專利名稱：吡咯并嘧啶a的制作方法
本申請要求于2001年12月20日提交的美國臨時申請60/343,443的權益，在此引入其全部內容作為參考。
貫穿本申請，通過全部引用的方式參考各種出版物。本申請在此將這些出版物的全部內容引入，以更充分地描述對于本領域的技術人員到這里描述和要求的本發(fā)明的日期之前已知的現(xiàn)有技術。
背景技術：
腺苷為一種大量生理活性的普遍存在的介質，特別是在心血管和神經系統(tǒng)中。腺苷的作用好象是由特異性的細胞表面受體蛋白質來介導。腺苷調節(jié)不同的生理功能，包括鎮(zhèn)靜誘導，血管舒張，心率和收縮性的抑制，血小板聚集性的抑制，糖原異生的刺激和脂解的抑制。除了其對于腺苷酸環(huán)化酶的作用外，腺苷還表現(xiàn)出打開鉀通道，降低鈣通道的通量，和抑制或刺激磷酸肌醇通過受體介導機理來更新(參考例如C.E.Muller和B.Stein″Adenosine Receptor AntagonistsStructures and Potential TherapeuticApplications，″Current Pharmaceutical Design，2501(1996)和C.E.Muller″A1-Adenosine Receptor Antagonists，″Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)419(1997))。
腺苷受體屬于嘌呤受體超家族，目前將其細分為P1(腺苷)和P2(ATP，ADP，和其它核苷酸)受體。對于核苷腺苷，迄今為止從包括人類的各種物種中克隆了四種受體亞型。兩種受體亞型(A1和A2a)顯示納摩爾(nanomalor)范圍的腺苷親和力，而另兩種已知的亞型A2b和A3是低親和力受體，其對于腺苷的親和力為低微摩爾范圍。A1和A3腺苷受體的活化可以導致腺苷酸環(huán)化酶活性的抑制，而A2a和A2b的活化引起腺苷酸環(huán)化酶的刺激。
已經開發(fā)了少數(shù)的A1拮抗劑用于治療認知疾病，腎衰竭和心律失常。已經建議了A2a拮抗劑可以有益于受帕金森病(帕金森氏病)困擾的患者。特別是考慮到對于局部傳遞的潛力，腺苷受體拮抗劑對于治療變應性炎癥和哮喘是有價值的?？傻玫降男畔?例如，Nyce & Metzger″DNA antisenseTherapy for Asthma in an Animal Model″Nature(1997)385721-5)表明在此病理生理范圍內，A1拮抗劑可以阻止呼吸上皮細胞下的平滑肌的收縮，而A2b或A3受體拮抗劑可以阻止肥大細胞脫粒，減輕組胺和其它炎性介質的釋放。已經貫穿胃腸道，特別在是結腸和腸內上皮細胞中發(fā)現(xiàn)了A2b受體。建議了A2b受體介導cAMP響應(Strohmeier等，J.Bio.Chem.(1995)2702387-94)。
A2b受體還涉及了廣泛多樣的生理活性，由此提示有關紊亂的治療可以通過封閉A2b受體進行。例如，A2b受體位點在肥大細胞的脫粒中起重要作用，因而用于治療哮喘，心肌再灌注傷害，過敏性反應，其包括但不限于鼻炎，毒葉藤誘導的反應，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，其它自身免疫疾病和炎性腸病(Gao，Z.等，J.Biol.Chem.(1999)，274(9)5972-5980，Linden，J.等，Life Sciences(1998)，62(17-18)1519-1524和于2000年9月12日授權的美國專利6,117,878)。A2b受體也顯示對心臟成纖維細胞生長的抑制，由此提示它們可以預防與高血壓，心肌梗塞和心肌缺血再灌注有關的心臟重塑(remodeling)(Dubey，R.K等，Hypertension(2001)，37716-721)，在淋巴細胞活化中介導腺苷的作用(Mirabet，M.等，J.Cell.Sci.(1999)，112(4)491-502)，調節(jié)血管舒張和生長(Ralevic，V.和Burnstock，G.，Pharmacol.Rev.(1998)，50(3)413-492，Corset，V.等，Nature(2000)，407(6805)747-750，和Haynes，J.Jr.等，Am.J.Physiol.(1999)，276(6)H1877-83)，參與人體內臟的神經反射(Christofi，F(xiàn).L.等，J Comp.Neurol.(2001)，439(1)46-64)，和調節(jié)視網膜血管生成-由此提示A2b拮抗劑在治療與異常新血管生成有關的疾病如糖尿病性視網膜病和早產兒視網膜病中的應用(Grant，M.B.等，Invest.Opthalmol.Vis.Sci.(2001)，42(9)2068-2073)。它們還涉及腸健康狀況和分泌和神經傳遞和神經分泌的調節(jié)(Feoktistov，I.和Biaggioni，I.，Pharmacol.Rev.(1997)，49(4)381-402)。
A2b受體還與Gs/Gq信號偶聯(lián)，所述的Gs/Gq信號已經顯示涉及細胞轉化如細胞侵入(Faivre，K.等，Molecular Pharmacology(2001)，60363-372和Regnauld，K.等，Oncogene(2002)，21(25)4020-4031)，由此建議可以用A2b拮抗劑進行癌癥的治療。
還顯示腺苷受體存在于各種哺乳動物的視網膜中，所述的哺乳動物包括牛，豬，猴，大鼠，豚鼠，小鼠，兔和人(參見Blazynski等，DiscreteDistributions of Adenosine Receptors in Mammalian Retina，Journal ofNeurochemistry，第54卷，第648-655頁(1990)；Woods等，Characterizationof Adenosine Al-Receptor Binding Sites in Bovine Retinal Membranes，Experimental Eye Research，第53卷，第325-331頁(1991)；和Braas等，Endogenous adenosine and adenosine receptors localized to ganglion cells ofthe retina，Proceedings of the National Academy of Science，第84卷，第3906-3910頁(1987))。最近，Williams報道了培養(yǎng)的人視網膜細胞系中腺苷轉運部位的觀察(Williams等，Nucleoside Transport Sites in a CulturedHuman Retinal Cell Line Established By SV-40T Antigen Gene，Current EyeResearch，第13卷，第109-118頁(1994))。
先前已經建議將調節(jié)腺苷吸收的化合物用作用于治療視網膜和視神經乳頭損壞的潛在治療劑。在授予Shade的美國專利5,780,450中，Shade討論了腺苷吸收抑制劑在治療眼疾中的用途。Shade未公開特異性A3受體抑制劑的用途。在此將美國專利5,780,450的全部內容引入作為參考。
在PCT國際出版物WO 99/62518和WO 01/39777A1中已經先期公開了對腺苷A1、A2a和A3受體特異性的化合物及其用途。在此將PCT國際出版物WO 99/62518和WO 01/39777A1的全部內容引入作為參考。
需要另外的腺苷受體拮抗劑作為藥品，并且作為用于治療上述疾病狀態(tài)和/或狀況的藥物是相當感興趣的。
發(fā)明概述本發(fā)明提供具有下面結構的化合物，或其特定的對映異構體，或其特定的互變異構體，或其藥用鹽
其中，R1為取代或未取代的烷基，其中取代基為羥基，二羥基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra；R2為氫或取代或未取代的烷基，其中取代基為羥基，二羥基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra，或R1，R2和N一起形成取代的哌嗪，取代的氮雜環(huán)丁烷，或吡咯烷環(huán)，其被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代；R3為取代或未取代的苯基或5-6元雜環(huán)，其中取代基為鹵素，羥基，氰基，(C1-C15)烷基，(C1-C15)烷氧基，或-NRaRb；R4為氫或取代的或未取代的(C1-C15)烷基；R5為-(CH2)mOR6，-CHNOR7，-C(＝O)NR8R9，-(CH2)mC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)NR11R12；其中R6為取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或4-8元雜環(huán)；R7為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基；R8和R9各自獨立地為氫，或取代或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的，碳環(huán)或雜環(huán)，或R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)；R10為氫或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或雜環(huán)；
R11，N和R12一起形成4-8元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨立地為氫或烷基；m為0，1，2或3；和k為1，2或3。
本發(fā)明還提供具有下面結構的化合物 其中，R3為取代或未取代的4-10元芳基，雜芳基或雜環(huán)；R20為鹵素或-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3，其中R20’為H，OH，烷基，羥烷基，環(huán)烷基，雜烷基，或氨基；R21為H或-C(＝O)OH；R22為H或SO2Ph；和n為2，3，4或5；其中當R20為-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3時，R21為-C(＝O)OH。
本發(fā)明還提供一種治療與A2b腺苷受體有關的疾病的方法，該方法用于需要這種治療的患者，該方法包含向患者給藥治療有效量的結構I的化合物，以便由此治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性視網膜病，早產兒視網膜病，糖尿病，腹瀉，炎性腸病，增生性腫瘤，或與肥大細胞脫粒，血管舒張，高血壓，過敏反應或變應性介質釋放有關的疾病。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供一種具有下面結構的化合物，或其特定的對映異構體，或其特定的互變異構體，或其藥用鹽
其中，R1為取代或未取代的烷基，其中取代基為羥基，二羥基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra；R2為氫或取代或未取代的烷基，其中取代基為羥基，二羥基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra，或R1，R2和N一起形成取代的哌嗪，取代的氮雜環(huán)丁烷，或吡咯烷環(huán)，其被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代；R3為取代或未取代的苯基或5-6元雜環(huán)，其中取代基為鹵素，羥基，氰基，(C1-C15)烷基，(C1-C15)烷氧基，或-NRaRb；R4為氫或取代的或未取代的(C1-C15)烷基；R5為-(CH2)mOR6，-CHNOR7，-C(＝O)NR8R9，-(CH2)mC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)NR11R12；其中R6為取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或4-8元雜環(huán)；R7為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基；R8和R9各自獨立地為氫，或取代或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的，碳環(huán)或雜環(huán)，或R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)；R10為氫或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或雜環(huán)；
R11，N和R12一起形成4-8元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨立地為氫或烷基；m為0，1，2或3；和k為1，2或3。
在上述化合物的另一實施方案中，其中如果存在任何雜環(huán)或雜芳環(huán)，其為哌嗪，哌啶，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮雜環(huán)丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊環(huán)，二硫戊環(huán)，氧硫雜環(huán)己烯(oxathiine)，咪唑烷，喹啉，異喹啉，二氫-1H-異喹啉，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，或[1，4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)，二氫異喹啉，吲哚，異吲哚，三氮雜螺[4.5]癸烷，嗎啉，呋喃或異噻唑環(huán)。
結構I的另一個實施方案中，化合物具有下面的結構，或其特定的對映異構體，或其特定的互變異構體，或其藥用鹽 其中，R1為氫或甲基；R2為-(CH2)2NHC(＝O)CH3，-(CH2)2OH，-(CH2)2NHC(＝O)NHCH3，-CH2CH(CH3)OH，-CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2，-CH(CH2OH)2，-CH(CH3)CH2OH，-CH(CH2OH)CH(CH3)2，-(CH2)3OH，-(CH2)2NH2，-(CH2)2NHC(＝O)N(CH3)2，-(CH2)2C(＝O)NH2，-CH2C(＝O)NH2，-CH3，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)或R1，R2和N一起形成被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代的吡咯烷環(huán)，被-C(＝O)CH3所取代的哌嗪環(huán)，或被-OH或CH2OH所取代的氮雜環(huán)丁烷；R4為氫，或甲基；和R5為-CH2O(C6H5)，-CH2O(C6H4Cl)，-CH2O(C6H4Br)，-CH2O(C6H4F)，-CHNOCH2(C6H5)，-CH2O(C6H4[OCH3])，-CH2O(C6H4[CH3])，-CHNOC(CH3)3，-CH2O(C5H4N)，-CH2(NC5H4[O])，-CH2O(C6H4[NH2])，-CH2O(C5H9N)SO2(C6H5)，-CH2O(C5H9N)SO2CH2(C6H5)，-CH2O(C6H4[NHC(＝O)CH3])，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H5)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4Br)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4Cl)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4[OCH3])，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H3FCl)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4[CF3])，-CH2O(CH2)2CH(OH)(C6H5)，-CH2NOCH2(C6H5)，-CH2NOC(CH3)3，-C(＝O)(NC4H8O)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2CHCH(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)2O(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C6H5)，-C(＝O)(NC4(CH3)2N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)CH(OH)(C6H4F)，-C(＝O)(NC4(CH3)2NH)，-C(＝O)(NC5H8[CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(C5H3N[CF3])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[C6H4Cl])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OH])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OH])(C6H4[C6H4Cl])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4F)，-C(＝O)NH(C5H9N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)P(C6H5)，-C(O)(NC5H9)(NC4H8)，
-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H11)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)PCH(CH3)2，-C(＝O)(NC5H9[NC5H10])，-C(＝O)(NC4H8N)(C5H9)，-C(O)(NC5H9)NH2，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H7)C2(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(C(CH3)3，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OCH3)(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)O(CH2)PCH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHCH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[NHC(＝O)CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)N(CH3)2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHCH2(C6H5)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH(CH2)PCH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)N{(CH2)PCH3}2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC3H6)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OC(CH3)2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(NHCH2CH3)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[OCH3])，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(NC4H8)，-C(＝O)(NC5H7)(C6H4[OCH3])，-C(＝O)(NC5H8[NH2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)H])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[CH3])，-C(＝O)(NC5H8[(CH2)POCH3])(C6H5)，-C(＝O)NH(C4H7N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4[OCH3])，-C(＝O)NH(CH2)P(C6H4[C2HSN2]，-C(＝O)(NC4H8N)C(＝O)(CH2)P(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H9)(C3N2H2)(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C(＝O)N(CH3)(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)C(＝O)O(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C2H3N2O])(C6H5)，
-C(＝O)(NC5H9)N(CH3)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C3N2H3)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C5H4N)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)N(CH3)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)NHCH(CH3)(C6H5)，-(CH2)PC(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)NH(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)NHCH[(CH2)POH]2-C(＝O)NH(CH2)P(OH)(C6H10)，-C(＝O)NH(CH2)P(C6H4{O[C6H5]})，-C(＝O)(NC4H7)(CH2)PNH(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4)CF3，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4F)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C7O2H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4)CH3，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4Br)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H3Cl2)，-C(＝O)(NC5H10N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8)(C6H4)NHC(＝O)CH3，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[N(CH3)C(＝O)CH3])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3[(CH3)2])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3[(OCH3)2])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3Cl[(OCH3)])，-C(＝O)(NC5H9N)(CH2)PO(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[NO2])，
-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[C(＝O)OCH3])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[CH3])，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H3Cl2)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H3[CN])，-C(＝O)(NC5H9[CN])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8N)(C6H4[C(＝O)NH2])，-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H4[OCH3])，-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC4H8)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC5H10)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC4H8O)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHC(CH3)3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC3H6)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[CH(CH3)2])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C4H3S)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OCH2(C4H7)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[CF3])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C(CH3)2)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC5H8)(C6H5)2-CH2O(CH2)PN(CH3)CH2CHCH(C6H5)，-CH2O(CH2)PNH(CH2)3(C6H5)；其是p為0，1，2，或4。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R1，R2和N一起形成取代的氮雜環(huán)丁烷或哌嗪環(huán)。
R4為H；和
R6為取代或未取代的芳基或雜芳環(huán)。
在一個實施方案中，R1，R2和N一起形成取代的氮雜環(huán)丁烷環(huán)。在另一個實施方案中，R1，R2和N一起形成取代的哌嗪環(huán)。在結構I的另一個實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R6為取代或未取代的芳基或雜芳環(huán)；和m為0，1，2或3。
在一個實施方案中，R4為H。
在另一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基。
在另一個實施方案中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；R4為氫或甲基；和R6為取代或未取代的苯基或吡啶。
在另一個實施方案中，R2為氫。
在另一個實施方案中，R6為取代的苯基。
在另一個實施方案中，所述化合物選自N-{2-[6-(4-氟苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(2-苯基-6-間-甲苯氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]-乙酰胺；N-{2-[6-(3-溴苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；3-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯甲酸甲酯；N-{2-[6-(4-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；和N-{2-[6-(3-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺。
在結構I的再一個實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R6為取代的或未取代的(C1-C30)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基；m為0，1，2或3。
在一個實施方案中，R4為H；另一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基；在再一個實施方案中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；R4為氫或甲基；和R6為取代或未取代的環(huán)戊基。
在再一個實施方案中，R2為H。
在另一個實施方案中，化合物為N-(2-(6-{2-[甲基-(3-苯基烯丙基)氨基]乙氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)乙酰胺。
結構I的再一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物
R6為取代或未取代的4-8元雜環(huán)；和m為0，1，2或3。
在一個實施方案中，R4為H。
在再一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基；在再一個實施方案中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；R4為氫或甲基；和R6為取代或未取代的哌啶。
在再一個實施方案中，R2為H。
另一個實施方案中，所述化合物選自N-(2-{6-[1-(苯磺酰基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；N-{2-[6-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺；N-[2-{6-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基]乙酰胺；N-2-{6-[1-(4-溴芐基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N(2-{6-[1-(3-氯芐基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(3-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-][嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；和N-[2-(6-{1-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺。
結構I的再一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R7為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基。在一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基。
在再一個實施方案中，R4為氫。
結構I的再一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)。
在一個實施方案中，R8NR9一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，嗎啉，氮雜環(huán)辛烷(azocane)，二氫-1H-異喹啉，1，2，3，6-四氫吡啶，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷，或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。在再一個實施方案中，R8NR9一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
另一個實施方案中，由R8NR9形成的環(huán)被一個或多個下列部分所取代芳基，雜芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基雜芳基部分，其本身可以被取代。
另一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基。
在再一個實施方案中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；和R4為氫或甲基。
另一個實施方案中，所述化合物選自N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-{2-[6-(4-氰基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[順式-3，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4，4-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(3，3-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[反式-2，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐基-順式-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(順式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(3-甲基-3-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2′-氯聯(lián)苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2′-氯聯(lián)苯-2-基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(4-苯基丁基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[2-苯基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-環(huán)己基丙基)]-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-甲基戊基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-([1，4′]雙哌啶基-1′-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-乙酰基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-環(huán)己基乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基乙炔基-3，6-二氫-2H-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-叔丁基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲酯；N-(2-{6-[4-(1-羥乙基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙酯；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二甲基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸芐基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二乙基酰胺；N-(2-{6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁基酰胺；N-{2-[6-(4-異丙基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-噻吩-2-基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸環(huán)丁基甲酯；N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-異丙基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-乙酰氨基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸異丙酯；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-乙氨基哌啶-4-羧酸酰胺；N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-4-羧酸酰胺；N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-氨基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲?；?4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧基-4-鄰-甲苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧基甲基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-N-苯基乙酰胺；4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-羧酯芐酯；N-{2-[6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(甲基苯乙氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-4-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-2-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(芐基甲氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(2-苯基-6-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-3-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[2-苯基-6-((S)-2-苯氨基甲基吡咯烷-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(2-苯基-6-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氟苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-對-甲苯基丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-溴苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-乙酰氨基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[4-(乙?；装被?-苯基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯氧基甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯；N-{2-[2-苯基-6-(4-鄰-甲苯基哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酰胺；N-(2-{6-[4-氰基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-氰基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；和N-(2-{6-[4-氰基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺。
在結構I的另一個實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R8和R9各自獨立地為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或飽和或未飽和的單環(huán)或雙環(huán)的，碳環(huán)或雜環(huán)。
在一個實施方案中，R8或R9為(C1-C30)烷基，其被一個或多個羥基，二羥基或氨基所取代。
另一個實施方案中，R8或R9為取代或未取代的吡咯烷，哌啶，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，2-氧代氮雜環(huán)庚烷，1，2-二氫化茚，或環(huán)丙基苯環(huán)。
另一個實施方案中，所述化合物選自4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-苯氧苯基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基哌啶-4-基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基吡咯烷-3-基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-dJ嘧啶-6-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸芐基酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-羥基-1-羥甲基乙基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺；和4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-(4-苯氧苯基)-乙基]-酰胺。
在結構I的另一個實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R10為氫或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或雜環(huán)。
在一個實施方案中，R10為取代或未取代的哌啶環(huán)。
另一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基。
在再一個實施方案中，R4為氫。
在再一個實施方案中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；在再一個實施方案中，R2為氫。
在再一個實施方案中，化合物具有下面的結構 結構I的再一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R11NR12一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)；且k為1，2或3。
在一個實施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，嗎啉，氮雜環(huán)辛烷，二氫-1H-異喹啉，1，2，3，6-四氫吡啶，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
在再一個實施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
另一個實施方案中，由R11NR12形成的環(huán)被一個或多個下列部分所取代的芳基，雜芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C3-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基雜芳基部分，其本身可以被取代。
另一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基。
在再一個實施方案中，R4為氫。
在再一個實施方案中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3。
另一個實施方案中，所述化合物是N-(2-{6-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺。
5.結構I的再一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供具有下面結構的化合物 其中，R11NR12一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)；且k為1，2或3。
在一個實施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，嗎啉，氮雜環(huán)辛烷，二氫-1H-異喹啉，1，2，3，6-四氫吡啶，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷，或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
在再一個實施方案中，R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
另一個實施方案中，由R11NR12形成的環(huán)被一個或多個下列部分所取代的芳基，雜芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C3-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基雜芳基部分。
另一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基。
在再一個實施方案中，R4為氫。
在再一個實施方案中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3。
本發(fā)明還提供具有下面結構的化合物
其中，R13和R14各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基或烷基芳基部分；或R13NR14一起形成取代或未取代的4元雜環(huán)，取代或未取代的5元環(huán)，或取代或未取代的哌嗪，其中所述的5元環(huán)被-CH2C(＝O)OH所取代；R15為氫或取代或未取代的烷基；和R16為-CH2NR17，-CH2OR17，-CH2CH2C(＝O)OR17，CH2CH2C(＝O)NR18R19，-C(＝O)NR18R19，或-C(＝O)OR17，其中R17，R18和R19各自獨立地為氫原子，取代或未取代的烷基，芳基或烷基芳基部分，或R14NR15一起形成取代或未取代的4至8元雜環(huán)。
在一個實施方案中，任何烷基是直鏈(C1-C30)烷基或支鏈(C3-C30)烷基。
在再一個實施方案中，如果存在任何雜環(huán)，其為取代或未取代的嗎啉，吡咯烷，哌嗪，哌啶，氮雜環(huán)辛烷，二氫-1H-異喹啉，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，或[1，4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
本發(fā)明還提供具有下面結構的化合物
其中，R3為取代或未取代的4-10元芳基，雜芳基或雜環(huán)；R20為鹵素或-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3，其中R20’為H，OH，烷基，羥烷基，環(huán)烷基，雜烷基，或氨基；R21為H或-C(＝O)OH；R22為H或SO2Ph；和n為2，3，4或5；其中當R20為-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3時，R21為-C(＝O)OH。
在一個實施方案中，R3為取代或未取代的苯基。
在再一個實施方案中，R20為Cl。
在再一個實施方案中，R22為SO2Ph。
在再一個實施方案中，R21為H。
在再一個實施方案中，R21為-C(＝O)OH。
在另一個實施方案中，R20為-NH(CH2)nNHC(＝O)CH3，且R21為-C(＝O)OH。
在再一個實施方案中，R22為H。
在再一個實施方案中，R22為SO2Ph。
本發(fā)明還提供一種治療與A2b腺苷受體有關的疾病的方法，該方法用于需要這種治療的患者，該方法包含向患者給藥治療有效量的結構I的化合物，以便由此治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎(scleroderm arthritis)，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性視網膜病，早產兒視網膜病，糖尿病，腹瀉，炎性腸病，增生性腫瘤，或與肥大細胞脫粒，血管舒張，高血壓，過敏反應或變應性介質的釋放有關的疾病。
在一個實施方案中，與A2b腺苷受體有關的疾病為糖尿病。
另一個實施方案中，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘。
另一個實施方案中，其中與A2b腺苷受體有關的疾病與肥大細胞脫粒有關。
另一個實施方案中，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為增生性腫瘤。
本發(fā)明還提供一種治療與A2b腺苷受體有關的疾病的方法，該方法用于需要這種治療的患者，該方法包含給藥患者治療有效量的結構II的化合物，以便由此治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性視網膜病，早產兒視網膜病，糖尿病，腹瀉，炎性腸病，增生性腫瘤，或與肥大細胞脫粒，血管舒張，高血壓，過敏反應或變應性介質釋放有關的疾病。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和藥用載體。
在一個實施方案中，藥物組合物配制用于口服，局部，腸胃外或鼻內給藥。
本發(fā)明還提供制備藥物組合物的方法，該方法包含將本發(fā)明的化合物與藥用載體混合。
本發(fā)明還提供一種制造的物品，其包含包裝材料；上述的藥物組合物；和藥用組合物對于治療與A2b腺苷受體有關的疾病的使用說明。
本發(fā)明還提供一種制備具有下面結構的化合物的方法 其中，R8和R9各自獨立地為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的，碳環(huán)或雜環(huán)，或R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)，該方法包含(a)使
與PhSO2Cl和還原劑在溶劑的存在下反應，生成 (b)使步驟(a)的產物與CO2在二異丙基酰胺鋰(LDA)和溶劑的存在下反應，生成 (c)使步驟(b)的產物與 在溶劑的存在下反應，生成
(d)使步驟(c)的產物與在溶液中的氫氧化物堿和偶聯(lián)劑反應，生成 和(e)使步驟(d)的產物與HNR7R8在堿的存在下反應，生成所述的化合物。
在上述方法的一個實施方案中，步驟(a)的還原劑為NaH并且溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)。
另一個實施方案中，步驟(b)的溶劑為四氫呋喃(THF)。
另一個實施方案中，步驟(c)的溶劑為二甲亞砜(DMSO)。
另一個實施方案中，步驟(d)的氫氧化物堿為氫氧化鈉。
另一個實施方案中，步驟(e)的堿為三乙胺，偶聯(lián)劑為四氟硼酸[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲](TBTU)，六氟磷酸[苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓]或，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和N-羥基苯并三唑，并且溶劑為DMF。
另一個實施方案中，所述步驟的順序為(a)，(b)，(c)，(e)，然后(d)。
本發(fā)明還提供一種由上述方法制備的化合物。
本發(fā)明還提供本發(fā)明的化合物在制備用于治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病的藥物中的應用，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性視網膜病，早產兒視網膜病，糖尿病，腹瀉，炎性腸病，增生性腫瘤，或與肥大細胞脫粒，血管舒張，高血壓，過敏反應或變應性介質的釋放有關的疾病。
在上面所述應用的一個實施方案中，與A2b腺苷受體有關的疾病為糖尿病。
另一個實施方案中，與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘。
另一個實施方案中，與A2b腺苷受體有關的疾病與肥大細胞脫粒有關。
另一個實施方案中，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為增生性腫瘤。
發(fā)明還提供任何上面所述的化合物，其中如果存在取代基，其選自鹵素；羥基，羰基，直鏈(C1-C30)烷基，支鏈(C3-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，直鏈(C1-C30)烷基羰基氧基，支鏈(C3-C30)烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，直鏈(C1-C30)烷氧羰基氧基，支鏈(C3-C30)烷氧羰基氧基，芳氧基羰基氧基，羧酸酯，直鏈(C1-C30)烷基羰基，支鏈(C3-C30)烷基羰基，芳基羰基，直鏈(C1-C30)烷氧羰基，支鏈(C3-C30)烷氧羰基，氨基碳基，直鏈(C1-C30)烷硫基羰基，支鏈(C3-C30)烷硫基羰基，直鏈(C1-C30)烷基磺?；ф?C3-C30)烷基磺酰基，直鏈(C1-C30)烷氧基，支鏈(C3-C30)烷氧基，磷酸酯，膦酸酯，氰基，氨基，直鏈(C1-C30)烷氨基，支鏈(C3-C30)烷氨基，直鏈(C1-C30)二烷氨基，支鏈(C3-C30)二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，直鏈(C1-C30)烷基芳基氨基，支鏈(C3-C30)烷基芳基氨基，酰氨基，直鏈(C1-C30)烷基羰基氨基，支鏈(C3-C30)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲?；寤?，脒基，亞氨基，巰基，直鏈(C1-C30)烷硫基，支鏈(C3-C30)烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合(sulfonato)，氨磺?；瑏喕酋０被?，磺酰基，苯磺酰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，3，4-二羥基-5-甲氧基四氫呋喃，4-10元雜環(huán)基，直鏈(C1-C30)烷基芳基，支鏈(C3-C30)烷基芳基，直鏈(C1-C30)烷基雜芳基，支鏈(C3-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，(C1-C30)炔基雜芳基，或芳族或5-6元雜芳部分，所述的取代基可以由上面所述的取代基中的任何一種進一步取代。
本發(fā)明還包括由上面的所述結構中的每一種包括的具體化合物。具體化合物描述于實施例中。
碳數(shù)在用(C1-C30)或(C3-C30)表示時意思是指任何在1和3與30之間增加的整數(shù)，例如，1，2，3，4，5...或30。
本發(fā)明基于與A2b腺苷受體選擇性結合的化合物，由此通過向患者給藥治療有效量的這種化合物，治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病。治療的疾病涉及例如，哮喘，肥大細胞脫粒，心肌再灌注傷害，過敏性反應其包括但不限于鼻炎，毒葉藤誘導的反應，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，自身免疫疾病，炎性腸病，高血壓，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，淋巴細胞活化，血管舒張，生長，人體內臟的神經反射，視網膜血管生成，異常型新血管生成如糖尿病性視網膜病和早產兒視網膜病，腸健康狀況和分泌和神經傳遞和神經分泌的調節(jié)。
A2b受體還涉及過敏反應，枯草熱，血清病，變應性脈管炎，特應性皮炎，皮炎，濕疹，特發(fā)性肺纖維化，嗜曙紅細胞chlorecystitis，慢性呼吸道炎癥，嗜曙紅細胞過多綜合癥(hypereosinophilic syndromes)，嗜酸細胞性胃腸炎，水腫，嗜曙紅細胞心肌病，嗜曙紅細胞增多的階段性血管性水腫，潰瘍性結腸炎，變應性肉芽腫病，癌病，嗜酸細胞肉芽腫，家族性組織細胞增多病，腫瘤，心臟缺氧，腦缺血，多尿，腎衰竭，神經系統(tǒng)疾病，精神障礙，認知疾病，心肌缺血，支氣管收縮，局限性回腸炎，格雷夫斯病，糖尿病，多發(fā)性硬化，貧血，牛皮癬，生育疾病，紅斑狼瘡，腦小動脈直徑，變應性介質的釋放，硬皮病，中風，全身性缺血，中樞神經系統(tǒng)疾病，心血管疾病，腎病，炎癥，腸胃疾病，眼部疾病，變應性疾病，呼吸疾病，或免疫疾病。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物中與A2b有關的疾病，該方法對哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，以便治療哺乳動物的疾病。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物中與A2b有關的疾病，該方法對哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，以便治療哺乳動物的疾病。
本發(fā)明還涉及用于治療與A2b有關的疾病的包裝藥物組合物。包裝藥物組合物包括裝有治療有效量的至少一種本發(fā)明的化合物和使用所述的化合物用于治療與A2b有關的疾病的使用說明。
本發(fā)明的化合物可以有利地為選擇性A2b受體拮抗劑。
在一個特別優(yōu)選的實施方案中，所述化合物為水溶性前藥，其可以在體內通過例如酯酶催化水解而代謝為活性藥物。
在再一個實施方案中，本發(fā)明的特征在于，一種通過使細胞與本發(fā)明的化合物(例如優(yōu)選腺苷受體抗拮劑)接觸，抑制細胞中腺苷受體(例如A2b)活性的方法。
本發(fā)明還有的特征在于一種包含本發(fā)明化合物的藥物組合物。優(yōu)選所述藥物組合物為眼藥制劑(例如，眼周的，眼球后的或眼內的注射制劑，系統(tǒng)制劑，或外科灌洗液)。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物與A2b有關的疾病。該方法包括上面所述的對哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，以便治療哺乳動物與A2b有關的疾病。
術語“與A2b有關的疾病的治療”是指這樣的治療，其包括由本發(fā)明的化合物實現(xiàn)疾病的至少一種癥狀或作用明顯的消除。典型地，這些疾病與宿主內腺苷增加有關，使宿主通常出現(xiàn)一些生理癥狀，包括但不限于蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，過敏性鼻炎，哮喘，炎性腸病，高血壓，糖尿病性視網膜病和早產兒視網膜病。(參考例如C.E.Muller和B.Stein″Adenosine Receptor AntagonistsStructures and Potential TherapeuticApplications，″Current Pharmaceutical Design，2501(1996)和C.E.Muller″A1-Adenosine Receptor Antagonists，″Exp.Opin.Ther.Patents 7(5)419(1997)和I.Feoktistove，R.Polosa，S.T.Holgate和I.Biaggioni″Adenosine A2Breceptorsa novel therapeutic target in asthma？″TiPS 19；148(1998))。其作用通常與以下癥狀有關，包括但不限于發(fā)燒，氣喘，惡心，腹瀉，虛弱，頭痛，甚至死亡。在一個實施方案中，疾病包括通過刺激腺苷受體例如A1，A2a，A2b，A3等，以調節(jié)細胞中鈣濃度和/或PLC(磷脂酶C)活性，來調控的那些疾病。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的疾病與腺苷受體有關，例如，本發(fā)明的化合物作為拮抗劑。通過本發(fā)明的化合物例如調控生物作用的腺苷受體亞型，可以治療的反應疾病的合適實例包括中樞神經系統(tǒng)(CNS)作用，心血管作用，腎作用，呼吸作用，免疫作用，胃腸道作用和代謝作用。受試者中腺苷的相對量與下列作用有關；即腺苷的水平增加可以引發(fā)作用，例如不期望的生理反應如哮喘發(fā)作。
免疫作用包括肥大細胞脫粒(A2b)。拮抗劑的治療應用包括變應性和非變應性炎癥，例如組胺和其它炎癥介質的釋放。
胃腸道作用包括包括結腸、腸道和腹瀉疾病，例如，與腸道炎癥有關的腹瀉疾病(A2b)。
術語“疾病狀態(tài)”是指包括由不需要的腺苷水平、腺苷酰環(huán)化酶活性以及與腺苷受體異常激活和/或cAMP增加相關的生理活性增加引起的或與其相關的疾病。在一個實施方案中，疾病狀態(tài)是指例如哮喘，慢性阻塞性肺病，過敏性鼻炎，支氣管炎，腎臟疾病，胃腸道疾病，或眼部疾病。其它的例子包括慢性支氣管炎和囊腫性纖維化。炎癥疾病的適合例子包括非淋巴細胞性白血病，心肌缺血，絞痛，梗塞形成，腦血管缺血，間歇性跛行，肢體缺血，靜脈高血壓，曲張靜脈，靜脈潰瘍和動脈硬化。損傷性多次灌注狀態(tài)包括例如任何手術后損傷，如整形外科，血栓溶解或血管成形術。
本發(fā)明還提供青光眼的組合治療，其包括本發(fā)明化合物之一，和前列腺素(prostagladin)激動劑，β-2激動劑，或毒蕈堿性(muscarinic)拮抗劑。
術語“治療與A2b有關的疾病”是指包括改變疾病狀態(tài)或狀況，如上所述，使哺乳動物的生理癥狀可以明顯消除或減少。該術語還包括控制、預防或抑制生理癥狀或與腺苷量異常有關的相關的作用。在一個優(yōu)選的實施方案中，控制疾病狀態(tài)或狀況是指使疾病狀態(tài)或狀況根除。在另一個優(yōu)選的實施方案中，進行選擇控制，使腺苷受體的異常水平得到控制，同時不影響其它生理系統(tǒng)和參數(shù)。
術語本發(fā)明化合物的“治療有效量”，如下文所描述，是指在哺乳動物內部必須或足以達到所需功能，例如治療哺乳動物對與A2b有關的的疾病或疾病狀態(tài)所需要治療化合物的量。治療化合物的有效量可以按照某些因素改變，如哺乳動物中已存在的病原體的量，哺乳動物年齡，性別，和體重，和本發(fā)明治療化合物對哺乳動物對與A2b有關的的疾病的作用能力。本領域普通技術人員能夠研究上述因素，不需進行過度的試驗可以確定治療化合物的有效量。體內或體外檢測也可以用于確定下文所述治療化合物的“有效量”。本領域普通技術人員可以選擇治療化合物的適當量，用于上述檢測或進行治療。
相對于未治療受試者，治療有效量優(yōu)選消除被治療的與A2b有關的的疾病相關的至少一種癥狀或作用的至少大約20％(更優(yōu)選至少約40％，更優(yōu)選至少約60％，更加優(yōu)選至少約80％)。本領域技術人員可以設計檢測以確定這些癥狀和/或作用的消除。包括能夠測定這些參數(shù)的任何本領域公知的技術作為本發(fā)明的一部分。例如，如果要治療的疾病為哮喘，可以利用本領域公知技術測定患者治療前后從肺中排出的空氣量，以測定體積的增加。同樣，如果要治療的疾病為炎癥，可以利用本領域公知技術測定治療前后的發(fā)炎面積，以測定消除的發(fā)炎面積。
術語“細胞”包括原核和真核細胞。
術語“動物”包括具有腺苷受體的任何生物體。動物的例子包括酵母菌，哺乳動物，爬行動物，鳥類。還包括轉基因動物。
術語“哺乳動物”是指本領域公知的，包括動物，更優(yōu)選為溫血動物，最優(yōu)選為牛、羊、豬、馬、狗、貓、大鼠、小鼠、和人。本發(fā)明的一部分包括對A2b有關的疾病反應的敏感的哺乳動物，所述的疾病如炎癥，肺氣腫，哮喘，中樞神經系統(tǒng)疾病，或急性呼吸窘迫綜合征。
另一方面，本發(fā)明涉及調節(jié)哺乳動物腺苷受體的方法，它是通過對哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，以發(fā)生哺乳動物內的腺苷受體的調節(jié)。適合的腺苷受體包括A1、A2或A3家族。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的化合物為腺苷受體拮抗劑。
術語“調節(jié)腺苷受體”是指包括化合物與腺苷受體相互作用，引起與腺苷受體相關的增加、減少或非正常生理活性，或調節(jié)腺苷受體引起隨后的級聯(lián)效應的那些例子。與腺苷受體相關的生理活性包括誘導鎮(zhèn)靜，血管舒張，抑制心臟速率和收縮，抑制血小板凝結性，刺激葡糖異生，抑制脂解，打開鉀通道，減少鈣通道流量等。
術語“調節(jié)”是指包括預防、根除或抑制與腺苷受體異常激活相關的不期望的生理活性導致的增加，例如本發(fā)明治療方法的內容。在另一個實施方案中，術語調節(jié)包括拮抗作用，例如減小過敏或過敏性炎癥的介質的活性或生產，所述的炎癥是由過度刺激腺苷受體導致的。例如，本發(fā)明的治療性脫氮嘌呤可以與腺苷受體相互作用，以抑制例如腺苷酸環(huán)化酶活性。
術語“以腺苷受體活性異常為特征的疾病”是指包括與腺苷受體異常刺激相關的那些疾病或病癥，因為受體的刺激導致與疾病或病癥直接或間接相關的生物化學和/或生理反應鏈。該腺苷受體的刺激不一定單獨引起疾病、紊亂或病癥，但只是引起需治療的一些疾病、紊亂或病癥相關的典型癥狀。受體的異常刺激可以是與需治療疾病相關的唯一因素或至少一種其它因素。疾病的例子包括前面列出的那些疾病，和腺苷受體活性增加顯現(xiàn)的那些癥狀。
術語“治療或以腺苷受體活性異常為特征疾病的治療”是指包括緩和或消除與疾病相關的至少一種典型癥狀。治療還包括緩和或消除多于一種癥狀。優(yōu)選地，治療，例如，基本上消除與疾病相關的癥狀。
本發(fā)明還涉及一種通過使細胞與本發(fā)明的化合物接觸，抑制細胞中腺苷受體(例如A2b腺苷受體)活性的方法。優(yōu)選所述的化合物為受體的抗拮劑。
另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種含有本發(fā)明的化合物和藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物中與A2b有關的疾病，該方法對哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，以便治療哺乳動物的疾病。
有利地，疾病狀態(tài)可以是由腺苷介導的疾病。優(yōu)選疾病狀態(tài)的實例包括中樞神經系統(tǒng)疾病，心血管疾病，腎病，炎癥，變應性疾病，胃腸道疾病，眼部疾病和呼吸疾病。
術語“烷基”指飽和脂肪族基團，包括直鏈烷基，支鏈烷基，環(huán)烷(脂環(huán)族)基，烷基取代的環(huán)烷基，和環(huán)烷基取代的烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，直鏈或支鏈烷基在其骨架中含有30個或更少的碳原子(例如對于直鏈C3-C30，對于支鏈C3-C30)，更優(yōu)選20個或更少的碳原子。同樣，優(yōu)選的環(huán)烷基在其環(huán)結構中含有有4-10個碳原子，更優(yōu)選在其環(huán)結構中含有5、6或7個碳原子。
術語“取代的烷基”是指含有取代基的烷基部分，所述的取代基取代烴骨架一個或多個碳原子上的氫。這些取代基可以包括，例如，鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合(phosphonato)，次膦酸根合(phosphinato)，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基酰氨基，芳基酰氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸酯，氨磺?；瑏喕酋０被?，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳基或雜芳基部分。本領域技術人員應當理解，如果適當，烴鏈上取代基部分本身可以被取代。環(huán)烷基可以進一步被例如上述的取代基取代?！巴榛蓟辈糠种副环蓟〈耐榛?例如，苯基甲基(芐基))。術語“烷基”還包括類似長度的不飽和基團，并且其可以被上述的烷基取代，但其分別含有至少一個雙鍵或三鍵。
在本文中使用的術語“芳基”指芳基基團，包括5-和6-元單環(huán)芳基，其可以包括0-4個雜原子，例如，苯，吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，苯并噁唑，苯并噻唑，三唑，四唑，吡唑，吡啶，吡嗪，噠嗪和嘧啶等。芳基還包括多環(huán)稠合芳基，如萘基，喹啉基，吲哚等。那些環(huán)中具有雜原子的芳基還可以被稱為“芳雜環(huán)”，“雜芳基”或“雜芳族化合物”。在一個或更多位置上，芳環(huán)可以被上述取代基取代，所述的取代基如鹵素，羥基，烷氧基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷基氨基，芳基氨基，二芳基氨基，和烷基芳基氨基)，酰氨基(包括烷基酰氨基，芳基酰氨基，氨基甲酰和脲基)，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺酰，亞磺酰氨基，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，雜環(huán)基，烷基芳基，或芳基或雜芳基部分。芳基還可以與不是芳環(huán)的脂環(huán)或雜環(huán)稠合或橋接，以形成多環(huán)(例如四氫化萘)。
術語“鏈烯基”和“炔基”指長度類似的不飽和脂肪族基團，并且可以被上述烷基取代，但其分別含有至少一個雙鍵或三鍵。例如，本發(fā)明考慮氰基和炔丙基。
除非另外規(guī)定碳原子數(shù)量，本文中使用的“低級烷基”是指如上所述的烷基基團，但含有1-10個碳原子，在其骨架結構中更優(yōu)選含有1-6個碳原子，在其骨架結構中更加優(yōu)選含有1-3個碳原子。同樣，“低級鏈烯基”和“低級炔基”具有類似長度的鏈。
術語“烷氧基烷基”、“多氨基烷基”和“硫代烷氧基烷基”指如上所述的烷基，其進一步包括氧、氮或硫原子取代烴骨架上的一個或多個碳原子，例如氧、氮或硫原子。
術語“多環(huán)基”或“多環(huán)基團”指兩個或多個環(huán)的基團(例如環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)炔基，芳基和/或雜環(huán))，其中兩個或更多個原子為相鄰的兩個環(huán)所共有，例如環(huán)為“稠環(huán)”。通過非相鄰原子連接的環(huán)稱為“橋”環(huán)。多環(huán)中的每一個環(huán)可以被上述的取代基取代，例如鹵素，羥基，烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，烷氧羰基氧基，芳氧羰基氧基，羧酸酯，烷基羰基，烷氧基羰基，氨基羰基，烷硫基羰基，烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，次膦酸根合酯，氰基，氨基(包括烷基氨基，二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，和烷基芳氨基)，酰氨基(包括烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲?；碗寤?，脒基，亞氨基，巰基，烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺?；瑏喕酋０被?，硝基，三氟甲基，氰基，重氮基，雜環(huán)基，烷基，烷基芳基，或芳基或雜芳基部分。
本文中使用的“雜原子”指除了碳或氫以外的任何元素的原子。優(yōu)選的雜原子為氮、氧、硫和磷。
本文中使用的“雜環(huán)”或“雜環(huán)體系”是指飽和或部分不飽和的5、6或7元單環(huán)或7、8、9、10或11元雙環(huán)雜環(huán)。
術語“碳環(huán)”或“雜環(huán)”還包括螺環(huán)化合物，其表示這樣一種雙環(huán)化合物，其中兩個環(huán)具有一個公用的原子并且該原子可以是碳或雜原子。
術語“氨基酸”蛋白質中發(fā)現(xiàn)的天然或非天然存在的氨基酸，如甘氨酸，丙氨酸，纈氨酸，半胱氨酸，亮氨酸，異亮氨酸，絲氨酸，蘇氨酸，蛋氨酸，谷氨酸，天冬氨酸，谷氨酰胺，天冬酰胺，賴氨酸，精氨酸，脯氨酸，組氨酸，苯丙氨酸，酪氨酸，和色氨酸。氨基酸類似物包括具有加長或變短側鏈的氨基酸，或具有適當功能基團的不同側鏈。當氨基酸的結構允許立體異構型時，氨基酸還包括D和L立體異構體。術語“二肽”包括兩個或多個氨基酸連接在一起。優(yōu)選地，二肽是通過肽鍵連接的兩個氨基酸。特別優(yōu)選的二肽包括例如丙氨酸-丙氨酸和甘氨酸-丙氨酸。
注意到本發(fā)明的一些化合物結構包括不對稱碳原子，由此以外消旋物和外消旋混合物、單對映異構體，非對映體混合物和單獨的非對映異構體的形式存在。明確地，這些化合物的所有異構體形式包括在本發(fā)明范圍內。每一種立體碳可以是R或S結構。因而應當理解的是由該不對稱出現(xiàn)的異構體(例如所有的對映異構體和非對映異構體)包括在本發(fā)明范圍內，除非另有說明。通過常規(guī)的分離技術和通過用立體化學方法控制合成，可以獲得這些異構體的基本純型。
本發(fā)明進一步涉及用于治療哺乳動物與A2b有關的疾病的藥物組合物。藥物組合物包括治療有效量的本發(fā)明化合物和藥用載體。應該理解的是，對于治療處理，包括下面所述的所有化合物。進一步可以理解的是，本發(fā)明的化合物可以單獨應用，或與本發(fā)明的其它化合物組合應用，或與其它的治療化合物例如抗生素、抗炎藥或抗癌藥組合應用。
術語“抗生素”是本領域公知的那些，包括通過培養(yǎng)微生物制備的那些物質和其合成衍生物，其可以消除或抑制病原體的生長，并且對病原體具有選擇性毒性，而對感染的宿主患者產生最少的或沒有有害效果?？股剡m合的例子包括，但不限于氨基糖苷類，頭孢菌素，氯霉素，褐霉酸(fuscidic acids)，大環(huán)內酯類，青霉素，多粘菌素(polymixins)，四環(huán)素和鏈霉素。
術語“抗炎藥”是本領域公知的那些，包括作用于身體機理而不直接拮抗炎癥病原體的那些藥物，如糖皮質激素，阿司匹林，布洛芬，NSAIDS等。
術語“抗癌藥”是本領域公知的那些，包括那些減少、根除或防止癌細胞生長的藥物，優(yōu)選不有害地影響其它生理功能。有代表性的例子包括順鉑和環(huán)磷酰胺。
本文中使用的術語“癌癥”是指細胞惡性腫瘤，其獨特的特性失去了正常的控制，導致未受控制的生長，分化的缺乏并且侵犯局部組織和轉移的能力。細胞惡性腫瘤的存在通常由腫瘤的存在來指示。局部組織的侵犯可以由在正常組織上的局部腫瘤壓力所導致，其導致發(fā)炎，或腫瘤可以制作導致酶促破壞的物質。
當本發(fā)明的化合物作為藥物給人和哺乳動物給藥時，它們可以單獨給藥，或以例如含有0.1-99.5％(更優(yōu)選0.5-90％)的活性成分組合以藥用載體的藥物組合物形式給藥。
本文使用的術語“藥用載體”是指藥用材料、組合物或載體，如液體或固體填充劑，稀釋劑，賦形劑，溶劑或包埋材料，其涉及將本發(fā)明的一種或多種化合物運送或傳遞到患者體內，使其可以發(fā)揮其預期功能。典型地，這些化合物從身體的一個器官或部分運送或傳送到身體的另一個器官或部分。每個載體必須是“可接受的”是指與制劑的其它成分相容，并對患者無害?？梢宰鳛樗幬镉幂d體的材料的一些實例包括糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；粉末狀西黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，如可可油和栓劑的蠟；油，如花生油、棉子油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二元醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁；褐藻酸；不含熱原的水；等滲鹽水；林格氏(Ringer)溶液；乙醇；磷酸鹽緩沖液；和藥物制劑中使用的其它無毒相容物質。
如上所說明，本發(fā)明化合物的某些實施方案可以含有堿性官能團，如氨基或烷基氨基，因此可以與藥用酸形成藥用鹽。在這方面的術語“藥用鹽”指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機和有機酸加成鹽。這些鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化過程中于原位制備，或通過將本發(fā)明純化合物的游離堿的形式分別與適當?shù)挠袡C酸或無機酸反應，分離其鹽而制備。有代表性的鹽包括氫溴酸鹽，鹽酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，硝酸鹽，醋酸鹽，戊酸鹽，油酸鹽，棕櫚酸鹽，硬脂酸鹽，月桂酸鹽，安息香酸鹽，乳酸鹽，磷酸鹽，甲苯磺酸鹽，檸檬酸鹽，馬來酸鹽，延胡索酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，萘酸鹽，甲磺酸鹽，葡萄糖酸鹽，乳糖酸鹽，和月桂基磺酸鹽等(參見例如，Berge等，(1977)″Pharmaceutical Salts″，J.Pharm.Sci.661-19)。
在其它情況下，本發(fā)明的化合物可以含有一個或多個酸性官能團，因此可以與藥用堿形成藥用鹽。在這種情況，術語“藥用鹽”指本發(fā)明化合物的相對無毒的無機和有機堿加成鹽。這些鹽同樣可以在化合物的最終分離和純化過程中于原位制備，或通過將純化合物以游離酸的形式分別與適當?shù)膲A反應，如藥物可接受的金屬陽離子的氫氧化物，碳酸鹽，或碳酸氫鹽，與氨水，或與藥用的有機伯、仲或叔胺反應。有代表性的堿或堿土金屬鹽包括鋰，鈉，鉀，鈣，鎂，和鋁鹽等。用于形成堿加成鹽的有機胺的代表性實例包括乙胺，二乙胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪等。
術語“藥用酯”指本發(fā)明化合物的相對無毒的酯化產物。這些酯同樣可以在化合物的最終分離和純化過程中于原位制備，或通過將純化合物以其游離酸的形式或羥基分別與適當?shù)孽セ瘎┓磻?。在催化劑存在下通過用醇處理，可以將羧酸轉化成酯。含有羥基衍生物可以應用酯化劑如烷?；u化物處理，轉化成酯。該術語進一步包括可以在生理條件下溶解的低級烴基，例如烷基酯，甲基，乙基和丙基酯(參見例如，Berge等，同上)。
本發(fā)明進一步包括前藥的應用，其在體內轉化成本發(fā)明的治療化合物(參見例如，R.B.Silverman，1992，″The Organic Chemistry of Drug Designand Drug Action″，Academic Press，第8章)。這些前藥可以用于改變治療化合物的體內分布(例如使通常不進入蛋白酶活性位點的化合物)或藥物動力學。例如，羧酸基可以被酯化，例如與甲基或乙基生成酯。當給患者給藥該酯，該酯被酶促或非酶促，還原或水解地裂解，使陰離子基團暴露出來。陰離子基團可以與裂解部分(例如酰氧基甲基酯)酯化，暴露出中間化合物，其隨后分解產生活性化合物。在另一個實施方案中，前藥為硫酸鹽或磺酸鹽的還原型，例如硫醇，在體內氧化成治療化合物。并且，陰離子部分可以酯化成在體內活性轉運的基團，或被靶器官選擇性吸收。可以選擇酯，使治療部分特異性地靶向特定活性位點，如下面載體部分所描述。
組合物中還可以存在潤濕劑，乳化劑和潤滑劑，如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑，釋放劑，包衣劑，甜味劑，調味劑，芳香劑，防腐劑和抗氧化劑。
藥用抗氧化劑的例子包括水溶性抗氧化劑，如抗壞血酸，半胱氨酸鹽酸鹽，硫酸氫鈉，偏亞硫酸氫鈉，亞硫酸鈉等；油溶性抗氧化劑，如棕櫚酸抗壞血酸酯，丁基化羥基苯甲醚(BHA)，丁基化羥基甲苯(BHT)，卵磷脂，沒食子酸丙酯，α-生育酚等；和金屬螯合劑，如檸檬酸，乙二胺四乙酸(EDTA)，山梨糖醇，酒石酸，磷酸等。
本發(fā)明的制劑包括適合于口服、鼻、局部、經皮、口腔、舌下、直腸、陰道和/或非腸道給藥。制劑可以方便以單位劑量形式存在，并且可以以藥學領域任何眾所周知的方法制備?？梢耘c載體材料組合制成單一劑量的活性成分的量通常為產生治療效果的化合物的量。通常在100份中，該量范圍為活性成分的約1％至約99％，優(yōu)選為約5％至約70％，最優(yōu)選為約10％至約30％。
制備這些制劑或組合物的方法包括將本發(fā)明的化合物與載體，以及任選一種或多種輔助成分結合的步驟。通常，制劑的制備通過將本發(fā)明的化合物與液體載體或微細固體載體或與這兩種一起均一、充分混合，然后，如果必要，使產品成型。
適合于口服給藥的本發(fā)明的制劑，可以制成膠囊，扁囊劑，丸劑，片劑，錠劑(應用調味底，通常為蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠)，散劑，顆粒劑，或水性或非水性液體的溶液或混懸劑，或水包油或油包水型乳劑，或酏劑或糖漿劑，或錠劑(應用惰性底，如明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠)，和/或漱口劑等，每種中含有預定量的本發(fā)明的化合物作為活性成分。本發(fā)明的化合物還可以作為丸藥、藥糖劑或糊劑給藥。
在本發(fā)明用于口服給藥的固體劑型中(膠囊，片劑，丸劑，糖衣劑，散劑，顆粒劑等)，活性成分與一種或多種藥用載體混合，如檸檬酸鈉，或磷酸二鈣，和/或任何下列組分填充劑或添加劑，如淀粉，乳糖，蔗糖，葡萄糖，甘露醇，和/或硅酸；粘合劑，例如羧甲基纖維素，海藻酸鹽，明膠，聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，和/或阿拉伯膠；保濕劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂，碳酸鈣，馬鈴薯或木薯淀粉，褐藻酸，某些硅酸鹽，和碳酸鈉；溶解遲延劑，如石蠟；吸收促進劑，如季銨化合物；潤濕劑，如十六醇和單硬脂酸甘油酯；吸收劑，如高嶺土和膨潤土；潤滑劑，如滑石，硬脂酸鈣，硬脂酸鎂，固體聚乙二醇，十二烷基硫酸鈉，和它們的混合物；和著色劑。當為膠囊、片劑和丸劑時，該藥物組合物還可以包括緩沖劑。類似類型的固體組合物還可以應用軟、硬明膠膠囊的填充劑，應用賦形劑如乳糖或乳糖，以及高分子量的聚乙二醇等。
片劑可以通過壓制或模壓制備，任選具有一種或多種輔助成分。壓制片的制備可以應用粘合劑(例如凝膠或羥丙基甲基纖維素)、潤滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、崩解劑(例如淀粉羥基乙酸鈉或交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉)、表面活性劑或分散劑。模壓片可以通過在適當?shù)臋C器上模壓用惰性液體稀釋劑潤濕的粉末化合物的混合物進行制備。
本發(fā)明藥物組合物的片劑和其它固體劑型，如糖衣劑，膠囊，丸劑和顆粒劑，可以任選進行刻痕或用包衣和殼，如腸溶包衣和藥物制劑領域公知的其它包衣制備。還可以制成活性成分緩慢或控制釋放的制劑，例如使用改變比例的羥丙基甲基纖維素以提供理想的釋放曲線，其它的聚合物基質，脂質體和/或微球。它們可以進行滅菌，例如通過除菌過濾器過濾，或將滅菌劑加入固體組合物，在使用前其可以溶解在無菌水或一些其它無菌可注射介質中。這些組合物還可以任選含有不透明劑，和可以制成只或優(yōu)選在胃腸道某一部分任選以緩釋釋放活性成分的組合物，?？梢杂糜谥踩虢M合物的添加劑的例子包括聚合物和蠟?；钚猿煞诌€可以以微囊的形式，含有一種或多種上述賦形劑。
本發(fā)明化合物用于口服給藥的液體劑型包括藥用乳劑、微乳劑、溶液、混懸劑、糖漿和酏劑。除了活性成分，液體劑型可以含有本領域通常使用的稀釋劑，例如水或其它溶劑，增溶劑，和乳化劑，如乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苯甲醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，油(具體是棉籽油，花生油，玉米油，胚芽油，橄欖油，蓖麻油和芝麻油)，甘油，四氫呋喃醇，聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯和它們的混合物。
除了惰性稀釋劑，口服組合物還可以包括佐藥，如潤濕劑，乳化劑和混懸劑，甜味劑，調味劑，著色劑，芳香劑和防腐劑。
混懸液，除了活性化合物，可以含有混懸劑，例如乙氧基化異十八醇，聚氧乙烯山梨糖醇和脫水山梨糖醇酯，微晶纖維素，偏氫氧化鋁，膨潤土，瓊脂和西黃蓍膠，和它們的混合物。
用于直腸或陰道給藥的本發(fā)明藥物組合物的制劑可以制成栓劑，其通過將一種或多種本發(fā)明的化合物與一種或多種適合的無刺激性賦形劑或載體混合制備，其包括例如可可油，聚乙二醇，栓劑蠟或水楊酸鹽，其在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此，可以在直腸或陰道腔內熔化，釋放活性化合物。
適合于陰道給藥的本發(fā)明制劑還包括陰道栓劑，棉塞，乳膏，凝膠，糊劑，泡沫劑或噴霧劑，可以含有那些本領域公知的適合載體。
本發(fā)明化合物用于局部或非胃腸道給藥的劑型包括散劑，噴霧劑，軟膏劑，糊劑，乳膏，洗劑，凝膠，溶液，貼片(patch)和吸入劑。活性化合物可以在無菌條件下與藥用載體混合，可以與任何需要的防腐劑，緩沖劑或推進劑混合。
除本發(fā)明活性化合物外，油膏劑，糊劑，乳膏和凝膠可以含有賦形劑如動物和植物油脂，油，蠟，石蠟，淀粉，西黃蓍膠，纖維素衍生物，聚乙二醇，硅酮，斑脫土，硅酸，滑石和氧化鋅，或它們的混合物。
粉末劑和噴霧劑可以含有，除本發(fā)明化合物外，賦形劑如乳糖，滑石，硅酸，氫氧化鋁，硅酸鈣，和聚酰胺粉末，或這些物質的混合物。噴霧劑可以另外含有常規(guī)的推進劑，如含氯氟烴和揮發(fā)性未取代烴，如丁烷和丙烷。
經皮貼片具有控制本發(fā)明的化合物向體內釋放的優(yōu)點?？梢酝ㄟ^將化合物溶解或分散在適當介質中制備這些劑型。吸收促進劑還可以用于增加化合物透皮吸收量。通過提供速率控制膜或將活性化合物分散到聚合物基質或凝膠中，可以控制透皮吸收量。
眼科制劑，眼膏，散劑，溶液等也包括在本發(fā)明范圍內。優(yōu)選地，藥物制劑為眼科制劑(例如眼周、眼球后或眼內注射劑，系統(tǒng)制劑，或外科沖洗液)。
本發(fā)明的眼科制劑可以包括一種或多種本發(fā)明的化合物和藥用載體?？梢允褂貌煌愋偷妮d體。載體通常本身為水性的。通常優(yōu)選水溶液，其基于制劑的類型，以及患者通過將1-2滴溶液滴到患病眼部容易給藥這些制劑的能力。然而，本發(fā)明的脫氮嘌呤還可以很容易地制成其它類型的組合物，如混懸劑，粘性或半粘性凝膠，或其它類型的固體或半固體組合物。本發(fā)明的眼科組合物還可以包括多種其它成分，如緩沖劑，防腐劑，共溶劑，和增稠劑。
可以加入適當?shù)木彌_系統(tǒng)(例如磷酸鈉，醋酸鈉或硼酸鈉)，以防止pH在儲存條件下改變。
眼科制劑通常以多劑量包裝。因此需要加入防腐劑以防止使用中污染。適合的防腐劑包括苯扎氯銨，乙基汞硫代水楊酸鈉，氯丁醇，對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二鈉，山梨酸，polyquaternium-1，或本領域公知的其它試劑。這些防腐劑通常使用水平在0.001-1.0％重量/體積(“％w/v”)。
當在眼內外科手術中給藥本發(fā)明的化合物，如通過眼球后或眼周注射和眼內灌洗或注射，最優(yōu)選使用平衡鹽灌洗液作為載體。生理平衡眼內灌洗液的實例為BBS_無菌灌洗液和BSS Plus無菌眼內灌洗液(AlconLaboratories，Inc.，F(xiàn)ort Worth，Texas，USA)。后一種溶液描述于在美國專利4,550,022(Garabedian等)中，其全部內容在本說明書中引用作為參考。眼球后或眼周注射液是本領域公知的那些，并且描述于大量的出版物中，包括例如Ophthalmic SurgeryPrinciples of Practice，Ed.，G.L.Spaeth.W.B.Sanders Co.，Philadelphia，Pa.，U.S.A.，第85-87頁(1990)。
如上所述，本發(fā)明化合物在細胞水平防止或減少視網膜和視神經頭組織損傷的應用，是本發(fā)明一個實施方案一個特別重要的方面?？梢灾委煹难劭萍膊“?，但不限于視網膜病和與眼部組織損傷相關的損傷，如多次灌注局部缺血損傷。該化合物可以用于突發(fā)疾病的急性治療，或也可以用作治療慢性，特別是變性疾病的情況。該化合物還可以用于預防疾病，特別是在眼部手術或非侵害性眼科手術，或其它類型的手術前。
適合于非胃腸給藥的本發(fā)明的組合物包括一種或更多的本發(fā)明的化合物，并組合以一種或更多的藥用無菌等滲水或非水溶液，分散液，混懸劑，或乳劑，或無菌粉末，其在使用前可以再溶解成無菌可注射溶液或分散液，它可以含有抗氧劑，緩沖液，抑菌劑，溶質，其可以使制劑與期望受體的血液等滲或混懸液或增稠劑。
本發(fā)明藥物組合物中可以使用的適合的水性和非水性載體包括水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇，聚乙二醇等)，和它們適合的混合物，植物油，如橄欖油，和可注射的有機酯，如油酸乙酯。例如通過應用包衣材料如卵磷脂，通過維持分散液所需的粒徑大小，并且通過應用表面活性劑，可以維持適當?shù)牧鲃有浴?br> 這些組合物還可以含有佐藥，如防腐劑，潤濕劑，乳化劑，和分散劑。通過加入不同的抗菌劑和抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯，氯代丁醇，苯酚山梨酸等，可以保證抑制微生物活性。還可以在組合物中加入等滲劑，如糖，氯化鈉等。另外，可以通過加入延緩吸收成分如單硬脂酸鋁和明膠，延長可注射組合物劑型的吸收。
在某些情況，為了延長藥物的效果，期望減慢藥物皮下或肌內注射的吸收。這可以通過應用具有低水溶性結晶或無定形材料的液體混懸劑完成。藥物的吸收速率于是取決于其溶解速率，其又取決于晶體大小和晶型。或者，延長非胃腸給藥形式的吸收可以通過將藥物溶解或混懸在油性載體中完成。
通過將本發(fā)明化合物在生物可降解聚合物如聚交酯-聚乙交酯中形成微膠囊基質，制成可注射貯存形式。根據藥物和聚合物的比例，和使用特定藥物的性質，可以控制藥物釋放速率。其它生物可降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)，和聚(酐)。還可以通過將藥物圈閉在與體組織相容的脂質體或微乳中，制備貯存可注射制劑。
本發(fā)明的制劑可以口服、非胃腸道、局部或直腸給藥?？梢砸悦總€制劑適合的給藥途徑給藥。例如，片劑或膠囊可以口服給藥，注射劑、吸入劑、洗眼劑、軟膏劑、栓劑等，可以通過注射、輸注或吸入給藥，洗劑或軟膏劑可以局部給藥，栓劑可以直腸給藥。優(yōu)選口服給藥。
本文中使用的“非胃腸道給藥”和“以非胃腸道給藥”是指除了腸道和局部給藥的其它給藥劑型，通常使用注射，包括但不限于靜脈內、肌肉內、動脈內、鞘內、囊內、眶內、心臟內、真皮下、腹膜內、經氣管、皮下、表皮下、關節(jié)腔內(intraarticular)，包囊下，蛛網膜下，脊柱內，膜注射和輸注。
本文使用的“全身給藥”、“系統(tǒng)給藥”、“外周給藥”、和“以外周給藥”是指將化合物、藥物或其它材料除了直接給藥中樞神經系統(tǒng)以外，使通過代謝或其它途徑進入患者系統(tǒng)的給藥，例如皮下給藥。
為了治療目的，這些化合物可以通過任何適當?shù)耐緩浇o藥人和其它動物，包括口服、鼻腔例如噴霧，直腸、陰道內、非胃腸道、腦池內、和局部給藥(通過散劑、軟膏劑、或滴劑)，包括口腔和舌下給藥。
無論選擇的給藥路徑，可以用于本發(fā)明適合的含水劑型和/或藥物組合物的本發(fā)明的化合物，可以通過本領域技術人員公知的常規(guī)技術制成藥物可接受的劑型。
可以改變本發(fā)明藥物組合物的活性成分的實際劑量水平，以獲得對特定患者、組合物和給藥方式有效達到所需治療反應有效而對患者無毒性的有效成分的量。
選擇的劑量水平取決于多種因素，包括使用的本發(fā)明特定化合物、或它們的酯、鹽、或酰胺的活性，給藥途徑，給藥時間，使用的特定化合物的排泄速率，治療時間，與所用特定化合物組合使用的其它藥物、化合物和/或材料，治療患者的年齡，性別，體重，疾病狀態(tài)，綜合健康情況和先前病史，以及醫(yī)學領域公知的其它技術。
具有本領域普通技術的醫(yī)生或獸醫(yī)可以很容易地確定和規(guī)定所需藥物組合物的有效量。例如，為達到所需的治療效果，醫(yī)生或獸醫(yī)可以在藥物組合物中使用本發(fā)明化合物的初始劑量低于所需水平，然后逐漸增加劑量，直到獲得所需的治療效果。
通常，本發(fā)明化合物的適合日劑量為有效產生治療效果的化合物的最低劑量。該有效劑量通常取決于上述因素。通常，對于患者本發(fā)明化合物靜脈內和皮下給藥的劑量，當用于指示的鎮(zhèn)痛效果時，劑量范圍為約0.0001至約200mg/公斤體重/日，更優(yōu)選為約0.01至約150mg/公斤體重/日，更加優(yōu)選為約0.2至約140mg/公斤體重/日。
如果需要，活性化合物的有效日劑量可以分別以二、三、四、五、六或更多次在每日適當間隔以分劑量給藥，任選以單位劑量形式。
盡管本發(fā)明的化合物可能以單獨給藥，但優(yōu)選該化合物以藥物組合物形式給藥。
本發(fā)明還包括用于治療哺乳動物與A2b有關的疾病的包裝藥物組合物。包裝藥物組合物包括容器，其裝有治療有效量的至少一種下面描述的本發(fā)明化合物和使用所述的化合物治療哺乳動物與A2b有關的疾病的使用說明。
本發(fā)明的化合物可以包括水溶性的前藥，其描述于1998年3月9日提交的并且于1999年7月8日公開的WO 99/33815，國際申請PCT/US98/04595中。明確地，在此引入WO 99/33815的全部內容作為參考。水溶性前藥在體內例如通過酯酶催化水解而代謝為活性藥物。
另一方面，本發(fā)明的特征在于一種治療動物(如人)眼睛損傷的方法，該方法對動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物。優(yōu)選所述化合物為動物細胞中的A2b腺苷受體的拮抗劑。對視網膜或視神經乳頭可以是急性的或慢性的。損傷可以是例如青光眼、浮腫、局部缺血、組織缺氧或外傷的結果。
本發(fā)明還涉及一種通過使細胞與本發(fā)明的化合物接觸，抑制細胞中腺苷受體(例如A2b腺苷受體)活性的方法。優(yōu)選所述的化合物為受體的抗拮劑。
另一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種含有本發(fā)明的化合物和藥用載體的藥物組合物。
本發(fā)明還涉及一種治療哺乳動物中與A2b有關的疾病，該方法對哺乳動物給藥治療有效量的本發(fā)明化合物，以便治療哺乳動物的疾病。有利地，疾病狀態(tài)可以是由腺苷介導的疾病。優(yōu)選疾病狀態(tài)的實例包括中樞神經系統(tǒng)疾病，心血管疾病，腎病，炎癥，變應性疾病，胃腸道疾病，眼部疾病和呼吸疾病。
本發(fā)明還涉及一種藥物組合物，其用于治療哺乳動物中與A2b有關的疾病狀態(tài)，如呼吸疾病(例如哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病和過敏性鼻炎)，腎臟疾病，胃腸道疾病和眼部疾病。藥物組合物包括下面所述的治療有效量的本發(fā)明化合物和藥用載體。應該理解的是，對于治療處理，包括下面所述的所有化合物。進一步可以理解的是，本發(fā)明的化合物可以單獨應用，或與本發(fā)明的其它化合物組合應用，或與其它的治療化合物例如抗生素、抗炎藥或抗癌藥組合應用。
如上所述，本發(fā)明化合物在細胞水平防止或減少視網膜和視神經頭組織損傷的應用，是本發(fā)明一個實施方案一個特別重要的方面。可以治療的眼科疾病包括，但不限于視網膜病，黃斑變性，眼部缺血，青光眼和與眼部組織損傷相關的損傷，如多次灌注局部缺血損傷，光化學損傷和眼部外科手術有關的損傷，特別視網膜或視神經頭暴露于光線或外科手術器械的損傷。所述的化合物還可以用作眼部手術的佐藥，如通過玻璃體(vitreal)或結膜下注射，接著眼部手術。所述化合物可以于突發(fā)疾病的急性治療，或可以慢性給藥，特別是變性疾病的情況。該化合物還可以用于預防疾病，特別是在眼部手術或非侵害性眼科手術，或其他外科手術之前。
通過下列實施例進一步舉例說明本發(fā)明，絕不是為了限制。整個申請引用的，包括背景技術中所引用的所有參考文獻、未審查專利申請和公開專利申請的內容，在本文引用作為參考。應該理解的是，在整個實施例中使用的模型為接受的模型，并且這些模型的效果對于人的治療效果有預見性作用。
在權利要求中將更具體地描述和指出本發(fā)明的特征和其它細節(jié)。應當理解的是，本發(fā)明的具體實施方案作為舉例示出，而不是作為本發(fā)明的限制?？梢栽诓煌瑢嵤┓桨钢胁槐畴x本發(fā)明的范圍應用本發(fā)明的主要特征。
由下面的詳細實驗將更好地理解本發(fā)明。但是，本領域的普通技術人員容易想到，所討論的具體方法和結果只是本發(fā)明的例證，本發(fā)明將由后附的權利要求更完全地描述。
詳細實驗簡述使用Hewlett Packard HP110附帶的Gilson 215自動采樣器和Gilson819自動進樣器進行LC/MS分析。
在使用正電噴霧(positive electrospray)離子化的Micromass Platform II質譜儀上得到質譜。
使用UV檢測器在254nm下進行LC分析。在Phenomenex LunaC18(2)(5微米，4.6×150mm)柱洗脫樣品，該柱使用在溶劑B中的線性梯度為15-99％的溶劑A(方法A，非極性)洗脫10分鐘內，或在溶劑B中的線性梯度為5-100％的溶劑A(方法B，極性)洗脫15分鐘內。溶劑A為100％的乙腈，溶劑B為0.01％的甲酸水溶液，未觀察到其對于樣品保留時間的值得注意的作用。
IR質譜被記錄在Perkin-Elmer Spectrum 1000FT-IR分光計上，作為使用漫反射率的薄膜。
在環(huán)境溫度下，使用TMS或殘余溶劑峰作為內標，用Varian儀器(對于1H為400MHz或200MHz，對于13C為100.6MHz或50.3MHz)記錄1H NMR和13C NMR光譜。以ppm(δ)給出X線射位置或多重態(tài)，并且以Hertz的絕對值給出耦合常數(shù)(J)，同時將信號的多樣性簡寫如下s(單線態(tài))，d(雙重態(tài))，t(三重態(tài))，q(四重態(tài))，quint(五重態(tài))，m(多重態(tài))，mc(居中的多重態(tài))，br(加寬)。
用Mel-Temp II裝置測定所有的熔點并且未校正。
在Atlantic Microlab，Inc.，Norcross，GA.進行元素分析。
使用商購的無水溶劑和HPLC級溶劑，而沒有進一步純化。
實施例1非商業(yè)的3，3-和4，4-雙取代的哌啶29的合成反應路線1所示為幾種4，4-雙取代的哌啶29的合成。由商購的氨基醇29.6-29.8，29.10和29.18，通過重碳酸二叔丁酯的反應，或者由N-Boc-4-吡啶酮(Boc-29.155)，通過格利雅試劑或有機鋰試劑的加成，來制備Boc保護的醇Boc-29。與甲基碘和KHMDS的甲基化得到相應的甲基酯。用HCl/MeOH脫保護得到甲基醚胺鹽酸鹽，和/或，在某些情況下，得到相應的1，2，3，6-四氫吡啶。腈35與保護的氮芥子氣34烷基化，接著用二噁烷中的HCl除去Boc，得到胺29.237和29.240-29.244。
反應路線1.非商業(yè)的4，4-雙取代的哌啶29的合成
此外，與4-乙?；?4-苯基哌啶29.76的標準反應(還原和甲基鋰的加成)，分別得到哌啶29.93和29.102。由弗瑞德-克來福特反應，使用三氯化鋁(參見，J.Med.Chem.1998，41，5320-5333)或三氟甲磺酸(triflic acid)(參見，J.Org.Chem.1999，64，6702-6705)，分別合成4-烷基-4-苯基哌啶29.108，29.110和29.128和3，3-二苯基哌啶(29.26)。使用乙醇作為溶劑和H2SO4作為酸催化劑，由酸29.85制備酯29.92，29.95和29.118。
4-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.43)，方法A(I-Li交換)向由干冰/丙酮冷卻的在THF(10mL)中的2-氯碘苯(122μL，0.999毫摩爾)的溶液中，加入nBuLi(在己烷中2.5M，0.5mL，1.25毫摩爾)。30分鐘后，加入在THF(1mL)中N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(225mg，1.13毫摩爾)。1.5小時之后，移走冷卻浴，并且另一個1.5小時之后，通過加入飽和的NaHCO3溶液和水而使反應結束。用EtOAc(4×15mL)萃取混合物，用2N的NaOH、水和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。將該物質溶解于MeOH(5mL)中，加入NaBH4(19mg，0.5毫摩爾)，并且于室溫將溶液攪拌1小時。蒸發(fā)掉溶劑，加入水，并且用EtOAc(4×15mL)萃取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。在硅膠上色譜分離粗料，得到180mg的Boc-29.43(49％)和Boc-29.47(7％)的混合物。Boc-29.47MS(ES)m/z 388.0/390.0(20/7)[MH+]。1HNMR(CDCl3，200MHz)大多數(shù)峰與2-氯苯基化合物的那些峰重疊，δ＝1.45(s，9H)，6.96-7.03(m，1H)。tR(非極性)＝11.0分鐘。
方法B(I-Mg交換)向冷卻至-20至-15℃的THF(3mL)中的2-氯碘苯(145μL，1.19毫摩爾)的溶液中加入iPrMgCl(THF中2M，0.6mL，1.2毫摩爾)。30分鐘后，加入在THF(2mL)中N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(203mg，1.02毫摩爾)，并且攪拌反應混合物過夜，升溫至室溫。加入飽和的NaHCO3溶液和水，并且用EtOAc(3×15mL)萃取溶液。用鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。將該材料溶解于MeOH(10mL)中，加入NaBH4(38mg，1毫摩爾)，并且于室溫將溶液攪拌1.5小時。蒸發(fā)掉溶劑，加入水，并且用EtOAc(3×15mL)萃取溶液。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。在硅膠上色譜分離粗料，得到168mg(0.540毫摩爾，53％)的Boc-29.43。該緩慢固化的油與己烷研磨，得到158mg(0.507毫摩爾，50％)分析純的化合物，為無色晶體，mp126-127℃。MS(ES)m/z 312.0/314.0(10/3)[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.48(s，9H)，1.98(brd，J＝14.0Hz，2H)，2.24(brdt，J＝4.8，12.8Hz，2H)，2.82(s，1H)，3.16(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.04(brd，J＝10.8Hz，2H)，7.15-7.29(m，2H)，7.31-7.41(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)。tR(非極性)＝9.9分鐘。C16H22ClNO3(311.81)計算的C 61.63，H 7.11，N 4.49，Cl 11.37；發(fā)現(xiàn)C 61.75，H 7.14，N 4.42，Cl 11.50。
4-羥基-4-鄰-甲苯基哌啶-1-羧酸叔丁酯在干冰/丙酮浴中冷卻的5ml無水乙醚中溶解N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(200mg，1.0毫摩爾)。5分鐘內滴加2-甲苯基氯化鎂(550μL，乙醚中2M，1.1毫摩爾)。生成白色沉淀。5小時后，移走干冰/丙酮浴，并且逐漸升至室溫。2小時后，在冰浴中冷卻，加入8ml的飽和NH4Cl和2ml的H2O。分離有機相，并且用4×10ml的Et2O萃取水相。合并有機相，并且用8ml的H2O和10ml的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。濃縮并且干燥，得到361mg無色的油。由硅膠分離，得到4f(229.7mg，收率79％)，為無色油。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.47(s，9H)，1.93(m，4H)，2.60(s，3H)，3.27(t，2H，J＝13.0Hz)，3.96(d，2H，J＝12.2Hz)，7.15(m，3H)，7.35(m，1H)。
4-甲氧基-4-噻吩-2-基哌啶-1-羧酸叔丁酯向在干冰/丙酮浴中冷卻的THF(5mL)中的N-Boc-4-哌啶酮(Boc-29.155)(201mg，1.01毫摩爾)，加入2-噻吩基鋰(THF中1M，1.5mL，1.5毫摩爾)。50分鐘后，移走干冰/丙酮??；再1小時后，加入甲基碘(125μL，2.01毫摩爾)，并且于室溫攪拌過夜。蒸發(fā)掉溶劑，加入水，并且用EtOAc(4×15mL)萃取混合物。用水和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥。濃縮并且干燥。按照普通的步驟，甲基化粗料(根據1H NMR，甲基醚和乙醇以1∶2的比例的混合物)，得到300mg(1.01毫摩爾，收率100％)的標題化合物，為黃色油。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.46(s，9H)，1.93(brdt，J＝4.3，12.6Hz，2H)，2.00(brd，J＝12.8Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.16(brt，J＝11.0Hz，2H)，3.84(brd，J＝12.2Hz，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)。
4-環(huán)己基-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯按照Boc-29.43的步驟制備。白色固體，白色固體，收率37％的分析純物質，mp.87-89℃。C16H20NO3(283.41)計算的C 67.81，H 10.31，N 4.94；發(fā)現(xiàn)C 67.89，H 10.31，N 4.94。
4-(2-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯按照制備Boc-29.43的方法A制備。白色固體，收率61％的分析純物質，mp.109-110℃。C16H22FNO3(295.36)計算的C 65.07，H 7.51，N 4.74；發(fā)現(xiàn)C 64.79，H 7.45，N 4.70。
4-(2-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯按照制備Boc-29.43的方法B制備。MS(ES)m/z 356/358[MH+]。
4′-羥基-3-甲基-3′，4′，5′，6′-四氫-2′H-[2，4′]雙吡啶基-1′-羧酸叔丁酯按照制備Boc-29.43的方法B制備。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.50(s，9H)，2.22-2.40(m，4H)，2.50(s，3H)，3.33(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.10(brd，J＝10.8Hz，2H)，7.17(dd，J＝4.7，7.7Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.2，7.7Hz，1H)，8.37(dd，J＝1.2，4.8Hz，1H)。
氨基醇的Boc保護的通用步驟向在CH2Cl2(20ml)中的氨基醇(1.99毫摩爾)的溶液中加入Boc2O(440mg，2.02毫摩爾)和DMAP(5mg，0.04毫摩爾)。室溫攪拌18小時之后，濃縮并且干燥反應混合物，得到Boc保護的氨基醇，其典型地被直接用于下一步驟或由色譜純化。
4-羥基-4-苯基吡啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.7)制備按照通用步驟步驟制備，收率100％。白色固體，mp.120-121℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.48(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，2.00(brdt，J＝4.7，13.0Hz，2H)，3.24(brt，J＝11.7Hz，2H)，4.02(brd，J＝11.7Hz，2H)，7.21-7.41(m，3H)，7.44-7.52(m，2H)。
4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.18)按照通用步驟制備，收率86％。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.48(s，9H)，1.65-1.80(m，2H)，1.97(brdt，J＝4.8，12.4Hz，2H)，3.23(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.03(brd，J＝12.8Hz，2H)，6.99-7.10(m，2H)，7.40-7.50(m，2H)。
醇甲基化的通用步驟向由冰/水冷卻的干THF(5mL)中的醇(0.55毫摩爾)溶液，加入KHMDS(甲苯中的0.5M溶液，1.6mL，0.80毫摩爾)。30分鐘后，加入甲基碘(50μL，0.80毫摩爾)。幾乎立即出現(xiàn)白色沉淀。然后移去冷卻浴，并且室溫攪拌反應混合物。根據TLC判斷，反應通常在1小時后完成；如果仍然存在原料醇，加入另外的KHMDS和甲基碘，以驅動反應完成。對于后處理，加入飽和的NaHCO3溶液和水，用CH2Cl2(4×15mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合并有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。可以典型地將粗料直接用于下一步驟或由色譜純化。
4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.42)和4-(2′--氯聯(lián)苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.46)由Boc-29.43和Boc-29.47的混合物按照通用步驟合成，收率95％。Boc-29.421H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.47(s，9H)，1.92(mc，2H)，2.38(brd，J＝13.8Hz，2H)，3.02(s，3H)，3.20(brt，J＝12.6Hz，2H)，3.99(brd，J＝10.2Hz，2H)，7.15-7.43(m，4H)。Boc-29-461H NMR(CDCl3，200MHz)大多數(shù)峰與2-氯苯基化合物的那些峰重疊。δ＝1.41(s，9H)，3.01(s，3H)，6.96-7.03(m，1H)，7.60-7.65(m，1H)。
4-甲氧基-4-苯基吡啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.27)按照通用步驟合成，收率100％。IR(film)v＝3059cm-1，2974，2933，2874，1693，1446，1422，1365，1281，1246，1214，1169，1130，1070，1024，893，864，761，700。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.47(s，9H)，1.85(brdt，J＝2.2，12.0Hz，2H)，2.03(brd，J＝12.6Hz，2H)，2.98(s，3H)，3.18(brt，J＝12.3Hz，2H)，3.97(brd，J＝11.0Hz，2H)，7.26-7.40(m，5H)。
4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.48)按照通用步驟合成，收率70％。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.47(s，9H)，1.81(brdt，J＝3.6，13.2Hz，2H)，2.00(brd，J＝12.2Hz，2H)，2.96(s，3H)，3.16(brt，J＝11.9Hz，2H)，3.97(brd，J＝10.2Hz，2H)，7.00-7.10(m，2H)，7.30-7.40(m，2H)。
除去Boc基團的通用步驟于室溫向干甲醇(8mL)中滴加乙酰氯(1.5mL，21毫摩爾)。10分鐘后，將該溶液加入至Boc保護的胺(0.9毫摩爾)溶液中，室溫攪拌反應。根據TLC判斷原料完全消耗，蒸發(fā)掉溶劑。直接將剩余物(胺鹽酸鹽)用于酰胺形成。
4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(29.42)和4-(2′-氯-聯(lián)苯基-2-基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(29.46)使用來自于Boc-29.42和Boc.29-46的混合物的物質，按照通用步驟。淡黃色泡沫，收率100％。29.42MS(ES)m/z226.0/228.0(22/8)[MH+]，194.0/196.0(100/35)[MH+-MeOH]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.2-2.5(brs，2H)，2.5-2.7(brs，2H)，2.99(s，3H)，3.42(brs，4H)，7.25-7.45(m，4H)。tR(非極性)＝3.8分鐘。29.46MS(ES)m/z 302.0/304.0(4/1)[MH+]，270.0/272.0(100/35)[MH+-MeOH]。在1H NMR中沒有明顯的峰。tR(非極性)＝4.7分鐘。
4-(2-氯苯基)-哌啶-4-醇(29.43)和4-(2′-氯聯(lián)苯-2-基)-哌啶-4-醇(29.47)攪拌甲醇(3mL)中的胺Boc-29.43和Boc-29.47(34mg，0.11毫摩爾)的混合物和H2SO4(20mg，0.20毫摩爾)的溶液3.5天。加入飽和的NaHCO3，并且用CH2Cl2(5×10mL)萃取混合物。用MgSO4干燥合并有機層，過濾且濃縮，得到12mg(0.057毫摩爾，52％)的29.43，含有≈15％的氯聯(lián)苯基哌啶29.47。29.431H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.90-2.10(brm，2H)，2.28(brdt，J＝4.4，13.6Hz，2H)，2.8-3.1(brm，2H)，3.1-3.3(brm，2H)，7.15-7.45(m，3H)，7.55-7.61(m，2H)。只有29.47的區(qū)別峰1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝6.98-7.16(m，1H)。
4-甲氧基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(29.27)按照通用步驟，米色固體，97％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.19(brd，J＝14.2Hz，2H)，2.24-2.44(brm，2H)，2.98(s，3H)，3.40(brs，4H)，7.27-7.44(m，5H)，9.6(brs，2H)。
4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(29.48)按照通用步驟，米色固體，99％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.10-2.25(brm，2H)，2.25-2.45(brm，2H)，2.96(s，3H)，3.39(brs，4H)，7.00-7.15(m，2H)，7.25-7.38(m，2H)，9.6(brs，2H)。
按照Boc保護、甲基化和脫保護的通用步驟，制備下面的7種哌啶。
4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(29.114)44％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.21(brs，4H)，2.97(s，3H)，3.36(brs，4H)，7.35(m，4H)。
4-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶鹽酸鹽(29.115)49％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.99(brs，4H)，2.99(s，3H)，3.20(brs，2H)，3.99(brs，2H)，7.55(m，4H)。
4-異丙基-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(29.116)18％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.85(d，6H，J＝6.6Hz)，1.54(brs，4H)，1.94(m，1H)，2.96(brs，2H)，3.20(s，3H)，3.87(brs，2H)。
4-甲氧基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶鹽酸鹽(29.121)42％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝2.25(m，4H)，2.99(s，3H)，3.31(m，4H)，3.80(s，3H)，6.96(m，3H)，7.32(t，1H，J＝7.6Hz)。
4-芐基-4-甲氧基哌啶鹽酸鹽(29.129)49％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.89(m，4H)，2.86(s，2H)，3.14(brs，4H)，3.34(brs，2H)，3.37(s，3H)，7.22(m，5H)。
4-甲氧基-4-鄰-甲苯基哌啶鹽酸鹽(29.130)38％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝2.12(m，2H)，2.48(brs，2H)，2.53(s，3H)，2.97(s，3H)，3.33(brs，4H)，7.20(brs，4H)。
4-甲氧基甲基-4-苯基哌啶鹽酸鹽(29.131)64％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝2.20(m，2H)，2.48(d，2H，J＝15.0Hz)，2.93(t，2H，J＝11.4Hz)，3.24(s，3H)，3.31(m，4H)，7.28-7.43(m，5H)。
4-甲氧基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶(29.124)將Boc-29.70溶解于30ml無水MeOH中，然后加入10滴濃H2SO4。在N2下回流全部混合物過夜。加熱后，加入三乙胺直到pH＝7-8。濃縮，然后溶解于6ml飽和的NaHCO3中，用5×12ml EtOAc萃取，用2×10ml鹽水洗滌，并且用MgSO4干燥。過濾且濃縮，得到5.1mg(10％)的米色油。該油在沒有純化的條件下進一步使用。
雙-(2-氯乙基)-氨基甲酸叔丁酯(34)向由冰/水冷卻的在CH2Cl2(70mL)中的33(10.05g，56.3毫摩爾)和Boc2O(13.6g，62.3毫摩爾)懸浮液中，加入三乙胺(9.5mL，68.2毫摩爾)。45分鐘之后，移走冷卻浴，并且在室溫攪拌反應混合物過夜。加入水(50mL)，并且用醚∶己烷1∶1(3×100mL)萃取。用水(2×)和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，并且濃縮，得到淡黃色液體，其為34和Boc2O的1∶1混合物。因而，用該物質重復反應兩次，首先用5.89g(33.0毫摩爾)的33和4.8mL的NEt3(34毫摩爾)，然后用2.5g(14毫摩爾)的33和2.3mL的NEt3(17毫摩爾)。得到14.887g(61.5毫摩爾，99％)的已知胺34，為淡黃色液體，由1H NMR和TLC純化。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.47(s，9H)，3.55-3.70(brm，8H)。
4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.237)向由冰/水冷卻的干DMF(110mL)中的NaH(60％油懸浮液7.37g，184.4毫摩爾)的懸浮液中，在20分鐘內加入在DMF(20mL)中的腈35.237(9.782g，64.52毫摩爾)溶液。放出氫氣，并且反應混合物變?yōu)辄S色。30分鐘后，加入在DMF(15mL)中的氯胺34(14.88g，61.45毫摩爾)溶液。15分鐘后，移去冷卻浴，將反應混合物加熱至75℃(浴溫)5.5小時。TLC顯示兩種原料的完全消耗。蒸發(fā)掉DMF。通過加入水和乙醚(各200mL)，分離固體，將其過濾掉，用乙醚和EtOAc完全洗滌，得到8.018g(24.99毫摩爾，41％)的Boc-29.237。分離合并的濾出液和洗液，并且用更多的乙醚(2×150mL)萃取水層。用5％HOAc，水，1N的NaOH，水和鹽水洗滌合并的有機層，并且用MgSO4干燥。通過硅膠墊過濾該溶液。通過濃縮使固體沉淀，將其過濾出來，用乙醚和己烷洗滌，并且干燥，得到6.138g(19.13毫摩爾，31％)的Boc-29.237。濃縮母液，并且在硅膠上由柱色譜純化剩余物，得到2.885g(8.99毫摩爾，15％)的Boc-29.237。總收率為17.04g(53.12毫摩爾，86％)，mp 165-166℃。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.48(s，9H)，2.00(brdt，J＝4.2，13.0Hz，2H)，2.43-2.53(m，2H)，3.28(brt，J＝12.8Hz，2H)，4.28(brd，J＝13.2Hz，2H)，7.28-7.50(m，4H)。C17H21ClN2O2(320.82)計算的C 63.65，H 6.60，Cl 11.05，N 8.73；發(fā)現(xiàn)C 63.82，H 6.61，Cl 10.90，N 8.72。
4-(2-氯苯基)-哌啶-4-腈鹽酸鹽(29.237)向在二噁烷(4M，200mL，800毫摩爾)的HCl溶液中加入Boc保護的胺Boc-29.237(18.4g，57.4毫摩爾)。1.5小時后，蒸發(fā)掉溶劑，并且真空干燥剩余物，得到14.8g(57.4毫摩爾，100％)的29.237，無色固體，mp 241-243℃(分解)。MS(ES)221[MH+]，tR(方法B)＝8.15分鐘。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.5-2.8(brm，4H)，3.4-3.6(brm，2H)，3.6-3.8(brm，2H)，7.33-7.39(m，3H)，7.48-7.53(m，1H)，10.01(brs，2H)。C12H14Cl2N2(257.16)計算的C 56.05，H 5.49，Cl 27.57，N10.89；發(fā)現(xiàn)C 55.67，H 5.48，Cl 27.86，N 10.61。
以類似的方法制備下面的化合物4-氰基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.240)MS(ES)217.0[MH+-Boc]，tR(方法A)＝9.9分鐘。
4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.241)MS(ES)221.0[MH+-Boc]。
4-氰基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.242)MS(ES)217.0[MH+-Boc]。
4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.243)MS(ES)221.0[MH+-Boc]，tR(方法A)＝10.7分鐘。
4-氰基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-26.244)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.48(s，9H)，1.90(brdt，J＝4.3，12.8Hz，2H)，2.02-2.14(m，2H)，3.19(brt，J＝12.4Hz，2H)，3.81(s，3H)，4.28(brd，J＝13.6Hz，2H)，6.93和7.38(AA′BB′，4H)。
4-(2-甲氧苯基)-哌啶-4-腈鹽酸鹽(29.240)MS(ES)217.07[MH+]，tR(方法B)＝7.70分鐘。
4-(3-氯苯基)-哌啶-4-腈鹽酸鹽(29.241)MS(ES)220.98[MH+]，tR(方法B)＝8.57分鐘。
4-(3-甲氧苯基)-哌啶4-腈鹽酸鹽(29.242)MS(ES)217.02[MH+]，tR(方法B)＝7.28分鐘。
4-(4-氯苯基)-哌啶-4-腈鹽酸鹽(29.243)MS(ES)220.96[MH+]，tR(方法B)＝8.83分鐘。
4-(4-甲氧苯基)-哌啶-4-腈鹽酸鹽(29.244)MS(ES)217.02[MH+]，tR(方法B)＝7.43分鐘。
弗瑞德-克來福特反應的通用步驟將4-異丙基哌啶-4-醇29.4(62.4mg，0.436毫摩爾)和AlCl3(178mg，3當量)懸浮于苯(15ml)中，在氬氣下回流24小時，將反應混合物倒入至20ml的冰-水中，用5×10mL的EtOAc萃取，用2×15mL的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。在除去溶劑并且由TLC純化，得到褐色油29.110(25.3mg，29％)。由相同的方法制備29.128和Bn-29.108。
1-芐基-4-甲基-4-苯基哌啶(Bn-29.108)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20(m，3H)，1.78(m，2H)，2.13(m，2H)，2.45(m，4H)，3.45(s，2H)，7.13-7.32(m，10H)。
4-乙基-4-苯基哌啶(29.128)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.56(t，3H，J＝7.3Hz)，1.58(m，2H)，1.87(m，2H)，2.19(m，2H)，3.03(brs，2H)，3.56(brs，2H)，7.10-7.37(m，5H)。
4-異丙基-4-苯基哌啶(29.110)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.12-1.20(m，2H)，1.27(d，6H)，1.41-1.63(m，3H)，2.28(brs，1H)，2.50(t，2H，J＝11.2Hz)，3.09(d，2H，J＝12.2Hz)，4.49(s，2H)，7.14-7.31(m，5H)。
4-苯基吡啶-4-羧酸甲酯(29.92)在將29.85(113mg，0.3毫摩爾)和甲醇(50ml)混合在一起之后，加入兩滴濃H2SO4，并且在加熱回流溶液。14小時后，除去溶劑，并且加入2N NaOH，直到pH＝13-14。用3×10ml的CH2Cl2萃取，并且用2×10ml的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。除去溶劑后，得到29.92(20mg，31％收率)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.92(m，2H)，2.52(m，2H)，2.78(m，2H)，3.02(m，2H)，3.65(s，3H)，7.20-7.42(m，5H)。
分別使用乙醇和異丙醇作為溶劑代替甲醇，以相同的方法制備29.95和29.118。
4-苯基吡啶-4-羧酸乙酯(29.95)25％收率。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.16(t，3H，J＝7Hz)，1.91(m，2H)，2.52(m，2H)，2.80(m，2H)，3.03(m，2H)，4.11(q，2H，J＝11.5Hz)，7.20-7.41(m，5H)。
4-苯基吡啶-4-羧酸異丙酯(29.118)12％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.17(d，6H，J＝3.1Hz)，2.23(brs，2H)，2.64(brs，2H)，3.01(brs，2H)，3.39(brs，2H)，5.03(m，1H)，7.27-7.34(m，5H)。
實施例2非商業(yè)的3-和4-單取代的哌啶29的制備反應路線2.非商業(yè)的3-和4-單取代的哌啶29的制備
4-(4-氯苯氧基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.194)將在THF(15mL)中的DIAD(11.4mL；55.0毫摩爾)溶液在35分鐘內滴加至THF(40mL)中的下面物質的冰冷卻溶液中4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(10.06g；50.0毫摩爾)，4-氯酚(5.1mL；50.4毫摩爾)和三苯膦(14.44g；55.1毫摩爾)。于室溫2.9天之后，在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑，留下粘性液體；然后加入己烷蒸發(fā)，留下固體。加入乙醚(25mL)，接著加入己烷(100mL)，過濾固體并且用己烷洗滌。在旋轉的蒸發(fā)器上濃縮濾出物，留下金色粘性液體(19.6g)。原樣使用該粗產物。ESIMS 311.9/313.8(25/10)[MH+]，296.9/298.8(100/34)[MH+-C4H9+CH3CN]，255.9/257.8(94/32)[MH+-C4H9]，212.0/214.0(13/5)[MH+-C4H9-CO2]。
4-(4-氯苯氧基)-哌啶鎓氯化物(29.194)向在冰-水浴中的粗氨基甲酸鹽Boc-29.194(18.6g；59.7毫摩爾)中加入三氟乙酸(40mL)。1分鐘后，在室溫攪拌反應15分鐘，然后在旋轉蒸發(fā)器上濃縮。加入乙醚(200mL)，并且用3M NaOH(3×50mL)和水(50mL)洗滌它。將產物用1M HCl(3×50mL)萃取，并且用堿3M NaOH(60mL)堿化水相。用DCM(1×50mL，然后2×25mL)萃取游離堿，干燥(MgSO4)，過濾并且濃縮，得到油。通過滴加在乙醚中的HCl(200mL HCl飽和的乙醚加150mL的乙醚)，從游離堿的甲醇(6mL)溶液中沉淀該鹽酸鹽。通過過濾收集鹽，用乙醚(100mL)洗滌，得到灰白色固體(7.97g；68％來自4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯)。ESIMS(游離堿)212.0/213.9(100/35)[MH+]。
以相同的方式制備29.193和29.195-29.196。
形成芐酯的通用步驟于室溫并且在N2下，將THF(2ml)中的4-(2-羥乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(114.7mg，0.5毫摩爾)的溶液加入至NaH(13.2mg，1.1eq.)和THF(2ml)的懸浮液中。30分鐘后，加入在THF(2ml)中的芐基溴(65.4μl，1.1eq.)的溶液。20小時之后，除去溶劑，并且傾倒入10ml的水中，用3×10ml的EtOAc，用10ml的H2O和10ml的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。除去溶劑后，由硅膠純化，得到Boc-29.84(75.5mg，47％收率)。向Boc-29.84中，加入TFA(1ml)，并且攪拌3小時。除去過量的TFA，并且用2N NaOH中和，直到pH＝13，溶解于8ml的H2O中，用5×8ml的EtOAc萃取，用10ml的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。除去溶劑，得到29.84(24.6mg，48％收率)。
由相同的反應路線制備29.96。
4-(2-芐氧基乙基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.84)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.13(m，2H)，1.45(s，9H)，1.59(m，5H)，2.67(t，2H，J＝12.1Hz)，3.50(t，2H，J＝6Hz)，4.09(d，2H，J＝12.8Hz)，4.49(s，2H)，7.26-7.35(m，5H)。
4-(2-芐氧基乙基)-哌啶(29.84)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(m，2H)，1.58(m，5H)，2.60(brs，2H)，3.04(brs，2H)，3.51(t，2H，J＝5.6Hz)，4.49(s，2H)，7.26-7.34(m，5H)。
4-芐氧基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.96)37％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.45(s，9H)，1.90(m，2H)，1.84(m，2H)，3.10(m，2H)，3.56(m，1H)，3.77(m，1H)，4.55(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)。
4-芐氧基哌啶(29.96)54％收率。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.42(brs，2H)，1.88(brs，2H)，2.56(brs，2H)，3.03(brs，2H)，3.41(m，1H)，4.55(s，2H)，7.25-7.35(m，5H)。
芳氧基甲基哌啶(J.Med.Chem，1997，40，50-59)的通用步驟哌啶-1，4-二羧酸1-叔丁酯4-乙酯(Boc-29.151)將1當量的異哌啶甲酸乙酯溶解于乙酸乙酯(無水)中并且在冰浴中冷卻至0℃。然后將1當量的Boc酸酐溶解于乙酸乙酯中，滴加到攪拌的反應混合物中并使其慢慢地升至室溫并攪拌過夜。將反應混合物傾倒入水中，然后用1份的水、0.1MHCl、飽和的碳酸氫鈉和鹽水洗滌。用硫酸鈉將此干燥，過濾且濃縮，得到清澈/無色油。
4-羥甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.204)將1當量的Boc-29.151溶解于THF(無水)中并且在冰浴中冷卻至0℃，然后向該攪拌中的溶液中滴加0.7當量的LiAlH4(THF中1M)，并且于0℃攪拌2小時。然后用水和2M的氫氧化鈉于0℃使反應混合物反應結束，并且用多孔漏斗過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水和鹽水洗滌濾出物，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。
4-甲烷磺?；趸谆哙?1-羧酸叔丁酯(39)將1當量的Boc-29.204溶解于DCM(無水)中，并且還向反應混合物中加入1.2當量的TEA，并且在冰浴中冷卻至0℃。向反應混合物中加入1.1當量的甲烷磺酰氯，并且使其慢慢地升至室溫。在氯仿和水之間分配反應混合物，并且用氯仿洗滌水相三次。合并氯仿洗滌液，并且用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到淺褐/黃色油，其在冰箱中放置轉變?yōu)榱敛枭腆w。
4-芳氧基甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯將1.1當量適宜的酚溶解于DMF(無水)中，并且在冰浴中冷卻至0℃，然后加入1.0當量的NaH，并且使其于0℃攪拌1小時，同時慢慢地升至室溫。將甲磺?；?mesylate)39溶解于最少量的DMF(無水)中，并且向反應混合物中滴加，且在油浴中加熱至60℃過夜。減壓濃縮反應混合物，然后在乙醚和0.5M的氫氧化鈉之間分配。用2份以上的0.5M氫氧化鈉、1份水和1份鹽水洗滌該醚合物，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到灰白至白色的固體。
4-芳氧基甲基哌啶將1當量Bo保護的芳氧基甲基哌啶溶解于25-30mL在二噁烷中的4M HCl中，并且于室溫攪拌2小時，此時反應已經完成。然后，減壓濃縮并且干燥反應混合物。
4-苯氧基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯MS(ES)4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯MS(ES)非離子化[MH+]，tR(方法A)＝12.1分鐘。
4-(4-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯MS(ES)非離子化[MH+]，tR(方法A)＝10.7分鐘。
4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯MS(ES)非離子化[MH+]，tR(方法A)＝12.7分鐘。
4-(3-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯MS(ES)非離子化[MH+]，tR(方法A)＝10.9分鐘。
4-(2-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯MS(ES)316.89[MH+]，tR(方法A)＝10.1分鐘。
4-苯氧基甲基哌啶；鹽酸鹽MS(ES)191.93[MH+]，tR(方法A)＝3.6分鐘。
4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶；鹽酸鹽無ms數(shù)據4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶；鹽酸鹽MS(ES)259.80[MH+]，tR(方法A)＝4.6分鐘。
4-(哌啶-4-基甲氧基)-芐腈；鹽酸鹽MS(ES)216.93[MH+]，tR(方法A)＝3.2分鐘。
3-(哌啶-4-基甲氧基)-芐腈；鹽酸鹽MS(ES)216.94[MH+]，tR(方法A)＝3.5分鐘。
2-(哌啶-4-基甲氧基)-芐腈；鹽酸鹽MS(ES)217.0[MH+]，tR(方法A)＝8.3分鐘。
苯基醚由N-Boc-羥基哌啶36和37與酚通過Mitsunobu反應，并且由N-Boc-4-羥甲基哌啶(Boc-29.204)通過甲酰?；镄纬刹⑶矣煞欲}置換來合成。芐基醚由苯基溴烷基化來制備。芐基哌啶29.28，29.29，29.81和29.82由相應的酮通過與TFA/Et3SiH的還原反應來制備。(J.Med.Chem.1992，35，4903-4910)。
實施例3非商業(yè)的哌嗪和高哌嗪(homopiperazines)29的制備反應路線3非商業(yè)的哌嗪和高哌嗪29的制備
由下面的方法制備取代的(苯基丙基)哌嗪由商購的芳基丙酸40開始，通過使用亞硫酰二氯形成?；?，與哌嗪反應并且酰胺還原，由此與LiAlH4生成胺29，或酸與單保護的哌嗪的EDC偶聯(lián)，接著脫保護并且還原為胺29。后一順序還用于制備苯基丙基高哌嗪(29.192)。還有，通過下面的方法由單Boc保護衍生物制備烷芳基哌嗪使用NaBH(OAc)3作為還原劑，用適宜的醛還原性氨化，接著脫保護HCl/MeOH，或用26.22和26.31還原性氨化。由41通過Buchwald-Hartwig偶聯(lián)制備高哌嗪29.189。由硝基苯基-哌嗪42，通過4或5個步驟制備哌嗪基乙酰胺29.200和29.206。
此外，由硫代甲基化合物29.228通過用高碘酸鈉氧化來制備1-(2-甲烷亞磺酰苯基)-哌嗪(29.238)。2-溴苯甲酸甲酯與哌嗪的SNAr得到2-哌嗪基苯甲酸酯29.232。它與氨反應生成2-哌嗪基苯甲酰胺29.239。哌嗪分別與炔丙基溴、(3-溴丙-1-炔基)-苯和4-苯基-1-丁醇的甲磺酰化物烷基化得到1-丙-2-炔基哌嗪(29.83)，1-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪(29.21)和1-(4-苯基丁基)-哌嗪(29.56)。
Boc-保護哌嗪和高哌嗪與醛還原性氨化的通用步驟4-(3-氯芐基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.24)于室溫，向在干二氯乙烷(70mL)的哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.00g，21.5毫摩爾)的溶液中加入3-氯苯甲醛(2.49mL，3.08g，21.9毫摩爾)，HOAc(2.58mL，2.71g，45.1毫摩爾)和NaBH(OAc)3(5.46g，25.8毫摩爾)。室溫攪拌3天后，加入2N NaOH(40mL)，并且層分離，且用CH2Cl2(4×50mL)萃取水層。用水(3×50mL)和鹽水(80mL)洗滌合并的有機萃取物，用MgSO4干燥。由色譜通過硅膠純化粗料，用己烷∶EtOAc混合物洗提，得到5.83g(18.8毫摩爾，87％)的標題化合物，為黃色油。MS(ES)m/z 311.0/313.0(50/18)[MH+]。tR(方法A)＝5.0分鐘。
4-芐基-順式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20.16)使用相應的3-氯芐基哌嗪步驟。由色譜通過硅膠純化后，得到標題化合物，為黃色油(收率34％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ7.40-7.18(m，5H)，3.90-3.80(m，2H)，3.81(s，2H)，2.72-2.50(m，4H)，1.45(s，9H)，1.04(d，J＝6.0Hz，6H)。
1-芐基-順式-2，6-二甲基哌嗪二鹽酸鹽(29.32)按照用HCl除去Boc的通用步驟，由4-芐基-順式-3，5-二甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯得到標題化合物，為米色固體(quant.)。MS(ES，游離堿)m/z 205.1(100)[MH+]。tR(方法B，游離堿)＝5.8分鐘。
1-丙-2-炔基哌嗪(29.83)將炔丙基溴(1.19g，10毫摩爾)和哌嗪(8.61g，100毫摩爾)溶解于THF(90ml)。在N2和回流下攪拌4小時。除去溶劑并且溶解于40ml的H2O中。用4×40ml的EtOAc萃取，并且用2×15ml的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。除去溶劑后，得到灰褐色固體29.83(285mg，23％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝2.28(t，1H，J＝2.4Hz)，2.56(m，4H)，2.92(m，4H)，3.30(d，2H，J＝2.6Hz)。
1-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪(29.21)向THF(16mL)中的哌嗪(862mg，10.0毫摩爾)溶液中，加入(3-溴丙-1-炔基)-苯(245mg，1.26毫摩爾)，然后攪拌反應混合物過夜。蒸發(fā)THF，加入水/Na2CO3，用Et2O(6×10mL)萃取混合物，用水、鹽水洗滌合并的萃取物，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。將剩余物由色譜(硅膠，MeOH/CH2Cl2)，純化，得到179mg(0.892毫摩爾，71％)的標題化合物。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.97(s，1H)，2.63(m，4H)，2.97(m，4H)，3.51(s，2H)，7.25-7.35(m，3H)，7.40-7.48(m，2H)。
1-[3-(4-氯苯基)-烯丙基]-哌嗪(29.135)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.60(brs，1H)，1.79(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，2.28-2.50(m，6H)，2.60(t，J＝7.8Hz，2H)，2.85-2.94(m，4H)，7.08-7.15(m，2H)，7.20-7.27(m，2H)。
2-哌嗪-1-基-苯甲酸甲酯(29.232)(參見J.Med.Chem.，1978，21(12)，1301-1306)10當量的哌嗪，1當量的溴化物原料10和碳酸鉀溶解于1，4-二噁烷中，并且回流過夜，然后在室溫再攪拌1天，然后將反應混合物進行后處理。濃縮反應混合物，并且在2M NaOH和氯仿之間分配。用氯仿洗滌水部分3次，并且合并有機部分，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到8g的白色固體，其含有大量的哌嗪原料。因此，再次用水洗滌物料，并且用1M HCl中和且濃縮。將此混合物與氯仿/甲醇研磨，并且由多孔斗過濾。再次用水洗滌濾出液，，并且用氯仿萃取水相4次。合并氯仿部分，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到黃色油(14％收率)，并且將其用作后面反應的粗料。MS(ES)221[MH+]，tR(方法A)＝3.56分鐘。
2-哌嗪-1-基-苯甲酰胺(29.239)將1當量的29.232溶解于MeOH(無水)，并且在Parr bomb的冰浴中冷卻至0℃，然后向混合物中通入氨氣氣泡，直到飽和。然后在油浴中將該混合物加熱至50℃過夜。濃縮物料并且使用在CHCl3中的20％MeOH作為洗脫液，由硅膠柱純化，得到灰白色固體(20％收率)并且回收作為原料。MS(ES)206[MH+]，tR(方法B)＝4.14分鐘。
1-(2-甲烷亞磺酰苯基)-哌嗪(29.238)將1當量的29.228溶解于乙腈/水中，并且在冰浴中冷卻至0℃。然后將1.5當量的高碘酸鈉以一份加入至第一混合物中，并且允許室溫下攪拌過夜。將反應混合物在氯仿和水之間分配，并且用飽和碳酸氫鈉中和，并且用六份氯仿洗滌水相，過濾且濃縮，得到黃色固體，將其用作下一步驟的粗料。MS(ES)225[MH+]，tR(方法A)＝2.07分鐘。
4-(4-硝基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(43)將1當量的哌嗪42溶解于DCM(無水)，接著1.5當量的TEA并且在冰浴中冷卻至0℃，然后向反應混合物中加入1.25當量的Boc酸酐，并且將其攪拌1小時。用一份水，一份飽和的碳酸氫鈉洗滌反應混合物，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到黃色油。MS(ES)307.9[MH+]。
4-(4-氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(44)將1當量的43溶解于甲醇(無水)，并且在氫氣氣氛下加入10％的10％Pd/C，將其在室溫下攪拌過夜。通過硅藻土過濾反應混合物，并且濃縮，得到藍/紫色油。將該油在DCM中使用1M HCl酸化，并且除去有機洗滌物。用飽和碳酸氫鈉中和水相，并且用DCM洗滌3次，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到淡紅色油，72％收率。MS(ES)277.8[MH+]。
4-(4-乙酰氨基苯基)-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.200)將1當量的15溶解于DCM(無水)，并且向反應混合物中加入1.5當量的TEA，并且在冰浴中冷卻至0℃。向反應混合物中加入1.1當量的乙酰氯，并且升至室溫，并且1小時后停止。通過減壓除去溶劑，并且在DCM和水之間分配。用DCM洗滌水相三次，并且合并所有的有機洗滌物，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到淺褐/茶色固體(91％)。MS(ES)320.3[MH+]。
4-[4-(乙?；装被?-苯基]-哌嗪-1-羧酸叔丁酯(Boc-29.206)將1當量的Boc-29.200溶解于DMF(無水)，并且在冰浴中冷卻至0℃。然后向反應混合物中加入1.5當量的NaH，并且于0℃繼續(xù)攪拌1/2小時。然后向反應混合物中加入1.2當量的甲基碘，并且再攪拌1小時。用水使反應停止，然后用乙酸乙酯洗滌水相三次。合并有機部分，用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮，得到淺褐/茶色油(94％收率)。MS(ES)334.2[MH+]。
N-甲基-N-(4-哌嗪-1-基苯基)-乙酰胺(29.206)將1當量的Boc-29.206溶解于在DCM中的25％TFA溶液，并且在氮氣氣氛下于室溫攪拌，且將其攪拌1小時。除去溶劑，并且在DCM和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配粗混合物，且用DCM洗滌水相三次。合并有機洗滌物，并且用硫酸鈉干燥，過濾且濃縮。濃縮水相，并且與DMC/MeOH研磨。有機層與前面的有機洗滌物合并在一起，得到淺黃色固體(71％收率)。MS(ES)234.2[MH+]。
N-(4-哌嗪-1-基苯基)-乙酰胺(29.200)按照29.206的步驟，由Boc-29.200制備29.200，87％收率，淺黃色固體。MS(ES)220.1[MH+]。
實施例4中間產物7的合成對于在C-6位含有苯氧基亞甲基、烷氧亞甲基，或肟醚的吡咯并[2，3-d]嘧啶的關鍵中間產物為溴化物7，其由氰乙酸乙酯和氯代丙酮(反應路線4)用6個步驟制備。烷基化產物2作為1，3-二氧戊環(huán)保護，然后通過與苯甲脒反應生成嘧啶環(huán)。通過與HCl水溶液反應產生吡咯環(huán)的環(huán)化，并且與POCl3回流生成氯化物5。吡咯的Boc保護，接著與NBS自由基溴化，得到溴化物7。
反應路線4.溴化物7的合成
2-氰基-4-氧代戊酸甲酯(1)向冰冷卻(0℃)的在MeOH(20mL)中的氰乙酸乙酯(6.58g，58.1毫摩爾)溶液中，緩慢地加入NaOMe(25％w/v；58.1毫摩爾)的溶液。10分鐘后，緩慢地加入氯代丙酮(5mL；62.8毫摩爾)。4小時后，除去溶劑。用EtOAc(100mL)稀釋該褐色油，用H2O(100mL)洗滌。干燥有機部分，過濾且濃縮，得到褐色油(7.79g；79％)。該油為甲基/乙基酯產物(9/1)的混合物，并且在沒有進一步純化下使用。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz)，2.44(s，3H)，3.02(dd，1H，J＝15.0，7.0Hz)，3.42(dd，1H，J＝15.0，7.1Hz)，3.62(s，3H)，3.91(dd，1H，J＝7.2，7.0Hz)，4.24(q，J＝7.2Hz)。
2-氰基-3-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基)-丙酸甲酯(2)使用Seela andLüpke步驟。由此，在TsOH(100mg)的存在下，用乙二醇(4mL，64.4毫摩爾)對酮(1)(5.0g，32.2毫摩爾)的保護，提供2，在快速色譜(SiO2；3/7EtOAc/Hex，Rf0.35)后為油狀物(5.2g，81.0％)。其還含有～5％的乙基酯1HNMR(200MHz，CDCl3)δ1.26(t，J＝7.1Hz)，1.35(s，3H)，2.32(dd，1H，J＝15.0，7.0Hz)，2.48(dd，1H，J＝15.0，7.1Hz)，3.62(dd，1H，J＝7.2，7.0Hz)，3.79(s，3H)，3.98(s，4H)，4.24(q，J＝7.2Hz)；MS(ES)200.1(M++1)。
6-氨基-5-(2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)-2-基甲基)-2-苯基嘧啶-4-醇(3)將在干DMF(15mL)中的乙縮醛(2)(1g，5.02毫摩爾)，苯甲脒(786mg，5.02毫摩爾)和DBU(1.5mL，10.04毫摩爾)溶液加熱至85℃15小時。用CHCl3(30mL)稀釋混合物，并且用0.5N NaOH(10mL)和H2O(20mL)洗滌。干燥有機部分，過濾且濃縮，得到褐色油。進行快速色譜(SiO2；1/9EtOAc/CH2Cl2，Rf0.35)，但材料在柱子中結晶。用MeOH洗滌硅膠。濃縮含有產物(3)的級分，并且在沒有進一步純化下使用(783mg，54.3％)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.38(s，3H)，3.60-3.15(m，2H)，3.98(s，4H)，5.24(brs，2H)，7.45(m，3H)，8.24(m，2H)；MS(ES)288.1(M++1)。
6-甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-醇鹽酸鹽(4)于室溫攪拌在1N HCl(40mL)中的乙縮醛3(700mg，2.44毫摩爾)的溶液2小時。過濾得到的淤漿，得到HCl鹽，為茶色固體(498mg，78.0％)1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.25(s，3H)，6.17(s，1H)，7.45(m，3H)，8.05(m，2H)，11.78(s，1H)；MS(ES)226.1(M++1)。
4-氯-6-甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶鹽酸鹽(5)將4(4.0g，17.76毫摩爾)和磷酰氯(125mL)的異質混合物加熱至回流。14小時后，將均勻溶液冷卻至室溫，并且真空濃縮，得到黑色油。向油中加入水，并且使混合溫熱。過濾得到的固體，用水洗滌，并且室溫干燥，得到4.22g的褐色固體(97％)。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ2.43(s，3H)，6.31(s，1H)，7.49(m，3H)，8.34(m，2H)。
4-氯-6-甲基-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(6)將重碳酸二叔丁酯(5.37g，24.6毫摩爾)和二甲氨基吡啶(1.13g，9.2毫摩爾)加入至含有(5)(1.50g，6.15毫摩爾)和吡啶(30mL)的溶液中。20小時后，濃縮反應混合物，并且在CH2Cl2和水之間分配剩余物。分離CH2Cl2層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮，得到黑色固體?？焖偕V(SiO2；1/9EtOAc/己烷，Rf0.40)得到1.70g白色固體(80％)。mp＝175-177℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.76(s，9H)，2.66(s，3H)，6.39(s，1H)，7.45(m，3H)，8.50(m，2H)；MS(ES)344.1(M++1)。
6-溴甲基-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(7)將N-溴琥珀酸酰胺(508mg，2.86毫摩爾)和AIBN(112mg，0.68毫摩爾)加入至含有6(935mg，2.71毫摩爾)和CCl4(50mL)的溶液中。將溶液加熱至回流。2小時后，將反應混合物冷卻至室溫，且真空濃縮，得到白色固體?？焖偕V(SiO2；1/1 CH2Cl2/己烷，Rf0.30)得到960mg的白色固體(84％)。mp＝155-157℃；1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.79(s，9H)，4.93(s，2H)，6.76(s，1H)，7.48(m，3H)，8.52(m，2H)；MS(ES)423.9(M++1)。
實施例5C-6苯氧亞甲基衍生物7中的芐基溴化物容易被酚鹽所置換，得到8。通過與在DMSO中的胺加熱，置換在C-4位的氯化物，并且除去Boc基團，得到A2B拮抗劑9.1-9.51(反應路線5)。
反應路線5.C-6苯氧亞甲基衍生物9.1-9.51的制備
表1.A2B拮抗劑9.1-9.51。


用酚置換溴化物的通用步驟4-氯-6-苯氧基甲基-2-苯基-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(8.1)將苯酚鈉三水合物(173mg，1.02毫摩爾)一份加入至溶解于CH2Cl2(5mL)和DMF(10mL)中的溴化物(7)(410mg，0.97毫摩爾)的溶液中。2小時后，在CH2Cl2和水之間分配反應溶液。用CH2Cl2萃取水層。用水洗滌合并的CH2Cl2層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮，得到黃色固體。快速色譜(SiO2；1/6EtOAc/己烷，Rf0.30)得到210mg白色固體(50％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.76(s，9H)，5.45(s，2H)，6.83(s，1H)，7.03(m，3H)，7.34(m，2H)，7.48(m，3H)，8.53(m，2H)；MS(ES)436.2(M++1)。
用胺置換氯化物的通用步驟N-[2-(6-苯氧基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(9.1)向將含有(8.1)(85mg，0.20毫摩爾)，N-乙?；叶?201mg，1.95毫摩爾)和DMSO(3mL)的溶液加熱至100℃。1小時后，將溫度升高至130℃。3小時后，將反應混合物冷卻至室溫，并且在EtOAc和水之間分配。用EtOAc(2×)萃取水層。用水洗滌合并的EtOAc層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮?？焖偕V(SiO2；1/10EtOH/CHCl3，Rf0.25)得到73mg(93％)白色泡沫狀固體，mp.196-197℃。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，3.36(m，2H)，3.61(m，2H)，5.12(s，2H)，6.59(s，1H)，6.89-7.09(m，3H)，7.20-7.50(m，5H)，7.57(brt，1H)，8.03(brt，1H)，8.39(m，2H)，11.81(br s，1H)；MS(ES)402.6(MH+)。tR(方法A)＝3.6分鐘。
以相同的方法制備下面的化合物9.2-9.512-{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-2-基}-乙醇(9.2)MS(ES)449.0(M++1)。
3-(S)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1-苯基乙醇(9.3)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8，27(m，2H)，7.35(m，8H)，7.06(m，1H)，6.87(m，1H)，6.51(m，2H)，6.23(s，1H)，5.67(m，1H)，5.06(m，1H)，4.52(s，2H)，4.20-4.00(m，1H)，3.90-3.60(m，1H)。MS(ES)471.0(M++1)。
2-(R)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-1-苯基乙醇(9.4)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ8.27(m，2H)，7.32(m，8H)，7.06(m，1H)，6.88(m，1H)，6.54(m，2H)，6.23(s，1H)，5.66(m，1H)，5.07(m，1H)，4.56(s，2H)，4.20-4.00(m，1H)，3.90-3.70(m，1H)。MS(ES)471.0(M++1)。
3-(S)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1，2-二醇(9.5)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ8.27(m，2H)，7.39(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.2Hz)，7.02(m，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.57(s，1H)，5.09(s，2H)，3.99-3.86(m，1H)，3.86-3.64(m，2H)，3.56(d，2H，J＝5.2Hz)。MS(ES)425.0(M++1)。
3-(R)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1，2-二醇(9.6)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ8.26(m，2H)，7.39(m，3H)，7.22(dd，1H，J＝8.2Hz)，7.02(m，1H)，6.96-6.86(m，2H)，6.57(s，1H)，5.09(s，2H)，4.00-3.86(m，1H)，3.86-3.65(m，2H)，3.56(d，2H，J＝5.3Hz)。MS(ES)425.0(M++1)。
2-(R)-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基戊-1-醇(9.7)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ8.27(m，2H)，7.38(m，3H)，7.10(m，1H)，6.90(m，1H)，6.54(m，2H)，6.37(s，1H)，5.30-5.10(m，1H)，4.71-4.45(m，2H)，4.00-3.85(m，1H)，3.80-3.65(m，1H)，1.89-1.65(m，1H)，1.65-1.50(m，1H).，1.01(d，3H，J＝6.6Hz)，0.97(d，3H，J＝6.6Hz)。MS(ES)451.0(M++1)。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙酸甲酯(9.8)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ8.32(m，2H)，7.39(m，3H)，7.23(dd，1H，J＝8.1Hz)，7.02(m，1H)；6.92(m，2H)，6.58(s，1H)，5.06(s，2H)，4.10(m，1H)，3.93(m，1H)，3.72(m，1H)，3.69(s，3H)，3.38(m，1H)，2.64(m，1H)，2.49(br d，2H，J＝6.2Hz)，2.18(m，1H)，1.65(m，1H)。MS(ES)477.1(M++1)。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙酸(9.9)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ8.32(m，2H)，7.40(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.2Hz)，7.07(m，1H)，6.95(m，2H)，6.69(s，1H)，5.14(s，2H)，4.25-4.15(m，1H)，4.12-3.99(m，1H)，3.92-3.78(m，1H)，3.38(m，1H)，2.64(m，1H)，2.49(m，2H)，2.18(m，1H)，1.65(m，1H)。MS(ES)463.0(M++1)。
2-{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-吡咯烷-3-基}-乙酰胺(9.10)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ8.35(m，2H)，7.39(m，3H)，7.25(dd，1H，J＝8.0Hz)，7.06(m，1H)，6.96(m，2H)，6.69(s，1H)，5.14(s，2H)，4.14(dd，1H，J＝10.6 & 7.0Hz)，4.02(m，1H)，3.83(m，1H)，3.53(m，1H)，2.72(m，1H)，2.42(d，2H，J＝7.4Hz)，2.26(m，1H)，1.69(m，1H)。MS(ES)462.2(M++1)。
N-{2-[6-(4-氟苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.11)MS(ES)420(M++H)；tR(方法A)＝6.8分鐘。
N-{2-[6-(4-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.12)MS(ES)432(M+)；tR(方法A)＝6.4分鐘N-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.13)MS(ES)436(M+)；tR(方法A)＝7.7分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(吡啶-3-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}-乙酰胺(9.14)MS(ES)403(M++H)；tR(方法A)＝3.8分鐘。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-氮雜環(huán)丁烷-3-基}-甲醇(9.15)MS(ES)421(M+)；tR(方法A)＝9.5分鐘。
N-{2-[6-(2-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.16)MS(ES)436(M+)；tR(方法A)＝8.6分鐘。
N-[2-(2-苯基-6-間-甲苯氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(9.17)MS(ES)416(M+)；tR(方法A)＝8.6分鐘。
N-{2-[6-(3-溴苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.18)MS(ES)480/482(91/100)[MH+]；tR(方法B)＝6.0分鐘。
3-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯甲酸甲酯(9.19)黃色固體，mp.80-85℃(分解)；MS(ES)459.9[MH+]；tR(方法A)＝6.8分鐘。嘧啶-7-基]-乙酸乙酯(9.20)MS(ES)522(M+)；tR(方法A)＝10.6分鐘。
N{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-7-(6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.21)MS(ES)622(M+)；tR(方法A)＝11.3分鐘。
N-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-7-(3，4-二羥基-5-甲氧基四氫呋喃-2-基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.22)MS(ES)582(M+)；tR(方法A)＝8.0分鐘。
N-{2-[6-(2-氧-2H-吡啶-1-基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.23)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.78(s，3H)，3.32(m，2H)，3.59(m，2H)，5.14(s，2H)，6.27(dd，1H，J＝6.6，6.6Hz)，6.34(s，1H)，6.43(d，1H，J＝8.8Hz)，7.44(m，5H)，7.76(d，1H，J＝6.9Hz)，8.00(brt，1H)，8.38(m，2H)；MS(ES)403.1(M++1)。
N-{2-[6-(4-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.24)1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ1.79(s，3H)，3.56(m，2H)，3.61(m，2H)，5.13(s，2H)，6.60(s，1H)，7.05(d，2H，J＝9.2Hz)，7.34(d，2H，J＝9.2Hz)，7.60(m，3H)，7.57(brt，1H)，8.03(brt，1H)，8.40(m，2H)；MS(ES)436.1[MH+]。
1-甲基-3-[2-(6-苯氧基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-脲(9.25)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ2.64(s，3H)，3.51(t，2H，J＝6.0Hz)，3.82(t，2H，J＝6.0Hz)，5.19(s，2H)，6.60(s，1H)，6.97(dd，1H，J＝7.4Hz)，7.06(d，2H，J＝7.8Hz)，7.32(m，2H)，7.44(m，3H)，8.39(m，2H)；MS(ES)416.9(M++1)；tR(方法A)＝6.1分鐘。
N-{2-[6-(3-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.26)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.75(s，3H)，3.56(m，2H)，3.75(s，3H)，3.87(m，2H)，4.88(s，2H)，5.80(brs，1H)，6.35(d，3H，J＝6.2Hz)，6.50(d，1H，J＝6.6Hz)，7.10(d，1H，J＝7.2Hz)，7.40(m，3H)，8.36(m，2H)10.47(brs，1H)；MS(ES)432.0(M++1)。
N-{2-[6-(3-氨基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.27)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.78(s，3H)，3.57(m，2H)，3.75(s，3H)，3.88(m，2H)，5.02(s，2H)，5.90(brs，1H)，6.20-6.60(m，4H)，7.04(m，2H)，7.44(m，3H)，8.38(m，2H)9.45(brs，1H)。
N-{2-[6-(3-乙酰氨基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.28)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.83(s，3H)，2.10(s，3H)，3.50(t，2H，J＝6.0Hz)，3.80(t，2H，J＝6.2Hz)，5.14(s，2H)，6.55(s，1H)，6.76(m，1H)，7.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.20(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.40(m，3H)，8.37(m，2H)。
2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(9.29)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ3.15(t，2H，J＝5.8Hz)，3.55(t，2H，J＝5.4Hz)，5.17(s，2H)，6.59(s，1H)，7.00(m，2H)，7.08(s，1H)，7.26(dd，1H，J＝8.4，8.4Hz)7.42(m，3H)，8.34(m，2H)；MS(ES)395.0(M++1)；tR(方法A)＝8.4分鐘。
(2S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-4-甲基戊-1-醇(9.30)MS(ES)451.0(M++1)；tR(方法A)＝10.5分鐘。
(2R)-1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(9.31)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.25(d，3H，J＝6.2Hz)，3.54-3.79(m，2H)，4.12(m，1H)，5.15(s，2H)，6.60(s，1H)，6.95(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.42(m，3H)，8.32(m，2H)；MS(ES)409.0(M++1)；tR(方法A)＝8.7分鐘。
(2S)-1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-2-醇(9.32)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.25(d，3H，J＝6.2Hz)，3.54-3.79(m，2H)，4.12(m，1H)，5.15(s，2H)，6.60(s，1H)，6.95(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝7.8，7.8Hz)，7.42(m，3H)，8.32(m，2H)；MS(ES)409.0(M++1)；tR(方法A)＝8.7分鐘。
2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙烷-1，3-二醇(9.33)1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ3.86(d，4H，J＝5.8Hz)，4.57(t，1H，J＝5.4Hz)，5.18(s，2H)，6.64(s，1H)，6.95(m，2H)，7.07(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，8.20(dd，1H，J＝8.2，8.2Hz)，7.43(m，3H)，8.32(m，2H)；MS(ES)425.0(M++1)；tR(方法A)＝7.7分鐘。
1-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-3-甲基脲(9.34)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.57(d，3H，J＝4.8Hz)，3.55(m，2H)，3.83(m，2H)，4.85(s，2H)，5.52(brs，1H)，6.00(brs，1H)，6.38(s，1H)，6.64(m，1H)，6.73(dd，1H，J＝1.8，1.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.8Hz)，7.14(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.40(m，3H)，8.34(m，2H)，10.64(brs，1H)；MS(ES)451.0(M++1)；tR(方法A)＝8.0分鐘。
2-{[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸甲酰胺(9.35)1H NMR(200MHz，CD3OD+DMSO-d6)δ1.40-1.70(m，6H)，2.43(s，3H)，3.50-3.90(m，2H)，4.10(m，1H)，4.45(m，2H)，3.83(m，2H)，5.20(s，2H)，6.58(s，1H)，7.04(m，2H)，7.10(dd，1H，J＝2.2，2.2Hz)，7.29(dd，1H，J＝8.2，8.2Hz)，7.44(m，3H)，8.38(m，2H)；MS.(ES)505.0(M++1)；tR(方法A)＝9.7分鐘。
反式-2-{[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-甲基}-環(huán)己醇(9.36)1H NMR(200MHz，CDCl3)δ1.00-2.00(m，9H)，2.93(m，1H)，3.66(m，2H)，4.73(d，2H，J＝2.8Hz)，4.90(brs，1H)，6.00(brs，1H)，5.41(brs，1H)，6.37(s，1H)，6.57(ddd，1H，J＝1.0，2.6，8.2Hz)，6.66(dd，1H，J＝2.6，2.6Hz)，6.93(ddd，1H，J＝0.8，1.8，7.9Hz)，7.13(dd，1H，J＝8.0，8.0Hz)，7.38(m，3H)，8.23(m，2H)，11.23(brs，1H)；MS(ES)463/465(MH+)；tR(方法A)＝10.0分鐘。
(R)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇(9.37)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.36(d，3H，J＝7Hz)，1.44(s，1H)，3.71(dd，1H，J＝7.2，3.8Hz)，3.90(dd，1H，J＝8.2，2.8Hz)，4.44-4.67(m，3H)，5.17-5.35(m，1H)，6.32(s，1H)，6.42-6.57(m，2H)，6.76-6.94(m，2H)，7.00-7.14(m，1H)，7.29-7.44(m，3H)，8.14-8.32(m，2H)；MS(ES)409.0/411.1(100/35)[MH+]；tR(方法A)＝8.9分鐘。
(S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇(9.38)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.37(d，3H，J＝7Hz)，144(s，1H)，3.72(dd，1H，J＝7.4，3.6Hz)，3.90(dd，1H，J＝8，3Hz)，4.40-4.70(m，3H)，5.28(brd，1H，J＝5.4Hz)，6.33(s，1H)，6.43-6.60(m，2H)，6.76-6.94(m，2H)，7.02-7.14(m，1H)，7.30-7.45(m，3H)，8.14-8.32(m，2H)；MS(ES)409/411(100/35)[MH+]；tR(方法A)＝8.9分鐘。
3-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-丙-1-醇(9.39)MS(ES)409/411[MH+]；tR(方法A)＝8.4分鐘。
(R)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁-1-醇(9.40)MS(ES)437/439[MH+]；tR(方法A)＝9.7分鐘。
(S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-3-甲基-丁-1-醇(9.41)MS(ES)437/439[MH+]；tR(方法A)＝9.7分鐘。
(R)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-苯基乙醇(9.42)MS(ES)471/473[MH+]；tR(方法A)＝9.8分鐘。
(S)-2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-2-苯基乙醇(9.43)MS(ES)471/473[MH+]；tR(方法A)＝9.8分鐘。
{1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌啶-3-基}-甲醇(9.44)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.4-2.00(m，5H)，3.52(d，2H1，J＝7.6Hz)，3.78-3.86(m，1H)，4.02-4.22(m，2H)，4.50(dd，2H，J＝11.6，3.2Hz)，635-6.50(m，2H)，6.54(brs，1H)，6.83-6.94(m，1H)，7.05(t，1H，J＝8.2Hz)，7.28-7.44(m，3H)，8.18-8.31(m，2H)；MS(ES)449/451[MH+]；tR(方法A)＝10.3分鐘N-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-5-二甲氨基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(9.45)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.61(s，3H)，2.30(s，6H)，3.43-3.60(m，4H)，374-3.93(m，2H)，4.53(brs，2H)，6.34-6.50(m，2H)，6.83-6.95(m，1H)，7.07(t，1H，J＝8.4Hz)，7.25-7.45(m，3H)，7.53-7.71(m，1H)，8.22-8.40(m，2H)，9.57-9.78(m，1H)；MS(ES)493/495[MH+]；tR(方法A)＝7.2分鐘。
2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-5-二甲氨基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙醇(9.46)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.29(s，6H)，3.50(s，2H)，3.71-3.84(m，2H)，3.85-3.97(m，2H)，4.44(s，2H)，6.33-6.49(m，2H)，6.83-6.95(m，1H)，7.07(t，1H，J＝8.2Hz)，7.20-7.42(m，4H)，8.18-8.31(m，2H)，9.77(brs，1H)；MS(ES)452/454[MH+]；tR(方法A)＝7.0分鐘。
N-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]乙烷-二胺(9.47)MS(ES)394/396[MH+]。
3-{2-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}-1，1-二甲脲(9.48)向在DCM(5mL)和DMF(1mL)中的9.47(20mg)和TEA(100mg)的溶液中，于0℃滴加在DCM(3mL)中的ClC(O)N(CH3)2(100mg)溶液，同時攪拌。加入后，繼續(xù)攪拌2小時，并且用飽和的NaHCO3水溶液洗滌混合物兩次，用鹽水洗滌一次，用MgSO4干燥，然后濃縮。由制備性TLC(硅膠，EtOAc/己烷＝2/1)純化剩余物，得到灰白色泡沫(7mg，31％)。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ2.70(s，6H)，3.55-3.68(m，2H)，3.82-3.94(m，2H)，4.82(s，2H)，5.40(t，1H，J＝5.2Hz)，6.30(brs，1H)，6.42(s，1H)，6.55-6.78(m，2H)，6.90-6.95(m，1H)，7.08-7.20(m，1H)，7.18-7.48(m，3H)，8.28-8.40(m，2H)，10.90(brs，1H)；MS(ES)465/467[MH+]。
1-{4-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]-哌嗪-1-基}-乙酮(ethanone)(9.49)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ2.18(s，3H)，3.61-3.77(m，2H)，3.77-3.90(m，2H)，4.00-4.10(m，2H)，4.10-4.20(m，2H)，4.62(brs，2H)，6.40-6.54(m，3H)，6.86-6.95(m，1H)，7.08(t，1H，J＝8.2Hz)，7.32-7.45(m，3H)，8.25-8.39(m，2H)；MS(ES)462/464[MH+]；tR(方法A)＝9.8分鐘。
1-[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]氮雜環(huán)丁烷-3-醇(9.50)MS(ES)407/409[MH+]；tR(方法A)＝8.6分鐘。
N-(2-{[6-(3-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基]甲氨基乙基}乙酰胺(9.51)MS(ES)450/452[MH+]；tR(方法A)＝8.5分鐘。
實施例6C-6烷氧亞甲基衍生物烷氧亞甲基衍生物方便地通過7中的溴化物與醇的銀介導置換來制備。由中間產物10通過Boc去除、C-4氯化物置換和磺?；?反應路線6)制備一系列的哌啶磺酰胺15反應路線6銀介導的溴化物置換和磺酰胺15的合成
銀介導的溴化物置換的通用步驟6-(1-叔-丁氧基羰基哌啶-基氧基甲基)-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(10)將溴化物7(4.54g，10毫摩爾)和N-Boc-哌啶-4-醇(13.32g)溶解于DCM(120mL)中，并且用AgOTf(3.55g)在N2下室溫處理18小時。通過過濾除去反應混合物中的固體，并且用DCM(2×20mL)洗滌。用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌濾出液，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。通過快速色譜(硅膠，EtOAc/己烷＝1∶2)純化粗產物，得到4.339g(82％)的標題化合物，為白色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45(s，9H)，1.50-1.65(m，2H)，1.70-1.98(m，11H)，3.30-3.50(m，2H)，3.70-3.90(m，3H)，4.95(s，2H)，6.70(s，1H)，7.46-7.49(m，3H)，8.49-8.53(m，2H)。
4-氯-2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(11)按照合成14的步驟，制備11，29％收率。
4-[2-乙酰氨基乙氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(12)攪拌芳基氯(1.3g)，DMSO(20mL)，N-酰基亞乙基二胺(3.0g)和NaHCO3(2g)，并且在氮氣下加熱至90℃過夜。然后將反應混合物冷卻至室溫，并且用水(60ml)稀釋。用EtOAc萃取得到的淤漿三次。用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。得到1.46g(97％)的褐色固體。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.44(s，9H)，1.50-1.64(m，2H)，1.80(s，2H)，1.82-1.92(m，2H)，2.84-3.08(m，3H)，3.18-3.42(m，4H)，3.45-3.70(m，4H)，3.78-3.95(m，3H)，4.46(s，2H)，5.76(t，1H，J＝5.6Hz)，6.25(s，2H)，7.19(t，1H，J＝6.2)，7.38-7.56(m，3H)，8.43-8.46(m，2H)，10.19(brs，1H)；MS(ES)509.0[MH+]。
6-(1-苯磺?；哙?4-基氧基甲基)-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13.1)按照合成15.3的步驟，制備13.1，95％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.75-2.90(m，2H)，3.03-3.36(m，3H)，4.45(s，2H)，6.40(s，1H)，7.30-7.70(m，6H)，7.71-7.77(m，2H)，8.01-8.06(m，2H)，10.08(brs，1H)。
6-(1-芐磺酰基哌啶-4-基氧基甲基)-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(13.2)按照合成15.3的步驟，制備13.2，83％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.70(m，2H)，1.70-1.90(m，2H)，2.90-3.00(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.30-3.45(m，1H)，4.19(s，2H)，4.52(s，2H)，6.45(s，1H)，7.30-7.45(m，5H)，7.45-7.53(m，3H)，8.01-8.06(m，2H)，10.08(brs，1H)。
N-{2-[2-苯基-6-(哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺三氟乙酸鹽(14)在5％TFA/DCM(4mL)中攪拌化合物12(0.23g)。真空干燥后，得到白色泡沫(0.19g)，產率定量。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.63(s，3H)，1.66-2.00(m，2H)，2.78-3.00(m，2H)，3.00-3.20(m，2H)，3.30-3.48(m，2H)，3.50-3.60(m，1H)，3.63-3.75(m，2H)，4.13(s，2H)，6.30(s，1H)，7.20-7.40(m，3H)，8.13-8.17(m，2H)；MS(ES)408.8[MH+]。
N-(2-{6-[1-(苯磺?；?哌啶4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(15.1)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由13.1制備15.1，37％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.45-1.59(m，2H)，1.67(s，3H)，2.75-2.87(m，2H)，3.03-3.26(m，4H)，3.27-3.35(m，1H)，3.57-3.62(m，2H)，3.83-3.92(m，2H)，4.36(s，2H)，5.74(t，1H，J＝5.6Hz)，6.22(s，1H)，6.96(t，1H，J＝5.6Hz)，7.40-7.54(m，3H)，7.55-7.62(m，3H)，7.68-7.72(m，2H)，8.37-8.45(m，2H)，10.09(brs，1H)；MS(ES)546.8[MH+]。
N-(2-{6-[1-(芐磺?；?哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(15.2)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由13.2制備15.2，68％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41-1.51(m，2H)，1.57-1.67(m，2H)，1.84(s，3H)，2.17-2.95(m，2H)，3.11-3.23(m，2H)，3.27-3.32(m，1H)，3.59-3.64(m，2H)，3.85(m，2H)，4.14(s，2H)，4.41(s，2H)，6.18(brs，1H)，6.28(s，1H)，6.92(t，1H，J＝5.0Hz)，7.30-7.40(m，5H)，7.40-7.58(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.55(brs，1H)；MS(ES)562.7[MH+]。
N-(2-{6-[1-(4-氰基苯磺酰基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(15.3)攪拌在THF(6mL)和DCM(6mL)中的胺14(62mg)和NEt3(0.1mL)并且冷卻至5℃。由注射器滴加4-氰基苯磺酰氯(30mg)，并且于室溫繼續(xù)攪拌2小時，然后濃縮反應混合物。將剩余物重新溶解于DCM中，并且用飽和的NaHCO3，鹽水洗滌，用MgSO4干燥。除去溶劑后，由制備性TLC(硅膠，DCM/MeOH＝12/1)純化粗產物，得到16mg(36％)的15.3，為灰白色泡沫。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.67(m，2H)，1.80(s，3H)，2.94-3.20(m，4H)，3.32-3.46(m，1H)，3.50-3.70(m，2H)，3.80-3.95(m，2H)，4.47(s，2H)，5.72(brs，1H)，6.22(s，1H)，6.81(brs，1H)，7.20-7.38(m，3H)，7.75-7.90(m，4H)，8.37-8.40(m，2H)，9.37(brs，1H)；MS(ES)574.1[MH+]。
實施例7N-烷基哌啶衍生物通過11的烷基化和通過使用NaBH(OAc)3作為還原劑的還原性胺化14來制備N-烷基哌啶衍生物17.1-17.19(反應路線7)。
反應路線7.N-烷基哌啶衍生物17.1-17.19的合成 烷基化11→16的通用步驟在N2下，于室溫攪拌在無水DMF中的化合物11(49mg)烷基溴化物和碳酸鉀(100mg)3小時。然后真空中除去DMF。在DCM和水之間分配剩余物。分離水相并且用DCM萃取兩次。用飽和的碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的DCM層，并且用MgSO4干燥。除去溶劑后，由TLC(硅膠，100％EtOAc)純化粗產物。
按照此方式制備下列化合物4-氯-2-苯基-6-(1-芐基哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.1)57％收率。
4-氯-2-苯基-6-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基甲基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.2)31％收率。
4-氯-2-苯基-6-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.3)55％收率。
4-氯-2-苯基-6-[1-(4-溴芐基)哌啶-4-基氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.4)95％收率。
N-{2-[6-(1-芐基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺(17.1)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由16.1制備17.1，5％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.52-1.65(m，2H)，1.74-1.92(m，5H)，2.15-2.25(m，2H)，2.62-2.78(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，3.45(s，2H)，3.56-3.68(m，2H)，3.82-3.95(m，2H)，4.20(s，2H)，5.67(t，1H，J＝5.4Hz)，6.25(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.42-7.48(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.34(brs，1H)；MS(ES)499.2(M++1)。
N-{2-[6-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺(17.2)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由16.2制備17.2，23％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.41-1.58(m，2H)，1.57-1.67(m，2H)，1.77(s，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.16-2.26(m，2H)，2.53-2.61(m，2H)，2.76-2.84(m，4H)，3.34-3.42(m，1H)，3.57-3.63(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.60(s，2H)，5.57(t，1H，J＝5.8Hz)，6.25(s，1H)，7.06(brs，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.40-7.58(m，3H)，8.40-8.44(m，2H)，9.15(brs，1H)；MS(ES)513.0(M++1)。
N-[2-{6-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基]乙酰胺(17.3)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由16.2制備17.3，18％收率。
1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.57-1.67(m，2H)，1.77(s，3H)，1.80-1.98(m，4H)，2.00-2.18(m，2H)，2.34(t，2H，J＝7.6Hz)，2.62(t，2H，J＝8.4Hz)，2.68-2.84(m，2H)，3.34-3.46(m，1H)，3.57-3.64(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.61(s，2H)，5.53(t，1H，J＝5.4Hz)，6.24(s，1H)，7.07(brs，1H)，7.20-7.38(m，5H)，7.40-7.58(m，3H)，8.40-8.44(m，2H)，8.97(brs，1H)；MS(ES)527.2(M++1)。
N-(2-{6-[1-(4-溴芐基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(17.4)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由16.4制備17.4，32％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.65(m，2H)，1.76-1.96(m，5H)，2.05-2.20(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.43(s，2H)，3.54-3.62(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.50(s，2H)，5.67(t，1H，J＝5.4Hz)，6.25(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.21(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.51(m，5H)，8.39-8.44(m，2H)，9.70(brs，1H)；MS(ES)576.9(M++1)。
2-[6-(1-芐基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]乙酰胺(17.5)按照C-4氯化物置換的通用步驟，使用甘氨酰作為胺，由16.1制備17.5，43％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.60-1.78(m，2H)，1.80-1.95(m，2H)，2.08-2.16(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.28-3.39(m，1H)，3.47(s，2H)，4.38(d，2H，J＝5.4Hz)，4.57(s，2H)，5.50-5.70(m，2H)，6.25(s，1H)，6.47(brs，1H)，7.20-7.40(m，5H)，7.42-7.48(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.34(brs，1H)。
N-(2-{2-苯基-6-[1-(3-苯基烯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(17.6)按照烷基化11→16的通用步驟，由14制備17.6，4％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.57-1.76(m，2H)，1.78(s，3H)，1.82-2.00(m，2H)，2.74-2.92(m，2H)，3.20-3.38(m，2H)，3.40-3.50(m，1H)，3.52-3.64(m，2H)，3.82-3.94(m，2H)，4.56(s，2H)，5.29(s，2H)，5.69(brs，1H)，6.16-6.34(m，2H)，6.59(d，1H，J＝15.4Hz)，7.01(brs，1H)，7.30-7.40(m，5H)，7.40-7.50(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)，9.40(brs，1H)；MS(ES)525.2[MH+]。
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.7)按照C-4氯化物置換的通用步驟，制備17.7，70％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48-1.67(m，2H)，1.70-1.90(m，5H)，2.23(t，2H，J＝9.2Hz)，2.50-2.61(m，2H)，2.78-2.94(m，4H)，3.18-3.26(m，1H)，3.54-3.60(m，2H)，3.83-3.91(m，2H)，4.44(s，2H)，5.73(t，1H，J＝6.0Hz)，6.26(s，1H)，7.11-7.34(m，5H)，7.42-7.51(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.30(brs，1H)；MS(ES)546.8(M++1)。
N-[2-(-6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺甲磺酸鹽(17.7MsOH)將17.7(315mg)溶解于甲醇(5mL)中，并且冷卻至5℃。加入在甲醇(5mL)中的甲磺酸(57mg)。然后用異丙醚(20mL)稀釋得到的溶液，并且放置于冰箱中過夜。過濾后得到白色固體(82mg)。真空(浴溫10℃)濃縮母液，得到淡褐色油。在無水的異丙醚中攪拌得到的油1小時，得到246mg淡褐色固體。合并兩批產物，并且在無水乙醚中攪拌，得到324mg(88％收率)的淡褐色固體，mp.153-156℃。1H-NMR(200MHz，CD3OD)δ1.80-2.18(m，5H)，2.20-2.40(m，2H)，2.65-2.90(m，5H)，3.20-3.60(m 10H)，3.70-3.85(m，1H)，4.75(s，2H)，6.80(brs，1H)，7.25-7.40(m，2H)，7.40-7.51(m，2H)，7.60-7.80(m，3H)，8.16-8.35(m，2H)；tR(方法A)＝11.15min；MS(ES)546.9[MH+]。還原性胺化14的通用步驟于室溫攪拌在MeOH(6mL)中的哌啶14(60mg，0.15毫摩爾)，乙醛(45mg，0.29毫摩爾)和NaBH(OAc)3(67mg，0.32毫摩爾)。過濾反應混合物，并且直接將濾出物裝入TLC板上并且用DCM/MeOH＝4/1展開。
根據該步驟制備17.8-17.18。
N-[2-(6-{1-[2-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.8)10％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.72(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-1.96(m，2H)，2.26-2.42(m，2H)，2.55-2.68(m，2H)，2.70-2.86(m，4H)，3.22-3.40(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.83-3.91(m，2H)，4.49(s，2H)，5.75(t，1H，J＝6.0Hz)，6.26(s，1H)，7.00-7.15(m，2H)，7.15-7.25(m，3H)，7.40-7.55(m，3H)，8.40-8.44(m，2H)，9.98(brs，1H)；MS(ES)546.80(M++1)。
N-(2-{6-1-(3-氯芐基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(17.9)33％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.65(m，2H)，1.76(s，3H)，2.00-2.20(m，2H)，2.60-2.69(m，2H)，3.28-3.35(m，1H)，3.42(s，2H)，3.49-3.58(m，2H)，3.85-3.93(m，2H)，4.54(s，2H)，5.59(t，1H，J＝5.8Hz)，6.23(s，1H)，7.08(t，1H，J＝5.8Hz)，7.16-7.25(m，3H)，7.30(s，1H)，7.40-7.51(m，5H)，8.38-8.43(m，2H)，9.39(brs，1H)；MS(ES)532.8(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.10)10％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.72(m，2H)，1.78(s，3H)，1.82-1.96(m，2H)，2.16-2.30(2H)，2.16-2.30(m，2H)，2.48-2.60(m，2H)，2.71-2.86(m，4H)，3.22-3.40(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，4.60(s，2H)，5.58(t，1H，J＝5.0Hz)，6.24(s，1H)，7.03(t，1H，J＝5.0Hz)，7.13(d，2H，J＝8.4Hz)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43-7.51(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.11(brs，1H)；MS(ES)546.8(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.11)18％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.70(m，2H)，1.79(s，3H)，1.80-1.96(m，2H)，2.40-2.62(m，2H)，2.65-2.75(m，2H)，2.76-2.86(m，4H)，3.27-3.34(m，1H)，3.55-3.61(m，2H)，3.76-3.83(m，5H)，4.22(s，2H)，5.82(t，1H，J＝6.0Hz)，6.27(s，1H)，6.80-6.92(m，2H)，7.10-7.20(m，3H)，7.43-7.51(m，3H)，8.41-8.45(m，2H)，10.25(brs，1H)；MS(ES)542.9(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(3-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.12)7％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.50-1.80(m，2H)，1.81(s，3H)，1.90-2.10(m，4H)，2.65-2.75(m，2H)，2.76-2.96(m，4H)，3.27-3.50(m，1H)，3.55-3.63(m，2H)，3.79(s，3H)，3.80-3.93(m，2H)，4.51(s，2H)，5.78(brs，1H)，6.27(s，1H)，6.74-6.79(m，3H)，6.98(brs，1H)，7.17-7.20(m，1H)，7.45-7.48(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.00(brs，1H)；MS(ES)542.9(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.13)6％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.54-1.72(m，2H)，1.82(s，3H)，1.83-1.96(m，2H)，2.71-2.86(m，8H)，3.22-3.40(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.76(s，3H)，3.80-3.91(m，2H)，4.35(s，2H)，6.11(t，1H，J＝5.0Hz)，6.31(s，1H)，6.83(d，2H，J＝8.4Hz)，7.14(t，1H，J＝5.0Hz)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.43-7.46(m，3H)，8.40-8.43(m，2H)，10.90(brs，1H)；MS(ES)543.0(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.14)14％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.58-1.78(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-2.10(m，2H)，2.44-2.60(m，2H)，2.60-2.80(m，2H)，2.80-2.92(m，4H)，3.38-3.48(m，1H)，3.50-3.65(m，2H)，3.82-3.94(m，2H)，4.53(s，2H)，5.77(t，1H，J＝5.4Hz)，6.27(s，1H)，6.90-7.06(m，3H)，7.08-7.20(m，2H)，7.40-7.60(m，3H)，8.38-8.43(m，2H)，9.90(brs，1H)；MS(ES)530.8(M++1)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.15)10％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48-1.70(m，2H)，1.77(s，3H)，1.82-1.90(m，2H)，2.24-2.40(m，2H)，2.46-2.64(m，2H)，2.74-2.94(m，4H)，3.18-3.24(m，1H)，3.48-3.60(m，2H)，3.83-4.00(m，2H)，4.57(s，2H)，5.64(t，1H，J＝6.0Hz)，6.25(s，1H)，6.84-7.20(m，4H)，8.38-8.45(m，2H)，9.40(brs，1H)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-6-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.16)13％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.48-1.64(m，2H)，1.77(s，3H)，1.78-1.94(m，2H)，1.95-2.08(m，2H)，2.50-2.55(m，2H)，2.70-3.01(m，6H)，3.33-3.39(m，1H)，3.54-3.62(m，2H)，3.86-3.94(m，2H)，4.55(s，2H)，5.59(t，1H，J＝5.8Hz)，6.25(s，1H)，6.90-7.00(m，1H)，7.04-7.20(m，3H)，7.42-7.52(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)，9.55(brs，1H)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.17)7％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.58-1.76(m，2H)，1.78(s，3H)，1.84-1.90(m，2H)，2.26-2.50(m，2H)，2.61-2.67(m，2H)，2.78-2.90(m，2H)，2.92-3.10(m，2H)，3.35-3.45(m，1H)，3.57-3.63(m，2H)，3.86-3.91(m，2H)，4.60(s，2H)，5.64(t，1H，J＝5.2Hz)，6.26(s，1H)，7.03(t，1H，J＝5.2Hz)，7.24-7.40(m，2H)，7.42-7.60(m，5H)，8.39-8.44(m，2H)，9.50(brs，1H)。
N-[2-(6-{1-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺(17.18)MS(ES)590.9(M++1)。
2-(6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]-哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙酰胺(17.19)由相同的反應路線，使用甘氨酰胺得到。MS(ES)518.8(M++1)。
實施例8哌啶衍生物17的開鏈同型物由7兩步(反應路線8)制備哌啶衍生物17的開鏈同型物19.1-19.5。反應路線8.開鏈N-烷基衍生物19.1-19.5的合成
根據銀介導的溴化物置換和C-4氯化物置換，制備下面的胺19.1-19.5N-(2-(6-{2-[甲基-(3-苯基烯丙基)氨基]乙氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基)乙酰胺(19.1)2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.78(s，3H)，2.45(s，3H)，2.79(t，2H，J＝4.8Hz)，3.38-3.48(m，2H)，3.53-3.58(m，2H)，3.70(t，2H，J＝4.8Hz)，3.82-3.94(m，2H)，4.65(s，2H)，5.60(brs，1H)，6.23(s，1H)，6.36-6.47(m，1H)，6.62(d，1H，J＝15.8Hz)，7.20-7.32(m，6H)，7.38-7.50(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)，9.60(brs，1H)；MS(ES)499.1(M++1)。
N-(2-{2-苯基-6-[2-(3-苯丙基氨基)乙氧基甲基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺TFA鹽(19.2)77％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.78-2.10(m，5H)，2.55-2.60(m，2H)，2.80-3.00(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.78-3.95(m，2H)，4.16-4.19(m，2H)，4.28-4.30(m，2H)，4.95(s，2H)，6.55(s，1H)，7.10-7.25(m，5H)，7.45-7.60(m，3H)，7.85(brs，3H)，8.21-8.25(m，2H)，10.13(brs，1H)。
N-(2-{6-[3-(4-甲氧苯基)丙氧基甲基]-2苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(19.3)40％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.70-1.90(m，5H)，2.53(t，2H，J＝8.0Hz)，3.30(t，2H，J＝6.2Hz)，3.78(s，3H)，3.88-3.90(m，2H)，4.42(s，2H)，5.64(t，1H，J＝5.2Hz)，6.22(s，1H)，6.80(d，2H，J＝8.4Hz)，6.95-7.20(m，3H)，7.40-7.51(m，3H)，8.40-8.45(m，2H)，10.00(brs，1H)。MS(ES)474.0(M++1)。
N-{2-[6-(3-羥基-3-苯基丙氧基甲基)-2苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺(19.4)31％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ2.61(s，3H)，3.05-3.18(m，2H)，3.30-3.39(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.87-3.95(m，2H)，5.29(brs，1H)，5.95(brs，1H)，6.05(brs，2H)，7.17(s，1H)，7.40-7.60(m，8H)，7.83-7.88(m，1H)，8.41-8.46(m，2H)，9.30(brs，1H)。MS(ES)460.0(M++1)。
N-[2-(6-環(huán)戊基氧基甲基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(19.5)1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ1.40-1.70(m，8H)，1.76(s，3H)，3.58(m，2H)，3.87(m，3H)，4.44(s，2H)，5.65(brt，1H)，6.24(s，1H)，7.20(brs，1H)，7.44(m，3H)，8.41(m，2H)；MS(ES)393.9[MH+]。
表2.A2B拮抗劑15，17，和19
實施例9C-6肟醚由溴化物7，通過Kornblum氧化為醛20，接著形成肟醚，和C-4氯化物置換，制備肟醚22(反應路線9)。
反應路線9.肟醚22的合成
4-氯-6-甲?；?2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(20)在氮氣下，將在DMSO(50mL)中的溴化物7(2.00g，4.73毫摩爾)，Na2HPO4(806mg，5.68毫摩爾)和NaH2PO4(227mg，1.89毫摩爾)加熱至48℃。1小時后，全部固體溶解，并且繼續(xù)反應2小時。然后將反應混合物傾倒入H2O(600mL)中，并且用EtOAc(2×150mL)萃取混合物。用H2O(3×400mL)和鹽水洗滌合并的EtOAc層，并且用MgSO4干燥。過濾且濃縮，得到黃色固體，其與EtOH研磨，得到1.06g(2.97毫摩爾，63％)的標題化合物，為黃色固體。MS(ES)m/z 304.7/306.7(33/10)[MH+-Boc-H2O+2MeOH]，272.7/274.7(100/32)[MH+-Boc-H2O+MeOH]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.79(s，9H)，7.44(s，1H)，7.48-7.55(m，3H)，8.51-8.60(m，2H)，10.39(s，1H)。tR(方法A)＝10.4分鐘。
6-(芐氧基亞氨基甲基)-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(21.1)于室溫攪拌在CH2Cl2(2mL)中的醛20(50mg，0.14毫摩爾)，O-芐基羥胺鹽酸鹽(26mg，0.16毫摩爾)和吡啶(12mg，0.15毫摩爾)的溶液5小時，然后加入飽和的NH4Cl溶液，并且用EtOAc(3×5mL)萃取混合物。用鹽水洗滌合并的萃取物，并且用MgSO4干燥。粗固體從己烷中結晶，得到31mg(0.067毫摩爾，48％)的標題化合物，為無色固體，單純的肟異構體。MS(ES)m/z 463.0/465.0(90/48)[MH+]，363.1/365.2(100/32)[MH+-Boc]。
6-(叔丁氧亞氨基甲基)-4-氯-2-苯基吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-羧酸叔丁酯(21.2)按照相應的芐基-氧亞氨基甲基化合物的步驟，得到標題化合物，58％收率，為淡黃色固體。1H NMR(200MHz，CDCl3)(E)異構體(85％)δ＝1.39(s，9H)，1.77(s，9H)，7.06(s，1H)，7.45-7.52(m，3H)，8.48-8.56(m，2H)，8.61(s，1H)；(Z)異構體(15％)δ＝1.45(s，9H)，1.78(s，9H)，7.05(s，1H)，7.45-7.52(m，3H)，8.48-8.56(m，2H)，8.62(s，1H)。
N-{2-[6-(芐氧基亞氨基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-基氨基]-乙基}-乙酰胺(22.1)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由預備性TLC純化后，得到標題化合物，為黃色泡沫，69％收率，單純的肟異構體，mp.83-87℃(分解)。MS(ES)m/z 429.1(100)[MH+]。1H NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.82(s，3H)，3.53-3.65(m，2H)，3.84-3.96(m，2H)，5.18(s，2H)，5.94(brs，1H)，6.51(s，1H)，6.84(brs，1H)，7.31-7.52(m，8H)，8.05(s，1H)，8.37-8.45(m，2H)，9.16(brs，1H)。tR(方法A)＝8.7分鐘。
N-{2-[6-(叔丁氧基亞氨基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(22.2)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由預備性TLC純化后，得到標題化合物，為無色油，56％收率。MS(ES)m/z395.2(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.5分鐘。
表3.A2B拮抗劑22 實施例10C-6酰胺在C-6位含有酰胺部分的吡咯并[2，3-d]嘧啶26的關鍵中間產物為N-苯磺?；Ｗo的吡咯并嘧啶24。可以直接通過下面的方法引入酰胺部分與氯基甲酰氯或異氰酸鹽的金屬化作用和驟冷，接著在C-4與胺進行氯化物置換，同時去除苯磺?；?反應路線10)。
反應路線10.合成C-6酰胺26的反應路線直接生成酰胺 備選地，24的陰離子與二氧化碳反應，得到鋰鹽27，其被同樣地應用，因為游離酸容易脫去羧酸鹽。在C-4位與胺進行氯化物置換，接著除去磺?；?，并且用PyBOP，TBTU或EDC進行酰胺偶合，得到A2B拮抗劑26?？梢苑浅７奖愕赝ㄟ^羥基琥珀酰亞胺酯32(由酸30用EDC和HOBt進行偶合制備)與胺反應進行酰胺生成。后面兩個步驟(即，吡咯脫保護和酰胺生成)可以顛倒(反應路線11a)。將所選擇的酰胺轉變?yōu)樗鼈兊募谆撬猁}。
反應路線11a-11c.合成C-6酰胺26的反應路線CO2驟冷
反應路線11b
反應路線11c 由5開始，以類似的方式制備26.167。
進一步衍生幾種酰胺26(反應路線12)。將Boc保護的26.66脫保護為26.65，并且與磺酰氯反應，得到26.67-26.68。炔26.83與芳基碘進行Sonogashira偶合，得到26.89-26.91。使用在DMF中的TBTU，酸26.85與系列伯胺和叔胺偶合，得到酰胺26.97-26.107。縮酮26.87脫保護，且使用聚合物承載的氰基氫硼化物作為還原劑，與系列伯胺和叔胺反應，45-95％收率。
反應路線12.所選擇的C-6酰胺的進一步衍生
表4.A2B拮抗26.1-26.250













7-苯磺?；?4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(24)向由冰/水浴冷卻的，在氮氣下的在干DMF(20mL)中的氫化鈉(780mg的60％油懸浮液，19.5毫摩爾)懸浮液中，5分鐘內加入在DMF(10mL)中的吡咯并嘧啶23(2.00g，7.52毫摩爾)溶液。15分鐘后，加入苯磺酰氯(1.2mL，9.40毫摩爾)，然后移走冷卻浴。4小時后，將反應混合物傾倒入冰和飽和的NaHCO3溶液的混合物中，過濾掉沉淀的固體，并且與丙酮(3×)和甲醇(2×)研磨，得到2.37g米色固體。該固體含有約10摩爾-％的DMF(基于83％收率)并且可以將其用于下一步驟；可以通過在使用丙酮作為洗脫劑的硅膠上的色譜，得到純樣品。1H NMR(CDCl3)δ6.70(d，J＝4.2Hz，1H)，7.47-7.68(m，6H)，7.76(d，J＝4.2Hz，1H)，8.24-8.32(m，2H)，8.48-8.56(m，2H)；IR(固體)v＝3146cm-1，1585，1539，1506，1450，1417，1386，1370，1186，1176，1154，1111，1015，919，726，683，616，607；MS(ES)372/370(MH+)；mp＝226-227℃.C18H12ClN3O2S(369.83)計算的C 58.46，H 3.27，N 11.36，Cl 9.59；發(fā)現(xiàn)C 58.17，H 3.24，N11.36，Cl 9.48。
7-苯磺?；?4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-嗎啉-4-基-甲酮(methanone)(25.1)向由干冰/丙酮冷卻的，在干THF(10mL)中的N-磺酰基化合物24(100mg，0.270毫摩爾)的溶液中，加入LDA-THF(270μL，在環(huán)己烷中的1.5M溶液，0.405毫摩爾)。60分鐘后，加入嗎啉氨基甲酰氯(47μL，0.405毫摩爾)。1.5小時后，通過加入飽和的NH4Cl溶液使反應停止。，并且用EtOAc(3×15mL)萃取混合物，用水和鹽水洗滌合并的EtOAc層，并且用MgSO4干燥。在硅膠上進行色譜分離，得到59mg(0.12毫摩爾，45％)的標題化合物，為白色固體，mp.259-260℃。MS (ES)m/z 483.0/485.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝10.8分鐘。
7-苯磺?；?4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(4-苯氧苯基)-酰胺(25.2)按照上面所述的步驟，得到25.2，37％收率，為白色固體，mp.250-253℃。MS(ES)m/z 581.0/583.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝12.8分鐘。
7-苯磺酰基-4-氯-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸鋰(27)向由干冰/丙酮冷卻的，在干THF(150mL)中的N-磺?；衔?4(1.504g，4.07毫摩爾)的溶液中，加入LDA-THF(3.8mL，在環(huán)己烷中的1.5M溶液，5.7毫摩爾)。45分鐘后，向溶液中通入二氧化碳氣泡5分鐘，然后移走冷卻浴。當溶液溫度升至室溫下，蒸發(fā)溶劑，得到1.73g的鹽27[含有(iPr)2NCO2Li]，為淡黃色固體。該鹽在沒有純化的條件下用于下一步驟。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝6.44(s，1H)，7.50-7.75(m，6H)，8.33-8.40(m，2H)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，2H)。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-7-苯磺?；?2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28a)在氮氣下，將在干DMSO(20mL)中的鋰鹽3(2.02g，≈4.8毫摩爾)和N-乙?；鶃喴一?4.91g，48.1毫摩爾)的溶液加熱至80℃4.5小時。蒸發(fā)掉DMSO和過量的胺，加入2N NaOH(30mL)，并且用EtOAc(4×30mL)萃取混合物。用鹽酸(首先用12N HCl，直到沉淀出一些固體，然后用2N HCl直到達到pH 3-4，且不再沉淀固體)將水層酸化至pH≈3-4。過濾出米色固體并且干燥，得到1.59g的28a，其在沒有進一步純化的條件下用于下一步驟。該物質的LC/MS分析83％的28a，10％的30a(脫磺?；奈镔|)，6％的脫乙?；?28a。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.78(s，3H)，3.3(m，2H；隱藏在水峰下)，3.62(m，2H)，7.35(s，1H)，7.5-7.6(m，3H)，7.6-7.8(m，3H)，8.0-8.1(brm，2H，NH)，8.34(d，J＝8.6Hz，2H)，8.40-8.50(m，2H)。MS(ES)480(MH+)。
7-苯磺酰基4-(氨基甲?；装被?-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28b)按照28a的步驟制備。MS(ES)m/z 451.7(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.1分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(30a)將在甲醇中的氫化鈉溶液(65mL，5M，325毫摩爾)加入至在甲醇(35mL)中的吡咯并嘧啶28a(6.3g，13.1毫摩爾)的溶液中。1.5小時后，蒸發(fā)MeOH。將剩余物溶解于2N NaOH(200mL)中，并且用Et2O(2×30mL)萃取。用鹽酸(首先用12N HCl，直到沉淀出一些固體，然后用2N HCl直到達到pH 3-4，且不再沉淀固體)將水層酸化至pH≈3-4。過濾出米色固體并且干燥，得到4.345g(12.8毫摩爾，98％收率)的30a。該物質的LC/MS分析95％的30a，3％的脫乙?；?30a。該物質在沒有進一步純化的條件下使用。1H-NMR(D6-DMSO)δ＝1.81(s，3H)，3.3(m，2H；隱藏在水峰下)，3.62(m，2H)，7.29(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，8.0-8.1(brm，2H，NH)，8.40-8.45(m，2H)。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)δ＝1.82(s，3H)，3.53(mc，2H)，3.87(t，J＝5.7Hz，2H)，7.24(s，1H)，7.44-7.50(m，3H)，8.33-8.40(m，2H)。13C NMR(d6-DMSO，50.3MHz，DEPT135)δ＝22.66(+)，38.45(-)，39.53(-)，102.22(Cquart)，106.11(Cquart)，124.94(+)，127.65(+，2C)，128.09(+，2C)，129.53(Cquart)，138.98(+)，152.02(Cquart)，157.15(Cquart)，159.21(Cquart)，162.14(Cquant)，169.47(Cquant)。MS(ES)m/z 339.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝5.0分鐘。
4-(氨基甲酰基甲氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(30b)按照步驟制備30a。MS(ES)m/z 311.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝4.6分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯(“琥珀酰亞胺”)(32)將酸30a(3.0g，8.84毫摩爾)，EDC(5.1g，26.0毫摩爾)，羥基苯并三唑水合物(1.35g，8.54毫摩爾)和羥基琥珀酰亞胺(3.1g，26毫摩爾)溶解于DMF(70mL)中。加入4-二甲氨基-吡啶(216mg，0.2毫摩爾)，并且于室溫攪拌反應混合物。19小時后，在EtOAc和水之間分配反應混合物。分離層，并且用EtOAc(3×)再萃取水層。用水(2×)和鹽水洗滌合并的EtOAc層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮，得到黃色泡沫。將固體研磨兩次，一次用Et2O和一次用DCM，得到2.92g的淡黃色固體(76％)，通過用CHCl3→在CHCl3中的1.5％iPrOH洗脫，在硅膠上的色譜，得到分析的樣品，mp.230-234℃(分解)。C21H20N6O5(436.4)計算的C 57.79，H 4.62，N 19.26；發(fā)現(xiàn)C 58.06，H 4.81，N 18.99。1H-NMR(D6-DMSO，200MHz)δ＝1.78(s，3H)，2.87(s，4H)，3.35(m，2H)，3.60(m，2H)，7.45(m，3H)，7.69(s，1H)，8.03(brs，1H)，8.25(brs，1H)，8.42(m，2H)。MS(ES)436.7[MH+]。tR(方法A)＝6.6分鐘。
由琥珀酰亞胺32合成酰胺26的通用步驟于室溫攪拌下面的物質在干DMF(2mL)中的溶液24-48小時琥珀酰亞胺32(52mg，0.12毫摩爾)，胺29或其鹽酸鹽(0.14毫摩爾)和三乙胺(如果使用游離胺，22μL，0.16毫摩爾，如果使用其鹽酸鹽，該量的兩倍)。然后蒸發(fā)溶劑，在EtOAc(15mL)和水(10mL)之間分離剩余物，并且用更多的EtOAc(3×15mL)萃取水層。用2NNaOH，水(2×)和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。通過色譜，接著研磨或結晶來純化粗料。
由酸30a合成酰胺26的通用步驟將TBTU(48mg，0.15毫摩爾)加入到在DMF(1.5mL)中的30a(41mg，0.12毫摩爾)的溶液中，由冰/水冷卻。30分鐘后，加入胺29或其鹽酸鹽(0.14毫摩爾)和三乙胺(如果使用游離胺，22μL，0.16毫摩爾，如果使用其鹽酸鹽，該量的兩倍)，移走冷卻浴，并且在室溫下攪拌反應混合物，直到TLC指示酸完全消耗。然后蒸發(fā)DMF，在EtOAc(15mL)和水(10mL)之間分配剩余物，并且用更多的EtOAc(3×15mL)萃取水層。用2N NaOH，水(2×)和鹽水洗滌合并的有機層，用MgSO4干燥，過濾且濃縮。通過色譜，接著研磨或結晶來純化粗料。
N-{2-[6-(嗎啉-4-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.1)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由25.1制備26.1，為灰白色固體，mp 250℃。MS(ES)m/z 409.2(100)[MH+]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.82(s，3H)，3.59(q，J＝5.4Hz，2H)，3.72-3.80(m，4H)，3.83-3.92(m，6H)，6.08(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.80(brs，1H)，7.43-7.49(m，3H)，8.38-8.45(m，2H)，9.81(brs，1H)。tR(方法A)＝5.2分鐘。
4-(2-乙酰胺基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(4-苯氧苯基)-酰胺(26.2)按照C-4氯化物置換的通用步驟，由26.1制備26.2，為白色固體，mp 250-257℃(分解)。MS(ES)m/z 506.9(100)[MH+]。1H NMR(DMSO-D6，200MHz)δ＝1.79(s，3H)，3.40(mc，2H)，3.65(q，J＝6.2Hz，2H)，6.89-7.13(m，5H)，7.29-748(m，6H)，7.76(d，J＝9.2Hz，2H)，7.88(brs，1H)，8.04(brs，1H)，8.37-8.44(m，2H)，10.16(s，1H)，12.13(s，1H)。tR(方法A)＝8.5分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.3)灰白色固體。MS(ES)m/z 524.2(10)[MH+]，408.2(100)[MH+-PhC3H3]。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，2.61(mc，4H)，3.22(d，J＝6.6Hz，2H)，3.60(q，J＝5.2Hz，2H)，3.88-3.98(m，6H)，5.87(brs，1H)，6.28(dt，J＝15.7，6.6Hz，1H)，6.54(d，J＝15.7Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.80(brs，1H)，7.20-7.50(m，8H)，8.40-8.45(m，2H)，9.45(brs，1H)。tR(方法A)＝6.0分鐘。
N-{2-[6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.4)白色固體，mp 140-145℃(分解)。MS(ES)m/z 465.2(100)[MH+]。IR(薄膜)v＝3332cm-1，2964，2877，1654，1590，1574，1532，1438，1387，1327，1278，1255，1170，1071，1026，936，776，750，706。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝0.96(d，J＝7.0Hz，6H)，1.55-1.70(m，5H)，1.85(s，3H)，3.40-3.56(m，4H)，3.83(t，J＝6.0Hz，2H)，4.37(brd，J＝12.0Hz，2H)，6.92(s，1H)，7.40-7.46(m，3H)，8.37-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝5.8分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.5)mp 198-200℃。MS(ES)m/z 526.1(51)[MH+]。IR(薄膜)v＝3295cm-1，3062，3024，2929，2857，1654，1589，1573，.1530，1454，1432，1387，1328，1297，1170，1132，1027，1001，776，749，703。1H NMR(CD3OD，400M/z)δ＝1.79(s，3H)，1.83(quint，J＝7.4Hz，2H)，2.39(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47(mc，4H)，2.65(t，J＝7.6Hz，2H)，3.52-3.56(m，2H)，3.80-3.90(m，6H)，6.19(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.16-7.42(m，8H)，8.37-8.40(m，2H)，10.12(brs，1H)。13C NMR(CDCl3/CD3OD，50.3M/z，另外的DEPT135)δ＝22.97(+)，28.31(-)，33.50(-)，40.85(-)，41.19(-)，41.35(-)，53.01(-)，57.66(-)，101.95(2C，+，Cquart)，125.85(+)，126.35(Cquart)，127.96(+)，128.33(+)，129.91(+)，138.64(Cquart)，141.84(Cquart)，150.95(Cquart)，157.59(Cquart)，160.07(Cquart)，161.49(Cquart)，171.42(Cquart)。tR(方法A)＝4.4分鐘。C30H35N7O7(525.66)計算的C 68.55，H6.71，N 18.65；發(fā)現(xiàn)C 68.93，H 6.78，N 18.26。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.6)淡黃色固體。MS(ES)m/z 533/535(100/37)[MH+]。IR(薄膜)v＝3354cm-1，3062，2928，2869，1653，1589，1573，1529，1493，1437，1388，1327，1275，1208，1170，1095，1026，1012，934，776，749，706。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.82(brd，J＝13.0Hz，2H)，1.85(s，3H)，2.11(dt，1＝13.0，3.8Hz，2H)，3.42-3.62(m，4H)，3.83(t，J＝6.1Hz，2H)，4.48(brd，J＝13.6Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.30-7.54(m，7H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.0分鐘。
N-{2-[6-(4-羥基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.7)灰白色固體，mp 158-162℃(分解)。MS(ES)m/z 499.0(100)[MH+]。IR(薄膜)v＝3308cm-1，3062，2948，2925，2853，1653，1591，1575，1534，1447，1385，1328，1277，1172，1108，1037，1016，950，802，776，759，702。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.82(brd，J＝13.0Hz，2H)，1.84(s，3H)，2.11(dt，J＝13.0，3.8Hz，2H)，3.41-3.65(m，4H)，3.82(t，J＝5.8Hz，2H)，4.46(brd，J＝11.8Hz，2H)，6.96(s，1H)，7.18-7.54(m，8H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝6.7分鐘。
N-{2-[6-(4-芐基-羥基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.8)灰白色固體，mp 140-145℃(分解)。MS(ES)m/z 512.9(100)[MH+]。IR(薄膜)v＝3281cm-1，3065，2922，2852，1654，1589，1574，1532，1432，1385，1327，1272，1170，1084，1026，992，951，803，776，703。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.50-1.75(m，4H)，1.85(s，3H)，2.80(s，2H)，3.30-3.56(m，4H)，3.82(t，J＝6.2Hz，2H)，4.30(brd，J＝13.2Hz，2H)，6.89(s，1H)，7.18-7.35(m，5H)，7.35-7.55(m，3H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝6.9分鐘。
2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.9)灰白色固體，mp 200-205℃(分解)。MS(ES)m/z 504.8/506.9(100/37)[MH+]。IR(薄膜)v＝3309cm-1，2954，2926，2853，1684，1613，1569，1532，1455，1445，1430，1383，1326，1265，1203，1094，1010，950，911，824，760，737，705。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.80-1.90(m，2H)，2.08-2.21(m，2H)，3.50-3.65(m，2H)，4.29(s，2H)，4.42-4.55(m，2H)，7.01(s，1H)，7.32-7.43(m，3H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，8.38-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.1分鐘。
N-(2-{6-[4-羥基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.10)灰白色固體，mp 145-150℃。MS(ES)m/z 566.9(100)[MH+]。IR(薄膜)v＝3284cm-1，2933，1654，1591，1574，1533，1435，1387，1329，1278，1165，1124，1075，1026，931，803，776，751，703。1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.82(brd，J＝13.0Hz，2H)，1.84(s，3H)，2.15(dt，J＝13.0，3.8Hz，2H)，3.42-3.70(m，4H)，3.82(t，J＝6.2Hz，2H)，4.47(brd，J＝12.8Hz，2H)，6.97(s，1H)，7.40-7.50(m，3H)，7.50-7.60(m，2H)，7.70-7.80(m，1H)，7.88(s，1H)，8.37-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.8分鐘。
N-{2-[6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.11)白色固體，mp 226-228℃。MS(ES)m/z511.8(15)(MH+)，407.8(48)[MH+-PhCH＝CH2]。IR(薄膜)v＝3295cm-1，3066，3027，2934，2809，1654，1598，1574，1533，1453，1432，1387，1327，1297，1170，1132，1029，1000，776，749，703。1H NMR(CD3OD/CDCl3，200MHz)δ＝1.84(s，3H)，2.52-2.78(m，6H)，2.78-2.90(m，2H)，3.52-3.60(m，2H)，3.80-4.00(m，6H)，6.19(brs，1H)，6.92(s，1H)，7.16-7.38(m，5H)，7.38-7.50(m，3H)，8.35-8.40(m，2H)。tR(方法A)＝4.5分鐘。
N-(2-{6-[4-(3-嗎啉-4-基丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.12)白色固體，mp 225-230℃(分解)。MS(ES)m/z 535.3(10)[MH+]，322.0(52)[MH+-1-(3-嗎啉-4-基丙基)哌嗪]。tR(方法A)＝5.3分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-2-基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.13)米色固體，mp 172-175℃。MS(ES)m/z 515.2/517.3(50/20)[MH+]。tR(方法A)＝8.9分鐘。
N-{2-[6-(4-芐基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.14)灰白色固體，mp 235-240℃(分解)。MS(ES)m/z497.9(10)[MH+]，407.9(100)[MH+-PhCH2+]。tR(方法A)＝4.3分鐘。
2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.15)白色固體，mp 213-217℃。MS(ES)m/z 498.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝4.3分鐘。
N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.16)灰白色固體，mp 227-228℃。MS(ES)m/z 561.9/563.9(50/22)[MH+]，321.9(85)[MH+-2-(4-氯苯氧基)乙基哌嗪]。tR(方法A)＝5.0分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧基雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基酰胺(26.17)灰白色固體，mp 280-285℃(分解)。MS(ES)m/z 432.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.3分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.18)灰白色固體，mp 150-153℃。MS(ES)m/z 516.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝6.9分鐘。
N-{2-[6-(4-氰基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.19)灰白色固體，mp 150-155℃(分解)。MS(ES)m/z 508.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.7分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-苯氧苯基)-酰胺(26.20)灰白色固體，mp 140-142℃。MS(ES)15，m/z 506.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.8分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.21)灰白色固體，mp 213-215℃。MS (ES)m/z 521.8(100)[MH+]，321.8(100)[MH+-(3-苯丙-2-炔基)哌嗪]。IR(薄膜)v＝3302cm-1，3061，3022，2924，2850，1654，1589，1573，1531，1455，1429，1386，1367，1327，1298，1270，1171，1135，1027，999，970，803，776，755，704，691。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.80(s，3H)，2.73(mc，4H)，3.50-3.61(m，4H)，3.80-4.00(m，6H)，5.93(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.82(brs，1H)，7.25-7.35(m，3H)，7.35-7.55(m，5H)，8.37-8.47(m，2H)，9.63(brs，1H)。13CNMR(CDCl3，50.3MHz，DEPT135)δ＝23.03(+)，29.66(-)，40.60(-)，41.70(-)，47.67(-)，51.93(-)，83.63(Cquart)，85.81(Cquart)，101.97(+)，102.20(Cquart)，122.70(Cquart)，126.40(Cquart)，128.04(+)，128.28(+，4C)，129.81(+)，131.69(+，4C)，138.70(Cquart)，151.13(Cquart)，157.67(Cquart)，159.89(Cquart)，161.60(Cquart)，171.17(Cquart)。tR(方法A)＝7.5分鐘。
N-{2-[6-(順式-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.22)灰白色固體，mp 138-140℃。MS(ES)m/z 435.8(100)[MH+]。tR(方法A)＝3.1分鐘。
(4-芐基哌啶-1-基)-(4-二甲氨基-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基)-甲酮(26.23)淺黃色固體。MS(ES)m/z 439.8(100)[MH+]。tR(方法A)＝11.3分鐘。
N-(2-{6-[順式-3，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.24)灰白色固體，mp 86-89℃。MS(ES)m/z 554.0(18)[MH+]，321.9(48)[MH+-順式-3，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪]。tR(方法A)＝5.8分鐘。
N-{2-[6-(4，4-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.25)灰白色固體，mp 254-256℃。MS(ES)m/z 558.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.7分鐘。
N-{2-[6-(3，3-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.26)灰白色固體，mp 156-159℃(分解)。MS(ES)m/z 558.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.8分鐘。
N-{2-[6-(4-甲氧基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.27)白色固體，mp 135-138℃。MS(ES)m/z512.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝7.7分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.28)灰白色固體，mp 283-284℃(分解)。MS(ES)m/z 515.0(100)[MH+]。IR(薄膜)v＝3286cm-1，3059，2940，2868，1649，1589，1573，1531，1509，1447，1432，1386，1327，1299，1271，1220，1168，1105，1068，954，837，803，776，732，705。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)δ＝1.20-1.40(m，2H)，1.75-1.90(m，3H)，1.78(s，3H)，2.58(d，J＝7.0Hz，2H)，2.99(brs，2H)，3.48-3.55(m，2H)，3.82-3.90(m，2H)，4.57(brd，J＝12.0Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.94-7.16(m，4H)，7.44-7.52(m，3H)，7.80(brs，1H)，8.30-8.39(m，2H)。tR(方法A)＝8.1分鐘。
N-[2-(6-{4-[(4-氟苯基)-羥甲基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.29)灰白色固體，mp 135-145℃(分解)。MS(ES)m/z 530.8(100)[MH+]。tR(方法A)＝6.9分鐘。
N-(2-{6-[反式-2，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.30)灰白色固體，mp 98-100℃。MS(ES)m/z 553.9(48)[MH+]，321.8(79)[MH+-反式-2，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪]。tR(方法A)＝5.7分鐘。
N-{2-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.31)微黃色固體，mp 120-125℃。MS(ES)m/z 436.0(18)[MH+]，321.9(100)[MH+-反式-2，5-二甲基哌嗪]。tR(方法B)＝8.8分鐘。
N-{2-[6-(4-芐基-順式-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.32)白色固體，mp 196-198℃。MS(ES)m/z 526.0(29)[MH+]，435.9(100)[MH+-PhCH2+]。tR(方法A)＝5.1分鐘。
N-{2-[6-(順式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.33)灰白色固體，mp 110-115℃(分解)。MS(ES)m/z 540.0(82)[MH+]，435.8(73)[MH+-PhCHCH2]，321.8(100)[MH+-順式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪]。tR(方法A)＝5.4分鐘。
N-[2-(6-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-反式-2，5-二甲基哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.34)白色固體。MS(ES)m/z 757.1(10)[MH+]，436.0(9)[N-{2-[6-(順式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺-H+]，379.1(100)[MH+-N-{2-[6-(順式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺]。tR(方法A)＝6.6分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.35)灰白色固體，mp 223-226℃(分解)。MS(ES)m/z 484.9(22)[MH+]，321.9(100)[MH+-吡啶-2-基-哌嗪]。tR(方法A)＝4.8分鐘。
N-{2-[6-(3-甲基-3-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.36)Mp 140-145C.MS(ES)m/z497.0(100)[MH+]。IR(薄膜)v＝3294cm-1，3063，2936，2861，1654，1590，1573，1531，1432，1386，1327，1296，1271，1168，908，776，762，730，701。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.2-1.3(m，1H)，1.31(s，3H)，1.6-1.8(m，2H)，1.79(s，3H)，2.15-2.25(m，1H)，3.5-3.7(m，3H)，3.8-4.1(m，5H)，5.85(brs，1H)，6.63(s，1H)，6.87(brs，1H)，7.2-7.5(m，10H)，8.40-8.50(m，2H)，9.40(s，1H)。tR(方法A)＝8.1分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-(4-(3-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.37)灰白色固體，mp 225-228℃。MS(ES)m/z 553.0(100)[MH+]。1H NMR(DMSO-d6，400M/z)δ＝1.79(s，3H)，3.26(mc，4H)，3.30-3.38(m，2H)，3.60-3.67(m，2H)，3.85(brs，4H)，7.00(s，1H)，7.24(dd，J＝4.8，7.6Hz，1H)，7.40-7.48(m，3H)，7.83(brs，1H)，8.05(t，J＝5.2Hz，1H)，8.11(dd，J＝1.6，7.6Hz，1H)，8.38-8.42(m，2H)，8.55(d，J＝4.8Hz，1H)。tR(方法A)＝7.6分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.38)Mp 234℃。MS(ES)m/z 502.0(100)[MH+]，321.9(84)[MH+-1-(4-氟苯基)哌嗪]。IR(薄膜)v＝3301cm-1，3049，2923，2861，1654，1590，1574，1532，1508，1430，1387，1328，1277，1232，1164，1027，916，828，816，776，731，706。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)δ＝1.79(s，3H)，3.21(mc，4H)，3.54(m，2H)，3.86(t，J＝6.2Hz，2H)，4.04(mc，4H)，6.86(s，1H)，6.9-7.1(m，4H)，7.45-7.55(m，3H)，7.75(brs，1H)，8.30-8.40(m，2H)。tR(方法A)＝7.5分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.39)灰白色固體，mp 270-273℃。MS(ES)m/z 553.0(100)[MH+]。tR(方法A)＝8.0分鐘。
N-(2-{6-[4-(3，5-二氯吡啶-4-基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.40)MS(ES)m/z 552.9/554.9/556.9(100/71/14)[MH+]，321.9(83)[MH+-吡啶基哌嗪]。IR(薄膜)v＝3282cm-1，3080，2962，2926，2854，1652，1598，1574，1532，1434，1383，1328，1282，1241，1149，1026，933，806，777，750，706。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)δ＝1.80(s，3H)，3.45(mc，4H)，3.54(m，2H)，3.88(t，J＝6.2Hz，2H)，4.04(mc，4H)，6.82(s，1H)，7.30-7.55(m，3H)，8.30-8.40(m，4H)。tR(方法A)＝7.2分鐘。
N-(2-{6-[4-(2′-氯聯(lián)苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.41)MS(ES)m/z623.0/625.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)v＝3301cm-1，3022，2945，2924，1652，1591，1574，1537，1434，1384，1328，1286，1243，1071，1016，776，753，704。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.80(s，3H)，1.8-2.3(m，4H)，3.08(s，3H)，3.3-3.6(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，4.31(mc，2H)，5.81(mc，1H)，6.53(s，1H)，6.88(brs，1H)，7.01-7.10(m，1H)，7.25-7.50(m，9H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)，8.35-8.45(m，2H)，9.47(brs，1H)。tR(方法A)＝8.9分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.42)白色固體，mp.201-202℃。MS(ES)m/z 547.0/549.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)v＝3312cm-1，3034，2934，1653，1599，1574，1534，1433，1390，1328，1286，1252，1071，1016，776，754，705。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200M[Hz)δ＝1.78(s，3H)，1.99(mc，2H)，2.52(brd，J＝12.8Hz，2H)，3.05(s，3H)，3.4-3.6(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，4.51(brd，J＝11.2Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.25-7.40(m，3H)，7.40-7.50(m，4H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.2分鐘。C29H31ClN6O3(547.06)計算的C 63.67，H 5.71，N15.36，Cl 6.48；發(fā)現(xiàn)C 63.54，H 5.74，N 15.40，Cl 6.65。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺甲磺酸鹽(26.42·MsOH)將26.42(1.570g，2.87毫摩爾)溶解于干MeOH(25mL)中，過濾溶液，并且用另外的MeOH(5mL)沖洗燒瓶和過濾器。加入甲磺酸(290mg，3.01毫摩爾)，蒸發(fā)10mL的MeOH，并且加入Et2O，直到持續(xù)的沉淀剛生成(85mL)。室溫放置1小時后，通過冷卻至-20℃過夜而進行結晶。過濾出固體并且干燥，得到1.613g(2.508毫摩爾，87％)的鹽，為白色固體，mp.190-191℃。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.43)MS(ES)m/z533.0/535.0(100/36)[MH+]。IR(薄膜)v＝3312cm-1，3054，2961，2924，2857，1658，1598，1574，1533，1431，1388，1328，1274，1170，1016，776，756，705。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.78(s，3H)，2.09(brd，J＝12.8Hz，2H)，2.38(brdt，J＝3.6，12.6Hz，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.80-3.90(m，2H)，4.54(brd，J＝13.2Hz，2H)，6.31(brs，1H)，6.75(s，1H)，7.15-7.60(m，8H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝6.5分鐘。
2-{6-[4-(2-氯苯基)4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-1-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-基]-乙酮(26.44)灰白色固體。MS(ES)m/z 727.1/729.1/731.1(100/69/14)[MH+]。tR(方法B)＝11.3分鐘。
2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.45)MS(ES)m/z 519.0/521.0(100/37)[MH+]。IR(薄膜)v＝3310cm-1，3024，2960，2936，2873，1673，1590，1573，1532，1446，1431，1389，1324，1298，1285，1199，1071，1016，776，754，705。1HNMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)δ＝2.05(m，2H)，2.57(brd，J＝13.6Hz，2H)，3.09(s，3H)，3.45-3.65(m，2H)，4.36(s，2H)，4.45-4.60(m，2H)，6.81(s，1H)，7.25-7.50(m，7H)，8.32-8.40(m，2H)。tR(方法A)＝7.5分鐘。
2-{6-[4-(2’-氯聯(lián)苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.46)m/z 595.0/597.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)v＝3362cm-1，3023，2924，2850，1669，1594，1573，1532，1463，1438，1388，1324，1284，1071，1017，803，755，705。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)δ＝1.75-2.25(m，4H)，3.09(s，3H)，3.3-3.6(m，2H)，4.20-4.35(m，2H)，4.39(s，2H)，6.58(s，1H)，7.01-7.10(m，1H)，7.25-7.50(m，9H)，7.64(d，J＝7.4Hz，1H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝8.9分鐘。
N-(2-{6-[4-(2’-氯聯(lián)苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.47)MS(ES)m/z 609.0/611.0(100/38)[MH+]。IR(薄膜)v＝3352cm-1，3022，2924，1652，1599，1575，1538，1463，1451，1382，1328，1272，1112，1015，754，705。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.79(s，3H)，1.8-2.2(m，4H)，3.3-3.5(m，2H)，3.60(mc，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.43(mc，2H)，5.96(brs，1H)，6.62(s，1H)，6.91(brs，1H)，6.90-7.07(m，1H)，7.25-7.57(m，10H)，8.35-8.45(m，2H)，9.62(brs，1H)。tR(方法A)＝7.8分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.48)白色固體，mp 134-137℃。MS(ES)m/z 531.0(100)[MH+]。IR(薄膜)v＝3305cm-1，3056，2932，2824，1651，1599，1574，1533，1447，1432，1387，1327，1280，1223，1163，1071，1025，900，834，776，751，706。1H NMR(CDCl3/CD3OD，200MHz)δ＝1.78(s，3H)，1.92(dt，J＝4.8，12.8Hz，2H)，2.14(brd，J＝13.2Hz，2H)，3.01(s，3H)，3.4-3.6(m，4H)，3.86(t，J＝5.4Hz，2H)，4.49(brd，J＝13.2Hz，2H)，6.75(s，1H)，7.06(app t，J＝8.8Hz，2H)，7.25-7.40(m，2H)，7.40-7.50(m，3H)，8.35-8.45(m，2H)。tR(方法A)＝7.4分鐘。
N-{2-[6-(2-芐基-1-氧代-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.49)白色固體，mp 140℃(分解)。MS(ES)m/z 565.9(100)[MH+]。tR(方法A)＝6.9分鐘。
2-{6-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.50)MS(ES)m/z 489.9/491.9(100/34)[MH+]。tR(方法A)＝7.6分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-酰胺(26.51)白色固體，mp.180-185℃(分解)。MS(ES)m/z 826.0/828.0(52/21)[MH+]。tR(方法A)＝8.2分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-{6-[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-酰胺(26.52)灰白色固體。MS(ES)m/z 797.0/799.030(6/3)[MH+]。tR(方法A)＝8.3分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.53)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.79(m，7H)，2，21(t，1H，J＝6.6Hz)，2.33(m，1H)，3.00(brs，2H)，3.15(m，1H)，3.59(brs，2H)，3.90(brs，2H)，4.58(brs 2H)，5.99(brs，1H)，6.23(m，1H)，6.37(m，1H)，6.66(d，1H)，6.99(brs，1H)，7.24-7.46(m，8H)，8.40(m，2H)，9.70(brs，1H)。MS(ES)522.8[MH+]。tR(方法A)＝9.2分鐘。
N-{2-[6-(4-芐基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.54)白色固體，mp.260-261℃。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.78(m，7H)，2.54(d，2H，J＝6.6Hz)，2.91(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.84(brs，2H)，4.53(d，2H，J＝13.6Hz)，6.40(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.12-7.45(m，9H)，8.40(q，2H，J＝2.2Hz)，9.98(brs，1H)。MS(ES)496.8[MH+]。tR(方法A)＝8.6分鐘。C29H32N6O2·0.33H2O(502.57)計算的C 69.30，H 6.55，N16.72；發(fā)現(xiàn)C 69.46，H 6.48，N 16.70。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基哌啶-4-基)-酰胺(26.55)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.61-2.05(m，7H)，2.18(m，2H)，2.89(d，2H，J＝12Hz)，3.56(s，2H)，3.60(d，2H，J＝4.8Hz)，3.87(brs，2H)，3.99(brs，1H)，6.22(brs，1H)，6.33(brs，1H)，6.68(b，1H)，6.86(brs，1H)，7.26-7.45(m，9H)，8.40(q，2H，J＝3.2Hz)，9.64(brs，1H)。MS(ES)512.1[MH+]。tR(方法A)＝4.9分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(4-苯丁基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.56)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.52-1.68(m，4H)，1.78(s，3H)，2.37(t，2H，J＝7Hz)，2.44(brs，4H)，2.63(t，2H；J＝7.6Hz)，3.54(brs，2H)，3.81(brs，6H)，6.28(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.12-7.44(m，9H)，8.40(q，2H，J＝4.2Hz)，10.40(brs，1H)。MS(ES)540.1[MH+]。tR(方法A)＝4.9分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯內基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.57)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.17-1.38(m，5H)，1.58-1.69(m，4H)，1.79(s，3H)，2.61(t，2H，J＝7.6Hz)，3.00(brs，2H)，3.55(q，2H，J＝5.4Hz)，3.86(brs，2H)，4.53(d，2H，J＝13.2Hz)，6.05(brs，1H)，6.65(s，1H)，7.03(brs，1H)，7.16-7.32(m，5H)，7.33-7.48(m，3H)，8.40(q，2H，J＝3.2Hz)，9.81(brs，1H)。MS(ES)524.9[MH+]。tR(方法A)＝9.6分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.58)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.62-2.00(m，7H)，1.84(s，3H)，2.74(brs，4H)，3.03(t，2H，J＝14Hz)，3.62(m，2H)，3.91(brs，2H)，4.49(d，2H，J＝13.6Hz)，6.57(brs，1H)，6.87(s，1H)，7.20(m，1H)，7.33-7.45(m，3H)，8.42(q，2H，J＝3.2Hz)，9.90(brs，1H)。MS(ES)475.9[MH+]。tR(方法A)＝3.7分鐘。
N-(2-{6-[4-(3-環(huán)己基丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.59)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.90(t，2H，J＝10.1Hz)，1.19(d，6H，J＝7.4Hz)，1.50(brs，2H)，1.67(d，5H，J＝10.6Hz)，1.77(s，3H)，2.33(t，2H，J＝7.7Hz)，2.47(brs，4H)，3.48(m，2H)，3.82(brs，6H)，6.28(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.16(brs，1H)，7.42(m，3H)，8.37(m，2H)，10.44(brs，1H)。MS(ES)532.0[MH+]。tR(方法A)＝5.1分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-甲基戊基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.60)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.87(d，6H，J＝6.6Hz)，1.20(m，2H)，1.49(m，3H)，1.74(s，3H)，2.33(t，2H，J＝7.5Hz)，2.44(brs，4H)，3.47(brs，2H)，3.78(brs，6H)，6.60(brs，1H)，6.68(s，1H)，7.41(brs，4H)，8.35(brs，2H)，11.11(brs，1H)。MS(ES)492.3[MH+]。tR(方法A)＝4.5分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-溴苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.61)1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80(brs，2H)，1.85(s，3H)，2.11(m，2H)，3.52(m，4H)，3.83(t，2H，J＝6Hz)，4.51(d，2H，J＝12.4Hz)，6.97(s，1H)，7.43-7.48(m，7H)，8.42(m，2H)。MS(ES)576.5/578.4[MH+]。tR(方法A)＝7.5分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.62)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.63-1.89(m，4H)，1.71(s，3H)，2.73(t，1H，J＝10.7Hz)，2.94(brs，2H)，3.46(brs，2H)，3.71(brs，2H)，4.63(d，2H，J＝12.6Hz)，6.34(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.15-7.41(m，9H)，8.37(brs，2H)，11.12(brs，1H)。MS(ES)483.0[MH+]。tR(方法A)＝7.7分鐘。
N-{2-[6-([1，4’]-雙哌啶基-1’-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.63)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.44(brs，2H)，1.70(brs，6H)，1.83(s，3H)，1.96(d，2H)，2.63(brs，4H)，2.91(brs，3H)，3.62(brs，2H)，3.91(brs，2H)，4.60(d，2H，J＝11.4Hz)，6.74(brs，1H)，6.94(s，1H)，7.42(m，4H)，8.40(m，2H)，10.30(brs，1H)。MS(ES)489.8[MH+]。tR(方法A)＝3.9分鐘。
N-{2-[6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.64)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.51-1.71(m，8H)，1.80(s，3H)，2.56(brs，4H)，3.33(t，1H)，3.59(m，6H)，6.12(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.01(brs，1H)，7.44(m，3H)，8.41(m，2H)，9.98(brs，1H)。MS(ES)475.9[MH+]。tR(方法A)＝4.0分鐘。
N-{2-[6-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.65)由26.66，通過在TFA中攪拌，接著進行基本的后處理來制備；25％收率。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.42(m，2H)，1.86(s，3H)，1.97(brs，2H)，3.15(m，3H)，3.53(t，2H，J＝6Hz)，3.83(t，2H，J＝6Hz)，4.50(d，2H，J＝13.6Hz)，6.92(s，1H)，7.42(m，3H)，8.40(m，2H)，9.98(brs，1H)。MS(ES)421.8[MH+]。tR(方法A)＝3.2分鐘。
{1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]哌啶-4-基}-氨基甲酸叔丁酯(26.66)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.46(s，9H)，1.61(brs，4H)，1.82(s，3H)，2.11(m，1H)，3.19(t，2H，J＝11.2Hz)，3.60(q，2H，J＝5Hz)，3.74(brs，1H)，3.91(m，2H)，4.50(d，2H，J＝13.2Hz)，5.97(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.79(brs，1H)，7.45(m，3H)，8.43(m，2H)，9.44(brs，1H)。MS(ES)522.0[MH+]。tR(方法A)＝7.2分鐘。
N-{2-[6-(4-甲磺酰基氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.67)由26.65和甲磺酰氯制備，11％收率。1HNMR(CDCl3，200MHz)δ1.49(m，2H)，1.76(s，3H)，1.97(m，2H)，2.90(s，3H)，3.25(brs，2H)，3.43(t，2H，.J＝6.1Hz)，3.50(m，1H)，3.74(t，2H，J＝6.1Hz)，4.31(d，2H，J＝13.6Hz)，6.83(s，1H)，7.33-7.38(m，3H)，8.43(m，2H)。MS(ES)500.0[MH+]。tR(方法A)＝5.4分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(甲苯-4-磺?；被?-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.68)由26.65和甲苯磺酰氯制備，35％收率。1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80(m，2H)，1.89(s，3H)，2.35(s，1H)，2.43(brs，2H)，2.49(s，3H)，3.54(t，2H，J＝6.2Hz)，3.89(t，2H，J＝6.2Hz)，4.23(d，2H，J＝14.4Hz)，7.07-7.97(m，8H)，8.21(m，2H)。MS(ES)576.1[MH+]。tR(方法A)＝7.2分鐘。
N-(2-{6-[4-羥基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.69)1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.80(brs，1H)，1.85(s，3H)，1.97(s，1H)，2.14(m，2H)，2.49(brs，4H)，3.80(s，3H)，3.83(d，2H，J＝5.8Hz)，4.44(d，2H，J＝2.8Hz)，6.78-6.84(m，1H)，6.97(s，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.26(t，1H，J＝7.9Hz)，7.42-7.47(m，3H)，8.41(m，2H)。MS(ES)529[MH+]。tR(方法A)＝7.2分鐘。
N-(2-{6-[4-羥基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.70)1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.74(d，1H，J＝0.8Hz)，1.81(brs，1H)，1.85(s，3H)，2.56(m，2H)，.52(brs，4H)，3.80(d，2H，J＝6.6Hz)，3.85(s，3H)，4.43(d，2H，J＝13.2Hz)，6.92-7.01(m，3H)，7.25(m，1H)，7.42-7.47(m，3H)，7.53(m，1H)，8.41(m，2H)。MS(ES)529.0[MH+]。tR(方法A)＝6.7分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.71)1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.86(s，3H)，3.23(m，4H)，3.53(t，2H，J＝6.2Hz)，3.84(t，2H，J＝6.3Hz)，3.99(t，4H，J＝4.8Hz)，6.95-6.99(m，3H)，7.20(d，2H，J＝9.2Hz)，7.42-7.44(m，3H)，8.41(m，2H)。MS(ES)517.9/519.9[MH+]。tR(方法A)＝8.8分鐘。C27H28ClN7O2(518.02)計算的C 62.60，H 5.45，N 18.93，Cl 6.84；發(fā)現(xiàn)C 62.66，H 5.46，N18.39，Cl 6.49。
N-(2-{6-[4-(2-羥乙基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.72)1H-NMR(CD3OD，200MHz)δ1.86(s，3H)，2.62(m，4H)，3.52(t，2H，J＝6Hz)，3.71(t，2H，J＝5.6Hz)，3.85(m，4H)，6.92(s，1H)，7.41-7.44(m，3H)，8.39(m，2H)。MS(ES)451.9[MH+]。tR(方法A)＝3.6分鐘。
N-{2-[6-(4-芐甲?；哙?1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.73)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.76(s，3H)，1.89(brs，3H)，3.19(brs，2H)，3.49(brs，4H)，3.77(brs，2H)，4.45(d，2H，J＝13.2Hz)，6.55(brs，3H)，6.74(s，1H)，7.43-7.62(m，6H)，7.90(d，2H，J＝7.4Hz)，8.38(brs，2H)，10.67(brs，1H)。MS(ES)510.9[MH+]。tR(方法A)＝7.5分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.74)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.68(brs，2H)，1.78(s，3H)，1.90(d，2H，J＝11.6Hz)，3.20(m，3H)，3.55(brs，2H)，3.83(brs，5H)，4.77(brs，2H)，6.22(brs，1H)，6.74(brs，1H)，6.89(q，2H，J＝6.9Hz)，7.16(t，3H，J＝8.8Hz)，7.43(brs，3H)，8.40(brs，2H)，10.20(brs，1H)。MS(ES)512.9[MH+]。tR(方法A)＝8.3分鐘。
N-(2-{6-[4-(羥苯基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.75)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.29(brs，3H)，1.75(s，3H)，1.83-2.08(m，2H)，2.87(brs，2H)，3.53(brs，2H)，3.81(brs，2H)，4.33(d，1H，J＝7Hz)，4.52(t，2H，J＝15Hz)，6.43(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.16(brs，1H)，7.26-7.31(m，5H)，7.42(t，3H，J＝2.9Hz)，8.32(m，2H)。MS(ES)512.9[MH+]。tR(方法A)＝6.8分鐘。
N-{2-[6-(4-乙?；?4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.76)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.82(s，3H)，1.96(s，3H)，2.01(brs，2H)，2.45(brs，2H)，3.58(brs，4H)，3.87(brs，2H)，4.20(brs，2H)，6.24(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.90(brs，1H)，7.21-7.43(m，7H)，8.37(brs，2H)，9.74(brs，1H)。MS(ES)524.9[MH+]。tR(方法A)＝7.6分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-環(huán)己基乙基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.77)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.94(t，2H，J＝10.8Hz)，1.20-1.44(m，7H)，1.67-1.73(m，4H)，1.77(s，3H)，2.46(m，6H)，3.53(brs，2H)，3.81(brs，6H)，6.31(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.18(brs，1H)，7.40-7.44(t，3H，J＝3.1Hz)，8.38(m，2H)，10.56(brs，1H)。MS(ES)517.9[MH+]。tR(方法A)＝4.8分鐘。
N-{2-[6-(4-乙炔基-4-羥基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.78)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，1.89(m，2H)，2.04(m，2H)，2.61(s，1H)，3.64(m，2H)，3.74(m，2H)，3.91(s，2H)，4.20(m，2H)，6.68(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.45-7.48(m，3H)，8.42(m，2H)。MS(ES)446.8[MH+]。tR(方法A)＝5.5分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯乙炔基-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.79)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，2.50(brs，2H)，3.56(q，2H，J＝6Hz)，3.84(t，2H，J＝5.2Hz)，4.005(t，2H，J＝5.7Hz)，4.44(brs，2H)，6.25(brs，1H)，7.07(s，1H)，7.37-7.45(m，10H)，8.54(m，2H)。MS(ES)504.9[MH+]。tR(方法A)＝8.7分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-苯基環(huán)丙烷羰基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.80)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.32(m，1H)，1.68(p，1H，J＝4.6Hz)，1.95(p，1H，J＝3.8Hz)，2.51(m，1H)，3.56(brs，2H)，3.70(brs，4H)，3.83(brs，6H)，6.47(brs，1H)，6.74(brs，1H)，7.00(brs，1H)，7.12(d，2H，J＝6.6Hz)，7.21-7.33(m，3H)，7.41(brs，3H)，8.38(brs，2H)，10.39(brs，1H)。MS(ES)552.2[MH+]。tR(方法A)＝7.3分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氯芐基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.81)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.70(m，3H)，1.80(s，3H)，2.07(d，2H，J＝5.2Hz)，2.52(d，2H，J＝6.2Hz)，2.94(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.88(brs，2H)，4.54(d，2H，J＝13.8Hz)，6.07(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.99-7.46(m，8H)，8.41(q，2H，J＝3.2Hz)，9.69(brs，1H)。MS(ES)530.9/532.9[MH+]。tR(方法A)＝9.1分鐘。
N-[2-(6-{4-[(4-氯苯基)-羥甲基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.82)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.43(brs，3H)，1.79(s，3H)，1.86(m，2H)，2.01(brs，2H)，2.93(brs，2H)，3.59(brs，2H)，3.88(brs，2H)，4.39(d，1H，J＝6.8Hz)，4.61(t，2H，J＝2.9Hz)，6.03(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.89(brs，1H)，7.21-7.34(m，5H)，7.43(t，3H，J＝6.2Hz)，8.41(m，2H)。MS(ES)547.1/549.0[MH+]。tR(方法A)＝7.4分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-丙-2-炔基哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.83)由30a制備，43％收率。1H NMR(CD3COCD3，200MHz)δ1.82(s，3H)，2.62(t，4H，J＝5Hz)，2.74(t，2H，J＝2.2Hz)，3.40(d，2H，J＝2.2Hz)，3.56(q，2H，J＝3.1Hz)，3.84(m，6H)，6.95(s，1H)，7.43(m，4H)，8.54(m，2H)。MS(ES)445.9[MH+]。tR(方法A)＝4.5分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-芐氧基乙基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.84)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.20(m，3H)，1.57(m，2H)，1.73(brs，2H)，1.78(s，3H)，2.94(brs，2H)，3.50(m，4H)，3.83(brs，2H)，4.49(s，2H)，4.55(brs，2H)，6.22(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.13(brs，1H)，7.33-7.44(m，8H)，8.40(m，2H)，10.12(brs，1H)。MS(ES)540.9[MH+]。tR(方法A)＝8.5分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸(26.85)1H NMR(CD3COCD3，200MHz)δ1.82(s，3H)，2.68(d，2H，J＝13.4Hz)，3.41(m，2H)，3.55(m，2H)，3.84(t，2H，J＝5.5Hz)，4.50(d，2H，J＝13.6Hz)，7.00(s，1H)，7.42(m，9H)，8.52(m，2H)，10.82(brs，1H)。MS(ES)526.8[MH+]。tR(方法B)＝6.7分鐘。
N-{2-[6-(4-叔丁基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.86)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.33(m，3H)，1.61(brs，9H)，1.81(s，3H)，1.85(brs，2H)，2.96(brs，2H)，3.62(m，2H)，3.92(m，2H)，4.74(d，2H，J＝12.4Hz)，5.82(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.85(brs，1H)，7.46(m，3H)，8.44(m，2H)，9.42(brs，1H)。MS(ES)462.9[MH+]。tR(方法A)＝8.6分鐘。
N-{2-[6-(1，4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.87)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.74(brs，7H)，3.49(m，2H)，3.84(m，6H)，3.96(s，4H)，6.55(brs，1H)，6.69(s，1H)，7.30(brs，1H)，7.40(m，3H)，8.31(m，2H)，9.42(brs，1H)。MS(ES)464.8[MH+]。tR(方法A)＝5.9分鐘。
N-{2-[6-(4-苯乙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.88)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.63(brs，5H)，1.81(s，3H)，1.85(m，2H)，2.67(t，2H，J＝7.8Hz)，3.03(brs，2H)，3.61.(brs，2H)，3.91(brs，2H)，4.65(brs，2H)，5.90(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.86(brs，1H)，7.17-7.26(m，5H)，7.45(brs，3H)，8.42(brs，2H)，9.58(brs，1H)。MS(ES)510.8[MH+]。tR(方法A)＝9.0分鐘。
與26.83Sonogashira反應的通用步驟合并乙炔26.83(20mg，0.0449毫摩爾)，2-碘芐腈(12.4mg，1.2當量)和二乙胺(1ml)，并且在N2下于室溫攪拌3小時。加入Pd(PPh3)2Cl2(1.6mg，5％當量)和CuI(0.5mg，5％當量)。3小時后，除去溶劑，并且傾倒入10ml的H2O中。用5×8ml的EtOAc萃取，用2×10ml的H2O和10ml的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。由制備性TLC純化粗料。
由該方法合成下面的3種化合物26.89-26.91N-[2-(6-{4-[3-(2-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.89)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.78(s，3H)，2.87(brs，4H)，3.62(brs，2H)，3.76(s，2H)，3.93(brs，6H)，6.05(brs，1H)，6.86(s，1H)，7.08(brs，1H)，7.46(brs，4H)，7.56(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8Hz)，8.44(brs，2H)，9.45(brs，1H)。MS(ES)546.9[MH+]。tR(方法A)＝6.4分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.90)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.84(s，3H)，2.74(brs，4H)，3.61(brs，4H)，3.96(brs，6H)，6.70(s，1H)，7.46(brs，4H)，7.58-7.78(m，4H)，8.42(m，2H)，9.40(brs，1H)。MS(ES)546.8[MH+]。tR(方法A)＝6.3分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.91)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，2.73(brs，4H)，3.62(brs，4H)，3.98(brs，6H)，5.93(brs，1H)，6.69(brs，2H)，7.46(m，4H)，7.58(t，3H，J＝9.2Hz)，8.44(brs，2H)，9.40(brs，1H)。MS(ES)546.9[MH+]。tR(方法A)＝6.4分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸甲酯(26.92)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，1.96(m，2H)，2.63(t，2H，J＝6.9Hz)，3.35(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.70(s，3H)，3.86(brs，2H)，4.46(brs，2H)，6.21(brs，1H)，6.73(s，.1H)，7.00(brs，1H)，7.34-7.41(m，8H)，8.39(brs，2H)，9.90(brs，1H)。MS(ES)540.8[MH+]。tR(方法A)＝7.8分鐘。
N-(2-{6-[4-(1-羥乙基)4-苯基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.93)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.98(d，3H，J＝6.2Hz)，1.78(s，3H)，1.86(brs，2H)，2.20(d，1H，J＝10.2Hz)，2.44(d，1H，J＝12.6Hz)，3.02(brs，2H)，3.60(m，3H)，3.83(brs，2H)，4.40(d，2H，J＝11Hz)，6.37(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.12(brs，1H)，7.27-7.39(m，8H)，8.34(t，2H，J＝3.7Hz)，10.50(brs，1H)。MS(ES)526.9[MH+]。tR(方法A)＝6.9分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.94)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.82(brs，5H)，2.39(t，2H，J＝7Hz)，2.50(brs，4H)，2.72(t，2H，J＝7.5Hz)，3.60(brs，2H)，3.87(brs，6H)，6.13(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.88(brs，1H)，7.31(brs，2H)，7.44(brs，3H)，7.60(d，2H，J＝8Hz)，8.40(m，2H)，9.78(brs，1H)。MS(ES)550.9[MH]。tR(方法A)＝5.4分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙酯(26.95)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.21(t，3H，J＝7.6Hz)，1.81(s，3H)，2.01(m，2H)，2.64(m，2H)，3.40(brs，2H)，3.60(brs，2H)，3.91(brs，2H)，4.20(q，2H，J＝7.2)，4.47(brs，2H)，6.03(brs，1H)，6.71(s，1H)，6.91(brs，1H)，7.34-7.44(m，8H)，8.44(brs，2H)，9.70(brs，1H)。MS(ES)555.0[MH+]。tR(方法A)＝7.8分鐘。
N-{2-[6-(4-芐氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.96)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.22(m，1H)，1.71(s，3H)，1.82(brs，2H)，3.43(brs，2H)，3.66(m，6H)，3.96(brs，2H)，4.53(s，2H)，6.66(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.33-7.44(m，8H)，8.36(m，2H)，11.14(brs，1H)。MS(ES)512.9[MH+]。tR(方法A)＝7.5分鐘。
與26.85生成酰胺將酸26.85(16mg，0.0304毫摩爾)和三乙胺(8.5μl，2當量)溶解于DMF(2ml)中，并且在冰浴中冷卻。5分鐘后，加入TBTU(11.7mg，1.2當量)。30分鐘后，加入吡咯烷(3.1μl，1.2當量)，然后于室溫攪拌2天。將反應混合物傾倒入10ml的5％的HOAc水溶液中，用5×8ml的EtOAc萃取，并且用8ml的5％的HOAc水溶液、2×8ml的H2O和8ml的鹽水洗滌，用MgSO4干燥。過濾并且除去溶劑，且由TLC純化，得到12.6mg的26.104，為灰白色固體。
由該方法制備酰胺26.97-26.107。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶4-羧酸酰胺(26.97)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，2.17(brs，2H)，2.48(brs，2H)，3.61(brs，2H)，3.90(brs，2H)，4.11(brs，2H)，5.30(brs，1H)，5.52(brs，1H)，5.99(brs，1H)，6.70(s，1H)，6.86(brs，1H)，7.32-7.46(m，8H)，8.41(m，2H)，9.64(brs，1H)。MS(ES)525.9[MH+]。tR(方法B)＝12.6分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲基酰胺(26.98)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.71(s，3H)，2.13(brs，2H)，2.41(brs，2H)，3.66(d，3H，J＝4.8Hz)，3.48(brs，2H)，3.81(m，4H)，3.93(brs，2H)，5.87(d，1H，J＝4.4Hz)，6.76(s，1H)，7.29-7.39(m，8H)，7.64(brs，1H)，8.29(brs，2H)。MS(ES)539.9[MH+]。tR(方法B)＝13.0分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二甲基酰胺(26.99)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.75(s，3H)，2.41(d，2H，J＝13.2Hz)，2.50-3.00(brs，6H)，3.35(brs，4H)，3.86(brs，4H)，4.41(brs，2H)，6.38(t，1H，J＝5.2Hz)，6.74(s，1H)，7.20-7.43(m，8H)，8.41(m，2H)，10.09(brs，1H)。MS(ES)553.9[MH+]。tR(方法B)＝14.5分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸芐基酰胺(26.100)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，2.17(brs，2H)，2.49(brs，2H)，3.59(brs，2H)，3.89(brs，4H)，4.09(brs，2H)，4.36(brs，2H)，5.57(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.04(m，3H)，7.23-7.43(m，11H)，8.40(brs，2H)，9.59(brs，1H)。MS(ES)615.9[MH+]。tR(方法A)＝7.7分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙基酰胺(26.101)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.00(t，3H，J＝7.2Hz)，1.78(s，3H)，2.20(brs，2H)，2.44(brs，2H)，3.21(d，2H，J＝6.4Hz)，3.56(brs，2H)，3.85(brs，4H)，4.03(brs，2H)，5.30(brs，1H)，6.21(brs，1H)，6.71(s，1H)，7.04(brs，1H)，7.37-7.40(m，8H)，8.38(brs，2H)，9.97(brs，1H)。MS(ES)553.9[MH+]。tR(方法A)＝6.6分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二乙基酰胺(26.102)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.68(brs，3H)，1.23(brs，3H)，1.76(s，3H)，2.39(d，2H)，2.91(brs，2H)，3.33(brs，2H)，3.58(brs，4H)，3.88(brs，4H)，4.40(brs，2H)，6.24(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.15(brs，1H)，7.22-7.44(m，8H)，8.42(m，2H)，9.97(brs，1H)。MS(ES)581.9[MH+]。tR(方法B)＝16.5分鐘。
N-(2-{6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.103)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.76(s，3H)，1.80(brs，2H)，2.02(t，4H，J＝7.4Hz)，2.43(d，2H，J＝12Hz)，3.57(brs，4H)，3.87(brs，2H)，3.99(brs，2H)，4.38(brs，2H)，6.38(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.22-7.40(m，9H)，8.41(m，2H)，10.01(brs，1H)。MS(ES)556.0[MH+]。tR(方法B)＝14.6分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.104)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.56(brs，4H)，1.76(brs，4H)，1.78(s，3H)，2.47(d，2H)，2.82(brs，2H)，3.57(brs，4H)，3.89(brs，2H)，4.40(brs，2H)，6.22(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.10(brs，1H)，7.22-7.43(m，8H)，8.42(m，2H)，9.80(brs，1H)。MS(ES)580.0[MH+]。tR(方法B)＝15.6分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.105)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(brs，4H)，1.68(brs，4H)，1.79(s，3H)，2.41(d，2H)，3.32(brs，4H)，3.61(brs，4H)，4.46(brs，2H)，6.06(brs，1H)，6.72(s，1H)，7.04(brs，1H)，7.24-7.46(m，8H)，8.43(m，2H)，9.66(brs，1H)。MS(ES)593.9[MH+]。tR(方法A)＝7.9分鐘。
N-(2-{6-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基哌啶-1-羰基]-2-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.106)1H NMR(CDCl3，200M[Hz)δ1.80(s，3H)，2.38(d，2H)，3.35(brs，8H)，3.61(brs，4H)，3.90(brs，4H)，4.47(brs，2H)，6.05(brs，1H)，6.72(s，1H)，6.96(brs，1H)，7.24-7.44(m，8H)，8.43(m，2H)，9.66(brs，1H)。MS(ES)595.9[MH+]。tR(方法B)＝14.2分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁基酰胺(26.107)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.24(s，9H)，1.81(s，3H)，2.40(d，2H)，3.61(brs，4H)，3.91(brs，4H)，4.11(brs，2H)，6.01(brs，1H)，6.72(s，1H)，6.91(brs，1H)，7.30-7.45(m，8H)，8.41(m，2H)，9.56(brs，1H)。MS(ES)581.9[MH+]。tR(方法A)＝7.8分鐘。
N-{2-[6-(4-甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.108)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.30(s，3H)，1.77(m，5H)，2.18(brs，2H)，3.54(brs，2H)，3.69(brs，2H)，3.81(brs，4H)，6.20(brs，1H)，6.67(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.23-7.42(m，8H)，8.40(m，2H)，10.23(brs，1H)。MS(ES)496.9[MH+]。tR(方法A)＝7.9分鐘。
N-(2-{6-[4-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-苯基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.109)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.09(s，6H)，1.79(s，3H)，1.97(t，2H，J＝12.8Hz)，2.41(d，2H，J＝13Hz)，2.87(brs，2H)，3.57(brs，2H)，3.69(s，1H)，3.85(brs，2H)，4.50(d，2H，J＝9.8Hz)，6.11(brs，1H)，6.64(s，1H)，7.02(brs，1H)，7.29-7.40(m，8H)，8.37(brs，2H)，10.01(brs，1H)。MS(ES)540.9[MH+]。tR(方法A)＝7.0分鐘。
N-{2-[6-(4-異丙基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.110)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.15(brs，2H)，1.24(s，6H)，1.48(d，2H，J＝11.6Hz)，1.69(m，1H)，1.75(s，3H)，2.76(brs，2H)，3.51(brs，2H)，3.79(brs，2H)，4.52(d，2H，J＝11Hz)，6.32(brs，1H)，6.64(s，1H)，7.13-7.42(m，9H)，8.38(brs，2H)，10.41(brs，1H)。MS(ES)524.9[MH+]。tR(方法A)＝8.8分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-噻吩-2-基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.111)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.81(s，3H)，2.71(brs，4H)，3.61(brs，4H)，3.94(brm，6H)，5.94(brs，1H)，6.69(s，1H)，6.83(brs，1H)，6.96(dd，1H，J＝5Hz，J＝3.8Hz)，7.22(m，2H)，7.45(brd，3H)，8.40(brd，2H)，9.62(brs，1H)。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]4-苯基哌啶-4-羧酸環(huán)丁基甲酯(26.112)1HNMR(CDCl3，200MHz)δ0.89-1.34(m，7H)，1.70(t，2H，J＝10Hz)，1.78(s，3H)，2.02(brt，2H)，2.53(d，2H，J＝13.6Hz)，3.42(brm，2H)，3.59(brs，2H)，3.89(brs，2H)，4.39(d，2H，J＝12.4Hz)，6.04(brs，1H)，6.15(brs，1H)，6.73(s，1H)，7.09(brs，1H)，7.26-7.45(m，7H)，8.42(m，2H)。
2-{6-[4-(4-氟芐基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺(26.113)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.30(brs，2H)，1.75(s，3H)，1.81(brs，3H)，2.55(m，2H)，2.96(brs，2H)，4.42(d，2H，J＝5Hz)，4.58(d，2H，J＝14.2Hz)，5.52(brs，1H)，5.89(brs，1H)，6.28(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.46(m，3H)，8.41(m，2H)。
N-2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.114)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.77(s，3H)，1.87-2.12(m，4H)，2.95(s，3H)，3.51(brs，4H)，3.78(brs，2H)，4.40(d，2H，J＝10.6Hz)，6.47(brs，1H)，6.74(s，1H)，7.23-7.41(m，8H)，8.35(m，2H)，10.83(brs，1H)。MS(ES)547.0/549.0(MH+)。tR(方法A)＝8.6分鐘。
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.115)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，1.90-2.18(m，4H)，3.03(s，3H)，3.59(brs，4H)，3.86(brs，2H)，4.51(d，2H，J＝13.4Hz)，6.10(brs，1H)，6.72(s，1H)，6.92(brs，1H)，7.42-7.64(m，8H)，8.38(m，2H)，10.05(brs，1H)。MS(ES)581(MH+)。tR(方法A)＝8.8分鐘。
N-{2-[6-(4-異丙基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.116)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ0.91(d，6H，J＝6.8Hz)，1.69(m，4H)，1.80(s，3H)，1.99(m，1H)，3.19(s，3H)，3.61(brs，4H)，3.89(brs，2H)，4.41(d，2H，J＝12.4Hz)，6.03(brs，1H)，6.68(s，1H)，6.96(brs，1H)，7.45(m，3H)，8.39(m，2H)，9.89(brs，1H)。MS(ES)478.9(MH+)。tR(方法A)＝7.0分鐘。
N-{2-[6-(4-乙酰氨基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.117)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.65(s，3H)，1.88(s，3H)，2.50(brs，6H)，3.36(m，2H)，3.67(m，2H)，4.26(d，2H，J＝13.2Hz)，6.76(s，1H)，6.94(brs，1H)，7.05-7.25(m，8H)，7.48(brs，1H)，8.28(m，2H)，10.34(brs，1H)。MS(ES)540[MH+]。tR(方法B)＝13.5分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸異丙酯(26.118)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.19(d，6H，J＝6.2Hz)，1.77(s，3H)，1.93(t，2H，J＝11Hz)，2.60(d，2H，J＝12.8Hz)，3.32(brs，2H)，3.54(brs，2H)，3.82(brs，2H)，4.42(d，2H，J＝13.2Hz)，5.05(m，1H，J＝6.2Hz)，6.31(brs，1H)，6.72(s，1H)，7.12(brs，1H)，7.31-7.42(m，8H)，8.35(m，2H)，10.46(brs，1H)。MS(ES)568.9[MH+]。tR(方法A)＝8.4分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-乙氨基哌啶-4-羧酸酰胺(26.119)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.13(t，3H，J＝7Hz)，1.74(m，2H)，1.85(s，3H)，2.09(m，2H)，2.55(q，2H，J＝7.1Hz)，3.52(t，2H，J＝6Hz)，3.83(t，4H，J＝6Hz)，3.94(m，2H)，6.92(s，1H)，7.41-7.47(m，3H)，8.39-8.44(m，2H)。MS(ES)493.0[MH+]。tR(方法A)＝6.6分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基氨基哌啶-4-羧酸酰胺(26.120)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.84(s，3H)，2.13(m，4H)，3.51(m，4H)，3.82(t，2H，J＝6Hz)，4.24(d，2H，J＝6.9Hz)，6.67-6.74(m，3H)，6.92(s，1H)，7.13(t，2H，J＝7.9Hz)，7.42(m，3H)，8.41(m，2H)。MS(ES)541.0[MH+]。tR(方法A)＝6.3分鐘。
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.121)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.75(s，3H)，1.87(d，2H，J＝11.6Hz)，2.05(d，2H，J＝12.8Hz)，3.00(s，3H)，3.48(brs，2H)，3.81(brs，4H)，4.41(d，2H，J＝13Hz)，6.39(brs，1H)，6.74(s，1H)，6.81(d，2H，J＝8.2Hz)，6.93(brs，2H)，7.24-7.38(m，5H)，8.35(m，2H)，10.64(brs，1H)。MS(ES)543.0[MH+]。tR(方法A)＝7.3分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-4-羧酸酰胺(26.122)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.78(brs，4H)，1.85(s，3H)，1.96(m，2H)，2.07(m，2H)，2.75(brs，4H)，3.53(t，2H，J＝6Hz)，3.68(brs，2H)，3.84(t，2H，J＝6Hz)，4.08(m，2H)，6.92(s，1H)，7.42-7.45(m，3H)，8.38-8.42(m，2H)。MS(ES)519.0[MH+]。tR(方法A)＝3.4分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.123)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.81(s，3H)，2.69(brs，2H)，3.05(d，2H，J＝4.8Hz)，3.63(m，2H)，3.82(d，3H，J＝3.2Hz)，3.92(m，2H)，4.52(brs，2H)，5.84(brs，1H)，6.75(s，1H)，6.94(m，3H)，7.15-7.26(m，2H)，7.45(m，3H)，8.43(m，2H)，9.48(brs，1H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝7.7分鐘。
N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.124)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.80(s，3H)，2.31(m，4H)，3.14(s，3H)，3.62(brs，4H)，3.63(m，2H)，3.84(s，3H)，3.93(m，4H)，4.47(d，2H)，5.90(brs，1H)，6.70(s，LH)，6.96(m，3H)，7.30(m，2H)，7.45(m，3H)，8.41(m，2H)，9.47(brs，1H)。MS(ES)543.0[MH+]。tR(方法A)＝7.1分鐘。
N-{2-[6-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.125)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ1.85(s，3H)，1.94(brs，2H)，2.32(brs，2H)，3.52(t，2H，J＝6.2Hz)，3.83(t，2H，J＝5.8Hz)，3.84(s，3H)，3.99(m，4H)，4.47(d，2H)，6.94(s，1H)，7.24-7.59(m，8H)，8.42(m，2H)。MS(ES)498.0[MH+]。tR(方法B)＝8.4分鐘。
N-{2-[6-(4-甲?；?4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.126)1H NMR(CDCl3+CD3OD，200MHz)δ1.75(s，3H)，2.12(brs，2H)，2.46(brs，2H)，3.46(brs，4H)，3.83(brs，2H)，4.31(brs，2H)，6.73(s，1H)，7.25-7.41(m，8H)，8.32(m，2H)，9.45(s，1H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝2.9分鐘。
N-{2-[6-(4-羥甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.127)1H NMR(CDCl3+CD3OD，200MHz)δ1.79(s，3H)，2.02(brs，2H)，2.31(d，2H，J＝12.2Hz)，3.40(m，2H)，3.50(brs，2H)，3.57(s，2H)，3.87(m，2H)，4.27(d，2H，J＝12.8Hz)，6.77(s，1H)，7.31-7.48(m，8H)，8.34(m，2H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝2.9分鐘。
N-{2-[6-(4-乙基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.128)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.16(m，2H)，1.24(d，3H，J＝7Hz)，1.44(m，2H)，1.62(m，2H)，1.75(s，3H)，2.88(brs，2H)，3.56(brs，2H)，3.85(brs，2H)，4.45(d，1H，J＝13.4Hz)，4.60(d，1H，J＝10.4Hz)，5.99(brs，1H)，6.61(s，1H)，6.99(brs，1H)，7.11-7.43(m，8H)，8.38(m，2H)9.87(brs，1H)。MS(ES)511.0[MH+]。tR(方法A)＝8.3分鐘.
N-{2-[6-(4-芐基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.129)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.48(t，2H，J＝11.1Hz)，1.76(m，5H)，2.76(s，2H)，3.35(m，5H)，3.52(brs，2H)，3.80(brs，2H)，4.24(d，2H，J＝12.2Hz)，6.25(brs，1H)，6.63(s，1H)，7.10-7.43(m，9H)，8.35(m，2H)，10.41(brs，1H)。MS(ES)527.0[MH+]。tR(方法A)＝7.3分鐘。
N-{2-[6-(4-甲氧基-4-鄰甲苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.130)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.77(s，3H)，1.88(t，2H，J＝11.8Hz)，2.28(d，2H，J＝14.4Hz)，2.55(s，3H)，2.98(s，3H)，3.49(brs，4H)，3.79(brs，2H)，4.44(d，2H，J＝12.8Hz)，6.31(brs，1H)，6.73(s，1H)，7.18(brs，5H)，7.40(m，3H)，8.35(m，2H)，10.60(brs，1H)。MS(ES)527.0[MH+]。tR(方法A)＝7.9分鐘。
N-{2-[6-(4-甲氧基甲基-4-苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.131)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.75(s，3H)，1.94(t，2H，J＝10.6Hz)，2.17(t，2H，J＝13.0Hz)，3.21(brs，4H)，3.30(s，3H)，3.48(d，2H，J＝4.0Hz)，3.75(brs，2H)，4.15(d，2H，J＝13.2Hz)，6.43(brs，1H)，6.66(s，1H)，7.26-7.42(m，9H)，8.32(m，2H)，10.76(brs，1H)。MS(ES)527.0[MH+]。tR(方法A)＝7.5分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基吡咯烷-3-基)-酰胺(26.132)MS(ES)497.7(M++1)，tR(方法A)＝4.4分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.133)MS(ES)560.1(M++1)，tR(方法A)＝4.9分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.134)MS(ES)560.1(M++1)。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.135)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.72(tt，J＝6.8，6.8Hz，2H)，1.82(s，3H)，2.34(t，J＝6.8Hz，2H)，2.42(brs，4H)，2.59(t，J＝7.0Hz，2H)，3.32-3.45(m，2H)，3.60-3.80(m，6H)，6.95(d，J＝1.8Hz，1H)，7.24-7.35(AA’BB’，4H)，7.40-7.50(m，3H)，7.83(t，J＝5.5Hz，1H)，8.07(t，J＝5.7Hz，1H)，8.40-8.47(m，2H)，12.00(d，J＝1.4Hz，1H)。13CNMR(d6-DMSO，50.3MHz，DEPT135)δ＝22.67(+)，27.79(-)，32.07(-)，38.60(-)，39.67(-)，44.63(-)，52.80(-)，56.82(-)，101.54(Cquart)，102.33(+)，126.58(Cquart)，127.55(+)，128.10(+)，129.33(+)，130.15(+)，130.24(Cquart)，139.12(Cquart)，140.99(Cquart)，151.08(Cquart)，156.86(Cquart)，158.30(Cquart)，161.36(Cquart)，169.44(Cquart)。MS(ES)559.2(M++1)，tR(方法A)＝4.9分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺甲磺酸鹽(26.135·MsOH)將化合物26.135(5.37g，9.59毫摩爾)溶解于甲醇(50mL)和THF(100mL)的混合物中，并且滴加甲磺酸(921mg，9.59毫摩爾)。將溶液放置15分鐘，然后真空濃縮。將淡黃色泡沫溶解于乙醇中，并且濃縮，得到6.3g(100％)淡黃色無定形固體，mp，150-156℃。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ＝1.79(s，3H)，1.96(m，2H)，2.30(s，3H)，2.64(t，2H，J＝7.2Hz)，3.12(m，4H)，3.35(m，6H)，3.50-3.70(m，4H)，4.46(d，2H，J＝6.8Hz)，7.02(s，1H)，7.26(d，2H，J＝8.4Hz)，7.36(d，2H，J＝8.4Hz)，7.40-7.48(m，3H)，7.87(brs，1K)，8.04(brs，1H)，8.39(dd，2H，J＝2.0，7.2Hz)，9.68(brs，1H)，12.09(brs，1H)。MS(ES)560.0/562.0(100/33)[MH+]。tR(方法B)＝10.5分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氧代-2，3-二氫苯并咪唑-1-基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.136)1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.79(s，3H)，1.82(m，2H)，2.36(m，2H)，3.13(m，2H)，3.40(m，2H)，3.62(m，2H)，4.52(m，3H)，6.94(s，1H)，6.97(m，3H)，7.26(d，1H，J＝5.2Hz)，7.43(m，3H)，7.85(brs，1H)，8.05(brs，1H)，8.40(d，2H，J＝6.8Hz)，10.9(brs，1H)，12.0(brs，1H)；MS(ES)538.9(M++1)，tR(方法B)＝12.9分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[1-(4-氯芐基)-2-羥乙基]-酰胺(26.137)1H NMR(d6-DMSO，400MHz)δ1.79(s，3H)，1.82(m，2H)，2.75(m，2H)，3.35(m，.2H)，3.40(m，2H)，3.45(m，2H)，3.62(m，2H)，4.11(brs，1H)，4.91(t，1H，J＝5.4Hz)，7.09(s，1H)，7.17(d，2H，J＝8.8Hz)，7.43(m，3H)，8.01(d，2H，J＝8.4Hz)，8.38(d，2H，J＝8.4Hz)，11.92(brs，1H)；MS(ES)506.9(M++1)，tR(方法B)＝14.5分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基酰胺(26.138)MS(ES)512.9(M++1)，tR(方法B)＝14.2分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(2-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.139)MS(ES)555.9(M++1)，tR(方法B)＝11.7分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(3-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.140)MS(ES)556.0(M++1)，tR(方法B)＝11.4分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(4-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.141)MS(ES)555.9(M++1)，tR(方法B)＝11.3分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氧代-2-吡咯烷-1-基乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.142)MS(ES)518.9(M++1)，tR(方法B)＝8.7分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.143)MS(ES)573.9(M++1)，tR(方法B)＝15.5分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.144)MS(ES)573.9(M++1)，tR(方法B)＝15.5分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.145)MS(ES)573.8(M++1)，tR(方法B)＝15.2分鐘。
N-[2-(6-{4-[5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.146)MS(ES)582.9(M++1)，tR(方法B)＝16.4分鐘。
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-N-苯基乙酰胺(26.147)MS(ES)555.0(M++1)，tR(方法B)＝10.4分鐘。
4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-羰酸芐酯(26.148)MS(ES)541.9(M++1)，tR(方法B)＝15.3分鐘。
N-{2-[6-(4-氧代-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.149)MS(ES)552.9(M++1)，tR(方法B)＝13.9分鐘。
N-{2-[6-(4-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.150)MS(ES)541.9(M++1)，tR(方法A)＝3.8分鐘。
1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-4-羧酸乙酯(26.151)MS(ES)479.0(M++1)，tR(方法A)＝6.7分鐘。1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌啶-3-羧酸乙酯(26.152)MS(ES)479.0(M++1)，tR(方法A)＝6.9分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基吡咯烷-3-基)-甲基酰胺(26.153)MS(ES)512.0(M++1)，tR(方法A)＝4.3分鐘。
N-{2-[6-(4-聯(lián)苯-4-基-哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.154)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ1.73(s，3H)，3.60(m，2H)，3.84(m，2H)，7.01(m，4H)，7.20-7.40(m，9H)，7.82(brs，1H)，8.02(brs，1H)，8.40(m，2H)，12.03(brs，1H)；MS(ES)559.90(M++1)，tR(方法A)＝9.0分鐘。
N-{2-[6-(4-氧哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.155)將化合物26.87(400mg，0.86毫摩爾)溶解于5ml的12MHCl(水)中。45分鐘后，通過將其慢慢地加入至冷NaHCO3(飽和)中而堿化。然后在EtOAc和水之間分配溶液。分離層，并且用EtOAc(2×)再萃取水相。用MgSO4干燥合并的EtOAc萃取物，過濾且濃縮，得到325mg的白色固體(90％)。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.83(s，3H)，2.59(m，4H)，3.60(m，2H)，3.88(m，2H)，4.20(m，4H)，6.17(brs，1H)，6.69(brs，1H)，6.76(s，1H)，7.43(m，3H)，8.42(m，2H)，9.84(brs，1H)；MS(ES)420.9(M++1)。
使用聚合物承載的氰基硼氫化物還原性氨化26.155的通用步驟將胺(0.14毫摩爾)溶解于1mL的DCM/AcOH(100∶1)的混合物中。加入酮26.155(40mg，0.095毫摩爾)和聚苯乙烯基甲基三甲基銨氰基硼氫化物(60mg，負載量＝3-5毫摩爾/g)，并且在軌道式(orbital)振蕩器中反應。17個小時后，過濾反應混合物，并用DCM清洗樹脂。備選地，過濾后，可以用EtOAc和5％Na2CO3(水溶液)對反應混合物進行后處理。濃縮得到的均勻溶液，得到的產品，收率為45-95％。
通過這種方法制備下面的11種胺26.156-26.166N-(2-{6-[4-(甲基苯乙氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.156)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ1.30-1.50(m，2H)，1.77(m，2H)，1.87(s，3H)，2.26(s，3H)，2.67(m，SH)，2.80-3.10(m，2H)，3.33(m，2H)，3.61(m，2H)，4.34(d，2H，J＝13.2Hz)，6.89(S，1H)，7.1-7.3(6H，m)，7.42(m，3H)，7.78(brs，1H)，8.02(brs，1H)，8.40(m，2H)。MS(ES)539.9(M++1)，tR(方法B)＝11.1分鐘。
N-{2-[6-(4-苯乙氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H--吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.157)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ1.40-1.60(m，2H)，1.80(s，3H)，2.00(m，2H)，2.80-2.90(m，3H)，2.94(d，2H，J＝6.0Hz)，3.10-3.30(m，2H)，3.60(m，2H)，3.90(m，2H)，4.44(d，2H，J＝13.8Hz)，5.98(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.82(brs，1H)，7.17-7.30(m，5H)，7.45(m，3H)，8.40(d，1H，J＝5.6Hz)8.42(d，1H，J＝7.8Hz)。MS(ES)526.0(M++1)，tR(方法B)＝10.8分鐘。
N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.158)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.38-1.55(m，2H)，1.79(s，3H)，1.90-2.10(m，.2H)，2.70-2.85(m，3H)，2.90(d，2H，J＝6.6Hz)，3.10-3.30(m，2H)，3.61(m，2H)，3.90(m，2H)，4.45(d，2H，J＝13.2Hz)，5.97(brs，1H)，6.65(s，1H)，6.81(brs，1H)，7.14(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝7.4Hz)，7.45(m，3H)，8.40(m，3H)；MS(ES)560.0(M++1)，tR(方法B)＝12.0分鐘。
N-[2-(6-{4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.159)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.20-1.30(m，2H)，1.78(s，3H)，1.80-1.90(m，2H)，2.60(m，3H)，2.78(m，4H)，3.34(m，2H)，3.62(m，2H)，4.20(m，2H)，6.73(s，1H)，6.76(s，1H)，6.90(s，1H)，7.36-7.52(m，5H)，7.79(brs，1H)，8.03(m，1H)，8.39(m，2H)；MS(ES)516.0(M++1)，tR(方法B)＝7.2分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-4-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.160)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.15-1.30(m；2H)，1.78(s，3H)，1.82-1.95(m，2H)，2.60-2.92(m，5H)，3.12(m，2H)，3.33(m，2H)，3.61(m，2H)，4.20(m，2H)，6.89(s，1H)，6.90-7.20(brs，1H)，7.24(d，1H，J＝5.6Hz)，7.42(m，3H)，7.76(m，1H)，8.01(m，1H)，8.40(m，3H)；MS(ES)527.0(M++1)，tR(方法B)＝7.6分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-2-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.161)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.15-1.30(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-1.95(m，2H)，2.70-3.00(m，5H)，3.15(m，2H)，3.33(m，2H)，3.63(m，2H)，4.20(m，2H)，6.87(s，1H)，6.90-7.20(brs，1H)，7.10-7.30(m，2H)，7.42(m，3H)，7.60-7.80(m，2H)，8.00(brs，1H)，8.40(m，2H)；MS(ES)526.9(MH+)，tR(方法B)＝9.1分鐘。
N-{2-[6-(4-芐氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.162)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.40-1.60(m，2H)，1.79(s，3H)，2.00(m，2H)，1.90(brs，1H)，3.21(m，2H)，3.59(m，2H)，3.89(m，2H)，4.30(d，2H，J＝13.6Hz)，5.95(brs，1H)，6.66(s，1H)，6.85(brs，1H)，7.30(m，5H)，7.43(m，3H)，8.42(m，2H)；MS(ES)512.0(M++1)，tR(方法B)＝10.0分鐘。
N-(2-{6-[4-(芐基甲氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.163)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.60-1.80(m，2H)，1.80(s，3H)，1.98(m，2H)，2.23(s，3H)，2.80(brs，1H)，3.10(m，2H)，3.60(m，4H)，3.90(m，2H)，4.66(d，2H，J＝13.6Hz)，5.90(brs，1H)，6.68(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)，7.44(m，3H)，8.42(m，2H)；MS(ES)526.0(M++1)，tR(方法B)＝10.2分鐘。
N-(2-{苯基-6-[4-(1-苯基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.164)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.35(d，3H，J＝5.8Hz)，1.60-1.80(m，2H)，1.79(s，3H)，2.00-2.15(m，2H)，2.65(m，1H)，2.80(brs，1H)，3.10(m，2H)，3.60(m，2H)，3.80-4.20(m，3H)，5.92(brs，1H)，6.61(s，1H)，6.84(brs，1H)，7.32(s，5H)，7.44(m，3H)8.40(m，2H)；MS(ES)526.0(M++1)，tR(方法B)＝10.5分鐘。
N-[2-(2-苯基-6-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.165)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.20-1.40(m，2H)，1.78(s，3H)，1.80-2.00(m，2H)，3.10(m，2H)，3.36(m，2H)，3.63(m，3H)，3.78(s，2H)，4.12(m，2H)，6.90(s，1H)，7.42(m，6H)，7.80(brs，1H)，8.05(brs，1H)，8.40(m，2H)，8.47(m，2H)；MS(ES)512.9(M++1)，tR(方法B)＝8.4分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-3-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.166)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.20-1.40(m，2H)，1.78(s，3H)，1.80-2.00(m，2H)，2.60-2.90(m，6H)，3.00-3.25(m，3H)，3.62(m，2H)，4.39(m，2H)，6.85(s，1H)，7.25(m，1H)，7.40(m，3H)，7.63(m，1H)，7.79(brs，1H)，8.02(m，1H)，8.39(m，3H)；MS(ES)526.9(M++1)，tR(方法B)＝7.7分鐘。
N-[2-(6-甲基-{2-氧代-2-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-基]-乙基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.167)根據通用步驟，由5，通過類似于47的制備和C-4氯化物置換的烷基化制備。MS(ES)552(MH+)；tR(方法B)＝3.9分鐘。
3-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-丙酸甲酯(26.168)20的維悌希(wittig)反應，接著雙鍵還原，其使用43→44的條件和根據通用步驟的C-4氯化物置換，得到標題化合物。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.95(s，1H)，8.39(m，2H)，7.43(m，3H)，6.05(m，1H)，5.52(m，1H)，3.89(m，2H)，3.65(s，3H)，3.58(m，2H)，2.90(t，2H)，2.62(t，2H)，1.76(s，3H)；tR(方法B)＝5.0分鐘。
N-(2-{6-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.169)由26.128的甲基酯水解和用于30a→26的通用步驟形成酰胺來制備。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ9.99(s，1H)，8.41(m，2H)，7.42(m，3H)，7.30(m，5H)，6.05(s，1H)，5.45(m，1H)，3.88(m，2H)，3.63(m，2H)，3.56(m，2H)，3.45(s，2H)，3.38(m，2H)，3.05(t，2H)，2.61(t，2H)，2.39(m，2H)，2.34(m，2H)，1.75(s，3H)；tR(方法A)＝3.9分鐘。
N-(2-{7-甲基-2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.170)按照通用步驟30a→26，27與4-(3-苯基烯丙基)哌嗪(29.3)酰胺形成產生酰胺45，MS(ES)598/600(MH+)。根據28→30所述除去磺酰基，不同之處在于將pH調節(jié)至7，得到46，MS(ES)458/460(MH+)。根據Boc-29.200→Boc-26.206的通用步驟在DMF中甲基碘和NaH烷基化，接著根據通用步驟進行C-4氯化物置換，得到26.170。1H NMR(CDCl3，200MHz)δ8.51(m，2H)，7.5-7.25(brm，10H)，7.07(m，1H)，5.43(d，1H，J＝16.0Hz)，6.48(s，1H)，6.25(dt，1H，J＝16.0，6.6Hz)，5.76(m，1H)，3.92(m，5H)，3.79(m，4H)，3.57(m，2H)，3.21(d，2H，J＝6.6Hz)，2.56(m，4H)，1.76(s，3H)；MS(ES)537(MH+)；tR(方法A)＝5.4分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸芐基酰胺(26.171)MS(ES)428(MH+)；tR(方法A)＝7.0分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-羥基-1-羥甲基乙基)-酰胺(26.172)MS(ES)413(MH+)；tR(方法A)＝9.3分鐘。
N-{2-[6-(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基]-乙酰胺(26.173)MS(ES)454(MH+)；tR(方法A)＝7.4分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺(26.174)MS(ES)451(MH+)；tR(方法A)＝6.3分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-(4-苯氧苯基)-乙基]-酰胺(26.175)MS(ES)535(MH+)。
N-{2-[2-苯基-6-((S)-2-苯氨基甲基吡咯烷-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.176)MS(ES)498(MH+)；tR(方法A)＝7.7分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸((S)-2-氧代氮雜環(huán)庚烷-3-基)-酰胺(26.177)MS(ES)450(MH+)；tR(方法A)＝5.6分鐘。
N-(2-{6-[4-(羥基二苯基甲基)-哌啶-1-羰基胺]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.178)MS(ES)589(MH+)；tR(方法A)＝8.4分鐘。
N-{2-[6-(4-甲基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.179)MS(ES)436(MH+)；tR(方法A)＝6.9分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(1，3，4，9-四氫-β-咔啉-2-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.180)MS(ES)494(MH+)；tR(方法A)＝7.7分鐘。
N-{2-[6-(氮雜環(huán)辛烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.181)MS(ES)435(MH+)；tR(方法A)＝7.3分鐘。
N-[2-(2-苯基-6-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.182)MS(ES)594(MH+)；tR(方法A)＝5.1分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(4-氟苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.183)；MS(ES)544(MH+)；tR(方法A)＝4.6分鐘。
N-(2-{6-[4-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.184)MS(ES)570(MH+)；tR(方法A)＝4.4分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-對-甲苯基丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.185)；MS(ES)540(MH+)；tR(方法A)＝4.8分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(4-溴苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.186)；MS(ES)606(MH+)；tR(方法A)＝5.0分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基}-乙酰胺(26.187)；MS(ES)596(M++H)；tR(方法B)＝4.4分鐘。
N-[2-(6-{4-[3-(2，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.188)MS(ES)596(M H+)；tR(方法B)＝4.4分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.189)MS(ES)498(MH+)；tR(方法B)＝15.5分鐘。
N-{2-[6-(4-芐基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.190)MS(ES)512(MH+)；tR方法B)＝10.3分鐘。
N-(2-[6-(4-苯乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.191)；MS(ES)527(MH+)；tR(方法B)＝11.2分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.192)MS(ES)540(MH+)；tR(方法B)＝11.8分鐘。
(R，S)-(N-{2-[6-(3-苯氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.193)MS(ES)499(MH+)；tR(方法B)＝15.6分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯氧基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.194)MS(ES)533(MH+)；tR(方法B)＝17.1分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-甲氧基苯氧基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.195)MS(ES)529(MH+)；tR(方法B)＝15.8分鐘。
N-{2-[6-(4-苯氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.196)MS(ES)499(MH+)；tR(方法B)＝16.3分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]哌啶-6-羧基酸[3-(2-氧代吡咯烷-1-基)-丙基]-酰胺(26.197)MS(ES)464.08[MH+]；tR(方法A)＝5.44分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧基酸(2-苯基環(huán)丙基)-酰胺(26.198)MS(ES)455.14[MH+]；tR(方法A)＝7.74分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯甲?；?-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.199)MS(ES)545.0[MH+]；tR(方法A)＝8.15分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-乙酰氨基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.200)MS(ES)541.11[MH+]，tR(方法A)＝5.83分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸-2，3-二氫化茚-2-基酰胺(26.201)MS(ES)455.03[MH+]，tR(方法A)＝7.52分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.202)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，2.72(brs，3H)，3.42-3.60(m，6H)，3.87(t，2H，J＝4.8Hz)，3.97-4.10(m，4H)，6.86(s，2H)，6.89(s，1H)，7.4-7.6(m，6H)，8.30-8.42(m，2H)。MS(ES)509.0[MH+]，tR(方法A)＝7.22分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.203)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.86(s，3H)，3.20-3.35(m，4H)，3.47-3.60(m，2H)，3.84(brt，2H，J＝6.3Hz)，4.05(brs，4H，J＝4.4Hz)，6.67(s，1H)，7.08-7.22(m，2H)，7.38-7.50(m，3H)，7.53-7.70(m，2H)，7.90(s，1H)，8.37-8.48(m，2H)。MS(ES)508.95[MH+]，tR(方法A)＝7.43分鐘。
N-{2-[6-(4-羥甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基]-乙酰胺(26.204)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.22-1.40(m，2H)，1.70-1.94(m，6H)，2.9-3.2(m，2H)，3.4-3.6(m，4H)，3.83(brt，2H，J＝6.2Hz)，4.56(brd，2H，J＝12.2Hz)，6.90(s，1H)，7.38-7.5(m，3H)，7.90(s；1H)，8.35-8.47(m，2H)。MS(ES)437.11[MH+]，tR(方法A)＝5.19分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-(4-甲氧基苯基)-乙基]-酰胺(26.205)MS(ES)472.93[MH+]，tR(方法A)＝7.23分鐘。
N-[2-(6-{4-[4-(乙?；装被?-苯基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺(26.206)MS(ES)554.9[MH+]，tR(方法A)＝6.20分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.207)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝0.90(d，6H，J＝6.2Hz)，1.77(s，3H)，2.91-3.10(m，2H)，3.2-3.7(m，6H)，3.7-4.5(m，7H)，6.53(m，1H)，6.73-7.00(m，6H)，7.25(m，1H)，7.35-7.50(m，2H)，8.31-8.47(m，1H)。MS(ES)528.0[MH+]，tR(方法A)＝6.9分鐘。
4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-苯氧基乙基)-酰胺(26.208)MS(ES)458.94[MH+]，tR(方法A)＝7.3分鐘。
N-{2-[6-(3-乙酰氨基吡咯烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.209)MS(ES)449.95[MH+]，tR(方法A)＝5.1分鐘。
N-(2-{6-[4-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.210)MS(ES)511.89[MH+]，tR(方法A)＝9.0分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-乙氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.211)1H NMR(CDCl3，200MHz)δ＝1.75(s，3H)，3.09(brt，4H，J＝4.4Hz)，3.43-3.57(m，2H)，3.70-3.85(m，2H)，3.90-4.05(m，4H)，6.35-6.45(m，1H)，6.74(s，1H)，6.8-7.07(m，4H)，7.19-7.3(m，1H)，7.34-7.49(m，3H)，8.31-8.48(m，2H)，10.7(brs，1H)。MS(ES)527.84[MH+]，tR(方法A)＝7.91分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.212)MS(ES)513.87[MH+]，tR(方法A)＝7.33分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H.-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.213)MS(ES)517.82[MH+]，tR(方法A)＝8.28分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.214)MS(ES)501.88[MH+]，tR(方法A)＝7.76分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.215)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.86(s，3H)，3.17-3.28(m，4H)，3.47-3.61(m，2H)，3.84(brt，2H，J＝5.8Hz)，3.98(brt，4H，J＝4.8Hz)，6.87(t，1H，J＝7.4Hz)，6.96(s，1H)，6.99(dd，2H，J＝8.9，1.0Hz)，7.25(dd，2H，J＝7.6，1.6Hz)，7.35-7.52(m，3H)，8.36-8.49(m，2H)；MS(ES)483.84[MH+]，tR(方法A)＝7.50分鐘。
N-(2-{6-[4-(2，4-二氟苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.216)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.86(s，3H)，3.10(brt，4H，J＝5.2Hz)，3.53(t，2H，J＝6.2Hz)3.83(t，2H，J＝6.2Hz)，3.99(brt，4H，J＝4.8Hz)，6.80-7.16(m，4H)，7.36-7.51(m，3H)，8.33-8.49(m，2H)；MS(ES)519.81[MH+]，tR(方法A)＝7.92分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-乙基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.217)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.28(t，3H，J＝7.4Hz)，1.85(s，1H)，2.76(q，2H，J＝7.2Hz)，2.87-3.10(m，4H)，3.45-3.59(m，2H)，3.83(brt，2H，J＝5.8Hz)，3.91-4.5(m，4H)，6.95(s，1H)，6.99-7.19(m，3H)，7.20-7.27(m，1H)，7.37-7.49(m，3H)，8.37-8.48(m，2H)。MS(ES)511.86[MH+]，tR(方法A)＝8.92分鐘。
N-(2-{6-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.218)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.85(s，3H)，2.93-3.08(m，4H)，3.46-3.59(m，2H)，3.75(s，3H)，3.78-3.88(m，5H)，3.90-4.40(m，4H)，6.45(dd，1H，J＝8.6，2.6Hz)，6.56(d，1H，J＝2.6Hz)，6.90(d，1H，J＝8.8Hz)，6.94(s，1H)，7.33-7.52(m，3H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)543.86[MH+]，tR(方法A)＝7.00分鐘。
N-(2-{6-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.219)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，3.0-3.12(m，4H)，3.34-3.45(m，2H)，3.59-3.71(m，2H)，3.82(s，1H)，3.83-3.92(m，4H)，6.89(d，1H，J＝1.8Hz)，6.98-7.40(m，3H)，7.39-7.51(m，3H)，7.76-7.87(m，1H)，8.01-8.11(m，1H)，8.35-8.47(m，2H)；MS(ES)547.83[MH+]，tR(方法A)＝8.11分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.220)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.22-1.50(m，2H)，1.80(s，3H)，1.81-1.97(m，2H)，2.91-3.17(m，2H)，3.30-3.44(m，2H)，3.56-3.73(m，2H)，3.85-3.96(m，2H)，4.33-4.54(m，2H)，6.98(d，2H，J＝9.2Hz)，7.33(d，2H，J＝9.0Hz)，7.38-7.54(m，3H)，7.80-7.91(m，1H)，8.02-8.13(m，1H)，8.36-8.48(m，2H)；MS(ES)546.82[MH+]，tR(方法A)＝8.96分鐘。
N-{2-[6-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.221)MS(ES)509.87[MH+]，tR(方法A)＝4.05分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-羥苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.222)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，2.95-3.08(m，4H)，3.33-3.45(m，2H)，3.58-3.71(m，2H)，3.80-3.96(m，4H)，6.69-6.96(m，4H)，6.99(s，1H)，7.39-7.53(m，3H)，7.76-7.88(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)321.81[MH+]，tR(方法A)＝6.86分鐘。
N-(2-{6-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.223)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，3.00-3.15(m，4H)，3.43-3.75(m，2H)，3.80-4.00(m，4H)，7.01(s，1H)，7.18(t，1H，J＝4.6Hz)，7.30-7.39(m，2H)，7.40-7.53(m，3H)，7.76-7.90(m，1H)，8.00-8.12(m，1H)，8.34-8.48(m，1H)；MS(ES)551.73[MH+]，tR(方法A)＝8.83分鐘。
N-(2-{6-[5-(4-氯苯基)-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.224)MS(ES)529.77[MH+]，tR(方法A)＝8.15分鐘。
N-{2-[6-(4-苯氧基甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.225)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.20-1.50(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-2.00(m，2H)，2.10-2.30(m，1H)，2.95-3.18(m，2H)，3.32-3.45(m，2H)，3.57-3.71(m，2H)，3.90(d，2H，J＝5.8Hz)，4.45(brd，2H，J＝11.8Hz)，6.86-7.20(m，4H)，7.29(dd，2H，J＝7.0，1.4Hz)，7.38-7.53(m，3H)，7.76-7.89(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)512.90[MH+]，tR(方法A)＝8.12分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.226)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.22-1.49(m，2H)，1.80(s，3H)，1.82-1.98(m，2H)，2.02-2.24(m，1H)，2.92-3.17(m，2H)，3.32-3.44(m，2H)，3.56-3.74(m，2H)，4.01(d，2H，J＝6.0Hz)，4.35-4.52(m，2H)，6.94(s，1H)，7.13(d，2H，J＝9.2Hz)，7.38-7.52(m，3H)，7.77(d，2H，J＝8.8Hz)，7.80-7.88(m，1H)，7.99-8.10(m，1H)，8.33-8.47(m，2H)；MS(ES)537.88[MH+]，tR(方法A)＝7.61分鐘。
N-(2-{6-[4-(3-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.227)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.22-1.48(m，2H)，1.80(s，3H)，1.83-1.98(m，2H)，2.03-2.25(m，1H)，2.94-3.19(m，2H)，3.32-3.45(m，2H)，3.56-3.73(m，2H)，3.98(d，2H，J＝6.2Hz)，4.34-4.54(m，2H)，6.94(s，1H)，7.26-7.36(m，1H)，7.36-7.55(m，6H)，7.78-7.89(m，1H)，8.00-8.12(m，1H)，8.35-8.47(m，2H)；MS(ES)537.87[MH+]，tR(方法A)＝7.80分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-甲基硫烷基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.228)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.78(s，3H)，2.38(s，3H)，2.89-3.03(m，4H)，3.30-3.42(m，2H)，3.55-3.70(m，2H)，3.77-3.92(m，4H)，6.98(s，1H)，7.06-7.22(m，4H)，7.74-7.87(m，1H)，7.97-8.13(m，1H)，8.32-8.48(m，2H)；MS(ES)529.91[MH+]，tR(方法A)＝8.09分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.229)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，3.06-3.19(m，4H)，3.33-3.45(m，2H)，3.58-3.74(m，2H)，3.78-3.94(m，4H)，7.01(s，1H)，7.20(dd，1H，J＝7.6，0.8Hz)，7.34-7.53(m，4H)，7.63(dd，1H，J＝7.7，1.4Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.0，1.4Hz)，8.00-8.11(m，1H)，8.34-8.48(m，2H)；MS(ES)528.89[MH+]，tR(方法A)＝7.49分鐘。
N-(2-{6-[4-(3-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.230)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，1H)，3.32-3.45(m，6H)，3.58-3.77(m，2H)，3.80-3.93(m，4H)，6.78-7.04(m，4H)，7.26(t，1H，J＝8Hz)，7.40-7.53(m，3H)，7.80-7.93(m，1H)，8.01-8.13(m，1H)，8.37-8.49(m，2H)；MS(ES)517.85[MH+]，tR(方法A)＝8.13分鐘。
N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-三氟甲基苯基]-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.231)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，3.33-3.46(m，7H)，3.59-3.74(m，2H)，3.81-3.94(m，4H)，7.01(s，1H)，7.12(brd，1H，J＝7.4Hz)，7.20-7.32(m，2H)，7.40-7.53(m，4H)，7.80-7.91(m，1H)，8.00-8.11(m，1H)，8.36-8.47(m，2H)；MS(ES)551.88[MH+]，tR(方法A)＝8.41分鐘。
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯(26.232)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，2.99-3.12(m，4H)，3.32-3.71(m，4H)，3.80-3.91(m，7H)，6.94-7.(m，4H)，7.35-7.57(m，3H)，7.65(dd，1H，J＝6.8，1.4Hz)，7.76-7.89(m，1H)，7.99-8.11(m，1H)，8.34-8.47(m，2H)；MS(ES)541.89[MH+]，tR(方法A)＝7.36分鐘。
N-{2-[2-苯基-6-(4-鄰-甲苯基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺(26.233)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，2.31(s，3H)，2.85-3.00(m，4H)，3.33-3.45(m，2H)，3.58-3.72(m，2H)，3.82-3.93(m，4H)，6.92-7.09(m，3H)，7.18(brt，2H，J＝7.4Hz)，7.39-7.53(m，3H)，7.76-7.89(m，1H)，8.00-8.12(m，1H)，8.36-8.48(m，2H)；MS(ES)497.89[MH+]，tR(方法A)＝8.15分鐘。
N-(2-{6-[4-(3-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.234)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.81(s，3H)，3.16-3.45(m，6H)，3.57-3.70(m，2H)，3.73(s，3H)，3.80-3.91(m，4H)，6.36-6.63(m，3H)，7.00(s，1H)，7.15(t，1H，J＝7.6Hz)，7.38-7.53(m，3H)，7.77-7.91(m，1H)，7.99-8.12(m，1H)，8.34-8.48(m，2H)；MS(ES)513.95[MH+]，tR(方法A)＝7.37分鐘。
N-(2-{6-[4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.235)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.20-1.45(m，2H)，1.80(s，3H)，1.81-1.97(m，2H)，2.20-2.23(m，1H)，2.92-3.17(m，2H)，3.32-3.47(m，2H)，3.58-3.72(m，2H)，3.95(d，2H，J＝6.8Hz)，4.35-4.53(m，2H)，6.94(s，1H)，6.99(dd，1H，J＝8.8，3.0Hz)，7.27(d，1H，J＝2.8Hz)，7.39-7.57(m，4H)，7.76-7.89(m，1H)，7.99-8.12(m，1H)，8.35-8.49(m，2H)；MS(ES)580.80[MH+]，tR(方法A)＝9.40分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.236)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.27-1.48(m，2H)，1.78(s，3H)，1.82-1.99(m，2H)，2.06-2.26(m，1H)，2.93-3.16(m，2H)，3.31-3.42(m，2H)，3.53-3.73(m，2H)，4.06(brd，2H，J＝6.2Hz)，4.31-4.53(m，2H)，6.93(s，1H)，7.07(t，1H，J＝7.7Hz)，7.26(d，1H，J＝8.4Hz)，7.37-7.50(m，3H)，7.58-7.76(m，2H)，7.77-7.85(m，1H)，7.97-8.08(m，1H)，8.34-8.45(m，2H)；MS(ES)538.12[MH+]，tR(方法A)＝6.22分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.237)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.80(s，3H)，2.02-2.24(m，2H)，2.54-2.70(m，2H)，3.3-3.5(m，4H)，3.56-3.74(m，2H)，4.50-4.70(m，2H)，7.02(s，1H)，7.40-7.53(m，5H)，7.54-7.65(m，2H)，7.74-7.84(m，1H)，7.99-8.10(m，1H)，8.35-8.48(m，2H)；MS(ES)541.99[MH+]，tR(方法A)＝6.5分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺甲磺酸鹽(26.237·MsOH)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.90(s，3H)，2.08-2.32(m，2H)，2.66(brs，2H)，2.72(brs，3H)，3.57(brt，2H，J＝6.4Hz)，3.93(brt，2H，J＝6.2Hz)，4.73(brd，2H，J＝12.8Hz)，7.18(brs，1H)，7.35-7.49(m，2H)，7.50-7.74(m，5H)，8.07-8.31(m，2H)；MS(ES)541.8[MH+]，tR(方法A)＝7.7分鐘。
N-(2-{6-[4-(2-甲烷亞磺酰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.238)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.86(s，3H)，2.89(brs，5H)，3.13-3.38(m，3H)，3.46-3.60(m，2H)，3.75-3.90(m，2H)，3.91-4.08(m，3H)，6.95(s，1H)，7.20-7.63(m，6H)，7.70-7.96(m，1H)，8.30-8.59(m，2H)；MS(ES)545.85[MH+]，tR(方法A)＝6.12分鐘。
2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酰胺(26.239)1H NMR(d6-DMSO，200MHz)δ＝1.78(s，3H)，2.92-3.09(m，4H)，3.31-3.42(m，2H)，3.54-3.70(m，2H)，3.80-3.96(m，4H)，6.98(s，1H)，7.06-7.22(m，2H)，7.35-7.55(m，5H)，7.67(dd，1H，J＝7.6，1.8Hz)，7.74-7.86(m，1H)，7.97-8.80(m，1H)，8.32-8.44(m，2H)；MS(ES)526.89[MH+]，tR(方法B)＝12.60分鐘。
N-(2-{6-[4-氰基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.240)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.85(s，3H)，1.98-2.22(m，2H)，2.35-2.55(m，2H)，3.40-3.64(m，4H)，3.83(t，2H，J＝5.8Hz)，3.92(s，3H)，4.70(brd，2H，J＝14.2Hz)，6.96(s，1H)，6.98-7.14(m，2H)，7.26-7.53(m，5H)，8.31-8.51(m，2H)；MS(ES)537.93[MH+]，tR(方法A)＝7.55分鐘。
N-(2-{6-[4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.241)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.86(s，3H)，2.03-2.35(m，4H)，3.36-3.63(m，4H)，3.83(brt，2H，J＝6.2Hz)，4.74(brd，2H，J＝13.8Hz)，6.98(s，1H)，7.32-7.56(m，6H)，7.57-7.66(m，1H)，8.34-8.52(m，2H)；MS(ES)541.91[MH+]，tR(方法A)＝8.14分鐘。
N-(2-{6-[4-氰基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.242)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.85(s，3H)，2.03-2.28(m，4H)，3.36-3.61(m，4H)，3.52-3.61(m，5H)，4.71(brd，2H，J＝14.4Hz)，6.85-7.01(m，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.28-7.50(m，4H)，8.33-8.50(m，2H)；MS(ES)537.93[MH+]，tR(方法A)＝7.66分鐘。
N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.243)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.86(s，3H)，2.00-2.31(m，4H)，3.36-3.62(m，4H)，3.83(brt，2H，J＝6.0Hz)，4.73(brd，2H，J＝14Hz)，6.97(s，1H)，7.33-7.49(m，5H)，7.50-7.61(m，2H)，8.34-8.50(m，2H)；MS(ES)541.92[MH+]，tR(方法A)＝8.18分鐘。
N-(2-{6-[4-氰基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺(26.244)1H NMR(CD3OD，200MHz)δ＝1.87(s，3H)，1.97-2.32(m，4H)，3.42-3.60(m，4H)，3.80(s，3H)，3.81-3.89(m，2H)，4.72(brd，2H，J＝14Hz)，6.88-7.04(m，3H)，7.34-7.53(m，5H)，8.34-8.49(m，2H)；MS(ES)537.94[MH+]，tR(方法A)＝7.57分鐘。
(S)-7-苯磺?；?4-(2，3-二羥基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28.c)在氮氣氣氛下，攪拌于80℃的無水DMSO(2mL)中27(126mg)和二羥基丙胺(273mg)4小時。冷卻反應混合物至室溫，并用水(10mL)稀釋。用0.5N HCl酸化得到的混合物，直到形成白色固體(pH≈3.5-4.0)。通過過濾收集該固體，用冷水洗滌，并在真空中干燥。得到白色固體(131mg)，收率為93％。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δ＝3.30-3.33(m，2H)，3.57-3.60(m，2H)，3.65-6.71(m，1H)，3.82-3.97(m，2H)，7.32(s，1H)，7.46-7.50(m，3H)，7.55-7.68(m，3H)，8.38-8.49(m，4H)。MS(ES)468.9(M++1)。
(S)-1-[7-苯磺?；?4-(2，3-二羥基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-(2-氯苯基)哌啶-4-腈(31.c)在氮氣氣氛下，于室溫攪拌(S)-7-苯磺酰基-4-(2，3-二羥基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(28.c)(47mg)，29.237(25mg，1.1當量)和PyBop(100mg，2.0當量)6小時。在真空中除去DMF。在DCM和飽和的NaHCO3水溶液之間分配剩余物。用DCM萃取水層兩次。用飽和的NaHCO3水溶液和鹽水洗滌結合的DCM層，并用MgSO4干燥。除去溶劑后，得到灰白色的固體(163mg)。通過TLC(硅膠，EtOAc/己烷＝3/1)純化，得到純產品(63mg)，收率為94％。1H NMR(200MHz，DMSO-d6+MeOH-d4)δ＝2.40-2.75(m，2H)，2.78-2.90(m，4H)，3.30-3.50(m，1H)，3.50-3.60(m，2H)，3.60-3.97(m，4H)，6.70(s，1H)，7.20-7.68(m，9H)，8.34-8.37(m，4H)。
(S)-4-(2-氯苯基)-1-[4-(2，3-二羥基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]哌啶-4-腈(26.245)在氮氣氣氛下，攪拌在MeOH中的(S)-1-[7-苯磺酰基-4-(2，3-二羥基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-6-羰基]-4-(2-氯苯基)哌啶-4-腈31.c(55mg)，并且用1M NaOH水溶液于室溫處理2小時。用3M HCl水溶液中和得到的混合物(pH≈7)。然后在真空中除去溶液。在DCM+MeOH中溶解剩余物，并加至TLC板上。得到白色泡膜(29mg)，收率67％。1H-NMR(200MHz，CDCl3+MeOH-d4)δ＝1.95-2.20(m，2H)，2.50-2.70(m，2H)，3.40-3.70(m，4H)，3.78-3.95(m，3H)，4.65-4.78(m，2H)，6.75(s，1H)，7.25-7.47(m，7H)，8.18-8.23(m，4H)。MS(ES)531.0[MH+]。
用同樣的方法制備下面的化合物26.246-26.250(S)-[4-(2，3-二羥基丙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基]-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-基}甲酮(26.246)2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.50-1.70(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，2.50-2.60(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，3.60-3.70(m，2H)，3.80-4.02(m，8H)，4.18-4.25(m，2H)，6.63(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.40-7.60(m，5H)，8.18-840(m，2H)，9.52(brs，1H)；MS(ES)548.9(M++1)。
2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基}乙酰胺(26.247)2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3+MeOH-d4)δ＝2.10-2.30(m，2H)，2.60-2.75(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.65-3.75(m，2H)，4.30(s，2H)，7.02(s，1H)，7.38-7.45(m，5H)，7.48-7.60(m，2H)，8.38-8.40(m，2H)。MS(ES)513.9(M++1)。
3-(6-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3d]嘧啶4-基氨基)乙酰胺(26.248)5％收率。1H-NMR(200MHz，MeOH-d4)δ＝1.80-1.95(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，2.52-2.62(m，4H)，2.62-2.72(m，2H)，3.82-3.95(m，4H)，4.30(m，2H)，6.93(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，7.23(d，2H，J＝8.4Hz)，7.55-7.65(m，3H)，8.36-842(m，2H)。MS(ES)532.0(M++1)。
3-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基}丙酰胺(26.249)1％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝2.00-2.20(m，2H)，2.55-2.80(m，4H)，3.65-3.75(m，2H)，4.00-4.15(m，2H)，4.70-4.85(m，2H)，6.00(brs，1H)，6.20(brs，1H)，6.75(s，1H)，7.20-7.60(m，8H)，8.38-8.48(m，2H)，9.77(brs，1H)。MS(ES)527.9(M++1)。
3-(6-{4-[3-(4-氯苯基)丙基]哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶4-基氨基)丙酰胺(26.250)2％收率。1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ＝1.35-1.55(m，2H)，1.78-1.95(m，2H)，2.34-2.43(m，2H)，2.45-2.58(m，4H)，2.60-2.70(m，2H)，2.70-3.76(m，2H)，3.80-3.95(m，4H)，4.00-4.18(m，2H)，5.41(brs，1H)，5.67(brs，1H)，5.91(brs，1H)，6.62(s，1H)，7.10(d，2H，J＝8.0Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，7.40-7.55(m，3H)，8.38-8.50(m，2H)，9.40(brs，1H)。MS(ES)546.0(M++1)。
化合物的活性通過進行放射性配體結合試驗來舉例說明本發(fā)明化合物的生物學活性。此處公開的選擇化合物在結合試驗中顯示對于A2b腺苷受體的選擇性，其超過A1、A2a和A3受體2-57倍，且顯示納摩爾效價。以下描述結合試驗的準備工作。
具體地，觀察到A2b受體相對于A1、A2a和A3受體的下列選擇性17.726×，17.7·MsOH24×，26.520×，26.4257×，26.13519×，26.135·MsOH17×，26.23757×，26.237·MsOH33×，26.71A1/A2b雙拮抗劑，為82×。
具體地，觀察下面的A2b受體的Ki17.75nM。
材料和方法材料。[3H]-DPCPX[環(huán)戊基-1，3-二丙基黃嘌呤](120 Ci/毫摩爾)從NewEngland Nuclear(Boston，MA)購買。腺苷脫氨酶和完全蛋白酶抑制劑混合片從Boehringer Mannheim Corp.(Indianapolis，IN)購買。細胞培養(yǎng)試劑來自Life Technologies(Grand Island，NY)，除了來自Hyclone(Logan，UT)的血清外。
細胞系。將穩(wěn)定表達人A2B受體的HEK293用于射線性配體結合試驗。細胞在5％CO2/95％空氣中，在37℃含有10％FBS，0.2mg/ml G418的DMEM Glutamax中生長。
膜制備。用冷PBS緩沖溶液清洗細胞，從板中刮下來，并且以1000Xg離心5分鐘。用5mM Tris，pH7.4，5mM EDTA，5mM EGTA，蛋白酶抑制劑混合片的冰冷卻的緩沖溶液使細胞均漿化，并且在冰上溫育10分鐘。將均漿以32,000Xg離心30分鐘。將膜重新懸浮于50mM Tris，pH7.4，0.6mMEDTA，5mM MgCl2的緩沖溶液中，并且于-80℃貯存直到使用。根據Bradford方法確定蛋白質濃度。
放射性配體結合試驗。將膜在含有10mM HEPES-KOH，1.0mMEDTA，pH7.4；2U/ml腺苷脫氨酶；和0.1mM芐脒的緩沖溶液中均漿化，并且于室溫溫育30分鐘。在飽和結合試驗中，確定放射性配體的解離常數(shù)(Kd值)和最大的結合位點(Bmax)。在含有下列物質的反應混合物中進行飽和結合試驗50μl的膜懸浮液，25μl 4％DMSO，25μl增加量的放射性配體[3H]-DPCPX(最終濃度1-200nM)。在含有下列物質的反應混合物中進行競爭結合試驗50μl的膜懸浮液(～5μg/孔)，25μl[3H]-DPCPX(最終濃度為～22nM)和25μl的化合物。在100μM NECA的存在下，測量非特異性結合。將化合物溶解于DMSO中，然后用4％DMSO稀釋；DMSO的最終最大濃度為1％。于23.5℃進行一式三份的溫育1小時。通過使用細胞收集器的GF/C過濾器，快速過濾來終止反應。用0.4ml含有10mM HEPES-KOH，pH7.4的冰冷卻的緩沖溶液清洗過濾器10次。干燥過濾器，用閃爍液覆蓋，并且用TopCount計數(shù)。
等同替換僅僅使用常規(guī)實驗，本領域的技術人員將認識到或可以確定對于本發(fā)明此處所具體描述的具體實施方式
的許多等同替換。將這種等同替換規(guī)定為包含于后附權利要求的范圍內。
權利要求
1.一種具有下面結構的化合物，或其特定的對映異構體，或其特定的互變異構體，或其藥用鹽 其中，R1為取代或未取代的烷基，其中所述取代基為羥基，二羥基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra；R2為氫或取代或未取代的烷基，其中所述取代基為羥基，二羥基，羰基，-C(＝O)NRaRb，-NRaRb，-NRaC(＝O)NRaRb，-NRaC(＝O)ORa，-OC(＝O)NRaRb，或-NHC(＝O)Ra，或R1，R2和N一起形成取代的哌嗪，取代的氮雜環(huán)丁烷，或吡咯烷環(huán)，其被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代；R3為取代或未取代的苯基或5-6元雜芳基環(huán)，其中所述取代基為鹵素，羥基，氰基，(C1-C15)烷基，(C1-C15)烷氧基，或-NRaRb；R4為氫或取代的或未取代的(C1-C15)烷基；R5為-(CH2)mOR6，-CHNOR7，-C(＝O)NR8R9，-(CH2)mC(＝O)OR10，-(CH2)kC(＝O)NR11R12；其中R6為取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或4-8元雜環(huán)；R7為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基；R8和R9各自獨立地為氫，或取代或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的，碳環(huán)或雜環(huán)，或R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)；R10為氫或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或雜環(huán)；R11，N和R12一起形成4-8元雜環(huán)；Ra和Rb各自獨立地為氫或烷基；m為0，1，2或3；和k為1，2或3。
2.權利要求1的化合物，其中如果存在任何雜環(huán)或雜芳環(huán)，其為哌嗪，哌啶，吡嗪，吡啶，吡咯烷，吡唑，嘧啶，噻吩，咪唑，氮雜環(huán)丁烷，吡咯，苯并噻唑，苯并二氧戊環(huán)，二硫戊環(huán)，氧硫雜環(huán)己烯，咪唑烷，喹啉，異喹啉，二氫-1H-異喹啉，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，或[1，4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)，二氫異喹啉，吲哚，異吲哚，三氮雜螺[4.5]癸烷，嗎啉，呋喃或異噻唑環(huán)。
3.權利要求1的具有下面結構的化合物，或其特定的對映異構體，或其特定的互變異構體，或其藥用鹽 其中，R1為氫或甲基；R2為-(CH2)2NHC(＝O)CH3，-(CH2)2OH，-(CH2)2NHC(＝O)NHCH3，-CH2CH(CH3)OH，-CH(CH2OH)CH2CH(CH3)2，-CH(CH2OH)2，-CH(CH3)CH2OH，-CH(CH2OH)CH(CH3)2，-(CH2)3OH，-(CH2)2NH2，-(CH2)2NHC(＝O)N(CH3)2，-(CH2)2C(＝O)NH2，-CH2C(＝O)NH2，-CH3，-CH2CH(OH)CH2OH，-CH2C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)或R1，R2和N一起形成被-(CH2)2OH或-CH2C(＝O)OH所取代的吡咯烷環(huán)，被-C(＝O)CH3所取代的哌嗪環(huán)，或被-OH或CH2OH所取代的氮雜環(huán)丁烷；R4為氫，或甲基；和R5為-CH2O(C6H5)，-CH2O(C6H4Cl)，-CH2O(C6H4Br)，-CH2O(C6H4F)，-CHNOCH2(C6H5)，-CH2O(C6H4[OCH3])，-CH2O(C6H4[CH3])，-CHNOC(CH3)3，-CH2O(C5H4N)，-CH2(NC5H4[O])，-CH2O(C6H4[NH2])，-CH2O(C5H9N)SO2(C6H5)，-CH2O(C5H9N)SO2CH2(C6H5)，-CH2O(C6H4[NHC(＝O)CH3])，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H5)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4Br)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4Cl)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4[OCH3])，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H3FCl)，-CH2O(C5H9N)(CH2)P(C6H4[CF3])，-CH2O(CH2)2CH(OH)(C6H5)，-CH2NOCH2(C6H5)，-CH2NOC(CH3)3，-C(＝O)(NC4H8O)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2CHCH(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)2O(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C6H5)，-C(＝O)(NC4(CH3)2N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)CH(OH)(C6H4F)，-C(＝O)(NC4(CH3)2NH)，-C(＝O)(NC5H8[CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(C5H3N[CF3])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[C6H4Cl])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OH])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OH])(C6H4[C6H4Cl])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4F)，-C(＝O)NH(C5H9N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)P(C6H5)，-C(O)(NC5H9)(NC4H8)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H11)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)PCH(CH3)2，-C(＝O)(NC5H9[NC5H10])，-C(＝O)(NC4H8N)(C5H9)，-C(O)(NC5H9)NH2，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H7)C2(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(C(CH3)3，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OCH3)(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)O(CH2)PCH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHCH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[NHC(＝O)CH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)N(CH3)2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHCH2(C6H5)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH(CH2)PCH3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)N{(CH2)PCH3}2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC3H6)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OC(CH3)2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(NHCH2CH3)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[OCH3])，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NH2])(NC4H8)，-C(＝O)(NC5H7)(C6H4[OCH3])，-C(＝O)(NC5H8[NH2])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)H])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[CH3])，-C(＝O)(NC5H8[(CH2)POCH3])(C6H5)，-C(＝O)NH(C4H7N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4[OCH3])，-C(＝O)NH(CH2)P(C6H4[C2HSN2]，-C(＝O)(NC4H8N)C(＝O)(CH2)P(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H9)(C3N2H2)(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C(＝O)N(CH3)(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)C(＝O)O(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C2H3N2O])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)N(CH3)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C3N2H3)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C5H4N)，-C(＝O)(NC5H9)NH(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)N(CH3)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)NHCH(CH3)(C6H5)，-(CH2)PC(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)NH(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)NHCH[(CH2)POH]2-C(＝O)NH(CH2)P(OH)(C6H10)，-C(＝O)NH(CH2)P(C6H4{O[C6H5]})，-C(＝O)(NC4H7)(CH2)PNH(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4)CF3，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4F)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C7O2H5)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4)CH3，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4Br)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H3Cl2)，-C(＝O)(NC5H10N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8)(C6H4)NHC(＝O)CH3，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[N(CH3)C(＝O)CH3])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3[(CH3)2])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3[(OCH3)2])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H3Cl[(OCH3)])，-C(＝O)(NC5H9N)(CH2)PO(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8N)(CH2)P(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H5)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[NO2])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[C(＝O)OCH3])，-C(＝O)(NC4H8N)(C6H4[CH3])，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H3Cl2)，-C(＝O)(NC5H9)(CH2)PO(C6H3[CN])，-C(＝O)(NC5H9[CN])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8N)(C6H4[C(＝O)NH2])，-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H4[OCH3])，-C(＝O)(NC5H8[CN])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC4H8)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC5H10)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC4H8O)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)NHC(CH3)3])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)(NC3H6)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[CH(CH3)2])(C6H5)，-C(＝O)(NC4H8N)CH2C2(C4H3S)，-C(＝O)(NC5H8[C(＝O)OCH2(C4H7)])(C6H5)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4Cl)，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C6H4[CF3])，-C(＝O)(NC5H8[OCH3])(C(CH3)2)，-C(＝O)(NC4H8N)(CH2)P(C6H4[CN])，-C(＝O)(NC5H8)(C6H5)2-CH2O(CH2)PN(CH3)CH2CHCH(C6H5)，or-CH2O(CH2)PNH(CH2)3(C6H5)；其是p為0，1，2，3或4。
4.權利要求1的化合物，其具有下面結構 其中，R1，R2和N一起形成取代的氮雜環(huán)丁烷或哌嗪環(huán)；R4為氫；和R6為取代或未取代的芳基或雜芳環(huán)。
5.權利要求4的化合物，其中R1，R2和N一起形成取代的氮雜環(huán)丁烷環(huán)。
6.權利要求4的化合物，其中R1，R2和N一起形成取代的哌嗪環(huán)。
7.權利要求1的化合物，其具有下面結構 其中，R6為取代或未取代的芳基或雜芳環(huán)；和m為0，1，2或3。
8.權利要求9的化合物，其中R4為氫。
9.權利要求8的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
10.權利要求9的化合物，其中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；R4為氫或甲基；和R6為取代或未取代的苯基或吡啶。
11.權利要求10的化合物，其中R2為氫。
12.權利要求11的化合物，其中R6為取代的苯基。
13.權利要求1的化合物，具有下面結構 其中，R6為取代的或未取代的(C1-C30)烷基或(C3-C10)環(huán)烷基；m為0，1，2或3。
14.權利要求13的化合物，其中R4為氫。
15.權利要求14的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
16.權利要求15的化合物，其中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；R4為氫或甲基；和R6為取代或未取代的環(huán)戊基。
17.權利要求16的化合物，其中R2為氫。
18.權利要求1的化合物，其具有下面結構 其中，R6為取代或未取代的4-8元雜環(huán)；和m為0，1，2或3。
19.權利要求18的化合物，其中R4為H。
20.權利要求19的化合物，其中R3取代或未取代的苯基。
21.權利要求20的化合物，其中，R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；R4為氫或甲基；和R6為取代或未取代的哌啶。
22.權利要求21的化合物，其中R2為H。
23.權利要求1的化合物，其具有下面結構 其中，R7為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基。
24.權利要求23的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
25.權利要求24的化合物，其中R4為氫。
26.權利要求1的化合物，其具有下面結構 其中，R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)。
27.權利要求26的化合物，其中R8NR9一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，嗎啉，氮雜環(huán)辛烷，二氫-1H-異喹啉，1，2，3，6-四氫吡啶，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷，或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
28.權利要求27的化合物，其中R8NR9一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
29.權利要求27的化合物，其中由R8NR9形成的環(huán)被一個或多個下列部分所取代芳基，雜芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基雜芳基部分，其本身可以被取代。
30.權利要求26的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
31.權利要求30的化合物，其中R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3；R2為氫或甲基；和R4為氫或甲基。
32.權利要求1的化合物，其具有下面結構 其中，R8和R9各自獨立地為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的，碳環(huán)或雜環(huán)。
33.權利要求32的化合物，其中R8或R9為(C1-C30)烷基，其被一個或多個羥基，二羥基或氨基所取代。
34.權利要求32的化合物，其中R8或R9為取代或未取代的吡咯烷，哌啶，雙環(huán)[2.2.1]庚烷，2-氧代氮雜環(huán)庚烷，1，2-二氫化茚，或環(huán)丙基苯環(huán)。
35.權利要求1的化合物，其具有下面結構 其中，R10為氫或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，或芳基，雜芳基或雜環(huán)。
36.權利要求35的化合物，其中R10為取代或未取代的哌啶環(huán)。
37.權利要求35的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
38.權利要求37的化合物，其中R4為氫。
39.權利要求38的化合物，其中R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3。
40.權利要求39的化合物，其中R2為氫。
41.權利要求35的化合物，其具有下面的結構
42.權利要求1的化合物，其具有下面的結構 其中，R11NR12一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)；且k為1，2或3。
43.權利要求42的化合物，其中R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，嗎啉，氮雜環(huán)辛烷，二氫-1H-異喹啉，1，2，3，6-四氫吡啶，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷，或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
44.權利要求43的化合物，其中R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
45.權利要求43的化合物，其中由R11NR12形成的環(huán)被一個或多個下列部分所取代芳基，雜芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基雜芳基部分，其本身可以被取代。
46.權利要求42的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
47.權利要求46的化合物，其中R4為氫。
48.權利要求47的化合物，其中R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3。
49.權利要求1的化合物，其具有下面的結構 其中，R11NR12一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)；且k為1，2或3。
50.權利要求49的化合物，其中R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶，嗎啉，氮雜環(huán)辛烷，二氫-1H-異喹啉，1，2，3，6-四氫吡啶，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，1，4-二噁-8-氮雜螺[4.5]癸烷，或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
51.權利要求50的化合物，其中R11NR12一起形成取代或未取代的氮雜環(huán)丁烷，吡咯烷，哌嗪，哌啶或[1.4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
52.權利要求50的化合物，其中由R11NR12形成的環(huán)被一個或多個下列部分所取代的芳基，雜芳基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，或(C1-C30)炔基雜芳基部分。
53.權利要求49的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
54.權利要求53的化合物，其中R4為氫。
55.權利要求54的化合物，其中R1為-(CH2)2NHC(＝O)CH3。
56.一種具有下面結構的化合物 其中，R13和R14各自獨立地為氫原子或取代或未取代的烷基或烷基芳基部分；或R13NR14一起形成取代或未取代的4元雜環(huán)，取代或未取代的5元環(huán)，或取代或未取代的哌嗪，其中所述的5元環(huán)被-CH2C(＝O)OH所取代；R15為氫或取代或未取代的烷基；和R16為-CH2NR17，-CH2OR17，-CH2CH2C(＝O)OR17，CH2CH2C(＝O)NR18R19，-C(＝O)NR18R19，或-C(＝O)OR17，其中R17，R18和R19各自獨立地為氫原子，取代或未取代的烷基，芳基或烷基芳基部分，或R14NR15一起形成取代或未取代的4至8元雜環(huán)。
57.權利要求56的化合物，其中任何烷基是直鏈(C1-C30)烷基或支鏈(C3-C30)烷基。
58.權利要求57的化合物，其中如果存在任何雜環(huán)，其為取代或未取代的嗎啉，吡咯烷，哌嗪，哌啶，氮雜環(huán)辛烷，二氫-1H-異喹啉，二氫-2H-吡啶，1，3，4，9-四氫-β-咔啉，1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷，2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷，或[1，4]二氮雜環(huán)庚烷環(huán)。
59.權利要求7的化合物，其中所述化合物選自N-{2-[6-(4-氟苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(2-苯基-6-間-甲苯氧基甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-{2-[6-(3-溴苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；3-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-基甲氧基]-苯甲酸甲酯；N-{2-[6-(4-氯苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；和N-{2-[6-(3-甲氧基苯氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺。
60.權利要求18的化合物，其中所述化合物選自N-(2-{6-[1-(苯磺?；?哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；N-{2-[6-(1-苯乙基哌啶-4-基氧基甲基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]-嘧啶-4-基氨基]乙基}乙酰胺；N-[2-{6-[1-(3-苯丙基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基]乙酰胺；N-(2-{6-[1-(4-溴芐基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(3-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N(2-{6-[1-(3-氯芐基)哌啶-4-基氧基甲基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(3-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(4-甲氧苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-氯-4-氟苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；N-[2-(6-{1-[2-(2-三氟甲基苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺；和N-[2-(6-{1-[2-(2-溴苯基)乙基]哌啶-4-基氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)乙基]乙酰胺。
61.權利要求13的化合物，其中所述化合物是N-(2-(6-{2-[甲基-(3-苯基烯丙基)氨基]乙氧基甲基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基))乙酰胺。
62.權利要求26的化合物，其中所述化合物選自N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯基烯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-羥基-4-異丙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-{2-[6-(4-氰基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[順式-3，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4，4-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(3，3-二苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[反式-2，5-二甲基-4-(3-苯丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐基-順式-3，5-二甲基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(順式-3，5-二甲基-4-苯乙基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(3-甲基-3-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2′-氯聯(lián)苯-2-基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2′-氯聯(lián)苯-2-基)-4-羥基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-氟苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(4-苯基丁基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[2-苯基-6-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-環(huán)己基丙基)]-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-甲基戊基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-([1，4′]雙哌啶基-1′-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-環(huán)戊基哌嗪-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-乙?；?4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-環(huán)己基乙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[2-苯基-6-(4-苯基乙炔基-3，6-二氫-2H-哌啶-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-叔丁基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙-2-炔基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲酯；N-(2-{6-[4-(1-羥乙基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氰基苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙酯；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸甲基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二甲基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸芐基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸乙基酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸二乙基酰胺；N-(2-{6-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(吡咯烷-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-苯基-4-(哌啶-1-羰基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(嗎啉-4-羰基)-4-苯基吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基哌啶-4-羧酸叔丁基酰胺；N-{2-[6-(4-異丙基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-噻吩-2-基-丙-2-炔基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸環(huán)丁基甲酯；N-(2-{6-[4-(4-氯苯基)-4-甲氧基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-三氟甲基苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-異丙基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-乙酰氨基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-苯基吡啶-4-羧酸異丙酯；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-乙氨基哌啶-4-羧酸酰胺；N-(2-{6-[4-甲氧基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；1-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-4-吡咯烷-1-基哌啶-4-羧酸酰胺；N-(2-{6-[4-(2-甲氧苯基)-3，6-二氫-2H-吡啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-氨基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲?；?4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐基-4-甲氧基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧基-4-鄰甲苯基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-甲氧基甲基-4-苯基吡啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-甲氧苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氯苯基)-丙?；鵠-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(2-氯苯基)-丙酰基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[5-(4-氯苯基)-2H-吡唑-3-基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-N-甲基-N-苯基乙酰胺；4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-羧酯芐酯；N-{2-[6-(4-氧-1-苯基-1，3，8-三氮雜螺[4.5]癸烷-8-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(甲基苯乙氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[2-(4-氯苯基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[2-(3H-咪唑-4-基)-乙氨基]-哌啶-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-4-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-2-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐氨基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(芐基甲氨基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(2-苯基-6-{4-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(2-吡啶-3-基乙氨基)-哌啶-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[2-苯基-6-((S)-2-苯氨基甲基吡咯烷-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-[2-(2-苯基-6-{4-[3-(4-三氟甲基苯基)-丙基]-哌啶-1-羰基}-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-氟苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-苯并[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯-5-基-丙基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-對甲苯基丙基)-哌嗪-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(4-溴苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[3-(3，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-[2-(6-[4-[3-(2，4-二氯苯基)-丙基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-{2-[6-(4-芐基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯乙基-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{2-苯基-6-[4-(3-苯丙基)-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-羰基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-乙酰氨基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氰基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-[2-(6-{4-[4-(乙?；装被?-苯基]-哌嗪-1-羰基}-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基)-乙基]-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2，6-二甲基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2，4-二甲氧基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(5-氯-2-甲氧苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-{2-[6-(5-芐基-2，5-二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-{2-[6-(4-苯氧基甲基哌啶-1-羰基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(4-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-硝基苯基)-哌嗪-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酸甲酯；N-{2-[2-苯基-6-(4-鄰-甲苯基哌嗪-1-羰基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基]-乙基}-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3，4-二氯苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氰基苯氧基甲基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(2-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；2-{4-[4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羰基]-哌嗪-1-基}-苯甲酰胺；N-(2-{6-[4-氰基-4-(2-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-(3-氯苯基)-4-氰基哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；N-(2-{6-[4-氰基-4-(3-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺；和N-(2-{6-[4-氰基-4-(4-甲氧苯基)-哌啶-1-羰基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺。
63.權利要求32的化合物，其中所述化合物選自4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(3-苯氧苯基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基哌啶-4-基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-芐基吡咯烷-3-基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸4-[1，2，3]噻二唑-4-基-芐基酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸芐基酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(2-羥基-1-羥甲基乙基)-酰胺；4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸(1-羥基環(huán)己基甲基)-酰胺；和4-(2-乙酰氨基乙氨基)-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-6-羧酸[2-(4-苯氧苯基)-乙基]-酰胺。
64.權利要求42的化合物，其中所述化合物是N-(2-{6-[3-(4-芐基哌嗪-1-基)-3-氧代丙基]-2-苯基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-基氨基}-乙基)-乙酰胺。
65.一種具有下面結構的化合物 其中，R3為取代或未取代的4-10元芳基，雜芳基或雜環(huán)；R20為鹵素或-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3，其中R20’為H，OH，烷基，羥烷基，環(huán)烷基，雜烷基，或氨基；R21為H或-C(＝O)OH；R22為H或SO2Ph；和n為2，3，4或5；其中當R20為-NH(CHR20’)nNHC(＝O)CH3時，R21是-C(＝O)OH。
66.權利要求65的化合物，其中R3為取代或未取代的苯基。
67.權利要求66的化合物，其中R20為Cl。
68.權利要求67的化合物，其中R22為SO2Ph。
69.權利要求68的化合物，其中R21為H。
70.權利要求69的化合物，其中R21為-C(＝O)OH。
71.權利要求67的化合物，其中R20為-NH(CH2)nNHC(＝O)CH3，且R21為-C(＝O)OH。
72.權利要求71的化合物，其中R22為H。
73.權利要求71的化合物，其中R22為SO2Ph。
74.一種治療與A2b腺苷受體有關的疾病的方法，該方法用于需要這種治療的患者，該方法包含向患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物，以便由此治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性視網膜病，早產兒視網膜病，糖尿病，腹瀉，炎性腸病，增生性腫瘤，或與肥大細胞脫粒，血管舒張，高血壓，過敏反應或變應性介質釋放有關的疾病。
75.權利要求74的方法，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為糖尿病。
76.權利要求74的方法，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘。
77.權利要求74的方法，其中與A2b腺苷受體有關的疾病與肥大細胞脫粒有關。
78.權利要求74的方法，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為增生性腫瘤。
79.一種治療與A2b腺苷受體有關的疾病的方法，該方法用于需要這種治療的患者，該方法包含向患者給藥治療有效量的權利要求1的化合物，以便由此治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性視網膜病，早產兒視網膜病，糖尿病，腹瀉，炎性腸病，增生性腫瘤，或與肥大細胞脫粒，血管舒張，高血壓，過敏反應或變應性介質釋放有關的疾病。
80.一種藥物組合物，其包含權利要求1，3，4，7，13，18，23，26，32，35，42或49的化合物和藥用載體。
81.權利要求80的組合物，配制用于口服，局部，腸胃外或鼻內給藥。
82.一種制備藥物組合物的方法，該方法包含將權利要求1，3，4，7，13，18，23，26，32，35，42或49的化合物與藥用載體混合。
83.一種制造的物品，其包含包裝材料；權利要求80的藥物組合物；和藥用組合物治療與A2b腺苷受體有關的疾病的使用說明。
84.一種制備具有下面結構的化合物的方法 其中，R8和R9各自獨立地為氫，或取代的或未取代的(C1-C30)烷基，(C1-C30)烷基芳基，(C1-C30)烷氨基，(C1-C30)烷氧基，或飽和或不飽和的單環(huán)或雙環(huán)的，碳環(huán)或雜環(huán)，或R8，N和R9一起形成取代或未取代的4-8元雜環(huán)，該方法包含(a)使 與PhSO2Cl和還原劑在溶劑的存在下反應，生成 (b)使步驟(a)的產物與CO2在二異丙基酰胺鋰(LDA)和溶劑的存在下反應，生成 (c)使步驟(b)的產物與 在溶劑的存在下反應，生成 (d)使步驟(c)的產物與在溶液中的氫氧化物堿反應，生成 和(e)使步驟(d)的產物與HNR7R8在堿和偶聯(lián)劑的存在下反應，生成所述的化合物。
85.權利要求84的方法，其中步驟(a)的還原劑為NaH并且溶劑為二甲基甲酰胺(DMF)。
86.權利要求84的方法，其中步驟(b)的溶劑為四氫呋喃(THF)。
87.權利要求84的方法，其中步驟(c)的溶劑為二甲亞砜(DMSO)。
88.權利要求84的方法，其中步驟(d)的氫氧化物堿為氫氧化鈉。
89.權利要求84的方法，其中步驟(e)的堿為三乙胺，偶聯(lián)劑為四氟硼酸[O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲](TBTU)，六氟磷酸[苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷磷鎓]或，1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳二亞胺(EDC)和N-羥基苯并三唑，并且溶劑為DMF。
90.權利要求84的方法，其中所述步驟的順序為(a)，(b)，(c)，(e)，然后(d)。
91.一種由權利要求84的方法制備的化合物。
92.權利要求1至64中的任何一種化合物在制備用于治療患者中與A2b腺苷受體有關的疾病的藥物中的應用，其中與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘，蕁麻疹，硬皮病關節(jié)炎，心肌梗塞，心肌缺血再灌注，糖尿病性視網膜病，早產兒視網膜病，糖尿病，腹瀉，炎性腸病，增生性腫瘤，或與肥大細胞脫粒，血管舒張，高血壓，過敏反應或變應性介質釋放有關的疾病。
93.權利要求92的應用，其中所述與A2b腺苷受體有關的疾病為糖尿病。
94.權利要求92的應用，其中所述與A2b腺苷受體有關的疾病為哮喘。
95.權利要求92的應用，其中所述與A2b腺苷受體有關的疾病與肥大細胞脫粒有關。
96.權利要求92的應用，其中所述與A2b腺苷受體有關的疾病為增生性腫瘤。
97.權利要求1，2，4-30，32-46，49-53，或56-58中任何一項的化合物，其中如果存在任何取代基，其選自鹵素，羥基，羰基，直鏈(C1-C30)烷基，支鏈(C3-C30)烷基，(C3-C10)環(huán)烷基，直鏈(C1-C30)烷基羰基氧基，支鏈(C3-C30)烷基羰基氧基，芳基羰基氧基，直鏈(C1-C30)烷氧羰氧基，支鏈(C3-C30)烷氧羰氧基，芳氧基羰氧基，羧酸酯，直鏈(C1-C30)烷基羰基，支鏈(C3-C30)烷基羰基，芳基羰基，直鏈(C1-C30)烷氧羰基，支鏈(C3-C30)烷氧羰基，氨基碳基，直鏈(C1-C30)烷硫基羰基，支鏈(C3-C30)烷硫基羰基，直鏈(C1-C30)烷基磺酰基，支鏈(C3-C30)烷基磺?；?，直鏈(C1-C30)烷氧基，支鏈(C1-C30)烷氧基，磷酸酯，膦酸根合，氰基，氨基，直鏈(C1-C30)烷氨基，支鏈(C3-C30)烷氨基，直鏈(C1-C30)二烷氨基，支鏈(C3-C30)二烷氨基，芳氨基，二芳氨基，直鏈(C1-C30)烷基芳基氨基，支鏈(C3-C30)烷基芳基氨基，酰氨基，直鏈(C1-C30)烷基羰基氨基，支鏈(C3-C30)烷基羰基氨基，芳基羰基氨基，氨基甲?；寤?，脒基，亞氨基，巰基，直鏈(C1-C30)烷硫基，支鏈(C3-C30)烷硫基，芳硫基，硫代羧酸酯，硫酸酯，磺酸根合，氨磺?；?，亞磺酰氨基，磺?；?，苯磺酰基，硝基，三氟甲基，疊氮基，6-甲氧基-2，2-二甲基四氫呋喃并[3，4-d][1，3]間二氧雜環(huán)戊烯，3，4-二羥基-5-甲氧基四氫呋喃，4-10元雜環(huán)基，直鏈(C1-C30)烷基芳基，支鏈(C3-C30)烷基芳基，直鏈(C1-C30)烷基雜芳基，支鏈(C3-C30)烷基雜芳基，(C1-C30)鏈烯基芳基，(C1-C30)鏈烯基雜芳基，(C1-C30)炔基芳基，(C1-C30)炔基雜芳基，或芳族或5-6元雜芳部分，所述的取代基可以由上面所述中的任何一種進一步取代。
全文摘要
一種具有下面結構的化合物，其中R
文檔編號A61P27/02GK1816551SQ02828272
公開日2006年8月9日 申請日期2002年12月20日 優(yōu)先權日2001年12月20日
發(fā)明者A·L·卡斯特利亞諾, B·麥吉本, A·G·施泰尼希 申請人:Osi藥物公司