專利名稱：：包含一種或多種甾族化合物、一種或多種四氫葉酸成分以及維生素b12的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種用于雌性哺乳動物激素避孕方法或激素替代療法的包含多個口服劑量單位的藥劑盒。該藥劑盒由包含一種或多種選自雌激素和孕激素的甾族化合物、一種或多種四氫葉酸成分及維生素B12的至少十種劑量單位組成。本發(fā)明的其他方面涉及一種用于雌性哺乳動物的激素避孕方法和一種激素替代療法，上述方法包含向雌性哺乳動物每日至少一次口服給藥一種或多種劑量單位以提供有效量的甾族化合物從而抑制排卵和/或預(yù)防或抑制性腺功能減退癥的癥狀，其中該劑量單位還包含一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12。
背景技術(shù)：
：葉酸的損耗與特別是用于激素避孕或激素替代療法時的持續(xù)口服給藥激素制劑有關(guān)(Martindale，TheCompleteDrugReference，MICROMEDEXHealthcareSeriesVol.111，expirationdate3/2002)。一些報道還提到在服用口服避孕藥的患者中維生素B12水平降低(如Martindale)。WO99/53910記述了一種含有葉酸的藥物組分，該組合物含有一種口服避孕或者激素替代組分。這些組合物的目的是用于為患有用葉酸可治療的疾病或患上該疾病的風(fēng)險增加的患者提供葉酸的方法。WO99/53910聲明在孕婦中糾正低葉酸水平需要最少2個月，而其儲備僅能維持幾周之少。其中還提到在停止服用口服避孕藥不久之前或在驗(yàn)孕實(shí)驗(yàn)呈陽性不久之后補(bǔ)充葉酸可能不足以對成長中的胎兒提供最佳的保護(hù)。其進(jìn)一步地聲明，口服避孕藥的服用者中葉酸水平的降低給那些在停止服藥3到6個月內(nèi)懷孕的服用者帶來額外的風(fēng)險。如WO99/53910中所述，葉酸與口服避孕藥或激素替代組合物的聯(lián)合用藥具有能夠幫助口服避孕藥及激素替代組合物服用者預(yù)防葉酸缺乏的優(yōu)點(diǎn)。然而，葉酸與口服避孕藥和激素替代組合物結(jié)合能夠掩蓋維生素B12缺乏的癥狀如巨紅細(xì)胞性貧血，因此帶來嚴(yán)重的健康風(fēng)險。伴隨維生素B12缺乏所見的血液異?？梢杂蓡为?dú)應(yīng)用葉酸進(jìn)行治療。然而，由維生素B12缺乏引起的神經(jīng)精神異常將不能得到糾正，而且事實(shí)上有可能惡化。例如，患有由葉酸缺乏引起的巨紅細(xì)胞性貧血的患者服用葉酸將掩蓋早期癥狀，使得在后期出現(xiàn)神經(jīng)癥狀如共濟(jì)失調(diào)、感覺錯亂(聯(lián)合系統(tǒng)病)。維生素B12缺乏是一種多系統(tǒng)疾病，其臨床表現(xiàn)迥異，并存在于美國人口總數(shù)的0.4％中。維生素B12缺乏的癥狀包括重癥貧血，表現(xiàn)為例如血細(xì)胞比容的降低或血紅蛋白的減少，伴隨有巨紅血細(xì)胞，或周圍神經(jīng)病和/或共濟(jì)失調(diào)的神經(jīng)癥狀。所見的血液異常是由細(xì)胞內(nèi)葉酸的缺乏所致。因?yàn)樵S多在DNA和RNA合成中的基本酶促反應(yīng)都需要葉酸，且血清中葉酸(5-甲酰基四氫葉酸)的形式必須通過維生素B12依賴性酶蛋氨酸合酶代謝為四氫葉酸才可以被與RNA-和DNA-相關(guān)的酶利用。葉酸缺乏癥在人群中的發(fā)病率未知，但被認(rèn)為通常發(fā)生于不同程度酒精中毒的人、患有吸收不良或營養(yǎng)不良的人、應(yīng)用激素避孕藥的女性、孕婦以及一些癌癥患者。治療或預(yù)防葉酸缺乏癥的常見方法是口服葉酸。為了緩解或預(yù)防葉酸缺乏癥的癥狀，葉酸必須經(jīng)過許多步驟被代謝為具有代謝活性的形式。被吸收以后，通過葉酸還原酶與二氫葉酸還原酶，葉酸被還原為二氫葉酸繼而四氫葉酸(THF)。這兩種酶都需要NADPH(煙酸依賴性)作為輔因子。然后，絲氨酸與吡哆醛-5’-磷酸酯結(jié)合把羥甲基基團(tuán)傳遞至THF。結(jié)果生成5，10-亞甲基四氫葉酸和甘氨酸。該分子極為重要，因?yàn)樗蔷哂写x活性并參與激素高半胱氨酸代謝的5-甲基四氫葉酸，以及次甲基四氫葉酸(methylidynetetrahydrofolate)(參與嘌呤合成)的前體。次甲基四氫葉酸還獨(dú)立作用于構(gòu)成DNA的胸腺嘧啶的側(cè)鏈的生成。研究證實(shí)，葉酸的口服生物利用度變化很大。有文獻(xiàn)報道對肌肉注射反應(yīng)正常的個體對葉酸的腸道攝取不良。已知口服葉酸到其活性代謝物的代謝過程受種種生理的、營養(yǎng)的以及藥物學(xué)的因素影響。特別地，已知葉酸還原成THF受外界因素如應(yīng)用激素避孕藥和某些藥物(如甲氨喋呤、氟脲嘧啶(5-florouracil)、柳氨磺胺嘧啶、二苯乙內(nèi)酰脲、甲氧芐啶、乙胺嘧啶以及磺胺類藥物)的妨礙。因此，為應(yīng)用激素避孕藥的女性補(bǔ)充葉酸具有如下缺點(diǎn)(a)此方法不足以恢復(fù)正常的血清中的葉酸水平以及(b)更重要地，由于葉酸代謝的個體差異，這種補(bǔ)充的效果在個體和個體之間都不相同。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的主要目的是在激素避孕藥方法以及激素替代療法中避免上述的不良結(jié)果而實(shí)現(xiàn)為維生素B12缺乏患者補(bǔ)充葉酸的好處。發(fā)明者發(fā)現(xiàn)可以通過在口服避孕法或激素替代療法中共同服用四氫葉酸和維生素B12來有效并可靠地達(dá)到該目的。此外，在本發(fā)明方法中，葉酸缺乏癥的預(yù)防是通過服用選自下組中的四氫葉酸有效并可靠地實(shí)現(xiàn)(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲?；?(6S)-四氫葉酸、10-甲?；?(6R)四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸、這些葉酸的藥物學(xué)可接受的鹽以及谷氨酰衍生物。跟葉酸不同，上述四氫葉酸的生理效應(yīng)可預(yù)測且可靠，因?yàn)槠洳皇芡饨缫蛩厝缣貏e是同時服用口服避孕藥的影響。具體實(shí)施例方式因此，本發(fā)明一方面涉及一種用于雌性哺乳動物激素避孕法或激素替代療法中的藥劑盒。該藥劑盒包括至少10個口服劑量單位，這些劑量單位包括至少1μg一種或多種選自雌激素和孕激素的甾族化合物；至少0.1mg一種或多種選自以下組中的四氫葉酸成分(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲?；?(6S)-四氫葉酸、10-甲?；?(6R)四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸、這些葉酸的藥物學(xué)可接受的鹽以及谷氨酰衍生物；以及至少0.1mg維生素B12。貫穿本文件的“葉酸”一詞包含葉酸以及葉酸的鹽類。同樣地，“四氫葉酸”一詞指四氫葉酸以及其鹽類。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，該一種或多種四氫葉酸成分選自5-甲?；?四氫葉酸(亞葉酸)、5-甲基-四氫葉酸以及這些酸的藥物學(xué)可接受的鹽類和谷氨酰衍生物。更優(yōu)選地，該一種或多種四氫葉酸成分選自亞葉酸以及其藥物學(xué)可接受的鹽和谷氨酰衍生物。最優(yōu)選地，該四氫葉酸成分為亞葉酸。亞葉酸(5-甲?；?四氫葉酸或甲酰四氫葉酸)用于幾種疾病的治療劑中已久。其實(shí)例包括甲氨蝶呤化療毒性的搶救以及與氟脲嘧啶協(xié)同作用以治療不同的癌癥。其還用于治療急性貧血。高劑量(例如，50mg/天)的5-甲基-四氫葉酸取得了用于治療抑郁癥和其它神經(jīng)病的專利(授予LeGrazie的EP382019和EP388827，1990；以及授予LeGreca的EP482493，1992)。維生素B12一詞用以表示鈷類咕啉類化合物，特別是鈷胺素組。這組化合物中最常用的是氰鈷胺素，并且因此維生素B12一詞有時也用以表示氰鈷維生素。在本說明書中，維生素B12一詞應(yīng)該表征其包括所有氰鈷胺素組中所有鈷類咕啉類的廣義涵義，其具體地包括氰鈷胺素、羥鈷胺、甲鈷胺和硝基鈷胺素。本發(fā)明包括應(yīng)用維生素B12本身和根據(jù)本方法應(yīng)用的能夠在體內(nèi)釋放維生素B12的維生素B12前體，以及特別是就緩解維生素B12缺乏的癥狀來說與維生素B12表現(xiàn)出相同的體內(nèi)功效的維生素B12體內(nèi)代謝產(chǎn)物(如與多肽的結(jié)合物)。維生素B12缺乏可能發(fā)生在患有腸吸收問題(吸收不良)和幾種其他病癥的不健康個體中。它也可由應(yīng)用某些藥物引起。并且維生素B12缺乏在嚴(yán)格的素食者和素食者中并不常見。適用于本發(fā)明劑量單位中的雌激素的實(shí)例包括乙炔雌二醇、雌醇甲醚、quinestranol、雌二醇、雌酮、雌烷(estran)、雌三醇、結(jié)合型馬雌激素及它們在以本發(fā)明方法應(yīng)用時能夠在體內(nèi)釋放出類似的雌激素的前體藥物。可適用于本發(fā)明劑量單位中的孕激素包括左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、地屈孕酮、屈螺酮、3β-羥基去氧孕烯、3-酮去氧孕烯(依托孕烯)、17-去乙?；Z孕酯、19-去甲孕酮、乙酰氧基孕烯醇酮、烯丙雌醇、阿那孕酮、氯地孕酮、環(huán)丙孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、地諾孕素、二氫孕酮、地美炔酮、炔孕酮、炔諾醇二醋酸酯、氟孕酮醋酸酯、gastrinon、孕二烯酮、孕三烯酮、羥甲孕酮、羥孕酮、利奈孕酮(＝lynostrenol)、美屈孕酮、甲羥孕酮、甲地孕酮、美侖孕酮、諾美孕酮、炔諾酮(＝norethisterone炔諾酮)、異炔諾酮、炔諾孕酮(包括d-炔諾孕酮和d1-炔諾孕酮)、諾孕烯酮、normethisterone、孕酮、奎孕醇、(17α)-17-羥基-11-亞甲基-19-去甲孕-4，15-二烯-20-炔-3-酮、替勃龍、曲美孕酮、苯乙酮縮二羥孕酮、nestorone、普美孕酮、17-羥基孕酮酯、19-去甲-17羥基孕酮、17α-乙炔基-睪酮、17α-乙炔基-19-去甲-睪酮、d-17β-乙酸基-13β-乙基-17α-乙炔基-gon-4-烯-3-酮肟以及這些化合物的前體。優(yōu)選的用于孕激素相的孕激素選自包含左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、屈螺酮、地屈孕酮及其當(dāng)以本發(fā)明方法應(yīng)用時能夠在體內(nèi)釋放出類似的孕激素的前體藥物。本發(fā)明藥劑盒優(yōu)選包含至少10個口服劑量單位，它們包括2μg到30mg一種或多種甾族化合物、0.2到15mg一種或多種四氫葉酸成分以及0.2到20mg維生素B12。適宜的口服劑量單位的實(shí)例包括片劑和膠囊劑。它們可以含有賦形劑如粘合劑(如羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、其它纖維素材料和淀粉)、稀釋劑(如乳糖和其它糖類、淀粉、磷酸二鈣和纖維素材料)、崩解劑(如淀粉聚合物和纖維素材料)和潤滑劑(如硬脂酸鹽和滑石粉)。本發(fā)明藥劑盒適合采取含有多個口服劑量單位的容器或條板的形式。如果是條板形式，每日(或其它周期性的)劑量以適當(dāng)順序排列以便服用。在一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于連續(xù)每日服用的藥劑盒，該藥劑盒由含有多個劑量單位的藥包組成。本發(fā)明藥劑盒適用于不同的口服避孕法。一種眾所周知的口服避孕方案使用在整個給藥周期內(nèi)含有定量雌激素和孕激素的所謂單階段制劑。更新型的制劑二或三階段制劑具有不同水平的雌激素和孕激素；一般地含有在整個給藥周期內(nèi)水平相對固定的雌激素和逐步增加的孕激素。單、二以及三階段避孕藥通常稱為復(fù)合避孕法。事實(shí)上所有復(fù)合避孕法的共同點(diǎn)是它們都基于具有7天無需服藥的間歇期的方案，在該間歇期內(nèi)出現(xiàn)撤退出血、模擬正常月經(jīng)的癥狀。這樣，21天時間服用激素然后代以7天不服用激素的間歇期。作為上述避孕法的替代方法，提出了所謂的序貫法。典型的序貫避孕法包含兩個階段，即一個只服用雌激素不服用孕激素的階段和另一個結(jié)合服用雌激素和孕激素的階段。最早的序貫法，如上述復(fù)合避孕法，同樣具有7天不用服藥的間歇期。新近，提出了不包含這種不服藥(或服用安慰劑)期的序貫法，即雌激素在整個給藥期間服用而僅在部分周期內(nèi)結(jié)合服用孕激素。WO95/17895(Ehrlich等)描述了此類不間斷的序貫法。口服避孕法的另一個不間斷連續(xù)給藥的實(shí)例是所謂的連續(xù)結(jié)合法，該方法在多于28天、尤其是2個月以上的期間結(jié)合服用雌激素和孕激素。口服避孕法的又一個不間斷連續(xù)給藥的實(shí)例是孕激素單獨(dú)法，該方法在多于28天、尤其是2個月以上的期間連續(xù)服用孕激素而不服用雌激素。當(dāng)本發(fā)明藥劑盒用于具有不服用甾族化合物的間歇期的避孕法時，優(yōu)選在該間歇期間繼續(xù)服用四氫葉酸成分和維生素B12(以及其他任選的維生素，如維生素B6)。因此，上述藥劑盒優(yōu)選包含一種或多種劑量單位，優(yōu)選3到8個劑量單位，其中包含一種或多種本文所述含量的四氫葉酸成分和維生素B12但實(shí)際上不含有孕激素或雌激素。研究發(fā)現(xiàn)，與在每個(4周)周期內(nèi)間斷幾天服藥的治療方案相比，連續(xù)、不間斷地服用一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12對于預(yù)防和治療其一種或全部兩種成分的缺乏更有效。因此，在優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法主要包括在最少40天，優(yōu)選最少90天的時間間隔內(nèi)連續(xù)服用一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12(及其他任選的維生素如維生素B6)。在另一優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法包括3-8天的間歇期，在該期間服用一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12而不服用雌激素或孕激素。如上所述，即使在避孕方案(如在復(fù)合避孕法中)需要在特定周期內(nèi)不服用雌激素或孕激素的情況下，連續(xù)不間斷地服用四氫葉酸成分和維生素B12也是有利的。不具有不服藥間歇期(或服用安慰劑)的避孕法比具有這種間歇期的方法更有可能導(dǎo)致葉酸的損耗。因此，本發(fā)明的優(yōu)勢在不具有定期的——如4周——不服藥間歇的口服避孕方法中得以凸顯。類似地，本發(fā)明為使用連續(xù)不間斷服用甾族化合物、特別是與孕激素聯(lián)合應(yīng)用的雌激素的激素替代療法提供了重要的幫助。相應(yīng)地，在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明藥劑盒中所有的劑量單位都含有所述含量的一種或多種甾族化合物、一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12，即本發(fā)明藥劑盒不含有任何安慰劑。本發(fā)明另一方面涉及一種激素避孕法，該方法包括對雌性哺乳動物每天至少口服一次一種或多種含有甾族化合物的劑量單位以提供有效量的甾族化合物以抑制排卵，并且其中劑量單位還含有至少0.1mg一種或多種四氫葉酸成分和至少0.1mg維生素B12。本發(fā)明的又一方面涉及用于近絕經(jīng)期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期雌性哺乳動物的激素替代療法，該方法包括向雌性動物每日口服給藥至少一次一種或多種含有甾族化合物的劑量單位從而提供有效量的甾族化合物以預(yù)防或抑制性腺功能減退癥的癥狀。其中，該劑量單位還含有至少0.1mg一種或多種四氫葉酸成分和至少0.1mg維生素B12。用于上述方法的甾族化合物優(yōu)選選自雌激素和孕激素。適用的雌激素和孕激素的實(shí)例如上所述。優(yōu)選地，雌激素選自以下組中乙炔雌二醇、17β-雌二醇、estetrol以及它們的前體。孕激素優(yōu)選選自以下組中左炔諾孕酮、諾孕酯、炔諾酮、屈螺酮、地屈孕酮、曲美孕酮以及它們的前體。由于乙炔雌二醇對血清中的葉酸濃度具有顯著的抑制作用，在結(jié)合服用乙炔雌二醇與四氫葉酸和維生素B12時凸顯出本發(fā)明的優(yōu)勢。乙炔雌二醇用于迄今為止銷售的幾乎所有口服避孕藥中。在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，劑量單位包含3到40μg、優(yōu)選10到30μg乙炔雌二醇。共同加入四氫葉酸成分和維生素B12的主要目的是預(yù)防或治療缺乏這兩種維生素中的任一種。葉酸缺乏癥的原因一般是長期應(yīng)用上述甾族化合物。因此，優(yōu)先服用該劑量單位以提供治療有效量的一種或多種葉酸成分，從而預(yù)防或治療葉酸缺乏癥。本發(fā)明方法對預(yù)防或抑制由長期應(yīng)用上述甾族化合物引起的葉酸缺乏癥特別有效。優(yōu)選同樣服用維生素B12以提供治療有效量的維生素B12從而預(yù)防或治療維生素B12缺乏癥。維生素缺乏癥通常通過測定血清水平來確診。正常的血清維生素B12水平為211-911pg/ml，低于100pg/ml的水平確定為預(yù)示著臨床顯著的缺乏。然而，血清維生素B12水平是確診維生素B12缺乏相對不靈敏的方法，因?yàn)橹挥?0％臨床確診為維生素B12缺乏的病人具有低于100pg/ml的水平，40％為100-200pg/ml，以及至少5-10％在200-300之間。2.5％沒有任何維生素B12缺乏癥狀的受檢者的血清維生素B12水平低這一事實(shí)使診斷變得更加復(fù)雜。正常的血清葉酸水平為約2.8ng/ml，低于2.8ng/ml的水平預(yù)示著有可能為臨床顯著的缺乏。然而，如同維生素B12血清中水平，血清葉酸水平是相對不靈敏的方法，因?yàn)閮H有50-75％的葉酸缺乏的患者血清葉酸水平在2.8ng/ml以下。高半胱氨酸(HC，homocystein)、丙氨酸丁氨酸硫醚(CT)、甲基丙二酸(MMA)以及2-甲基檸檬酸(2-MCA)靈敏的血清代謝物分析的進(jìn)展使得能夠研究代謝物水平與維生素缺乏癥之間的關(guān)系。(Stabler等，(1987)Anal.Biochem.162185-196；Stabler等，(1986)J.Clin.Invest.771606-1612；Stabler等，(1988)J.Clin.Invest.81466-474)。研究發(fā)現(xiàn)升高的血清HC和MMA水平可臨床用于功能性細(xì)胞內(nèi)維生素B12和葉酸缺乏的檢驗(yàn)，其中升高的HC水平伴隨維生素B12和葉酸的缺乏，以及升高的MMA水平伴隨維生素B12的缺乏(Allen等，(1990)Am.J.Hematol.3490-98；Lindenbaum等，(1990)Am.J.Hematol.3499-107；Lindenbaum等，(1988)N.Engl.J.Med.3181720-1728；Beck(1991)inNeuropsychiatricConsequencesofCobalaminDeficiency，MosbyYearBook3633-56；Moelby等，JInternMed(1990)228373-378；Ueland和Refsum(1989)J.Lab.Clin.Med.114473-501；Pennypacker等，JAmGeriatrSoc(1992)401197-1204)。升高的CT水平可見于兩種缺乏中，并且在維生素B12缺乏時2-MCA水平升高。在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，給高半胱氨酸、丙氨酸丁氨酸硫醚、甲基丙二酸和/或2-甲基檸檬酸血清水平升高的雌性動物服用能夠顯著減少至少一種上述物質(zhì)的治療有效量的一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明方法使上述全部物質(zhì)恢復(fù)至正常血清水平。本發(fā)明方法優(yōu)選包含一種為雌性動物提供至少連續(xù)18天日劑量的給藥方案從2μg到30mg一種或多種甾族化合物；從0.2到15mg一種或多種四氫葉酸成分；以及從0.2到20mg維生素B12。在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法包含一種為雌性動物提供至少連續(xù)18天日劑量的給藥方案，該每日劑量包含與3-40μg乙炔雌二醇相當(dāng)?shù)拇萍に睾?或與30-750μg左炔諾孕酮相當(dāng)?shù)脑屑に?。如前文所述，本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)突出顯示在特別是在激素替代療法或連續(xù)不間斷服用一種或多種甾族化合物的口服避孕法中。因此，本發(fā)明方法優(yōu)選主要包含在至少40天、優(yōu)選至少90天時間間隔內(nèi)連續(xù)服用含有甾族化合物的劑量單位?！斑B續(xù)”一詞用于服用一種或多種有效成分時是指該一種或多種有效成分間隔相對規(guī)律的時間服用，并且沒有(治療學(xué)上)顯著的中斷。自然地，不影響本發(fā)明方法整體效果的短期中斷可以存在，并且事實(shí)上這種偏差為本發(fā)明所包括。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，更多從算術(shù)角度看來，一種給藥方案，如果其兩次連續(xù)服藥之間的間隔不長于其平均服藥間隔的3.5倍，則認(rèn)為該給藥方案是連續(xù)的。進(jìn)一步更優(yōu)選地，上述最長間隔不長于平均間隔的2.5倍。同維生素B12缺乏類似，維生素B6(吡哆素)缺乏也導(dǎo)致血液及神經(jīng)精神異常。維生素B6為血紅素合成的第一步所需，且在氨基酸代謝中的氨基轉(zhuǎn)移反應(yīng)中、在去羧基作用以及刺激神經(jīng)的胺類如組胺、酪胺、五羥色胺和γ-氨基丁酸的合成中起重要作用。維生素B6缺乏的臨床癥狀包括小紅細(xì)胞性血紅蛋白過少性貧血、顯著的皮膚病變?nèi)缙ぱ缀椭颂弁?、肌無力，以及種種神經(jīng)精神異常包括應(yīng)激性增高、驚厥、抑郁癥和意識錯亂(Newberne和Conner(1989)，ClinicalBiochemistryofDomesticAnimals，AcademicPress，SanDiego，pp.796-834)。人體通常含有40-150mg維生素B6。每日需要攝入1-2mg。懷孕期間通常建議攝取更高量的維生素B6。正常的飲食就可以滿足該升高的需求，但對26名美國孕婦的飲食分析表明只有一名孕婦攝取了多于每天2.5mg的維生素B6。在美國和瑞典進(jìn)行的研究(Hamfelt和Tuveno，ClinChemActa(1972)41287以及Lumeng等，AmJClinNutr(1976)291376-1383)建議孕婦宜于每日攝入約10mg維生素B6。據(jù)信，維生素B6需求的增長可以由該維生素對胎兒發(fā)育的重要作用解釋。該重要作用可通過由人類孕婦臍帶取出的血液中維生素B6的濃度高于母親血液中維生素B6的濃度這一發(fā)現(xiàn)證明。并且，在大鼠中進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)性研究(Davis等，Science(1970)1691329)表明維生素B6缺乏可導(dǎo)致先天性畸形。研究同樣證明(Martindale)口服避孕藥可導(dǎo)致一些使用者維生素B6缺乏。因此顯而易見，口服避孕藥使用者面臨產(chǎn)生維生素B6缺乏的危險。特別是在停止服用口服避孕藥不久即懷孕的女性中，維生素B6缺乏的風(fēng)險更為顯著，尤其是因?yàn)榫S生素B6血清水平恢復(fù)到正常需要很長時間。因此，在本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施例中，該劑量單位還含有至少3mg維生素B6，更優(yōu)選為5到250mg維生素B6。本文全文應(yīng)用的“維生素B6”一詞包括任意能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為吡哆醛、磷酸吡哆醛或吡哆醛鹽的成分。服用后24小時內(nèi)在體內(nèi)至少10摩爾％轉(zhuǎn)變?yōu)檫炼呷?、磷酸吡哆醛或吡哆醛鹽的維生素B6組分特別有用。在活的人類或動物細(xì)胞內(nèi)，磷酸吡哆醛和磷酸吡哆胺作為100多種生物反應(yīng)的輔酶，是維生素B6的生物活性形式。已知，葉酸、維生素B12和維生素B6缺乏的診斷通?；谘?血漿中的濃度。普遍接受的是成年人類若血清濃度低于2.8ng/ml則缺乏葉酸。類似地，如果維生素B12血清濃度低于211pg/ml，維生素B6血漿濃度(測定吡哆醛-5-磷酸鹽)低于5ng/ml則診斷為缺乏維生素B12和維生素B6。這些基準(zhǔn)值已由圣地亞哥加利福尼亞大學(xué)的臨床實(shí)驗(yàn)室發(fā)表。這些臨床實(shí)驗(yàn)室所提倡的測定葉酸、維生素B12和維生素B6水平的方法是葉酸化學(xué)發(fā)光競爭法，CPTCode82746維生素B12化學(xué)發(fā)光競爭法，CPTCode82746維生素B6放射性免疫測定法，CPTCode84207本發(fā)明進(jìn)一步由下述實(shí)施例加以說明。實(shí)施例實(shí)施例1制備一種包含28枚藥片的條板狀的避孕藥藥劑盒，每枚藥片重0.25克。在28枚藥片中，21枚含有組合物A和7枚含有組合物B。組合物A和B如下所示組合物A組合物B乙炔雌二醇30μg左炔諾孕酮150μg葉酸0.5mg0.5mg維生素B121mg1mg維生素B650mg50mg賦形劑余額余額實(shí)施例2制備一種用于序貫避孕法的含有28枚藥片的條板狀而成的藥劑盒。該藥劑盒含有14枚組合物A藥片和14枚組合物B藥片。組合物A和B如下所示組合物A組合物B乙炔雌二醇30μg30μg左炔諾孕酮150μg葉酸0.5mg0.5mg維生素B121mg1mg維生素B650mg50mg賦形劑余額余額實(shí)施例340名女性隨機(jī)分為2組，每組20名女性。在4個月時間內(nèi)，一組使用實(shí)施例1所述的避孕藥試劑盒。在同樣長時間內(nèi)，另一組使用同樣的試劑盒，但該試劑盒中的藥片不含有葉酸或維生素B12或維生素B6。試驗(yàn)開始前及結(jié)束后，用前述圣地亞哥加利福尼亞大學(xué)臨床實(shí)驗(yàn)室發(fā)表于2002年的方法測定葉酸、維生素B12和維生素B6的血清濃度。研究發(fā)現(xiàn)，在實(shí)驗(yàn)過程中，接受不含葉酸、維生素B12或維生素B6的口服避孕藥的一組其上述物質(zhì)的血清濃度沒有顯著變化。然而，另外一組的大部分女性的葉酸、維生素B12和/或維生素B6水平有顯著提高。在實(shí)驗(yàn)開始前發(fā)現(xiàn)一些女性缺乏葉酸、維生素B12和/或維生素B6。患有這種缺乏癥并且接受增加了葉酸、維生素B12和維生素B6的口服避孕藥的女性在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時發(fā)現(xiàn)不再缺乏任意一種上述的3種物質(zhì)。實(shí)施例4用實(shí)施例2中所述的藥劑盒代替實(shí)施例1中所述的藥劑盒重復(fù)實(shí)施例4的試驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，接受不含葉酸、維生素B12或維生素B6的口服避孕藥的一組女性，其血清葉酸、維生素B12和維生素B6水平?jīng)]有顯著變化。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，發(fā)現(xiàn)另外一組的大部分女性的葉酸、維生素B12和/或維生素B6水平有顯著提高。在實(shí)驗(yàn)開始前發(fā)現(xiàn)缺乏葉酸、維生素B12和/或維生素B6并且接受增加了葉酸、維生素B12和維生素B6的口服避孕藥的女性，在實(shí)驗(yàn)結(jié)束后已經(jīng)不在缺乏任何一種上述的三種物質(zhì)。權(quán)利要求1.一種用于雌性哺乳動物激素避孕法或激素替代療法的藥劑盒，該藥劑盒包含至少10個口服劑量單位，這些劑量單位包括a)至少1μg一種或多種選自雌激素和孕激素的甾族化合物；b)至少0.1mg一種或多種選自以下組中的四氫葉酸成分(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲酰基-(6S)-四氫葉酸、10-甲酰基-(6R)四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸、這些葉酸的藥物學(xué)可接受的鹽以及谷氨酰衍生物；以及c)至少0.1mg維生素B12。2.如權(quán)利要求1所述的藥劑盒，其包括至少10個含有下述成分的劑量單位a)2μg到30mg所述一種或多種甾族化合物；b)0.2到15mg所述一種或多種四氫葉酸成分；以及c)0.2到20mg維生素B12。3.如權(quán)利要求1、2所述的藥劑盒，其中該藥劑盒包含一個或多個、優(yōu)選3到8個包含一種或多種所述含量的四氫葉酸成分和維生素B12，但不含有孕激素或雌激素的劑量單位。4.如以上權(quán)利要求1-3之一所述的藥劑盒，其中該一種或多種四氫葉酸成分選自5-甲?；?四氫葉酸、5-甲基-四氫葉酸以及這些酸的藥物學(xué)可接受的鹽類和谷氨酰衍生物。5.一種包含多個含有甾族化合物的口服劑量單位的藥劑盒，該藥劑盒用于雌性哺乳動物激素避孕藥法，上述方法包括口服給予雌性哺乳動物每天至少口服一次一個或多個劑量單位以提供有效量的甾族化合物以抑制排卵，并且該劑量單位含有至少0.1mg一種或多種選自以下組中的四氫葉酸成分(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲?；?(6S)-四氫葉酸、10-甲?；?(6R)四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸、這些葉酸的藥物學(xué)可接受的鹽以及谷氨酰衍生物，以及至少0.1mg維生素B12。6.一種包含多個含有甾族化合物的口服劑量單位的藥劑盒，該藥劑盒用于近絕經(jīng)期、絕經(jīng)期或絕經(jīng)后期雌性哺乳動物的激素替代療法，該方法包括向雌性動物每日口服給藥至少一次一個或多個含有甾族化合物的劑量單位從而提供有效量的甾族化合物以預(yù)防或抑制性腺功能減退癥的癥狀，并且該劑量單位含有至少0.1mg一種或多種選自以下組中的四氫葉酸成分(6S)-四氫葉酸、5-甲基-(6S)-四氫葉酸、5-甲?；?(6S)-四氫葉酸、10-甲?；?(6R)四氫葉酸、5，10-亞甲基-(6R)-四氫葉酸、5，10-次甲基-(6R)-四氫葉酸、5-亞胺甲基-(6S)-四氫葉酸、這些葉酸的藥物學(xué)可接受的鹽以及谷氨酰衍生物；以及至少0.1mg維生素B12。7.如權(quán)利要求5或6所述的藥劑盒，其中所述甾族化合物選自雌激素和孕激素。8.如權(quán)利要求5-7之一所述的藥劑盒，其中所述劑量單位的給藥量提供治療有效量的一種或多種四氫葉酸成分從而預(yù)防或治療葉酸成分缺乏癥。9.如權(quán)利要求5-8之一所述的藥劑盒，其中所述方法包括為雌性動物提供至少連續(xù)18個日劑量的給藥方案，該日劑量包括a)2μg到30mg所述一種或多種甾族化合物；b)0.2到15mg所述一種或多種四氫葉酸成分；以及c)2到20mg維生素B12。10.如權(quán)利要求5-9之一所述的藥劑盒，其中所述一種或多種四氫葉酸成分選自5-甲?；?四氫葉酸、5-甲基-四氫葉酸以及這些酸的藥物學(xué)可接受的鹽類與谷氨酰衍生物。11.如權(quán)利要求5-10之一所述的藥劑盒，其中所述方法包含為雌性動物提供至少連續(xù)18個日劑量的給藥方案，該日劑量包含與3-40μg乙炔雌二醇相當(dāng)?shù)拇萍に睾?或與30-750μg左炔諾孕酮相當(dāng)?shù)脑屑に亍?2.如權(quán)利要求5-11之一所述的藥劑盒，其中所述方法主要包括在最少40天、優(yōu)選最少90天的時間內(nèi)連續(xù)給藥該含有甾族化合物的劑量單位。13.如權(quán)利要求1-12之一所述的藥劑盒，其中所述劑量單位包含3到40μg、優(yōu)選10到30μg乙炔雌二醇。14.如權(quán)利要求5-13之一所述的藥劑盒，其中所述方法主要包括在最少40天、優(yōu)選最少90天的時間內(nèi)連續(xù)給藥所述一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12。15.如權(quán)利要求14所述的藥劑盒，其中所述方法包括3-8天的間歇期，在此期間給藥所述一種或多種四氫葉酸成分和維生素B12而不服用雌激素或孕激素。16.如權(quán)利要求1-15之一所述的藥劑盒，其中所述一種或多種四氫葉酸成分選自亞葉酸、亞葉酸的藥物學(xué)可接受的鹽類、亞葉酸的谷氨酰衍生物以及這些物質(zhì)的前體。17.如權(quán)利要求1-16之一所述的藥劑盒，其中所述劑量單位含有至少3mg維生素B6，更優(yōu)選含有5到250mg維生素B6。全文摘要本發(fā)明涉及一種用于雌性哺乳動物激素避孕方法或激素替代療法的包含多個口服劑量單位的藥劑盒。該藥劑盒包括至少10個口服劑量，這些劑量包括至少1μg一種或多種選自雌激素和孕激素的甾族化合物；至少0.1mg一種或多種選自下組的四氫葉酸成分(6S)－四氫葉酸、5－甲基－(6S)－四氫葉酸、5－甲?；?6S)－四氫葉酸、10－甲酰基－(6R)四氫葉酸、5，10－亞甲基－(6R)－四氫葉酸、5，10－次甲基－(6R)－四氫葉酸、5－亞胺甲基－(6S)－四氫葉酸、這些葉酸的藥物學(xué)可接受的鹽以及谷氨酰衍生物；以及至少0.1mg維生素B12。本發(fā)明另一方面涉及一種激素避孕法，該方法包括對雌性哺乳動物每天至少口服給藥一次一個或多個含有甾族化合物的劑量單位，并且該劑量單位中還含有至少0.1mg一種或多種前述四氫葉酸成分和至少0.1mg維生素B12。文檔編號A61K31/70GK1620302SQ02828280公開日2005年5月25日申請日期2002年11月15日優(yōu)先權(quán)日2002年2月21日發(fā)明者赫爾曼·揚(yáng)·蒂杰曼·科林格本寧克申請人:舍林股份公司