專利名稱：17α－烷基－17β－氧基－雌三烯及其中間產(chǎn)物、17α－烷基－17β－氧基－雌三烯在制備 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17α-烷基-17β-氧基-雌三烯及其中間產(chǎn)物、17α-烷基-17β-氧基-雌三烯在制備包含該化合物的藥物中的應(yīng)用以及藥物制劑。
背景技術(shù)：
根據(jù)本發(fā)明的化合物具有抗雌激素作用，即、這些物質(zhì)對(duì)于雌激素發(fā)揮抑制作用。此等物質(zhì)已被廣為描述。
例如，EP 0 138 504 B1中披露了具有抗雌激素性作用的化合物。這些化合物基本上是在3-位例如被羥基或烷氧基取代、在17β-位被羥基取代、以及在17α位例如被氫或烷基取代的雌-1，3，5(10)-三烯衍生物。在7α-位，這些化合物還具有烷基側(cè)鏈，該烷基側(cè)鏈可以是部分氟化的而且可例如插有酰胺基、氨基、胺N-氧化物、氧基、硫基、亞硫酰基和/或磺?；?。
在WO 99/33855 A1中，11β-鹵素-7α-取代的雌-1，3，5(10)-三烯被描述為可以在3-位和17-位具有羥基。7α-側(cè)鏈?zhǔn)遣糠址?、任選不飽和的烴鏈，其中可插有胺氮原子或硫基(sulfany)、亞硫酰基或磺?；?。
在WO 98/07740 A1中還描述了其他化合物。在此方面，這些化合物是取代的7α-(ξ-氨基烷基)-雌-1，3，5(10)-三烯。這些化合物優(yōu)選在3-位具有羥基、甲氧基或乙?；趸?，并且優(yōu)選在17α-位和/或17β-位具有甲基或三氟甲基。在11β-位優(yōu)選具有氟原子，而且在7α-位，優(yōu)選具有在端部位置被至少氟化而且插有胺氮原子、硫基、亞硫?；蚧酋；耐榛鶄?cè)鏈。
在WO 97/45441 A1中公開了7α-(5-甲基氨基戊基)-雌-1，3，5(10)-三烯類化合物，其在3-位和17β-位上具有羥基。在17α-位，可具有甲基或乙炔基。雌三烯骨架也可在2-位被氟原子取代。
現(xiàn)已證實(shí)，該申請(qǐng)中的已知化合物形成各種生物活性非常強(qiáng)的代謝物。這些代謝物的形成導(dǎo)致非所希望的作用以及不可控制的作用。具體而言，由于同時(shí)形成這些代謝物，可調(diào)節(jié)副作用或者所希望的主要作用(抗雌激素作用)是不可控的。另外，在口服給藥時(shí)，這些已知化合物的順應(yīng)性不是令人滿意的。特別是發(fā)現(xiàn)這些已知的化合物促進(jìn)了肺泡巨噬細(xì)胞的形成。
發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)能夠控制其代謝并由此幾乎不形成或者根本不形成生物活性代謝物的抗雌激素性化合物。另外，希望在口服給藥時(shí)所尋求的化合物的順應(yīng)性是令人滿意的，而且在分配給藥時(shí)，不形成肺泡巨噬細(xì)胞，或者至少僅非常小程度地形成。
該目的是通過權(quán)利要求1的新17α-烷基-17β-氧基-雌三烯、權(quán)利要求16的17β-氧基-雌三烯以及權(quán)利要求18的17-氧代-雌三烯來實(shí)現(xiàn)的，后者可用作制備本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯的中間體。本發(fā)明的目的還通過如權(quán)利要求20所述的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯在制備藥物中的應(yīng)用以及如權(quán)利要求21所述的包含本發(fā)明化合物的藥物組合物而實(shí)現(xiàn)的。
根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯具有以下通式I
其中Hal代表F或Cl；該基團(tuán)連接在雌三烯骨架的11β-位上；R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；?，或與O原子形成環(huán)C3-C7醚，R17’代表氫、C1-C4烷基和C1-C4烷?；?；R17”代表C1-C4烷基、C1-C4炔基以及至少部分氟化的烷基，其中R17’代表在17β-位上的-O，而在17α-位上的R17”連接在雌三烯骨架上；SK代表-U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團(tuán)通過U連接在雌三烯骨架的7α-位上。
在側(cè)鏈中，符號(hào)U、V、W、X、Y、Z和E具有以下含義U代表直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、C1-C13亞烯基或C1-C13亞炔基或基團(tuán)A-B，其中A連接在雌三烯骨架上，而且代表通過-CH2-連接在雌三烯骨架上的亞芐基、亞苯基或通過烷基連接在雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基；B代表直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、C1-C13亞烯基或C1-C13亞炔基，而且A和B還可以通過O原子相互連接在一起，V代表CH2或C(O)基團(tuán)。
W是N(R6)或N+(O-)(R6)基團(tuán)或者是亞吡咯烷基(azolidinylene)環(huán)或亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，其中亞吡咯烷基環(huán)或亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)包括至少一個(gè)X基團(tuán)的碳原子，其中R6也可以是H或CH2-R7或C(O)-R7，其中R7代表以下含義a)氫，或者b)直鏈或支鏈、未氟化或者至少部分氟化的C1-C14烷基、C1-C14烯基或C1-C14炔基，這些基團(tuán)可在一個(gè)或者多個(gè)位置處被羥基化，而且可插入1-3個(gè)雜原子-O-和-S-和/或基團(tuán)-NR9-，其中R9代表氫或C1-C3烷基，或者c)取代或未取代的芳基或雜芳基，或者d)取代或未取代的C3-C10環(huán)烷基，或者e)取代或未取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，或者f)取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者g)取代或未取代的雜芳基C1-C6烷基，或者h(yuǎn))取代或未取代的氨基烷基或聯(lián)苯基，X優(yōu)選是直鏈或支鏈C1-C12亞烷基、C1-C12亞烯基或C1-C12亞炔基。
Y可以是X和Z之間的直接鍵。但是，Y也可具有以下含義a)SOn-R10基團(tuán)，如果W是N+(O-)(R6)基團(tuán)或亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，而且不是N(R6)基團(tuán)或亞吡咯烷基環(huán)，其中n＝0、1或2，而且R10代表SOn和Z之間的直接鍵或者直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基或C1-C6亞炔基，或者b)基團(tuán)R11或O-R11，其中R11代表i)直鏈或支鏈C1-C5亞烷基、C1-C5亞烯基或C1-C5亞炔基，或ii)取代或未取代的芳基或雜芳基，或iii)取代或未取代的C3-C10環(huán)烷基或iv)取代或未取代的C4-C15環(huán)烷基烷基或v)取代或未取代的C7-C20芳烷基或vi)取代或未取代的雜芳基-C1-C6烷基，或者c)基團(tuán)CH＝CF，或者d)基團(tuán)HN-C(O)-NH-R12，其中R12代表取代或未取代的亞芳基而且R12鍵連在Z上。
Z代表Y和E之間的直接鍵或者直鏈或支鏈C1-C9亞烷基、C1-C9亞烯基或C1-C9亞炔基，這些基團(tuán)可以是部分或者完全氟化的。
E是CF3基團(tuán)或至少部分氟化的芳基、特別是苯基。
另外，氫原子優(yōu)選鍵連在雌三烯骨架的1、2、4、6-9和11-16位上。但原則上，雌三烯骨架可例如通過烴橋(例如15β，16β-亞甲基橋)進(jìn)行改性。
Hal特別是代表氟。
R3可以是氫、甲基、乙基、n-丙基、iso-丙基、n-丁基、iso-丁基和tert-丁基、相應(yīng)的烷酰基(乙?；⒈；⒍□；?或環(huán)醚。R3特別地代表氫、CH3、CH3CO或C5H10O。
R17’和R17”特別地是甲基、乙基、n-丙基、iso-丙基、n-丁基、iso-丁基和tert-丁基，其中R17’另外可以是氫、乙?；?、丙酰基和丁酰基，而且在此情況下，可以包括相應(yīng)的異構(gòu)體。另外，R17”可以是乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和3-丁炔基以及三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基和九氟丁基，而且在此情況下，可以包括相應(yīng)的異構(gòu)體。R17’特別地是氫、CH3或CH3CO。R17”優(yōu)選代表甲基、乙炔基和三氟甲基。
U可以特別地是直鏈或支鏈亞烷基，并尤其是亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基、亞十二烷基或亞十三烷基。U優(yōu)選代表(CH2)p，其中p是2-10的整數(shù)。具體而言，U優(yōu)選是亞丁基、亞戊基、亞己基或亞庚基。U相當(dāng)特別地優(yōu)選是n-亞丁基，例如式(CH2)p代表U，其中p＝4。
具體而言，V代表CH2。在相當(dāng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，基團(tuán)U-V由此可以是n-亞戊基。
具體而言，W代表胺N-氧化物N+(O-)(R6)或者代表胺N(R6)，其中R6優(yōu)選是氫或CH2-R7，其中R7具體地代表氫或甲基或乙基。R6由此優(yōu)選是氫或C1-C3烷基，具體地是甲基、乙基、n-丙基或iso-丙基。在一個(gè)特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，W代表N+(O-)(CH3)基團(tuán)(N-甲基胺N-氧化物)。
X優(yōu)選代表(CH2)q，其中q＝0或者1-12的整數(shù)，由此代表W和Y之間的直接鍵，或者代表直鏈或支鏈亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、亞壬基、亞癸基、亞十一烷基或亞十二烷基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，X是亞乙基、n-亞丙基、n-亞丁基、n-亞戊基、n-亞己基、n-亞庚基或n-亞辛基。
具體而言，Y可以代表X和Z之間的直接鍵。如果如此的話，X代表更長(zhǎng)的亞烷基鏈，具體地X代表n-亞己基、n-亞庚基或n-亞辛基。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y也可以是SOn基，其中n＝0、1或2，由此是硫基、亞硫?；蚧酋；?。如果Y是SOn基團(tuán)，則X代表較短的亞烷基鏈，具體地是n-丙基鏈。
Z優(yōu)選是Y和E之間的直接鍵或者是直鏈或支鏈C1-C7亞烷基，該基團(tuán)至少是部分氟化的。具體而言，Z可以是亞甲基、亞乙基、亞丙基或亞丁基，它們可以是至少部分氟化的。具體而言，Z是二氟亞甲基或在一端氟化的直鏈亞烷基，例如1，1-二氟亞乙基、1，1，2，2-四氟-n-亞丙基或1，1，2，2，3，3-六氟-n-亞丁基。在端碳原子上僅攜帶2個(gè)氟原子的亞烷基是特別有利的，其中該CF2基團(tuán)連接在E上。在此情況下，側(cè)鏈SK用C2F5封端。
具體而言，E代表CF3或五氟苯基。基團(tuán)Z-E由此優(yōu)選代表選自于以下組中的基團(tuán)之一C2F5、C3F7和C4F9以及C6F5。
根據(jù)本發(fā)明，還包括17α-烷基-17β-氧基-雌三烯之藥理學(xué)上相容的酸加成鹽和酯。加成鹽是與無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的相應(yīng)鹽。作為加成鹽，可具體地考慮鹽酸鹽、氫溴酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和甲磺酸鹽。如果R3和R17’是氫，使得存在3，17β-二醇，則也可形成這些羥基化合物的酯。這些酯優(yōu)選是與有機(jī)酸形成的，其中與形成酸加成鹽相同的酸是合適的，特別是乙酸，但也可以是更高級(jí)的羧酸，如丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸或新戊酸。
新的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯具有數(shù)個(gè)手性中心，例如在任選被氧化為N-氧化物的氮原子上。因此，每種情況下每個(gè)化合物具有數(shù)個(gè)立體異構(gòu)體形式。式I的化合物可以互變異構(gòu)體、立體異構(gòu)體或幾何異構(gòu)體的形式存在。本發(fā)明也包括所有可能的異構(gòu)體，如E-和Z-異構(gòu)體、S-和R-對(duì)映體、非對(duì)映異構(gòu)體、外消旋體以及包括互變異構(gòu)化合物的混合物。即使在各種情況下沒有明確說明，所有這些異構(gòu)體化合物也都是本發(fā)明的組成部分。異構(gòu)體混合物可根據(jù)常規(guī)使用的方法如結(jié)晶、色譜或者成鹽法被分離為對(duì)映體或E/Z-異構(gòu)體。
本發(fā)明中特別合適的化合物是具有通式I的雌三烯，即1)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物2)11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，10，10，10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物3)(RS)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]-戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物4)11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物5)11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物6)11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇7)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇8)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇9)17α-乙炔基-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)-氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇10)17α-乙炔基-11 β-氟-3-(2-四氫吡喃基氧基)-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇
11)11β-氟-3-(2-四氫吡喃基氧基)-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇12)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-三氟甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇13)11β-氟-7α-{5-[甲基(6，6，7，7，8，8，8-七氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇14)11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，10，10，10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇15)11β-氟-7α-{5-[甲基(6，6，7，7，8，8，9，9，10，10，10-十一氟癸基)氨基]-戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇16)11β-氟-7α-{5-[甲基(5，5，6，6，7，7，8，8，8-九氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17)11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，11，11，11-七氟十一烷基)氨基]-戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇18)11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇這些化合物中的一些的物理性質(zhì)示于表1中。
根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯與已知化合物的主要區(qū)別特征是，鹵原子連接在11α-位上和/或烷基連接在17α-位上。另外，優(yōu)選的化合物在7α-側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)。
與17α-位是未取代的3，17β-二羥基-雌三烯相反，由根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯中幾乎不形成代謝物。代謝物也可以是生物活性的。還發(fā)現(xiàn)，通過氧化連接在17β-位上的羥基、由此形成17-氧代衍生物而制得的雌三烯衍生物具有非常強(qiáng)的生物活性。
用烷基、特別是C1-C4烷基阻斷17α-位，可以使該氧化反應(yīng)停止，使得也可抑制代謝物變化。因此，根據(jù)本發(fā)明用作活性成分的雌三烯具有不依賴于種屬的效果和活性。這些化合物的優(yōu)點(diǎn)由此在于在單個(gè)化合物中可實(shí)現(xiàn)活性成分的完整作用。
為此原因，有利之處作用研制出藥物，因?yàn)槿狈ι锘钚源x物的形成，效果可更為簡(jiǎn)單地歸因于某些結(jié)構(gòu)因素，使得對(duì)活性成分的目標(biāo)研究成為可能。
另外，根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯可約100％地抑制雌二醇的作用。因此，它們代表了抗雌激素。
為研究本發(fā)明化合物的效果，在幼鼠上進(jìn)行了體內(nèi)測(cè)試。為此，通過經(jīng)口給藥(p.o.)藥物進(jìn)行子宮發(fā)育實(shí)驗(yàn)(對(duì)抗雌激素作用的測(cè)試)。
該方法的原理包括檢查給藥具有抗雌激素作用的化合物在同時(shí)給藥雌激素時(shí)有何種影響。在嚙齒動(dòng)物中，子宮對(duì)給藥雌激素產(chǎn)生反應(yīng)，即重量增加(通過增殖和水瀦留)。該發(fā)育可通過同時(shí)給藥具有抗雌激素作用的化合物以劑量依賴性的方式來抑制。
對(duì)于該測(cè)試，在測(cè)試開始時(shí)研究重量為35-45g的雌性幼鼠。每個(gè)劑量測(cè)試5-6只動(dòng)物。對(duì)于p.o.給藥，將所述物質(zhì)溶解在1份乙醇(E)中，然后加入9份花生油(E)。為進(jìn)行馴化，在開始處理前的一天，取走剛剛被母鼠丟棄的年青大鼠，并立即在籠子中供給食物。接著與0.5μg苯甲酸雌二醇(EB)組合對(duì)這些動(dòng)物進(jìn)行治療，每日一次，共3天。EB總是通過皮下(s.c.)給藥，而測(cè)試物質(zhì)在最后一次給藥后24小時(shí)經(jīng)口給藥，對(duì)動(dòng)物稱重，殺死，然后取出子宮。由制得的子宮測(cè)定濕重(較低含量)。進(jìn)行以下對(duì)照研究對(duì)于陰性對(duì)照，每只動(dòng)物每天添加0.2ml的E/E混合物。對(duì)于陽(yáng)性對(duì)照研究，每只動(dòng)物每天給藥0.5μg的EB/0.1ml。
對(duì)于每個(gè)組，在Dunnett檢驗(yàn)(p＜0.05)中，從相對(duì)器官重量(mg/100g體重)測(cè)定平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差(X±SD)以及相對(duì)于對(duì)照組(EB)的差異的顯著性。用計(jì)算機(jī)程序確定相對(duì)于EB對(duì)照組的抑制作用(％)。通過協(xié)方差和回歸分析計(jì)算測(cè)試物質(zhì)的相對(duì)效力。
對(duì)所選化合物的測(cè)試結(jié)果復(fù)制在表2中。同時(shí)給藥0.5μg的EB/0.1ml s.c.以及按照0.03mg/kg體重-0.3mg/kg體重范圍的量經(jīng)口分配具有抗雌激素作用的化合物而進(jìn)行子宮發(fā)育的測(cè)試結(jié)果也復(fù)制在那里。
從表2可以看出，當(dāng)口服給藥時(shí)添加約0.3mg/kg的劑量，抗雌激素作用幾乎是100％。
與17α-位未取代的相應(yīng)化合物相比，根據(jù)本發(fā)明的化合物是同樣有效的或者甚至更為有效。與17α-位未取代的化合物相比，根據(jù)本發(fā)明的雌三烯還具有更好的是順應(yīng)性，因此是更優(yōu)選的。更好的順應(yīng)性特別是歸因于以下事實(shí)，即、大大地限制了代謝物的形成。
測(cè)定代謝穩(wěn)定性體外17β-HSD實(shí)驗(yàn)17β-HSD2介導(dǎo)強(qiáng)的松龍骨架之17-位上的OH基團(tuán)腸道酶促脫氫反應(yīng)為酮基。
為此實(shí)驗(yàn)，使用以下材料磷酸鈉緩沖液100mmol的Na2HPO4x2H2O和100mmol的NaH2PO4xH2O以下測(cè)試物質(zhì)的溶液11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(化合物1，作為通式I化合物的代表)以及11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(化合物2)15μmol，在MeOH中(0.3μmol在測(cè)試藥貼中)。
輔助因子溶液將2ml的葡萄糖-6-磷酸酯(160mmol)/MgCl2(80mmol)混合物添加至400μl的葡萄糖-6-磷酸酯脫氫酶溶液中，然后添加15.6mg的NADP和13.4mg的NAD。
微粒體溶液腸微粒體(InVitroTechnologies；蛋白含量24mg/ml；CYP450含量0.058nmol/mg蛋白)在37℃的水浴中融化(約60秒)，然后用磷酸鈉緩沖液稀釋至濃度為5mg/ml蛋白。
在各種情況下，在相應(yīng)的孔中引入170μl/孔的緩沖液和5μl/孔的測(cè)試物質(zhì)溶液，由此對(duì)于每個(gè)測(cè)試時(shí)間點(diǎn)(0、10、20、30、45和60分鐘)測(cè)試兩個(gè)值。
在各種情況下，向0分鐘值中添加250μl冰冷的MeOH。接著向每個(gè)孔立即添加25μl的微粒體溶液和50μl的輔助因子溶液。0分鐘值的樣品在約-20℃下儲(chǔ)存24小時(shí)，其中不進(jìn)行溫育。其他樣品在37℃下分別溫育10、20、30、45和60分鐘，并在這些時(shí)間后通過分別添加250μl冰冷的MeOH而停止脫氫反應(yīng)。樣品在-20℃下儲(chǔ)存約24小時(shí)，直至進(jìn)行每LC/MS/MS的測(cè)量，并在分析前于3000rpm下離心，由此測(cè)量上清夜。
每個(gè)LC/MS/MS測(cè)量時(shí)的測(cè)試物質(zhì)濃度以及所得的17-酮產(chǎn)物示于圖2a-2f中。
化合物1在腸微粒體中是代謝穩(wěn)定的，但在肝微粒體則不是，這表明在這兩個(gè)組織中發(fā)生了不同的1期反應(yīng)。但是，17βHSD反應(yīng)的推斷產(chǎn)物，11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮(化合物3)，在這些組織中都沒有出現(xiàn)。與此相反，不具有任何17-甲基的化合物2卻在腸微粒體中被分解，并由此產(chǎn)生相應(yīng)的17-酮。因此，化合物1具有高度的代謝穩(wěn)定性可解釋為17βHSD反應(yīng)完全被17β-甲基阻斷。由此可以假設(shè)，17-OH附近的烷基(如甲基)或者其他烯基或炔基(如乙炔基)足以令人驚奇地防止其被腸(不是肝臟)氧化為酮，這應(yīng)具有更高口服生物利用度的結(jié)果。
另外，根據(jù)本發(fā)明的化合物的特征在于具有異常高的生物利用度，使得向患者給藥本發(fā)明的化合物就可達(dá)到高的血清濃度。在已經(jīng)提到的高順應(yīng)性方面，由此可以進(jìn)行成功且可靠的治療，這是因?yàn)橛帽景l(fā)明的化合物可以設(shè)定活性化合物的血清濃度，使其與相應(yīng)化合物的有效濃度有足夠的差距。有效濃度是指活性成分的血清濃度必須至少可以在相應(yīng)的適應(yīng)癥中達(dá)到所希望的效果。
根據(jù)本發(fā)明的通式I的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯特別適合于制備藥物。因此，本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，除至少一種通式I的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯(其中取代基Hal、R3、R17’、R17”、U、V、W、X、Y、Z和E與上述定義相同)外，還包括至少一種藥物相容性的載體。
根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑或組合物是用普通使用的固體或液體載體或稀釋劑以及普通使用的制藥和工藝輔劑根據(jù)所希望的給藥劑型和合適的劑量按照本領(lǐng)域已知的方式制得的。優(yōu)選的制劑包括適于口服、腸道或者非胃腸道給藥的分配劑型，如i.p.(腹膜內(nèi))、i.v.(靜脈內(nèi))、i.m.(肌肉內(nèi))或經(jīng)皮給藥。此等分配劑型例如是片劑、薄膜片、包衣片、丸劑、膠囊劑、粉末、乳膏、軟膏、洗液、液體如糖漿劑、凝膠、注射用液體如i.p.、i.v.、i.m.或經(jīng)皮注射等。另外，長(zhǎng)效劑型如植入劑以及栓劑也是合適的。在此情況下，取決于它們的形式，單獨(dú)的制劑逐漸地或者在短時(shí)間內(nèi)一次性地向體內(nèi)釋放根據(jù)本發(fā)明的雌三烯。
對(duì)于口服給藥，藥物制劑可以是膠囊、丸劑、片劑、包衣片和液體或者其他已知的口服分配劑型。在此情況下，藥物可配制成在短時(shí)間內(nèi)釋放活性成分并到達(dá)體內(nèi)，或者是具有長(zhǎng)效作用，使得能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期持續(xù)地、緩慢地向身體提供活性成分。除至少一種雌三烯外，劑型單元可包含一種或者更多種藥物相容性的載體，例如調(diào)節(jié)藥物的流變學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)、表面活性劑、增溶劑、微膠囊、微粒、造粒劑、稀釋劑、粘合劑，如淀粉、糖、山梨醇和明膠，填料如硅酸和滑石，潤(rùn)滑劑、染料、香料和其他物質(zhì)。
例如使活性成分與已知的輔劑如惰性稀釋劑(如葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解劑(如玉米淀粉或藻酸)、粘合劑(如淀粉或明膠)、潤(rùn)滑劑(如羧基聚亞甲基、羧甲基纖維素、乙酸苯二甲酸纖維素或聚乙酸乙烯酯)，由此可得到相應(yīng)的片劑。片劑可由多個(gè)層組成。
包衣片可相應(yīng)地如下制備用通常用于包衣片之包衣中的材料如聚乙烯吡咯烷酮或紫膠、阿拉伯膠、滑石、二氧化鈦或糖對(duì)類似于片劑制得的芯進(jìn)行包衣。在此情況下，包衣片的殼也可由多個(gè)層組成，由此可使用在上述片劑中提到的輔劑。
包含活性成分的膠囊可例如如下制備使活性成分與惰性載體如乳糖或山梨醇混合，然后包膠在明膠膠囊中。
根據(jù)本發(fā)明的雌三烯還可配制成用于口服給藥的溶液劑型，其除活性雌三烯外還包含藥物相容性的油和/或藥物相容性的親脂性表面活性劑和/或藥物相容性的親水性表面活性劑和/或藥物相容性的水混溶的溶劑作為成分。
為使根據(jù)本發(fā)明的活性成分實(shí)現(xiàn)更高的生物利用度，本發(fā)明的化合物還可配制成環(huán)糊精包合物的形式。為此目的，化合物與α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物反應(yīng)。
如果使用可局部施用的乳膏、軟膏、洗液和液體制劑，則它們的組成必須使本發(fā)明的化合物能夠以足夠的量送至身體上。在這些分配劑型中，例如包含以下輔劑調(diào)節(jié)藥物的流變學(xué)性質(zhì)的物質(zhì)、表面活性劑、防腐劑、增溶劑、稀釋劑、增加本發(fā)明之雌三烯的皮膚滲透性的物質(zhì)、染料、香料和皮膚保護(hù)劑如調(diào)理劑和增濕劑。與本發(fā)明的化合物一起，在藥物中也可包含其他活性成分[Ullmanns Enzyklopidie der technischenChemie(Ullmann化工百科全書)，第4卷(1953)，pages 1-39；J.Pharm.Sci.，52，918 ff.(1963)；issued by Czetsch-Lindenwald，Hilfsstoffe für Pharmazieund angrenzende Gebiete(藥物及相關(guān)領(lǐng)域的輔劑)，Pharm.Ind.，2，72 ff(1961)；Dr.H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetikund angrenzende Gebiete(藥物、化妝品及相關(guān)領(lǐng)域的輔劑詞典)，CantorAG，Aulendorf/Württ.，1971]。
根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)也可用于合適的溶液中，如生理鹽水溶液、輸注或注射溶液。對(duì)于非胃腸道給藥，活性成分可溶解或懸浮在生理相容的稀釋劑中。作為稀釋劑，特別優(yōu)選的是油溶液，例如在芝麻油、蓖麻油和棉籽油中的溶液。為增加溶解度，可添加增溶劑如苯甲酸芐基酯或芐醇。
為配制注射制劑，可使用本發(fā)明化合物能夠溶解或者乳化于其中的任何液體載體。這些液體經(jīng)常還包含調(diào)節(jié)粘度的物質(zhì)、表面活性劑、防腐劑、增溶劑、稀釋劑和其他添加劑，以調(diào)節(jié)溶液的滲透壓。其他活性成分也可與雌三烯一起給藥。
根據(jù)本發(fā)明的雌三烯也可用長(zhǎng)效注射制劑或者植入劑的形式例如通過皮下給藥。此等制劑可配制成能夠?qū)崿F(xiàn)活性成分的延遲釋放。為此目的，可使用已知的技術(shù)，例如溶解或者用膜運(yùn)轉(zhuǎn)的長(zhǎng)效制劑。植入劑可包含諸如可生物降解的聚合物或者合成硅氧烷(如硅橡膠)作為惰性材料。雌三烯也可例如摻入到藥貼中，用于經(jīng)皮給藥。
也可將根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)摻入到透皮系統(tǒng)中，由此進(jìn)行透皮給藥。
為實(shí)現(xiàn)更高的透皮流量，以產(chǎn)生治療有效的血液濃度，根據(jù)本發(fā)明的化合物也可摻入在類似于WO 01/76608中用于其他抗雌激素的透皮系統(tǒng)中。這些透皮系統(tǒng)的特征在于，滲透增強(qiáng)劑、特別是月桂酸和丙二醇的特殊比例為2。
根據(jù)本發(fā)明的通式I物質(zhì)的劑量是由住院醫(yī)生確定的，并取決于例如所給藥的物質(zhì)、給藥方法、待治療的疾病以及這些疾病的嚴(yán)重程度?；衔锏慕o藥量可在寬的范圍內(nèi)波動(dòng)，并且可覆蓋任意的有效量。根據(jù)待治療的病癥以及給藥類型，化合物的給藥量可以是每天0.1-25mg/kg體重，優(yōu)選為0.5-5mg/kg體重。在人中，這相當(dāng)于5-1250mg的日劑量。在人中的優(yōu)選日劑量是50-200mg。這特別適用于腫瘤治療。劑量可以單個(gè)劑量一次性給藥，或者分為兩個(gè)或者更多個(gè)日劑量。
如上所述，通式I的化合物代表了具有非常強(qiáng)的抗雌激素作用的化合物。
本發(fā)明的化合物適用于治療雌激素依賴性疾病，例如乳腺癌(對(duì)他莫昔芬產(chǎn)生耐藥性的乳腺癌的二線療法；替代他莫昔芬的乳腺癌輔助治療)、子宮內(nèi)膜癌、前列腺增生、不排卵性不育癥和黑素瘤。
通式I的化合物也可用作如EP 346 014 B1所述的產(chǎn)物的組分，由此所述產(chǎn)物包含雌激素和純的抗雌激素，及同時(shí)、順序或者單獨(dú)地用于絕經(jīng)前或絕經(jīng)后婦女的選擇性雌激素治療。通式I的化合物可以與抗孕激素(競(jìng)爭(zhēng)性孕酮拮抗劑)一起用于治療激素依賴性腫瘤(EP 310 542 A)。
可應(yīng)用通式I化合物的其他適應(yīng)癥是雄性脫發(fā)、擴(kuò)散性脫發(fā)、由于化療導(dǎo)致的脫發(fā)以及多毛癥(Hye-Sun Oh，and Robert C.Smart，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(93/1996)12525-12530)。
另外，通式I的化合物可用于制備治療子宮內(nèi)膜異位的藥物。
通式I的化合物還可用于制備用于雄性和雌性生育控制的藥物(雄性生育控制DE 195 10 862.0 A)。
根據(jù)本發(fā)明的雌三烯可類似于已知方法進(jìn)行制備在
圖1中顯示了反應(yīng)路線，根據(jù)該反應(yīng)路線可制備根據(jù)本發(fā)明的化合物。在該反應(yīng)路線中，根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯用“17α-甲基-胺”和“17α-甲基-胺氧化物”表示。但是，在7α-位具有“17α-甲基”的化合物具有不含胺基的側(cè)鏈。在17β-位攜帶羥基或烷氧基、在17α-位攜帶烷基以及在7α-側(cè)鏈中具有胺基的化合物都被稱為“17α-甲基胺”。按照相應(yīng)的方式，被稱為“17α-甲基-胺氧化物”的化合物是以前被稱為“17α-甲基胺”化合物的根據(jù)本發(fā)明的胺N-氧化物。
如果R3≠H，可以用其中X代表離去基團(tuán)的試劑R3進(jìn)行醚化反應(yīng)。
稱為“17β-OH”的化合物也是在17β-位具有羥基或烷氧基的雌三烯，但在7α-位的側(cè)鏈中既沒有17α-烷基也沒有胺基。稱為“17-酮”的化合物是在17-位攜帶氧代基團(tuán)但在7α-位的側(cè)鏈中不攜帶胺基的雌三烯。稱為“17β-OH-胺”、“17-酮基-胺”、“17β-OH-胺氧化物”和“17-酮基-胺氧化物”的其他化合物具有相應(yīng)的取代模式。
原則上，從17-氧代化合物起始，可制備所有提到的化合物。17-氧代化合物的制備例如描述在WO 99/33855 A1中。除該化合物之外在該文獻(xiàn)中明確公開的具有相同取代模式的衍生物都可類似地制備。按照相同的方法，也可由17β-羥基化合物或17β-烷氧基化合物(“17β-OH”)起始制得根據(jù)本發(fā)明的雌三烯。這些衍生物的制備例如在WO 99/33855 A1中也有說明。按照相同的方式，在該文獻(xiàn)中公開了在7α-位的側(cè)鏈中具有胺基的17β-羥基化合物或17β-烷氧基化合物以及17-氧代化合物的制備。如果沒有描述起始化合物的制備，則該起始化合物是已知的并可市售得到，或者該化合物可類似于已知方法進(jìn)行合成。以下通過實(shí)施例描述了一些前體物、中間產(chǎn)物以及產(chǎn)物的制備。
在制備根據(jù)方面的物質(zhì)時(shí)，例如可使用以下方法(在此方面例如參見EP 0138 504 B1、WO 97/45441 A1、WO 98/07740 A1、WO 99/33855A1)根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯可由相應(yīng)的17β-氧基-雌三烯(“17β-OH”)起始進(jìn)行制備。這些起始物的合成例如也描述在WO97/45441 A1和WO 98/07740 A1中。7α-位中的側(cè)鏈可例如根據(jù)WO98/07740 A1中描述的方法來構(gòu)建。
接著，制得的在7α-位的側(cè)鏈中具有胺基的17β-羥基化合物或17β-烷氧基化合物通過氧化反應(yīng)被氧化為相應(yīng)的17-氧代化合物(“17-酮基-胺”)。為此目的，可使用常規(guī)使用的氧化劑，例如鉻(VI)化合物(Jones氧化)、硝酸、二氧化錳、二氧化硒以及在吡啶中的SO3。酮類化合物也可通過以下方法制備用銅、銀、鉻酸銅和氧化鋅在高溫下進(jìn)行催化脫氫反應(yīng)，或者用酮(例如環(huán)己酮)進(jìn)行脫氫反應(yīng)，或者通過Oppenauer氧化反應(yīng)。如果側(cè)鏈減少的基團(tuán)包含例如S或SO基團(tuán)，后者可在過度氧化后重新進(jìn)行選擇性的還原。
在另一個(gè)方法實(shí)施方案中，在7α-側(cè)鏈中沒有胺基的17β-氧基-雌三烯可直接被氧化為17-氧代-雌三烯(“17-酮”)，而且后者可按照已知的方式在7α-側(cè)鏈中進(jìn)行胺化。
接著，可在17α-位引入烷基。為此目的，可使用通常使用的親核烷基化試劑，如Grignard試劑或烷基鋰化合物。在該反應(yīng)中，產(chǎn)生所希望的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯(“17α-甲基”，如果是由相應(yīng)的在7α-位的側(cè)鏈中沒有胺基的17β-羥基-雌三烯[“17β-OH”]起始，或者“17α-甲基-胺”，如果由相應(yīng)的在17α-位的側(cè)鏈中具有胺基的7-羥基-雌三烯[“17β-OH-胺”]起始)。另外，作為中間產(chǎn)物得到的17-氧代-雌三烯可首先按照已知的方式被烷基化，然后在7α-側(cè)鏈中進(jìn)行胺化。
如果要制備胺N-氧化物化合物(“17β-OH-胺氧化物”或“17-酮基-胺氧化物”或“17α-甲基-胺氧化物”)，則可例如用過氧化氫氧化相應(yīng)的在7α-側(cè)鏈中具有胺基的雌三烯(“17β-OH-胺”或“17-酮基-胺”或“17α-甲基-胺”)。在該反應(yīng)中，17β-位的仲OH基團(tuán)不被氧化。
在制備根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯的另一個(gè)實(shí)施方案中，以前替代的在7α-位的側(cè)鏈中具有胺基的17β-羥基-雌三烯(“17β-OH-胺”)也可用作起始物。
該物質(zhì)首先反應(yīng)形成相應(yīng)的胺N-氧化物化合物(“17β-OH-胺氧化物”)，如上所述，可使用常規(guī)使用的氧化劑如過氧化氫。
所形成的胺N-氧化物化合物(“17β-OH-胺氧化物”)可被氧化為相應(yīng)的酮(“17-酮基-胺氧化物”)，在此可使用與如上所述相同的氧化劑。在此情況下，制得在7α-側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17-氧代化合物。
為制備根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯，酮基根據(jù)上述說明與合適的親核烷基化劑反應(yīng)。在此情況下，制得在7α-側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯(“17α-甲基-胺氧化物”)。
為制備根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯，例如也可形成以下通式II的中間產(chǎn)物，其也是本發(fā)明的主題
其中Hal代表F或Cl，該基團(tuán)連接在雌三烯骨架的11β-位上；R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；?，或者與O原子形成環(huán)C3-C7醚，R17’代表氫、C1-C4烷基和C1-C4烷?；渲性?7β-位上的R17’連接在雌三烯骨架上；SK代表-U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團(tuán)通過U連接在雌三烯骨架的7α-位上，而且U、V、X、Y、Z和E與以上所述定義相同，而W代表N+(O-)(R6)-或者代表亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，其中亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)包括X基團(tuán)中的至少一個(gè)C原子，R6與以上定義相同。
在雌三烯骨架的1、2、4、6-9和11-16位上優(yōu)選連接氫原子。但原則上，雌三烯骨架還可例如通過一個(gè)烴橋如15β，16β-亞甲基進(jìn)行改性。
特別優(yōu)選的在7α-側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的通式II的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯是以下化合物X1)11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物X2)11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(2，3，4，5，6-五氟苯基)硫基]丙基}-氨基)戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物X3)11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]-丙基}氨基)戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物
X4)11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠-丙基}氨基)戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物X5)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物X6)(S)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物X7)(R)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物X8)11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物。
化合物的物理性質(zhì)示于表3中。
另外，在制備根據(jù)本發(fā)明的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯時(shí)作為中間產(chǎn)物形成的在7α-側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17-氧代-雌三烯也是本發(fā)明的主題。這些化合物具有通式III 其中Hal代表F或Cl，該基團(tuán)連接在雌三烯骨架的11β-位上；R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷酰基，或者與O原子形成環(huán)C3-C7醚，SK＝-U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團(tuán)通過U連接在雌三烯骨架的7α-位上，而且U、V、X、Y、Z和E與以上所述定義相同，而W代表N+(O-)(R6)-或者代表亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，其中亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)包括X基團(tuán)中的至少一個(gè)C原子，R6與以上定義相同。
另外，在雌三烯骨架的1、2、4、6-9和11-16位上優(yōu)選連接氫。原則上，雌三烯骨架還可例如通過一個(gè)烴橋如15β，16β-亞甲基進(jìn)行改性。
特別優(yōu)選的在7α-側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的通式III的17-氧代-雌三烯是以下化合物Y1 11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠丙基}-氨基)戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物Y2 11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]丙基}-氨基)戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物Y3 11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物。
這些化合物的物理性質(zhì)示于表4中。
通式II的化合物和通式III的化合物也是具有抗雌激素作用的化合物。因此，它們?cè)瓌t上可以用于上述通式I化合物所適用的適應(yīng)癥類型。
以下將更為詳細(xì)地描述制備根據(jù)本發(fā)明的化合物的方法步驟。
方法實(shí)施例1.1(由側(cè)鏈中具有胺基的17β-羥基-雌三烯起始通過相應(yīng)的17-氧代雌三烯制備在側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17-氧代-雌三烯)a)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]-戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮(該化合物(No.Z14)的旋轉(zhuǎn)角αD示于表5中)在10℃下將1.5ml的乙基二異丙基胺滴加至1.23g的吡啶三氧化硫復(fù)合物在10ml無水二甲基亞砜中的溶液內(nèi)。接著添加1.72g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(化合物Z9)以及另外10ml的無水二甲基亞砜，并在室溫下攪拌30分鐘。用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜純制。得到11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮，[α]D＝+58.2°，在氯仿中。
b)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]-戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物使0.5g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮在11ml甲醇和11ml氯仿中的溶液與3.5ml的30％過氧化氫溶液混合，并在室溫下攪拌5天。接著與硫代硫酸鈉混合，添加至水中，用二氯甲烷萃取三次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜純制。得到401mg的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物固體，其熔點(diǎn)為84-86℃；[α]D＝+53.6°，在氯仿中。
c)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]-戊基}17β-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇N-氧化物2.3g氯化鈰(III)在23ml四氫呋喃中的懸浮液在0℃下與3.19ml的3M甲基溴化鎂乙醚溶液混合，然后攪拌30分鐘。向其中滴加250mg的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物在5ml四氫呋喃中的溶液，在室溫下攪拌24小時(shí)，然后在0℃下與10ml的氯化銨溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)濃縮，用5ml的甲醇和5ml的氯仿溶解，與2ml的30％過氧化氫溶液混合，在室溫下混合并攪拌5天。接著與混合硫代硫酸鈉，添加至水中，用二氯甲烷萃取三次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜純制。得到165mg的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物，其熔點(diǎn)為122℃。
方法實(shí)施例1.2(由側(cè)鏈中具有胺基的17β-羥基-雌三烯起始通過相應(yīng)的在側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17β-羥基-雌三烯制備在側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17-氧代-雌三烯)a)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)-氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17-二醇N-氧化物使50g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在500ml甲醇和500ml氯仿中的溶液與7.3g的碳酸氫鈉以及45ml的30％過氧化氫溶液混合，并在室溫下攪拌3天。接著與硫代硫酸鈉混合，添加至水中，用二氯甲烷萃取三次，洗滌至中性，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，然后用乙醚進(jìn)行吸附沉淀。得到48.3g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物，其熔點(diǎn)為131.7℃。
b)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)-氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物在10℃下將1.5ml的乙基二異丙基胺滴加至1.23g吡啶三氧化硫復(fù)合物在10ml無水二甲基亞砜中的溶液內(nèi)。添加1.62g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物以及另外10ml的無水二甲基亞砜，并在室溫下攪拌30分鐘。接著用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液、水和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，然后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜純制。得到1.32g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物固體，其熔點(diǎn)為84-86℃；[α]D＝+53.6°，在氯仿中。
方法實(shí)施例2.1(由側(cè)鏈中具有胺基的17-氧代-雌三烯起始通過相應(yīng)的在側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17-氧代-雌三烯制備側(cè)鏈中具有胺N-氧化物基團(tuán)的17α-甲基-雌三烯)a)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]-戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(該化合物(No.7)的物理性質(zhì)示于表1中)在0℃下使230g的氯化鈰(III)在2.31四氫呋喃中的懸浮液與320ml的3M甲基溴化鎂乙醚溶液混合，并攪拌30分鐘。向其中滴加25g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮(該化合物(No.Z14)的旋轉(zhuǎn)角αD示于表5中)在250ml四氫呋喃中的溶液，然后在室溫下攪拌24小時(shí)，在0℃下與氯化銨溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜純制。得到19.1g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，其熔點(diǎn)為82-85℃，以及[α]D＝+21.8°(在氯仿中)。
b)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)-氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物使18g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在180ml氯仿和180ml甲醇中的溶液與2.57g的碳酸氫鈉和16.2ml的30％過氧化氫溶液混合，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。接著用二氯甲烷稀釋，用水和硫代硫酸鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)至干，然后用乙醚進(jìn)行吸收沉淀。得到18.4g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物，其熔點(diǎn)為122℃。
方法實(shí)施例2.2(由17-氧代-雌三烯起始通過17α-甲基-雌三烯制備在側(cè)鏈中具有胺基的17α-甲基-雌三烯)a)7α-(5-溴戊基)-11β-氟-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在0℃下使46.8 g的氯化鈰(III)在0.47 1四氫呋喃中的懸浮液與63.8ml的3M甲基溴化鎂乙醚溶液混合，然后攪拌1小時(shí)。向其中滴加25g的7α-(5-溴戊基)-11β-氟-雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮在200ml四氫呋喃中的溶液，然后在室溫下攪拌28小時(shí)，在0℃下與氯化銨溶液混合，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，用硫酸鈉干燥，真空蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜純制。得到15.1g的7α-(5-溴戊基)-11β-氟-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，其熔點(diǎn)為48.6℃。
b)11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]-戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇(該化合物(No.7)的物理性質(zhì)示于表1中)使18g的7α-(5-溴戊基)-11β-氟-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇在180ml二甲基甲酰胺中的溶液與15.9g的(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)-甲基胺和5g的碳酸鈉混合，然后在80℃水浴中攪拌8.5小時(shí)。添加至水中，用乙酸乙酯萃取，用水及飽和氯化鈉溶液洗滌，在硫酸鈉上干燥，真空蒸發(fā)濃縮，然后在硅膠上用二氯甲烷/甲醇進(jìn)行色譜純制。得到22.9g的11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇，其熔點(diǎn)為82-85℃，以及[α]D＝+21.8°(在氯仿中)。
可類似地制得根據(jù)本發(fā)明的其他化合物。為此目的，在表5中列出了其他的中間產(chǎn)物。另外，也部分示出了這些化合物的物理性質(zhì)。
表1
1)[α]D，在氯仿中表2
表3
1)[α]D在氯仿中表4
1)[α]D，在氯仿中表5
1)[αD]，在氯仿中
權(quán)利要求
1.具有以下通式I的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯 其中Hal代表F或Cl，該基團(tuán)連接在雌三烯骨架的11β-位上；R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；?，或者與O原子形成環(huán)C3-C7醚，R17’代表氫、C1-C4烷基和C1-C4烷?；籖17”代表C1-C4烷基、C1-C4炔基以及至少部分氟化的烷基，其中R17’代表在17β-位上的-O，而在17α-位上的R17”連接在雌三烯骨架上；SK代表-U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團(tuán)通過U連接在雌三烯骨架的7α-位上而且U代表直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、C1-C13亞烯基或C1-C13亞炔基或基團(tuán)A-B，其中A連接在雌三烯骨架上，而且代表通過-CH2-連接在雌三烯骨架上的亞芐基、亞苯基或通過烷基連接在雌三烯骨架上的C1-C3烷基芳基；B代表直鏈或支鏈C1-C13亞烷基、C1-C13亞烯基或C1-C13亞炔基，而且A和B還可以通過O原子相互連接在一起，V代表CH2或C(O)基團(tuán)；W是N(R6)或N+(O-)(R6)基團(tuán)或者是亞吡咯烷基環(huán)或亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，其中亞吡咯烷基環(huán)或亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)包括X基團(tuán)中的至少一個(gè)碳原子，其中R6也可以是H或CH2-R7或C(O)-R7，其中R7代表以下含義a)氫，或者b)直鏈或支鏈、未氟化或者至少部分氟化的C1-C14烷基、C1-C14烯基或C1-C14炔基，這些基團(tuán)可在一個(gè)或者多個(gè)位置處被羥基化，而且可插入1-3個(gè)雜原子-O-和-S-和/或基團(tuán)-NR9-，其中R9代表氫或C1-C3烷基，或者c)取代或未取代的芳基或雜芳基，或者d)取代或未取代的C3-C10環(huán)烷基，或者e)取代或未取代的C4-C15環(huán)烷基烷基，或者f)取代或未取代的C7-C20芳烷基，或者g)取代或未取代的雜芳基C1-C6烷基，或者h(yuǎn))取代或未取代的氨基烷基或聯(lián)苯基，X是直鏈或支鏈C1-C12亞烷基、C1-C12亞烯基或C1-C12亞炔基；Y是X和Z之間的直接鍵，或者代表以下含義a)SOn-R10基團(tuán)，其中n＝0、1或2，如果W是N+(O-)(R6)基團(tuán)或亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，而且不是N(R6)基團(tuán)或亞吡咯烷基環(huán)，其中R10代表SOn和Z之間的直接鍵或者直鏈或支鏈C1-C6亞烷基、C1-C6亞烯基或C1-C6亞炔基，或者b)基團(tuán)R11或O-R11，其中R11代表i)直鏈或支鏈C1-C5亞烷基、C1-C5亞烯基或C1-C5亞炔基，或ii)取代或未取代的芳基或雜芳基，或iii)取代或未取代的C3-C10環(huán)烷基或iv)取代或未取代的C4-C15環(huán)烷基烷基或v)取代或未取代的C7-C20芳烷基或vi)取代或未取代的雜芳基-C1-C6烷基，或者c)基團(tuán)CH＝CF，或者d)基團(tuán)HN-C(O)-NH-R12，其中R12代表取代或未取代的亞芳基而且R12鍵連在Z上；Z代表Y和E之間的直接鍵或者直鏈或支鏈C1-C9亞烷基、C1-C9亞烯基或C1-C9亞炔基，這些基團(tuán)可以是部分或者完全氟化的；以及E是CF3基團(tuán)或至少部分氟化的芳基；其中還包括藥物學(xué)相容的酸加成鹽和酯。
2.如權(quán)利要求1所述的雌三烯，其中R3代表氫、CH3、CH3CO或C5H10O。
3.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中R17’代表氫、CH3或CH3CO，而R17”代表甲基、乙炔基或三氟甲基。
4.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中Hal代表氟。
5.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中U代表(CH2)p，其中p是2-10的整數(shù)。
6.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中p＝4。
7.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中V代表CH2。
8.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中W代表N(R6)-或N+(O-)(R6)，而R6是氫或C1-C3烷基。
9.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中R6代表甲基。
10.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中X代表(CH2)q，其中q＝0或是1-12的整數(shù)。
11.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中Y是X和Z之間的直接鍵或者是SOn基團(tuán)，其中n＝0、1或2。
12.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中Z是至少部分氟化的直鏈或支鏈C1-C7亞烷基。
13.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中E代表CF3或代表五氟苯基。
14.如前述權(quán)利要求之一所述的雌三烯，其中Z-E代表C2F5、C3F7、C4F9或C6F5。
15.通式I的雌三烯，其是11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，10，10，10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物(RS)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]-戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，9-七氟壬基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-乙炔基-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)-氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇17α-乙炔基-11β-氟-3-(2-四氫吡喃基氧基)-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，-10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇11β-氟-3-(2-四氫吡喃基氧基)-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-17β-醇11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-三氟甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11 β-氟-7α-{5-[甲基(6，6，7，7，8，8，8-七氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，10，10，10-七氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(6，6，7，7，8，8，9，9，10，10，10-十一氟癸基)氨基]-戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(5，5，6，6，7，7，8，8，8-九氟辛基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，11，11，11-七氟十一烷基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇。
16.通式II的17β-氧基-雌三烯 其中Hal代表F或Cl，該基團(tuán)連接在雌三烯骨架的11β-位上；R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；?，或者與O原子形成環(huán)C3-C7醚，R17’代表氫、C1-C4烷基和C1-C4烷?；渲性?7β-位上的R17’連接在雌三烯骨架上；SK代表-U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團(tuán)通過U連接在雌三烯骨架的7α-位上，而且U、V、X、Y、Z和E與權(quán)利要求1-15之一中的定義相同，而W代表N+(O-)(R6)-或者代表亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，其中亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)包括X基團(tuán)中的至少一個(gè)C原子，R6與權(quán)利要求1-15之一中的定義相同。
17.通式II的17β-氧基-雌三烯，其是11β-氟-7α-{5-[甲基(8，8，9，9，9-五氟壬基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(2，3，4，5，6-五氟苯基)硫基]丙基}-氨基)戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]丙基}氨基)-戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫?；鵠丙基}氨基)-戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物(S)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物(R)-11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}-17α-甲基雌-1，3，5(10)-三烯-3，17β-二醇N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(9，9，10，10，10-五氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3，1 7β-二醇N-氧化物。
18.通式III的17-氧代-雌三烯 其中Hal代表F或Cl，該基團(tuán)連接在雌三烯骨架的11β-位上；R3代表氫、C1-C4烷基、C1-C4烷?；蛘吲cO原子形成環(huán)C3-C7醚，SK代表-U-V-W-X-Y-Z-E，其中該基團(tuán)通過U連接在雌三烯骨架的7α-位上，而且U、V、X、Y、Z和E與權(quán)利要求1-15之一中的定義相同，而W代表N+(O-)(R6)-或者代表亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)，其中亞吡咯烷基N-氧化物環(huán)包括X基團(tuán)中的至少一個(gè)C原子，R6與權(quán)利要求1-15之一中的定義相同。
19.通式III的17-氧代-雌三烯，其是11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)亞硫酰基]丙基}-氨基)戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物11β-氟-7α-[5-(甲基{3-[(4，4，5，5，5-五氟戊基)硫基]丙基}氨基)-戊基]雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物11β-氟-7α-{5-[甲基(7，7，8，8，9，9，10，10，10-九氟癸基)氨基]戊基}雌-1，3，5(10)-三烯-3-醇-17-酮N-氧化物。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的通式I的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯在制備藥物中的應(yīng)用。
21.藥物組合物，其包含至少一種如據(jù)權(quán)利要求1-15之一所述的通式I的17α-烷基-17β-氧基-雌三烯以及至少一種藥物相容性的載體。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)之具有抗雌激素作用的17α－烷基－17β－氧基－雌－1，3，5(10)－三烯。本發(fā)明還涉及作為制備本發(fā)明之雌三烯化合物的中間體的17－氧代－雌－1，3，5(10)－三烯和17β－羥基－雌－1，3，5(10)－三烯。本發(fā)明進(jìn)一步涉及17α－烷基－17β－氧基－雌－1，3，5(10)－三烯在制備藥物中的應(yīng)用以及包含至少一種17α－烷基－17β－氧基－雌－1，3，5(10)－三烯和至少一種藥物相容性載體的藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P15/16GK1617879SQ02827583
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2002年11月27日 優(yōu)先權(quán)日2001年11月27日
發(fā)明者羅爾夫·博爾曼, 尼古勞斯·海因里希, 羅爾夫·若泰爾, 約爾格·克羅爾, 奧林·彼得羅夫, 安德烈亞斯·賴歇爾, 耶恩·赫夫曼, 羅斯瑪麗·利希特納 申請(qǐng)人:舍林股份公司