專利名稱：多胺的組成、合成及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及開鏈(環(huán))、閉環(huán)、線性分支的和/或取代的多胺的合成方法和合成物，從多胺衍生的酪氨酸磷酸酶抑制劑/PPARα和PPARγ部分激動劑/部分拮抗劑，用于治療哺乳動物個體神經(jīng)的，心血管的，內(nèi)分泌和其他紊亂，以及更具體涉及治療帕金森氏病，阿爾茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病，賓斯萬格氏病(Binswanger’s disease)，橄欖體腦橋小腦變性(Olivopontine Cerebellar Degeneration)，Lewy體病，糖尿病，中風(fēng)，動脈粥樣硬化，心肌局部缺血，心肌癥，腎病，缺血，青光眼，老年性耳聾，癌癥，骨質(zhì)疏松癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，多發(fā)性硬化以及在接觸毒素時作為解毒劑。
化學(xué)和治療背景化學(xué)本發(fā)明描述七組多胺，(1)通過1，3-丙烯和/或乙烯基連接的直鏈占優(yōu)的四胺和多胺，那些衍生自1，3-雙-[(2’-氨基乙基)-氨基]丙烷的四胺和多胺(2，3，2-四胺)；(2)通過1，3-丙烯和/或乙烯基連接的支鏈占優(yōu)的四胺和多胺；(3)通過1，3-丙烯和/或乙烯基連接的環(huán)多胺，那些衍生自大環(huán)1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(cyclam)的環(huán)多胺；(4)通過一個或多個1，3-丙烯和/或乙烯基連接的直鏈，支鏈和環(huán)形多胺的組合；(5)取代的多胺；(6)連接有直鏈或支鏈、衍生后形成酪氨酸磷酸酶抑制劑分子的多胺；以及(7)連接有直鏈或支鏈的2，2’-二氨基聯(lián)苯的衍生物。在所述化合物的集合中，大多數(shù)現(xiàn)在是未知的，但是也有少數(shù)先前已經(jīng)制備。
遺傳性和獲得性線粒體DNA損傷病帶有輕微的線粒體DNA堿基取代的個體會表現(xiàn)出晚期發(fā)作的疾病，象帕金森氏病，阿爾茨海姆氏病和家族性耳聾，但是帶有中度的有害堿基取代的人會發(fā)展出II型糖尿病、Leber遺傳性視神經(jīng)疾病、肌陣攣癲癇和粗糙紅纖維病(MERRF)。帶有嚴重的有害堿基取代的個體會發(fā)展出幼兒期發(fā)作的心肌癥、張力障礙和Leigh氏綜合癥。WallaceD.C.(1992a，b)建議老年性的和普通的變性疾病來自于由遺傳性的氧化磷酸化(OXPHOS)基因缺陷和獲得性體細胞突變引起的能量減退。輕度的線粒體脫氧核糖核酸(DNA)重排和復(fù)制引起母系遺傳的成年發(fā)作的糖尿病和耳聾。更嚴重的重排和缺失已經(jīng)與成年發(fā)作的慢性漸進性眼外肌癱瘓(CPEO)和Kearns-Sayre綜合癥(KSS)以及Pearson氏骨髓/胰腺綜合癥相聯(lián)系。原初的氧化磷酸化(OXPHOS)疾病通常發(fā)作延遲、具有器官選擇性和偶爾發(fā)生的、漸進的過程。例如與線粒體腦病、乳酸病和類似中風(fēng)的發(fā)作(MELAS)相關(guān)的A3243G突變可以導(dǎo)致純的心肌癥、純的糖尿病和耳聾、或純的眼外肌癱瘓(Naviaux R.K.2000)。
當(dāng)用8-羥基-2’-脫氧鳥嘌呤核苷測量時，線粒體和核DNA的氧化損傷水平隨著衰老而增加(Mecocci P.等1993)，并在阿爾茨海姆氏病中有線粒體DNA的氧化損傷發(fā)生(Mecocci P.等1994和1998)。
某些器官可能由于缺少保護物質(zhì)而更易于受到氧化損傷，例如尿酸是一種抗氧化劑和過渡金屬離子螯合劑(Ames B.N.等1981)，它在腦中不存在，這可能限制了從局部缺血重新灌注損傷和金屬積累后中風(fēng)獲得恢復(fù)。
線粒體機DNA機能發(fā)生障礙的疾病的例子在帕金森氏癥中，由于失去了內(nèi)源性的多胺，還原型谷胱苷肽減少，從而降低了谷胱苷肽過氧化物酶的活性，使得氧化損傷得以發(fā)生。氧化損傷將線粒體DNA分解成幾百種類型的線粒體DNA片段，引起凋亡因子的釋放和細胞死亡(Ozawa T.等1997)。
在腦組織中線粒體DNA的缺失也隨著衰老而增加，這種增加在腦中的不同區(qū)域是不同的(Corral-Debrinski M.等1992)，在黑體和紋狀體中缺失最高(Soong N.W.等1992)，并在阿爾茨海姆氏病中缺失也是區(qū)域性分布的(Corral-Debrinski M.等1994)。環(huán)境因子和核基因的缺陷可以引起線粒體疾病，這是由于易于發(fā)生多個線粒體DNA的缺失或線粒體DNA量的定量減少。在疊氮胸苷(AZT)療法中線粒體DNA會發(fā)生可逆的減少(Arnaudo E.等1991)。阿霉素抑制線粒體細胞色素C氧化酶(COX II)基因的轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致心肌癥(Papadopoulou L.C.等1999)。已經(jīng)觀察到了線粒體DNA中引起定性和定量變化的孟德爾式的特征(Zeviani M.等1995)。核隱性因子也可以影響線粒體的翻譯，引起與衰老相關(guān)的呼吸缺陷(Isobe K.等1998)。Wolfram綜合癥可以由線粒體或核基因的缺陷而引起(Bu X.等1993)。
具有神經(jīng)性表象的線粒體紊亂包括眼瞼下垂、眼肌癱瘓、不耐運動、易疲勞性、肌病、運動失調(diào)、癲癇、肌陣攣、中風(fēng)、視神經(jīng)疾病、感覺神經(jīng)性聽覺喪失、癡呆、外周神經(jīng)疾病、頭痛、張力障礙、骨髓病。具有全身性表象的線粒體紊亂包括心肌癥、心臟傳導(dǎo)缺陷、身材矮小、白內(nèi)障、色素性視網(wǎng)膜病、代謝性酸中毒、惡心和嘔吐、肝病、腎病、腸假性梗阻、全血細胞減少、鐵粒幼紅細胞性貧血、糖尿病、外分泌性胰腺機能障礙和甲狀旁腺機能減退。
神經(jīng)變性紊亂中的DNA損傷線粒體DNA不被組蛋白保護，缺少嘧啶二聚體修復(fù)系統(tǒng)(ClaytonDA等1974)。線粒體DNA的半衰期為6到10天，相對較短，與此相比，核DNA的半衰期可以長達一個月。聚合酶γ的插入錯誤頻率大約為每7000堿基有1個，導(dǎo)致每個復(fù)制周期產(chǎn)生2-3個錯配核苷酸。缺氧誘導(dǎo)對核DNA的損傷，對線粒體DNA而言損傷程度更高(EnglanderE.等1999)。在神經(jīng)元和皮質(zhì)神經(jīng)膠質(zhì)細胞中，在衰老過程中核和線粒體DNA的修復(fù)降低(Schmitz C.等1999)。在帕金森氏癥病人的黑體、背縫核和occulomotor核中8-羥基鳥苷(8-OHG)的免疫反應(yīng)性增加了，并在橄欖體腦橋小腦變性(OCD或MSA)和Lewy體病病人的黑體中8-OHG的免疫反應(yīng)性也增加了。建議是Lewy體使線粒體變質(zhì)(Gai W.P.等1977)。線粒體盡管不是完全地、但卻是部分地修復(fù)由博來霉素引起DNA損傷(Shen C.1995)。多胺促進X-射線誘導(dǎo)的DNA鏈斷裂的修復(fù)(Snyder R.D.1989)。由α-二氟甲基鳥氨酸(DFMO)引起的多胺的損耗增加了由1，3-雙(2氯乙基)-1-硝基脲(BCNU)引起的鏈斷裂的數(shù)量(Cavanaugh P.F.等1984)。生理濃度的精胺和亞精胺防止由超氧化物(1O2)誘導(dǎo)的單鏈DNA斷裂(Khan A.U.等1992)。L-DOPA和Cu(II)產(chǎn)生有反應(yīng)活性的氧，將鳥嘌呤轉(zhuǎn)化為8-羥基鳥嘌呤，引起DNA鏈的斷裂(Husain S.等1995)。在色素沉積過程中發(fā)生由金屬催化的從多巴胺和相關(guān)的胺類到醌和半醌的氧化反應(yīng)，在帕金森氏癥和Lou Gehrig氏病中可能聚集細胞的損傷(Levay G.等1997)。黑色素和Cu(II)一起也能夠引起DNA鏈斷裂(Husain S.等1997)。在阿爾茨海姆氏病病人的腦脊液中銅的濃度增加了2.2倍，血漿銅藍蛋白的濃度也增加了(Bush A.I.等1994)。在阿爾茨海姆氏病人腦的神經(jīng)纖維網(wǎng)中，銅的濃度升高到0.4mM，并且鐵和鋅的濃度也增加到1mM(Lovell M等1998，Smith M.A.等1997)。
在帕金森氏癥病人的腦中和隨后用MPTP給藥的實驗動物中線粒體DNA的含量減少，這是由于在兩種情況下都缺陷DNA的復(fù)制(Miyako K.等1997和1999)。MPP+使D-環(huán)結(jié)構(gòu)去穩(wěn)定，因而抑制了線粒體DNA從轉(zhuǎn)錄到復(fù)制的過渡(Umeda S.等2000)。
阿爾茨海姆氏病人的腦具有水平降低的線粒體DNA、水平增加的8-羥基脫氧鳥嘌呤和增加的DNA片段化(de la Monte S.M.等2000)。水平增加的點突變，例如在tRNAGLN基因的第4366位核苷酸對上的點突變，被觀察到了(Shoffner J.M.等1993)。阿爾茨海姆氏病的風(fēng)險當(dāng)有母系親屬患有該病時增加了(Duara R.等1993，Edland S.D.等1996)。
DNA損傷被Bradley W.G.等認為是Lou Gehring氏病的原因，Borthwick G.M.等(1999)和Comi G.P.等(1998)觀察到細胞色素c氧化酶活性的缺陷和細胞色素c的微缺失。
在橄欖體腦橋小腦變性(OCD或MSA)中觀察到了線粒體復(fù)合物IV和檸檬酸合成酶活性的降低(Schapira A.H.V.1994，1998)。
多胺維護腦功能和防止神經(jīng)變性的生物學(xué)活動然而后面描述的幾種疾病狀態(tài)的病理學(xué)涉及到不僅僅是最初的DNA損傷，相應(yīng)的是在這些疾病中治療劑的影響包括了同時地控制DNA損傷和其它的細胞損傷。
本發(fā)明人以前在美國專利No.5906996中報道了2，3，2四胺防止MPTP誘導(dǎo)的多巴胺減少的能力，以及這些化合物在神經(jīng)變性的治療中的可應(yīng)用性，在此以其全文引為參考。
包括了帕金森氏癥、阿爾茨海姆氏病、橄欖體腦橋小腦變性、Lewy體病、賓斯萬格氏病和Lou Gehrig氏病在內(nèi)的神經(jīng)變性都包含了同樣的事件群集和級聯(lián)，但是最終的疾病是由損傷的持續(xù)時間和損傷的解剖學(xué)分布決定的，一個這樣的模型被描述了。這種類型的神經(jīng)變性及用多胺對其進行治療的基本要點概述如下在帕金森氏癥、橄欖體腦橋小腦變性(MSA)、阿爾茨海姆氏病、Lewy體病、賓斯萬格氏病和Lou Gehrig氏病中的神經(jīng)變性途徑在這種類型的神經(jīng)變性中神經(jīng)元的損傷有5個主要方面，都可以被最適化的多胺分子所阻止，它們是線粒體DNA損傷、生長因子功能、受體活性、力能學(xué)和氧化還原穩(wěn)態(tài)以及淀粉樣沉積。
神經(jīng)變性發(fā)病機理中的事件級聯(lián)在天然存在的多胺的水平減少的情況下，線粒體DNA被多巴胺和異型生物質(zhì)所損傷。
多胺競爭性地阻斷對能夠分解色素的異型生物質(zhì)的攝取。色素分解作用釋放出能夠破壞線粒體DNA堿基的有機分子和游離金屬。多胺通過空間立體相互作用保護DNA免受有機分子的損傷(Baeza I.等1992)。它們直接螯合金屬，誘導(dǎo)金屬硫蛋白的轉(zhuǎn)錄(Goering P.L.等，1985)，而金屬在損傷DNA堿基的反應(yīng)中起催化作用。它們也誘導(dǎo)生長因子例如神經(jīng)生長因子、腦產(chǎn)生的神經(jīng)元營養(yǎng)因子的轉(zhuǎn)錄(Chu P.等1995，Gilad G.等1989)。多胺調(diào)節(jié)N-甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體的活性，影響MK801離子通道的興奮或拮抗的水平(Beneviste M.等1993，McGurk J.F.1990)以及蛋白激酶C的活性(Mezzetti G.等1988，Moruzzi M.S.等1990，1995)。
多胺通過結(jié)合谷胱苷肽調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)(Dubin D.T.1959)。這些與多胺不足相關(guān)的主要缺陷，通過生長因子水平或比率的變化引起了這些疾病中神經(jīng)元的去分化過程，通過MK801離子通道引起鈣的快速進入，以及引起損傷的RNA轉(zhuǎn)錄本產(chǎn)生的缺陷的細胞色素的代謝結(jié)果。
其次，缺陷的細胞色素被水解，產(chǎn)物釋放出腦啡肽，同時也釋放出游離的鐵進入線粒體基質(zhì)。鐵從損傷的滿載鈣的線粒體透濾到神經(jīng)元的細胞液中。NMDA受體的活化導(dǎo)致過量的鈣進入到細胞中。
第三，一種金屬例如鐵的游離水平的總的升高導(dǎo)致其它金屬例如銅、鎳、鈷和鉛從其結(jié)合的位點上被置換。這些金屬中的一種或多種過度活化天冬氨酸蛋白酶前體(Abraham 199a，199b，1992，Black 1989，Blomgren 1989，Chakrabarti 1989，Dawson 1987，Dawson 1988，Edelstein1988，Hamakubo 1986，Koistra 1984，Matus 1987，Perlmutter L.S.等1988，Press E.M.1960，Rabbazoni B.L.1992，Rose C.1988，Rose C.1989，Scanu A.M.1987，Whitaker J，N，1979)，它能夠產(chǎn)生β-淀粉樣蛋白和密切相關(guān)的其它蛋白。在帕金森氏癥和阿爾茨海姆氏病中，游離的銅的水平增加了，而銅的絕對水平?jīng)]有增加，或者在全部組織中銅的水平實際上更可能是降低了，這是由于它在腦脊液中損失了。游離的銅可以活化胺氧化酶、酪氨酸酶、銅鋅超氧化物歧化酶和單胺氧化酶B。天冬氨酸蛋白酶前體可以被幾種二價金屬離子激活，包括例如鋅、鐵、鈣、鈷。關(guān)于這些蛋白酶的文獻表明鋅、鈣和銅特別有可能。在這個模型中假定了二價金屬在活化天冬氨酸蛋白酶前體和產(chǎn)生淀粉樣蛋白中的作用作為第三個事件，這與病人先出現(xiàn)帕金森氏癥然后出現(xiàn)阿爾茨海姆氏病而不是反過來這樣的臨床狀況是一致的。在Guamanian帕金森氏癥癡呆中，在運動神經(jīng)元和帕金森氏癥病理學(xué)后許多年或幾十年后同樣地出現(xiàn)噬斑的形成。
具體來說，治療的多胺化合物象2，3，2-四胺在這個從DNA損傷到淀粉樣蛋白產(chǎn)生的順序發(fā)生的事件中具有多重作用a)在多胺運輸位點競爭性地抑制異型生物質(zhì)的攝取，例如作為色素分解和DNA損傷的一個原因的有機分子；b)通過壓縮DNA在空間立體上屏蔽DNA遠離有機分子；c)在存在多胺的情況下通過除去游離的銅、鐵、鎳、汞和鉛離子限制線粒體DNA的損傷；d)誘導(dǎo)金屬硫蛋白基因的轉(zhuǎn)錄；e)誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子、腦產(chǎn)生的神經(jīng)元營養(yǎng)因子和神經(jīng)元營養(yǎng)因子-3基因的轉(zhuǎn)錄；f)調(diào)節(jié)NMDA受體的親和性，以及阻斷MK801離子通道；g)抑制蛋白激酶C；h)線粒體重新攝入鈣；i)結(jié)合和保存還原型谷胱苷肽；j)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；k)維持腦中的氧化還原環(huán)境的穩(wěn)態(tài)；l)非毒性地螯合腦中的二價金屬；m)調(diào)節(jié)天冬氨酸蛋白酶前體的活性；n)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶；o)阻斷蕈毒堿M2受體；p)維持膜磷脂酰膽堿磷脂酰絲氨酸的比率；q)通過結(jié)合游離的銅抑制超氧化物歧化酶、胺氧化酶和單胺氧化酶B；r)在癡呆癥中調(diào)節(jié)腦的多胺水平并維持內(nèi)源的多胺水平；s)阻斷神經(jīng)元的n型和p型鈣通道。
成功的療法必須防止谷胱苷肽損失、防止線粒體DNA損傷或細胞色素酶功能失常、防止金屬包括鈣從線粒體釋放、阻斷NMDA受體、防止過度的色素化作用和隨后的色素分解作用、防止氧化酶和產(chǎn)生淀粉樣蛋白的酶的活化。此處描述的多胺化合物獨一無二地具有與上面的作用相關(guān)的特性，在動物模型中能夠防止MPTP誘導(dǎo)的多巴胺的損失。
因為在帕金森氏癥或阿爾茨海姆氏病中沒有病癥學(xué)上的變化，還因為在帕金森氏癥、Guamanian帕金森氏癥癡呆、阿爾茨海姆氏病、賓斯萬格氏病、Lewy體病、遺傳性腦溢血-荷蘭型、橄欖體腦橋小腦萎縮和Batten氏病中重疊的線粒體和細胞質(zhì)事件組，預(yù)計這些化合物在控制癡呆癥的發(fā)展中將會是有益的。在帕金森氏癥和阿爾茨海姆氏病的病理學(xué)特征之間的主要病理區(qū)別是在阿爾茨海姆氏病中出現(xiàn)了淀粉樣蛋白，這些病之間是有密切聯(lián)系的，淀粉樣蛋白的沉積是帕金森氏癥演化成阿爾茨海姆氏病的前期發(fā)展。尸體解剖中40％的帕金森氏癥病人的腦中有淀粉樣蛋白沉積。
神經(jīng)變性的過程——通過多胺預(yù)防和治療下面概述在帕金森氏癥、阿爾茨海姆氏病和Lou Gehrig氏病中主要的同時發(fā)生和連續(xù)發(fā)生的神經(jīng)變性作用的組成部分、細胞損傷的位點以及神經(jīng)毒素與多胺之間在降低和防止神經(jīng)變性中的至關(guān)重要的關(guān)系。
過度暴露到通過多胺運輸泵遷移到細胞中的異型生物質(zhì)會啟動色素的解聚作用。在色素分解過程中更多的有機分子和儲存的重金屬被釋放到細胞內(nèi)。過量的外源(異型生物質(zhì))和內(nèi)源的醌和半醌(神經(jīng)遞質(zhì)副產(chǎn)品)有機物在被重金屬催化時隨機地使線粒體DNA堿基突變。
當(dāng)線粒體DNA被損傷時，產(chǎn)生的細胞色素蛋白是功能不正常的。這些蛋白的分解釋放出鐵到線粒體內(nèi)，隨后進入細胞內(nèi)。失活的細胞色素不能產(chǎn)生操縱細胞的各種代謝過程的能量儲存化合物三磷酸腺苷(ATP)。
從色素釋放出的金屬和從線粒體釋放出的鐵激活多種酶，包括分解多胺的胺氧化酶和從前體蛋白產(chǎn)生淀粉樣蛋白的天冬氨酸蛋白酶前體。過量的胺氧化酶活性將多胺的水平降低到閾值水平以下，導(dǎo)致了使多胺進一步失去的正反饋循環(huán)，這是因為多胺結(jié)合和保存谷胱苷肽(GSH)，而谷胱苷肽可以激活多胺生產(chǎn)的限速酶鳥氨酸脫羧酶。
除了調(diào)節(jié)異型生物質(zhì)的流入和流出以及結(jié)合有毒的游離金屬之外，多胺也可以將不象核DNA那樣螺旋或超螺旋化的線粒體DNA壓縮；它們促進幾種神經(jīng)元生長因子的轉(zhuǎn)錄；它們調(diào)節(jié)幾種細胞表面受體系統(tǒng)包括正甲基-d-天冬氨酸(NMDA)受體的活性。所有這些神經(jīng)變性作用的組成部分都可以使用一個最適化的多胺來控制。
外周神經(jīng)疾病外周神經(jīng)疾病的發(fā)生與線粒體腦肌病有關(guān)(Chu C.等1997)。背根神經(jīng)節(jié)細胞的空泡狀變性可能由變性的線粒體組成。線粒體DNA的突變可以由脂質(zhì)的過氧化作用引起。α-硫辛酸在鏈脲霉素-糖尿病性神經(jīng)疾病中影響病情的改善(Low P.A.等1997)。谷胱苷肽治療試驗性的糖尿病性神經(jīng)疾病(Brabenboer B.等1995)。
丙丁酚(probucol)和維生素E改善神經(jīng)血流和電生理學(xué)(CameronN.E.等1994，Karasu C.等1995)。羥基甲苯和carvidilol在糖尿病性神經(jīng)疾病中防止損傷也是有效的(Cameron N.E.等1993和Cotter M.A.等1995)。
視神經(jīng)疾病視神經(jīng)疾病發(fā)生在多發(fā)性硬化病人中，有時這些多發(fā)性硬化病人具有與LHON相關(guān)的線粒體DNA突變。
視神經(jīng)疾病也發(fā)生于暴露在煙草和甲醇的有毒環(huán)境時，例如在古巴流行性視神經(jīng)疾病(CEON)中(Sadun A.和John D.R.等1994)。甲醇導(dǎo)致甲醛的產(chǎn)生，它抑制細胞色素氧化酶，以及三磷酸腺苷的產(chǎn)生減少。ATP的減少導(dǎo)致線粒體的運輸減少，關(guān)閉了軸突的運輸。
青光眼在青光眼中視網(wǎng)膜的M神經(jīng)節(jié)細胞退化，軸漿流有缺陷(Quigley H.A.1995)。在青光眼病人的玻璃體中谷氨酸升高(Dreyer E.B.等1996)，谷氨酸對M神經(jīng)節(jié)細胞毒性更強(Dreyer E.B.等1994)。
在視神經(jīng)中由NMDA受體活化引起的興奮毒性級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致了過度的鈣內(nèi)流，一氧化氮合成增加和氧自由基的產(chǎn)生(Sucher N.J.等1997)。
糖尿病糖尿病人中線粒體DNA的損傷在非胰島素依賴性糖尿病(NIDDM)中與對照相比觀察到的在外周血中的線粒體DNA含量低35％(Lee H.K.等1998)，而且下降發(fā)生在糖尿病發(fā)病之前。葡萄糖的氧化處置減少，導(dǎo)致在骨骼肌中產(chǎn)生胰島素抗性和/或在胰島中胰島素的分泌缺陷。在可用脂肪酸增加的情況下，線粒體DNA含量的降低損傷了脂肪的氧化，脂酰輔酶A在細胞液中積累，從而引起胰島素抗性(Park K.S.等1999)。
鏈脲霉素引起氧化劑介導(dǎo)的對線粒體轉(zhuǎn)錄的抑制(Kristal B.S.等1997)，在有糖尿病傾向的GK大鼠的胰島中線粒體DNA的量減少了(Serradas P.等1995)。已經(jīng)有42個不同的線粒體DNA點突變、缺失和取代與NIDDM相聯(lián)系上了(Matthews C.E.等1998)。線粒體DNA突變例如M3243堿基取代也可以引起年輕人的成熟期發(fā)病的糖尿病(MODY)和自身抗體陽性的胰島素依賴性糖尿病(IDDM)(Oka Y.1993和1994)。自由基可以引起線粒體基因組的缺失(Wei Y.H.等1996)。對環(huán)境試劑作出反應(yīng)產(chǎn)生一氧化氮和羥基基團，被Gerbitz K.D.(1992)建議成是在1型糖尿病中產(chǎn)生線粒體DNA損傷、表達能夠引起MHC限制的免疫反應(yīng)和β細胞死亡的突變蛋白的一種途徑。在NIDDM病人中β細胞數(shù)量的減少和含有胰島淀粉樣多肽的胰島淀粉樣變性病以高百分率發(fā)生(Clark A.等1995)。
這些缺陷減弱了氧化磷酸化作用，這樣的減弱降低了胰島素的分泌。已經(jīng)報道了在帶有M3243從A變?yōu)镚的突變的病人中，用輔酶Q10進行治療是成功的(Suzuki Y.等1995)。在與線粒體DNA缺陷有關(guān)的糖尿病中胰高血糖素的分泌也減少了(Odawara M.等1996)。
在帶有M3243突變的胰島素依賴性糖尿病病人中也發(fā)生自身抗體陽性(Oka Y.等1993)。8-羥基脫氧鳥嘌呤核苷(8OHDG)含量和線粒體DNA堿基4977缺失的缺失程度，與NIDDM的持續(xù)時間和糖尿病性增殖性和單一性視網(wǎng)膜病和腎病的頻率相關(guān)(Suzuki Y.等1999)。高血糖引起對血管平滑肌的線粒體DNA的氧化損傷和內(nèi)皮細胞沉淀性血管病(Fukagawa N.K.等1999)。高的胰島素水平也與平滑肌和內(nèi)皮細胞的損傷有牽連(O’Brien S.F.等1997)。單飽和的棕櫚酸在培養(yǎng)中引起大鼠胰島細胞的DNA片段化。它也減少了由胰高血糖素引起的β細胞的增殖。棕櫚酸也減少細胞色素c的釋放和β細胞的凋亡(Maedler K.等2001)。
胰島素的胞吐作用琥珀酸甲酯可以繞過葡萄糖運輸、磷酸化和進一步分解代謝中的缺陷，并刺激胰島素的分泌和釋放(McDonald J.等1988和Malaisse W.J.等1994)。琥珀酸酯為三羧酸循環(huán)增加了琥珀酸和乙酰輔酶A(MalaisseW.J.1993a)的供給，它們刺激胰島素的合成和釋放(Malaisse W.J.等1993b)，它們在葡萄糖濃度高時增加胰島素的輸出(Akkan A.G.等1993)，它們在用鏈脲霉素刺激β細胞時維持胰島素的分泌(MalaisseW.J.1994)，它們增強血糖過低的磺酰脲化合物的促胰島素效應(yīng)(VicentD.等1994)，當(dāng)在使用鏈脲霉素前給藥時，它們增加外分泌胰腺的分泌能力(Akkan A.G.等1993)，它們保護細胞抵抗白細胞介素-1的細胞毒性效應(yīng)(Eizirik D.L.等1994)，以及它們不顯示任何促胰高血糖素效應(yīng)(Vicent D.等1994)。
谷氨酸也刺激胰島素的胞吐作用，主要是通過一種作用于線粒體代謝下游的細胞內(nèi)機制，因為能夠破壞對琥珀酸作出反應(yīng)釋放胰島素的寡霉素不能抑制由谷氨酸引起的胰島素的釋放(Maechler P.等2000)。谷氨酸誘導(dǎo)的胰島素的釋放似乎也需要其它的因素，例如ATP誘導(dǎo)的鉀通道的關(guān)閉以及隨后鈣的內(nèi)流和胞吐作用。
蛋白激酶C和胰島素抗性高血糖增加蛋白激酶C的活性(Lee T.S.等1989)。蛋白激酶C的活化增強了蛋白例如白蛋白跨越內(nèi)皮細胞的穿透能力(Lynch J.J.等1990)。白蛋白、高血糖、H2O2可以引起與4977bp線粒體DNA缺失相關(guān)的糖尿病(Egawhary，D.N.等1995和Swoboda，B.E.等1995)。在患有腎臟病和外周血管病的病人中含有這種缺失的循環(huán)的內(nèi)皮細胞特別普遍。同樣的缺失在衰老過程中也出現(xiàn)，并且在患有受損的葡萄糖耐受性或胰島素抗性，高血糖的病人中出現(xiàn)得更頻繁，而自由基是它們的沉淀劑(Liang P.等1997)。
甘油三酯的水解產(chǎn)生二脂酰甘油，它活化蛋白激酶C，促進絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，從而降低酪氨酸激酶的活性。給動物喂食高脂肪飲食將膜結(jié)合于細胞質(zhì)的蛋白激酶C的比率提高了6倍。在喂食富含脂肪飲食的大鼠(Schmitz-Pfeiffer C.等1997)和正常喂食的Goto-Kakizaki大鼠——一種胰島素抗性的大鼠(Avignon A等1996)——的肌肉中，蛋白激酶Cα、β、ε和δ增加了。在大鼠的脂細胞中抑制蛋白激酶C防止了胰島素抗性(Muller H.K.等1991)。在Psammomys中在明顯的胰島素抗性出現(xiàn)之前，蛋白激酶Cε被過量表達，是糖尿病的前期階段(Ikeda Y等1999)。蛋白激酶C在糖尿病人中引起視網(wǎng)膜病、神經(jīng)疾病和腎病(Koya D等1998)。
多胺和胰島素濃度在胰島素依賴性糖尿病病人和患有微蛋白尿、大蛋白尿和視網(wǎng)膜病的病人中，紅細胞的亞精胺水平升高了(Seghieri G.等1992)。精胺氧化酶活性在胰島素依賴性糖尿病病人中較低，盡管在患有增殖性視網(wǎng)膜病的病人中沒有降低(Seghieri G.等1990)。多胺在B細胞中以高濃度存在，并在分泌粒中濃縮(Houggard D.M.等1986)。丁二胺、亞精胺和精胺增加了(前)胰島素的合成，但是精胺增加了胰島素的mRNA水平并促進胰島素的釋放(Welsh N.等1988)。精胺保護胰島素mRNA不受降解(Welsh N.1990)。
致糖尿病的毒素在一個鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠模型中，?；撬?Trachtman H.等1995)和維生素C(Craven P.A.等1997)減少了腎小球肥大、蛋白尿、腎小球膠原蛋白和TGF-β1的積累。
在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病中金屬的分布被改變了，肝中的銅、鋅、錳、腎中的銅和鋅以及血漿中的鋅的量增加了。給藥胰島素使金屬的水平回復(fù)到正常范圍內(nèi)(Failla M.I.等1981)。與糖尿病妊娠大鼠肝中和腎中鋅濃度升高相反，它們的胎兒肝中具有較低濃度的鋅(Uriu-Hare J.等1988)。地下水中較高的鋅濃度降低了胰島素依賴性糖尿病在兒童期的發(fā)病率(Haglund B.等1996)。已經(jīng)報道了在I型糖尿病的起始階段血清中的鋅降低并出現(xiàn)高鋅尿(Hagglof B.等1983)。在II型糖尿病中也發(fā)生高鋅尿和臨界的鋅缺陷(Kinlaw W.B.等1983)。給動物預(yù)先添加鋅，誘導(dǎo)了金屬硫蛋白的合成，金屬硫蛋白是一種自由基清除劑，可以部分地防止鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病(Yang Y.等1994)。升高的金屬硫蛋白增加了對DNA損傷和NAD+貧化的抗性，增加了對高血糖的抗性、減少了β細胞的脫粒作用和壞死(Chen H.等2001)。金屬硫蛋白是高度可誘導(dǎo)的，并在高濃度時似乎沒有有害的效應(yīng)。
在阿脲誘導(dǎo)的糖尿病中，二亞乙基三胺五乙酸抑制高血糖反應(yīng)(Grankvist K.等1983)。在糖尿病中螺海因衍生的醛糖還原酶抑制劑的細胞保護作用部分可能與它們螯合銅離子從而抑制抗壞血酸氧化的能力有關(guān)(Jiang Z.Y.等1991)。
鐵催化的過氧化作用可以解釋糖尿病被發(fā)現(xiàn)是輸入性鐵質(zhì)沉著病、飲食鐵過載和先天性血色素沉著癥的常見副效應(yīng)(Mclaren G.D.等1983)。在糖尿病病人中血漿銅水平較高，而在患有血管病的糖尿病人和脂類代謝變異的糖尿病人中最高(Mateo M.C.M.等1978，Noto R.等1983)。在糖尿病人的皮膚膠原中，羧甲基賴氨酸(CML)的水平是同年齡對照組的兩倍(Dyer G.D.等)，并且與視網(wǎng)膜病和腎病的出現(xiàn)呈正相關(guān)(McCance D.R.等1993)。
在非胰島素依賴性糖尿病中，在微蛋白尿發(fā)展之前基質(zhì)的金屬蛋白酶-9(MMP-9)濃度增加(Ebihara I.等1998)。這種蛋白酶被鋅、鈣和氧化性應(yīng)激所活化。
用抗氧化劑聚乙二醇-超氧化物歧化酶和N-乙酰-L-半胱氨酸治療降低了MMP-9活性(Uemura S.等2001)。在心肌梗塞、反復(fù)性心絞痛和動脈粥樣硬化中也觀察到了MMP-9活性的增加。
多胺作為異型生物質(zhì)攝入的阻斷劑、作為壓縮DNA的分子和作為氧化還原金屬的螯合劑將金屬重新分配到儲存位點并誘導(dǎo)金屬硫蛋白，可以防止有機毒素引起的損傷和金屬誘導(dǎo)的氧化還原損傷。
釩和胰島素敏感性釩在糖尿病人中降低血糖和D-3-羥基丁酸的水平，它也恢復(fù)糖尿病動物的流體攝入和體重。這些代謝效應(yīng)的發(fā)生是因為釩減少了磷酸烯醇式丙酮酸羧化激酶(PEPCK)的轉(zhuǎn)錄，因而降低了葡糖異生作用；其次，它降低了酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶基因的表達；第三，它增加了葡萄糖激酶基因的表達；第四，它誘導(dǎo)了丙酮酸激酶；第五，它降低了線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A合成酶(HMGCoAS)基因的表達；第六，它在糖尿病動物中將肝和胰腺中的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT-2基因的表達降低到對照組中觀察到的水平(Valera A等2001)；第七，它通過刺激轉(zhuǎn)錄增加了胰島素敏感性的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT4的量；第八，釩的代謝效應(yīng)是通過抑制蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)介導(dǎo)的。過氧釩化合物使PTP催化位點上重要的半胱氨酸的巰基不可逆地氧化(FantusI.G.等1998)。釩是磷酸的結(jié)構(gòu)類似物。釩不表現(xiàn)出胰島素的生長效應(yīng)和促有絲分裂效應(yīng)，因而可以避免高胰島素血癥的大血管病結(jié)果，并在臨床上可用于由于胰島素信號途徑缺陷引起胰島素抗性的疾病。釩模擬胰島素恢復(fù)G蛋白和增加環(huán)AMP水平的腺苷環(huán)化酶活性的效應(yīng)(Anand-Srivastava M.B.等1995)；第九，釩氧基離子抑制巨噬細胞產(chǎn)生一氧化氮(Tsuji A.等1996)；第十，它有正的收縮力效應(yīng)(Heyliger C.E.等1985)；第十一，在糖尿病動物中釩通過增加肝的核因子1(HNF1)恢復(fù)白蛋白mRNA的水平(Barrera Hernandez G.等1998)；第十二，它恢復(fù)三碘甲狀腺氨酸T3的水平(Moustaid N.等1991)。
在I型糖尿病中釩表現(xiàn)出從屬于慢性胰島素缺陷和高血糖癥的反轉(zhuǎn)缺陷，并可以用于新診斷的仍然有胰腺儲備的糖尿病人(Cam M.C.等2000)。在鏈脲霉素糖尿病大鼠中釩也具有β細胞保護性(Cam M.C.等1999)。在II型糖尿病中釩改善了葡萄糖耐受性，同時降低了血漿胰島素水平。改善發(fā)生在禁食的血漿葡萄糖、糖基化的血紅蛋白水平、胰島素刺激的葡萄糖攝入和肝葡萄糖輸出的減少方面(Cohen N.等1995)。在糖尿病動物中游離脂肪酸和甘油三酯的水平比葡萄糖水平控制得更快(Cam M.C.等1993)。用釩治療的I型和II型糖尿病病人對胰島素的需要顯著地減少了(Goldfine A.B.等1995和2000)。
將釩酸以其螯合的形式4，5-二羥基苯-1，3-二磺酸鈉鹽(Tiron)給藥可以降低它的毒性(Domingo J.L.等1995)。釩的有機形式在校正高血糖和受損的肝糖酵解方面比硫酸釩更安全和更有力(Reul B.A.等1999)。在鏈脲霉素處理的大鼠中，與雙縮胍藥物二甲雙胍絡(luò)合的釩在降低血糖方面并不比雙-(2-甲基-3-羥基-γ-吡喃酮)-氧絡(luò)釩(IV)鹽更有效(Lenny C.Y.等1999)。釩作為磷酸的類似物起作用，并與磷?；D(zhuǎn)移酶結(jié)合，其中它被假設(shè)具有一個三角形的雙金字塔結(jié)構(gòu)。過氧化氫可以與釩復(fù)合，形成過釩酸，它可以氧化酪氨酸磷酸酶的催化性半胱氨酸(Huyer G.等1997)。
酪氨酸磷酸酶的抑制和胰島素敏感性酪氨酸磷酸酶和酪氨酸激酶在細胞生長和分化、信號傳導(dǎo)、代謝、運動性、細胞骨架的組織、細胞細胞相互作用、基因轉(zhuǎn)錄和免疫反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用(Zhang Z.1998，Li L.2000，den Hertog J.1999)。據(jù)估計在人類基因組中可能有編碼500個這樣的酪氨酸磷酸酶蛋白。有幾百個的催化結(jié)構(gòu)域已經(jīng)被測序，并在氨基端由大約240個氨基酸組成(Walchli S.等2000)，其中含有活性位點序列(I/V)HCXXGXXR(S/T)，被稱為C(X)5R基元(Dixon J.E 1995)。羧基末端是一個調(diào)控結(jié)構(gòu)域。
在被測序的蛋白酪氨酸磷酸酶中有兩組a)680-2000個氨基酸的跨膜蛋白，其帶有的細胞外結(jié)構(gòu)域可能具有作為細胞外信號的受體的功能；b)360-930個氨基酸的蛋白，顯示為完全的細胞質(zhì)蛋白(Krueger N.等1990)。調(diào)節(jié)胰島素敏感性的蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PT-1B)與微粒體膜相連，其磷酸酶結(jié)構(gòu)域指向細胞質(zhì)。C-端的35個氨基酸靶向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(Frangioni J.V.等1992)。它也能調(diào)節(jié)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的功能，例如蛋白合成、翻譯后蛋白修飾、脂類合成和囊泡運輸。除了將自磷酸化的胰島素脫磷酸化外，PTP-1B還能將表皮生長因子的受體脫磷酸化(Tappia P.S等1991，Milarski K.L.等1993)。
糖尿病中的自身抗原在超過70％的新診斷病人中存在針對谷氨酸脫羧酶(一種64kDa的自身抗原)的胰島素依賴性糖尿病(IDM)抗體，并且在臨床疾病發(fā)作之前多達7年就已經(jīng)被檢測到了(Baekkeskov S.等1990)。在54％的新診斷的IDDM病人中發(fā)現(xiàn)了酪氨酸磷酸酶1A-2(一個37/40kDa的抗原)(Passini N.等1995，Payton M.A.等1995)。88％的IDDM病人具有針對這些抗原中的一種或兩種的抗體(Bonifacio E.等1995)。另一種抗原，與胰島瘤相關(guān)的蛋白IA-2β(phogrin)，是一種胰島素顆粒膜酪氨酸磷酸酶，也已經(jīng)在IDDM病人中觀察到了，它是37kDa的抗原，而IA-2是40kDa的抗原(Lu J.等1996)。Phogrin與IA-2蛋白具有高度的同源性。新發(fā)病的IDDM病人中有56％具有針對phogrin的抗體(KawasakiE.等1996)。
在同卵雙胞胎中，針對IA-2、IA-2ic、GAD65和ICA的抗體都可以用來預(yù)測糖尿病的發(fā)展(Hawa M等1997)。IA-2和GAD抗體測量結(jié)合使用，在臨床上與胰島細胞抗體(ICA)測量同樣可用于預(yù)測糖尿病的發(fā)病(Borg.H.等1997)。IA-2抗體在I型糖尿病發(fā)病期間似乎先于IA-2β抗體的出現(xiàn)(Bonifacio E.等1998)。
在18％的IDDM病人中觀察到了胰島素結(jié)合抗體(Palmer J.等1983)。單唾液酰神經(jīng)節(jié)苷脂(GM2-1)在胰島中的表達水平比剩余的胰臟中高100倍，并在非肥胖性糖尿病小鼠模型中它在小鼠胰島中高表達(Dotta F.等1995)。在前糖尿病病人中觀察到了針對羧肽酶——胰島素分泌顆粒中的主要蛋白，幫助將前胰島素轉(zhuǎn)化為胰島素——的抗體(Castano L.等1991)。在新診斷的IDDM病人中一種38kDa的線粒體自身抗原被過量表達(Arden S.等1996)。
在IDDM發(fā)病時，當(dāng)測量外周血淋巴細胞樣品時有針對IA-2的劑量依賴性的T細胞反應(yīng)。這種反應(yīng)與年齡、性別或HLA-DR類型無關(guān)(Dotta F.等1999)。5個被IA-2人單克隆抗體識別的抗原決定簇中的4個位于IA-2的PTP類似結(jié)構(gòu)域中，這是酪氨酸磷酸酶蛋白最保守的區(qū)域。第五個抗原決定簇位于IA-2近膜的區(qū)域內(nèi)(Kolm-Litty V.等2000)。IA-2特異性的INF-γ的產(chǎn)生，這是T細胞反應(yīng)的一個特征，在非肥胖性糖尿病小鼠(NOD)的脾臟細胞中發(fā)生了，在反應(yīng)達到峰值后數(shù)星期糖尿病開始發(fā)展(Trembleau S.等2000)。
低劑量的鏈脲霉素誘導(dǎo)一種免疫性的、非抗原特異性的糖尿病。當(dāng)給藥低劑量的鏈脲霉素時，ICA 512蛋白酪氨酸磷酸酶在第三天減少，而不誘導(dǎo)ICA特異性的細胞毒性T細胞。B細胞的毒性破裂刺激了巨噬細胞的補充，產(chǎn)生了單核因子例如IL-1和TNF-α，它們對胰島細胞具有細胞病變的作用(Li Z.等2000)。巨噬細胞刺激T輔助細胞釋放IFN-γ，這種細胞因子在內(nèi)分泌細胞中很可能負責(zé)對I類MHC表達的誘導(dǎo)。在CBA小鼠模型中觀察到了IFN-γ誘導(dǎo)胰島細胞MHC抗原，并增強了鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病(Campbell I.等1988)。
蛋白酪氨酸磷酸酶1B的水平在肥胖的非糖尿病人中增加，并在肥胖的糖尿病人中進一步增加。但是在肥胖性非糖尿病人和肥胖性糖尿病人中每個單位的PTP-1B蛋白的PTP-1B活性明顯地降低。體重指數(shù)與每個單位PTP-1B蛋白的PTP-1B活性相關(guān)。因此對于胰島素抗性來說受損的PTP-1B活性可能是病源性的(Cheung A.等1999)。來自非糖尿病患者的亞細胞級分的PTP酶活性增加了，而來自肥胖性非胰島素型糖尿病人的PTP酶活性降低了(Ahmad F.等1997)。胰島素在大鼠的肝細胞瘤(Hashimoto N.等1992)和大鼠L6肌肉細胞(Kenner K.A.等1993)中增加酪氨酸磷酸酶活性。在ob/ob小鼠模型中胰島素受體和酪氨酸磷酸酶PTP-1B的水平降低了，以至于與ob+對照小鼠相比肌肉中的PTP-1B與胰島素受體的比率增加了6倍(Kennedy B.P.等2000)。
蛋白酪氨酸磷酸酶的催化過氧釩化合物是PTP-1B的潛在的抑制劑，例如mpV(2，6-pdc)和mpV(pic)是選擇性抑制劑，引起對表皮生長因子受體(EGFR)去磷酸化作用的較小的抑制(Posner B.I.等1994)。215位的半胱氨酸殘基和它周圍的殘基，從214位的組氨酸到221位的精氨酸處于一個疏水的口袋中，補充磷酸化的酪氨酸。217位的丙氨酸和262位的谷氨酰胺殘基對疏水性有特別的貢獻。半胱氨酸殘基在催化轉(zhuǎn)換中通過一個硫代磷酸酯鍵被磷酸化，而磷酸酶中間體隨后被一個攻擊剛剛空出來的離去位點的水分子所水解。半胱氨酸殘基(Cys215)形成一個共價的半胱氨?；姿崦钢虚g體。Asp181作為一個通用酸為苯酚/醇基上的氧提供一個質(zhì)子，并在磷酸酪氨酸苯酚基上的氧和埋藏的水分子之間形成一個氫鍵的網(wǎng)絡(luò)。Asp殘基的位置在第一個水解步驟中為酪氨酸離去基團提供一個質(zhì)子。Asp殘基在脫磷酸化步驟中也作為一個通用堿發(fā)揮作用，活化親核的水分子。精氨酸在底物識別和穩(wěn)定過渡態(tài)中發(fā)揮作用。
利用二氟磷酸酯，用一個萘環(huán)取代磷酸酪氨?；械谋江h(huán)，在萘基的4位上加上一個羥基，可以增強PTP-1B抑制劑的抑制潛力(BurkeT.R.等1996)。氟與181位的Asp和182位的Phe之間酰胺氮引入了氫鍵相互作用，置換了一個水分子，減小了第二個磷酸酯離子化常數(shù)(pKa2)。羥基置換了兩個水分子。2-O-酪氨酰丙二酸醚、特別是當(dāng)在亞甲基橋上含有二氟取代時，增強了作為抑制劑的效力(Burke T.R.等1996b)。在可水解的磷酸對位的苯甲基和帶負電荷的取代基極大地增加了PTP酶的親和性(Montserat J.等1996)。一種不含磷的PTP抑制劑(2-草酰基-氨基)-苯甲酸在四氫吡啶環(huán)上含有一個堿性的氮取代，與PTP-1B的Asp-48形成一個鹽橋。大多數(shù)其它的PTP酶在該位置上含有一個天冬酰胺。這產(chǎn)生了一種有效的PTP-1B的選擇競爭性抑制劑(Iversen L.G.等2000)。第二個靠近催化位點的芳基磷酸結(jié)合位點已經(jīng)被鑒定，其結(jié)合例如磷酸酪氨酸和雙-(對-磷酸苯基)甲烷(BPPM)這樣的底物(Puius Y.等1997)。觀察到了11-芳基苯并[b]萘并[2，3-d]呋喃和11-芳基苯并[b]萘并[2，3-d]噻吩可以作為PTP酶的有效抑制劑(Wrobel J.等1999)。
包括多胺的聚陽離子被觀察到能夠增加酪氨酸磷酸酶的活性(Tonks等1988)。發(fā)現(xiàn)用DFMO反過來抑制多胺的合成能夠增加酪氨酸磷酸酶，降低酪氨酸磷酸化作用，在培養(yǎng)基中加入丁二胺使酪氨酸磷酸酶活性降低，以及增強了酪氨酸磷酸化作用(Oetken C.等1992)。
酪氨酸磷酸酶抑制劑/PPARα和PPARγ部分激動劑/部分拮抗劑多胺與谷胱苷肽共價結(jié)合，但是它們也與甾醇共價結(jié)合，并在鯊魚中鑒定出來一種結(jié)合精胺的膽固醇代謝物。它在遺傳性肥胖小鼠中具有潛在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)食欲抑制效應(yīng)(Zasloff M.等2001)。
前列腺素J2是一種內(nèi)源的PPARγ，能夠刺激脂肪細胞分化(Wolf G1996)。四氫噻唑二酮藥物是PPARγ的刺激物，并可以用于胰島素抗性綜合癥，也被稱為心血管去代謝綜合癥或X綜合癥的治療(Fujiwara T.等2000)。PPARγ不容易被脂肪酸所刺激，但是肝臟和肌肉中的PPARα則可以(Forman B.M.等1996)。
胰島素抗性綜合癥胰島素抗性綜合癥包括高胰島素血癥、受損的葡萄糖耐受性、高血壓、異常脂血癥、高尿酸血癥、高纖維蛋白原水平和升高的血纖維溶酶原激活劑抑制劑-1濃度(Reaven G.M.1993)。所有這些因素都與腹部肥胖有關(guān)，是冠狀動脈疾病的危險因子(Van Gaal L.F.等1999)。在糖尿病臨床癥狀之前蛋白激酶C活性過高引起線粒體DNA的損傷和線粒體數(shù)量的下降，這些是關(guān)鍵的事件，促成了胰島素抗性。
鉻的代謝效應(yīng)如同低的鋅消耗預(yù)示著IDDM一樣，飲食中鉻的缺陷已經(jīng)與動脈粥樣硬化和葡萄糖不耐受相聯(lián)系上了。在生命的前20年后人類組織中的鉻的濃度下降得相當(dāng)明顯。此外，在口服葡萄糖之后腎臟排出的鉻增加(Schroeder H.A.1967)?，F(xiàn)代飲食中含有精制的碳水化合物，它們含有的鉻已經(jīng)被除去了。在胰島素依賴性糖尿病兒童的頭發(fā)中鉻的濃度明顯低于對照組(Hambidge K.M.等1968)。肝中的鉻濃度在糖尿病人中明顯降低，而在動脈粥樣硬化病人中不那么明顯(MorganJ.M.1972)。死于心血管疾病的病人主動脈中的鉻濃度比對照組低(Schroeder H.A.1970)。具有受損的葡萄糖耐受性的人類患者在受損的葡萄糖耐受性夸大的胰島素對服用葡萄糖的反應(yīng)降低，以及在血清膽固醇對鉻的反應(yīng)降低方面得到明顯改善(Freiberg J.M.等1975)。在自發(fā)高血壓的大鼠中，在腹膜內(nèi)葡萄糖攻擊后鉻導(dǎo)致了血漿葡萄糖的明顯減少，同時對血漿胰島素沒有明顯影響(Yoshimoto S.等1992)。在糖尿病人中鉻的補充增強了葡萄糖耐受性、降低了血液的膽固醇和甘油三酯、以及增加了高密度脂蛋白(HDL)(Abraham A.S.等1992)。
在口服葡萄糖后血漿的鉻水平和胰島素水平在肥胖的對照組中比瘦的對照組中高，在肥胖的和瘦的胰島素依賴性糖尿病人(IDD)中血漿的鉻水平相同，在瘦的非胰島素依賴性糖尿病人(NIDD)中血漿的鉻水平比對照組高。鉻的水平與體重指數(shù)(BMI)相關(guān)，并且對胰島素抗性作出反應(yīng)時在肥胖的和非胰島素依賴性糖尿病人(NIDD)中升高。在瘦的胰島素依賴性糖尿病人(IDD)中鉻的排泄明顯增加(Earle K.E.等1989)。
因此糖尿病的主要生化組分包括線粒體機能障礙和力能學(xué)機能障礙、胰島素胞吐作用的損傷、受損的葡萄糖耐受性和降低的胰島素敏感性，以及隨之而來的改變了的碳水化合物和脂肪代謝、神經(jīng)元、微血管和大血管的并發(fā)癥。
動脈粥樣硬化在患有冠狀動脈疾病的病人的心臟中線粒體DNA M4977、M7436和M10422缺失的水平明顯增加，特別是在左心室肌肉中，與左心房相比該區(qū)域積累了27倍多的缺失(Corral-Debrinski M等1992)。局部缺血導(dǎo)致心臟中還原性谷胱苷肽和超氧化物歧化酶活性的降低(FerrariR.等1985)。經(jīng)歷過急性心肌梗塞的心臟中線粒體DNA的水平高于對照組，盡管升高的幅度低于冠狀動脈疾病心臟中的升高幅度(Ferrari R.等1996)。乳酸的積累和ATP的水解導(dǎo)致pH的降低和磷酸的增加。pH的降低和磷酸的增加對收縮性進行下調(diào)節(jié)，引起了缺血區(qū)域的運動不能。GF-109293X保護心肌細胞免于缺氧誘導(dǎo)的凋亡(Chen S.J.等1998)。
臨床癥狀的嚴重性和存活時間與心肌癥病人中的線粒體DNA的缺陷相關(guān)，觀察到了幾百個不同的DNA微環(huán)(Ozawa T.等1995)。在遺傳了線粒體DNA突變或缺失(Marin-Garcia J.等1999)以及耗盡了線粒體DNA(Marin-Garcia J.等1988)的心肌癥病人中發(fā)生了復(fù)合物I、III、IV和V活性水平的降低。50％患有肥厚性心肌癥的病人被觀察到具有呼吸鏈異常(Zeviani M.等1995)。酒精、缺血和阿霉素也引起帶有線粒體DNA缺失的心肌癥。在擴張性心肌癥中線粒體DNA缺損的發(fā)生頻率低于肥大性心肌癥中的缺損(Arbustini E.1998和2000)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)輔酶Q10在心肌癥和充血性心力衰竭的治療中是一種有效的療法(Langsjoen P.H.等1988)。
在血管平滑肌中，PPARγ的活化抑制了基質(zhì)的金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達和活性(Marx N.等1998)。PPARγ的激活劑通過增加清除劑受體CD36的活性刺激巨噬細胞攝入氧化的低密度脂蛋白(Tontonoz P.等1998)。Troglitazone、Rosiglitazone和15-脫氧-PGJ-2抑制血管平滑肌和單核細胞的遷移(Hsueh W.A.2001)。PPARα的激活劑例如fibrate藥物可以降低aherosclerotic損害的發(fā)展，而PPARγ的激活劑例如troglitazone可以減少人類頸動脈的內(nèi)膜厚度(Law R.deng1998)。
中風(fēng)在中風(fēng)時或中風(fēng)后會發(fā)生ATP水平的降低、pH降低、細胞內(nèi)谷氨酸、細胞內(nèi)鈣離子和自由基以及蛋白激酶C活性水平的升高。DNA片段化和氧化損傷也發(fā)生(Chen J.等1997和Cui J.等2000)。線粒體的損傷和細胞死亡引起大量氧化還原金屬就地釋放在病變區(qū)域內(nèi)。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣，這在實驗性中風(fēng)中可以用丹曲林防止(Tasker R.C.等1998)。尿酸——一種過氧亞硝酸和羥基自由基的消除劑(Yu F.等1998)、維生素E(Tagami M.等1999)和雌激素(Goodman Y.等1996)在中風(fēng)模型中可以防止細胞凋亡。丁二胺、精胺和亞精胺在一個沙鼠中風(fēng)模型中全面的局部缺血后保護在海馬的CA1層和紋狀體的中側(cè)體中的神經(jīng)元免于退化(Gilad G.等1991)，以及一種合成的多胺N，N-二(4-氨基丁基)-1-aminoindian在沙鼠中對全面的前腦局部缺血后神經(jīng)元的損傷更具有保護作用(Gilad G.M.，Gilad V.H.1999)。在一個過量表達鳥氨酸脫羧酶的轉(zhuǎn)基因小鼠中，增加的鳥氨酸脫羧酶和因此在海馬中誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子c-Fos和zif-268不具有破壞性(Lukkarainen J等1995)。
老年性耳聾老年性耳聾源自線粒體DNA的突變，例如M3243點突變(BonteC.A.等1997)。乙酰-l-肉毒堿和α-硫辛酸可以保護大鼠免于進一步的聽力損失，并減少在衰老過程中積累的線粒體DNA缺失的量(SeidmanM.D.等2000)。這些化合物在上調(diào)控耳蝸線粒體功能方面可能是有效的。
癌癥細胞分裂/生長因子在細胞分裂的合成期中，甲硫氨酸被越來越多地轉(zhuǎn)化為高半胱氨酸硫代內(nèi)酯，thioretinaco被轉(zhuǎn)化為thioco，結(jié)合到線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的鈷胺素被移除。因此產(chǎn)生了增加的氧自由基物種的量。高半胱氨酸硫代內(nèi)酯被氧化形成高半胱氨酸(McCully K.S.1971)。高半胱氨酸刺激生長因子例如胰島素樣生長因子的釋放(Clopath P.等1976)。
消除衰老和癌癥中的thioretinaco從線粒體和微粒體膜上耗損thioretinaco導(dǎo)致的氧自由基的形成增加，它們釋放到贅生的和衰老的細胞中(Olszewski A.J.等1993)。從線粒體和微粒體膜上消除thioretinaco還引起過量的高半胱氨酸硫代內(nèi)酯的合成；thioretinaco被更多地轉(zhuǎn)化為thioco；對氧化磷酸化作用的抑制；以及有毒的氧自由基物種的積累(McCully 1994a)。惡性細胞積累高半胱氨酸硫代內(nèi)酯。在惡性細胞中缺陷細胞內(nèi)甲硫氨酸和腺苷甲硫氨酸可能是由于甲硫氨酸被過度轉(zhuǎn)化為高半胱氨酸硫代內(nèi)酯。
代謝物和視黃酸將高半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸需要葉酸和核黃素。還原型葉酸的攝取與增加的心臟病和中風(fēng)的發(fā)病率相關(guān)。由于缺陷腺苷甲硫氨酸也發(fā)生由甲基化不足引起的DNA損傷。
前致癌化合物和抗致癌化合物Thioretinaco和thioretinamide在培養(yǎng)的惡性細胞中是抑制細胞生長的(McCully K.S.1992)。高半胱氨酸硫代內(nèi)酯引起纖維變性、壞死、炎癥、鱗狀上皮化生、發(fā)育異常、腫瘤形成、鈣化作用和血管生成(McCully K.S.等1989，1994a)。高半胱氨酸誘導(dǎo)細胞凋亡(Kruman I.等2000)。高半胱氨酸硫代內(nèi)酯的間接增加導(dǎo)致與氨基酸形成二硫鍵。高半胱氨酸是由高半胱氨酸硫代內(nèi)酯氧化產(chǎn)生的。
新血管形成氧自由基在新血管形成過程中引起組織損傷。當(dāng)癌癥生長和侵入時在新的脈管系統(tǒng)中觀察到了動脈粥樣硬化。動脈粥樣化形成與總的高半胱氨酸相關(guān)。高半胱氨酸與總膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)與高密度脂蛋白(HDL)膽固醇相關(guān)(McCully K.S.1990)。高半胱氨酸硫代內(nèi)酯合成的增加使動脈粥樣化形成增加，這是由于低密度脂蛋白的apoB的氨基酸的硫醇化使LDL聚集并被巨噬細胞攝取。
ATP的形成和含氧物種的保持在正常環(huán)境下thioretinaco的二锍形式在存在抗壞血酸時是親電性的，催化氧自由基物種還原為水，并伴隨著從F1復(fù)合物上結(jié)合ATP(1994a，b)。ATP近端和末端磷酸中的氧負離子與二锍復(fù)合物結(jié)合從F1的結(jié)合位點釋放出ATP(McCully K.S.1994a)。腺苷三磷酸鍵的水解導(dǎo)致了腺苷甲硫氨酸的形成，并進一步導(dǎo)致thioretinaco的形成。
疾病的毒性模型百草枯在大腸桿菌中引起細胞死亡，它的活動被銅(Kohen R.等1985)和鐵(Korbashi P.等1989)所促進。百草枯在小鼠成淋巴細胞中引起單鏈DNA的斷裂(Ross W.E.等1979)。在大腸桿菌中鋅取代了一個氧化還原金屬，并可以有效防止百草枯的毒性(Korbashi P.等)。
組氨酸在大腸桿菌中可以成功地防止MPP+誘導(dǎo)的損傷(Haskel Y.等)。MPTP的單胺氧化酶代謝物MPDP+也有誘變性(CashmanJ.R.1986)。聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)活性的增加引起NAD+和ATP耗盡。PARP抑制劑在嚙齒動物的黑體中防止MPTP誘導(dǎo)的損傷(ZhangJ等1995)。
魚藤酮在動物中誘導(dǎo)帕金森病，是電子傳遞鏈中NADH脫氫酶組分的抑制劑(Leach C.K.等1970，Erikson S.E.1982，Phillips M.K.等1982)。二氮嗪通過抑制胰腺的甘油磷酸脫氫酶(MacDonald M.J.1981)，進而抑制胰島素的釋放(Steinke J.等1968)，從而誘導(dǎo)糖尿病。
在動物中誘導(dǎo)糖尿病的鏈脲霉素(N-(甲基亞硝基氨甲?；?-D-葡萄糖胺)減少DNA的合成(Rosenkranz H.S.等1970)，并誘導(dǎo)DNA鏈的斷裂(Reusser F1971)。鏈脲霉素通過促使DNA鏈的斷裂增加了聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，導(dǎo)致NAD+和ATP耗盡(Pieper AA.等1999，Cardinal J.W.等1999)。
葡萄糖的氧化代謝在暴露到阿脲后被破壞(Borg L.A.等1979)。阿脲誘導(dǎo)DNA鏈的斷裂和聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的活性，使NAD耗盡(Yamamoto H.等1981a，1981b和Uchigata Y等1982)。阿脲引起線粒體吡啶核苷酸的氧化(Frei B.等1985)以及線粒體鈣的外流。阿脲降低線粒體的谷胱苷肽含量(Boquist L.等1983)。阿脲抑制葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素釋放，并激活A(yù)TP敏感的K+通道(Carroll P.B.等1994)。
造影劑用于放射性檢查的造影劑包括下列金屬的復(fù)合物三價的釓、鐵、三價的鑭(Aime S.等2002，Villringer A.等1988和Desreux J.F.等1988)、錳、锝。對人類使用來說基本的要求是化合物為非離子的(Parvez Z等1991，Lloyd K.1994)，不含COO基團，在分子周圍的不同位置有OH基團(Almen T.1990)，并且是水溶性的。次要的組成可能性是它們可以是單體、二體、三體或四體(Morris T.1993)，可以被加入到脂質(zhì)體中，具有低的粘度，表現(xiàn)出低的重量摩爾滲透壓濃度(MatthaiW.H.1994)，以及顆粒大小在0.6到3微米之間以避免毛細管栓塞。
造影劑的毒性是由下列特征和活動所引起的與蛋白結(jié)合、抑制酶、釋放組胺、改變電解質(zhì)環(huán)境、滲透壓重量濃度過高、以劑量依賴方式延長全血凝結(jié)時間、抑制血小板的聚集、打開血腦屏障、從內(nèi)皮細胞釋放作用于血管的物質(zhì)、活化補體、改變Gibbs Donnan平衡、減少血漿中的鈣和鎂、抑制膽堿酯酶、刺激前列腺素的釋放、免疫系統(tǒng)反應(yīng)、血管迷走神經(jīng)反應(yīng)、血小板活化、第二信使系統(tǒng)的改變、抑制凝血因子、脂溶解性和膜的改變。碘造影劑的毒性已經(jīng)引起了人們的興趣，以開發(fā)其它金屬復(fù)合物作為替代物在人類和獸醫(yī)中發(fā)揮特定的和更廣泛的作用。
鏈狀多胺(Kim E.E.等1981)和聚偶氮大環(huán)多胺(Sherry A.D.等，Kiefer G.E.等)已經(jīng)被成功地用作造影劑。本文中合成的多胺的聯(lián)苯家族在作為造影劑方面可能具有廣泛的臨床應(yīng)用。
一種鐵多胺復(fù)合物可以被用在肝的MRI成像中(Zhang X.L.等2002，Chang D.等2002)。
除了其它的用途之外，一種錳多胺復(fù)合物可以用作肝臟和胰腺的對照MRI試劑(Gong J.等2002，Diehl S.J.等1999，Wang C.等1998)。該復(fù)合物的脂質(zhì)體制劑可以使用。
一種釓多胺復(fù)合物可以用于血管造影術(shù)、關(guān)節(jié)內(nèi)的檢查和肝膽MRI。與碘介質(zhì)相比它沒有腎臟毒性，并可以用于以前對碘介質(zhì)有過敏反應(yīng)的病人(Spinosa D.J.等2002)。
一種锝多胺復(fù)合物可以用于檢測和評估心肌局部缺血的病人。鏈狀多胺三乙烯四胺已經(jīng)被用作一種含锝的胃部造影劑(Kim E.E.等1981)。
發(fā)明概述本發(fā)明是通過一系列取代反應(yīng)合成多胺化合物，優(yōu)化該化合物的生物可利用率和生物活性的方法，以及其作為治療試劑用于治療帕金森氏病，阿爾茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病，賓斯萬格氏病，橄欖體腦橋小腦變性，Lewy體病，糖尿病，中風(fēng)，動脈粥樣硬化，心肌局部缺血，心肌癥，腎病，局部缺血，青光眼，老年性耳聾，癌癥，骨質(zhì)疏松癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病，多發(fā)性硬化和毒素接觸。這里生成的四胺和多胺是用作堿的化合物，它們可通過無環(huán)和環(huán)狀胺或烷基鹵與各種可加成入胺中或取代鹵化物的底物反應(yīng)而制備得到。這些四胺分成許多結(jié)構(gòu)類別，這些類別是(1)以1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的線性占優(yōu)的四胺和多胺；(2)以1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的支鏈占優(yōu)的四胺和多胺；(3)以1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的環(huán)多胺；(4)通過一個或多個1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的線性，支鏈和環(huán)狀多胺的組合；(5)取代的多胺；(6)由多胺衍生形成的連接有直鏈或支鏈的酪氨酸磷酸酶抑制劑分子和/或PPAR部分激動劑-部分拮抗劑，以及(7)連接有直鏈或支鏈的2，2’-二氨基聯(lián)苯的多胺衍生物。進一步地，連接的四胺可有一個或多個空懸的烷基，芳基環(huán)烷基或雜環(huán)部分附著于氮上。
相應(yīng)地，本發(fā)明的一個方面涉及如下通式的化合物
或 其中R1和R2可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林(dantrolen)，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。
R3和R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林，或者R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。
R5和R6可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。
R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和R14可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。
M，n和p可以相同或不同，并且是從3到12個碳原子的各種長度的橋接基團。
X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳。
這里使用的“烷基”傳統(tǒng)意義是作為直鏈或支鏈飽和烴基殘基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基，異丁基，叔丁基，辛基，癸基等等。本發(fā)明中的烷基取代基含1-12個碳原子，可與1-2個取代基發(fā)生取代。
“環(huán)烷基”是指含3-25個碳原子的環(huán)形烷基結(jié)構(gòu)。這種環(huán)形結(jié)構(gòu)可在任何位置存在烷基取代基。代表性的基團包括環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，4-甲基環(huán)己基，環(huán)辛基等等。
“芳基”是指芳香環(huán)體系，例如苯基，萘基，吡啶基，喹啉基，吲哚基等等；芳烷基是指芳基殘基通過烷基殘基連接至某一指定位置。
“雜環(huán)”是指有環(huán)部分，環(huán)上帶3-12個原子，并且含有氮，硫，磷或氧。
如以上結(jié)構(gòu)所示，實例包括1，3-雙-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷衍生物(下文稱為2，3，2-四胺)；1，4-雙-[(3’-氨丙基)-氨基]丁烷(稱為3，3，3-四胺)；以及1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(cyclam)。特殊的實例包括N，N’，N”，N-四甲基2，3，2-四胺；N，N-二甲基2，3，2-四胺；N，N-二哌啶基-2，3，2-四胺；N，N’，N”，N-四甲基cyclam和N，N’，N”，N-四金剛烷cyclam。
R1和R4特別優(yōu)選的實施方案為哌啶，哌嗪或者金剛烷。在這種實施方案中，N1和N4是哌啶或哌嗪環(huán)的一部分，而對于金剛烷的情況，N1和N4則附著于環(huán)上。
可以理解，化合物1和2由于含有堿性胺基基團，可與非毒性酸形成鹽，這種鹽也在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這些鹽可增強這些化合物的藥物應(yīng)用。這種鹽的代表有氫氯化物，氫溴化物，硫酸鹽，磷酸鹽，醋酸鹽，谷氨酸鹽，琥珀酸鹽，丙酸鹽，酒石酸鹽，水楊酸鹽，檸檬酸鹽和碳酸氫鹽。
本發(fā)明中開發(fā)有三種結(jié)構(gòu)基元。1，3-雙-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷(2，3，2-四胺)及其衍生物是已知的具有大量生理作用的四胺類。已知它們是金屬離子結(jié)合劑并可與各種過渡金屬形成很穩(wěn)定絡(luò)合物。其次，聚氮雜大環(huán)(polyazamacrocyles)例如1，4，8，11-四甲基-1，4，8，11-四氮雜環(huán)十四烷(cyclam)，由于其具有與過渡金屬諸如銅，鈷，鐵，鋅，鎘，錳和鉻形成強絡(luò)合物的能力，因此值得關(guān)注。
相應(yīng)地，本發(fā)明的第二方面涉及如下通式的化合物 其中，R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。R5和R5可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，或者R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。
R7和R8可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。
R9是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。
X1-X4可以相同或者不同，并且是氮，硫，磷或碳。
或者 其中
R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，X＝氮、硫、磷或碳。
R5和R6可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，或者R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。
R5-R12可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，X＝氮、硫、磷或碳。
N是一個整數(shù)，值為0-10。
附圖簡述
圖1-41描述了用于制備本發(fā)明所述的各種中間體及其后的多胺的反應(yīng)方案，而圖42-46描述了多胺對毒素誘導(dǎo)的細菌滅活的影響。如下所示圖1.1，3-雙-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷及其類似化合物的合成途徑圖2.[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺及其類似化合物的合成途徑圖3.(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺及其類似化合物的合成途徑圖4.(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺及其類似化合物的合成途徑圖5.(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)甲氨基]丙基}甲胺及其類似化合物的合成途徑圖6.[2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基}氨基)丙基)胺及其類似化合物的合成途徑圖7.(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺及其類似化合物的合成途徑圖8.(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺及其類似化合物的合成途徑圖9.甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基)(2-吡啶基甲基)胺及其類似化合物的合成途徑圖10.[2-(二甲氨基)乙基](3-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基}丙基)甲胺及其類似化合物的合成途徑圖11.2-[3[(2-氨乙基硫代)丙基硫代]乙胺及其類似化合物的合成途徑圖12.1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四甲基環(huán)十四烷及其類似化合物的合成途徑圖13.1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)環(huán)十四烷及其類似化合物的合成途徑圖14.1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷及其類似化合物的合成途徑圖15.1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四乙基環(huán)十四烷及其類似化合物的合成途徑圖16.N，N’-(2’-二甲基膦基乙基)-丙鄰二胺及其類似化合物的合成途徑圖17.3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺及其類似化合物的合成途徑圖18.氧釩基2，3，2-四胺及其類似化合物的合成途徑圖19.鉻2，3，2-四胺及其類似化合物的合成途徑圖20.氧釩基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2及其類似化合物的合成途徑圖21.鉻(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl及其類似化合物的合成途徑圖22.氧釩基(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷)(Cl)2及其類似化合物的合成途徑圖23.(鉻1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷(Cl)2)Cl及其類似化合物的合成途徑圖24.p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸-丁胺鹽及其類似化合物的合成途徑圖25.2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基)}乙基)氨基)丙基)氨基)乙基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺及其類似化合物的合成途徑圖26.2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯及其類似化合物的合成途徑圖27.2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯及其類似化合物的合成途徑圖28.2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯及其類似化合物的合成途徑圖29.[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺及其類似化合物的合成途徑圖30.2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚及其類似化合物的合成途徑圖31.2-({[2-(2-{[2羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚及其類似化合物的合成途徑圖32.4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚及其類似化合物的合成途徑圖33.3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚及其類似化合物的合成途徑圖34.4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚及其類似化合物的合成途徑圖35.2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺及其類似化合物的合成途徑圖36.錳(2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2及其類似化合物的合成途徑圖37.鐵(4-氯-2-{[(2-{2-吡啶基甲氨基})苯基)-苯基)氨基)甲基)苯酚)(Cl)2]Cl及其類似化合物的合成途徑圖38.氧釩基(2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)Cl2及其類似化合物的合成圖39.釓(2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)Cl2]Cl及其類似化合物的合成圖40.鉻(2-({[2-(2-{[2-羥基苯基]})甲基)氨基)苯基)苯基)氨基)甲基)苯酚)(Cl)2]Cl及其類似化合物的合成途徑圖41.2，3，2-四胺；1，3-雙-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷結(jié)構(gòu)示意42.亞精胺對二氮嗪誘導(dǎo)的細菌滅活的影響圖43.2，3，2-哌啶對二氮嗪誘導(dǎo)的細菌滅活的影響圖44.2，3，2-吡啶對二氮嗪誘導(dǎo)的細菌滅活的影響圖45.2，3，2-二CH3對二氮嗪誘導(dǎo)的細菌滅活的影響圖46.cyclam金剛烷對二氮嗪誘導(dǎo)的細菌滅活的影響優(yōu)選實施方案描述生成熱挑選用于這些制劑的化合物的原因之一是運用分子生成熱得到的一系列計算結(jié)果。需要確定化合物的相對穩(wěn)定性，從而當(dāng)其與金屬，例如銅，鈷，鐵，鋅，鎘，錳和鉻發(fā)生反應(yīng)的時候，可以預(yù)測哪一種可以形成最穩(wěn)定的金屬絡(luò)合物。這些金屬由于其在神經(jīng)疾病學(xué)及其他疾病中的重要性因而具有特別的用處。
生成熱(△H0)可通過觀察從其組成原子形成化合物而計算得到。生成熱越低，化合物越穩(wěn)定。這種計算工作假定絡(luò)合物的計算生成熱與該有機化合物在生物體系內(nèi)絡(luò)合金屬離子的能力有關(guān)。結(jié)合發(fā)生得越強，有機分子就越有可能與可選擇的金屬離子發(fā)生相互作用。也有其他一些因素構(gòu)成有機分子的實際結(jié)合能力，但是生成熱可以幫助說明有機分子的行為有多大區(qū)別。通過改變有機分子，可以對比絡(luò)合物的生成熱，并且可以找出絡(luò)合物的穩(wěn)定性與其結(jié)構(gòu)之間的關(guān)聯(lián)。有機化合物相對穩(wěn)定性的代表性調(diào)查見于表I，其金屬絡(luò)合物的生成熱見于表II-VIII。
表I 有機化合物的生成熱化合物ΔH0(Kcal/mol)2，3，2-四胺 -18.242，2，2-四胺 -17.093，3，3-四胺 -32.702，3，2-N1/N4位甲基化 -13.812，3，2-N2/N3位甲基化 -10.352，3，2-哌啶 -32.472，3，2-哌嗪 4.332，3，2-四硫 -26.25cyclam-15.65
cyclam-甲基化 18.73cyclam-金剛烷 -40.02表II 銅絡(luò)合物的生成熱化合物 ΔH0(Kcal/mol)銅2，3，2-四胺244.10銅2，2，2-四胺252.36銅3，3，3-四胺224.16銅2，3，2-N1/N4位甲基化 243.98銅2，3，2-N2/N3位甲基化 241.42銅2，3，2-N1/N4位異丙基化 207.69銅2，3，2-N2/N3位異丙基化 250.17銅2，3，2-N2/N3位聯(lián)芐基 314.08銅2，3，2-四甲基 273.85銅2，3，2-四異丙基229.83銅2，3，2-芐基化 380.10銅2，3，2-哌啶255.10銅2，3，2-哌嗪288.68銅2，3，2-金剛烷 269.53銅2，3，2-C5/7位甲基化227.45銅2，3，2-四硫210.42銅cyclam 260.20銅cyclam-甲基化 298.97銅cyclam-芐基化 405.60銅cyclam-金剛烷 254.55銅cyclam-異丙基 271.59銅cyclam-S4 207.15Cu cyclen 285.10銅cyclam3，3，3 245.28
表III鐵絡(luò)合物的生成熱化合物 ΔH0(Kcal/mol)鐵2，3，2 12.16鐵2，2，2 37.16鐵3，3，3 -1.39鐵2，3，2-N1/N4位甲基化-8.19鐵2，3，2-哌啶 -54.23鐵2，3，2-哌嗪 -18.51鐵2，3，2-金剛烷 -19.16鐵2，3，2-碳5/7位甲基 7.99鐵2，3，2-四硫 87.39鐵cyclam -5.75鐵cyclam-甲基化-69.53鐵cyclam-金剛烷-92.82鐵cyclam-異丙基-83.02鐵cyclam-S4137.13Fe cyclen 17.76鐵cyclam3，3，3-31.73表IV 鋅絡(luò)合物的生成熱化合物 ΔH0(Kcal/mol)鋅2，3，2 355.75鋅2，2，2 352.45鋅3，3，3 328.73鋅2，3，2-N1/N4位甲基化336.55鋅2，3，2-N1/N4位異丙基316.18鋅2，3，2-N2/N3位異丙基330.81鋅2，3，2-四甲基 351.00鋅2，3，2-芐基化 478.96鋅2，3，2-哌嗪 351.70
鋅2，3，2-碳5/7位甲基 342.21鋅2，3，2-四硫 329.15鋅cyclam358.25鋅cyclam-甲基化 388.64鋅cyclam-芐基化 485.39鋅cyclam-金剛烷 347.52鋅cyclam-異丙基 330.81鋅cyclam-S4 339.04鋅cyclam3，3，3 351.89表V 錳絡(luò)合物的生成熱化合物 ΔH0(Kcal/mol)錳2，3，2 266.79錳2，2，2 235.44錳3，3，3 194.42錳2，3，2-四硫 264.50錳cyclam215.97錳cyclam-甲基化 198.40錳cyclam-S4 4248.57表VI 鈷絡(luò)合物的生成熱化合物 ΔH0(Kcal/mol)鈷2，3，2 -1250.81鈷2，2，2 -1236.41鈷3，3，3 -1265.92鈷2，3，2-N1/N4位甲基化-1269.13鈷2，3，2-哌啶 -1300.69鈷2，3，2-金剛烷 -1250.92鈷2，3，2-碳5/7位甲基 -1268.45鈷2，3，2-四硫 -1258.52
鈷cyclam -1187.9鈷cyclam-甲基化-1265.64鈷cyclam-異丙基鈷cyclam-S4-1265.56表VII鎘絡(luò)合物的生成熱化合物 ΔH0(Kcal/mol)鎘2，3，2 393.21鎘2，2，2 401.00鎘3，3，3 382.04鎘2，3，2-N1/N4位異丙基 366.86鎘2，3，2-N2/N3位異丙基 376.40鎘2，3，2-哌啶 374.06鎘2，3，2-金剛烷354.51鎘2，3，2-四硫 357.79鎘cyclam411.95鎘cyclam-異丙基 376.40鎘cyclam-S4 356.13表VIII鉻絡(luò)合物的生成熱化合物 ΔH0(Kcal/mol)鉻2，3，2 398.73鉻2，3，2-N1/N4位異丙基 379.87鉻2，3，2-哌啶 403.22鉻cyclam399.99鉻cyclam-異丙基 430.05此表數(shù)據(jù)可通過比較分子的各種結(jié)構(gòu)特征來進行分析，如下面實施例19-24所示。
本發(fā)明化合物的制備本發(fā)明敘述了多種化合物，但通常，本發(fā)明化合物通過將如下通式的起始二胺或四胺進行轉(zhuǎn)化而得到。
化合物的制備采用了各種反應(yīng)。化合物1的制備方法是親核取代反應(yīng)后將游離胺轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽。胺在一個通用反應(yīng)--二烷基鹵取代中用作親核試劑?；衔?也包括一個親核取代反應(yīng)，這次是在堿性溶液中進行，并且在合成中也包括一個保護/去保護順序。可以利用乙?；鶎Π返谋Ｗo作用對四胺進行烷基化。
化合物3和4的合成是通過1，3-二氨基丙烷作為親核試劑與哌啶或哌嗪上的α碳原子置換作用。在這種類型分子中其β位尤其容易受親核攻擊。以合適的β乙基雜環(huán)為起始物，可以以相似的方式加成入其他雜環(huán)部分。
在親核取代反應(yīng)中采用胺攻擊烷基鹵的主題也實施于化合物6和14的生成中。溴金剛烷的1位比預(yù)想的更有反應(yīng)活性，因此金剛烷部分可以以這種方式加成入許多胺中?；衔?包含一種已有化合物的新型制備方法，我們將親核試劑和親電試劑的特性顛倒過來，從而得到高產(chǎn)率的該種產(chǎn)品。在所述情況中，1，3取代部分是烷基鹵，而胺則用來生成末端的氮。
化合物8和9采用取代反應(yīng)制備得到，而非以前報道的(用于化合物8)亞胺生成反應(yīng)后再進行還原。嘧啶環(huán)上的α碳原子由于對任何生成的中間體的共振穩(wěn)定化作用，因而具有極端的反應(yīng)活性。這是一種常用的方法，許多其他的芳香雜環(huán)可以這種方式加成。
我們繼續(xù)利用親核取代反應(yīng)，采用親電的2-氯乙胺來制備化合物11。這種方案再一次表明了胺上的β-碳原子在取代反應(yīng)中的極端反應(yīng)活性。2-氯乙胺可加成入許多胺類中生成其他的四胺，其中包括許多不對稱的。
化合物13的制備方法類似于化合物3的合成。此處的起始胺為大環(huán)cyclam。該反應(yīng)表明，在該方案中采用大環(huán)的取代能力可直接生成四胺?；衔?5通過在強堿性條件下采用cyclam的陰離子作為親核試劑攻擊烷基鹵而制備得到。當(dāng)然，在這一步驟中，任何初始的烷基鹵都能被取代。膦也可以摻入這些分子中，該方法已用于制備化合物16。這種分子通過以胺為初始原料，采用一個加成/還原步驟而制備得到。該反應(yīng)可用于本發(fā)明所函蓋的許多胺中。采用該方法將氧摻入分子的內(nèi)部位置，可用于制備化合物17。
化合物1-17可用來制備金屬絡(luò)合物。其實例包括釩絡(luò)合物18，20和22的制備，其中2，3，2-四胺通過用釩前體處理轉(zhuǎn)化成其釩絡(luò)合物?；衔?9，21和23以鉻前體為起始物通過相似的方法制備得到。許多金屬絡(luò)合物，諸如銅，鈷，鐵，錳，都可以從化合物1-17的任何一種出發(fā)通過用合適金屬鹽處理這些化合物，然后分離金屬絡(luò)合物而制備得到。
本工作中制備的化合物24是酪氨酸磷酸酶抑制劑分子。將其通過保護-取代-去保護順序附著于胺上，可分離得到化合物25和35。這些新型化合物包括多胺主鏈和酪氨酸磷酸兩個部分。
化合物26在多胺化合物中摻入了一個聯(lián)苯部分。這種化合物通過聯(lián)苯前體與氯甲基化吡啶的親核取代反應(yīng)制備得到。雜環(huán)吡啶的α位特別具有反應(yīng)活性，我們在化合物26合成中利用了這一事實。
相關(guān)的化合物27通過兩步工藝制備得到，首先生成亞胺，分離純化然后進行還原。這個兩步反應(yīng)順序也用于從合適的取代雜環(huán)和取代聯(lián)苯制備化合物28，30，31，32，33和34。采用相似的步驟順序，可以生成許多其他亞胺，并轉(zhuǎn)化成所需的胺類。
化合物29通過一個不尋常的親核取代反應(yīng)合成，反應(yīng)中采用羥甲基吡唑中的羥基作為離去基團，并且為聯(lián)苯所取代。
化合物36-40是從前述化合物制備得到的金屬絡(luò)合物。這些Mn，F(xiàn)e，V，Gd和Cr絡(luò)合物是利用化合物24-35作為金屬離子的電子給體的代表。同樣可以制備許多其他金屬絡(luò)合物。
或 (其中A和B相同，為氫或烷基，以及m，n和p可相同或不同)通過這些化合物與烷基鹵在影響轉(zhuǎn)化的條件下進行處理，得到對應(yīng)的N-取代化合物。
R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13和R14可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳。
M，n和p可以相同或不同，并且是帶3-12個碳原子的各種長度的橋接基團。
X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳。
對應(yīng)地，本發(fā)明的第二部分涉及如下通式的化合物 其中，R1-R4可相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。R5和R6可相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，或者R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。R7和R8可相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。
R9是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳。
X1-X4可相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳。
或者 其中R1-R4可相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳。
R5和R5可相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，或者R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳。R5-R12可相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯、溴、硝基、甲基、乙基、甲氧基、氨基、羥基；谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，多元苯酚類黃酮，-(CH2)n[X(CH2)n]NH2，其中n＝3-12，而X＝氮、硫、磷或碳；或者R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮、硫、磷或碳。
N是整數(shù)，其值為0-10。
也存在某些情況下，一些形式的2，3，2-四胺在各種基團加成前需要進行保護，對化合物2和6的制備即是如此。對于cyclam類型的分子，通常采用親核取代反應(yīng)來制備化合物(化合物10-15)。
在本發(fā)明中，化合物2，3，4，6，9，13，14，16，17，18，19，20，21，22，23，24，25，26，27，28，29，32，33，34，35，36，37，38，39，40是首次制備。對于此處描述的已知化合物，大部分(5，7，8，10，11，12，15，26，30，31)采用的制備方法與文獻中已有方法都有明顯不同。另外，本發(fā)明包括的但未用作實施例的許多化合物，在別的文獻中一直得以制備，將作為本發(fā)明的一部分進行首次制備。
化合物1，堿性化合物1，3-雙-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷，采用與文獻(Van Alphen J.1936)中類似的方法制備得到。然而，在原始文獻的制備中，發(fā)現(xiàn)存在一種雜質(zhì)可顯著降低產(chǎn)品的純度。此后的制備方法為得到純品采用了許多措施。我們開發(fā)了一個純化路線，通過鹽酸鹽的作用，可得到純度非常高的單一產(chǎn)品，從而消除了這一問題。
為了制備新型化合物2，[2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺，在N2和N3位甲基化前，需對反應(yīng)活性更強的末端N1和N4保護為其乙?；苌?。用KOH對乙?；鶊F的去保護作用可得到需要的化合物。
化合物3，(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，和化合物4，(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺，采用類似的方法進行制備，方法為通過1，3-二氨基丙烷與1-(2-氯乙基)哌啶(得到3)或1-(2-氯乙基)哌嗪(得到4)的親核取代反應(yīng)。通過類似的方法，采用性質(zhì)各不相同的胺，可得到許多其他的四胺。
化合物5，(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)甲氨基]丙基}甲胺，是一種已知化合物(Barefield E.K等1976)，但此處采用新型的方法進行制備。我們的化合物物理特性與文獻報道并不匹配，但是文獻中的NMR數(shù)據(jù)與化合物的結(jié)構(gòu)完全不吻合，而我們的NMR和質(zhì)譜數(shù)據(jù)則與公式一致。
化合物6，[2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基}氨基)丙基)胺，以及化合物14，1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷，以類似的方法制備。1-溴金剛烷與合適胺類的直接胺化作用(Krumkalns E.V.等1968)可以得到純品。
化合物7，(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺，之前已通過N，N’-雙(氯乙?；?-2，4-戊烷二胺與甲胺(Mikukami F.1975)的反應(yīng)制備得到。我們采用了完全不同的方法，通過與化合物1所采用的類似步驟制備得到這種化合物。
化合物8，(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺，是一種已知化合物，但是這里的制備方法與文獻中的完全不同。文獻制備這種化合物的方法為兩個步驟，先通過吡啶-2-羧基醛與1，3-丙烷二胺進行席夫堿縮合作用，然后進行還原作用(Fischer H.R.等1984)，而本發(fā)明人直接通過甲基吡啶氯化物與1，3-丙烷二胺的親核取代反應(yīng)制備得到。由于我們采用了單步工藝，因而可以得到更高的總收率。
新型化合物9，甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基)(2-吡啶基甲基)胺的制備，與化合物8的合成方法類似。該產(chǎn)品純度高，分析數(shù)據(jù)與想要的結(jié)構(gòu)吻合。
化合物10，[2-(二甲氨基)乙基](3-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基}丙基)甲胺的制備采用了文獻方法(Golub G.等1992)，合成得到了高收率的純品。雖然文獻未提供該化合物的物理數(shù)據(jù)，但我們的結(jié)果與該化合物結(jié)構(gòu)一致。
化合物11，2-[3[(2-氨乙基硫代)丙基硫代]乙胺，是一種已知化合物(Hay R.W.等1975)，但此處采用了新型的制備方法。通過1，3-二巰基丙烷和2-氯乙胺的親核取代反應(yīng)生成了化合物11，其物理特性與報道類似。
化合物12，1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四甲基環(huán)十四烷，采用的制備方式與文獻報道類似(Barefield K.等1973)。該化合物分析數(shù)據(jù)與前已發(fā)現(xiàn)的吻合。
化合物13，1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)環(huán)十四烷，采用與化合物4制備方法類似的親核取代反應(yīng)從cyclam進行制備。cyclam的其他許多衍生物也可采用這種類型的反應(yīng)進行制備。
化合物15，1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四乙基環(huán)十四烷，是一種已知化合物(Oberholzer M.R.等1995)，但此處通過修改的方法進行制備，采用了類似的試劑，但反應(yīng)條件和純化步驟卻與以前的不一樣。
化合物16是一種新型化合物，在分子的兩個氮位上摻入了磷原子。這種內(nèi)部取代通過加成/還原方法來完成，并且如果需要，也可以換成氧或其他給體。
化合物17，3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺，是一種新型化合物，它在2，3，2-四胺分子的兩個氮位上摻入了氧。這種內(nèi)部取代通過Williamson型化學(xué)法(Williamson-type chemistry)，以二-醇鹽和二-烷基鹵為起始物進行。
新型釩絡(luò)合物18，20和22的制備方法以直接方式將釩前體與合適的起始原料混合，新型鉻絡(luò)合物19，21和23以類似的方法利用鉻前體進行制備。
化合物24，p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸，是一種已知化合物(Marseigne，I.等1988)，原有制備方法為以p-氰芐基溴為原料經(jīng)六個步驟得到。將化合物24與丁胺水溶液進行處理，然后沉淀，可將該化合物轉(zhuǎn)化成其丁胺鹽。可制備得到該化合物的許多其他鹽類，所有的這些鹽類特性基本上有所改變。
化合物24可作為前體之一用于制備化合物25，2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙酰胺，在其羧酸基團活化后，通過將Boc保護的化合物24與化合物1，2，3，2-四胺，進行反應(yīng)而得到。這種新型化合物25在四胺主鏈上摻入了酪氨酸磷酸抑制劑?；衔?4可加成入此處描述的任何一種胺類以生成新型的多胺化合物。
化合物26，2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯的制備，以前已見有描述(Malachowski M.R.等1999)。新型化合物27，2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯是將加成取代基摻入聯(lián)苯環(huán)上的實例，在此情況下為6，6’-位上的甲基基團。這將更促使環(huán)偏離平面?；衔?7通過將被取代的苯進行Ullman偶聯(lián)，然后通過兩步方法，包括催化氫化作用然后胺與2-吡啶羧基醛及NaBH4的反應(yīng)，而制備得到。
新型化合物28，2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯的制備方法為以2，2’-二氨基聯(lián)苯與2-喹啉羧基醛為原料，通過取代-消去途徑得到中間體亞胺，然后利用NaBH4對亞胺進行還原作用?；衔?8是一種與化合物26相關(guān)的新型化合物，其吡啶環(huán)位被一個更大的喹啉環(huán)所置換。
化合物29，[3，5-二甲基吡唑基]]甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺，是首次進行制備，其以2，2’-二氨基聯(lián)苯和3，5-二甲基-N-羥甲基吡唑為原料，通過一個親核取代途徑摻入了一個吡唑環(huán)?；衔?0，2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基))苯基)-苯基]氨基}甲基)苯酚，是一種已知化合物，通過先制備席夫堿，然后與氫硼化鈉進行還原而生成(GoodwinA.等1960)。
生成低對稱性的多胺化合物，從而聯(lián)苯的兩個環(huán)為不同的基團所取代，也具有價值。化合物31，2-({[2-(2-{[2-羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚，是一種含3個氮和一個氧的已知化合物(Melby L.R等1975)?；衔?1的衍生物，其中苯酚環(huán)4位為一個-CH3所取代，即為新化合物32，4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚。這種化合物通過N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯與取代的水楊醛反應(yīng)而生成。
化合物33，3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，采用類似的制備方法，通過氮取代的水楊醛和與化合物32相同的多胺進行處理而合成得到，而化合物34，4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，采用合適的氯取代的前體化合物制備得到。這種加成-消去-還原順序可實施用于大量取代的水楊醛中。
化合物35，2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺，通過將酪氨酸磷酸抑制劑的組分和聯(lián)苯環(huán)結(jié)合而生成此種多胺?；衔?5通過將N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯和Boc保護的氨基酸分子24進行反應(yīng)，然后用酸進行去保護而制備得到。結(jié)合有聯(lián)苯主鏈的許多相關(guān)多胺都可以這種方式制備。
制備了上述實例的各種金屬絡(luò)合物。化合物36通過在取代反應(yīng)中將MnCl2與2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯(28)進行反應(yīng)而得到?；衔?7通過FeCl3的反應(yīng)將鐵摻入化合物34的絡(luò)合物中，而化合物38則通過VCl2與化合物26反應(yīng)而生成。釓絡(luò)合物39通過化合物26與GdCl3的反應(yīng)而制備?；衔?0通過CrCl3與化合物30的反應(yīng)生成鉻絡(luò)合物而制備得到。許多其他金屬，例如銅，鈷，锝和其他過渡金屬通過與化合物1-17和24-35的反應(yīng)可順利得到新型的金屬絡(luò)合物。
化合物1-40與圖1-40和實施例1-40相對應(yīng)。
下面的實施例將闡述本發(fā)明范圍內(nèi)的眾多化合物，但并不限于此。
實施例11，3-雙-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷[圖1]將15克1，3-二溴丙烷和50ml無水乙醇的混合物緩慢加入25克的1，2-二氨基乙烷水合物中?；旌衔镅杆侔l(fā)熱。然后加熱至50℃，歷時1小時，加入20g KCl，再持續(xù)加熱30分鐘。將混合物濾去KBr，在減壓下進行蒸餾。殘留物形成兩個可分離層。將上面一層進行蒸餾，產(chǎn)品沸點為115-116℃(1mm)。通過加入6M HCl將游離胺轉(zhuǎn)化成其四鹽酸鹽，該化合物得以進一步純化。該鹽的熔點為278-283℃。通過與NH4OH的作用可將其轉(zhuǎn)化回游離胺。質(zhì)譜分析顯示m/e＝160。1HNMR(CDCl3)δ1.26(6H，s)，1.60(2H，quin)，2.60(4H，t)，2.71(8H，t)。
實施例2[2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺[圖2]將0.37g(0.0155摩爾)錳turnings，5.0g(0.031摩爾)1，3-雙-[(2’-氨乙基)-氨基]丙烷，50mL苯和3.76g(0.047摩爾)乙酰氯的混合物回流加熱2小時。將反應(yīng)混合物冰浴冷卻，液體部分倒入一個分離漏斗中。燒瓶中的殘留物用50mL乙醚洗滌2次，乙醚溶液倒在冰上。然后將醚-水混合物加入分離漏斗中的苯溶液中并進行分離。有機相先用50mL5％碳酸氫鈉洗滌一次，再用水洗一次，并對CaCl2干燥。將溶液進行過濾，無需進一步純化可直接使用。
將5.0g(8.67毫摩爾)上面制備的乙?；?，3，2-四胺與2.0g(80.7毫摩爾)氫化鈉的75毫升N，N’-二甲基甲酰胺的混合物進行磁攪拌，并在通入氮氣條件下60℃下加熱3小時。所得混合物用19.8g(0.164摩爾)碘甲烷進行處理，并在50℃下攪拌。50℃下24小時后，加入95％乙醇猝滅反應(yīng)。易揮發(fā)物在減壓下去除，殘留物中加入50mL水。所得產(chǎn)物用3×50mL氯仿進行萃取，混合的有機萃取物順序用水和NaCl進行洗滌，對無水硫酸鈉干燥，濃縮至6.3g淡黃色油。將此油用1∶4己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑進行快速層析，可純化得到油狀的乙酰化[2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺。
將3.0g(4.54毫摩爾)乙?；痆2-(甲基乙氨基)乙基](3-{[2-(甲氨基)乙基]氨基}丙基)胺，10.0g(0.178摩爾)氫氧化鉀，70mL甲醇和15mL水的攪拌溶液加熱回流24小時，甲醇在減壓下去除，產(chǎn)物萃取入2×50mL的乙醚中。將混合的萃取物用NaCl進行洗滌，對硫酸鈉干燥，并進行真空濃縮。粗混合物用5∶1己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑進行快速層析純化。溶劑蒸發(fā)后，可得到0.79g(71％)無色油狀產(chǎn)物。質(zhì)譜分析顯示m/e＝244.1H NMR(CDCl3)δ1.03(12H，d)，1.26(6H，s)，1.60(2H，quin)，2.60(4H，t)，2.71(8H，t)，3.23(2H，m)。
實施例3(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(圖3)向0.5g(6.75毫摩爾)1，3-二氨基丙烷和50mL無水乙醇的混合物中加入1.62g(40.5毫摩爾)NaOH。將2.48g(13.45毫摩爾)的1-(2-氯乙基)哌啶的50mL乙醇滴加入該溶液中，持續(xù)30分鐘以上。所得溶液可攪拌24小時。將溶劑蒸發(fā)，所得殘留物用2×50mL的CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。加入HCl，可將化合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽而得以純化。該鹽熔點超過300℃。通過用NH4OH進行處理可使其轉(zhuǎn)化回游離胺。對所生成的油(1.04g，52％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝297(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.82(14H，m)，2.40-2.58(14H，quin)，2.60-2.72(10H，m)。
實施例4(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺[圖4]向0.5g(6.75毫摩爾)1，3-二氨基丙烷和50mL無水乙醇的混合物中加入1.62g(40.5毫摩爾)NaOH。將2.48g(13.45毫摩爾)的1-(2-氯乙基)哌嗪的50mL乙醇滴加入該溶液中，持續(xù)30分鐘以上。所得溶液可攪拌24小時。將溶劑蒸發(fā)，所得殘留物用2×50mL的CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。加入HCl，可將化合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽而得以純化。該鹽熔點超過300℃。通過用NH4OH進行處理可使其轉(zhuǎn)化回游離胺。對所生成的油(0.82g，41％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝299(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.82(10H，m)，2.42-2.55(14H，quin)，2.58-2.77(10H，m)。
實施例5(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)甲氨基]丙基}甲胺[圖5]向1.0g(0.0128摩爾)N，N’-二甲基-1，3-丙烷二胺的50毫升乙醇溶液中滴加入2.96g(25.6毫摩爾)2-氯乙胺的50毫升乙醇溶液，持續(xù)40分鐘以上。所得溶液在室溫下攪拌20小時。將溶劑蒸發(fā)，殘留物用2×50mL的CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油(1.52g，63％)進行蒸餾(沸點145-148，1mm)。質(zhì)譜分析顯示m/e＝189(M++1)。1H NMR(CdCl3)δ1.20(4H，s)，1.60(2H，quin)，2.29(6H，s)，2.57(4H，t)，2.73(8H，t)。
實施例6[2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基}氨基)丙基)胺[圖6]將0.06摩爾1-溴金剛烷和0.30摩爾乙?；?，3，2-四胺的混合物在不銹鋼瓶中215℃下加熱6小時。產(chǎn)物倒入250mL的2N HCl和200mL乙醚的混合物中。將水層分離，用200mL的50％NaOH水溶液處理成堿性?；旌衔镉靡颐演腿?，萃取物對K2CO3干燥，并蒸發(fā)得到油(1.32g，33％)。質(zhì)譜分析顯示m/e＝406。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.30(4H，s)，1.50-2.12(32H，m)，2.62(4H，t)，2.75(8H，t)。
實施例7(2-氨乙基){3-[(2-氨乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺[圖7]將2.34g(10毫摩爾)2，4-二溴戊烷和50mL無水乙醇的混合物緩慢加入1.2g(20毫摩爾)1，2-二氨基乙烷水合物中?；旌衔镅杆僮儫帷Ｈ缓蠹訜嶂?0℃，歷時1小時，加入10g KCl并繼續(xù)加熱30分鐘。將混合物過濾除去KBr并在減壓條件下蒸餾。加入HCl，可使化合物轉(zhuǎn)化成其鹽酸鹽而得以純化。該鹽熔點超過300℃。通過用NH4OH進行處理可使其轉(zhuǎn)化回游離胺。對所生成的油(1.28g，68％)進行質(zhì)譜分析顯示m/e＝188。1H NMR(CDCl3)δ1.12(6H，d)，1.30-1.37(6H，s)，1.60(2H，t)，2.60(2H，m)，2.74(8H，t)。
實施例8(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺[圖8]向1.0g(0.0135摩爾)1，3-二氨基丙烷的50mL乙醇溶液中加入4.43g(27.0毫摩爾)2-氯甲基吡啶的25mL水溶液。加入10％NaOH至pH到9。溶液在室溫下攪拌3天以上，并加入NaOH以保持pH在8-9。將溶劑蒸發(fā)，殘留物用3×30mL的CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油(2.63g，76％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝257(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.60(2H，quin)，2.62(4H，t)，4.06(4H，s)，7.15-7.80(6H，m)，8.44-8.63(2H，d)。
實施例9甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基)(2-吡啶基甲基)胺[圖9]向1.0g(0.0128摩爾)N，N’-二甲基-1，3-丙烷二胺的50mL乙醇溶液中加入4.19g(25.6毫摩爾)2-氯甲基吡啶的25毫升水溶液。加入10％NaOH至pH到9。溶液在室溫下攪拌3天以上，并加入NaOH以保持pH在8-9。將溶劑蒸發(fā)，殘留物用3×30mL的CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油(2.69g，74％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝285(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.55(2H，quin)，2.30(6H，s)，2.58(4H，t)，3.75(4H，s)，7.07-7.85(6H，m)，8.50-8.62(2H，d)。
實施例10[2-(二甲氨基)乙基](3-{[2-(二甲氨基)乙基]甲氨基}丙基)甲胺[圖10]將1.0g(6.23毫摩爾)2，3，2-四胺，10mL甲酸，10mL 37％甲醛和1mL水的溶液回流20小時。將溶劑蒸發(fā)，溶液用3M NaOH調(diào)節(jié)成堿性，并用3×30mL CH2Cl2進行萃取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油(0.88g，58％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝244(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.62(2H，quin)，2.24-2.30(18H，s)，2.60(4H，t)，2.71-2.75(8H，t)。
實施例112-[3-(2-氨乙基硫代)丙基硫代]乙胺[圖11]向1.0g(0.0128摩爾)1，3-二巰基丙烷的50mL乙醇溶液中加入1.48gNaOH的10毫升水溶液。在所得溶液中加入214g(18.48毫摩爾)2-氯乙胺的25mL乙醇溶液。溶液回流8小時。將溶劑蒸發(fā)，殘留物用3×25mL的CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油在165-173(1mm)下蒸餾得到1.81g，73％。質(zhì)譜分析顯示m/e＝194。1H NMR(CDCl3)δ1.48(4H，s)，2.34-2.86(14H，m)。
實施例121，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四甲基環(huán)十四烷[圖12]由1.0g(0.005摩爾)cyclam，5.3mL甲酸，4.5mL 37％甲醛和1mL水組成的溶液回流18小時。反應(yīng)混合物用6mL水移至燒杯中，在冰浴中冷卻至5℃。邊攪拌邊緩慢加入濃NaOH溶液至pH＞12，加入過程中保持溫度低于25℃，然后用3×30mL的CH2Cl2萃取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油(0.98g，71％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝256。1H NMR(CDCl3)δ1.68(4H，quin)，2.22(12H，s)，2.64(8H，t)，2.75(8H，t)。
實施例131，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-吡啶基乙基)環(huán)十四烷[圖13]向0.5g(2.5毫摩爾)cyclam的25mL CH2Cl2溶液中加入含0.8gNaOH的25毫升水溶液。室溫下滴加入1.83g(9.98毫摩爾)1-(2-氯乙基)哌啶的25mL CH2Cl2。繼續(xù)攪拌24小時。將溶劑蒸發(fā)，殘留物用3×50mL CH2Cl2提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油(0.725g，45％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝646(M++1)。1HNMR(CDCl3)δ1.28(8H，q)，1.46-1.72(24H，m)，1.72(4H，m)，2.42-2.80(24H，m)，2.64(8H，t)，2.75(8H，t)。
實施例141，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷[圖14]向0.5g(2.5毫摩爾)cyclam的50mL乙醇溶液中滴加入2.15g(10.0毫摩爾)1-溴金剛烷的50mL乙醇，持續(xù)30分鐘以上。溶液加熱至回流并加熱20小時。將溶液在減壓下進行蒸發(fā)，用3×35mL CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油(0.53g，31％)進行分析。質(zhì)譜分析顯示m/e＝690(M++1)。1H NMR(CDCl3)δ1.24-1.58(56H，m)，1.66(4H，quin)，2.62(8H，t)，2.70(8H，t)。
實施例151，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四乙基環(huán)十四烷[圖15]向1.0g(5.0毫摩爾)cyclam的50mL DMF攪拌溶液中以小份加入4.0g(0.1摩爾)NaH。溶液在通氮條件下60℃加熱3小時。然后每份溶液加入3.12g(20毫摩爾)碘代乙烷。溶液在60℃下加熱18小時。用95％乙醇猝滅反應(yīng)，用3×35mL CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油用乙酸乙酯/甲醇進行快速層析純化。對該油(0.72g，46％)的質(zhì)譜分析顯示m/e＝312。1H NMR(CDCl3)δ1.38(12H，t)，2.16(8H，q)，3.38(4H，quin)，3.54(8H，t)，3.80(8H，t)。
實施例16N，N’-(2’二甲基膦乙基)-丙鄰二胺[圖16]將丙鄰二胺(4.0g)溶于200mL乙醇中。向溶液中加入9.4g二甲基乙烯基膦硫化物，混合物回流加熱72小時。溶劑在減壓條件下進行蒸發(fā)，殘留物溶于400mL氯仿中，并用50mL 2M的NaOH洗滌，以及對MgSO4干燥。溶劑在減壓條件下被除去，給出油，它從乙酸乙酯溶液中結(jié)晶出來從而得到6.8g(51％)純產(chǎn)物。向LiAlH4(1.2g)的125mL無水二噁烷的懸浮液中加入N，N’-(2’-二甲基硫膦基乙基)-丙鄰二胺(如上述制備)?；旌衔锘亓?6小時。混合物冷卻，加入二噁烷/水，加入3mL 2M的NaOH，然后將溶液過濾得到純的磷化氫。1H NMR(CDCl3)δ1.64(2H，quin)，2.10(12H，s)，2.57(4H，t)，2.55-2.80(8H，m)。
實施例173-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺[圖17]在50mL乙醇中以小份加入0.20g(8.6毫摩爾)鈉。待氫氣釋放完畢后，加入0.33g(4.3毫摩爾)1，3丙二醇，攪拌1小時。將2-氯乙胺(1.0g，8.6毫摩爾)的50mL乙醇溶液以滴加方式加入30分鐘以上。溶液回流8小時，將溶劑蒸發(fā)。所生成的油溶于50mL水中，用2×50mL CH2Cl2進行提取，對Na2SO4干燥，并進行過濾與蒸發(fā)。將該油用1∶1乙酸乙酯/己烷進行快速層析純化而得到0.32g(46％)的3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺。1H NMR(CDCl3)δ1.32(4H，s)，1.68(2H，q)，2.71(2H，t)，2.96(8H，t)，MS m/z 162(計算值162)。
實施例18氧釩基2，3，2-四胺[圖18]向1.0g(0.624摩爾)2，3，2-四胺的20mL乙醇中加入0.073g(0.0624摩爾)氧釩基乙酰基丙酮酸鹽的20mL乙醇。將所得溶液回流30分鐘，冷卻至室溫。過夜后可得到紅-褐色固體沉淀。絡(luò)合物用公式表示為[釩(2，3，2-四胺)acac]。
實施例19鉻2，3，2-四胺[圖19]向1.0g(0.0624摩爾)2，3，2-四胺的20mL乙醇中加入0.245g(0.0624摩爾)三價硝酸鉻的20mL乙醇。將所得溶液回流30分鐘，冷卻至室溫。過夜后可得到固體沉淀。絡(luò)合物用公式表示為[鉻(2，3，2-四胺)(NO3)2]NO3。
實施例20氧釩基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2[圖20]向200mg(0.67毫摩爾)2，3，2-磷脂酰肌醇磷酸(pip)的25mL甲醇中加入82mg(0.67毫摩爾)V(II)Cl2的15mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫。過夜后可生成氧釩基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2晶體，收集并干燥。對VC15Cl2H34N6的計算值為C，42.86；H，8.17；N，19.98，測定值為C，42.33；H，8.24；N，20.03。
實施例21鉻(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl[圖21]向200mg(0.67毫摩爾)2，3，2-磷脂酰肌醇磷酸的25mL甲醇中加入178mg(0.67毫摩爾)Cr(III)Cl3的25mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，將溶劑蒸發(fā)至20mL。過夜后可生成[鉻(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl晶體，收集并干燥。對CrC15Cl13H34N6的計算值為C，39.43；H，7.52；N，18.39，測定值為C，39.05；H，7.19；N，8.54。
實施例22氧釩基(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷)(Cl)2[圖22]向300mg(0.41毫摩爾)cyclam-ad的25mL甲醇中加入50mg(0.41毫摩爾)V(II)Cl2的10mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，溶劑蒸發(fā)至10mL。72小時內(nèi)可生成氧釩基(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷)(Cl)2的晶體，收集并干燥。對VC50Cl2H80N4的計算值為C，69.24；H，9.32；N，6.45，測定值為C，69.01；H，9.45；N，6.88實施例23鉻(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷(Cl)2]Cl[圖23]向300mg(0.41毫摩爾)cyclam-ad的25mL甲醇中加入108mg(0.41毫摩爾)Cr(III)Cl3的20mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，溶劑蒸發(fā)至10mL。過夜后可生成鉻(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷(Cl)2)Cl的晶體，收集并干燥。對CrC50Cl3H80N4的計算值為C，67.04；H，9.02；N，6.25，測定值為C，67.11；H，8.89；N，6.41。
實施例24
p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸-丁胺鹽[圖24]將Na(0.26g，0.011摩爾)，二乙基乙酰氨基丙二酸酯(2.17g，0.01摩爾)和p-氰芐基溴(1)(1.96g，0.01摩爾)的25mL乙醇溶液在110C下回流攪拌17小時。冷卻并加入水(50mL)后，過濾收集晶體物質(zhì)，并用水洗滌兩次，得到2.89g(87％)白色固體二乙基(4-氰芐基)乙酰氨基丙二酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，6H)，1.93(s，3H)，3.42(s，2H)，4.14(q，4H)，7.16-7.80(2d，4H)，8.15(s，1H)。
在大氣壓及室溫下，二乙基(4-氰芐基)乙酰氨基丙二酸酯(996mg，3毫摩爾)在乙醇(25mL)和濃HCl(1.5mL)中發(fā)生氫化作用22小時，以10％Pd/C作為催化劑(200mg)。過濾后，使溶液至干燥態(tài)。于殘留物中加入水(60mL)并通過過濾去除未反應(yīng)物質(zhì)。再次將濾液濃縮至干燥，可得到956mg(85％)的白色固體二乙基[4-(氨甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.12(t，6H)，1.92(s，3H)，3.40(s，2H)，3.88(s，2H)，4.11(q，4H)，7.03-7.38(2d，4H)，7.99(s，1H)，8.21(s，3H)。
將二乙基[4-(氨甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸酯(2.06g，5.5毫摩爾)，NaNO2(535mg)和水(100mL)的溶液于110℃下加熱3小時，冷卻，用乙酸乙酯進行萃取。萃取物用1M HCl，水，5％NaHCO3，水和鹽水進行洗滌，對Na2SO4干燥，過濾，使至干燥態(tài)，可得到白色晶體狀固體二乙基[4-(羥甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸酯1.55g(83％)；1HNMR(DMSO-d6)δ1.10(t，6H)，1.90(s，3H)，3.38(s，2H)，4.12(q，4H)，4.48(d，2H)，5.04(t，1H)，6.82-7.10(2d，4H)，7.92(s，1H)。
將二乙基[4-(羥甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸酯(210mg，0.6毫摩爾)和亞硫酰氯(1.4mL，30當(dāng)量)的二氯甲烷(15mL)的溶液回流18小時，濃縮至干燥態(tài)。殘留物用二乙醚洗滌兩次，得到白色固體二乙基[4-(氯甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸酯152mg(68％)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.10(t，6H)，1.90(s，3H)，3.40(s，2H)，4.17(q，4H)，4.69(s，2H)，6.90-7.38(2d，4H)，8.09(s，1H)。
將二乙基[4-(氯甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸酯(50mg，0.14毫摩爾)溶于三乙基亞磷酸酯(4mL)中，回流22小時。去除三乙基亞磷酸酯后，油狀殘留物在硅膠上以CH2Cl2/CH3OH(90∶10)作為洗脫劑進行快速層析純化，得到45.6mg(71％)白色固體二乙基[4-[(二乙氧基氧膦基)甲基]芐基]乙酰氨基丙二酸酯。1H NMR(DMSO-d6)δ1.11(t，12H)，1.88(s，3H)，3.12和3.15(s，2H)，3.38(s，2H)，3.92(m，4H)，4.09(q，4H)，6.88-7.18(d，4H)，7.92(s，1H)。
將二乙基[4-[(二乙氧基氧膦基)甲基]芐基]乙酰氨基丙二酸酯(55mg，0.06毫摩爾)，1N NaOH(0.5mL，4當(dāng)量)的水(2mL)及甲醇(2mL)的溶液在室溫下攪拌3小時。加入8mL水和5mL濃HCl后，反應(yīng)混合物回流4小時(110℃)，冷卻，加入20mL水，然后用10％NaOH調(diào)pH至4。冷凍干燥后，在硅膠上以2-丙醇/NH4OH(28％)(60∶40)作為洗脫劑進行快速層析純化，從而得到白色產(chǎn)物(14.2mg，40％產(chǎn)率)p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸1H NMR(D2O)(TMS作為外部參比)δ2.70和2.83(s，2H)，2.88和3.12(dd，2H)，3.74(m，1H)，7.10和7.22(d，4H)；質(zhì)譜(FAB)，m/e(MH)+計算值296，測定值296。該化合物可通過與丁胺作用，然后從水溶液中沉淀而轉(zhuǎn)化成其丁胺鹽。
實施例252-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺[圖25]向5mL的二噁烷中加入2.0g(7.7毫摩爾)p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸，0.82g(8.1毫摩爾)三乙胺和1.68g(7.7毫摩爾)二-叔-丁基二碳酸酯。溶液在室溫下攪拌3小時。溶液在減壓下蒸發(fā)至干燥態(tài)。將所生成的油用甲醇/氯仿進行柱層析，得到2.1g(77％)Boc-p-膦?；谆?DL-苯丙氨酸。
0℃在氮氣氣氛下，向0.5g(3.1毫摩爾)2，3，2-四胺的10mL DMF溶液中加入2.24g(6.2毫摩爾)Boc-p-膦?；谆?DL-苯丙氨酸。在所得溶液中加入DPPA(1mL，3.2毫摩爾)的10mL DMF和0.35g(3.2毫摩爾)粉末NaHCO3的溶液。該溶液在0℃下劇烈攪拌24小時。溶液用乙酸乙酯進行稀釋，先用1N HCl進行洗滌，然后用飽和NaHCO3洗滌。溶液對MgSO4干燥，過濾，然后在減壓下蒸發(fā)。所生成的油通過快速層析得到1.2g(46％)無色油狀物Boc-2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基)乙基)-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺。
將Boc-2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基)氨基]丙基}氨基)乙基)-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺(0.5g，0.59毫摩爾)的10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的溶液中在室溫下攪拌30分鐘。溶劑在減壓下蒸發(fā)。2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基)氨基]丙基}氨基)乙基-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺以三氟乙酸鹽的形式被分離，用氨水處理后得到0.20g(52％)2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基)氨基]丙基}氨基)乙基-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺。1HNMR(D2O)(TMS作為外部參比)δ1.32(8H，s)，1.62(2H，quin)，2.57(4H，s)，2.66(8H，t)2.75(4H，s)，2.82和3.10(4H，dd)，3.76(2H，m)，7.12-7.28(8H，m)。
實施例262，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯[圖26]向1.0g(5.43毫摩爾)2，2’-二氨基聯(lián)苯的50mL乙醇溶液中加入3.56g(21.7毫摩爾)2-吡啶甲基氯化物鹽酸鹽的15mL水溶液。溶液攪拌中滴加入10％NaOH溶液直至pH達8-9。在pH8時可觀察到從淺黃到橘紅色的顏色變化。溶液在室溫下攪拌并加入NaOH維持pH為8，持續(xù)5天以上。在此期間，可出現(xiàn)灰白色的固體沉淀。當(dāng)pH不再下降低于8時，反應(yīng)結(jié)束。過濾收集沉淀并從乙醇中重結(jié)晶，可得到1.51g(75.9％產(chǎn)率)白色晶體2，2’-(雙-N，N’-吡啶甲基)聯(lián)苯，熔點135-136℃，極限熔點137℃。8b質(zhì)譜(FAB，MS)，m/z(相對強度)；367(100)，274(35)，195(23)，180(29)。C24H34N4的HRMS(FAB，mNBA)計算值([M+H]+)為366.1922，測定值為366.1923。1H NMR(CDCl3)□1.62(2H，broad s)，4.48(4H，s)，6.61-6.83(8H，m)，7.04-8.50(6H，m)，8.53(2H，d)。MS m/z 367(計算值367)。C24H22N4的計算值為C，78.65；H，6.06；N，15.28。測定值為C，79.00；H，5.84；N，15.62。
實施例272，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯[圖27]向6.0g(8.2毫摩爾)6，6’-二甲基-2，2’-二硝基聯(lián)苯的75mL乙醇中加入1.0g鈀碳。60psi下，溶液在Parr體系中氫化4小時。將催化劑過濾，溶液在減壓條件下被還原成油。該油從乙醇溶液中結(jié)晶出來，得到5.6g(75.0％)的灰白色產(chǎn)物(熔點66-67℃)2，2’-二氨基-6，6’-二甲基聯(lián)苯。
向1.5g(7.06毫摩爾)2，2’-二氨基-6，6’-二甲基聯(lián)苯的40mL乙醇的回流溶液中，加入含1.48g(14.12毫摩爾)2-吡啶羧基醛的25mL乙醇溶液。溶液回流8小時，并轉(zhuǎn)為黃色。將溶液冷卻，每份加入1.1gNaBH4。溶液攪拌2天后轉(zhuǎn)為無色。溶液在減壓條件下蒸發(fā)，殘留物溶于水中，并用2×50mL乙醚進行萃取。將乙醚蒸發(fā)，殘留物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶出來，得到白色晶體2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯。1H NMR(CDCl3)□2.21(6H，s)，4.23(4H，s)，7.02-8.13(14H，m)。
實施例282，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯[圖28]向1.0g(5.43毫摩爾)2，2’-二氨基聯(lián)苯的50mL乙醇中加入1.71g(10.9毫摩爾)2-喹啉羧基醛。溶液回流30分鐘，冷卻至室溫，然后冷卻至0℃。收集晶體1-氮雜-1-(2-(2-(1-氮雜-2-(3-異喹啉基)乙烯基)苯基)苯基)-2-(3-異喹啉基)乙烯，熔點138-140℃。
向1.0g(3.62毫摩爾)1-氮雜-1-(2-(2-(1-氮雜-2-(3-異喹啉基)乙烯基)苯基)苯基)-2-(3-異喹啉基)乙烯的50mL乙醇中，加入0.2g NaBH4。將溶液回流30分鐘，然后在室溫下攪拌22小時。將溶液用濃HCl進行處理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2進行萃取，對Na2SO4干燥，并且減壓條件下進行蒸發(fā)。所生成的油從乙醇溶液中結(jié)晶出來，得到1.36g(64％)的2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯，熔點156-158℃。1H NMR(CDCl3)□4.60(4H，d)，5.25(2H，t)，7.120-8.15(20H，m)。
實施例29[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺[圖29]向1.49g(8.09毫摩爾)2，2’-二氨基聯(lián)苯的100mL乙腈中，加入2.0g(16.2毫摩爾)的N-羥甲基(3，5-二甲基)吡唑。溶液在室溫下攪拌3天。溶液對MgSO4干燥，過濾后在減壓條件下蒸發(fā)至干燥態(tài)。所生成的油從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺，1H NMR(CDCl3)□2.18(6H，s)，2.26(6H，s)，3.81(2H，broad s)，452(4H，s)，5.30(2H，s)，6.63-8.13(8H，m)。
實施例302-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚[圖30]向1.0g(5.68毫摩爾)2，2’-二氨基聯(lián)苯的20mL乙醇中加入1.38g(11.3毫摩爾)的水楊醛。溶液回流30分鐘，在冰浴中冷卻?？傻玫近S色晶體(1.76g)2-(2-氮雜-2-(2-(1-氮雜-2-(2-羥基苯基)乙烯基)苯基)苯基)乙烯基)苯酚，熔點145-146℃。
向1.0g(2.55毫摩爾)2-(2-氮雜-2-(2-(1-氮雜-2-(2-羥基苯基)乙烯基)苯基)苯基)乙烯基)苯酚的25mL乙醇中加入0.3g(7.93毫摩爾)NaBH4。溶液回流30分鐘，室溫下攪拌24小時。將溶液用濃HCl進行處理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2進行萃取，對Na2SO4干燥，并且減壓條件下進行蒸發(fā)。所生成的油從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶出來，得到0.72g(73％)的2-{[(2-{2-[(2-羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基}苯酚。1H NMR(CDCl3)□1.72(2H，broad s)，4.25(4H，s)，7.12-7.70(16H，m)。
實施例312-({[2-(2-{[2-羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚[圖31]向1.00g(3.63毫摩爾)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯的25mL乙醇溶液中加入0.48g(3.63毫摩爾)水楊醛。溶液回流30分鐘，冷卻至室溫。將溶液蒸發(fā)至10mL，并于0℃下冷卻。通過吸濾收集得到黃色晶體2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)苯酚0.90g(72％)，熔點110-112℃。
向2.0g(7.26毫摩爾)2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)苯酚的50mL乙醇中加入0.3g NaBH4。溶液在室溫下攪拌24小時。將溶液用濃HCl進行處理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2進行萃取，對Na2SO4干燥，并且減壓條件下進行蒸發(fā)。所生成的油從甲醇中結(jié)晶出來，得到1.36g(64％)的2-({[2-(2-{[2-吡啶基甲基氨基]苯基}苯基)氨基]甲基}苯酚。熔點154-156℃。1H NMR(CDCl3)□1.60(2H，broad s)，4.42(4H，s)，6.81-8.23(16H，m)。MS m/z 426(計算值426)。
實施例324-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚[圖32]向0.60g(2.18毫摩爾)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯的25mL乙醇中加入0.30g(2.18毫摩爾)2-羥基-5-甲基苯甲醛。溶液回流30分鐘，冷卻至室溫。將溶液蒸發(fā)至10mL，于0℃下冷卻。通過吸濾收集得到黃色晶體2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-甲苯酚0.90g(72％)，熔點158-160℃。
向2.0g(7.26毫摩爾)2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-甲苯酚的50mL乙醇中加入0.3g NaBH4。溶液在室溫下攪拌24小時。將溶液用濃HCl進行處理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2進行萃取，對Na2SO4干燥，并且減壓條件下進行蒸發(fā)。所生成的油從甲醇中結(jié)晶出來，得到1.36g(64％)的4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚。熔點135-137℃。1H NMR(CDCl3)□1.68(1H，broad s)，2.03(3H，s)，4.40(4H，s)，6.82-8.20(15H，m)。
實施例333-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚[圖33]向0.60g(2.18毫摩爾)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯的10mL乙醇中加入0.36g(2.18毫摩爾)2-羥基-6-硝基苯甲醛。溶液回流30分鐘，冷卻至室溫。通過吸濾收集得到黃色晶體2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-5-硝基苯酚0.36g(41％)，熔點114-115℃。
向0.36g(1.59毫摩爾)2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-5-硝基苯酚的50mL乙醇中加入0.72g(19.0毫摩爾)NaBH4。溶液在室溫下攪拌24小時。將溶液用濃HCl進行處理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2萃取，對Na2SO4干燥，并且減壓條件下進行蒸發(fā)。所生成的油從甲醇中結(jié)晶出來，得到0.24g(61％)的3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚，熔點178-180℃。1HNMR(CDCl3)□1.53(1H，broad s)，4.16(4H，s)，6.92-8.01(15H，m)。
實施例344-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚[圖34]
向0.60g(2.18毫摩爾)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯的10mL乙醇中加入0.34g(2.18毫摩爾)5-氯水楊醛。溶液回流30分鐘，冷卻至室溫。通過吸濾收集得到黃色晶體2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-氯苯酚1.06g(77％)，熔點115-116℃。
向0.35g(0.91毫摩爾)2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-氯苯酚的50mL乙醇中加入0.19g NaBH4。溶液在室溫下攪拌24小時。將溶液用濃HCl進行處理直至酸性，用2×25mL CH2Cl2萃取，對Na2SO4干燥，并且減壓條件下進行蒸發(fā)。所生成的油從乙酸乙酯中結(jié)晶出來，得到0.20g(57％)的4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚，熔點172-174℃。1H NMR(CDCl3)□1.62(1H，broad s)，4.52(4H，s)，7.02-8.31(15H，m)。
實施例352-氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺[圖35]向5mL二噁烷中加入2.0g(7.7毫摩爾)p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸，0.82g(8.1毫摩爾)三乙胺和1.68g(7.7毫摩爾)的二-叔-丁基二碳酸酯。溶液在室溫下攪拌3小時，將所得溶液減壓條件下進行蒸發(fā)至干燥態(tài)。所生成的油用甲醇/氯仿經(jīng)柱層析加以純化，得到2.1g(77％)的Boc-p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙氨酸。
0℃和氮氣氣氛條件下，向0.77g(2.78毫摩爾)N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯的10mL DMF溶液中加入0.1g(2.78毫摩爾)Boc-p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸。于所得溶液中加入DPPA(1mL，2.88毫摩爾)的10mL DMF和0.3g(2.88毫摩爾)粉末碳酸氫鈉的溶液。該溶液在0℃下劇烈攪拌30小時。溶液用乙酸乙酯稀釋，先用1N HCl進行洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉洗滌。溶液對MgSO4干燥，過濾，并減壓蒸發(fā)。所生成的油通過快速層析純化得到1.0g(62％)無色油狀物Boc-2-氨基-3-(-(-4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺。
將Boc-2-氨基-3-(-(-4-膦?；谆交?-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺(0.5g，0.81毫摩爾)的10mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸的溶液在室溫下攪拌20分鐘。溶劑在減壓條件下進行蒸發(fā)。分離得到2-氨基-3-(-(4-膦?；谆交?-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺的三氟乙酸鹽，用氨水對其進行處理即可得到0.27g(65％)2-氨基-3-(-(4-膦?；谆交?-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺。1HNMR(CDCl3)δ1.72(2H，broad s)，2.78(2H，s)，2.86和3.10(2H，dd)，3.70(1H，m)，4.48(2H，s)，6.65-6.85(8H，m)，7.00-8.50(7H，m)，8.44(1H，d)。
實施例36錳(2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2[圖36]向100mg(0.27毫摩爾)2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯的15mL甲醇中加入44mg(0.27毫摩爾)Mn(II)Cl2的10mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將溶劑蒸發(fā)至10mL。7天后可形成錳(2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2晶體，收集并干燥。MnC32Cl2H26N4的分析計算值為C，64.87；H，4.43；N，9.45。測定值為C，64.78；H，4.40；N，9.94。
實施例37鐵(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚)(Cl)2)Cl[圖37]向100mg(0.26毫摩爾)4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚的15mL甲醇中加入70mg(0.27毫摩爾)Fe(III)Cl2的10mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將溶劑蒸發(fā)至10mL。2天后可形成晶體鐵(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚}(Cl)2)Cl，收集并干燥。FeC25Cl4H22N3O的分析計算值為C，51.94；H，3.84；N，7.26。測定值為C，52.33；H，3.38；N，7.41。
實施例38[釩(2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2[圖38]向100mg(0.27毫摩爾)2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯的15mL甲醇中加入33mg(0.27毫摩爾)V(II)Cl2的10mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將溶劑蒸發(fā)至10mL。過夜后可形成晶體釩(2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2(78mg，69％)，收集并干燥。VC24Cl2H22N4的分析計算值為C，59.00；H，4.55；N，11.47。測定值為C，59.43；H，4.12；N，11.37。
實施例39[釓(2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2]Cl[圖39]向100mg(0.27毫摩爾)2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯的15mL甲醇中加入100mg(0.27毫摩爾)Gd(III)Cl3的20mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將溶劑蒸發(fā)至10mL。過夜后可形成晶體[釓(2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2]Cl(78mg，69％)，收集并干燥。GdC24Cl3H22N4的分析計算值為C，45.74；H，3.53；N，8.89。測定值為C，45.33；H，3.78；N，8.82。
實施例40[鉻(2-({[2-(2-{[2-羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚](Cl)2]Cl[圖40]向200mg(0.50毫摩爾)2-({[2-(2-{[2-羥基苯基]甲基}氨基)苯基]苯基}氨基)甲基)苯酚的25mL甲醇中加入133mg(0.50毫摩爾)Cr(III)Cl3的20mL甲醇溶液。溶液加熱30分鐘，冷卻至室溫，并將溶劑蒸發(fā)至20mL。兩星期后可形成晶體[鉻(2-({[2-(2-{[2-羥基苯基]甲基}氨基)苯基]苯基}氨基)甲基)苯酚](Cl)2]Cl(174mg，63％)，收集并干燥。CrC26Cl3H24N2O2的分析計算值為C，56.29；H，4.37；N，5.05。測定值為C，56.78；H，4.42；N，5.01。
實施例41金屬離子絡(luò)合物穩(wěn)定性的比較根據(jù)生成熱，首先需要注意的變化是改變金屬離子如何影響生成熱。從圖中的數(shù)據(jù)非常清楚的顯示出相對穩(wěn)定性Co＞Fe＞Mn＞Cu＞Zn＞Cd。Cu絡(luò)合物偶爾會比Mn更穩(wěn)定，而其他任何一種絡(luò)合物彼此之間則與這種趨勢完全一致。這種由于金屬變化而導(dǎo)致的穩(wěn)定性的變化趨勢可通過識別有機化合物分子體內(nèi)對各種金屬離子所具有的親和性得以使用。
表III中非常明顯的看出，鐵2，3，2-哌啶和鐵2，3，2-金剛烷具有低的生成熱，因而非常適用于對付神經(jīng)變性病中的過量鐵淤積和中風(fēng)后死亡神經(jīng)元溶解后造成的過量鐵釋放入腦組織，金剛烷對NMDA受體還另有作用。
類似地，表II和表IV非常明顯的看出，F(xiàn)e cyclam甲基化物和Fecyclam金剛烷非常穩(wěn)定，Zn cyclam甲基化物和Zn cyclam金剛烷則穩(wěn)定性適當(dāng)。這種行為在治療心肌梗塞后的局部出血損傷中可能有用，在該疾病中鐵會發(fā)揮毒性的氧化還原作用，并且組織中的鋅儲備急劇減少。
從表II和表V非常明顯的看出，有一些結(jié)合銅和錳的鏈(開環(huán))分子，N1/N4位Cu2，3，2-異丙基和Mn3，3，3分別與閉環(huán)分子一樣穩(wěn)定。這樣鏈(開環(huán))分子在對付神經(jīng)變性病和中風(fēng)中的游離金屬過量的能力方面將與閉環(huán)分子具有可比性。
實施例42環(huán)尺寸對于2，3，2-四胺類化合物，當(dāng)結(jié)合于金屬離子形成6員環(huán)可增加金屬絡(luò)合物的穩(wěn)定性。這可通過比較3，3，3-四胺金屬絡(luò)合物與相應(yīng)的2，3，2-四胺和2，2，2-四胺化合物而看出。在所有情況下，3，3，3-四胺絡(luò)合物都比其2，3，2-四胺對應(yīng)物更穩(wěn)定。同樣，2，3，2-四胺絡(luò)合物通常也比2，2，2-四胺絡(luò)合物更穩(wěn)定。這表明3，3，3-四胺化合物作為2，3，2-四胺化合物的同類物可能受到相當(dāng)?shù)年P(guān)注。Schugar H.與其合作者(Inorg.Chem.19，940，1980)已通過穩(wěn)定性常數(shù)表明，改變螯合環(huán)的尺寸對所生成的金屬絡(luò)合物的穩(wěn)定性會有影響。
對cyclam環(huán)進行修飾使環(huán)變小或變大也會影響生成熱。cyclen絡(luò)合物穩(wěn)定性要低于cyclam，這在別的文獻中已有記錄。增加環(huán)尺寸，例如對cyclam 3，3，3-四胺絡(luò)合物增加尺寸，相比較于cyclam穩(wěn)定性也會增加。
這些與穩(wěn)定性改變相關(guān)的尺寸也影響到一些化合物的設(shè)計，以用來治療神經(jīng)退行性功能紊亂，中風(fēng)，青光眼，動脈粥狀硬化，心肌癥，局部出血，視神經(jīng)疾病，外周神經(jīng)疾病，老年性耳聾和癌癥。
實施例43鏈(開環(huán))分子上側(cè)基的加成與改變環(huán)尺寸一道，也可將各種烷基基團置于氮或碳位上，以觀察這些修飾如何影響絡(luò)合物的穩(wěn)定性。從數(shù)據(jù)中可得到許多規(guī)律。首先，將小烷基置于氮上通常會增加其穩(wěn)定性。這可通過2，3，2-四胺化合物與N1/N4位或N2/N3位被甲基取代的該化合物的比較看出來。這種結(jié)果對于異丙基團取代于N1/N4位以及取代于N2/N3位都同樣有效。將大基團加成于氮上也有限制，如見于帶芐基取代基的化合物。這些絡(luò)合物比未取代的2，3，2-四胺絡(luò)合物穩(wěn)定性差得多。
烷基基團在碳原子上的置換只研究了幾種情況，但對于所有這些已研究的情況而言，甲基的加成都會增加其穩(wěn)定性，并且增加程度與甲基加成在氮上的結(jié)果具有可比性。
閉環(huán)分子上側(cè)基的加成
cyclam絡(luò)合物生成熱的趨勢與2，3，2-四胺絡(luò)合物不太一致。例如，在某些情況下，將甲基置于氮上會增加穩(wěn)定性，而在另一些情況下則穩(wěn)定性降低。對于異丙烷加成入氮位上的絡(luò)合物的情況也一樣。然而，芐基又一次大大降低絡(luò)合物的穩(wěn)定性，這表明存在一個上限，使得在絡(luò)合物穩(wěn)定性大大降低前取代基究竟可有多大。令人驚訝的是，金剛烷加成入cyclam在所有情況下都會增加穩(wěn)定性。金剛烷是一個非常大的基團，然而它卻能找到一種存在方式使得結(jié)構(gòu)實際上非常穩(wěn)定。這種cyclam金剛烷化合物的穩(wěn)定性在某些情況下可能有用，例如中風(fēng)和青光眼，此時其NMDA受體需要拮抗作用。
從生物通道的觀點來看，2，3，2-異丙基絡(luò)合物和環(huán)的氮或碳位上連接有碳側(cè)鏈的分子的穩(wěn)定性對于開發(fā)親脂性化合物是非常有價值的，這樣它就可以更好地通過胃腸道，血腦屏障，以及血與視網(wǎng)膜的屏障，這對于治療此處描述的帕金森氏病，阿爾茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病，賓斯萬格氏病，Lewy體病，橄欖體腦橋小腦變性，中風(fēng)，青光眼和視神經(jīng)疾病是非常重要的。
實施例44末端氮修飾另一個重要結(jié)果是將N1/N4改變?yōu)檫哙せ蜻哙旱窘Y(jié)果。需要聲明的是，這些化合物與上面所述的有一些區(qū)別，區(qū)別在于哌啶基團不是加成入N1/N4，而是N1/N4被哌啶或哌嗪所置換。除銅絡(luò)合物外，這些絡(luò)合物比堿2，3，2-四胺絡(luò)合物都更穩(wěn)定。對于金剛烷化合物無明顯規(guī)律，但值得注意的是，即使它們非常龐大，但對比2，3，2-四胺化合物，它們并非極度不穩(wěn)定(實際上，其鐵絡(luò)合物更穩(wěn)定，而鈷絡(luò)合物穩(wěn)定性則相當(dāng))。這表明，即使將龐大的烷基置于氮位上，也可能不會負面影響其特性，它們應(yīng)該值得進一步研究。
哌啶，哌嗪和金剛烷衍生物分子很有吸引力，因為除了改變受體結(jié)合特性外，其末端基團基本上可改變堿性度，親脂性和過膜通道。當(dāng)需要選擇性的除鐵而非去除儲備銅時，這些衍生物也具有吸引力。這可適用于治療心肌梗塞后的局部缺血，動脈粥狀硬化和神經(jīng)變性病。
進一步地，末端取代衍生物的穩(wěn)定性提供了與谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，meanadione，谷氨酸，琥珀酸，乙酰-L-肉毒堿，輔酶Q，lazeroids，以及多元苯酚類黃酮，或高半胱氨酸，甲萘醌，idebenone，丹曲林取代的機會。
這些多胺的特殊衍生物可用作為化合物治療下列疾病，但并不限于此谷胱苷肽多胺用于外周神經(jīng)疾病和局部缺血尿酸多胺用于中風(fēng)抗壞血酸多胺用于糖尿病性神經(jīng)癥和局部缺血牛磺酸多胺用于糖尿病性神經(jīng)癥雌激素多胺用于中風(fēng)脫氫表雄甾酮多胺用于中風(fēng)丙丁酚多胺用于神經(jīng)疾病維生素E多胺用于外周神經(jīng)疾病，阿爾茨海姆氏病，中風(fēng)和局部缺血羥甲苯多胺用于外周神經(jīng)疾病carvidilol多胺用于外周神經(jīng)疾病α-硫辛酸多胺用于老年性耳聾，外周神經(jīng)疾病，糖尿病性神經(jīng)癥和阿爾茨海姆氏病α-生育苯酚多胺用于動脈粥樣硬化和局部缺血甲萘醌多胺用于糖尿病泛醌多胺用于局部缺血葉綠醌(維生素K1)多胺用于動脈粥樣硬化和心肌癥
β-胡蘿卜素多胺用于局部缺血谷氨酸多胺用于糖尿病琥珀酸多胺用于糖尿病乙酰-L-肉毒堿多胺用于阿爾茨海姆氏病和老年性耳聾輔酶Q多胺用于糖尿病，心肌癥和充血性心臟衰竭lazeroid(21氨基醌)多胺用于中風(fēng)多元苯酚類黃酮(櫟精，兒茶苯酚，表兒茶苯酚)多胺用于抗氧劑高半胱氨酸多胺用于癌癥甲萘醌(維生素K3)多胺用于心肌癥idebenone多胺用于心肌癥，MELAS和中風(fēng)丹曲林多胺用于中風(fēng)memantine多胺，rimantidine多胺用于青光眼實施例45開鏈(環(huán))分子中的內(nèi)部取代也可用其他給體例如硫取代氮。結(jié)果顯示，這種類型的絡(luò)合物中，除鐵以外的其他金屬絡(luò)合物比氮形式的絡(luò)合物穩(wěn)定性明顯更強。末端以高半胱氨酸衍生的含硫多胺可用作抗癌劑。
閉環(huán)分子的內(nèi)部取代用硫取代氮可以增強某些絡(luò)合物的穩(wěn)定性(Cu，Zn，Co)，但對其他絡(luò)合物則不是(Fe，Mn)。這個結(jié)果表明在有機化合物中可選擇性的構(gòu)建入一些金屬離子，而對其他離子則不行。同樣，以高半胱氨酸衍生的含硫閉環(huán)多胺可用作抗癌劑。
實施例46衍生物的藥代動力學(xué)優(yōu)點對比其穩(wěn)定性末端修飾和側(cè)鏈加成可改變pKa，親脂性以及這些化合物的代謝，因此可以改變其體內(nèi)半衰期。2，2，2-四胺可快速被代謝成乙?；?，2，2-四胺并被快速排泄，體內(nèi)半衰期只有幾個小時(Kodama H.等1977)。在末端衍生的化合物中這種代謝可明顯地發(fā)生改變，在附有側(cè)鏈的分子和內(nèi)部衍生的分子中某種程度上也有改變。在治療上述疾病中，更長的半衰期和更低的給藥頻率，例如每天給藥一次，對于治療效果和病人順從度來講具有很高的優(yōu)越性。
附加評論表I到表VIII中的結(jié)果闡明了這些分子的穩(wěn)定性，并且對某種特定的疾病情況，基于金屬離子選擇性和藥理學(xué)作用，有助于確定哪一種分子適合用于治療；以及如何增強口服或腸胃外傳送藥物和藥物穿過特定膜，例如血腦屏障和血與視網(wǎng)膜的屏障時的生物可利用率。
實施例47油水分配系數(shù)分配系數(shù)的確定通過將化合物溶于1∶1辛醇/水混合物中，將溶液振搖12小時，用HPLC來確定分配系數(shù)。報告值為辛醇/水分配對數(shù)值。
表IX 油水分配系數(shù)化合物 分配系數(shù)對數(shù)辛醇∶水2，2，2-四胺1.62，3，2-四胺2.12，3，2-吡啶2.72，3，2-CH3在N1/N4位 0.4cyclam-哌啶 0.7辛醇∶水分配系數(shù)對數(shù)值為2對于穿過脂膜和組織屏障是最適的。介于0.5到4之間的分子可作體內(nèi)使用的潛在候選物。這樣，2，2，2-四胺，2，3，2-四胺和2，3，2-吡啶具有最適的脂水分配性，從而可促使其通過胃腸屏障和血腦屏障。
實施例48pKapKa值在25℃下離子強度為0.10的水溶液中通過標(biāo)準(zhǔn)電位滴定法來確定。報告值為平衡常數(shù)對數(shù)值logK。
表X pKa值pKa(1)pKa(2) pKa(3) pKa(4)2，2，2-四胺 9.7 9.16.6 3.32，3，2-四胺 10.3 9.57.3 6.02，3，2-吡啶 8.3 7.42，3，2-哌啶 9.9 9.36.4 3.62，3，2-四甲基10.2 9.46.1 2.9四甲基cyclam 9.7 9.33.1 2.62，3，2-吡啶堿性更低，因此其在中性pH中比其他一些胺類更穩(wěn)定.
可選擇合適pKa’s的化合物用于治療低pKa’s較為有效的各種疾病。可選擇合適pKa’s的化合物用于治療高pKa’s較為有效的各種疾病，例如糖尿病和后心肌梗塞。
實施例49-54中細菌存活率測量的實驗方法將細菌接種并培養(yǎng)在瓊脂營養(yǎng)物上培養(yǎng)8小時，采用140rpm和35℃的搖式恒溫箱。培養(yǎng)基含10mM pH為7的HEPES緩沖液。細胞在Sorval RC-5離心機上以12000rpm×15分鐘4℃下離心兩次，并在10μM HEPES緩沖液中洗滌兩次。重懸浮細胞采用Hemocrit進行計數(shù)，并稀釋在10μM HEPES中至每毫升含5×101個細胞的水平。將細胞和以下毒素加入Eppendorf管中甲基紫羅堿(百草枯)，甲基紫羅堿(MPP+)，魚藤酮，二氮嗪，鏈脲霉素，阿脲和解毒劑，至最終體積為1mL，并在室溫下置于振蕩器上。在20或60分鐘這個特定時間，于樣品中加入10μM二乙烯三胺五醋酸終止反應(yīng)。將300μL細胞鋪在含瓊脂營養(yǎng)物的培養(yǎng)板上，并在35℃下培養(yǎng)過夜。20小時后對菌落計數(shù)，每組實驗三次，取平均值，并與培養(yǎng)對照組進行對比計算存活率百分比。使用的細菌為大腸桿菌(E.coli)，金黃色葡萄球菌(S.aureus)，M.luteus ATCC株和GM7359 alkA標(biāo)記的大腸桿菌突變株(Marinus M.G.等1988及1989)。組氨酸用于比較目的，因為已有報道它可中和大腸桿菌內(nèi)的MPP+和百草枯毒素(Haskel Y.等1991)。
實施例49表XI 毒素和解毒劑 百草枯生物體大腸桿菌(ATCC 35150)毒素百草枯解毒劑組氨酸，精胺和2，3，2-四胺培養(yǎng)時間60分鐘方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值F-測試
組分間方差的模型II估計＝.104樣品平均％PLSDFisher氏存活率培養(yǎng)物 1000.5mM組氨酸 1001mM組氨酸 1000.5mM精胺 100
1mM精胺 961mM 2，3，2-四胺 1000.5mM百草枯 161mM百草枯100.5mM百草枯+0.5mM組氨酸 30 0.2170.5mM百草枯+1.0mM組氨酸 37 0.2170.5mM百草枯+0.5mM精胺 60 0.217顯著性99％1.0mM百草枯+0.5mM精胺 1000.217顯著性99％1.0mM百草枯+1.0mM 2，3，2-四胺1000.217顯著性99％在可比較的劑量中，精胺和2，3，2-四胺在防止細胞損失方面比組氨酸更有效。
表XII毒素和解毒劑 百草枯生物體金黃色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 29213)毒素百草枯解毒劑2，3，2-四胺和cyclam培養(yǎng)時間60分鐘方差表分析來源 DF平方值總和平均平方值F-測試
組分間方差的模型II估計＝.048樣品 平均％PLSD Fisher氏存活率培養(yǎng)物 100
0.5mM 2，3，2-四胺 1001mM 2，3，2-四胺 10030μM cyclam 870.5mM 2，3，2-四胺 390.5mM百草枯 390.5mM百草枯+0.5mM 2，3，2-四胺78 0.114顯著性99％0.5mM百草枯+1.0mM 2，3，2-四胺80 0.114顯著性99％0.5mM百草枯+30μM cyclam 71 0.114顯著性99％2，3，2-四胺和cyclam可阻止百草枯誘導(dǎo)的細胞殺傷，百草枯的有效劑量要低于2，3，2-四胺。
實施例50表XIII毒素和解毒劑 MPP+生物體金黃色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 29213)毒素MPP+解毒劑組氨酸，2，3，2-哌啶，cyclam和cyclam金剛烷培養(yǎng)時間60分鐘方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.078樣品 平均％PLSD Fisher氏存活率培養(yǎng)物100
0.5mM組氨酸 907.5μM 2，3，2-哌啶 10030μM cyclam 8130μM cyclam金剛烷 1000.1mM MPP+310.15mM MPP+50.2mM MPP+60.25mM MPP+30.15mM MPP++0.5mM組氨酸 64，0.242顯著性99.5％0.25mM MPP++1μM2，3，2-哌啶 54，0.242顯著性99.5％0.25mM MPP++2μM2，3，2-哌啶 54，0.242顯著性99.5％0.25mM MPP++5μM2，3，2-哌啶 69，0.242顯著性99.5％0.25mM MPP++7μM2，3，2-哌啶 100，0.191顯著性99.5％0.15mM MPP++30μM cyclam 79，0.242顯著性99.5％0.2mM MPP++1μM cyclam金剛烷 100，0.242顯著性99.5％0.2mM MPP++2.5μM cyclam金剛烷100，0.242顯著性99.5％0.2mM MPP++5.0μM cyclam金剛烷100，0.242顯著性99.5％0.2mM MPP++7.5μM cyclam金剛烷100，0.242顯著性99.5％微摩爾劑量的2，3，2-哌啶和cyclam金剛烷即可免于200μM劑量的MPP+，然而組氨酸只在更高劑量下才有效。
實施例51表XIV毒素和解毒劑 魚藤酮生物體大腸桿菌(GM 7359)alkA標(biāo)記的大腸桿菌突變株毒素魚藤酮解毒劑2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，鉻2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-二CH3和cyclam金剛烷培養(yǎng)時間60分鐘方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.006樣品 平均％PLSD Fisher氏存活率培養(yǎng)物 10050μM 2，3，2-哌啶 10050μM 2，3，2-吡啶 1001μM鉻2，3，2-吡啶 1002mM 2，2，2-四胺 10025μM 2，3，2二CH310025μM cyclam金剛烷 100100μM魚藤酮 60100μM魚藤酮+2.5μM 2，3，2-哌啶 100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+5μM 2，3，2-哌啶 100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+20μM 2，3，2-哌啶100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+50μM 2，3，2-哌啶100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+2.5μM 2，3，2-吡啶 100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+5μM 2，3，2-吡啶 100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+20μM 2，3，2-吡啶100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+50μM 2，3，2-吡啶100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+1μM鉻2，3，2-吡啶100，0.182顯著性99.8％100mM魚藤酮+0.5mM 2，2，2-四胺 67，0.182100mM魚藤酮+2mM 2，2，2-四胺 100，0.182顯著性99.8％
100μM魚藤酮+2.5uM 2，3，2二CH3100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+5uM 2，3，2二CH389，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+12.5uM 2，3，2二CH3100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+25uM 2，3，2二CH3100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+2.5μM cyclam金剛烷 97，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+5μM cyclam金剛烷89，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+12.5μM cyclam金剛烷 100，0.182顯著性99.8％100μM魚藤酮+25μM cyclam金剛烷 100，0.182顯著性99.8％低摩爾劑量的2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam金剛烷即可防止魚藤酮誘導(dǎo)的細胞殺傷。
實施例52表XV毒素和解毒劑二氮嗪生物體金黃色葡萄球菌(S.aureus)(ATCC 29213)毒素二氮嗪解毒劑組氨酸，精胺，2，3，2-四胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶和cyclam培養(yǎng)時間60分鐘方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.023樣品 平均％PLSD Fisher氏存活率培養(yǎng)物1000.5mM組氨酸 1005μM精胺 9920μM 2，3，2-四胺9910μM 2，3，2-哌啶1005μM 2，3，2-吡啶 9910μM cyclam 1000.15mM二氮嗪 250.15mM二氮嗪+500μM組氨酸 58，0.360.15mM二氮嗪+5μM精胺 71，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-四胺 65，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+5μM 2，3，2-四胺78，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+10μM 2，3，2-四胺 78，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+20μM 2，3，2-四胺 75，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-哌啶 100，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+5μM 2，3，2-哌啶91，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+10μM 2，3，2-哌啶 92，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-吡啶 61，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+5μM 2，3，2-吡啶84，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+2.5μM cyclam99，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+5μM cyclam 85，0.36顯著性99.8％0.15mM二氮嗪+10μM cyclam 98，0.36顯著性99.8％2，3，2-四胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶和cyclam在低的微摩爾劑量下可阻止二氮嗪誘導(dǎo)的細胞殺傷，而組氨酸在更高劑量下基本上仍只有部分保護性。
表X VI 毒素和解毒劑 二氮嗪生物體M.Luteus(ATCC 499732)
毒素二氮嗪解毒劑組氨酸，亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，鉻2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3，2，3，2-硫，cyclam金剛烷，釩cyclam金剛烷和cyclam哌啶。
培養(yǎng)時間20和60分鐘T20培養(yǎng)時間20分鐘T60培養(yǎng)時間60分鐘見圖43-47T20樣品平均％PLSD Fisher氏存活率培養(yǎng)物 100200μM組氨酸100200μM亞精胺10050μM 2，3，2-哌啶 10040μM 2，3，2-吡啶 1005μM鉻2，3，2-吡啶 1005μM釩2，3，2-吡啶 10040μM 2，3，2-二CH3100100μM 2，3，2-硫 100100μM cyclam金剛烷 100200μM釩cyclam金剛烷100500nM cyclam哌啶1000.2mM二氮嗪 22T60培養(yǎng)物 100200μM組氨酸100
200μM 亞精胺 10050μM 2，3，2-哌啶 10040μM 2，3，2-吡啶 1005μM 鉻2，3，2-吡啶 1005μM 釩2，3，2-吡啶 10040μM 2，3，2-二CH3100100μM 2，3，2-硫 100100μM cyclam金剛烷 100200μM釩cyclam金剛烷100500nM cyclam哌啶1000.2mM二氮嗪 1方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.244T60組氨酸0.2mM二氮嗪+200μM組氨酸 54 0.184顯著性95％方差表分析來源 DF 平方值總和平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.117
T20亞精胺0.2mM二氮嗪+1μM亞精胺 100 0.031顯著性99％0.2mM二氮嗪+2.5μM亞精胺100 0.031顯著性99％0.2mM二氮嗪+200μM亞精胺100 0.031顯著性99％方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值F-測試
組分間方差的模型II估計＝.237T60亞精胺0.2mM二氮嗪+1μM亞精胺 96 0.168顯著性99％0.2mM二氮嗪+2.5μM亞精胺100 0.168顯著性99％方差表分析來源 DF 平方值總和平均平方值F-測試
組分間方差的模型II估計＝.058T202，3，2-哌啶0.2mM二氮嗪+1μM 2，3，2-哌啶 81 0.253顯著性99％0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-哌啶81 0.253顯著性99％0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-哌啶 100 0.253顯著性99％
0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-哌啶100 0.253顯著性99％0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-哌啶100 0.253顯著性99％0.2mM二氮嗪+50μM 2，3，2-哌啶100 0.253顯著性99％方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值F-測試
組分間方差的模型II估計＝.174T602，3，2-哌啶0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-哌啶 410.39顯著性99％0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-哌啶100 0.39顯著性99％0.2mM二氮嗪+10μM 2，3-哌啶 100 0.39顯著性99％0.2mM二氮嗪+20μM 2，3-哌啶 100 0.39顯著性99％方差表分析來源 DF 平方值總和平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.057T202，3，2-吡啶0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-吡啶 96 0.22顯著性99％0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-吡啶 93 0.22顯著性99％0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-吡啶100 0.22顯著性99％
0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-吡啶100 0.22顯著性99％0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-吡啶100 0.22顯著性99％方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.125T602，3，2-吡啶0.2mM二氮嗪+2.5μM 2，3，2-吡啶 990.477顯著性99％0.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-吡啶 100 0.477顯著性99％0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-吡啶100 0.477顯著性99％0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-吡啶100 0.477顯著性99％0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-吡啶700.477顯著性99％方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.246T60鉻2，3，2-吡啶0.2mM二氮嗪+1μM鉻2，3，2-吡啶100 0.125顯著性99％0.2mM二氮嗪+5μM鉻2，3，2-吡啶100 0.125顯著性99％
方差表分析來源DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.268釩2，3，2-吡啶0.2mM二氮嗪+5μM釩2，3，2-吡啶 800.303顯著性99％方差表分析來源 DF平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.063T202，3，2-二CH30.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-二CH31000.155顯著性99％0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-二CH31000.179顯著性99％0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-二CH31000.179顯著性99％0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-二CH31000.179顯著性99％方差表分析來源 DF 平方值總和 平均平方值F-測試
組分間方差的模型II估計＝.138
T602，3，2-二CH30.2mM二氮嗪+5μM 2，3，2-二CH368 0.59著性99％0.2mM二氮嗪+10μM 2，3，2-二CH31000.59顯著性99％0.2mM二氮嗪+20μM 2，3，2-二CH31000.59顯著性99％0.2mM二氮嗪+40μM 2，3，2-二CH395 0.59顯著性99％方差表分析來源DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.106T602，3，2-硫0.2mM二氮嗪+12.5μM2，3，2-硫32 0.4460.2mM二氮嗪+100μM2，3，2-硫 67 0.515顯著性99％方差表分析來源 DF平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.096T20cyclam金剛烷0.2mM二氮嗪+12.5μM cyclam金剛烷 100 0.076顯著性99％
0.2mM二氮嗪+50μM cyclam金剛烷 100 0.076顯著性99％0.2mM二氮嗪+100μM cyclam金剛烷100 0.076顯著性99％方差表分析來源 DF平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.084T60cyclam金剛烷0.2mM二氮嗪+500nM cyclam金剛烷 47 0.6660.2mM二氮嗪+12.5μM cyclam金剛烷 1000.666顯著性99％0.2mM二氮嗪+100μM cyclam金剛烷1000.666顯著性99％方差表分析來源 DF平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.097T60釩cyclam金剛烷0.2mM二氮嗪+1μM釩cyclam金剛烷 1000.055顯著性99％0.2mM二氮嗪+5μM釩cyclam金剛烷 1000.055顯著性99％0.2mM二氮嗪+10μM釩cyclam金剛烷1000.055顯著性99％0.2mM二氮嗪+50μM釩cyclam金剛烷1000.055顯著性99％0.2mM二氮嗪+200μM釩cyclam金剛烷 1000.055顯著性99％
方差表分析來源DF 平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.246T60cyclam哌啶0.2mM二氮嗪+500nM cyclam哌啶 53 0.101顯著性99％亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，釩2，3，2-吡啶，鉻2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3，2，3，2-硫，cyclam金剛烷，釩cyclam金剛烷和cyclam哌啶可在低的微摩爾劑量下阻止二氮嗪誘導(dǎo)的細胞殺傷，而組氨酸需要較高的劑量才能阻止細胞殺傷。
實施例53表XVII 毒素和解毒劑 鏈脲霉素生物體大腸桿菌(GM 7359)alkA標(biāo)記的大腸桿菌突變株毒素鏈脲霉素解毒劑亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam金剛烷培養(yǎng)時間60分鐘樣品平均％PLSD Fisher氏存活率方差表分析來源 DF 平方值總和平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.004培養(yǎng)物 1005μM亞精胺 9720μM2，3，2-哌啶10020μM2，3，2-吡啶10012.5μM2，3，2-二CH3 10012.5μM cyclam金剛烷 100100μM鏈脲霉素 57100μM鏈脲霉素+5μM亞精胺 87，0.297顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+2.5μM 2，3，2-哌啶 70，0.297100μM鏈脲霉素+5μM 2，3，2-哌啶 100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+20μM 2，3，2-哌啶 100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+2.5μM 2，3，2-吡啶 100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+5μM 2，3，2-吡啶 100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+20μM 2，3，2-吡啶 100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+1μM 2，3，2-二CH3100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+5μM 2，3，2-二CH3100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+12.5μM 2，3，2-二CH3100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+1μM cyclam金剛烷 93，0.297顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+5μM cyclam金剛烷 100，0.364顯著性99.8％100μM鏈脲霉素+12.5μM cyclam金剛烷100，0.364顯著性99.8％亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3，cyclam金剛烷可在低的微摩爾劑量下阻止鏈脲霉素誘導(dǎo)的細胞殺傷。
實施例54表XVIII 毒素和解毒劑 阿脲生物體大腸桿菌(GM 7359)alkA標(biāo)記的大腸桿菌突變株毒素阿脲解毒劑2，3，2-四胺金剛烷，2，3，2-吡啶，鉻2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam金剛烷培養(yǎng)時間60分鐘方差表分析來源DF平方值總和 平均平方值 F-測試
組分間方差的模型II估計＝.053樣品 平均％Fisher氏存活率PLSD培養(yǎng)物 100100μM 2，3，2-四胺金剛烷 10010μM 2，3，2-吡啶 100100μM鉻2，3，2-吡啶 10010μM 2，3，2-二CH310010μM cyclam金剛烷 1002mM阿脲202mM阿脲+1μM 2，3，2-四胺金剛烷51 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+100μM 2，3，2-四胺金剛烷 69 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+10μM 2，3，2-吡啶 100 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+5μM鉻2，3，2-吡啶 57 0.229顯著性99.5％
2mM阿脲+25μM鉻2，3，2-吡啶52 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+100μM鉻2，3，2-吡啶 70 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+2.5μM 2，3，2-二CH3100 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+10μM 2，3，2-二CH3100 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+2.5μM cyclam金剛烷 100 0.229顯著性99.5％2mM阿脲+10μM cyclam金剛烷100 0.229顯著性99.5％2，3，2-四胺金剛烷，2，3，2-吡啶，鉻2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam金剛烷在很低的微摩爾濃度下即可阻止阿脲誘導(dǎo)的細胞殺傷。
疾病與個體作用機理以下是多胺在各種疾病中的治療作用實例實施例55神經(jīng)變性病——帕金森氏病，阿爾茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病，賓斯萬格氏病，橄欖體腦橋小腦變性，Lewy體病。
多胺通過以下方式治療這些疾病a)多胺的轉(zhuǎn)運部位可競爭性抑制異型生物質(zhì)的攝入，這類有機分子是引起去色素和DNA損傷的原因；b)通過壓縮DNA，立體空間上防護DNA免受有機分子損害；c)在多胺存在條件下，通過去除游離銅，鐵，鎳，汞和鉛離子，限制線粒體DNA損傷；d)誘導(dǎo)金屬硫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄；e)誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子，腦衍生的親神經(jīng)元因子(Brain derivedneuronotrophic factor)和親神經(jīng)元-3的基因轉(zhuǎn)錄；f)調(diào)節(jié)NMDA受體親和性，阻斷MK801離子通道；g)抑制蛋白激酶C；h)線粒體對鈣的重攝?。籭)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；j)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；k)維護大腦中氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；l)對大腦中二價金屬的非毒性螯合；m)調(diào)節(jié)前谷氨酸蛋白酶的活性；n)抑制乙酰膽堿酯酶和丁酰膽堿酯酶；o)阻斷毒蕈堿M2受體；p)維持膜磷脂酰膽堿磷脂酰絲氨酸的比例；q)通過結(jié)合游離銅，抑制超氧化物歧化酶，胺氧化酶，單胺氧化酶B；r)調(diào)節(jié)癡呆癥患者大腦多胺水平并維持內(nèi)源性多胺水平；s)阻斷神經(jīng)元n和p型鈣通道。為了治療神經(jīng)變性病，需要防止線粒體DNA受損，維持細胞的氧化性磷酸化作用活性，誘導(dǎo)細胞修復(fù)機制，調(diào)節(jié)受體和酶活性。
實施例56中風(fēng)多胺以下列方式治療中風(fēng)引起的后果a)誘導(dǎo)金屬硫蛋白基因轉(zhuǎn)錄；b)誘導(dǎo)誘導(dǎo)神經(jīng)生長因子，腦衍生的親神經(jīng)元因子和親神經(jīng)元-3的基因轉(zhuǎn)錄；c)調(diào)節(jié)NMDA受體親和性，并且阻斷MK801離子通道；d)抑制蛋白激酶C；e)線粒體對鈣的重攝??；f)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；g)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；h)維護大腦中氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；i)對大腦中二價金屬的非毒性螯合；j)抑制超氧化物歧化酶和胺氧；k)調(diào)節(jié)癡呆癥患者大腦多胺水平，同時維持內(nèi)源性多胺水平；l)阻斷神經(jīng)元n和p型鈣通道。
在局部缺血后的重灌注過程中，防止氧化性損傷，以及去除死亡細胞釋放的但組織收集的氧化還原金屬是很重要的目標(biāo)。
實施例57糖尿病年齡，生長和新陳代謝需要，體重和體質(zhì)，動脈粥樣硬化和血管并發(fā)癥的傾向會影響糖尿病患者的治療選擇。有幾種開發(fā)的藥物可用來治療I型和II型糖尿病及其血管和神經(jīng)元并發(fā)癥，治療選擇與年齡，體重，體質(zhì)和疾病的臨床期有關(guān)；這些藥物包括提供線粒體保護的合成物；額外促進胰島素產(chǎn)出的合成物；增強葡萄糖耐受性的合成物，減少胰島素需求的合成物以及防止糖尿病性腎病，微血管損傷，大血管損傷和神經(jīng)疾病的合成物。
線粒體保護a)多胺的轉(zhuǎn)運部位競爭性抑制異型生物質(zhì)的攝入，這類有機分子是引起線粒體DNA損傷的原因；b)通過壓縮DNA，立體空間上防護DNA免受有機分子損害；c)在多胺存在條件下，通過去除游離銅，鐵，鎳，汞和鉛離子，限制線粒體DNA損傷；d)誘導(dǎo)金屬硫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄；e)抑制蛋白激酶C；f)線粒體對鈣的重攝取；g)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；h)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；i)維護氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；j)通過結(jié)合游離銅，抑制超氧化物歧化酶，胺氧化酶。琥珀酸和谷氨酸衍生的多胺可以刺激胰島素釋放。防止線粒體DNA受損，維持氧化性磷酸化作用，使線粒體膜免受自由基誘導(dǎo)的損傷從而維持其完整性，以及通過胞吐作用刺激胰島素分泌或在胰島素分泌過多的狀態(tài)下減少胰島素分泌是治療糖尿病的重要目標(biāo)。
增加胰島素釋放琥珀酸多胺可增加三羧酸循環(huán)中的琥珀酸和乙酰輔酶A的供給，它們刺激胰島素合成與釋放，它們在高濃度葡萄糖下可增加胰島素產(chǎn)出。谷氨酸多胺通過促進胞吐作用刺激胰島素釋放。
然而對于與胰島素分泌過多有關(guān)的糖尿病類型，則并不希望胰島素更多的分泌，因為它可能進一步損害β胰島細胞，這樣會引起胰島淀粉樣蛋白沉積，并且導(dǎo)致大血管受損。能增加葡萄糖耐受性但不增加胰島素產(chǎn)出的試劑對控制該疾病可以是有益的。這樣，鉻和釩多胺絡(luò)合物在這方面應(yīng)有效。
肥胖和胰島素過多癥及脂平衡鉻多胺絡(luò)合物可遞送三價鉻至其靶標(biāo)位點，其中在體質(zhì)指數(shù)高于平均值的情況下，它促進葡萄糖耐受性。三價鉻多胺絡(luò)合物可增加葡萄糖耐受性，減少血液膽固醇和甘油三酯，并提高平均體質(zhì)指數(shù)以上的糖尿病患者和患有初期糖尿病的肥胖患者中的高密度脂蛋白。多胺酪氨酸磷酸酶抑制劑和鉻多胺組合可保護線粒體，提高葡萄糖耐受性，加強脂代謝以及碳水化合物代謝的調(diào)節(jié)。
減少胰島素需求，碳水化合物吸收以及維持脂平衡四價釩多胺絡(luò)合物可用于I型和II型糖尿病，以達到代謝控制并減少胰島素需求。氧釩基多胺絡(luò)合物可以其陽離子氧釩基V(IV)形式遞送釩至組織中，比起以其他鹽形式給藥，這樣所需的釩劑量更少。釩可減少糖尿病患者的血糖和D-3-羥丁酸鹽水平，它也可恢復(fù)糖尿病動物的液體攝取和體重。出現(xiàn)這些代謝效應(yīng)是因為釩a)減少P-烯醇式丙酮酸羧基激酶(PEPCK)的轉(zhuǎn)錄，這樣減少了糖異生；b)減少酪氨酸轉(zhuǎn)氨酶的基因表達；c)增加葡萄糖激酶的基因表達；d)誘導(dǎo)丙酮酸激酶；e)減少線粒體3-羥基-3-甲基戊二酰-輔酶A(HMGCoAS)的基因表達；f)減少糖尿病動物肝和胰腺葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT-2的基因表達至對照水平；g)通過刺激轉(zhuǎn)錄，增加胰島素敏感的葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白GLUT4的量；h)通過抑制蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶(PTP)介導(dǎo)釩的胰島素樣代謝作用。過氧釩化合物能不可逆地氧化PTP催化部位的必需半胱氨酸的巰基基團。釩是磷酸鹽的結(jié)構(gòu)類似物。釩對胰島素并不具有生長作用和有絲分裂作用，由此可避免胰島素過多癥所致的大血管疾病后果，并在由于胰島素信號傳導(dǎo)途徑缺陷而致的胰島素抗性疾病中應(yīng)具有臨床價值。釩可模擬胰島素的作用，恢復(fù)G蛋白以及腺苷酸環(huán)化酶活性從而增加cAMP水平；I)氧釩基離子可通過巨噬細胞抑制一氧化氮的產(chǎn)生；j)它具有積極的心臟收縮力作用；k)通過增加肝核因子1(HNF1)，釩可恢復(fù)患糖尿病動物的白蛋白mRNA水平；l)可恢復(fù)三碘甲狀腺氨酸T3水平。氧釩基多胺具有保護線粒體的優(yōu)點，以及調(diào)節(jié)胰島素信號傳導(dǎo)途徑的能力，以及對葡萄糖，碳水化合物和脂肪代謝的作用。它能降低胰島素需求，這樣可克服胰島素過多癥所致的血管后果，允許有生存能力的β細胞繼續(xù)發(fā)揮功能，并且施加這些功能，與體質(zhì)指數(shù)無關(guān)。
糖尿病性腎病較之其他物質(zhì)能更有效減少蛋白激酶C活性的多胺可用于治療糖尿病性腎病。在糖尿病性腎病中，蛋白激酶C引起凋亡，而多胺減少蛋白激酶C活化。引起蛋白激酶C過度活化的原因是由于從葡萄糖生成過量的二酰基甘油(DAG)。
糖尿病的主要組成部分包括線粒體機能障礙，力能學(xué)障礙，胰島素胞外分泌減少，葡萄糖耐受性受損，胰島素敏感度降低以及后續(xù)的碳水化合物和脂肪代謝改變，神經(jīng)疾病，微血管和大血管并發(fā)癥，都可以這種類型的化合物進行治療，尤其通過在一種治療用化合物中使線粒體保護，蛋白激酶C抑制，酪氨酸磷酸酶1B抑制和PPARα及PPARγ部分激動劑/部分拮抗劑活性達到最優(yōu)化。
實施例58動脈粥樣硬化，心肌局部缺血，心肌癥和局部缺血多胺通過如下機制治療動脈粥樣硬化癥發(fā)作和發(fā)展a)通過壓縮DNA，立體空間上防護DNA免受有機分子損害；b)在多胺存在條件下，通過去除游離銅，鐵，和鎘離子，限制線粒體DNA損傷；c)誘導(dǎo)金屬硫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄；d)抑制蛋白激酶C；e)線粒體對鈣的重攝?。籪)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；g)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；h)維護氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；i)通過結(jié)合游離銅，抑制超氧化物歧化酶和胺氧化酶。阻止線粒體DNA損傷，維持氧化性磷酸化作用，維持正常的低密度脂蛋白高密度脂蛋白的脂類比例，以及保護線粒體膜的完整性，免受自由基損傷是治療這些疾病的主要目的。在動脈粥樣硬化中，防止低密度脂蛋白的氧化也很重要。
上面提到的有關(guān)糖尿病治療的酪氨酸磷酸酶抑制劑多胺和鉻多胺對于提高脂蛋白比例，防止動脈粥樣硬化斑生成具有作用。PPARα可刺激肝臟，心臟和褐色脂肪組織中的脂肪酸代謝，而PPARγ可刺激脂肪組織中的脂肪酸代謝，或以甘油三酯形式儲存。游離脂肪酸會引起肝臟和肌肉中的胰島素抗性，并且伴隨有肝臟中糖異生的增加。PPARα可與胰島素發(fā)生相互作用。因此可從此處描述的多胺類酪氨酸磷酸酶抑制劑合成得到作為PPARα和PPARγ部分激動劑/部分拮抗劑的酪氨酸磷酸酶抑制劑，并用于治療糖尿病和動脈粥樣硬化。
實施例59青光眼多胺通過如下機制治療青光眼a)在多胺存在條件下，通過去除游離金屬，限制線粒體DNA損傷；b)誘導(dǎo)金屬硫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄；c)調(diào)節(jié)NMDA受體親和性并且阻斷MK801離子通道；d)線粒體對鈣的重攝??；e)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；f)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；g)維護氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；h)對二價金屬的非毒性螯合；i)通過結(jié)合游離銅，抑制超氧化物歧化酶和胺氧化酶；j)調(diào)節(jié)M神經(jīng)節(jié)細胞中的多胺水平，同時維持內(nèi)源性多胺水平。M神經(jīng)節(jié)細胞富含色素和金屬離子，易產(chǎn)生谷氨酸毒性。
實施例60老年性耳聾多胺通過如下機制治療老年性耳聾a)通過壓縮DNA，立體空間上防護DNA免受有機分子損害；b)在多胺存在條件下，通過去除游離銅和鐵離子，限制線粒體DNA損傷；c)誘導(dǎo)金屬硫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄；d)抑制蛋白激酶C；e)線粒體對鈣的重攝??；f)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；g)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；h)維持氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；i)通過結(jié)合游離銅，抑制超氧化物歧化酶和胺氧化酶。a，b)和c)阻止了耳蝸中隨衰老而增加并引起耳聾的線粒體DNA損傷。
實施例61視神經(jīng)疾病多胺通過如下機制治療視神經(jīng)疾病a)通過壓縮DNA，立體空間上防護DNA免受有機分子損害；b)在多胺存在條件下，通過去除游離銅和鐵離子，限制線粒體DNA損傷；c)誘導(dǎo)金屬硫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄；d)抑制蛋白激酶C；e)線粒體對鈣的重攝??；f)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；g)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；h)維持氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；i)通過結(jié)合游離銅，抑制超氧化物歧化酶和胺氧化酶；j)中和對線粒體有毒性的試劑。a，b)和c)阻止了線粒體DNA的損傷。
實施例62外周神經(jīng)疾病多胺通過如下機制治療外周神經(jīng)疾病a)通過壓縮DNA，立體空間上防護DNA免受有機分子損害；b)在多胺存在條件下，通過去除游離銅和鐵離子，限制線粒體DNA損傷；c)誘導(dǎo)金屬硫蛋白的基因轉(zhuǎn)錄；d)抑制蛋白激酶C；e)線粒體對鈣的重攝??；f)結(jié)合與保護還原型谷胱苷肽；g)通過谷胱苷肽誘導(dǎo)鳥氨酸脫羧酶；h)維持氧化還原環(huán)境的內(nèi)穩(wěn)定；i)通過結(jié)合游離銅，抑制超氧化物歧化酶和胺氧化酶；j)中和對線粒體有毒性的試劑。a，b)和c)阻止了線粒體DNA的損傷。
實施例63癌癥生成熱表明，多胺與鈷可形成極端穩(wěn)定的絡(luò)合物。鈷二高半胱氨酸多胺絡(luò)合物可與thioretinaco具有類似的行為。作為一種無毒的胞內(nèi)親電試劑，它會促進ATP生成，并且防止由毒素，輻射和癌細胞產(chǎn)生的游離氧類。進一步地，它可減少促進生長因子活性的高半胱氨酸的生成，因此可阻止由癌細胞引起的侵入(invasiveness)和新血管生成(neovascularization)。
實施例64治療遺傳性線粒體疾病線粒體缺失，取代，突變會引起以下疾病。這種缺陷在不同病人身上的表現(xiàn)各不相同。如本發(fā)明所示，采用六種線粒體毒素對細胞活力進行研究，多胺可限制對線粒體大分子的損傷。多胺可用于治療遺傳性線粒體缺陷引起的結(jié)果。這些遺傳性疾病包括Alpers綜合癥，阿爾茨海姆氏病，動脈粥樣硬化，Barth氏病，Batten氏病，β氧化紊亂癥，肉毒堿缺陷癥，心肌癥，COX(細胞色素C氧化酶缺陷)，糖尿病，青光眼，戊二酸尿癥，杭廷頓氏舞蹈病，Kearns-Sayre/CPEO，萊內(nèi)氏病，利伯氏視神經(jīng)疾病/LHON，MELAS，線粒體心肌癥，線粒體細胞病，線粒體腦肌病，線粒體肌病，視神經(jīng)疾病，帕金森氏病，外周神經(jīng)疾病，老年性耳聾，呼吸鏈紊亂癥綜合征I，II，III，IV和/或V，癲癇和中風(fēng)。
實施例65治療骨質(zhì)疏松，多發(fā)性硬化，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腸癥炎疾病酪氨酸磷酸酶抑制劑，例如原釩酸鹽可防止糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥，(Hulley P.A.等2002)。釩酸鹽可刺激成骨細胞的生成，但不影響破骨細胞生成。PAPRγ激動劑可減少實驗小鼠中自身免疫的腦脊髓炎，并伴有淋巴細胞浸潤減少，脫髓鞘作用減少，趨化因子和細胞因子表達減少(Feinstein D.L.等2002)。基于PPARγ部分激動劑/部分拮抗劑的多胺可用于治療T細胞介導(dǎo)的免疫疾病。
實施例66有機毒素和重金屬的解毒劑這里細菌實驗證明了多胺類對于對抗線粒體毒素具有廣泛的效應(yīng)。百草枯會引起人體肺、肝臟和大腦損傷，MPTP/MPP+和魚藤酮則引起帕金森氏病，二氮嗪、鏈脲霉素和阿脲會引起糖尿病。重金屬可加重百草枯和MPTP的毒性。重金屬通過流行病學(xué)方式與一些疾病相關(guān)聯(lián)，例如帕金森氏病和一些癌癥。多胺可用于治療一次和累次接觸線粒體損傷的有機物和重金屬。
實施例67
放射學(xué)用途用于放射學(xué)檢驗的造影劑包括以下金屬的絡(luò)合物三價釓，鐵，三價鑭系元素，錳，锝在實施例36，37和39中已有敘述。合成用于人類使用的這些多胺衍生物的基本要求是化合物是非離子性的，沒有COO基團，在分子的各個部位都有OH基團，并且是水溶性的。其次，合成物的可能性是它們可以單體，二聚體，三聚體或四聚體的形式制備，它們可以摻入脂質(zhì)體中，它們粘度低，它們表現(xiàn)出低的同滲重量摩爾濃度，并且粒徑在0.6-3微米之間，以避免毛細管栓塞。錳多胺可用于肝臟和胰腺的MRI造影劑等用途?？梢允褂迷摻j(luò)合物的脂質(zhì)體制劑。鐵多胺可用于肝臟MRI成像。釓多胺可用于血管造影術(shù)，內(nèi)關(guān)節(jié)檢查和肝膽管MRI，它的腎毒性很低。
錳(2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2(實施例36)可用于肝臟和胰腺MRI造影劑等用途?？梢允褂迷摻j(luò)合物的脂質(zhì)體制劑。[鐵(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲氨基)苯基]-苯基}氨基)甲基]苯酚}(Cl)2)Cl(實施例37)可用于肝臟MRI成像。釓(2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2]Cl(實施例39)可用于血管造影術(shù)，內(nèi)關(guān)節(jié)檢查和肝膽管MRI，它的腎毒性很低。
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權(quán)利要求
1.一種治療變性疾病的方法，所述變性疾病是由于獲得性線粒體DNA損傷，對線粒體大分子的氧還損傷，以及遺傳性線粒體基因缺陷而導(dǎo)致的，所述方法包括如下步驟(1)從下列化合物中選擇合成物通過1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的直鏈占優(yōu)的四胺和多胺；通過1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的支鏈占優(yōu)的四胺和多胺；通過1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的環(huán)多胺；通過一個或多個1，3-丙烯和/或乙烯基團連接的直鏈，支鏈和環(huán)形多胺的組合；取代的多胺；以直鏈或支鏈連接后衍生形成酪氨酸磷酸酶抑制劑分子的多胺，用直鏈或支鏈連接2，2-二氨基聯(lián)苯的多胺衍生物；(2)合成所述合成物；以及(3)給哺乳動物施用有效量的所述合成物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中所述合成步驟包括通過用烷基鹵處理轉(zhuǎn)化取自具有下列通式的化合物 其中A和B為氫或烷基，以及m，n和p相同或不同，具有下列通式的化合物 其中m，n和p可以相同或不同，并且是3-12個碳的不同長度的橋接基團，X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷和碳，具有下列通式的化合物 其中R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，以及X＝氮，硫，磷，或碳；或R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R5和R5可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R7和R8可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R9是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，X1-X4可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳，以及具有下列通式的化合物 其中R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，R5和R5可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，R5-R12可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，N為0-10的整數(shù)值。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物取自具有下列通式的合成物 具有下列通式的合成物 其中R1和R2取自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，以及R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，R3和R4取自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，R5和R6取自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2)n]NH2-，其中n＝3-6，以及R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，和R14可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，M，n，和p可以相同或不同，并且是3-12個碳的不同長度的橋接基團，X1和X2可以相同或不同，并且是氮，硫，磷和碳，具有下列通式的化合物 其中R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R5和R5可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R7和R8可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R9是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，X1-X4可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳，以及具有下列通式的合成物 其中，R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，R5和R5可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，R5-R12可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，N為0-10的整數(shù)值。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物取自[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺，(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-對哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺，[2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基]氨基}丙基)胺，甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺，1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)，1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷，N，N′-(2′-二甲基膦基乙基)丙鄰二胺，3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺，氧釩基2，3，2-四胺，鉻2，3，2-四胺，氧釩基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，鉻(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺，氧釩基1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷，鉻1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷，p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸，2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦?；谆交?propamide，2，2’-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯，2，2′-二氨基(雙-N，N′-奎寧基甲基)聯(lián)苯，[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺，4-甲基-2-{(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚，2，氨基-3-(-(4-膦?；谆交?-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)propamide，錳(2，2′-二氨基(雙-N，N′-奎寧基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2，鐵(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚)(Cl)2]Cl，釩(2，2′-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)聯(lián)苯)Cl2，釓(2，2′-二氨基(雙-N，N’-吡啶基甲基)聯(lián)苯)Cl2]Cl，以及鉻(2-({[2-(2-{[2-羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚)Cl)2]Cl。
5.權(quán)利要求4的方法，其中所述疾病包括帕金森氏病，阿爾茨海姆氏病，Lou Gehrig氏病，賓斯萬格氏病，Olivopontine小腦退化，Lewy體病，中風(fēng)，糖尿病，糖尿病性腎病，肥胖，胰島素過多，動脈粥樣硬化，心肌局部缺血，心肌癥，心臟衰竭，腎病，局部缺血，青光眼，老年性耳聾，癌癥，骨質(zhì)疏松癥和毒素誘導(dǎo)的紊亂。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述毒性誘導(dǎo)的紊亂包括百草枯，MPP+，魚藤酮，二氮嗪，鏈脲霉素和阿脲誘導(dǎo)的紊亂。
7.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成步驟進一步包括下列步驟-摻合溶解于無水乙醇的取自2，4-二溴丙烷和2，4-二溴戊烷的成分到1，2-二氨基乙烷水合物；-加熱所得的混合物至近50℃，歷時約1小時；-加入氯化鉀；-繼續(xù)加熱3小時；-從混合物中過濾溴化鉀；-減壓下蒸餾混合物；-形成上層和下層；-分離和蒸餾上層；-將蒸餾的上層中的游離胺轉(zhuǎn)化成四鹽酸鹽；以及-通過氫氧化銨處理將所述鹽轉(zhuǎn)化為游離胺。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述摻合，加熱，加入和繼續(xù)加熱的步驟包括以大約1∶2.6的重量比形成1，3-二溴丙烷和乙醇的溶液；以大約1∶2.2的重量比緩慢摻合1，2-二氨基乙烷水合物；加熱溶液至50℃，歷時大約1小時；以1∶4的重量比摻合KCl；以及繼續(xù)加熱溶液約1小時。
9.權(quán)利要求8的方法，其中所述合成物由1，3-雙-[(2’-氨基乙基)氨基]丙烷組成；以及所述摻合，加熱，加入和繼續(xù)加熱的步驟包括以大約1∶2.6的重量比形成1，3-二溴丙烷和乙醇的溶液；以大約1∶2.2的重量比緩慢摻合1，2-二氨基乙烷水合物；加熱溶液至50℃，歷時大約1小時；以1∶4的重量比摻合KCl；以及繼續(xù)加熱溶液約1小時。
10權(quán)利要求2的方法，其中所述選擇步驟包括確定一組所述化合物的生成熱；以及與在所述組中其他化合物的生成熱比較，根據(jù)其生成熱挑選所述化合物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中所述確定步驟包括從它們各自組成的原子中計算所述組的化合物的生成熱。
12.權(quán)利要求11的方法，其中所述挑選步驟包括確定所述組的化合物的穩(wěn)定性作為其各自生成熱的函數(shù)；其中所述穩(wěn)定性的確定與所述各自生成熱成反比；以及由此，當(dāng)與一組金屬反應(yīng)時，所述組的化合物的相對穩(wěn)定性視為能夠生成最穩(wěn)定的絡(luò)合物的指示。
13.權(quán)利要求12的方法，其中所述組金屬包括銅，鈷，鐵，鋅，鎘，錳和鉻。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述變性疾病包括由過量鐵淤積表征的神經(jīng)變性病，以及所述化合物選自2，2，2-哌啶和2，3，2-金剛烷。
15.權(quán)利要求13的方法，其中所述變性疾病包括局部缺血損傷以及泵衰竭后心肌梗塞，特征在于鐵誘導(dǎo)的毒性氧還作用和組織鋅存儲的貧化；以及所述化合物選自鋅cyclam甲基化的，鋅cyclam金剛烷，cyclam甲基化的和cyclam金剛烷。
16.權(quán)利要求13的方法，所述變性疾病包括神經(jīng)變性病和中風(fēng)；以及所述合成物選自具有鏈(開環(huán))金屬結(jié)合分子的合成物，取自具有銅結(jié)合分子和錳結(jié)合分子的合成物。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述合成物具有銅結(jié)合分子，包括N1/N4上的2，3，2異丙基；以及所述合成物具有錳結(jié)合分子，包括3，3，3-四胺。
18.權(quán)利要求13的方法，其中所述變性疾病包括神經(jīng)變性紊亂，中風(fēng)，青光眼，動脈粥樣硬化，心肌癥，局部缺血，視神經(jīng)疾病，外周神經(jīng)疾病，老年性耳聾和癌癥；以及所述合成物選自具有最大環(huán)分子的化合物的衍生物。
19.權(quán)利要求18的方法，其中所述具有最大環(huán)分子的化合物包括3，3，3-四胺，cyclam金剛烷，cyclam 3，3，3和具有烷基取代的分子的化合物。
20.權(quán)利要求13的方法，其中所述變性疾病包括帕金森病，LouGehrig氏病，賓斯萬格氏病以及Lewy體病，Olivopontine小腦退化，中風(fēng)，青光眼和視神經(jīng)疾病，以及所述合成物選自具有烷基側(cè)鏈的合成物。
21.權(quán)利要求13的方法，其中所述變性疾病包括神經(jīng)變性病，局部缺血后心肌梗塞和動脈粥樣硬化；以及所述合成物選自哌啶，哌嗪和金剛烷的化合物的衍生物。
22.權(quán)利要求3的方法，其中所述變性疾病包括中風(fēng)，糖尿病性神經(jīng)疾病，外周神經(jīng)疾病，阿爾茨海姆氏病，動脈粥樣硬化癥，局部缺血，糖尿病，老年性耳聾，心肌癥和充血性心臟衰竭；以及所述合成物衍生自化合物，其末端氮上添加的分子替換有選自下列的成分谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林和磷。
23.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病包括中風(fēng)；以及所述合成物由尿酸多胺組成。
24.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病包括糖尿病；以及所述合成物衍生自選自下列的化合物磷，?；撬幔o酶Q，α-硫辛酸，生育苯酚，谷氨酸酯，琥珀酸酯以及乙?；?L-肉堿多胺。
25.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病包括阿爾茨海姆氏病和老年性耳聾；以及所述合成物衍生自選自α-硫辛酸和乙酰基-L-肉堿多胺的化合物。
26.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病包括動脈粥樣硬化癥；以及所述合成物選自生育苯酚多胺和輔酶Q多胺。
27.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病包括局部缺血；以及所述合成物選自生育苯酚多胺和輔酶Q多胺。
28.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病包括心肌變性和充血性心臟衰竭；以及所述合成物由輔酶Q多胺組成。
29.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病包括癌癥；以及所述合成物取自鈷二高半胱氨酸多胺。
30.權(quán)利要求2的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟包括通過選擇性末端氮取代調(diào)節(jié)所述合成物的體內(nèi)半壽期以及藥代動力學(xué)特性。
31.權(quán)利要求2的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟包括通過在氨基或亞甲基上添加側(cè)鏈而調(diào)節(jié)所述合成物的體內(nèi)半壽期和藥代動力學(xué)特性。
32.權(quán)利要求2的方法，其中所述選擇步驟包括尋找一系列所述化合物的辛醇/水分配系數(shù)；以及與所述系列中的其他化合物的辛醇/水分配系數(shù)比較，根據(jù)其辛醇/水分配系數(shù)挑選所述化合物。
33.權(quán)利要求32的方法，其中所述挑選步驟包括確定所述系列化合物通過腸，血腦和血液與視網(wǎng)膜屏障的能力作為它們各自辛醇/水系數(shù)的函數(shù)，其中所述能力的確定是根據(jù)以大約2為中心的分布曲線，有用的范圍延伸到0.5-4，數(shù)字為log值。
34.權(quán)利要求2的方法，其中所述選擇步驟包括測量系列所述化合物的pKa；以及與系列中其他化合物的pKa比較，根據(jù)其pKa選擇所述化合物。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述選擇步驟包括在治療以較低組織pH為特征的疾病中選擇具有較高pKa的合成物。
36.權(quán)利要求35的方法，其中所述疾病包括局部缺血后心肌梗塞以及糖尿病性酮酸中毒。
37.權(quán)利要求2的方法，其中所述選擇步驟包括根據(jù)待處理的疾病靶以及給藥途徑確定所述化合物各自可能的效力。
38.權(quán)利要求20的方法，其中所述化合物由吡啶四胺組成。
39.權(quán)利要求20的方法，其中所述變性疾病由阿爾茨海姆氏病組成，以及所述化合物包括乙酰基-1-肉堿多胺。
40.權(quán)利要求22的方法，其中所述變性疾病由糖尿病組成；以及所述化合物選自2，3，2哌啶，谷氨酸酯多胺，琥珀酸酯多胺，鉻四胺以及氧釩基四胺和磷多胺。
41.權(quán)利要求2的方法，其中所述變性疾病包括外周神經(jīng)疾病和視神經(jīng)疾?。灰约八龌衔锇ㄅ；撬岫喟芬约唉?硫辛酸多胺。
42.權(quán)利要求2的方法，其中所述變性疾病包括青光眼；以及所述化合物包括金剛烷2，3，2四胺和金剛烷cyclam。
43.權(quán)利要求3的方法，其中所述變性疾病包括老年性耳聾；以及所述化合物包括α-硫辛酸多胺和乙?；?1-肉堿多胺。
44.權(quán)利要求4的方法，其中所述合成物由(2-氨基乙基){3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺組成；以及所述摻合，加熱，加入和繼續(xù)加熱的步驟包括以大約1∶17的重量比形成2，4-二溴戊烷和乙醇的溶液；以大約1∶35的比例緩慢摻合1，2-二氨基乙烷水合物，加熱溶液至50℃，歷時大約1小時；以大約1∶4的重量比摻合KC；以及繼續(xù)加熱溶液大約30分鐘。
45.權(quán)利要求44的方法，其中所述轉(zhuǎn)化成四鹽酸鹽的步驟包括添加鹽酸。
46.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成步驟進一步包括下列步驟向2-氯甲基哌啶的水中摻合一種成分的溶液，所述成分取自1，3-二氨基丙烷和N，N-二甲基-1，3-丙二胺以及乙醇；通過添加10％氫氧化鈉調(diào)節(jié)所得混合物的pH至9；室溫下攪拌混合物，并且通過添加氫氧化鈉維持pH8-9 3天以上；讓溶劑蒸發(fā)；以及用CH2Cl2萃取殘留物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述合成物由(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺組成；所述摻合步驟包括以大約1∶40的重量比形成1，3-二氨基丙烷和乙醇的第一溶液；以大約1∶5.5的重量比形成2-氯甲基哌啶和水的第二溶液；以及摻合第一和第二溶液。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述合成物由甲基{3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺組成；以及所述摻合的步驟包括以大約1∶40的重量比形成N，N-二甲基-1，3-丙二胺和乙醇的第一溶液；以大約1∶5.5的重量比形成2-氯甲基哌啶和水的第二溶液；以及摻合第一和第二溶液。
49.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺組成，以及所述合成步驟包括以大約1∶80的重量比形成1，3-二氨基丙烷的乙醇的第一溶液；以大約1∶25的重量比摻合NaOH；以大于1∶16的重量比形成1-(2-氯乙基)哌啶的乙醇的第二溶液；以大約1∶1的重量比向所述第一溶液中滴加所述第二溶液大約30分鐘以上；攪拌混合的溶液大約25小時以上；蒸發(fā)溶劑；用CH2Cl2萃取殘留物，并對Na2SO4干燥；蒸發(fā)至干燥；通過添加HCl轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽；以及通過用NH4OH處理轉(zhuǎn)化回游離胺。
50.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺；以及所述合成步驟包括以大約1∶80的重量比形成1，3-二氨基丙烷的乙醇的第一溶液；以大約1∶25的重量比摻合NaOH；以大約1∶16的重量比形成1-(2-氯乙基)哌啶的乙醇的第二溶液；以大約1∶1的重量比向所述第一溶液中滴加所述第二溶液大約30分鐘以上；攪拌混合的溶液大約25小時以上；蒸發(fā)溶劑；用CH2Cl2萃取殘留物，并對Na2SO4干燥；蒸發(fā)至干燥；通過添加HCl轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽；以及通過用NH4OH處理轉(zhuǎn)化回游離胺。
51.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物取自精胺，亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-四胺，2，3，2-二CH3，cyclam金剛烷，釩2，3，2-哌啶，2，3，2硫，釩cyclam金剛烷和cyclam哌啶。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述疾病包括百草枯-誘導(dǎo)的細胞死亡，MPP+-誘導(dǎo)的細胞死亡，魚藤酮-誘導(dǎo)的細胞死亡，二氮嗪誘導(dǎo)的細胞死亡，鏈脲霉素-誘導(dǎo)的細胞死亡和阿脲誘導(dǎo)的細胞死亡。
53.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病由二氮嗪-誘導(dǎo)的細胞死亡組成，以及所述合成物取自精胺，亞精胺，2，3，2-四胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，cyclam，鉻2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3，2，3，2-硫，cyclam金剛烷，釩cyclam金剛烷和cyclam哌啶。
54.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺組成；以及所述合成的步驟進一步包括分別以大約0.6％，8.5％，8.45％和6.4％的重量比制備鎂turnings，1，3-雙-[(2’-氨基乙基)-氨基丙烷，苯和乙酰氯的第一混合物；冷卻所述第一混合物；將混合物分離成液相和固相；通過混合所述固相和醚制備所述第二混合物；通過將所述第二混合物傾倒在冰上制備溶液；通過將所述溶液加入所述液相制備第三混合物；用碳酸氫鈉洗滌所述第三混合物；用水洗滌所述第三混合物。
55.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成的步驟包括轉(zhuǎn)化起始二胺或四胺組分，將所述化合物中的至少一種所述組分通過用烷基鹵處理轉(zhuǎn)化成對應(yīng)的N-取代的化合物；以及通過添加鹽酸轉(zhuǎn)化成鹽純化所述合成物。
56.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由(2-氨基乙基){3-[(2-氨基乙基)甲基氨基]丙基}甲胺組成，以及所述合成的步驟進一步包括以約1∶50的重量比制備N，N-二甲基-1，3-丙二胺和乙醇的第一溶液；以約1∶17的重量比制備2-氯乙胺和乙醇的第二溶液；將所述第一和第二溶液組合成第三溶液；室溫下攪拌所述第三溶液約20小時；蒸發(fā)所述第三溶液中的溶劑；以及用一定體積的CH2Cl2萃取所述溶液中的殘留物。
57.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基]氨基}丙基)胺組成，以及所述合成步驟進一步包括在215℃下加熱摩爾比約為1∶5的1-溴金剛烷和2，3，2-四胺的混合物約6小時；以約1∶9的重量比將所述混合物摻合到重量比為約1.25∶1的2NHCl和醚的溶液中；分離水層并且在一定體積的50％ NaOH的水溶液中堿化所述層；用醚萃?。粚2CO3干燥萃取物；以及蒸發(fā)至油。
58.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(甲基乙基氨基)乙基](3{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺組成；以及所述合成步驟進一步包括通過在苯和乙酰氯存在下回流使2，3，2四胺的末端氮甲基化。
59.權(quán)利要求58的方法，其中所述合成的步驟進一步包括分別以約0.6％，8.5％，8.45％和6.4％的重量比制備鎂turnings，1，3-雙-[(2’-氨基乙基)-氨基]丙烷，苯和乙酰氯的第一混合物；冷卻所述第一混合物；將混合物分離成液相和固相；通過混合所述固相和醚制備第二混合物；把所述第二混合物傾倒在冰上制備溶液；通過將所述溶液添加到所述液相中制備第三混合物；用碳酸氫鈉洗滌所述第三混合物；用水洗滌所述第三混合物；對CaCl2干燥所述第三混合物；過濾所述第三混合物；分別以2.5∶1∶37.5的重量比制備所述第三混合物，氫化鈉和N，N，-二甲基甲酰胺的第四混合物；在N2和約60℃下加熱所述第四混合物大約3小時；用約1/4體積的碘甲烷處理所述第四混合物；在50℃下攪拌所述處理的第四混合物約24小時；用95％乙醇猝滅所述處理的第四混合物；減壓去除揮發(fā)物；添加約1/2體積的水噴淋；用約3+1/2體積的氯仿萃取有機產(chǎn)物；用水和NaCl洗滌所述有機產(chǎn)物；對無水硫酸鈉干燥所述有機產(chǎn)物；濃縮成油；通過利用1/4己烷-乙酸乙酯作為洗脫劑的快速層析將所述油純化為所述合成物的乙?；停环謩e以1∶3∶23∶5的重量比形成所述乙?；挠停瑲溲趸?，甲醇和水的溶液；回流加熱所述溶液大約24小時；減壓去除甲醇；萃取到醚中；用NaCl洗滌；對硫酸鈉干燥；真空下濃縮；通過快速層析純化；以及蒸發(fā)溶劑。
60.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由[2-(二甲基氨基)乙基](3-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}丙基)甲胺組成；以及所述合成的步驟進一步包括將重量比分別為約1∶10∶10∶1的2，3，2四胺，甲酸和37％甲醛和水的溶液回流大約20小時；從所述溶液中蒸發(fā)溶劑；通過添加NaOH使所述溶液變成堿性；以及用(1+1/2)體積的CH2Cl2萃取殘留物3次。
61.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由2-[3-(2-氨基乙基硫代)丙基硫代]乙胺組成；以及所述合成的步驟進一步包括以大約1∶50的重量比制備1，3-二巰基丙烷和水的第一溶液；以大約1.5∶10的重量比制備NaOH和水的第二溶液；通過混合重量比為大約5∶1的所述第一溶液和第二溶液形成第一混合物；以大約8.5∶1的重量比形成2-氯乙胺和乙醇的第三溶液；以大約1∶3.8的比例將所述溶液摻合到所述混合物中；回流所述混合物大約8小時以上；從所述回流的混合物中蒸發(fā)溶劑；用CH2Cl2萃取殘留物。
62.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四甲基環(huán)十四烷組成；以及所述合成的步驟包括將重量比分別為1∶5.3∶4.5∶1的cyclam，甲酸，37％甲醛和水的溶液回流大約18小時；以大約0.5∶1的重量比將水加入到所述溶液中；冷卻所述溶液至大約5℃；用NaOH調(diào)節(jié)所述溶液的pH至12以上；用CH2Cl2萃取溶液。
63.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)環(huán)十四烷組成；以及所述合成的步驟進一步包括以大約1∶50的重量比制備cyclam和CH2Cl2的第一溶液；以大約1∶31的重量比制備NaOH和水的第二溶液；以大約1∶1的重量比制備所述第一和所述第二溶液的混合物；以大約1∶14的重量比制備1-(2-氯乙基)哌啶和CH2Cl2的第三溶液；以大約1∶2的重量比將所述第三溶液滴加到所述混合物中；攪拌所述混合物大約24小時以上；蒸發(fā)溶劑；以及用CH2Cl2萃取殘留物。
64.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷組成；以及所述合成的步驟進一步包括以約1∶100的重量比形成cyclam和乙醇的第一溶液；以1∶23的重量比形成1-溴金剛烷和乙醇的第二溶液；通過以大約1∶1的重量比將所述第二溶液滴加到所述第一溶液中形成混合物30分鐘以上；加熱所述混合物回流大約20小時以上；減壓蒸發(fā)所述溶液；以及用CH2Cl2從所述溶液中萃取殘留物。
65.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四乙基環(huán)十四烷組成；以及所述合成的步驟進一步包括以大約1∶50的重量比形成cyclam和DMF的溶液；攪拌下以大約1∶12.5的重量比摻合少量的NaH；在約60℃下加熱所述溶液大約3小時；以大約1∶17.5的重量比將碘代乙烷一次性摻合到所述溶液中；在約60℃下加熱所述溶液大約18小時以上；用大約95％乙醇猝滅溶液；用CH2Cl2萃取殘留物。
66.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由N，N’-(2’二甲基膦基乙基)-丙鄰二胺組成；以及所述合成的步驟進一步包括通過加成和還原反應(yīng)將磷整合到丙鄰二胺的分子中代替其中的兩個氮原子。
67.權(quán)利要求66的方法，其中所述整合的步驟包括以大約1∶50的重量比將丙鄰二胺溶解到乙醇中制備第一溶液；以大約1∶22的重量比將二甲基乙烯基膦硫化物摻合到所述溶液中；回流加熱所述溶液大約72小時；減壓蒸發(fā)溶劑，留下殘留物。
68.權(quán)利要求67的方法，其中所述整合的步驟包括將所述殘留物溶解于氯仿中；用NaOH洗滌所述殘留物；以及對MgSO4干燥所述殘留物。
69.權(quán)利要求68的方法，其中所述合成的步驟進一步包括減壓去除所述殘留物中的溶劑以生成油；用乙酸乙酯結(jié)晶所述油；以大約1∶100的重量比制備LiAlH4的無水二噁烷的懸浮液；摻合所述油到所述懸浮液中；生成混合物；回流所述混合物大約36小時；冷卻所述混合物；以及將二噁烷的水溶液和NaOH加入到所述混合物中。
70.權(quán)利要求2的方法，其中所述疾病由糖尿病和異常低密度脂蛋白(LDL)與高密度脂蛋白(HDL)的比例組成，以及所述合成物選自氧釩基2，3，2-四胺和鉻2，3，2-四胺；以及所述合成的步驟進一步包括金屬鹽與2，3，2-四胺在乙醇溶液中反應(yīng)。
71.權(quán)利要求70的方法，其中所述反應(yīng)步驟包括以大約1∶20的重量比形成2，3，2四胺的乙醇的第一溶液；以大約1∶275的重量比形成基氧釩基乙?；岬囊掖嫉牡诙芤?；以大約1∶1的體積比將所述第二溶液摻合到所述第一溶液中；以及回流所述溶液大約30分鐘。
72.權(quán)利要求70的方法，其中所述反應(yīng)的步驟進一步包括以大約1∶20的重量比制備2，3，2-四胺的乙醇的第一溶液；以大約1∶80的重量比制備硝酸鉻(III)的乙醇的第二溶液；以大約1∶1的體積比將所述第二溶液摻合到所述第一溶液中；以及回流所述溶液大約30分鐘。
73.權(quán)利要求55的方法，其中所述轉(zhuǎn)化步驟包括使用胺將烷基鹵連接在親核取代的N原子上。
74.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺組成；以及所述合成的步驟進一步包括以大約1∶20的重量比將鈉溶解到乙醇中制備第一溶液；在氫散發(fā)停止后，以大約1∶0.005的重量比將1，3-丙二醇摻合到所述第一溶液中并攪拌大約1小時；以1∶40的重量比制備氯乙胺和乙醇的第二溶液；通過把所述第二溶液逐滴摻合到所述第一溶液中大約30分鐘以上，形成第三溶液；回流所述第三溶液大約8小時以上；以及蒸發(fā)溶劑。
75.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由氧釩基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2組成；以及所述合成的步驟進一步包括以大約1∶100的重量比形成2，3，2和甲醇的第一溶液；以大約1∶145的重量比形成V(II)Cl2和甲醇的第二溶液；通過混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；加熱所述第三溶液大約30分鐘以上；室溫下冷卻所述第三溶液。
76.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由鉻(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl組成，以及所述合成的步驟包括以大約1∶100的重量比形成2，3，2-pip和甲醇的第一溶液；以大約1∶110的重量比形成Cr(III)Cl3和甲醇的第二溶液；通過混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；加熱所述第三溶液大約30分鐘以上；室溫下冷卻所述第三溶液；以及蒸發(fā)所述第三溶液至其原始體積的2/5。
77.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由氧釩基(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷)(Cl)2組成；以及所述合成的步驟進一步包括以大約1∶66的重量比制備cyclam金剛烷和甲醇的第一溶液；以大約1∶160的重量比制備V(II)Cl2和甲醇的第二溶液；通過混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；加熱所述第三溶液大約30分鐘以上；冷卻所述第三溶液至室溫；以及蒸發(fā)所述第三溶液至其原始體積的約1/3。
77.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由鉻(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷(Cl)2]Cl組成；以及所述合成的步驟包括以大約1∶66的重量比制備cyclam金剛烷和甲醇的第一溶液；以大約1∶150的重量比制備Cr(III)Cl3和甲醇的第二溶液；通過混合所述第一和第二溶液形成第三溶液；加熱所述第三溶液大約30分鐘以上；冷卻所述第三溶液至室溫；以及蒸發(fā)所述第三溶液至其原始體積的約1/4。
78.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由p-(膦酰基甲基)DL-苯丙氨酸組成；以及所述合成的步驟包括下列步驟通過Na，二乙基乙酰氨基丙二酸酯和對氰基芐基溴的反應(yīng)合成由二乙基(4-氰基芐基)乙酰氨基丙二酸酯組成的第一化合物；使一定體積的所述第一化合物與NaNO2反應(yīng)獲得由[4-(氨基甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸二乙酯組成的第二化合物；通過混合一定體積的所述第二化合物和水形成固體[4-(羥基甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸二乙酯的第三化合物；將一定體積的所述化合物與亞硫酰氯的二氯甲烷回流獲得由[4-(氯甲基)芐基]乙酰氨基丙二酸二乙酯組成的第三化合物；將一定體積的所述化合物溶解在亞磷酸三乙酯中獲得由[4-[(二乙氧基氧膦基)甲基]芐基]乙酰氨基丙二酸二乙酯組成的化合物；將所述第四化合物與甲醇和HCl混合。
79.權(quán)利要求79的方法，其中所述合成的步驟包括分別以大約1％，9％，8％和83％的重量比形成Na，二乙基乙酰氨基丙二酸酯，p-氰基芐基溴和乙醇的溶液；回流所述溶液；在110℃下攪拌所述溶液大約17個小時；以大約2∶1的重量比摻合水；以及從所述溶液中過濾結(jié)晶物質(zhì)；所述反應(yīng)的步驟包括分別以4.4％，88％，6.6％和0.88％的重量比形成所述第一化合物，乙醇，濃HCl和Pd/c的氫化溶液；室溫和大氣壓下保持所述溶液大約22小時；過濾溶液至無水濾液；噴淋然后使所述濾液干燥；所述形成的步驟包括以大約0.02∶1的重量比形成所述第二化合物和水的溶液；在110℃下加熱所述溶液大約2小時；干燥所述溶液；以及用乙酸乙酯萃取所述溶液；用1M HCl，水，5％ NaHCO3，水和鹽水的溶液洗滌所述萃取物；對Na2SO4干燥所述萃取物；以及過濾所述萃取物。
81.權(quán)利要求79的方法，其進一步包括通過胺處理將所述合成物轉(zhuǎn)化成兩性離子形式。
82.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由2，2’-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯組成；以及所述合成的步驟包括以大約1∶10的重量比形成6，6’-二甲基-2，2’-二硝基聯(lián)苯和乙醇的第一溶液；以大約1∶66的重量比摻合鈀碳；以60p.s.i在Parr系統(tǒng)上氫化所述溶液大約4小時；減壓下過濾溶液并還原至油；從乙醇結(jié)晶所述油成第一2，2’-二氨基-6，6’-二甲基聯(lián)苯化合物；以大約0.047∶1的重量比形成所述第一化合物和乙醇的回流的第二溶液；以大約0.075∶1的重量比形成2-吡啶羧醛和乙醇的第三溶液；以大約0.64∶1的重量比將所述第三溶液摻合到所述第二溶液中形成第四溶液；回流所述第三溶液8小時；以大約0.02∶1的重量比將NaBH4摻合到一旦冷卻的所述第四溶液中；減壓蒸發(fā)所述第四溶液至殘留物；將所述殘留物溶解在水中；用醚萃取所述殘留物；以及從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶殘留物。
83.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯組成；以及所述合成的步驟包括以大約0.025∶1的重量比形成2，2′-二氨基聯(lián)苯和乙醇的第一溶液；以大約0.042∶1的重量比摻合2-喹啉羧醛；回流所述溶液大約30分鐘；冷卻至0℃形成第一化合物1-氮雜-1-(2-(2-(1-氮雜-2-(3-異喹啉基)乙烯基)苯基)苯基)-2-(3-異喹啉基)乙烯的晶體；以大約0.025∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；以大約0.0049∶1的重量比將NaBH4摻合到所述第二溶液中；回流所述第二溶液大約30分鐘；室溫下攪拌所述第二溶液大約30分鐘；用HCl處理所述第二溶液至酸性；用CH2Cl2萃取所述第二溶液；對NaSO4干燥所述第二溶液；以及減壓下蒸發(fā)所述第二溶液。
84.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚組成；以及所述合成的步驟包括以大約0.015∶1的重量比形成2，2′二氨基聯(lián)苯和乙腈的溶液；以大約0.0197∶1的重量比摻合N-羥基甲基(3，5-二甲基)吡唑；室溫下攪拌所述溶液大約3天；對MgSO4干燥所述溶液；減壓下過濾和蒸發(fā)所述溶液至干燥形成油；從乙酸乙酯中結(jié)晶所述油。
85.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基)苯基]-苯基]氨基]甲基]苯酚組成；以及所述合成的步驟包括以大約0.03∶1的比率形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基聯(lián)苯的乙醇的第一溶液；以大約0.0485∶1的重量比摻合2-羥基-5-甲基苯甲醛；回流所述第一溶液大約30分鐘；冷卻所述第一溶液至室溫；蒸發(fā)所述第一溶液至大約一半的體積；冷卻所述第一溶液至0℃生成化合物2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)4-甲基苯酚；以大約0.05∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；以大約0.007∶1的重量比摻合NaBH4；室溫下攪拌所述第二溶液大約24小時；用濃HCl處理所述第二溶液至酸性；用CH2Cl2萃取所述第二溶液；干燥和蒸發(fā)所述第二溶液至油；從甲醇中結(jié)晶所述油。
86.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚組成，以及所述合成的步驟包括以大約0.075∶1的重量比形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基聯(lián)苯的乙醇的第一溶液；以0.047∶1的重量比摻合2-羥基-6-硝基苯甲醛；回流所述第一溶液大約30分鐘；冷卻所述第一溶液生成化合物2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-5-硝基苯酚的晶體；以大約0.009∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；以大約0.018∶1的重量比在第二溶液中摻合NaBH4；室溫下攪拌所述第二溶液大約24小時；用濃HCl處理所述第二溶液至酸性；用CH2Cl2萃取所述第二溶液；干燥和蒸發(fā)所述第二溶液至油；從甲醇中結(jié)晶所述油。
87.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}苯基)氨基]甲基}苯酚組成；以及所述合成的方法以大約0.075∶1的重量比形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基聯(lián)苯的乙醇的第一溶液；以大約0.0395∶1的重量比摻合5-氯水楊基甲醛；回流所述第一溶液大約30分鐘；冷卻所述第一溶液至室溫生成化合物2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-氯苯酚的晶體；以大約0.00875∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；以大約0.0047∶1的重量比摻合NaBH4；室溫下攪拌所述第二溶液大約24小時；用濃HCl處理所述第二溶液至酸性；用CH2Cl2萃取所述第二溶液；干燥和蒸發(fā)所述第二溶液生成油；從乙酸乙酯中結(jié)晶所述油。
88.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}苯基)氨基]甲基}苯酚組成；以及所述合成的步驟包括以大約0.075∶1的重量比形成N-(2-吡啶基甲基)-2，2′-二氨基聯(lián)苯的乙醇的第一溶液；以大約0.0395∶1的重量比摻合5-氯水楊基甲醛；回流所述第一溶液大約30分鐘；冷卻所述第一溶液至室溫生成化合物2-(2-氮雜-2-(2-(2-吡啶基甲基)氨基)苯基)苯基)乙烯基)-4-氯苯酚的晶體；以大約0.00875∶1的重量比形成所述化合物的乙醇的第二溶液；以大約0.0047∶1的重量比摻合NaBH4；室溫下攪拌所述第二溶液大約24小時；用濃HCl處理所述第二溶液至酸性；用CH2Cl2萃取所述第二溶液；干燥和蒸發(fā)所述第二溶液生成油；從乙酸乙酯中結(jié)晶所述油。
89.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基)-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺組成；以及所述合成的步驟包括分別以大約52.6％，21％，8.6％和17.7％的重量比制備二噁烷，p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸，三乙胺和二-叔-丁基二碳酸酯的第一溶液；室溫下攪拌所述第一溶液大約3小時；蒸發(fā)和干燥所述第一溶液獲得第一油Boc-p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸；以大約0.077∶1的重量比制備N-(2-吡啶基甲基)-2，2’-二氨基聯(lián)苯的DMF的第二溶液；以大約0.09∶1的重量比在氮氣氣氛下將純化體積的所述第一油摻合到所述第二溶液中；以大約0.95∶1的重量百分比制備DPPA，DMF和粉末的NaHCO3的第三溶液；用乙酸乙酯攪拌所述混合的第二和第三溶液；首先用1N HCl再用NaHCO3洗滌所述混合的溶液；干燥，過濾和蒸發(fā)所述混合的溶液獲得油Boc-2-氨基-3-(-(4-膦?；谆交?-N-(2-{2-[芐基氨基]苯基}苯基)丙酰胺；分別以4％，80％和16％的重量比形成純化體積的所述油，二氯甲烷和三氟乙酸的第四溶液；室溫下攪拌所述第四溶液大約20分鐘；蒸發(fā)所述第四溶液獲得三氟乙酸鹽；以及用氨水處理所述鹽。
90.合成物在治療變性疾病中的應(yīng)用，所述變性疾病是由獲得性線粒體DNA損傷，對線粒體大分子的氧還損傷以及遺傳性線粒體基因缺陷導(dǎo)致的，所述合成物選自通過1，3-丙烯和/或乙烯基連接的直鏈占優(yōu)的四胺和多胺，通過1，3-丙烯和/或乙烯基連接的支鏈占優(yōu)的四胺和多胺，通過1，3-丙烯和/或乙烯基連接的環(huán)多胺，通過一個或多個1，3-丙烯和/或乙烯基連接的直鏈，支鏈和環(huán)多胺的組合，取代的多胺，以及連接有直鏈或支鏈的2，2′-二氨基聯(lián)苯的多胺衍生物。
91.權(quán)利要求90的合成物，其中所述合成物取自具有下列通式的合成物 具有下列通式的合成物 其中R1和R2取自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，以及R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，R3和R4取自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，R5和R6取自氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2)n]NH2-，其中n＝3-6，以及R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-，其中n＝3-6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13，和R14可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，氨基酸，谷胱苷肽，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，谷氨酸酯，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，高半胱氨酸，甲基萘醌，idebenone，丹曲林，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，M，n，和p可以相同或不同，并且是3-12個碳的不同長度的橋接基團，以及X取自氮，硫，磷和碳，具有下列通式的化合物 其中R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R5和R5可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R7和R8可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙酰基-L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，R9是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-12，而X＝氮，硫，磷或碳，X1-X4可以相同或不同，并且是氮，硫，磷或碳，以及具有下列通式的合成物 其中，R1-R4可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，牛磺酸，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R1和R2合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，R5和R5可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，3，5-二甲基吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬幔萍に?，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，或R3和R4合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，R5-R12可以相同或不同，并且是氫，烷基，芳基，環(huán)烷基，羥基，巰基，氨基酸，吡啶，吡唑，咪唑，喹啉，苯酚，4-X-苯酚和5-X-苯酚，其中X＝氯，溴，硝基，甲基，乙基，甲氧基，氨基，羥基，谷胱苷肽，磷酸，膦酸，尿酸，抗壞血酸，?；撬?，雌激素，脫氫表雄酮，丙丁酚，維生素E，羥甲苯，carvidilol，α-硫辛酸，α-生育苯酚，泛醌，葉綠醌，β-胡蘿卜素，甲萘醌，琥珀酸酯，乙?；?L-肉堿，輔酶Q，lazeroids，多苯酚類黃酮，-(CH2)n[XCH2]n]NH2-，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷，或碳；或R5和R6合起來為-(CH2XCH2)n-的雜環(huán)，其中n＝3-6，而X＝氮，硫，磷或碳，N為0-10的整數(shù)值。
92.權(quán)利要求91的合成物，其由1，3-雙-[(2′-氨基乙基)-氨基]丙烷組成。
93.權(quán)利要求91的合成物，其由[2-(甲基乙基氨基)乙基](3-{[2-(甲基氨基)乙基]氨基}丙基)胺組成。
94.權(quán)利要求91的合成物，其由(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺組成。
95.權(quán)利要求91的合成物，其由(2-哌嗪基乙基)-{3-[(2-哌嗪基乙基)氨基]丙基}胺組成。
96.權(quán)利要求91的合成物，其由[2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基](3-{2-(雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基氨基)乙基]氨基}丙基)胺組成。
97.權(quán)利要求91的合成物，其由甲基(3-[甲基(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}(2-吡啶基甲基)胺組成。
98.權(quán)利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)環(huán)十四烷組成。
99.權(quán)利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷組成。
100.權(quán)利要求91的合成物，其由N，N’-(2’-二甲基膦基乙基)-丙鄰二胺組成。
101.權(quán)利要求91的合成物，其由3-(3-(2-氨基乙氧基)丙氧基)丙胺組成。
102.權(quán)利要求91的合成物，其由氧釩基2，3，2-四胺組成。
103.權(quán)利要求91的合成物，其由鉻2，3，2-四胺組成。
104.權(quán)利要求91的合成物，其由氧釩基(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺)(Cl)2組成。
105.權(quán)利要求91的合成物，其由鉻(2-哌啶基乙基)-{3-[(2-哌啶基乙基)氨基]丙基}胺(Cl)2]Cl組成。
106.權(quán)利要求91的合成物，其由氧釩基(1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷)(Cl)2組成。
107.權(quán)利要求91的合成物，其由(鉻1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四雙環(huán)[3.3.1]壬-3-基環(huán)十四烷(Cl)2]Cl組成。
108.權(quán)利要求91的合成物，其由p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸組成。
109.權(quán)利要求91的合成物，其由2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦酰基甲基苯基)propamide組成。
110.權(quán)利要求91的合成物，其由2，2′-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)-6，6’-二甲基聯(lián)苯組成。
111.權(quán)利要求91的合成物，其由2，2′-二氨基(雙-N，N′-奎寧基甲基)聯(lián)苯組成。
112.權(quán)利要求91的合成物，其由[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺組成。
113.權(quán)利要求91的合成物，其由4-甲基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚組成。
114.權(quán)利要求91的合成物，其由3-硝基-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚組成。
115.權(quán)利要求91的合成物，其由4-氯-2-{[(2-(2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚組成。
116.權(quán)利要求91的合成物，其由2-氨基-3-(-(4-膦?；谆交?-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)propamide組成。
117.權(quán)利要求91的合成物，其由錳(2，2’-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2組成。
118.權(quán)利要求91的合成物，其由鐵(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚)(Cl)2]Cl組成。
119.權(quán)利要求91的合成物，其由釩(2，2′-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)聯(lián)苯)Cl2組成。
120.權(quán)利要求91的合成物，其由釓(2，2’-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)聯(lián)苯)Cl2]Cl組成。
121.權(quán)利要求91的合成物，其由鉻(2-({[2-(2-{[2-羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚)Cl)2]Cl組成。
122.權(quán)利要求91的合成物，其由(2-氨基乙基){3-[(2-氨基乙基)甲基氨基]丙基}甲胺組成。
123.權(quán)利要求91的合成物，其由(2-氨基乙基){3-[(2-氨基乙基)氨基]-1-甲基丁基}胺組成。
124.權(quán)利要求91的合成物，其由(2-吡啶基甲基){3-[(2-吡啶基甲基)氨基]丙基}胺組成。
125.權(quán)利要求91的合成物，其由[2-(二甲基氨基)乙基](3-{[2-(二甲基氨基)乙基]甲基氨基}丙基)甲胺組成。
126.權(quán)利要求91的合成物，其由2-[3-(2-氨基乙基硫代)丙基硫代]乙胺組成。
127.權(quán)利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四(2-哌啶基乙基)環(huán)十四烷組成。
128.權(quán)利要求91的合成物，其由1，4，8，11-四氮雜-1，4，8，11-四乙基環(huán)十四烷組成。
129.權(quán)利要求91的合成物，其由2，2′-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)聯(lián)苯組成。
130.權(quán)利要求91的合成物，其由2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基}苯酚組成。
131.權(quán)利要求91的合成物，其由2-({[2-(2-{[(2-羥基苯基)甲基]氨基}苯基)苯基]氨基}甲基)苯酚組成。
132.一種用作RMI造影劑的合成物，其取自2，2′-二氨基聯(lián)苯連接有直鏈或支鏈的多胺衍生物。
133.權(quán)利要求132的合成物，其由錳(2，2′-二氨基(雙-N，N’-奎寧基甲基)聯(lián)苯)(Cl)2組成。
134.權(quán)利要求132的合成物，其由[鐵(4-氯-2-{[(2-{2-[(2-吡啶基甲基氨基]苯基}-苯基)氨基]甲基]苯酚}(Cl)2)]Cl組成。
135.權(quán)利要求132的合成物，其由[釓(2，2’-二氨基(雙-N，N′-吡啶基甲基)聯(lián)苯)Cl2]Cl]組成。
136.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由[(3，5-二甲基吡唑基)甲基][2-(2-{[(3，5-二甲基吡唑基)甲基]氨基}苯基)苯基]胺組成；以及所述合成步驟包括以大約0.015∶1的重量比形成2，2′-二氨基聯(lián)苯和乙腈的溶液；以大約0.0197∶1的重量比摻合N-羥基甲基(3，5-二甲基)吡唑；室溫下攪拌所述溶液大約3天；對MgSO4干燥所述溶液；減壓下過濾和蒸發(fā)所述溶液至干燥以形成油；從乙酸乙酯中結(jié)晶所述油。
137.權(quán)利要求2的方法，其中所述合成物由2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基)-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺組成，以及所述合成步驟包括以分別大約52.6％，21％，8.5％和17.7％的重量比制備diaxane，p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸，三乙胺和二叔丁基二碳酸酯的第一溶液；室溫下攪拌所述第一溶液大約3小時；蒸發(fā)和干燥所述第一溶液獲得第一油Boc-p-(膦?；谆?-DL-苯丙氨酸；以大約0.05∶1的重量比制備2，3，2-四胺的DMF的第二溶液；在氮氣氣氛下以大約0.2∶1的重量比向所述第二溶液中摻合純化體積的所述第一油；以大約0.1∶1的體積比制備DPPA的DMF的第三溶液；以大約0.03∶1的重量比向所述第三溶液摻合粉末NaHCO3；攪拌所述第三溶液大約24小時；用乙酸乙酯稀釋所述第三溶液；先用1N HCl再用飽和NaHCO3洗滌所述第三溶液；干燥，過濾和蒸發(fā)所述第三溶液獲得第二油Boc-2-氨基-N-(2-{[3-(2-[2-氨基-3-(4-膦酰基甲基苯基)丙醇基氨基]乙基}氨基]丙基}氨基}乙基)-3-(4-膦?；谆交?丙酰胺；以分別大約4％，16％和80％的重量比制備純體積的所述第二油，二氯甲烷和三氟乙酸的第四溶液；室溫下攪拌所述第四溶液大約30分鐘；蒸發(fā)所述第四溶液獲得三氟乙酸鹽；用氨水處理所述鹽。
138.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病由百草枯-誘導(dǎo)的細胞死亡組成，以及所述合成物取自精胺，2，3，2-四胺和cyclam。
139.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病由魚藤酮誘導(dǎo)的細胞死亡組成，以及所述合成物取自2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，鉻2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-二CH3和cyclam金剛烷。
140.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病由MPP+-誘導(dǎo)的細胞死亡組成，以及所述合成物取自2，3，2-哌啶，cyclam和cyclam金剛烷。
141.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病由鏈脲霉素誘導(dǎo)的細胞死亡組成，以及所述合成物取自亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam。
142.權(quán)利要求52的方法，其中所述疾病由阿脲誘導(dǎo)的細胞死亡組成，以及所述合成物取自2，3，2-金剛烷，2，3，2-吡啶，鉻2，3，2-吡啶，2，3，2-二CH3和cyclam金剛烷。
143.權(quán)利要求2的方法，其中所述疾病包括Alpers綜合癥，阿爾茨海姆氏疾病，動脈粥樣硬化癥，Barth氏病，Batten氏病，β氧化紊亂，肉堿缺陷，心肌癥，COX(細胞色素C氧化酶缺陷)，糖尿病，青光眼，戊二酸尿，Huntington氏病，Kearns-Sayre/CPEO，Leigh氏病，Leber氏視神經(jīng)疾病/LHON，MELAS，線粒體心肌癥，線粒體細胞病，線粒體腦肌病，線粒體肌病，視神經(jīng)疾病，帕金森病，外周神經(jīng)疾病，老年性耳聾，呼吸鏈紊亂綜合征I，II，III，IV和/或V，癲癇和中風(fēng)；以及所述合成物取自精胺，亞精胺，2，3，2-哌啶，2，3，2-吡啶，2，2，2-四胺，2，3，2-四胺，2，3，2-二CH3，cyclam金剛烷，釩2，3，2-哌啶，2，32硫，釩cyclam金剛烷和cyclam哌啶。
144.一種治療哺乳動物的骨質(zhì)疏松癥，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，炎癥性腸病和多發(fā)性硬化癥，所述方法包括給藥有效量的合成物，所述合成物取自多胺衍生的酪氨酸磷酸酶抑制劑或PPAR部分激動劑/部分拮抗劑。
145.權(quán)利要求145的方法，其中所述組基本上由下列化合物組成氧釩基2，3，2-四胺，p-(膦酰基甲基)-DL-苯丙胺，2-氨基-N-(2-{[3-(2-氨基-3-(4-膦?；谆交?丙醇基氨基]乙基}氨基)丙基]氨基}乙基-3-(4-膦?；谆交?propamide和2，氨基-3-(-(4-膦酰基甲基苯基)-N-(2-{-2-[芐基氨基]苯基}苯基)propamide。
全文摘要
本發(fā)明涉及開鏈(環(huán))的、閉環(huán)的、線性分枝的和/或取代的多胺的合成方法和合成物，通過一系列取代反應(yīng)從多胺衍生的酪氨酸磷酸酶抑制劑和PPAR部分激動劑/部分拮抗劑，并對化合物的生物可用性和生物活性進行了最適化。多胺可以阻止神經(jīng)毒素和致糖尿病的毒素，包括百草枯、甲基苯基吡啶自由基、魚藤酮、二氮嗪、鏈脲霉素和阿脲的毒性。這些多胺可以用于治療神經(jīng)性的、心血管的、內(nèi)分泌獲得性和遺傳性線粒體DNA損傷病，以及哺乳動物個體中的其它紊亂，具體來說可以用于帕金森氏癥、阿爾茨海姆氏病、Lou Gehrig氏病、賓斯萬格氏病、橄欖體腦橋小腦變性、Lewy體病、糖尿病、中風(fēng)、動脈粥樣硬化、心肌缺血、心肌癥、腎病、局部缺血、青光眼、老年性耳聾、癌癥、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、多發(fā)性硬化的治療和在暴露到毒素中時作為解毒劑。
文檔編號A61P25/28GK1688298SQ02828213
公開日2005年10月26日 申請日期2002年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月18日
發(fā)明者邁克爾·A·墨菲, 米切爾·R·馬瓦霍夫斯基 申請人:邁克爾·A·墨菲