專利名稱：膦酸酯核苷酸類似物在治療乙肝病毒感染方面的用途的制作方法
本申請(qǐng)要求獲得如下美國(guó)臨時(shí)專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)60/338,242，遞交日2001年12月7日；60/372,013，遞交日2002年4月11日；和60/381,123，遞交日2002年5月16日；所有這些文件都在此完整引用作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明是關(guān)于利用2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤(LY582563)來(lái)治療人患者中乙肝病毒感染的一種新的劑量和給藥方案。本發(fā)明對(duì)于降低感染乙肝表達(dá)的患者血漿中乙肝病毒核酸(HBV DNA)水平，改善人類中乙肝病毒感染而引起的癥狀、指標(biāo)、或者機(jī)能紊亂有特別的療效。
相關(guān)技術(shù)的描述乙肝是一種潛在致命性的肝臟疾病，由乙肝病毒感染引起，該病毒是肝脫氧核糖核酸病毒科家族中的一種部分雙鏈DNA病毒。據(jù)估計(jì)世界上有三億五千萬(wàn)慢性乙肝病毒感染者，并且每年因乙肝導(dǎo)致肝硬化或者肝癌而死亡的人大約有一百萬(wàn)。
乙肝病毒是一種嗜肝病毒，它能在肝臟復(fù)制，導(dǎo)致急性和慢性肝疾病，包括肝纖維化、肝硬化、炎性肝臟疾病和肝癌等疾病。這些疾病都能導(dǎo)致某些病人的死亡(W.K.Joklil，Virology，Third Edition，Appleton & Lange，Norwalk，Connecticut，1988)。乙肝病毒是一種血液傳播病原體，由接觸乙肝病毒感染者的體液而得以傳播，其傳播方式類似于人免疫缺陷病毒(HIV)。然而，乙肝病毒比HIV的傳染力更強(qiáng)。盡管有效的疫苗已經(jīng)在臨床得到使用，但它們對(duì)那些已經(jīng)感染乙肝病毒的患者沒(méi)有任何醫(yī)療價(jià)值。據(jù)估計(jì)15％到20％的慢性乙肝病人將發(fā)展成為肝硬化或者其它的慢性疾病。對(duì)于代償性肝硬化的病人，在五年之內(nèi)的存活率為84％，十年之內(nèi)為68％。對(duì)于失代償性肝硬化的病人，五年之內(nèi)的存活率僅僅為14％(Lok等，肝臟學(xué)，2001，341225-1241)。
α-干擾素療法成功應(yīng)用于慢性乙肝治療已經(jīng)有一段時(shí)間了。然而，它對(duì)病人的有效率低于40％，并且伴有劑量限制副作用，例如流感樣病癥，體重減輕，精神抑郁和細(xì)胞減少等癥狀。拉米夫定(Lamivudine)和阿德福韋(adefovir)是目前發(fā)展中的用于治療乙肝的兩種新化合物。但不幸的是，已經(jīng)觀察到用藥四年以后高達(dá)70％的病人體內(nèi)出現(xiàn)拉米夫定耐藥病毒。因此尋找一種改進(jìn)的和高效的抗乙肝病毒療法是必需的，并且是迫切的(Locarnini等，抗病毒化學(xué)和化學(xué)療法，1996，7(2)53-64)。
LY582563{2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰(phosphonyl)甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代(thio))嘌呤}是近來(lái)發(fā)現(xiàn)的一種膦酸酯(phosphonate)核苷酸類似物(見(jiàn)美國(guó)專利5,840,716)，它作為一種抗乙肝病毒制劑的研究目前正在發(fā)展中。LY582563是9-[2-(膦酰甲氧基)乙基]腺嘌呤(PMEA；即阿德福韋)的一種衍生物，其口服吸收和抗病毒活性提高了。體外試驗(yàn)已經(jīng)證明LY582563具有比拉米夫定或阿德福韋更高的抗乙肝病毒活性。盡管利用LY582563治療乙肝病毒患者的一些有益療效已為人所知，但優(yōu)化該藥劑的治療方案具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。
發(fā)明簡(jiǎn)介相應(yīng)于此，本發(fā)明涉及包含LY582563的新的藥物組合物，以及治療人群中乙肝病毒感染的新方法，包括利用LY582563治療乙肝患者的優(yōu)化給藥方案。
因此，第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了一種以劑量單位形式口服給藥的藥用組合物，其中包括每劑量單位包含大約2.5-20mg的2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤，以及藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
組合物的劑型可以是片劑或膠囊，其中每劑量單位中嘌呤的含量為大約2.5mg，5mg，10mg，15mg或者20mg，或者每劑量單位的含量為大約5-10mg，大約7.5-10mg。在每一方案中，范圍的上限可擴(kuò)大到每劑量單位大約12mg或12.5mg。
另一方面，本發(fā)明提供{2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤}在制備一種藥劑中的用途，其中所述藥劑可治療乙肝病毒感染的患者，其中所述藥劑適于口服施用，以及所述藥劑以劑量單位形式存在，其中每劑量單位包含約2.5-20mg所述嘌呤。該藥劑的劑型可以是片劑或膠囊，每劑量單位中嘌呤的含量為大約2.5mg，5mg，10mg，15mg或者20mg，或者每劑量單位的含量為大約5-10mg或大約7.5-10mg。在每一方案中，范圍的上限可擴(kuò)大到每劑量單位大約12mg或12.5mg。
另一方面，本發(fā)明提供了一種治療乙肝病毒感染的人類患者的新方法，其中包含每天給所述病人服用總劑量為大約2.5-20mg的所述{2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤}。
在該方法中，所述嘌呤可以連續(xù)給病人服用一段時(shí)間，直到病人血漿中乙肝病毒核酸水平同未給藥前相比降低時(shí)為止。優(yōu)選地，上述病人血清中乙肝病毒核酸水平與給藥前相比降低至至少大約104拷貝/毫升。此外，該嘌呤也可給藥一段時(shí)間直至治愈或改善由乙肝病毒引起的癥狀、指標(biāo)或機(jī)能紊亂，例如肝纖維化、肝硬化、炎性肝臟疾病或者肝癌等疾病。
在前述的任何方法中，所述嘌呤可以藥用口服組合物方式給藥，比如片劑或者膠囊的形式。而且，所述嘌呤服用的時(shí)間可以是幾天，幾周，幾個(gè)月或者幾年；并且，該嘌呤每天用藥總量可以為大約2.5mg，5mg，10mg，15mg或者20mg，或者每天用藥總量為大約5-10mg或大約7.5-10mg。在每一方案中，范圍的上限可擴(kuò)大到每天大約12mg或12.5mg。每天所服劑量的嘌呤可以一次給藥，或者分多次給藥。
本發(fā)明進(jìn)一步的應(yīng)用范圍通過(guò)下面詳細(xì)的說(shuō)明將變得更加明朗。然而，需要指出的是這些詳述和實(shí)施例盡管闡釋了本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案，但其目的僅僅是解釋，因?yàn)樵诒景l(fā)明主旨和范圍內(nèi)的變化和修飾對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員在看過(guò)此詳述后將顯而易見(jiàn)。
附圖簡(jiǎn)述以下詳述結(jié)合附圖，將會(huì)對(duì)本發(fā)明的上述和其它方面作出更好的解釋，但所有這些僅僅是解釋，不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的限制。

圖1是用標(biāo)準(zhǔn)差線條表示的體內(nèi)HBV DNA的平均對(duì)數(shù)變化情況(BID(一天兩次)組)。
圖2是用標(biāo)準(zhǔn)差線條(bar)表示的體內(nèi)HBV DNA的平均對(duì)數(shù)變化情況(QD(一天四次)組)。
圖3是用平均和標(biāo)準(zhǔn)差線條表明第29天時(shí)體內(nèi)HBV DNA的對(duì)數(shù)變化情況的離散圖。圖中空心的圖注，即正方形，三角形等圖注，代表個(gè)體病人的數(shù)據(jù)點(diǎn)。這些顯示了不同日劑量的數(shù)據(jù)柱圖之間的差異，盡管這并非必要，因?yàn)橹鶊D是有顯著差異的。圖中實(shí)心的圖注代表平均數(shù)。線條的外圍界限代表從平均數(shù)中得出的標(biāo)準(zhǔn)差。
圖4用擬合Emax模式反映總?cè)談┝?TDD)治療下第29天時(shí)HBVDNA的對(duì)數(shù)值變化。
圖5用擬合Emax模式反映總?cè)談┝?TDD)治療期間的最大HBVDNA對(duì)數(shù)變化。圖6用擬合Emax模式反映總?cè)談┝?TDD)治療下首劑后HBV DNA對(duì)數(shù)變化曲線下的區(qū)域面積(AUC)。
發(fā)明詳述接下來(lái)關(guān)于本發(fā)明的詳述是給實(shí)施本發(fā)明的技術(shù)人員提供幫助。即便如此，以下詳述不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明的過(guò)度限制，因?yàn)楸绢I(lǐng)域的技術(shù)人員可以對(duì)此處所述的實(shí)施方案進(jìn)行修飾和變化而不背離本發(fā)明的主旨和范圍。在這里引用的每篇文獻(xiàn)的內(nèi)容都完整引用作為參考。
目前對(duì)慢性乙肝病毒感染治療方案的選擇在數(shù)量上和臨床應(yīng)用方面都非常有限，其原因是耐受性問(wèn)題和耐藥變異株的出現(xiàn)。LY582563，其結(jié)構(gòu)如下所示，是一種新的嘌呤核苷酸類似物的前藥，該前藥在臨床前的研究中顯示出抗乙肝病毒的有效活性[Ono-Nita等，2002，Antimicrob.Agents Chemother.46(8)2602-5；Wise等，2002，J.Gastroenterol.Hepatol.17(suppl)A46]。
對(duì)LY582563的口服給藥方案，美國(guó)專利5,840,716講述了對(duì)成人的臨床劑量通常是每天0.1-500mg/kg，優(yōu)選每天1-50mg/kg。對(duì)一位體重為68kg(大約150磅)的成年人來(lái)說(shuō)，其每天的用藥劑量范圍大約為6.8mg至34g，優(yōu)選每天大約68mg至3.4g?！?16號(hào)專利指出用藥劑量可隨年齡，健康狀況或癥狀，或者協(xié)同藥物的存在與否進(jìn)行酌情增減。除此以外，美國(guó)專利5,840,716指出上述給出的日用藥劑量可以是在一天中進(jìn)行一次給藥，也可是間隔適當(dāng)?shù)臅r(shí)間分兩次或幾次分次給藥。最后，該藥的連續(xù)服用的實(shí)施可有幾天的間隔時(shí)間。
對(duì)任何一種新藥制劑，確定一安全，有效的劑量，并且找出一合適的治療方案是一個(gè)經(jīng)驗(yàn)過(guò)程。該過(guò)程通常需要給患者不同的用藥劑量，每天一次或多次，持續(xù)不同的時(shí)間，并且利用公認(rèn)的診斷方法監(jiān)測(cè)其療效。對(duì)乙肝病毒來(lái)說(shuō)，這些方法包括測(cè)定血漿或組織中的乙肝病毒核酸水平，或測(cè)定包含部分病毒的各種抗原，或測(cè)定病人應(yīng)答，比如抗體的形成(例如乙肝病毒e抗體)，或測(cè)定生化指標(biāo)的改善情況，比如降低的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)值。除此以外，還可通過(guò)監(jiān)測(cè)由病毒導(dǎo)致的癥狀、指標(biāo)或機(jī)能紊亂在用藥后的改善情況測(cè)定治療效果。在乙肝病毒病例中，這些癥狀包括疲勞、食欲不振、黃疸、肝纖維化、炎性肝臟疾病、肝硬化和肝癌(肝細(xì)胞癌)。然而，除了證明其有效性外，還必須證明該藥對(duì)人體足夠的安全，包括人體可接受的毒力。毒力在其他HBV抗病毒劑中已被觀察到，包括對(duì)線粒體的毒性，腎臟的毒性和對(duì)骨髓的毒性。對(duì)一種新藥本身來(lái)說(shuō)，服藥劑量和治療方法的關(guān)系以及有效性和安全性只能在人類的臨床實(shí)驗(yàn)中才能夠被測(cè)定出來(lái)。因此，確定服藥劑量和治療方法參數(shù)決不能預(yù)測(cè)或者推斷，并且測(cè)定的結(jié)果必定是新穎的和并不是一目了然的。在選擇治療參數(shù)時(shí)，除了保證治療疾病的療效外，還必須注意不能對(duì)病人產(chǎn)生其它的傷害?？紤]到這些因素，我們對(duì)利用LY582563治療乙肝病毒感染者的發(fā)現(xiàn)結(jié)果是令人驚訝的，并且該發(fā)現(xiàn)結(jié)果在本研究開(kāi)展之前不可能被預(yù)見(jiàn)。這些研究結(jié)果為利用LY582563以安全的，有效的劑量和治療方法來(lái)治療乙肝病毒患者提供了一種合理的科學(xué)依據(jù)。
本研究開(kāi)展的目的是測(cè)定利用LY582563治療乙肝病毒感染患者的最佳服藥劑量和服用方法，從而使這種抗病毒藥劑的安全性和療效最大化。簡(jiǎn)單的說(shuō)，慢性乙肝感染的患者以隨機(jī)的，以安慰劑作為對(duì)照，按比例上升的用藥劑量連續(xù)服用LY582563 28天以上。LY582563的用藥劑量包括2.5mg，5mg和10mg QD或BID，和20mgQD。還服用了一種安慰劑。服藥期間患者中的乙肝病毒核酸值連續(xù)測(cè)定達(dá)12周。安全數(shù)據(jù)，例如臨床反應(yīng)(比如血壓，脈搏，呼吸頻率和一般的體征)，副反應(yīng)(例如上腹部疼痛、腹瀉、惡心、頭痛、疲勞和脫發(fā))、心電圖、血液學(xué)、血中生化物質(zhì)的測(cè)定(例如天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、乳酸、血尿素氮(BUN)、肌酸酐和膽紅素)，以及腎小管毒性的高靈敏性的尿液標(biāo)志物(乳酸脫氫酶(LDH)，尿肌酸酐和尿β-N-乙酰葡糖氨酶(β-NAG)等也進(jìn)行了測(cè)定。所得數(shù)據(jù)證明LY582563對(duì)慢性乙肝病毒感染患者具有有利的安全特性和有效的抗乙肝病毒活性，并且表明這種新的抗乙肝病毒藥劑的最佳服藥劑量和服法具有長(zhǎng)期安全性和有效性?；谏鲜鼋Y(jié)果，權(quán)衡安全性和有效性后，LY582563的合適劑量是每人每天介于大約2.5-20mg之間。這些劑量的藥可以在幾天，幾周，或者幾個(gè)月，或幾年當(dāng)中給病人服用，其目的是改善或控制不希望的HBV感染所引起的結(jié)果。
利用LY582563治療乙肝的服用方法利用LY582563來(lái)治療乙肝患者的口服給藥方案通常根據(jù)許多因素來(lái)選擇，這些因素包括年齡，體重，性別，飲食和病人的醫(yī)療狀況，所感染病毒的基因型，感染的嚴(yán)重性和藥理學(xué)上的考慮，比如LY582563的活性，有效性，藥動(dòng)力學(xué)和毒性。LY582563通常需連續(xù)給藥幾小時(shí)，幾天，或幾周直至幾個(gè)月或幾年直到病人體內(nèi)的病毒滴度達(dá)到可接受的水平，或者直到由乙肝病毒感染所引起的一種或幾種征候(indicium)、癥狀、指標(biāo)(condition)或機(jī)能紊亂得到改善或完全消除，表明感染已被控制或徹底根除。
關(guān)于血漿中乙肝病毒核酸的降低，長(zhǎng)期目標(biāo)是目前正在爭(zhēng)論的一個(gè)問(wèn)題，在這個(gè)領(lǐng)域中的一些工作者提議合適的DNA值應(yīng)低于104拷貝/毫升。乙肝病毒核酸的這一水平的持續(xù)時(shí)間目前還沒(méi)有明確的定義。
乙肝病毒感染的代表性臨床癥狀除了血漿中含乙肝病毒核酸外，還有肝纖維化，肝硬化，肝炎和肝癌，但并不僅限于這些。見(jiàn)(Hollinger等，2001，病毒領(lǐng)域(Fields Virology)，第四版，Vol.2，David M.Knipe等，編著，“乙型肝炎病毒”，87章，2971-3036頁(yè)，Lippincott，Williams，& Wilkins，Philadelphia，PA.)。在世界上大多數(shù)地方，肝纖維化等疾病通常通過(guò)肝活組織檢查來(lái)診斷，在大多數(shù)的亞洲國(guó)家，醫(yī)師們通常并不依靠肝活組織檢查進(jìn)行診斷，而是依靠臨床檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)進(jìn)行診斷。
通?？衫媚承┘夹g(shù)，如狹縫-印跡，點(diǎn)-印跡或者聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)技術(shù)對(duì)利用LY582563進(jìn)行治療的乙肝患者的血清中乙肝病毒核酸值進(jìn)行監(jiān)測(cè)，或者通過(guò)測(cè)定血清或組織中的乙肝抗原值，例如乙肝表面抗原(HBsAg)和乙肝病毒e抗原(HBeAg)來(lái)測(cè)定治療效果。這些方法在Hoofnagle等人于1997年發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”上的文章中討論過(guò)，還有Hollinger，1996，發(fā)表在“病毒領(lǐng)域”，第三版，Vol.2，Bernard N.Fields等人，Eds.，“乙型肝炎病毒”，86章，2738-2807頁(yè)，Lippincott-Raven，Philadelphia，PA和Hollinger等，2001，“病毒領(lǐng)域”，第四版.，Vol.2，David M.Knipe等，Eds.，“乙型肝炎病毒”，87章，2971-3036頁(yè)，特別是2989-2991頁(yè)，Lippincott，Williams，&Wilkins，Philadelphia，PA.和在這里引用的文獻(xiàn)。對(duì)慢性乙肝病患者，病情緩解的表征是乙肝病毒核酸的消失，即乙肝病毒核酸值減少到被雜交實(shí)驗(yàn)等無(wú)法檢測(cè)到的水平，雜交實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)水平為≥105基因組拷貝/毫升血清，或者盡管持續(xù)存在乙肝表面抗原(HBsAg)，但是從血清中已不能檢測(cè)到乙肝e抗原(HBeAg)。這些血清學(xué)現(xiàn)象是和乙肝的生化和組織學(xué)特征的改善相關(guān)的。在大多數(shù)抗病毒治療的實(shí)驗(yàn)中成功治療的最終關(guān)鍵是乙肝病毒e抗原(HBeAg)和病毒DNA從血清中消失。在e型抗原消失的患者中緩解通常得以維持，并導(dǎo)致產(chǎn)生失活的表面抗原攜帶者狀態(tài)。許多白種病人在成年時(shí)得了該病并且接受過(guò)干擾素治療，最終成為乙肝表面抗原陰性(見(jiàn)Hoofnagle等人發(fā)表在“新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志”上的一篇評(píng)論336(5)347-356)。然而，這并不代表世界上大約90％的乙肝病毒患者。對(duì)上述方法測(cè)定的數(shù)據(jù)進(jìn)行連續(xù)分析允許在治療期間調(diào)整服藥方法，這樣做的目的是可找到一種關(guān)于LY582563的最佳給藥量，并且治療的持續(xù)時(shí)間也能被同時(shí)確定。因此，在治療過(guò)程中治療方案/劑量方案可進(jìn)行合理的調(diào)整，以便給出達(dá)到滿意的抗病毒療效的LY582563的最低用藥劑量，并且連續(xù)服藥只持續(xù)到能成功的治愈乙肝病毒感染。
在本發(fā)明所敘述的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)“改善”，“治愈”，“治療”，“治療應(yīng)用”或“治療方案”在這里的含義為L(zhǎng)Y582563給藥的預(yù)防，緩解和治療方式，包括所述嘌呤的任何一種或所有的用途改善因乙肝病毒感染所致的征候，疾病狀態(tài)，指標(biāo)，癥狀，或失調(diào)；防止，阻礙，延遲或逆轉(zhuǎn)與乙肝病毒感染有關(guān)的征候，疾病狀態(tài)，指標(biāo)，癥狀或失調(diào)。因此，任何預(yù)防，改進(jìn)，緩解，逆轉(zhuǎn)或完全消除與乙肝病毒感染有關(guān)的、不希望的征候，疾病狀態(tài)，指標(biāo)，癥狀或失調(diào)均是本發(fā)明所包括的范疇。術(shù)語(yǔ)“劑量單位”在這里指?jìng)€(gè)體遞送載體(vehicle)，比如，活性LY582563嘌呤給藥的片劑或膠囊，但不限于此。
下述實(shí)例用來(lái)對(duì)發(fā)明的各個(gè)方面進(jìn)行解釋，不以任何形式對(duì)本發(fā)明進(jìn)行限制。
實(shí)施例1健康受試者和慢性乙肝感染患者中的多劑量逐步升高研究關(guān)于LY582563的一種隨機(jī)的，單周期，多劑量逐步上升(escalation)，單盲的給藥方案的研究分兩部分開(kāi)展。第一部分在健康的受試者中進(jìn)行，第二部分在代償性的慢性乙肝患者中進(jìn)行(以后稱之為“患者”)。設(shè)計(jì)本項(xiàng)研究旨在評(píng)估LY582563的多劑量的安全性和藥效。在人類中進(jìn)行此多劑量研究尚屬首次。
健康受試者以BID(一天兩次)方式給藥兩周，保守性地逐步增加劑量。每一次劑量升高之前都要對(duì)安全性數(shù)據(jù)進(jìn)行檢查。
第一部分(健康受試者)在第一部分中，共包括4組，每組8位受試者(其中6位使用研究藥物，另2位使用安慰劑)。表1顯示參與本項(xiàng)研究的受試者情況。LY582563的劑量如下2.5mg BID，5mg BID，10mg BID和15mgBID。單一劑量的LY582563給藥大約24小時(shí)后，多次BID(一天兩次)給藥LY582563大約14天，最后一天為QD(一天四次)。每組受試者所使用的劑量均逐步升高。在每一次劑量升高之前，安全性及其他的一些數(shù)據(jù)都應(yīng)做適當(dāng)?shù)臋z查。單一劑量LY582563后和最后一次劑量后，用已確認(rèn)的LC/MS/MS方法(Advion生物科學(xué)有限公司，Ithaca，紐約)24小時(shí)監(jiān)測(cè)血漿中LY582563及其代謝產(chǎn)物(602074，602075和602076)的濃度。受試者使用LY582563的最后一個(gè)劑量后，按常規(guī)間隔期，對(duì)其進(jìn)行追蹤大約4周時(shí)間。
表1.健康受試者情況
第二部分(患者)在第二部分中，共包括7組，每組8-12位受試者。表2顯示參與本項(xiàng)研究的受試者情況。LY582563的劑量如下2.5mg BID(8位受試者)，5mg BID(8位受試者)，10mg BID(8位受試者)，2.5mg QD(8位受試者)，5mg QD(11位受試者)，10mg QD(12位受試者)，和20mg QD(11位受試者)。單一劑量的LY582563給藥大約24小時(shí)(1天)后，多次BID給藥LY582563大約28天(即第2天至第29天)，最后一天(第29天)例外，為QD(一天四次)。只有在第一部分中的健康受試者進(jìn)行過(guò)相同劑量實(shí)驗(yàn)并完成安全數(shù)據(jù)檢查后，患者才能進(jìn)行給藥研究。受試者使用LY582563的最后一個(gè)劑量后，按常規(guī)間隔期，對(duì)其進(jìn)行追蹤大約12周時(shí)間。單一劑量LY582563和最后一個(gè)劑量使用后，24小時(shí)監(jiān)測(cè)血漿中LY582563及其代謝產(chǎn)物(602074，602075和602076)的濃度。受試者使用LY582563的最后一個(gè)劑量后，按常規(guī)間隔期，對(duì)其進(jìn)行追蹤大約12周時(shí)間。
表2.患者情況
*乙肝病毒DNA值基線＝篩選時(shí)第28天、第14天和給藥前的乙肝病毒核酸值的幾何平均數(shù)。
治療LY582563和與之匹配的安慰劑以2.5mg，10mg或20mg的藥片形式給藥。LY582563和與之匹配的安慰劑藥片由日本東京Mitsubishi醫(yī)藥有限公司提供。
用于口服形式給藥的LY582563和安慰劑組分如下表所示表3.2.5mg LY582563藥片
表4.10mg LY582563藥片
表5. 20mg LY582563藥片
表6.安慰劑藥片
制造方法LY582563、D-甘露醇和谷物淀粉混合。加入溶解于純水中的羥丙基纖維素在流床顆粒機(jī)上顆?；?。干燥后，顆粒由旋風(fēng)磨篩選。篩選出來(lái)的顆粒在V形混合機(jī)上與硬脂酸鎂和低取代的羥丙基纖維素混合?；旌虾蟮念w粒壓縮成藥片。利用常規(guī)方法將藥片用羥丙基甲基纖維素2910，丙二醇，二氧化鈦和滑石粉進(jìn)行薄膜包衣。最后，藥片用少量的氫化油進(jìn)行包衣。
劑量以一個(gè)2.5mg的LY582563藥片或者一片與之匹配的安慰劑施用2.5mg的劑量。以兩個(gè)2.5mg的LY582563藥片或者兩片與之匹配的安慰劑施用5mg的劑量。以一個(gè)10mg的LY582563藥片或者一片與之匹配的安慰劑施用10mg的劑量。以兩個(gè)2.5mg的LY582563藥片加上一片10mg的LY582563藥片或者與之匹配的安慰劑(安慰劑相當(dāng)于2.5mg和10mg的LY582563藥片)施用15mg的劑量。以一個(gè)20mg的LY582563藥片或一片與之匹配的安慰劑施用20mg的劑量。
每位參加者隨機(jī)分配到每個(gè)劑量組中，接受LY582563或安慰劑。第一部分中的健康受試者和第二部分中的患者被隨機(jī)分配至4個(gè)群體(3個(gè)研究藥物群體和一個(gè)安慰劑群體)。第一部分中的健康受試者給藥BID(見(jiàn)表7)，第二部分中的患者給藥BID或QD(見(jiàn)表8)。
表7.第一部分(健康受試者)的劑量分組
*各連續(xù)的組劑量逐步升高給藥。劑量升高之前對(duì)安全和其他數(shù)據(jù)進(jìn)行適當(dāng)檢查。
表8.第二部分(患者)的劑量分組
*分組的順序基于開(kāi)始研究藥物治療的時(shí)間。只有在第一部分中的健康受試者進(jìn)行過(guò)相同劑量實(shí)驗(yàn)并完成安全數(shù)據(jù)檢查后，患者才能進(jìn)行給藥研究。在本項(xiàng)研究中，給患者的劑量從2.5mg(3A和3B)開(kāi)始，QD，然后是10mg(3B和4B)20mg(4A)。在對(duì)健康受試者給藥(BID)劑量15mg的安全數(shù)據(jù)檢查后決定不研究高于20mg的劑量，QD。因此，在5A組中的劑量是5mg，QD。
**5A劑量組中的一位隨機(jī)接受LY582563給藥的受試者在第一天接受研究藥物給藥前退出。
藥效鑒定從本研究的第二部分感染乙型肝炎的患者身上抽取血樣以測(cè)定血漿中乙肝病毒核酸的濃度水平。血漿中乙肝病毒核酸的濃度水平利用經(jīng)驗(yàn)證的乙肝病毒多聚酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)(NGI HBV SuperQuantTM定量反應(yīng)；國(guó)家基因中心，洛杉磯，加利福尼亞州)進(jìn)行測(cè)定。所有的乙肝病毒核酸水平都轉(zhuǎn)換成log10形式?；€測(cè)量值定義為給藥前尚未轉(zhuǎn)換成log形式的幾何平均數(shù)。受試者在治療期間其乙肝病毒核酸值的最大log轉(zhuǎn)換值乃由基線值減掉最小乙肝病毒核酸值而獲得。對(duì)于兩位在治療期間乙肝病毒核酸值均高于基線值的患者(2108和3308，兩者皆為安慰劑治療)，其最大log轉(zhuǎn)換值給定為0。
為了考慮研究期間的乙肝病毒核酸值的下降率和回升率，將進(jìn)行l(wèi)og轉(zhuǎn)換的位于每一條乙肝病毒核酸的時(shí)間曲線和穿過(guò)基線值的水平線之間的曲線下面積(AUC)計(jì)算出來(lái)。當(dāng)乙肝病毒核酸值高于基線值時(shí)，首先要將其轉(zhuǎn)換成基線值，曲線和水平基線之間的面積利用梯形規(guī)則進(jìn)行計(jì)算以調(diào)整測(cè)定之間的時(shí)間間隔差異。
在分析過(guò)程中，給高于特定測(cè)定范圍(5×109基因組拷貝/毫升)的未經(jīng)任何稀釋處理的三個(gè)乙肝病毒核酸值指定了一個(gè)值5×109基因組拷貝/毫升，給一個(gè)低于特定測(cè)定范圍(100基因組拷貝/毫升)的乙肝病毒核酸值指定了一個(gè)值100基因組拷貝/毫升。
乙肝病毒核酸的血漿樣品由國(guó)家基因中心(洛杉磯，加利福尼亞州)利用已經(jīng)過(guò)確證的NGI HBV SuperQuantTM定量PCR反應(yīng)進(jìn)行定量測(cè)定(特定反應(yīng)范圍為100基因組拷貝/毫升-5×109基因組拷貝/毫升)。在篩選時(shí)以及給藥前的大約4周和2周以及即將給藥之前時(shí)，采集約5毫升血樣；在給藥期間(第一次給藥之后大約3天，1周，2周，3周和4周)以及隨后的追蹤期(給藥后5、6、8、12和16周)對(duì)HBV DNA進(jìn)行檢測(cè)。根據(jù)給藥8周后B型肝炎病毒抑制水平，在第一次給藥后的大約10周和14周時(shí)進(jìn)行受試者的樣品補(bǔ)采。
在給藥期間，血樣的采集在清晨給藥之前?；谝恍?shí)際考慮，臨床需要或者額外的藥效數(shù)據(jù)的需要，調(diào)整，增加或刪減采樣的時(shí)間。
每個(gè)給藥組在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的乙肝病毒核酸值的平均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差均被測(cè)定。
為獲得第29天的log下降值，最大log轉(zhuǎn)換值和曲線下面積(AUC)的log轉(zhuǎn)換值，用一個(gè)回歸模型來(lái)比較給藥組的平均參數(shù)值。給藥的劑量水平作為固定效應(yīng)，基線值作為共變量。平均值之間的差異由95％的置信區(qū)間獲得。一個(gè)探察的Emax模式(J.Gabrielsson和Weiner(1998)，藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)分析概念和應(yīng)用，第二版，瑞典藥學(xué)出版社)也應(yīng)用于上述參數(shù)，以獲得一條擬合回歸曲線，在該曲線中，每天的總劑量作為可解釋的變量。
藥效評(píng)估乙肝病毒核酸的log變換平均值曲線見(jiàn)圖1和圖2。安慰劑組顯示其每天的測(cè)量值保持了連續(xù)的0平均值(即與基線值相比沒(méi)有顯著差異)。對(duì)于BID給藥，在治療期間乙肝病毒核酸的log值隨著<p>
*一位受試者在第29天沒(méi)有乙肝病毒核酸數(shù)據(jù)。
對(duì)于BID劑量給藥，第29天時(shí)2.5mg，5mg和10mg的劑量組其平均log轉(zhuǎn)換值分別為2.02，1.98和2.53。所有的log轉(zhuǎn)換值與相應(yīng)的安慰劑組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。在三個(gè)BID劑量水平上未檢測(cè)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異。對(duì)于QD給藥，第29天時(shí)2.5mg，5mg，10mg和20mg的劑量組其平均log轉(zhuǎn)換值分別為1.52、1.96、2.49和2.50。所有的log轉(zhuǎn)換值與相應(yīng)的安慰劑組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。10mg和20mg劑量組的平均log變換值相似，與2.5mg劑量組有顯著性差異。
以總?cè)談┝繛樽宰兞?，用Emax模型對(duì)log變換進(jìn)行擬合(見(jiàn)圖4)，便于理解藥效學(xué)效應(yīng)和總?cè)談┝恐g的關(guān)系。擬合回歸曲線顯示全天劑量大約10mg時(shí)，乙肝病毒核酸下降達(dá)到平臺(tái)期。
每個(gè)劑量方案治療期間乙肝病毒核酸的平均最大log轉(zhuǎn)換值的配對(duì)比較結(jié)果見(jiàn)表10。配對(duì)比較的差異未經(jīng)任何重復(fù)調(diào)整，顯著差異水平為5％。
表10.治療期間(第1天至第29天)乙肝病毒核酸值距基線的平均最大log轉(zhuǎn)換值(置信區(qū)間95％)
注不包含0的置信區(qū)間(見(jiàn)括號(hào)內(nèi))表明兩個(gè)處理在5％的水平上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
對(duì)于BID給藥，在治療期間的平均最大log轉(zhuǎn)換值分別為2.39，1.82和2.93。所有的平均最大log轉(zhuǎn)換值與相應(yīng)的安慰劑組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。雖然10mg和5mg劑量組之間的平均log變換值有顯著性差異，但10mg和2.5mg劑量組之間卻沒(méi)有顯著性差異。對(duì)于QD給藥，2.5mg，5mg，10mg和20mg的劑量組在治療期間的平均最大log轉(zhuǎn)換值分別為1.53，2.19，2.58和2.68。所有的平均log轉(zhuǎn)換值與相應(yīng)的安慰劑組相比均有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。5mg，10mg和20mg劑量組的平均log轉(zhuǎn)換值相似，但與2.5mg劑量組之間有顯著性差異。
在治療期間，給藥10mg BID，10mg QD和20mg QD時(shí)，所有患者的乙肝病毒核酸最大log轉(zhuǎn)換值均高于1.5。
以總?cè)談┝繛榻忉屪兞?expanatory variable)，用Emax模型對(duì)最大log變換進(jìn)行擬合(見(jiàn)圖5)，便于理解藥效學(xué)效應(yīng)和總?cè)談┝恐g的關(guān)系。擬合回歸曲線顯示全天劑量大約10mg時(shí)，最大乙肝病毒核酸下降達(dá)到平臺(tái)。為了進(jìn)一步闡明，圖4基于總?cè)談┝?TDD)，利用適合的Emax模式表明了第29天的乙肝病毒核酸的log轉(zhuǎn)換情況；圖5基于總?cè)談┝?TDD)，利用適合的Emax模式表明了整個(gè)治療期間的乙肝病毒核酸的log轉(zhuǎn)換情況。當(dāng)一些患者除了第29天之外，在其他某些時(shí)候也出現(xiàn)最大log轉(zhuǎn)換值時(shí)，這兩個(gè)圖也需要考慮進(jìn)去?？傮w來(lái)看，這些圖使人們對(duì)藥效學(xué)效應(yīng)曲線有了更好的理解，即隨著劑量變化乙肝病毒核酸的變化情況。
每個(gè)給藥方案從第一個(gè)劑量至研究階段的最后一個(gè)劑量(第112天)，曲線下面積(AUC)變化的平均值的配對(duì)比較的結(jié)果見(jiàn)表11。配對(duì)比較的差異未經(jīng)重復(fù)調(diào)整，顯著差異水平為5％。
表11.第一次劑量后(第1天至最后一天)HBV DNA的log轉(zhuǎn)換距基線的AUC的平均值(置信區(qū)間95％)
注不包含0的置信區(qū)間(見(jiàn)括號(hào)內(nèi))表明兩個(gè)處理在5％的水平上存在統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。
對(duì)于BID給藥，2.5mg，5mg和10mg劑量組第一次給藥后的log轉(zhuǎn)換的AUC平均值與相應(yīng)的安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。10mg和2.5mg劑量組之間的AUC平均值的log轉(zhuǎn)換值之間有顯著性差異。對(duì)于QD給藥，2.5mg，5mg，10mg和20mg劑量組的log轉(zhuǎn)換的AUC平均值與相應(yīng)的安慰劑組相比有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著差異。10mg和20mg劑量組的AUC平均值相似，但與2.5mg劑量組之間有顯著差別。10mg與5mg劑量組之間存在顯著性差異的趨勢(shì)。
以總?cè)談┝繛樽宰兞浚肊max模型來(lái)擬合log-轉(zhuǎn)換的AUC(見(jiàn)圖6)。擬合回歸曲線顯示10mg總?cè)談┝繉?duì)乙肝病毒核酸的AUC log轉(zhuǎn)換的效應(yīng)可達(dá)20mg總?cè)談┝啃?yīng)的80％。
關(guān)于LY582563功效的結(jié)論正如上述數(shù)據(jù)所闡明的那樣，治療期間本項(xiàng)研究測(cè)試的LY582563的所有劑量都引起血漿中乙肝病毒核酸量的減少，這種減少呈現(xiàn)劑量依賴。如圖3顯示的第29天乙肝病毒核酸減少的平均值，表10顯示的平均最大病毒減少的log值和表11顯示的第一次給藥后病毒減少的log值的平均AUC變化情況所表明的那樣，10mg QD，10mg BID和20mg QD組顯示出了最佳病毒抑制效果。由α-干擾素，拉米夫定(Lamivudine)和阿德福韋(adefovir)等藥劑作用后達(dá)到的這種抑制會(huì)隨著治療的持續(xù)，血清轉(zhuǎn)換的積累而進(jìn)一步發(fā)展。數(shù)據(jù)表明10mg總?cè)談┝拷o藥前存在一個(gè)平臺(tái)效應(yīng)。每天大約5mg至大約10mg的劑量，或者每天大約7.5mg至大約10mg的劑量是最佳的。無(wú)論哪種情況，這些范圍的上限可擴(kuò)展至每天約12mg或12.5mg。這些劑量可以通過(guò)藥片或膠囊的形式給藥。
停止LY582563治療后病毒載量逐漸回到基線值，高劑量的組病毒載量回歸的較慢(見(jiàn)圖1和圖2)。高劑量組病毒復(fù)制的回歸比較緩慢可能是由于治療期間病毒被抑制的范圍更廣，因此就使得受感染的肝細(xì)胞的殘余池(pool)比較小。因?yàn)槊恳粋€(gè)劑量組第29天時(shí)的病毒載量不同，高劑量組病毒載量低，與之相對(duì)應(yīng)，低劑量組病毒載量高(見(jiàn)圖1和圖2)，未分析停止LY582563治療后病毒載量向基線值的回歸。此項(xiàng)研究不涉及不同劑量組之間在第29天時(shí)乙肝病毒核酸值log轉(zhuǎn)換距基線的平均值。
LY582563的安全性對(duì)健康受試者的最常見(jiàn)的副反應(yīng)是嗜睡，上腹疼痛和腹瀉。對(duì)慢性乙肝患者的副反應(yīng)最常見(jiàn)的報(bào)道是嗜睡，頭痛和靜脈內(nèi)插管相關(guān)問(wèn)題。這些副作用與劑量關(guān)系不大，最高劑量水平(10mg BID，20mgQD)所產(chǎn)生的副作用與使用安慰劑所產(chǎn)生的副作用大致相當(dāng)，或者更小。沒(méi)有受試者是因?yàn)楦狈磻?yīng)而從本研究中退出。
劑量與丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)升高有關(guān)，在健康受試者(大約30％)和患有代償性慢性HBV感染的患者(大約50-70％)中，高劑量組的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶從基線升高的流行最高。由LY582563引起的丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高的最大程度大約是正常上限的3倍。
對(duì)健康受試者和病人進(jìn)行臨床生化指標(biāo)(血清磷酸鹽，尿素和肌酸酐)以及臨床尿液標(biāo)記物(乳酸脫氫酶/肌酸酐和β-N AG/肌酸酐比率)檢測(cè)，未發(fā)現(xiàn)任何劑量相關(guān)的腎小管毒性。血漿中的乳酸鹽和血清肌酸激酶的臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明，給予重復(fù)劑量的待測(cè)LY582563，沒(méi)有引起劑量相關(guān)的線粒體和肌骨骼毒性。無(wú)論在施用LY582563的健康人體還是患者體內(nèi)均沒(méi)有明顯的致命體征和心電圖(ECG)異?；蛘逹-Tc延長(zhǎng)大于30毫秒。
上述給出的實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明當(dāng)在健康的人體連續(xù)給藥14天，日服藥劑量為2.5mg至30mg的LY582563時(shí)是安全的和可耐受的，對(duì)患有代償性慢性乙肝病毒感染的患者連續(xù)給藥28天，日用藥劑量為2.5mg至20mg的情況也是如此。出現(xiàn)了一種用藥劑量同丙氨酸轉(zhuǎn)氫酶升高的關(guān)系，即無(wú)論在健康的人群中還是在患有代償性慢性乙肝患者中，用藥劑量越高，丙氨酸轉(zhuǎn)氫酶從基線提高的越多。由LY582563引起的丙氨酸轉(zhuǎn)氫酶含量的提高大約是正常上限的3倍。沒(méi)有其它的生化標(biāo)記與劑量有關(guān)。健康受試者和患有代償性慢性HBV感染的患者并未出現(xiàn)明顯的致命體征或心電圖異常(包括Q-Tc延長(zhǎng)值的評(píng)估)。治療過(guò)程中所有劑量的LY582563均引起病毒載量(血漿中的乙肝病毒核酸濃度)的下降，該下降與劑量相關(guān)。最大的下降見(jiàn)于10mg QD，10mg BID和20mg BID劑量組，其結(jié)果為治療四周后平均log10下降值下降了2.5倍。停止LY582563治療后，病毒載量逐漸回到基線值?；貧w到基線值這一現(xiàn)象在高劑量組中得以延遲?；谶@些結(jié)果，平衡考慮安全性和藥效后，確定LY582563合適的劑量為每位患者每天給藥劑量在2.5mg至20mg之間。這些劑量可以幾天，幾周，幾個(gè)月或幾年給藥以改善和控制不希望出現(xiàn)的HBV感染結(jié)果。
本發(fā)明用如上的方式進(jìn)行了描述，但很顯然同樣的內(nèi)容可以有多種闡述方式。因此，任何對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的變化和調(diào)整，只要不背離本發(fā)明的精髓和范圍，都落在以下權(quán)利要求書(shū)的保護(hù)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.以劑量單位形式口服施用的藥物組合物，其中包含每劑量單位大約2.5-20mg的2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤，以及藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其為片劑或膠囊形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述的2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤在每劑量單位中的含量為大約2.5mg、大約5mg、大約10mg、大約15mg或大約20mg。
4.2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤在制備藥物中的用途，其中所述藥物用于治療乙肝病毒感染的人類患者，其中所述藥物適于口服施用，以及所述藥物以劑量單位形式存在，其中每劑量單位包含約2.5-20mg所述嘌呤。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的用途，其中所述藥物的劑型為片劑或膠囊。
6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的用途，其中2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤在每劑量單位中的含量為大約2.5mg、大約5mg、大約10mg、大約15mg或大約20mg。
7.治療人類乙肝病毒感染的方法，其中包括每天給患者施用總量為大約2.5-20mg的2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤施用于患者的時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)到足以使患者血漿中的乙肝病毒核酸水平低于施用所述嘌呤之前。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中所述患者的血漿中的乙肝病毒核酸水平與施用所述嘌呤之前相比，降低到至少約104拷貝/毫升。
10.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中所述2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤施用于患者的時(shí)間應(yīng)長(zhǎng)到足以改善所述患者由乙肝病毒導(dǎo)致的征候，癥狀，指標(biāo)或機(jī)能紊亂。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述征候、癥狀、指標(biāo)或機(jī)能紊亂選自肝纖維化、肝硬化、炎性肝臟疾病和肝癌。
12.根據(jù)權(quán)利要求7-11任一項(xiàng)的方法，其中所述的2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤以藥用口服組合物形式施用于患者。
13.根據(jù)權(quán)利要求7-12任一項(xiàng)的方法，其中所述藥用口服組合物的劑型是片劑或膠囊。
14.根據(jù)權(quán)利要求8-13任一項(xiàng)的方法，其中所述時(shí)間是幾天、幾周、幾個(gè)月或幾年。
15.根據(jù)權(quán)利要求7-14任一項(xiàng)的方法，其中每天給患者施用總量為大約2.5mg、大約5mg、大約10mg、大約15mg或大約20mg的2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤。
16.根據(jù)權(quán)利要求7-15任一項(xiàng)所述的方法，其中所述2-氨基-9-[2-[雙(2，2，2-三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]-6-(4-甲氧基苯基硫代)嘌呤以每日單一劑量或者按照將每天總劑量分成多次亞劑量的方式施用。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于口服施用以治療受感染患者的乙肝病毒感染的藥物組合物，其包含2－氨基－9－[2－[雙(2，2，2－三氟乙氧基)膦酰甲氧基]乙基]－6－(4－甲氧基苯基硫代)嘌呤(LY582563)。所述組合物是單位劑量形式，每單位劑量包含大約2.5至20mg的嘌呤。所述組合物適于口服施用，優(yōu)選片劑或膠囊形式，可以單劑量或多劑量施用，條件是嘌呤的總?cè)談┝繛槊炕颊呙刻齑蠹s2.5mg－20mg。這些組合物對(duì)降低慢性HBV感染的人類患者的血漿HBV DNA水平，或者緩解由乙肝病毒引起的癥狀、指標(biāo)或紊亂特別有利。
文檔編號(hào)A61K31/675GK1617877SQ02827940
公開(kāi)日2005年5月18日 申請(qǐng)日期2002年11月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月7日
發(fā)明者S·D·維塞 申請(qǐng)人:三菱制藥株式會(huì)社