用常規(guī)技術(shù)通過噴霧干燥或凍干制成。含hGH(5mg/mL)的磷酸緩沖溶液(5或50mM)(制備Zn復(fù)合顆粒時，任選不同水平的乙酸鋅(0到30mM))用Yamato小型噴霧干燥器噴霧干燥，設(shè)置下列參數(shù)
凍干顆粒制備自含hGH(5mg/mL)的tris緩沖溶液(5或50mMpH7.6)，用Durastop μP冷凍干燥機根據(jù)下列冷凍和干燥循環(huán)制備
實施例3hGH-硬脂酸顆粒制備人生長激素(hGH)顆粒制備如下凍干的hGH(3.22克，Pharmacia-Upjohn，斯德哥爾摩，瑞典)和硬脂酸(3.22克，95％純度，Sigma-Aldrich Corporation，St.Louis，MO)被混合和碾磨。碾磨物質(zhì)在13mm圓模中壓縮，用10,000磅的壓力5分鐘。碾磨壓縮片劑并通過70網(wǎng)孔篩，接著用400網(wǎng)孔篩以獲得大小范圍在38-212微米的顆粒。
實施例4藥物裝載壓縮顆粒包含如上制備的有益劑/硬脂酸，顆粒以10-20％重量的量加入凝膠載體并手工混合直到干粉末完全變濕。然后乳白淡黃色顆粒/凝膠混合物通過常規(guī)混合用附有正方形-頂金屬括刀的Caframo機械攪拌器充分混合。所得制劑(6-12)示于下表2。最終的均勻凝膠制劑轉(zhuǎn)移到3、10或30cc一次性注射器用于貯存或分散。
表2
1＝PLGA-502聚合物；2＝10％顆粒裝載(2.8％hGH，5％硬脂酸)；3＝20％顆粒裝載(5％hGH，10％硬脂酸)；4＝15％顆粒裝載(5％hGH，7％硬脂酸)。
代表性數(shù)量的可移植凝膠根據(jù)上述過程制備且測試體外有益劑的釋放作為時間的函數(shù)以及大鼠體內(nèi)研究鼠以確定有益劑釋放作為時間的函數(shù)，釋放由有益劑的血清濃度確定。
實施例5測試了長效制劑載體和用不同溶劑(按上述制備)配制的長效制劑的流變學(xué)行為。在各種剪切速率下測試了制劑1-4的粘度，在37℃用Bohlin CVO50流變計(Bohis Instruments Limited，Gloucestershire，UK)測量粘度。圖1顯示了凝膠制劑1-4的粘度。圖2顯示了凝膠制劑5-8的粘度。低剪切速率下的粘度代表了對制劑有最小壓力的凝膠制劑的稠度。如圖1和2所示，增加制劑中乙醇的量可降低粘度并增加剪切稀化。
實施例6分別對制劑1-4和5-12評價分散長效制劑載體和長效制劑所需的注射力。將制劑裝載在Hamilton 500μl Gastight注射器(Hamilton，Reno，NV)中。圖3闡明從采用20號針頭的注射器注射制劑1-4所需的力之間的關(guān)系。如圖3所示，當(dāng)組合物中乙醇的量從占溶劑和試劑組合重量的0％增加到15％時長效載體制劑的注射力明顯降低。圖4A和4B闡明在室溫下從采用24號針頭的注射器以1ml/分鐘注射制劑9-16所需的力之間的關(guān)系。需要注意的是，由于剪切稀化行為，以乙醇作為觸變劑的制劑顯示了明顯降低的注射力，同時采用苯甲酸芐酯在較低剪切速率時保持了等于或大于制劑的粘度；因此在注射到動物后保持了長效制劑的完整性。
實施例7hGH體內(nèi)研究大鼠的體內(nèi)研究遵循公開的規(guī)程進行以確定經(jīng)本發(fā)明移植系統(tǒng)全身施用hGH時hGH的血清水平。長效凝膠hGH制劑裝入0.5cc一次性注射器。一次性16號針頭附于注射器并用循環(huán)浴加熱至37℃。長效凝膠hGH制劑注入免疫抑制的大鼠并以特定的時間間隔取血。分析前所有血清樣品貯存于4℃。用放射免疫測定(RIA)分析樣品的完整hGH含量。在研究的末期，大鼠被安樂死用于總體臨床觀察且收回長效制劑用于完整觀察。
圖5、6A和6B闡述了人生長激素(“hGH”)的代表性體內(nèi)釋放分布，hGH在大鼠中從多種長效制劑中獲得，包括本發(fā)明的制劑。具乙醇的長效制劑的體內(nèi)釋放分布可與對照制劑(沒有乙醇)相比。因此，本發(fā)明長效制劑顯著降低注射力而不包括有益劑的體內(nèi)釋放分布。
在研究的末期(即第28天)，長效制劑從大鼠中收回。一般，回收1片完整圓形長效制劑對應(yīng)于動物中各注射的長效制劑。
圖7和8顯示了爆發(fā)指數(shù)曲線，它顯示了在大鼠中以各種長效制劑，包括本發(fā)明的那些制劑獲得的人生長激素(“hGH”)的釋放。本發(fā)明的長效制劑明顯減小了注射力而沒有影響有益劑的體內(nèi)釋放曲線。
根據(jù)本發(fā)明各個方面，可獲得一個或多個顯著優(yōu)點。更特別地，采用簡單的加工步驟就可以獲得一種無需手術(shù)，通過標(biāo)準針頭采用低分配力就可注射到動物體內(nèi)的長效凝膠組合物。一旦安放到位，所述組合物就迅速回到其原始粘度并可迅速硬化從而有效避免爆發(fā)效應(yīng)并提供所需的有益劑釋放曲線。此外，由于該組合物是可完全生物降解的，有益劑一旦完全施用無需將其除去。再一個優(yōu)點是，本發(fā)明避免了使用微粒體或微包囊技術(shù)，因為這些技術(shù)會降解一些有益劑，如基于肽和核酸的藥物，且微粒體或微包囊可能難以從使用環(huán)境中除去。由于不需要水、極端溫度或其它溶劑就可形成粘性粘膠，有益劑的懸浮顆粒便可保持干燥和它們的原始構(gòu)型，這對其穩(wěn)定性有利。此外，由于物質(zhì)形成，如果需要，可從其使用環(huán)境中回收可注射的長效凝膠組合物。
本發(fā)明包括以下特征和優(yōu)點，這些特征和優(yōu)點可以單獨或相互結(jié)合一種組合物，所述組合物含有乳酸基聚合物、與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑和一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量；一種組合物，所述組合物含有聚乳酸聚合物、與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑和一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量；聚乳酸聚合物的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000；
一種組合物，所述組合物含有一種作為乳酸和乙醇酸共聚物的乳酸基聚合物、與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑和一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量；組合物可包括的乙醇量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量；共聚物的重均分子量范圍從約1,000到約120,000，優(yōu)選約5,000到約50,000，更優(yōu)選約8,000到約30,000。
上述示范實施方案用于在所有方面說明，而不是限制本發(fā)明。因此本發(fā)明能在詳細實施中作出許多改變，修改可由本領(lǐng)域技術(shù)人員從本文所含描述中獲得。所有這種改變和修改被認為在本發(fā)明范圍和精神內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其特征在于，所述組合物含有乳酸基聚合物；與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑；一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑結(jié)合重量的15％重量；以及有益劑。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述試劑是乙醇。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。
5.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。
6.一種組合物，其特征在于，所述組合物含有聚乳酸聚合物；與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑；一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量；以及有益劑。
7.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中，所述試劑是乙醇。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。
9.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。
10.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。
11.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中，重均分子量范圍從約1,000到約120,000。
12.一種組合物，其特征在于，所述組合物含有一種作為乳酸和乙醇酸共聚物的乳酸基聚合物；與所述聚合物形成聚合物溶液的溶劑；一定量的與所述聚合物溶液混合而有效形成觸變組合物的試劑，所述試劑實質(zhì)上選自低級烷醇，且所述量為小于溶劑和試劑組合重量的15％重量；以及有益劑。
13.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中，所述試劑是乙醇。
14.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.01重量且小于或等于百分之15重量。
15.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.1重量且小于或等于百分之5重量。
16.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中，乙醇的量大于或等于溶劑和試劑組合重量的百分之0.5重量且小于或等于百分之5重量。
17.如權(quán)利要求13所述的組合物，其中，共聚物的重均分子量范圍從約1,000到約120,000。
18.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中，所述有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、及其類似物、衍生物和片段。
19.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，有益劑以0.1到50％重量的聚合物、溶劑和有益劑的組合量存在。
20.如權(quán)利要求18所述的組合物，其特征在于，有益劑是以粘性凝膠中分散或溶解的顆粒形式。
21.如權(quán)利要求20所述的組合物，其特征在于，有益劑是以顆粒形式，且所述顆粒進一步包含的成分選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、螯合劑和緩沖劑。
22.如權(quán)利要求12所述的組合物，其中，所述有益劑選自藥物、蛋白質(zhì)、酶、激素、多核苷酸、核蛋白、多糖、糖蛋白、脂蛋白、多肽、類固醇、鎮(zhèn)痛藥、局部麻醉劑、抗生素試劑、化學(xué)治療劑、免疫抑制劑、消炎劑、抗增殖劑、抗有絲分裂劑、血管生成劑、抗凝劑、纖維蛋白溶解劑、生長因子、抗體、眼部藥物和代謝物、及其類似物、衍生物和片段。
23.如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，有益劑以0.1到50％重量的聚合物、溶劑和有益劑的組合量存在。
24.如權(quán)利要求22所述的組合物，其特征在于，有益劑是以粘性凝膠中分散或溶解的顆粒形式。
25.如權(quán)利要求24所述的組合物，其特征在于，有益劑是以顆粒形式，且所述顆粒進一步包含的成分選自穩(wěn)定劑、膨脹劑、螯合劑和緩沖劑。
全文摘要
提供了一種凝膠組合物，當(dāng)注射入受試者時這種凝膠組合物可用作有益劑的載體并可使所述有益劑在一定時間內(nèi)持續(xù)釋放。特別地，描述了凝膠組合物含有可提供組合物觸變性以便以對受試者最小的不適將凝膠注射入受試者的試劑。
文檔編號A61K38/27GK1612725SQ02826797
公開日2005年5月4日 申請日期2002年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月14日
發(fā)明者G·陳, P·R·休斯敦, J·C·萊特, J·弗蘭森, B·戈特曼 申請人:阿爾扎有限公司