專利名稱：抗糖尿病的藥物制劑及方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療2型糖尿病的藥物制劑和方法。該制劑包括二甲雙胍和格列吡嗪(一種磺酰脲)，其方式為了控制該制劑中水分，以使格列吡嗪不水解，然而必要的話，二甲雙胍是可壓縮的。
背景技術(shù)：
U.S.專利NO.3,174,901公開了雙胍類抗高血糖藥二甲雙胍，目前在美國(guó)由Bristol-Myers Squibb公司以其鹽酸鹽的形式(Glucophage)出售。
對(duì)2型糖尿病的診斷和治療正在迅速地經(jīng)歷著循序漸進(jìn)的變化?，F(xiàn)已被廣泛接受的是糖血控制是緊要的。現(xiàn)今糖尿病治療的目標(biāo)是盡可能地達(dá)到和維持接近正常糖血，從而阻止血糖提高引起的長(zhǎng)期微血管和大血管并發(fā)癥。糖尿病的診斷已經(jīng)歷了重大變化，這已經(jīng)新的ADA診斷和分類指導(dǎo)方針證實(shí)。迄今為止，2型糖尿病口服療法的選擇都是極為有限的。1995年之前，在美國(guó)磺酰脲一直是主要的口服糖尿病藥物?；酋ｋ蹇垢哐堑臋C(jī)制之一是增加β細(xì)胞的胰島素分泌。自1995年以來，治療高血糖的抗糖尿病藥物中增加了三類新型藥物。二甲雙胍，作為一種雙胍，它是以另一種高血糖機(jī)制為目標(biāo)，通過抑制肝葡萄糖的產(chǎn)生和增強(qiáng)外周葡萄糖的吸收從而降低胰島素耐藥性；噻唑烷二酮，例如曲格列酮，羅格列酮和匹格列酮可降低外周胰島素耐藥性；α-葡糖苷酶抑制劑，例如阿卡波糖和米格列酮，通過延緩食物的碳水化合物的吸收從而幫助控制食后糖血偏移。這些藥物都被指示用于單一療法，通常當(dāng)發(fā)現(xiàn)單一療法不充分時(shí)，其中一些也被指示用于聯(lián)合療法。
1995年，向使用磺酰脲單一療法不能獲得糖血控制的患者的磺酰脲療法中加入了二甲雙胍，發(fā)現(xiàn)兩種試劑在糖血控制或降低血紅蛋白方面療效顯著。治療高血糖的不同作用機(jī)制都是補(bǔ)合的，這使得聯(lián)合應(yīng)用具有吸引力并成為一個(gè)合理方針。處方數(shù)據(jù)顯示大約60％的二甲雙胍的使用是與磺酰脲聯(lián)合應(yīng)用。
二甲雙胍與磺酰脲格列本脲(glyburide，也稱為glibenclamide)聯(lián)合用藥的實(shí)施例公開于如下文件中(1)1997年5月22日公開的WO 97/17975(Barelli等，IstitutoGentili S.P.A.)和US RE37,330E(以下為Barelli等)公開了一種格列本脲與二甲雙胍以重量比1∶100的聯(lián)合用藥，以致于允許15mg格列本脲和1500mg二甲雙胍的日劑量用于最危急情況下糖尿病的發(fā)作，尤其在對(duì)格列本脲-鹽酸二甲雙胍的重量比高于1∶100的藥物聯(lián)用的續(xù)發(fā)性衰竭情形中。
(2)Vigneri等，在“對(duì)患有對(duì)格列本脲續(xù)發(fā)性衰竭的NIDDM患者的治療比較向格列本脲中加入二甲雙胍或就寢時(shí)間低精蛋白鋅胰島素(Treatment of NIDDM Patients with Secondary Failure toGlyburideComparison of the Addition of Either Metformin or Bed-Time NPH Insulin to Glyburide)，糖尿病與新陳代謝(Diabete &Metabolisme)，1991，17，232-234中公開了使用1.5g/天二甲雙胍和15mg/天格列本脲的聯(lián)合用藥來治療患有對(duì)15mg/天格列本脲續(xù)發(fā)性衰竭的NIDDM患者。
(3)Higginbotham等，在“二甲雙胍在非酮病型糖尿病治療中的雙盲試驗(yàn)(Double-Blind Trial of Metformin in the Therapy of Non-Ketotic Diabetes)，澳大利亞醫(yī)學(xué)雜志(Medical Journal of Australia)，1979.8.11，154-156中公開了用每天兩次500mg的二甲雙胍治療已接受每天10mg-20mg格列本脲的糖尿病患者。Higginbotham等推斷“在挑選的狀況經(jīng)磺酰脲療法沒有得到充分控制的糖尿病患者中，通過以每天兩次500mg的低劑量附加二甲雙胍可在糖尿病控制方面獲得顯著的改善?！?4)申請(qǐng)序列號(hào)為NO.09/353,141，于1999年7月14日申請(qǐng)(基于1998年7月15日申請(qǐng)的歐洲申請(qǐng)NO.98401781.4)的美國(guó)專利NO.6303146 B1公開了含有二甲雙胍和格列本脲的制劑，其中的格列本脲具有特殊的粒度。
公開了二甲雙胍與格列吡嗪聯(lián)合用藥的文件如下(1)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合療法降低了在DIDDM中減少了低密度脂蛋白結(jié)合到動(dòng)脈葡聚糖蛋白上的數(shù)量(Combination ofglipizide/metformin treatment reduces low density lipoprotein bindingto arterial proteglycans in DIDDM，Edwards等，糖尿病(Diabetes)，(46，增刊，1，45A，1997)。
(2)格列吡嗪/二甲雙胍組合物使葡萄糖常規(guī)化并提高了在適度控制的血胰島素過多癥中的胰島素敏感度(Combination ofglipizide/metformin normalizes glucose and improves insulin sensitivityin hyperinsulihemia moderately well controlled).Cefalu等，糖尿病(Diabetes)，(45，增刊，2，201A，1996)。
(3)格列吡嗪/二甲雙胍聯(lián)合療法對(duì)NIDDM中的LDL的氧化性的作用(Effects of combination of glipizide/metformin treatment onoxidizability of LDL in NIDDM，Crouse等，循環(huán)(Circulation)，(94，增刊No.8，I508，1996)。
(4)格列吡嗪?jiǎn)我化煼芭c二甲雙胍聯(lián)合用藥后胰島素敏感度得到提高(Insulin sensitivity is improved after glipizide monotherapy andcombination with metformin)，Cefalu等，糖尿病學(xué)(Diabetologia)，(39，增刊1，A231，1996)。
(5)二甲雙胍-磺酰脲聯(lián)合治療患有NIDDM的患者(CombinedMetformin-Sulfonylurea Treatment of Patients with NIDDM in Fair toPoor Glycemic Control)，Reaven等，內(nèi)分泌學(xué)新陳代謝臨床雜志(J.Clin.Endocrinol.Metab).(74，No.5，1020-26，1992)。
(6)格列吡嗪/二甲雙胍組合物對(duì)NIDDM的治療(Combination ofGlipizide/Metformin Treatment in NIDDM)，Hollenbeck等，糖尿病(Diabetes)，(39，增刊1，108A，1990)。
(7)磺酰脲與二甲雙胍的口服抗糖尿病聯(lián)合療法(Oral AntidiabeticCombination Therapy with Sulfonyl ureas and Metformin)，Haupt等，Med.Welt.(40，No.5，118-23，1989)。
(8)接受了格列吡嗪和二甲雙胍組合物治療后的糖尿病患者中的脂血結(jié)構(gòu)變異(Variation of the lipemic pattern in diabetic subjects aftertreatment with a combination of glipizide and metformin)，F(xiàn)erlito等，醫(yī)學(xué)進(jìn)展(PROGR.MED.)(Roma)31/6(289-301)1975。
(9)格列吡嗪和二甲基雙胍組合物在40個(gè)糖尿病病例中的結(jié)果(Results with a combination of glipizide and dimethylbiguanide in 40cases of diabetes)，Parodi等，意大利醫(yī)學(xué)公報(bào)(GAZZ.MED.ITAL.)132/5(226-235)1973。
(10)美國(guó)專利No.6,099,862，Chen等，″雙胍和磺酰脲類控釋口服劑型(Oral Dosage Form for the Controlled Release of a Biguanide andSulfonylurea)。
二甲雙胍與其他抗糖尿病試劑的組合物公開于包括如下的文件中(1)Efendic等的美國(guó)專利No.5,631,224，公開了一種二甲雙胍與GLP-1(7-36)酰胺或GLP-1(7-37)或其片段的組合物。
(2)WO 98/57634(SKB)公開了一種利用噻唑烷二酮和二甲雙胍組合物治療糖尿病的方法。噻唑烷二酮可以是曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮或恩格列酮，并可以每日劑量2-12mg而被使用，而二甲雙胍的每日劑量為“最高達(dá)每天3000mg，以500mg的單元?jiǎng)┝?例如，每日2-3次)或850mg(每日2次)，二甲雙胍劑量的一個(gè)實(shí)施例為500mg，每日5次。
(3)EP0749751A2(Takeda)公開了一種噻唑烷二酮胰島素敏感度增強(qiáng)劑(例如吡格列酮)與二甲雙胍的組合物。
幾種確定的二甲雙胍和格列本脲(格列苯脲)的組合物目前已經(jīng)上市。這些包括(1)400mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲的組合物(在阿根廷的Boehringer′s Bi-Euglucon，意大利的Bi-Euglicon M；多米尼加共和國(guó)和意大利的Guidotti/Menarini′s Glibomet；希臘的HMR′s Normell和意大利的Hoechst′s Suguan-M；印度的Sun Pharma′s Glucored；印度的Monsanto′s(Searle′s)Benclamet；黎巴嫩(in Liban)的Guidotti′sGlibomet；斯洛伐克共和國(guó)的Berlin Chemie/Menarini′s Glibomet.，及烏拉圭的Roche′s Bi-Euglucon)；(2)500mg二甲雙胍/5mg格列本脲的組合物(印度的SunPharma′s Glucored；印度的Monsanto′s(Searle′s)Benclamet，印度的USV′s Duotrol；和墨西哥的Lakeside′s(Roche)Bi-Euglucon M5)；(3)500mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲的組合物(意大利的Molteni′sGlucomide，墨西哥的Lakeside′s(Roche)Bi-Euglucon M和烏拉圭的Szabo′s Dublex)；(4)1g二甲雙胍/5mg格列本脲(墨西哥的Silanes Sil-Norboral)；(5)Bristol-Myers Squibb′s Glucovance。
1999年的內(nèi)科醫(yī)生案頭參考書(Physicians′Desk Reference)中Glucophage(Bristol-Myers Squibb的二甲雙胍)的按照“適應(yīng)癥及應(yīng)用(Indications and Use)”的標(biāo)注指出二甲雙胍可與磺酰脲伴隨使用。在“劑量和用法”(Dosage and Administration)“格華止和口服磺酰脲伴隨療法”(Concomitant Glucophage and Oral SulfonylureaTherapy)中進(jìn)一步指出“如果患者對(duì)4個(gè)星期的二甲雙胍最大劑量的單一療法沒有反應(yīng)，應(yīng)考慮在繼續(xù)以最大劑量給予格華止的同時(shí)，逐步增加口服磺酰脲....用二甲雙胍和磺酰脲的伴隨療法，通過調(diào)整每種藥物的劑量可獲得預(yù)期的血糖控制。然而，應(yīng)當(dāng)試圖確定達(dá)到這個(gè)目標(biāo)的每一種藥物的最大有效劑量”。Glucophage的推薦給藥方案是起始劑量為500mg，一天兩次，或850mg，一天一次，以每周500mg或每?jī)芍?50mg的增劑量將劑量增加至每天總量為2000mg。
意大利的Bi-Euglucon M和Suguan M(400mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲)的包裝說明書指示了這些藥物組合物用于磺酰脲的原耐藥或繼發(fā)性耐藥(指二、三線療法)的病例中，并且根據(jù)糖血變化從每天1/2片劑的劑量以1/2片劑的增量，增加每日片劑的劑量直至每日4片。
意大利的Glibomet(400mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲)和Glucomide(500mg二甲雙胍/2.5mg格列本脲)的包裝說明書指示了這些藥物組合物是用于治療不可控的，或僅靠規(guī)定飲食或規(guī)定飲食和磺酰脲得不到控制的2型糖尿病(即作為一、二線療法)。
意大利的Glibomet的包裝說明書指示了2片的日劑量，即800mg二甲雙胍和5mg格列本脲，直至2克的二甲雙胍。意大利的Glucomide包裝說明書指示了2粒膠囊的日劑量，即從1000mg直至2克的二甲雙胍和5mg的格列本脲。
因此，伴隨使用二甲雙胍和包括格列吡嗪在內(nèi)的磺酰脲是已知的。然而，根據(jù)本發(fā)明的二甲雙胍和格列吡嗪以單一制劑使用在現(xiàn)有技術(shù)中是無法得知的。這種制劑將對(duì)于患者便利性是非常理想的，并且能確保患者依從性，但是這種制劑的制備仍需要特別注意。
從商業(yè)上講，二甲雙胍鹽酸化物和格列吡嗪可分別以片劑形式獲得。制備單一片劑的二甲雙胍/格列吡嗪組合物面臨很多挑戰(zhàn)。首先，每種試劑的劑量存在很大差異?？少?gòu)得的二甲雙胍為500mg，850mg和1000mg的片劑。可購(gòu)得的格列吡嗪為5mg和10mg的片劑。此外，格列吡嗪以微粒化藥品出售的。由于這些試劑的劑量的差異及其粒度的不同，格列吡嗪的含量均一度面臨著重大難題，當(dāng)將格列吡嗪與另一試劑例如二甲雙胍一起按配方制備時(shí)尤其如此。此外，格列吡嗪易于水解。因此，必須控制水分含量。然而，與此同時(shí)，制備具有來自很難壓縮的二甲雙胍的足夠硬度的片劑時(shí)一些殘留的水分是有必要的。另外，所選擇的賦形劑必須是與二甲雙胍和格列吡嗪相容。
考慮到上述情形，可以明確的提供二甲雙胍和格列吡嗪的單一制劑是理想的，但是這種制劑的制備需要迄今為止現(xiàn)有技術(shù)并未提供的特殊注意。

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種在單一制劑中包含二甲雙胍和格列吡嗪組合物的藥物制劑，其中格列吡嗪的含量是均一的，并且該制劑控制水分以使格列吡嗪不發(fā)生水解，而二甲雙胍是可壓縮的。
另外，本發(fā)明還提供了一種治療糖尿病尤其是2型糖尿病的方法，所述方法包括對(duì)有治療需要的患者施用治療有效量的本發(fā)明藥物制劑的步驟，在單一制劑中的此處描述的劑量中，該制劑包含二甲雙胍和格列吡嗪的組合物，該單一制劑中格列吡嗪的含量是均一的，并且制劑控制水分以使格列吡嗪不發(fā)生水解，而二甲雙胍是可壓縮的。
另外，本發(fā)明還提供了一種在人類糖尿病患者體內(nèi)降低禁食血漿葡萄糖、降低胰島素耐藥性、降低血紅蛋白、增加食后胰島素和/或降低食后葡萄糖偏移的方法，這包括對(duì)人類患者施用本發(fā)明的藥物制劑的步驟，如在此所述，該制劑包含二甲雙胍/格列吡嗪的組合物。
本發(fā)明的藥物組合物可表現(xiàn)為幾種不同實(shí)施方案的形式。因此，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種藥物組合物，其中將二甲雙胍與格列吡嗪一起按配方制成了雙層片劑，該雙層片劑包括第一層和第二層。微粉化顆粒形式的格列吡嗪與下文所述任選的賦形劑一起存在于第一層中，而二甲雙胍存在于可任選包含以下所述的一種或多種賦形劑的第二層中。
另外，如下所述，本發(fā)明的雙層片劑可包含外層保護(hù)性包衣層或修飾層。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包含一種帶芯片劑，其包含一個(gè)片芯和可作為干燥包衣而被壓縮到該片芯上的緩沖層或外層包衣。該片芯優(yōu)選包含格列吡嗪顆粒，而該緩沖層或外層包衣包含二甲雙胍和一種或多種任選的賦形劑。
如下文所述，所述的帶芯片劑也可任選地包含一個(gè)外層保護(hù)性包衣層或修飾層。
另外，本發(fā)明提供了一種呈片劑或膠囊形式的藥物組合物，包括具有腸溶衣的格列吡嗪顆粒與二甲雙胍的混合物。
本發(fā)明藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，可對(duì)如上所述的腸溶包衣的格列吡嗪顆粒作進(jìn)一步保護(hù)性包衣或修飾層包衣。該雙層包衣的格列吡嗪顆?？膳c二甲雙胍混合，該混合物可被制成在此所述的膠囊或片劑。不必將格列吡嗪和二甲雙胍混合在一起；它們甚至可通過2次注射而被分別裝入同一膠囊殼中。
本發(fā)明藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案包括在同一劑型例如壓縮片劑或膠囊中的腸溶包衣的格列吡嗪顆粒和腸溶包衣的二甲雙胍顆粒。
含有格列吡嗪和二甲雙胍的腸溶包衣顆粒的片劑還可包含一種外層保護(hù)性包衣層或修飾層。
本發(fā)明藥物組合物進(jìn)一步的實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可包含格列吡嗪顆粒和二甲雙胍的混合物，上述混合物可表現(xiàn)為壓縮片(可經(jīng)薄膜包衣)或膠囊(該混合物可通過2次注射而被分別裝入同一膠囊殼中)的形式。
二甲雙胍和格列吡嗪組合物的優(yōu)選每日劑量范圍是約250-約2500mg的二甲雙胍，優(yōu)選增量為約250mg(例如250、500、750、1000、1250、2000和2500mg)，和約1.25-約25mg的格列吡嗪，優(yōu)選增量為約2.25mg(例如1.25、2.5、5.0、7.25、10.0、12.5、15.0、20.0和250mg)。特別優(yōu)選的片劑強(qiáng)度包括250/1.25mg、250/2.5mg、500/2.5mg和500/5mg。
發(fā)明詳述在此所用的術(shù)語“糖尿病”是指2型(或II型)糖尿病或非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)。
在此所用的術(shù)語“二甲雙胍”是指二甲雙胍或其可藥用鹽，例如美國(guó)專利No.6,031,004中公開的鹽酸鹽、二甲雙胍(2∶1)延胡索酸鹽和二甲雙胍(2∶1)琥珀酸鹽、氫溴酸鹽、p-氯代苯氧基醋酸鹽或雙羥萘酸鹽，以及包括美國(guó)專利No.3,174,901公開的那些在內(nèi)的其他已知的二甲雙胍單羧酸鹽和二元羧酸鹽，所有鹽均指二甲雙胍。此處所用的二甲雙胍優(yōu)選為二甲雙胍鹽酸鹽，即，以Glucophage(Bristol-MyersSquibb公司的商標(biāo))出售的二甲雙胍鹽酸鹽。
在此所用的術(shù)語“食后偏移”是指食后血糖(PPG)與空腹血糖(FPG)之間的差異。
據(jù)信，本發(fā)明的二甲雙胍與格列吡嗪的聯(lián)合使用所產(chǎn)生的抗高血糖效果比這些試劑單獨(dú)所產(chǎn)生的可能的效果要好，并且比這些試劑所產(chǎn)生的聯(lián)合加和的抗高血糖效果要好。
可使用的二甲雙胍與格列吡嗪的重量比范圍為約2000∶1-約10∶1，優(yōu)選為約400∶1-約100∶1，更優(yōu)選約200∶1-約100∶1。
在制劑中可使用的格列吡嗪的數(shù)量和劑量在內(nèi)科醫(yī)生案頭參考(Physicians′Desk Reference)中有所指示。
實(shí)施本發(fā)明時(shí)，可使用的藥物制劑或組合物包含與藥用載體或稀釋劑聯(lián)合的二甲雙胍和格列吡嗪?？衫贸Ｒ?guī)固體或液體載體或稀釋劑及適于給藥模式的添加劑，按配方制備該制劑。本發(fā)明制劑能以片劑或膠囊的形式對(duì)包括人類、猴子、狗等在內(nèi)的哺乳動(dòng)物給藥。該劑量可以單一劑量或每日1-4次的分劑量形式施用。
上述劑型還包括必需的生理學(xué)上可接受的載體物質(zhì)，賦形劑，潤(rùn)滑劑，緩沖劑，抗菌劑，填充劑(例如甘露醇)，抗氧劑(維生素C或亞硫酸氫鈉)等。
應(yīng)當(dāng)依據(jù)患者的年齡、體重和病癥，及給藥形式和用藥法，和預(yù)期效果對(duì)給藥劑量進(jìn)行謹(jǐn)慎地調(diào)整。
二甲雙胍或其鹽與格列吡嗪的組合物可以分別配制，或可能的話，以常規(guī)制劑方法制備成單一制劑。
本發(fā)明的不同制劑可在約0-約90％重量，優(yōu)選約1％-約80％重量的范圍內(nèi)任選地包括一種或多種充填劑或賦形劑，例如乳糖，蔗糖，玉米淀粉，改性玉米淀粉，甘露醇，山梨糖醇，無機(jī)鹽例如碳酸鈣和/或纖維素衍生物，例如木纖維素和微晶纖維素。
除了充填劑之外或代替充填劑，在約0-約35％重量，優(yōu)選0.5％-30％重量的組合物重量范圍內(nèi)可存在一種或多種粘合劑。此處適于使用的粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮(分子量約2500-約3,000,000，優(yōu)選約50,000)，乳糖，淀粉例如玉米淀粉、改性玉米淀粉，蔗糖，阿拉伯膠等，及細(xì)粉形式(小于500微米)的蜂蠟粘合劑，例如巴西棕櫚蠟，石蠟，鯨蠟，聚乙烯或微晶蠟。
本發(fā)明的片劑在約0.2％-約8％重量，優(yōu)選0.5％-約2％重量的組合物重量范圍內(nèi)將包括一種或多種片劑潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸，棕櫚酸，硬脂酸鈣，滑石粉，巴西棕櫚酸等?？扇芜x存在的其他常規(guī)成分包括防腐劑，穩(wěn)定劑，隔離劑或二氧化硅流動(dòng)調(diào)節(jié)劑或助流劑，例如FD & C colors公司Syloid二氧化硅。
本發(fā)明的片劑還可包括占片劑組合物重量0-約15％的包衣層。包衣層可包含任意常規(guī)包衣配制物，包括一種或多種薄膜生成劑或粘合劑，例如親水性聚合物如甲基纖維素，和/或疏水性聚合物如異丁烯酸酯中性聚合物，乙基纖維素，醋酸纖維素，聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物，β-蒎萜聚合物，木樹脂的甘油酯等，以及一種或多種增塑劑，例如檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，丙二醇，甘油，鄰苯二甲酸丁酯，蓖麻油等。帶芯片劑和包衣制劑都可含有鋁色淀，二氧化鈦和/或氧化鐵以提供顏色。
薄膜生成劑可用含有一種或多種溶劑的溶劑系統(tǒng)，溶劑包括水，醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，酮例如丙酮或甲基乙基酮，氯代烴例如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。
需著色的話，顏色可與薄膜生成劑，增塑劑和溶劑組合物一起使用。
最終劑型既可是壓縮片劑也可是硬明膠膠囊，優(yōu)選片劑。片劑可任選薄膜包衣。每劑量單位藥物總量將為患者提供方便尺寸的劑型。當(dāng)然，在一些情況下，對(duì)片劑刻痕以提供分劑量。
在制備雙層片劑形式的本發(fā)明藥物組合物中，含有格列吡嗪的第一層還優(yōu)選包括填充劑，例如乳糖，微晶纖維素，木纖維素，玉米淀粉，改性玉米淀粉，磷酸鈣，蔗糖，葡萄糖，甘露醇或山梨醇。填充劑含量占含有格列吡嗪的第一層重量的約1％-約90％，優(yōu)選約5％-約85％。
第一層在約0.01％-約4％重量，優(yōu)選0.02％-約2％重量的第一層重量范圍內(nèi)還可包括壓片潤(rùn)滑劑，例如硬脂酸鋅，硬脂酸鎂，硬脂酸鈣，滑石粉，巴西棕櫚蠟，硬脂酸，軟酯酸或氫化植物油和脂肪。
含有二甲雙胍的雙層片劑的第二層在約1％-約90％重量，優(yōu)選約5％-85％重量的第二層重量范圍內(nèi)通常包括充填劑，例如乳糖，微晶纖維素，改性玉米淀粉，磷酸鈣或上述用于第一層中的其他充填劑。此外，第二層在約0.5％-約20％重量，優(yōu)選約1％-約10％重量的第二層重量范圍內(nèi)可包括粘合劑例如玉米淀粉，預(yù)膠凝淀粉，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，羥丙基甲基纖維素(HPMC)，乙基纖維素，醋酸纖維素等，和在約0.01％-約4％重量，優(yōu)選約0.02％-約2％重量的第二層重量范圍內(nèi)包括壓片潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸鋅或上述用于第一層中的其他潤(rùn)滑劑。
存在于第二層的緩沖劑可包括常規(guī)的酸性緩沖劑例如碳酸鈣，氧化鎂，碳酸鎂，氫氧化鎂，氫氧化鋁，碳酸二羥鋁鈉，硫酸羥鋁鎂或碳酸羥鋁鎂共干燥凝膠，或其一種或多種混合物，重量視需要而定。因此，使用的緩沖劑的量取決于存在于第一層的格列吡嗪的量，其范圍約10-約1000mg，優(yōu)選約50-約500mg。
在制備本發(fā)明的雙層片劑中，含有格列吡嗪的第一層可通過常規(guī)的濕法制?；蚋煞ㄖ屏?緊壓法)技術(shù)制備。
含有二甲雙胍的第二層可通過常規(guī)的濕法制?；蚋煞ㄖ屏?緊壓法)技術(shù)制備。
然后使用常規(guī)的雙層壓片設(shè)備可以壓縮第一層與第二層以合并形成雙層片劑。
可任選存在于兩層中任何一層的其他常規(guī)成分包括防腐劑，穩(wěn)定劑，隔離劑或二氧化硅流動(dòng)調(diào)節(jié)劑或助流劑例如Syloid二氧化硅，抗氧劑例如維生素E、維生素C、葉酸、維生素B6和維生素B12。
本發(fā)明的雙層片劑還可包含占雙層片劑重量0-約15％的外層保護(hù)性包衣層。應(yīng)用于雙層片劑的外層保護(hù)性包衣層可包含任意的常規(guī)包衣配制物，并包括一種或多種薄膜生成劑或粘合劑，例如親水性聚合物如羥丙基甲基纖維素(HPMC)，疏水性聚合物如乙基纖維素、醋酸纖維素、聚乙烯醇-馬來酸酐共聚物，丙烯酸聚合物，β-蒎萜聚合物，木樹脂的甘油酯等，以及一種或多種增塑劑例如聚乙二醇、檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，丙二醇，甘油，鄰苯二甲酸丁酯，蓖麻油等。
薄膜生成劑可用含有一種或多種溶劑的溶劑系統(tǒng)，溶劑包括水，醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，酮例如丙酮或甲基乙基酮，氯代烴例如二氯甲烷、二氯乙烷和1，1，1-三氯乙烷。
本發(fā)明帶芯片劑形式的藥物組合物可通過常規(guī)的帶芯片劑技術(shù)制備，其中格列吡嗪形成片芯，二甲雙胍存在于外周包衣層。因此，含有格列吡嗪的片芯(包括所述用于本發(fā)明雙層片劑第一層中的賦形劑和其他成分)可通過與如前所述的雙層片劑第一層相似的方法制備。含有二甲雙胍以及賦形劑和其他成分(如前所述的用于本發(fā)明雙層片劑的第二層)的層可被壓縮到片芯上作為干燥包衣。
如此制備的帶芯片劑也可用如上所述的用于雙層片劑中的外層保護(hù)性包衣層包衣。
本發(fā)明藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案是含有腸溶包衣的格列吡嗪顆粒與二甲雙胍混合物的片劑或膠囊。
格列吡嗪顆粒可用常規(guī)的腸溶性聚合物包衣物在水性或非水性系統(tǒng)中包衣。例如，在水性系統(tǒng)中可以使用含有10％-15％的鄰苯二甲酸二乙酯(w/w)作為增塑劑的Eudragit L-30D-55(丙烯酸共聚物-Rohm Pharma)(5-25％固體)。
可使用其他的常規(guī)腸溶性聚合物包衣系統(tǒng)，例如Eudragit R和S系列樹脂(丙烯酸共聚物-Rohm Pharma)，醋酸鄰苯二甲酸纖維素，醋酸馬來酸纖維素，醋酸琥珀酸纖維素，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸酯等，可使用合適的增塑劑例如檸檬酸三乙酯，鄰苯二甲酸二乙酯，檸檬酸三丁酯，三醋精，酞酸丁酯(dibutyl phthalate dibutyl sebic ate)，Myvacet 940，和適于特殊腸溶性聚合物的其他常用增塑劑。可以理解，任何聚合物與適合的增塑劑能在水性或非水性系統(tǒng)中用于制備格列吡嗪顆粒上的腸溶衣。
本發(fā)明藥物組合物的另一個(gè)實(shí)施方案中，如前所述的腸溶包衣的格列吡嗪顆?？蛇M(jìn)一步的用之前所述的外層保護(hù)性修飾包衣及或?qū)影隆?br> 雙層包衣的格列吡嗪顆粒能與二甲雙胍混合，混合物如上所述可制得膠囊或壓片。
本發(fā)明藥物組合物的又一個(gè)實(shí)施方案中，格列吡嗪可如上所述包腸溶衣，二甲雙胍也能任選地包腸溶衣。二甲雙胍能以純藥物形式包衣，或在滾圓或附聚之后包衣。用于包衣的顆粒不必是完全的球狀。它們可以是柱狀或不規(guī)則顆粒。兩種制劑(格列吡嗪和二甲雙胍)的腸溶包衣顆粒能一起壓片或制得膠囊。如上所述，使用適當(dāng)?shù)馁x形劑(充填劑，粘合劑，崩解劑和潤(rùn)滑劑等)可使壓片容易。
另一個(gè)實(shí)施方案中，格列吡嗪顆粒能與腸溶包衣的二甲雙胍顆?；旌?，并且該混合物能壓片或制得膠囊，或這兩種顆粒通過2次注射而被分別裝入同一膠囊殼中。
但是進(jìn)一步的實(shí)施方案中，格列吡嗪顆粒和二甲雙胍顆粒都不必包腸溶衣。
典型成分的實(shí)施例如表1所述。
制備二甲雙胍/格列吡嗪組合物片劑中所用的典型成分的例子如下表1所示。表中包括可替代組分以及常用范圍。

本發(fā)明優(yōu)選的片劑形式的藥物組合物通?？梢允褂冒ㄈ缦虏襟E的方法得到，a)通過濕法制粒制備二甲雙胍與格列吡嗪的混合物和一些賦形劑(例如，微晶纖維素，聚維酮和交聯(lián)羧甲纖維素)的顆粒，b)將顆粒與附加的微晶纖維素和硬脂酸鎂和稀釋劑混合，和c)混合物壓片得到片劑。
用于制備顆粒的混合物可包括顆粒粘合劑。顆粒粘合劑優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮，例如分子量50,000的聚乙烯吡咯烷酮?？梢允褂玫木垡蚁┻量┩橥甲罱K片劑重量的比例為2％-4％。
制粒步驟之后，將顆粒過篩和干燥。
然后將顆粒與稀釋劑和助壓片劑混合。稀釋劑可以是通常用于制備片劑的常規(guī)充填劑，例如微晶纖維素。助壓片劑可以是常規(guī)的物質(zhì)，例如硬脂酸鎂。
然后將制備得到的片劑任選地以親水性纖維素聚合物和滑石粉包衣。親水性纖維素聚合物優(yōu)選2-羥丙基甲基纖維素。
不同濃度的二甲雙胍/格列吡嗪薄膜包衣片的典型配方如下表2所示。
表2

注釋A在制備過程中除去水，B包衣的實(shí)際量可在薄膜包衣層3.0-4.0％的范圍基礎(chǔ)上改變。
表2(續(xù))

注釋A在制備過程中除去水，B包衣的實(shí)際量可在薄膜包衣層3.0-4.0％的范圍基礎(chǔ)上改變。
無論哪種實(shí)施方案，為了提供每天1-4次約250-約500mg二甲雙胍而典型施用制劑。以每天1至4次約1.25-約5.0mg，最大量直至每日約20.0mg的量?jī)?yōu)選施用格列吡嗪。
本發(fā)明的藥物組合物是一種飲食和鍛煉的輔助手段，用于改善2型糖尿病患者的糖血控制。
為了降低包括冠狀動(dòng)脈心臟病和微血管并發(fā)癥的2型糖尿病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，ADA推薦了HbAlc＜7％的治療目標(biāo)(ADA.Diabetes Care 21[Suppl.1]S23-S31，1998)。
必須在有效性和耐受性的基礎(chǔ)上分別考慮本發(fā)明制劑的劑量。優(yōu)選隨飯給藥并且應(yīng)當(dāng)以低劑量開始，劑量逐步遞增。理想地，使用HbAlc(糖基化血紅蛋白)評(píng)估治療的反應(yīng)，與單獨(dú)的FPG(空腹血糖)相比，HbAlc是更好的長(zhǎng)期糖血控制指示劑。所有2型糖尿病患者的治療目標(biāo)在于改善包括FPG，餐后葡萄糖和HbAlc的水平在內(nèi)的糖血控制至正?；虮M可能接近正常。患者應(yīng)從推薦劑量增至推薦的最大劑量，逐步提高劑量以達(dá)到HbAlc＜7％的ADA目標(biāo)。(ADA.Diabetes Care 21[Suppl.1]S23-S32，1998)對(duì)僅靠規(guī)定飲食和鍛煉不能滿意地控制其高血糖癥的2型糖尿病患者來說，推薦的起始劑量是2.5mg/250mg，每日一次，飯時(shí)服用。對(duì)基線FPG＞280mg/dL患者最初的治療，應(yīng)考慮起始劑量是2.5mg/500mg，每日一次。按分次劑量，以每?jī)芍苊刻煲黄脑鰟┝繉┝吭鲩L(zhǎng)至約每天10mg/1000mg或10mg/2000mg的最大量以達(dá)到充分的糖血控制。
對(duì)單獨(dú)用格列吡嗪(或另一種磺酰脲)或二甲雙胍不能充分控制其高血糖癥的2型糖尿病患者來說，推薦的起始劑量是2.5mg/500mg或5mg/500mg，每天2次，早飯或晚飯時(shí)服用。為了避免低血糖，起始劑量不應(yīng)超過已經(jīng)采用的格列吡嗪或二甲雙胍的每日劑量。應(yīng)以不超過5mg/500mg的增劑量將每日劑量逐步提高，直至取得充分血糖控制的最低有效劑量或至約每天20mg/2000mg的最大劑量。
對(duì)以前用格列吡嗪(或另一種磺酰脲)與二甲雙胍的聯(lián)合療法治療過的患者來說，起始劑量不應(yīng)超過已經(jīng)采用的格列吡嗪(或另一種磺酰脲的等效劑量)和二甲雙胍的每日劑量。調(diào)整到最接近的等效劑量或增量的決定取決于臨床判斷。應(yīng)當(dāng)嚴(yán)密監(jiān)控患者低血糖癥的征兆和癥狀，隨后作出調(diào)整，逐步提高劑量以實(shí)現(xiàn)對(duì)血糖的足夠控制。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例如下制備含有250mg/2.5mg的二甲雙胍/格列吡嗪組合物的片劑批量處方，二甲雙胍鹽酸鹽/格列吡嗪片劑，250/2.5mg

A.水用于制粒，通過干燥片劑移除。
B.包衣過程中除去。
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉和格列吡嗪被一起分散，之后在攪拌器中以低速率與約790g二甲雙胍鹽酸鹽/硬脂酸鎂(99.5％∶0.5％w/w)混合10分鐘。將約1/2的干燥混合物，1/2的剩余二甲雙胍，其余1/2的干燥混合物和最終1/2的二甲雙胍置于攪拌器中分層，再攪拌10分鐘。在高剪切混合器中用足夠的聚維酮溶液對(duì)所得的干燥混合物制粒，在大約40℃條件下在流化床干燥器中干燥顆粒，使殘留水分在約2.0％和3.0％w/w之間。干燥后的顆粒過18目篩振蕩器或comil，并在V-攪拌器中與微晶纖維素混合。加入硬脂酸鎂至V-攪拌器中并混合5分鐘。
以適當(dāng)?shù)闹破瑝毫⒆鳛榻Y(jié)果的混合物壓制成片劑。
然后在40℃至60℃下在多孔包衣箱中預(yù)熱片劑15分鐘。接著以4至8rpm旋轉(zhuǎn)包衣箱，開始噴霧薄膜包衣。包衣液到大約3.5％時(shí)，停止噴霧。旋轉(zhuǎn)包衣箱直至片劑冷卻。
如在干燥過程中顆粒已經(jīng)烘干，將其在混合器中用計(jì)算量的水噴霧以使其再次潤(rùn)濕。顆粒中水分應(yīng)在2％至3％w/w，以使片劑具有可接受的硬度，避免caping。
在包衣過程中，預(yù)熱片劑是為了除去過量的水分并使片劑變硬，以便片劑在包衣箱旋轉(zhuǎn)時(shí)不粉碎。水分的減少也是為了將格列吡嗪的水解降至最低。一旦使用了包衣和干燥，包衣層將作為水分的屏障，將格列吡嗪的水解降至最低。
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，含有二甲雙胍和格列吡嗪的單一劑量制劑，所述的制劑旨在控制水分以使格列吡嗪不發(fā)生水解。
2.如權(quán)利要求1定義的藥物組合物，其中單一劑量制劑是片劑。
3.如權(quán)利要求2定義的藥物組合物，其進(jìn)一步包括包覆所述片劑的外層保護(hù)性包衣層或修飾層。
4.單一劑型中二甲雙胍和格列吡嗪組合物在制備治療2型糖尿病的藥物組合物中的用途，其中單一劑型控制水分以使格列吡嗪不發(fā)生水解。
5.如權(quán)利要求4定義的用途，其中組合物中二甲雙胍和格列吡嗪的量為在通常用于治療糖尿病的可接受的醫(yī)療實(shí)踐中所采用的量。
6.如權(quán)利要求5定義的用途，其中所施用的二甲雙胍的劑量為約250mg/天-約2500mg/天。
7.如權(quán)利要求6定義的用途，其中以250mg的增劑量施用二甲雙胍。
8.如權(quán)利要求5定義的用途，其中所施用的格列吡嗪劑量為約1.25mg/天-約25mg/天。
9.如權(quán)利要求8定義的用途，其中以2.25mg的增劑量施用格列吡嗪。
10.如權(quán)利要求4定義的用途，其中所用二甲雙胍和格列吡嗪的重量比在約1000∶1-約100∶1的范圍內(nèi)。
11.如權(quán)利要求2定義的藥物組合物，包括二甲雙胍的劑量為約250mg/天-約2500mg/天，格列吡嗪的劑量為約1.25-約25mg/天。
12.如權(quán)利要求2定義的藥物組合物，其中二甲雙胍和格列吡嗪的重量比在約1000∶1-約100∶1的范圍內(nèi)。
13.如權(quán)利要求2定義的藥物組合物，其中二甲雙胍的劑量為250mg，格列吡嗪的劑量為1.25mg。
14.如權(quán)利要求2定義的藥物組合物，其中二甲雙胍的劑量為250mg，格列吡嗪的劑量為2.50mg。
15.如權(quán)利要求2定義的藥物組合物，其中二甲雙胍的劑量為500mg，格列吡嗪的劑量為2.50mg。
16.如權(quán)利要求2定義的藥物組合物，其中二甲雙胍的劑量為500mg，格列吡嗪的劑量為5.00mg。
全文摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N抗糖尿病的藥物制劑，特別的適用于治療II型糖尿病，該藥物制劑包括二甲雙胍和格列吡嗪的組合物，其結(jié)合方式旨在控制制劑中的水分以使格列吡嗪不發(fā)生水解，然而二甲雙胍是可壓縮的，如果必要的話。本申請(qǐng)還提供了一種使用上述制劑來用于治療糖尿病的方法。
文檔編號(hào)A61K45/06GK1617728SQ02827910
公開日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2002年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月17日
發(fā)明者D·李, L·福桑蒂, D·S·德塞 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司