專利名稱：減少治療劑量的方法和裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在皮膚的真皮內(nèi)層中施用物質(zhì)的方法和設(shè)備。
相關(guān)申請的相互參照本申請是2001年6月29日提出的美國申請09/893,746的部分繼續(xù)申請，美國申請09/893,746是2001年4月13日提出的美國申請09/835,243的部分繼續(xù)申請，是2000年6月29日提出的09/606,909的部分繼續(xù)申請，是1999年10月14日提出的美國申請09/417,671的部分繼續(xù)申請，本文納入各篇在整體上作為參考。
背景技術(shù)：
長期以來已認識了有效和安全地施用藥學(xué)物質(zhì)如診斷劑和藥物的重要性。雖然對所有的藥學(xué)物質(zhì)的一個重要依據(jù)，在生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)中出現(xiàn)的對大分子如蛋白質(zhì)獲得足夠的生物利用度的需要近來被強調(diào)以獲得有效和可重復(fù)的吸收(Cleland et al.，Curr.Opin.Biotechnol.12212-219，2001)。長期以來使用傳統(tǒng)的針提供了通過皮膚對人類和動物施用藥學(xué)物質(zhì)的途徑。已進行了大量的努力以獲得通過皮膚的可重復(fù)和有效的傳遞并改善注射的緩和和減少與傳統(tǒng)的針相關(guān)的焦慮和/或疼痛。而且，某些傳遞系統(tǒng)完全不用針，并依靠化學(xué)介質(zhì)或外部的驅(qū)動力如離子電滲電流或電穿孔或熱穿孔或超聲波透入以突破皮膚的最外層—角質(zhì)層，并通過皮膚表面?zhèn)鬟f物質(zhì)。但是，這種傳遞系統(tǒng)不能可重復(fù)地突破皮膚屏障或傳遞藥學(xué)物質(zhì)到皮膚表面下的特定深度，因此臨床結(jié)果可以是多變的。因而，機械性突破角質(zhì)層如用針，被認為是最可重復(fù)地提供通過皮膚表面施用物質(zhì)的方法，并在施用物質(zhì)部位提供控制和可靠性。
在皮膚表面下傳遞物質(zhì)的方法幾乎僅涉及經(jīng)皮施用，即穿過皮膚到皮膚下位置傳遞物質(zhì)。經(jīng)皮傳遞包括皮下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)施用途徑，肌肉內(nèi)(IM)和皮下(SC)注射是最常用的。
解剖上，身體的外表面由兩個主要的組織層組成，外表皮和其下的真皮，一起構(gòu)成皮膚(綜述，參見《皮膚的生理、生化和分子生物學(xué)》Physiology，Biochemistry，and Molecular Biology of the Skin)，L.A.Goldsmith，編，Oxford UniversityPress，New York，1991)。表皮被細分為總厚度在75和150μm之間的五個層。在表皮下是真皮，它包含兩層，最外層部分被稱為乳頭狀真皮，較深層被稱為網(wǎng)狀真皮。乳頭狀真皮包含大量的微循環(huán)血液和淋巴叢。相反，網(wǎng)狀真皮相對無細胞和無血管并由致密膠原性和彈性結(jié)締組織構(gòu)成。在表皮和真皮下面是皮下組織，也被稱為皮下組織，由結(jié)締組織和脂肪組織組成。肌肉組織位于皮下組織之下。
如上所述，皮下組織和肌肉組織常被用來作為施用藥學(xué)物質(zhì)的部位。但是真皮很少被作為施用物質(zhì)的部位，這也許，至少部分是由于精確地把針安置在真皮內(nèi)的空間是困難的。而且，即使真皮，特別是乳頭狀真皮已知具有高度的多血管狀態(tài)，至今為止還未知道可利用這種高度的多血管狀態(tài)來獲得可與皮下施用相比的改善的施用物質(zhì)的吸收曲線。這是由于小藥物分子在使用于皮下組織后通常被迅速吸收，這遠比定位于真皮更容易和可預(yù)測。另一方面，不管多血管狀態(tài)的程度，大分子如蛋白質(zhì)通常不能通過毛細管上皮被很好吸收，所以不能期望通過更困難的真皮內(nèi)施用獲得明顯優(yōu)于皮下施用的吸收，甚至是大分子。
在皮膚表面下施用和進入真皮內(nèi)空間部分的方法已經(jīng)被常規(guī)用于Mantoux結(jié)核菌素試驗。在該過程中，純化的蛋白衍生物被淺小角度用27或30號針注射到皮膚表面(Flynn等，Chest 1061463-5，1994)。然而，注射部位的不確定性程度會導(dǎo)致一些假陰性試驗結(jié)果。而且，該試驗涉及局部注射以引出注射部位的反應(yīng)，Mantoux方法并未導(dǎo)致真皮內(nèi)注射用于全身性施用物質(zhì)。
一些小組報道了用于全身性施用的具有“真皮內(nèi)”特征的注射。在一個報道中，對皮下和被稱為“真皮內(nèi)”注射進行了對比研究(Autret等Therapie 465-8，1991)。被測試的藥學(xué)物質(zhì)是降鈣素，一種分子量約3600的蛋白質(zhì)。雖然據(jù)說藥物被真皮內(nèi)注射到，用4mm針以60度角推入。這會導(dǎo)致在3.5mm深度的注射和進入網(wǎng)狀真皮的較低部分或進入皮下組織而不是形成血管的乳頭狀真皮。事實上，如果注射入網(wǎng)狀真皮的較低部分而未進入皮下組織，預(yù)期該物質(zhì)或者在相對少的血管網(wǎng)狀真皮中緩慢吸收，或者擴散入皮下區(qū)域?qū)е略诠δ苌吓c皮下施用和吸收一樣。這種實際或功能性皮下施用可以解釋報道中皮下施用和具有真皮內(nèi)施用特征的施用之間、在達到最大血漿濃度的時間上、每個分析時間和曲線下的面積的濃度缺少差異。
相似地，Bressolle等使用4mm針以具有“真皮內(nèi)”特征的注射施用頭孢他啶鈉(Bressolle等，J Pharm.Sci.821175-1178，1993)。這會導(dǎo)致在皮膚表面下4mm深度的注射產(chǎn)生實際或功能性皮下注射，由于頭孢他啶鈉是親水的和相對低分子量的，雖然在此例中已預(yù)計良好的皮下吸收。
另一個小組報道了真皮內(nèi)藥物傳遞設(shè)備(美國專利5,997,501)。報道中指出注射速度慢和注射部位預(yù)計在表皮下的某些區(qū)域，即在表皮和真皮之間的交界或真皮或皮下組織的內(nèi)部。但是，該參考文獻未提供選擇性施用到真皮中的提示，也未提示源自該選擇性施用的任何可能的藥物動力學(xué)優(yōu)勢。
所以對有效和安全施用藥學(xué)物質(zhì)的方法和設(shè)備仍然有持續(xù)的需求。
發(fā)明概要公開涉及基于直接以真皮內(nèi)空間為目標(biāo)的一種新的非腸道施用方法，該方法可明顯改變施用物質(zhì)的藥物動力學(xué)(PK)和藥效學(xué)(PD)參數(shù)。使用以下被稱為真皮進入裝置的直接真皮內(nèi)(ID)施用方法，例如，使用基于顯微操作針的注射和輸注系統(tǒng)(或精確定位真皮內(nèi)空間的其他方法)，許多物質(zhì)包括藥物和診斷物質(zhì)的藥物動力學(xué)，特別是蛋白質(zhì)和肽激素，當(dāng)與傳統(tǒng)的皮下和靜脈內(nèi)傳遞的非腸道施用途徑相比時可以改變。這些發(fā)現(xiàn)不僅與基于微型設(shè)備的注射裝置有關(guān)，而且還與其他傳遞方法有關(guān)，如不需要或無針的沖擊注射液體或粉劑到真皮內(nèi)(ID)空間的方法，Mantoux型真皮內(nèi)(ID)注射，通過微型設(shè)備增強的電離子電滲，和將液體、固體或其他劑量形式直接沉積到皮膚中的方法。公開的方法是增加不需要靜脈內(nèi)進入的非腸道施用藥物的攝入速度的方法。該傳遞方法的一個明顯有益的效果是提供了較短的Tmax(獲得藥物最大血液濃度的時間)。潛在的相關(guān)益處包括在特定的單位劑量有較高的最大濃度(Cmax)，較高的生物利用度，更快的攝入速度，藥效或生物效應(yīng)更快起效，并減少藥物長效效應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明改善的藥物動力學(xué)意味著與皮下、肌肉內(nèi)或其他非靜脈內(nèi)非腸道的藥物傳遞方法相比，增加了生物利用度，減少了延滯時間(Tlag)，減少了Tmax，更快的吸收速度，對施用的特定量的化合物能更快起效和/或有增加了Cmax。
生物利用度是指特定劑量到達血液隔室的總量。這通常是通過對濃度與時間圖中在曲線下的面積測得的?！把訙睍r間是指在施用化合物和達到血液或血漿水平可測定或可檢測的時間之間的延遲。Tmax是代表獲得化合物的最大血液濃度的時間值，Cmax是指用特定劑量和施用方法達到的最大血液濃度。起效的時間隨Tlag、Tmax和Cmax而變，所有這些參數(shù)影響獲得血液(或靶組織)濃度必需的時間，血液(或靶組織)濃度是實現(xiàn)生物效應(yīng)必需的。Tmax和Cmax可以通過對圖形結(jié)果的視覺檢視確定并能提供比較一種化合物的兩種施用方法的充足的信息。但是，使用動力學(xué)模型(如下文所述)分析和/或其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法可以更精確地確定數(shù)值。
如本發(fā)明所述的直接向真皮空間可使藥物和診斷物質(zhì)的起效更快。發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過控制性真皮內(nèi)(ID)施用使物質(zhì)快速吸收和全身性地分布，控制性真皮內(nèi)(ID)施用選擇地進入真皮血管和淋巴微毛細管，因此與皮下(SC)施用相比物質(zhì)可更迅速地產(chǎn)生有益效果。這對需要快速起效的藥物有特別的意義，如降低血糖的胰島素，如用于克服癌癥疼痛的疼痛緩解藥，或偏頭痛緩解藥，或急救藥物如腎上腺素或抗蛇毒素。天然激素也是以搏動形式傳遞，快速起效爆發(fā)接著快速清除。例子包括胰島素是應(yīng)生物刺激而傳遞的，如高血糖水平。另一個例子是女性生殖激素，以搏動形式在時間間隔中傳遞。人生長激素也在正常患者期間在睡眠中以搏動形式傳遞。其好處在于通過模仿天然機體節(jié)律使用合成藥物化合物獲得更好的治療。同樣，它可以更好地促進一些現(xiàn)有的治療如通過胰島素傳遞控制血糖。目前許多制備“閉環(huán)”(closed loop)胰島素泵的嘗試受到施用胰島素和等待生物效應(yīng)發(fā)生之間時間延遲的阻礙。這使得在沒有過量滴定和低血糖風(fēng)險下，實時確定是否給予了足夠的胰島素變得困難。真皮內(nèi)(ID)傳遞的更快的PK/PD消除了許多這類問題。
哺乳動物皮膚包含兩層，如上所述，表皮和真皮。表皮由五層組成，角質(zhì)層、透明層、顆粒層、棘層和生發(fā)層；真皮由兩層組成，上層乳頭狀真皮和深層網(wǎng)狀真皮。表皮和真皮的厚度在個體之間有變化，在同一個體的體內(nèi)不同部位有不同。例如，據(jù)報道表皮厚度從約40到約90μm不等，據(jù)特定的研究報道，真皮厚度范圍在身體一些區(qū)域的表皮下小于1mm到身體其他區(qū)域的表皮下2到約4mm(Hwang等，AnnPlastic Surg 46327-331，2001；Southwood，Plast.Reconstr.Surg 15423-429，1955；Rushmer等，Science 154343-348，1996)。
如本文所述，真皮內(nèi)是指用這樣的方式施用物質(zhì)到真皮中，物質(zhì)容易地到達血管豐富形成的乳頭狀真皮和被快速吸收到毛細血管和/或淋巴管以獲得全身性生物利用。該情況可以通過放置物質(zhì)在真皮上部區(qū)域獲得，即乳頭狀真皮或相對少的血管網(wǎng)狀真皮的上部區(qū)域，使物質(zhì)容易地擴散到乳頭狀真皮中。據(jù)信放置物質(zhì)主要在至少約0.3mm，至少約0.4mm更佳，至少約0.5mm最佳的深度到不超過約2.5mm，不超過2.0mm更佳，不超過1.7mm最佳的深度會導(dǎo)致大分子和/或疏水物質(zhì)的快速吸收。放置物質(zhì)主要在較大的深度和/或在網(wǎng)狀真皮中的較低部位被認為導(dǎo)致物質(zhì)在血管少的網(wǎng)狀真皮或在皮下區(qū)域的吸收緩慢，二者會導(dǎo)致大分子和/或疏水物質(zhì)的吸收減少。物質(zhì)在乳頭狀真皮下的真皮空間中和網(wǎng)狀真皮中控制性傳遞，但足夠高于真皮和皮下組織之間的交界，這種傳遞應(yīng)能夠使物質(zhì)足夠(向外)移動到(未干擾的)血管床和淋巴微毛細管床(在乳頭狀真皮中)，通過這些微毛細管物質(zhì)運輸不受任何其他皮膚組織區(qū)室的分隔，可吸收入全身性循環(huán)。
本發(fā)明的另一個益處是獲得藥物或診斷制劑更迅速的全身性分布和襯償。這也同體內(nèi)以搏動形式分泌的許多激素有關(guān)。許多副作用與施用物質(zhì)的持續(xù)循環(huán)水平有關(guān)。一個很有關(guān)的例子是女性生殖激素，當(dāng)在血液中持續(xù)存在時實際具有相反的作用(導(dǎo)致不育)。同樣，持續(xù)和升高的胰島素水平被認為會在數(shù)量和敏感性上下調(diào)胰島素受體。
本發(fā)明的另一個益處是獲得藥物或診斷制劑較高的生物利用度。對真皮內(nèi)(ID)施用高分子量物質(zhì)，特別是蛋白質(zhì)、肽和多糖該效果最明顯。直接益處是真皮內(nèi)(ID)施用增加生物利用度，當(dāng)使用較少活性劑時獲得相當(dāng)?shù)纳镄?yīng)。這對藥物制造商和或許消費者有直接的經(jīng)濟益處，特別是對昂貴的蛋白質(zhì)治療劑和診斷。同樣，較高生物利用度可減少總給藥和減少患者的與較高給藥有關(guān)的副作用。在這些實例中，本發(fā)明可獲得明顯的劑量節(jié)約效果，與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比提供明顯的經(jīng)濟和治療益處。治療一種病理情況癥狀所需的有效量與例如皮下傳遞相同物質(zhì)相比可減少10％、20％、30％或更多。
本發(fā)明的另一個益處是獲得藥物或診斷制劑較高的最大濃度。發(fā)明者發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)(ID)施用物質(zhì)的吸收更迅速，推注施用產(chǎn)生較高的起始濃度。這對功效與最大濃度有關(guān)的物質(zhì)來說更有利。更迅速起效使得用較少量的物質(zhì)就達到較高的Cmax值。因此，可以減少劑量，提供經(jīng)濟益處，同樣帶來生理益處，因為機體必須清除的藥物或診斷制劑的量少了。
本發(fā)明的另一個益處是在藥物或診斷制劑系統(tǒng)性清除速度或體內(nèi)清除機制中沒有變化。至今申請人所有的研究中測試物質(zhì)的系統(tǒng)性清除速度與通過靜脈內(nèi)(IV)或皮下(SC)給藥途徑保持相同。這表明該給藥途徑在系統(tǒng)性清除的生物機制中沒有變化。從調(diào)整觀點看這是有益的，因為在向FDA申請批準之前不需要重新調(diào)查降解和清除途徑。從藥物動力學(xué)觀點看這也是有益的，因為提供了給藥方案的可預(yù)見性。如果一些物質(zhì)的清除機制是濃度依賴的，它們會更快迅速從體內(nèi)清除。因為真皮內(nèi)(ID)傳遞產(chǎn)生較高的Cmax，清除速度可增加，雖然體內(nèi)清除機制保持不變。
本發(fā)明的另一個益處是在藥效機制或生物反應(yīng)機制中沒有變化。如上所述，按照申請人所要求的方法施用藥物仍然通過與其他傳遞方法內(nèi)在的相同生物途徑產(chǎn)生效應(yīng)。任何藥效變化只與出現(xiàn)、消失的差異形式，和存在于生物系統(tǒng)中的藥物或診斷制劑濃度有關(guān)。
使用本發(fā)明的方法，藥學(xué)化合物可以推注或輸注施用。本文所述的術(shù)語“推注”是指在小于(10)分鐘的時間內(nèi)傳遞的量?！拜斪ⅰ笔侵冈诖笥?10)分鐘的時間內(nèi)傳遞物質(zhì)?？梢岳斫庠撏谱⑹┯没騻鬟f可以用速度控制的方法進行，如泵，或用非特殊的速度控制方法，例如使用者自己注射。
本發(fā)明的另一個益處是排除了在全身性吸收之前藥物通過并在皮膚組織隔室中截留時引起的物理或動力學(xué)阻礙。上述阻礙的排除使得本發(fā)明極廣泛地應(yīng)用于各種藥物類型。許多皮下施用的藥物產(chǎn)生長效效應(yīng)—即，藥物緩慢地從被截留的皮下(SC)空間傳遞，該步驟是在全身性吸收前的決速步驟，是由于對脂肪組織的親和力或通過脂肪組織的緩慢擴散。與真皮內(nèi)(ID)施用相比，該長效效應(yīng)導(dǎo)致較低的Cmax和較長的Tmax，并可導(dǎo)致個體之間吸收的易變性增高。該效應(yīng)也適合與真皮傳遞方法比較，包括被動藥貼技術(shù)，有或沒有滲透增強，離子電滲技術(shù)，超聲波透入，或角質(zhì)層消融或破裂方法。透皮藥貼技術(shù)依賴通過高度不滲透的角質(zhì)層和表皮屏障的藥物分配。除了高度親脂性化合物很少有藥物能突破該屏障，而且由于組織飽和及藥物的截留常顯示延長的補償動力學(xué)?；钚酝钙し椒ǎ？煊诒粍愚D(zhuǎn)運方法，仍然受到化合物類型的限制，這些化合物類型可被電荷排斥或其他電子或靜電方法移動，或通過使用聲波時組織的空腔形成引起的短暫孔道被動攜帶。角質(zhì)層和表皮仍提供抑制這種運輸?shù)挠行Х椒?。通過熱或激光消融、研磨方法或其他方法除去角質(zhì)層，仍抑制缺乏促進藥物穿透或攝取的驅(qū)動力。通過機械方法直接真皮內(nèi)(ID)施用克服皮膚的動力屏障特性，并不受到藥物的藥學(xué)或理化特性或其配方賦形劑的限制。
本發(fā)明的另一個益處是劑量方案的高度可控性。申請人確定真皮內(nèi)(ID)輸注研究顯示劑量曲線是高度可控的和可預(yù)見的，由于按照本途徑傳遞的藥物或診斷制劑的快速起效和補償動力學(xué)。當(dāng)真皮內(nèi)(ID)傳遞伴隨液體控制方法或其他調(diào)節(jié)測量進入體內(nèi)的藥物或診斷制劑的其他控制系統(tǒng)幾乎完全控制所需要的劑量方案。該單個益處本身就是大多數(shù)藥物或診斷制劑傳遞方法的主要目標(biāo)。如前所述的推注真皮內(nèi)(ID)物質(zhì)施用導(dǎo)致動力學(xué)與靜脈內(nèi)(IV)注射最相似，最適合于疼痛緩解的化合物、餐時胰島素、急救藥物、勃起功能障礙化合物或其他需要快速起效的藥物。也包括與能夠單獨作用或協(xié)同作用的物質(zhì)聯(lián)合使用。通過輸注擴展真皮內(nèi)(ID)施用持續(xù)時間能有效模仿皮下(SC)攝入?yún)?shù)，但有更好的可預(yù)見性。該曲線對物質(zhì)如生長激素或鎮(zhèn)痛藥特別有效。較長持續(xù)時間的輸注，通常以低輸注速度可導(dǎo)致藥物的持續(xù)低基礎(chǔ)水平，這適合抗凝劑、基礎(chǔ)胰島素和慢性疼痛的治療。這些動力學(xué)曲線可組合成多種形式以顯示幾乎任何需要的動力學(xué)曲線。一個例子是用于懷孕誘導(dǎo)的生殖激素(LHRH)的搏動傳遞，它需要在搏動之間具有總清除率每90分鐘的間歇峰。其他的例子有用于緩解偏頭痛藥物的快速高峰起效，繼以用于疼痛預(yù)防的較低水平。
本發(fā)明的另一個益處是減少了藥物和診斷制劑的降解和/或不需要的免疫原性活性。使用化學(xué)增強劑或離子電滲、或超聲波透入或電穿孔或熱穿孔的透皮方法要求藥物通過有高代謝和免疫原性活性的有活力的表皮層。在表皮中的物質(zhì)代謝轉(zhuǎn)換或免疫球蛋白螯合減少了可以吸收的藥物的量。真皮內(nèi)(ID)施用通過將藥物直接置于真皮中，完全繞過了表皮，回避了這個問題。
本發(fā)明的這些益處是通過在乳頭狀真皮直接定向吸收和控制藥物、診斷制劑和其他物質(zhì)在皮膚的真皮空間的吸收實現(xiàn)的。發(fā)明者發(fā)現(xiàn)通過特別定向真皮內(nèi)空間和控制傳遞的速度和形式，特定藥物顯示的藥物動力學(xué)能有意想不到的改善，在許多情況下可隨著產(chǎn)生的臨床益處而變化。除了通過靜脈內(nèi)(IV)進入，還無法通過其他非腸道施用途徑來容易地獲得或控制該藥物動力學(xué)。
本發(fā)明改善了真皮內(nèi)(ID)藥物、診斷制劑和其他物質(zhì)傳遞到人類和動物的臨床使用。這些方法使用了真皮進入方法(例如小規(guī)格針，特別是微型針)，以直接定向真皮內(nèi)空間和以推注或輸注傳遞放物質(zhì)到真皮內(nèi)空間。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)真皮進入方法意味著在真皮內(nèi)對活性物質(zhì)提供了有效的傳遞和藥物動力學(xué)控制。真皮進入方法是被設(shè)計用來防止物質(zhì)從皮膚中漏出和改善真皮內(nèi)空間的吸收。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的激素藥物傳遞的藥物動力學(xué)與傳統(tǒng)的皮下(SC)藥物傳遞的藥物動力學(xué)有很大不同，說明本發(fā)明的真皮內(nèi)(ID)施用會提供改善的臨床結(jié)果。真皮進入方法的傳遞裝置是指在真皮內(nèi)空間合適的深度和控制液體傳遞的容量和速度提供物質(zhì)精確傳遞到需要的位置而沒有漏出。
公開的方法增加了沒有靜脈內(nèi)(IV)進入的非腸道施用的藥物攝入速度。該效果提供了較短的Tmax。潛在的結(jié)果益處包括對特定單位劑量有較高的最大濃度(Cmax)、較高的生物利用度、藥效或生物效應(yīng)的更迅速起效和降低的藥物長效效應(yīng)。
還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通過對真皮進入方法的合適深度控制，本發(fā)明的激素藥物傳遞的藥物動力學(xué)，如果需要，能產(chǎn)生與傳統(tǒng)的皮下(SC)藥物傳遞相似的臨床結(jié)果。
各個化合物的藥物動力學(xué)曲線會按照化合物的化學(xué)特性變化。例如，相對大的化合物，分子量至少1000道爾頓和較大的化合物至少有2000道爾頓，至少4000道爾頓，至少10,000道爾頓和較大的和/或疏水化合物在與傳統(tǒng)的非腸道施用方法相比預(yù)計會有最明顯的變化，傳統(tǒng)的非腸道施用方法如肌肉內(nèi)、皮下或真皮下注射?；旧?，預(yù)計小的親水物質(zhì)與其他方法相比會顯示相似的ID傳遞動力學(xué)。
附圖的描述圖1顯示了真皮內(nèi)的血漿胰島素水平對快速作用的皮下推注施用。
圖2顯示了真皮內(nèi)的血糖水平對快速作用的皮下推注施用。
圖3顯示了快速作用的真皮內(nèi)推注給藥與普通胰島素的比較。
圖4顯示了用于快速作用的胰島素的推注給藥的不同真皮內(nèi)注射深度對胰島素水平的時間過程的影響。
圖5顯示了皮下或真皮內(nèi)施用的長期作用胰島素推注給藥的胰島素水平的時間過程的比較。
圖6和圖7顯示了在真皮內(nèi)、皮下或靜脈內(nèi)用單個針或3點針排列傳遞粒細胞集落刺激因子的藥物動力學(xué)利用度和藥效學(xué)結(jié)果的比較。
圖8，9和10顯示了低分子量肝素以推注、短持續(xù)時間、長持續(xù)時間輸注在真皮內(nèi)傳遞與皮下輸注的比較。
發(fā)明的詳細描述本發(fā)明提供的治療方法是通過直接定向在真皮內(nèi)空間傳遞藥物或其他物質(zhì)到人類或動物體，其中施用到真皮內(nèi)空間的藥物或物質(zhì)是通過一種或多種真皮進入方法組合到裝置內(nèi)。發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明輸注的物質(zhì)顯示出比通過皮下(SC)注射施用相同物質(zhì)更好的藥物動力學(xué)結(jié)果和臨床上更需要的結(jié)果。
用于本發(fā)明的真皮內(nèi)(ID)施用的真皮進入裝置并不危險，只要它穿入受試者的皮膚到達所需的真皮內(nèi)空間的定向深度而不穿過。在大多數(shù)情況下，該裝置會穿入皮膚并達到約0.5-2mm的深度。該真皮進入方法可包括傳統(tǒng)的注射針、導(dǎo)管或各種已知類型的微型針，使用單個針或多個針排列。該真皮進入方法可包含無針裝置包括沖擊注射裝置。本文中使用的術(shù)語“針”是指包括所有這種針樣結(jié)構(gòu)。本文中使用的術(shù)語“微型會”指小于30規(guī)格的結(jié)構(gòu)，通常在約31-50規(guī)格，其結(jié)構(gòu)特性是圓柱體。因此，屬于術(shù)語“微型針”包括的非圓柱體結(jié)構(gòu)有可比較的直徑和包括錐形、矩形、八角形、楔形和其他幾何形狀。真皮進入方法還包括沖擊液體注射裝置，粉劑噴射傳遞裝置、壓電、電動、電磁輔助的傳遞裝置，氣體輔助傳遞裝置，這些裝置直接穿入皮膚提供傳遞通路或直接傳遞物質(zhì)到真皮空間內(nèi)的定向位置。通過改變使用真皮進入裝置傳遞物質(zhì)的定向深度，藥物或物質(zhì)的藥物動力學(xué)和藥效學(xué)(PK/PD)行為可制定對特定患者情況所需的最適合的臨床應(yīng)用。使用真皮進入裝置傳遞物質(zhì)的定向深度可以通過從業(yè)者手動控制，或用或不用指示器手段輔助顯示到達所需的深度。但是，該裝置有控制穿透皮膚到真皮內(nèi)空間所需深度的結(jié)構(gòu)較佳。最典型的是通過與真皮進入裝置的軸桿相聯(lián)系的加寬區(qū)域或軸心來實現(xiàn)，該真皮進入裝置可以是針?biāo)B接的背襯結(jié)構(gòu)或平臺的形式。作為真皮進入裝置的微型針的長度可以在制作過程中容易地改變和常規(guī)按小于2mm長度生產(chǎn)。微型針也很鋒利和規(guī)格很小，以進一步減少在注射和輸注中的疼痛和其他感覺。它們在發(fā)明中可被用作單獨單腔微型針或多微型針，多微型針可按線性排列或二維排列安裝或制作以增加在特定時間段的傳遞速度或物質(zhì)的量。微型針可以被組合到許多設(shè)備中如支架和機架，它們也可用來限制穿透的深度。本發(fā)明的真皮進入方法還可以組合儲器以在傳遞前容納物質(zhì)，或結(jié)合泵或其他手段以在壓力下傳遞藥物或其他物質(zhì)?？蛇x擇的是，容納真皮進入手段的設(shè)備可在外部連接到該附屬部件。
類似靜脈內(nèi)(IV)的藥物動力學(xué)是通過施用藥物到真皮隔室與毛細血管微脈管系統(tǒng)和淋巴微脈管系統(tǒng)緊密接觸來完成的。應(yīng)理解術(shù)語“微毛細血管”或“毛細血管床”是指在真皮區(qū)域內(nèi)的血管或淋巴引流通路。
雖然不受限于任何理論上的作用機理，相信在施用到真皮時觀察到的快速吸收是由真皮中豐富的血管和淋巴管叢的結(jié)果獲得的。但是，真皮中的血管和淋巴管叢的存在本身并未預(yù)期會產(chǎn)生大分子的增強性吸收。這是因為毛細血管內(nèi)皮對大分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸聚合物、有聚合物附著如聚乙二醇化蛋白質(zhì)的物質(zhì)等等的通透性一般低或不通透。該大分子的分子量至少1000道爾頓或較高的分子量至少有2000道爾頓至少4000道爾頓，至少10,000道爾頓或更高。而且，從間質(zhì)到血管隔室較慢的淋巴引流也未期望在真皮中放置藥學(xué)物質(zhì)時會產(chǎn)生血漿濃度的快速增加。
本文中報道的未預(yù)期的增增性吸收的一個可能解釋是物質(zhì)注射時容易地到達乳頭狀真皮，導(dǎo)致血流和毛細血管通透性增加。例如，已知針刺的小孔插入到3mm深度會產(chǎn)生血流增加，這已被假定與疼痛刺激無關(guān)和由于組織傳遞組胺(Arildsson等，Microvascular Res.59122-130，2000)。這與觀察到的皮膚損傷引出的急性炎癥反應(yīng)產(chǎn)生短暫的血流和毛細血管通透性增加是一致的(見《皮膚的生理、生化和分子生物學(xué)》L.A.Goldsmith編，Oxford Univ.Press，New York，1991，p.1060；Wilhem，Rev.Can.Biol.30153-172，1971)。同時，在真皮內(nèi)層注射預(yù)計會增加間隙壓力。已知增加的間隙壓力值(超過“正常范圍”)從約-7到約+2mmHg會擴大淋巴管和增加淋巴流(Skobe等，J.Investig.Dermatol.Symp.Proc.514-19，2000)。因此，在真皮內(nèi)層注射引出的間隙壓力增加被認為引發(fā)淋巴流增加和注射到真皮內(nèi)的物質(zhì)吸收增加。
“改善的藥物動力學(xué)”是指藥物動力學(xué)曲線的增加是通過例如用標(biāo)準藥物動力學(xué)參數(shù)測量獲得的，標(biāo)準藥物動力學(xué)參數(shù)是如時間對最大血漿濃度(Tmax)，最大血漿濃度的大小(Cmax)或時間引出最小可檢測的血液或血漿濃度(Tlag)。增加的吸收曲線意味著用這些藥物動力學(xué)參數(shù)測定的吸收是改善或較大的。藥物動力學(xué)參數(shù)的測定和最小有效濃度的確定是按照現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)進行的。獲得的值與施用的標(biāo)準途徑例如皮下施用或肌肉內(nèi)施用相比被認為是增加的。在該對比中，較佳的是，但并非必需的是，施用到真皮內(nèi)層和施用到參考部位如皮下施用同樣的劑量水平，即根據(jù)每單位時間的量和體積，用相同量和相同濃度的藥物，及用相同的載體和相同的施用速度。這樣，例如特定藥學(xué)物質(zhì)以如100μg/ml濃度和100μL每分鐘的速度在5分鐘的時間施用到真皮中，較佳的是，與相同藥學(xué)物質(zhì)以同樣的100μg/ml濃度和100μL每分鐘的速度在5分鐘的時間施用到皮下空間進行比較。
吸收曲線增加被認為對皮下注射吸收不佳的物質(zhì)，例如大分子和/或疏水物質(zhì)特別明顯。通常，大分子在皮下吸收不佳，這可能不僅是由于它們的大小與毛細血管孔大小有關(guān)，還可能由于它們的大小使它們通過間質(zhì)擴散緩慢?？梢岳斫獯蠓肿涌删哂惺杷?或親水特性的離散區(qū)域。相反，親水的小分子在皮下施用時通常吸收良好，在注射到真皮時吸收曲線與皮下施用后吸收相比可能沒有增加。本文提及的疏水物質(zhì)是指低分子量物質(zhì)，例如分子量小于1000道爾頓，其水溶性比大體上不溶解要低。
通過精確直接定向于真皮毛細血管床可以最好地實現(xiàn)上述PK和PD益處。例如使用小于約250微米外徑和小于2mm暴露長度的微型針實現(xiàn)。該系統(tǒng)可以用各種材料的已知方法制備，這些材料包括鋼、硅、陶瓷和其他金屬、塑料、聚合物、糖、生物和/或生物可降解材料，和/或它們的組合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)施用方法的某些特征可提供臨床上有用的PK/PD和劑量精確性。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在皮膚內(nèi)放置針出口明顯影響PK/PD參數(shù)。傳統(tǒng)或標(biāo)準規(guī)格針的出口的斜面有相當(dāng)大的暴露高度(出口的垂直上升)。雖然針尖被放置在真皮內(nèi)空間所需的深度，針出口的大的暴露高度使傳遞的物質(zhì)沉積在接近皮膚表面的較淺深度。結(jié)果，由于皮膚本身施加的反壓力和注射或輸注的液體積累形成的壓力使物質(zhì)趨向流出皮膚。有較大暴露高度的針出口在較深的部位仍會有效地封閉，而有相同暴露高度的針出口放置在真皮內(nèi)空間的較淺部位時不會有效地封閉。典型的是，針出口的暴露高度在0到約1mm。暴露高度在0mm的針出口沒有斜面，針出口在針尖。在這種情況下，針出口的深度與針穿透深度是一樣的。針出口的形成或是斜面或是通過通過針的側(cè)面有可測量暴露高度的開口。可以理解的是單個針可以有超過一個適合傳遞物質(zhì)到真皮空間的開口或出口。
還發(fā)現(xiàn)提高控制注射或輸注的壓力可以避免真皮內(nèi)(ID)施用時產(chǎn)生高的反壓力。通過直接在液體交接面施加恒定的壓力可以獲得更恒定的傳遞速度，這可以優(yōu)化吸收和獲得改善的藥物動力學(xué)。還可以控制傳遞速度和容積來防止傳遞部位的水皰形成和防止真皮進入裝置從皮膚推出的反壓力。獲得對挑選的物質(zhì)這些效果的合適的傳遞速度和容積可以只使用普通技術(shù)實驗來確定。多針之間增加的間隔有較寬的液體分布和增加的傳遞速度或較大的液體體積。而且，已發(fā)現(xiàn)真皮內(nèi)(ID)輸注或注射與傳統(tǒng)的皮下(SC)施用相比常產(chǎn)生較高的藥物起始血漿水平，特別是對于在體內(nèi)易于降解或清除的藥物或?qū)τ谄は?SC)脂肪組織有親和力的化合物或?qū)τ谕ㄟ^皮下(SC)基質(zhì)緩慢擴散的大分子。在許多情況下，這使得小劑量物質(zhì)可通過真皮內(nèi)(ID)途徑施用。
用于執(zhí)行本發(fā)明的施用方法包括藥物的推注和輸注傳遞和其他用于人類或動物的物質(zhì)。推注劑量是在相對短的時間段，通常小于10分鐘，在單一容積單位中傳遞的單一劑量。輸注使用包括在一個相對長的時間段，通常大于10分鐘，以選擇的速度施用液體，該速度可以是恒定或可變的。為了傳遞物質(zhì)，真皮進入裝置放置在靠近受試者的皮膚以在真皮內(nèi)空間提供直接的定向進入，一種或幾種物質(zhì)被傳遞或施用到真皮內(nèi)空間，在那里它們可以局部起作用或被血流吸收和全身性分布。該真皮進入裝置可以連接到包含可待傳遞的一種或幾種物質(zhì)的儲器。待傳遞或施用的一種或幾種物質(zhì)的形式包括其藥學(xué)上可接受的稀釋劑或溶劑、乳劑、懸液、膠體的溶液，微粒如或是懸浮或是分散的微顆粒和納米顆粒，以及相同的原位形成的介質(zhì)。從儲器傳遞到真皮內(nèi)空間可以是被動出現(xiàn)的，沒有對要傳遞的一種或幾種物質(zhì)使用外來的壓力或其他驅(qū)動裝置，和/或是主動出現(xiàn)的，使用壓力或其他驅(qū)動裝置。較佳的壓力產(chǎn)生裝置包括泵、注射器、彈性膜、氣體壓力、壓電、電動、電磁泵，或Belleville彈簧或洗滌機或它們的組合物。如果需要，物質(zhì)傳遞速度可以通過壓力產(chǎn)生裝置可變地控制。結(jié)果是，物質(zhì)進入真皮內(nèi)空間和以足夠產(chǎn)生臨床有效結(jié)果的量和速度吸收。
本文使用的術(shù)語“臨床有效結(jié)果”是指來自一種或幾種物質(zhì)的施用結(jié)果，臨床上有用的生物反應(yīng)包括在診斷和治療上有用的反應(yīng)。例如，疾病或情況的診斷測試或預(yù)防或治療是臨床有效結(jié)果。該臨床有效結(jié)果包括診斷結(jié)果，如在胰島素注射后腎小球濾過壓的測量，在注射ACTH后兒童中腎上腺皮質(zhì)功能的診斷，在注射膽囊收縮素時膽囊收縮和排泄膽汁的原因等等；以及治療結(jié)果，如注射胰島素時對血糖水平的臨床上適當(dāng)?shù)目刂?，在注射激素如甲狀旁腺激素或生長激素后對激素缺乏的臨床上適當(dāng)?shù)目刂?，在注射抗毒素時對毒性的臨床上適當(dāng)?shù)闹委煹鹊取?br> 根據(jù)本發(fā)明，可在真皮內(nèi)傳遞的物質(zhì)是包括藥學(xué)或生物活性物質(zhì)，這些物質(zhì)包括含有診斷制劑、藥物和其他提供治療或健康益處的物質(zhì)，例如營養(yǎng)品(nutraceuticals)?？捎糜诒景l(fā)明的診斷物質(zhì)包括大分子物質(zhì)例如胰島素、ACTH(例如促腎上腺皮質(zhì)素注射)，黃體化激素傳遞激素(例如鹽酸戈那瑞林)，生長激素傳遞激素(例如醋酸舍莫瑞林)，膽囊收縮素(辛卡利特)，甲狀旁腺激素和它的片段(例如醋酸特立帕肽)，甲狀腺傳遞激素和它的類似物(普羅瑞林)，分泌素等等。
可用于本發(fā)明的治療物質(zhì)包括Alpha-1抗胰蛋白酶、抗血管生成制劑、反義、布托啡諾、降鈣素和類似物、西利酶(Ceredase)、COX-II抑制劑、皮膚病制劑、雙氫麥角胺、多巴胺激動劑和拮抗劑、腦啡肽和其他阿片樣肽、表皮生長因子、紅細胞生成素和類似物、濾泡刺激激素、G-CSF、胰高血糖素、GM-CSF、格拉司瓊、生長激素和類似物(包括生長激素傳遞激素)、生長激素拮抗劑、水蛭素和水蛭素類似物如水蛭肽、IgE抑制劑、胰島素、促胰島素和類似物、胰島素樣生長因子、干擾素、白介素、黃體化激素、黃體化激素傳遞激素和類似物、肝素、低分子量肝素和其他天然的、改良的、或合成的糖胺聚糖(glycosamonoglycans)，M-CSF，甲氧氯普胺、咪達唑侖、單克隆抗體、聚二乙醇化抗體、聚二乙醇化蛋白質(zhì)或任何以親水或疏水聚合物或其他功能基團改良的蛋白質(zhì)、融合蛋白質(zhì)、單鏈抗體片段或與附著蛋白質(zhì)結(jié)合的單鏈抗體片段、大分子、或它的附加功能基團、麻醉性鎮(zhèn)痛劑、煙堿、非甾體抗炎劑、寡糖、昂丹司瓊、甲狀旁腺激素和類似物、甲狀旁腺激素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、前列腺素、重組可溶性受體、東莨菪堿、5-羥色胺激動劑和拮抗劑、西登那非、特布他林、溶血栓藥、組織纖溶酶原激活劑、TNF-和TNF拮抗劑、疫苗、有或沒有載體/輔藥、包括預(yù)防和治療抗原(包括但不限于亞單位蛋白質(zhì)、肽和多糖，多糖結(jié)合物、類毒素、基因基礎(chǔ)疫苗、活體減弱、重排列、滅活、完整細胞、病毒和細菌載體)與下列有關(guān)成癮、關(guān)節(jié)炎、霍亂、可卡因成癮、白喉、破傷風(fēng)、HIB、萊姆病、腦膜炎球菌、麻疹、腮腺炎、風(fēng)疹、水痘、黃熱病、呼吸道合胞病毒、蜱傳日本腦炎、肺炎球菌、鏈球菌、傷寒、流感、肝炎包括甲型、乙型、丙型、戊型、中耳炎、狂犬病、脊髓灰質(zhì)炎、HIV、副流感、輪狀病毒、Epstein Barr病毒、CMV、衣原體、非可分型嗜血桿菌、卡他莫拉菌、人乳頭瘤病毒、結(jié)核包括BCG、淋病、哮喘、動脈粥樣硬化、瘧疾、大腸桿菌、阿爾莰海默病、幽門螺桿菌、沙門氏菌、糖尿病、癌癥、單純皰疹、人乳頭瘤等其他物質(zhì)包括所有主要治療藥物如用于普通感冒的制劑、抗成癮、抗過敏、鎮(zhèn)吐藥、抗肥胖、抗骨質(zhì)疏松藥、抗感染藥、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、食欲抑制劑、抗關(guān)節(jié)炎藥、抗哮喘劑、抗驚厥藥、抗抑郁藥、抗糖尿病藥、抗組胺藥、消炎藥、抗偏頭痛制劑、抗暈動病制劑、抗惡心藥、抗腫瘤藥、抗帕金森病藥物、止癢藥、抗精神病藥、解熱藥、抗膽堿能藥、苯并二氮雜卓類拮抗劑、血管擴張藥，包括普通、冠脈、外周和腦、骨刺激劑、中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑、激素、催眠藥、免疫抑制劑、肌肉松弛藥、副交感神經(jīng)阻滯藥、擬副交感神經(jīng)藥、前列腺素、蛋白質(zhì)、肽、多肽和其他大分子、精神興奮藥、鎮(zhèn)靜藥和性功能減退和安定藥。
胰島素輸注數(shù)據(jù)的藥物動力學(xué)分析是按照以下進行的。漸進非線性最小平方回歸被用于從各單個動物分析胰島素濃度-時間數(shù)據(jù)。開始，經(jīng)驗雙指數(shù)等式適于陰性對照情況的胰島素濃度-時間數(shù)據(jù)。該分析假定殘余胰島素是第一級傳遞，傳遞的第一級速度常數(shù)是恢復(fù)參數(shù)，在傳遞部位有殘余胰島素濃度，傳遞有延滯時間，胰島素從系統(tǒng)性循環(huán)中排除是第一級速度常數(shù)。在這個分析階段參數(shù)恢復(fù)沒有內(nèi)在的重要性，只是說明循環(huán)的胰島素部分來自內(nèi)源。
分析的第二步涉及對在皮下或真皮內(nèi)輸注期間和之后的胰島素濃度-時間數(shù)據(jù)設(shè)定明確的隔室模型?；谠摂?shù)學(xué)模型的方案如圖1上部分所示[PK/PD模型圖]。胰島素輸注過程從t＝0到t＝240分鐘；在延滯時間(tlag2)后，在輸注部位的吸收通過第一級過程按照吸收速度常數(shù)Ka調(diào)節(jié)。吸收入系統(tǒng)性循環(huán)的胰島素分布到表觀容積V，受到未知的部分生物利用度F的污染，按照第一級常數(shù)K被清除?；謴?fù)的適合途徑由tlag2、Ka、V/F和K估計；與內(nèi)源性胰島素分布有關(guān)的參數(shù)(CR、tlag1、KR)按照常數(shù)處理，內(nèi)海性胰島素在分析的第一步中恢復(fù)。
參數(shù)估計以平均數(shù)±SD表示。在兩個不同的胰島素施用模式(皮下與真皮內(nèi)輸注)的特定參數(shù)中差異的顯著性是用配對斯圖頓特t-檢驗估算的。
胰島素輸注數(shù)據(jù)的藥物動力學(xué)分析按照以下計算。血漿葡萄糖濃度被用作胰島素藥理作用的替代。變量R(血漿葡萄糖濃度)與時間t響應(yīng)的變化模型為dRdt=kin-E·kout]]>其中kin是葡萄糖的零級輸注，Out是調(diào)節(jié)葡萄糖清除的第一級速度常數(shù)，E是按照S形Hill關(guān)系的胰島素效果。
E=Emax·CγEC50γ+Cγ]]>
其中Max是胰島素Out的最大刺激，EC50是Out刺激為一半最大時的胰島素濃度，C是胰島素濃度，γ是關(guān)系的Hill系數(shù)。起始模型使用血漿胰島素濃度作為藥理反應(yīng)的介體。但是，該方法沒有注意到血漿葡萄糖對血漿胰島素濃度增加反應(yīng)的延遲。所以，最終采用了效果-隔室模型方法，該方法中胰島素的效果是從假定的系統(tǒng)性藥物動力學(xué)隔室外圍的效果隔室中介導(dǎo)的。
該藥物動力學(xué)分析按照兩個步驟進行。在分析的第一步中，與葡萄糖分布有關(guān)的藥物動力學(xué)參數(shù)的起始估計(Out和葡萄糖分布的體積，Vglucose)是由在陰性對照情況下葡萄糖濃度-時間數(shù)據(jù)確定的。完全整合的藥物動力學(xué)-藥效學(xué)模型同時適用于陰性對照情況的葡萄糖濃度-時間數(shù)據(jù)和每個動物的每個胰島素傳遞情況(即每個支物獲得兩套藥效學(xué)參數(shù)一套來自皮下胰島素輸注/陰性對照數(shù)據(jù)的同時分析，一套來自真皮內(nèi)胰島素輸注/陰性對照數(shù)據(jù)的同時分析)。在所有的藥效學(xué)分析中，在對每個動物的胰島素濃度-時間數(shù)據(jù)的藥物動力學(xué)分析中獲得的控制胰島素分布的參數(shù)保持恒定。
所有其他藥物動力學(xué)分析是用本領(lǐng)域已知的相似軟件程序和技術(shù)的非隔室方法計算的。
已對發(fā)明作了大體上描述，下列特定的但不是限制性的實施例和


提出了各種例子來進行真皮進入，直接靶向藥物施用方法和提供改善的PK和PD效果的真皮施用藥物物質(zhì)的例子。
包括單一針的真皮進入微型裝置的代表性例子的制備是用34規(guī)格鋼原料(MicroGroup，Inc.，Medway，MA)和用800金剛砂礫磨輪磨制單一28°斜面。針在丙酮和蒸餾水中用連續(xù)超聲處理清潔，用蒸餾水流動檢查。用UV處理的環(huán)氧樹脂將微型針固定到小規(guī)格導(dǎo)管裝置(Maersk Medical)。針長度用機械指數(shù)標(biāo)定盤設(shè)定，導(dǎo)管裝置的軸心作為深度限制的控制，用光學(xué)顯微鏡確定。為了實驗使用各種長度的針，暴露的針長度用機械指數(shù)標(biāo)定盤調(diào)節(jié)到0.5，0.8，1，2或3mm。與液體測量裝置(或是泵或是注射器)的連接是通過在導(dǎo)管進口處完整的Luer適配器。在注射中，針垂直于皮膚表面插入，或是保持在適當(dāng)位置用柔和的手部壓力進行推注傳遞，或是用醫(yī)學(xué)膠粘帶保持垂直用于較長時間輸注。在注射前和注射后立即檢查裝置的功能和液體流動。該Luer Lok單個針導(dǎo)管設(shè)計在下文中被稱為SS1_34。
另一個真皮進入排列微型裝置的制備包括從丙烯酸聚合物機械加工的1”直徑盤，從中心進口以低體積液體通道分流到各單個針。液體輸入是通過連接于Hamilton微型注射器的低體積導(dǎo)管線路進行的，傳遞速度是通過注射器泵控制的。針按照15mm直徑的環(huán)形式樣安置在盤中。構(gòu)造了三針和六針排列，針與針之間的距離分別是12和7mm。所有排列設(shè)計使用單斜面，1mm長的34G不銹鋼微型針。距離12mm的三針導(dǎo)管設(shè)計在下文被稱為SS3_34B，距離7mm的六針導(dǎo)管設(shè)計在下文被稱為SS6_34A。
另一個真皮進入排列微型裝置的制備包括從丙烯酸聚合物機械加工的11mm直徑盤，從中心進口以低體積液體通道分流到各單個針。液體輸入是通過連接于Hamilton微型注射器的低體積導(dǎo)管線路進行的，傳遞速度是通過注射器泵控制的。針按照約5mm直徑的環(huán)形式樣安置在盤中。約4mm距離的三針排列如上文所述連接于導(dǎo)管。針長度分別為1mm，2mm，3mm的設(shè)計在下文中被稱為SS3S-34-1，SS3C_34_2，和SS3S_34_3。
另一個真皮進入真皮內(nèi)(ID)輸注裝置的構(gòu)建使用不銹鋼30規(guī)格針，在接近針尖處有90度角彎曲，所以用于皮膚穿透的可用長度是1-2mm。針出口(針尖)在針插入時皮膚中的深度是1.7-2.0mm，針出口的總暴露長度是1.0-1.2mm。該設(shè)計在下文中被稱為SSB1_30。
實施例1在豬中緩慢輸注真皮內(nèi)(ID)胰島素傳遞表明，使用中空、硅基的單腔微型針(總長2mm和200×100μm OD，對應(yīng)約33規(guī)格)，出口從針尖1.0μm(暴露高度100μm)，使用本領(lǐng)域已知的方法制造(美國專利5,928,207)和與微孔導(dǎo)管配合(Disetronic)。微型針的末端被置于塑料導(dǎo)管和環(huán)氧樹脂接合以形成深度限制的軸。針出口被放置在環(huán)氧軸下大約1mm，從而限制針出口穿過皮膚大約1mm，對應(yīng)于豬真皮內(nèi)空間的深度。導(dǎo)管連接于控制液體傳遞的MiniMed 507胰島素泵。微型針的末端被置于塑料導(dǎo)管和環(huán)氧樹脂接合以形成深度限制的軸。針出口被放置在環(huán)氧軸下大約1mm，從而限制針出口穿過皮膚大約1mm，對應(yīng)于豬真皮內(nèi)空間的深度。液體流動通路的開放用視覺觀察確定，在標(biāo)準1-cc注射器產(chǎn)生的壓力下未觀察到阻塞。導(dǎo)管通過導(dǎo)管出口上完整的Luer接口連接于外部的胰島素輸注泵(MiniMed 507)。該泵中注有HumalogTM(Lispro)胰島素(Eli Lilly，Indianapolis，IN)，導(dǎo)管和微型針按照制造商的說明注入胰島素。Sandostatin(Sandoz，East Hnover，NJ)溶液通過靜脈內(nèi)(IV)輸注施用麻醉豬并抑制基礎(chǔ)胰腺功能和胰島素分泌。在合適的誘導(dǎo)時間和基線配樣后，灌注的微型針被垂直插入動物側(cè)腹的皮膚表面直至軸停止。使用2U/hr的速度輸注胰島素并保持4小時。間歇采取血液樣品并分析血清胰島素濃度和血液葡萄糖值。輸注前的基線胰島素水平是分析的背景檢測水平。在輸注開始后，血清胰島素水平顯示與程序的輸注速度相應(yīng)的增加。相對于沒有胰島素輸注的陰性對照(NC)，血液葡萄糖水平也顯示相應(yīng)的下降。在此實驗中，表明微型針足夠突破皮膚屏障和以藥學(xué)上相應(yīng)的速度在體內(nèi)傳遞藥物。說明真皮內(nèi)(ID)輸注胰島素是藥物動力學(xué)上可接受的施用途徑，也說明了血液葡萄糖下降的藥效學(xué)反應(yīng)。對真皮內(nèi)(ID)輸注的PK參數(shù)的計算表明胰島素吸收比通過皮下(SC)施用更快。從真皮內(nèi)(ID)空間的吸收幾乎立即開始在吸收前的延滯時間(tlag)對真皮內(nèi)(ID)和皮下(SC)分別是0.88對13.6分鐘。從施用部位攝取的速度增加了大約3倍，對真皮內(nèi)(ID)和皮下(SC)分別是Ka＝0.0666對0.0225min-1。通過真皮內(nèi)(ID)施用傳遞的胰島素的生物利用度比皮下(SC)施用增加大約1.3倍。
實施例2使用真皮內(nèi)(ID)和皮下(SC)推注施用進行Lilly Lispro快速作用胰島素的推傳遞。真皮內(nèi)(ID)注射微型裝置是真皮進入排列設(shè)計SS3_34。10國際胰島素單位(U)分別對應(yīng)于100μL體積，被施用到糖尿病的Yucatan Mini豬。試驗動物事先通過化學(xué)消融胰島細胞造成糖尿病，不能分泌胰島素。試驗動物接受胰島素注射，或是通過微型針排列或是通過標(biāo)準30GX 1/2英寸。針側(cè)面插入皮下(SC)組織空間。使用商品化化學(xué)發(fā)光分析試劑盒(Immulite，Los Angeles，CA)檢測循環(huán)的血清胰島素水平，使用血液葡萄糖條測定血液葡萄糖值。真皮內(nèi)(ID)注射是通過手動壓力使用分析微型注射器實現(xiàn)的，施用超過大約60秒。比較起來，皮下(SC)給藥只需要2-3秒。參考圖1，當(dāng)通過真皮內(nèi)(ID)途徑施用時，推注施用后顯示血清胰島素水平更快迅速的攝取和注射胰島素的分布。真皮內(nèi)(ID)和皮下(SC)施用相比，得到最大濃度(Tmax)的時間更短，獲得的最大濃度(Cmax)更高。此外，圖2也顯示了對施用胰島素的藥效學(xué)生物反應(yīng)，通過血液葡萄糖(BG)減少的測定，顯示BG中更快和更大的變化，由于在真皮內(nèi)(ID)施用后早期有更多胰島素可利用。
實施例3Lilly Lispro被認為是快速作用胰島素，相對于天然人胰島素在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)上有稍改變。Hoechst普通胰島素保持了天然人胰島素的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，在化學(xué)上相似，但是通過傳統(tǒng)的皮下(SC)途徑施用時其攝取比Lispro慢。兩類胰島素都通過真皮內(nèi)(ID)途徑推注施用以確定通過此途徑是否有可識別的攝取上的差異。使用真皮進入微型裝置設(shè)計SS3_34將各類胰島素5U施用到真皮內(nèi)(ID)空間。胰島素濃度對時間的數(shù)據(jù)在圖3中顯示。當(dāng)通過真皮內(nèi)(ID)途徑施用時，普通和快速作用胰島素的PK曲線基本上相同，兩類胰島素都顯示出比傳統(tǒng)皮下(SC)途徑使用Lispro較快的攝取。這證明真皮內(nèi)(ID)施用的攝取機理較少受到施用物質(zhì)中較小生化變化的影響，和真皮內(nèi)(ID)傳遞對普通胰島素提供了有利的PK攝取曲線，這優(yōu)于皮下(SC)施用快速作用胰島素。
實施例4通過有不同長度的針的微型針排列對Lilly Lispro快速作用胰島素的推注傳遞來說明藥物精確沉積到真皮空間對獲得相對于皮下(SC)有利和有區(qū)別的PK是必要的。因此，使用真皮進入設(shè)計SS3_34施用Lilly Lispro快速作用胰島素。制作了同樣針排列構(gòu)型的附加的微型裝置，由此微型裝置排列的暴露的針長度被加長以包括針長度為2和3mm的排列。Yucatan Mini豬平均總真皮厚度范圍在1.5-2.5mm。因此胰島素沉積被認為是在真皮內(nèi)，對于1mm，2mm，和3mm長度的針分別大約在真皮/皮下(SC)交界，低于真皮和在皮下(SC)內(nèi)。推注胰島素施用如實施例2所述。平均胰島素濃度對時間如圖4所示。數(shù)據(jù)清楚地顯示隨著微型針長度增加，產(chǎn)生的PK曲線開始與皮下(SC)使用更相似。數(shù)據(jù)證明直接定向真皮空間的益處，該益處包括快速攝取和分布，和高起始濃度。由于數(shù)據(jù)是許多例子的平均值，它們不顯示較長的2和3mm微型針的PK曲線中個體之間可變度的增高。該數(shù)據(jù)證明由于皮膚厚度在不同個體之間和甚至在一個體中不同，精確定向真皮空間的較短的針長度在PK曲線中更可重復(fù)，因為它們更持續(xù)地放置藥物在相同的組織隔室中。該數(shù)據(jù)證明放置或施用物質(zhì)到較深的真皮空間，或部分或全部進入皮下(SC)空間的較長的微型針與淺的、直接定向施用到高度形成血管的真皮區(qū)域相比會減少或消除PK的益處。
實施例5Lantus長效胰島素的推注傳遞是通過真皮內(nèi)(ID)途徑傳遞的。Lantus是注射時施用部位形成微型沉淀物的胰島素溶液。這些微型沉淀物在體內(nèi)緩慢分解提供(根據(jù)制造商的文獻)比其他現(xiàn)有的長效胰島素如結(jié)晶鋅沉淀(如Lente，NPH)更穩(wěn)定的低水平循環(huán)胰島素。使用真皮進入設(shè)計SS3_34，通過如前所述的標(biāo)準皮下(SC)方法施用Lantus胰島素(10U劑量，100μL)到糖尿病的Yucatan Mini豬。參考圖5，通過真皮內(nèi)(ID)途徑施用時，獲得相對于皮下(SC)類似的PK曲線。微型區(qū)別包括在真皮內(nèi)(ID)胰島素傳遞后立即有稍高的“爆發(fā)”。這證明通過真皮內(nèi)(ID)施用可獲得甚至很高分子量的化合物或小顆粒的攝取。更重要的是，這支持以下事實，體內(nèi)的生物清除機制沒有明顯受到施用途徑的改變，也沒有因使用藥物物質(zhì)的方法而改變。對藥物化合物極重要的是有長的循環(huán)半衰期(例子大的可溶性受體化合物或其他癥治療的抗體，或化學(xué)修飾的種類如聚二乙醇化藥物)。
實施例6人粒細胞集落刺激因子(GCSF)(Neupogen)的推注真皮內(nèi)(ID)傳遞是通過真皮進入設(shè)計SS3_34B(排列)或SS1_34(單個針)施用到Y(jié)ucatan Mini豬。通過Harvard注射器泵控制傳遞速度和施用超過1-2.5分鐘時間。圖6顯示通過對GCSF特異的ELISA免疫測定檢測血漿中GCSF的PK利用度。通過靜脈內(nèi)(IV)和皮下(SC)傳遞的施用被作為對照。參考圖6 GCSF的推注真皮內(nèi)(ID)傳遞顯示與真皮內(nèi)(ID)傳遞有關(guān)的更迅速的攝取。Cmax在大約30-90分鐘獲得，皮下(SC)是120分鐘。通過更高的曲線下的面積(AUC)所示的近似因子2也明顯增加了生物利用度。GCSF的循環(huán)水平在延長時期內(nèi)可檢測出，說明真皮內(nèi)(ID)傳遞未改變對藥物的內(nèi)在生物清除機制或速度。這些數(shù)據(jù)也顯示裝置設(shè)計對真皮內(nèi)(ID)空間快速攝取藥物的影響很小。參考圖7中的數(shù)據(jù)也顯示與陰性對照(無GCSF施用)有關(guān)的施用GCSF產(chǎn)生白血細胞擴展的程度和時間過程。白血細胞(WBC)計數(shù)是通過標(biāo)準細胞計數(shù)臨床獸醫(yī)方法確定的，真皮內(nèi)(ID)傳遞顯示了相同的臨床上顯著的生物學(xué)結(jié)果。雖然所有的方法有近似相等的PD結(jié)果，該數(shù)據(jù)提示真皮內(nèi)(ID)傳遞由于有大約2倍的生物利用度增加，與皮下(SC)相比可用一半劑量獲得基本相同的生理結(jié)果。
實施例7使用肽藥物實體人甲狀旁腺激素1-34(PTH)進行真皮內(nèi)(ID)施用實驗。PTH輸注4小時，接著2小時清除。通過標(biāo)準31規(guī)格針使用“夾起”(pinch-up)技術(shù)在側(cè)面插入皮下(SC)空間。真皮內(nèi)(ID)輸注是通過真皮進入微型裝置設(shè)計SSB1_30(不銹鋼30規(guī)格針，在接近針尖處有90度角彎曲，所以皮膚穿入的可用長度是1-2mm)。當(dāng)針插入時針出口(針尖)在皮膚中的深度是1.7-2.0mm。0.64mg/mL PTH溶液以75μL/hr的速度輸注。流動速度通過Harvard注射器泵控制。重量標(biāo)準化傳遞曲線顯示較大的曲線下面積(AUC)說明較高的生物利用度，較早采樣時間點(如15和30分鐘)的較高峰值說明真皮內(nèi)(ID)傳遞更迅速地起效，在輸注結(jié)束后快速減少(也說明快速攝取，沒有長效效應(yīng))。
實施例8通過微型針裝置傳遞的胰島素和Neupogen的生物利用度Humalog快速作用胰島素(lispro)和Neupogen集落刺激因子的生物利用度的藥物動力學(xué)參數(shù)是用非隔室數(shù)據(jù)分析確定的。生物利用度是由測量的濃度曲線下面積(AUC)對每個給藥途徑的時間血清曲線計算的用于劑量調(diào)整。例如，一種血管外施用途徑與靜脈內(nèi)(IV)施用劑量的絕對生物利用度(F)是使用下列等式計算的F=AUCrouteAUCiv·DoseivDoseroute]]>施用方法間的相對生物利用度是用類似方法對兩個非血管給藥途徑進行計算的。在如上所述的皮下(SC)或真皮內(nèi)(ID)傳遞以后測量Humalog胰島素和Neupogen的血液水平。
Humalog胰島素以2U/h速度輸注超過4小時，通過真皮內(nèi)Hexsil微型針和標(biāo)準皮下(SC)導(dǎo)管針，相對生物利用度是1.29+/-0.12(n＝3重復(fù))。這說明通過真皮內(nèi)途徑施用胰島素，生物利用度增加約30％。生物利用度的增加產(chǎn)生(1-1/1.29)，或22.5％的劑量節(jié)約效應(yīng)。換句話說，為了獲得與標(biāo)準皮下(SC)注射相同的血液胰島素水平，在真皮內(nèi)施用只需要皮下(SC)劑量的77.5％。
對于Neupogen，兩個真皮內(nèi)(ID)施用途徑和皮下(SC)之間相對于靜脈內(nèi)(IV)施用計算出的絕對生物利用度如表1所示(n＝6次重復(fù))。對于每個真皮內(nèi)(ID)微型針施用方法，Neupogen的絕對生物利用度是約60％，相對于皮下(SC)的42％。兩個真皮內(nèi)(ID)施用途徑的相對生物利用度相對于皮下(SC)大約增加40-45％。因此，為獲得相同血液水平的Neupogen，真皮內(nèi)傳遞只需要皮下(SC)劑量的平均約70％(42/60)。
表1
關(guān)于其他在真皮內(nèi)有利地傳遞以適當(dāng)減少劑量的物質(zhì)可以通過常規(guī)實驗進行類似測定。對于確定隨時間的血液水平和計算AUC的合適方法是藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中熟練技術(shù)人已知的。應(yīng)理解的是，由于減少30％或更多劑量的能力產(chǎn)生的成本節(jié)省對許多藥物都會是真實的。
上述例子和結(jié)果說明使用多點排列真皮內(nèi)(ID)施用和單個針施用的本發(fā)明的傳遞方法產(chǎn)生以比皮下(SC)注射較高的Cmax更迅速的攝取。真皮內(nèi)(ID)攝取和分布在表面上未受到裝置幾何參數(shù)，使用約0.5到1.7mm的針長度、針的數(shù)量和針間距離的影響。未發(fā)現(xiàn)生物吸收的濃度限制，PK曲線主要受到基于濃度的傳遞速度的影響。真皮內(nèi)(ID)施用的主要限制是總體積和用于無漏滴注外源物質(zhì)到密集組織隔室的測量體積的輸注速度限制。由于藥物從真皮內(nèi)(ID)空間的吸收似乎對裝置設(shè)計和測量體積的輸注速度不敏感，許多配方/裝置組合可用來克服這些限制和提供所要求或所需的治療曲線。例如，體積限制的給藥方案可以通過使用更濃縮的制劑或增加滴注部位的總數(shù)來防止。
通常，本文所述方法中通過真皮進入微型針裝置的真皮內(nèi)(ID)傳遞提供了一個更容易進入和可重復(fù)的具有高生物利用度的非腸道傳遞途徑，同樣提供了通過調(diào)節(jié)裝置輸注參數(shù)來調(diào)節(jié)血漿曲線的能力，因為攝取速度是不受到生物攝取參數(shù)限制的。
在前述的例子中，本發(fā)明使用的方法說明了體內(nèi)傳遞具有大大改善的藥學(xué)相關(guān)速度的藥物。該數(shù)據(jù)說明按照本發(fā)明的方法其他用于人類的藥物也可期望獲得所述的真皮內(nèi)(ID)施用的改善的藥理結(jié)果。
所有本文中引用的參考文獻被納入作為參考。本文中參考文獻的討論只是為了總結(jié)文獻作者的主張，并不承認任何參考文獻組成有關(guān)專利性的現(xiàn)有技術(shù)。申請人保留詢問引用參考文獻的準確性和相關(guān)性的權(quán)利。
權(quán)利要求
1.一種減少必須施用于患者以獲得治療效果的治療物質(zhì)的量的方法，所述方法包括通過至少一個小規(guī)格中空針施用物質(zhì)，該針有暴露高度在0和1mm之間的出口，所述出口插入皮膚的深度在0.3mm和2mm之間，所以物質(zhì)的傳遞發(fā)生在0.3mm和2mm之間的深度。
2.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于注射包括針插入傳遞物質(zhì)的深度在表皮下至少約0.3mm到不超過表皮下2mm。
3.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于施用包括針插入到皮膚的深度至少約0.3mm和不超過約2mm。
4.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于施用物質(zhì)的時間段不超過10分鐘。
5.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于施用物質(zhì)的時間段超過10分鐘。
6.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于與皮下注射相比，劑量減少了至少10％。
7.權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于劑量減少了至少20％。
8.權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于劑量減少了至少30％。
9.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于物質(zhì)是肽或蛋白質(zhì)。
10.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于物質(zhì)施用的速度在1nL/min和200mL/min之間。
11.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是激素。
12.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是核酸。
13.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是疏水性的。
14.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是親水性的。
15.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于針是大體上垂直插入到皮膚。
16.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于物質(zhì)選自胰島素、粒細胞刺激因子和PTH。
17.權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于物質(zhì)是核酸。
18.一種減少必須施用于患者以獲得治療效果的治療物質(zhì)的量的方法，所述方法包括通過一個或多個有適合選擇性傳遞物質(zhì)到真皮以獲得在真皮中的物質(zhì)吸收的長度和出口的微型針在真皮內(nèi)注射或輸注物質(zhì)。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于微型針的長度從約0.5mm到約1.7mm。
20.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于微型針是30到34規(guī)格針。
21.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于微型針有0到1mm的出口。
22.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于微型針配置在傳遞裝置中，該裝置定位微型針垂直于皮膚表面。
23.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于微型小針包含微型針的排列。
24.權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于排列包括3個微型針。
25.權(quán)利要求23所述的方法，其特征在于排列包括6個微型針。
26.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于施用物質(zhì)的時間段不超過10分鐘。
27.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于施用物質(zhì)的時間段超過10分鐘。
28.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于與皮下注射相比，劑量減少了至少10％。
29.權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于劑量減少了至少20％。
30.權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于劑量減少了至少30％。
31.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于物質(zhì)是肽或蛋白質(zhì)。
32.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于物質(zhì)施用的速度在1nL/min和200mL/min之間。
33.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是激素。
34.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是核酸。
35.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是疏水性的。
36.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于所述物質(zhì)是親水性的。
37.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于微型針是大體上垂直插入到皮膚。
38.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于物質(zhì)選自胰島素、粒細胞刺激因子和PTH。
39.權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于物質(zhì)是核酸。
40.一種減少必須施用于患者以獲得治療效果的藥學(xué)物質(zhì)的量的方法，所述方法包括通過一個或多個有適合選擇性傳遞物質(zhì)到真皮以獲得在真皮中的物質(zhì)吸收的長度和出口的微型針在真皮內(nèi)注射或輸注物質(zhì)。
41.權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于與皮下注射相比，劑量減少了至少10％。
42.權(quán)利要求41所述的方法，其特征在于劑量減少了至少20％。
43.權(quán)利要求42所述的方法，其特征在于劑量減少了至少30％。
44.權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于微型針的長度從約0.5mm到約1.7mm。
45.權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于微型針是30到34規(guī)格針。
46.權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于微型針有0到1mm的出口。
47.權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于微型針配置在傳遞裝置中，該裝置定位微型針垂直于皮膚表面。
48.權(quán)利要求40所述的方法，其特征在于微型針包含微型針的排列。
49.權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于排列包括3個微型針。
50.權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于排列包括6個微型針。
51.一種減少必須傳遞到受試者以獲得治療或診斷效果的生物活性物質(zhì)的量的方法，所述方法包括a)使用具有真皮進入裝置的設(shè)備接觸受試者的皮膚，該設(shè)備將有效量的生物活性物質(zhì)精確定向到真皮空間；和b)傳遞所述物質(zhì)到真皮空間。
52.權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于與皮下注射相比，劑量減少了至少10％。
53.權(quán)利要求52所述的方法，其特征在于劑量減少了至少20％。
54.權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于劑量減少了至少30％。
55.權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于該設(shè)備包括注射器、輸注泵、壓電泵、電動泵、電磁泵或Belleville彈簧的液體驅(qū)動裝置。
56.權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于真皮進入裝置包括長度從約0.5到約1.7mm-mm的一個或多個中空微型套管。
57.權(quán)利要求51所述的方法，其特征在于真皮進入裝置包括具暴露高度在0和1mm間的出口的一個或多個中空微型套管。
58.一種減少必須傳遞到受試者以獲得治療或診斷效果的生物活性物質(zhì)的量的方法，所述方法包括a)使用具有真皮進入裝置的設(shè)備接觸受試者的皮膚，該設(shè)備精確定向到受試者的真皮空間；和b)以1nL/min到200mL/min的速度傳遞有效量的生物活性物質(zhì)。
59.權(quán)利要求58所述的方法，其特征在于與皮下注射相比，劑量減少了至少10％。
60.權(quán)利要求59所述的方法，其特征在于劑量減少了至少20％。
61.權(quán)利要求60所述的方法，其特征在于劑量減少了至少30％。
62.權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于真皮進入裝置有一個或多個中空微型套管，該套管插入所述受試者皮膚的深度從約0.5到約2.0mm。
63.權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于真皮進入裝置包括暴露高度在0和1mm間的出口的一個或多個中空微型套管。
64.一種治療病理情況的癥狀的方法，所述方法包括通過至少一個小規(guī)格中空針施用有效量的治療物質(zhì)，該針有暴露高度在0和1mm之間的出口，所述出口插入皮膚的深度在0.3mm到2mm之間，所以物質(zhì)的傳遞發(fā)生在0.3mm到2mm之間的深度，其特征在于該有效量小于減輕同樣癥狀的皮下注射施用的量。
65.一種治療病理情況的癥狀的方法，所述方法包括通過一個或多個有適合選擇性傳遞物質(zhì)到真皮以獲得在真皮中的物質(zhì)吸收的長度和出口的微型針在真皮內(nèi)注射或輸注有效量的治療物質(zhì)，其特征在于該有效量小于減輕同樣癥狀的皮下注射施用的量。
66.一種治療病理情況的癥狀的方法，所述方法包括通過一個或多個有適合選擇性傳遞物質(zhì)到真皮以獲得在真皮中的物質(zhì)吸收的長度和出口的微型針在真皮內(nèi)注射或輸注物質(zhì)來施用有效量的藥學(xué)物質(zhì)，其特征在于該有效量小于減輕同樣癥狀的皮下注射使用的量。
67.一種通過對受試者傳遞有效量的生物活性物質(zhì)治療病理情況的癥狀的方法，所述方法包括a)使用有真皮進入裝置的設(shè)備接觸受試者的皮膚，該設(shè)備將有效量的生物活性物質(zhì)精確定向到真皮空間；和b)傳遞所述物質(zhì)到真皮空間；其特征在于該有效量小于減輕同樣癥狀的皮下注射使用的量。
68.一種通過對受試者傳遞有效量的生物活性物質(zhì)治療病理情況的癥狀的方法，所述方法包括a)使用有真皮進入裝置的設(shè)備接觸受試者的皮膚，該設(shè)備精確定向到受試者的真皮空間；和b)以1nL/min到200mL/min的速度傳遞有效量的生物活性物質(zhì)；其特征在于該有效量小于減輕同樣癥狀的皮下注射使用的量。
全文摘要
在皮膚的真皮內(nèi)層中施用具有改進生物利用疫的物質(zhì)的方法和設(shè)備。
文檔編號A61M5/30GK1638826SQ02828119
公開日2005年7月13日 申請日期2002年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月28日
發(fā)明者R·J·佩蒂斯, J·A·唐, P·G·阿爾查斯, 諾埃爾·G·哈維 申請人:貝克頓迪肯森公司