專利名稱：含有3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮的透皮吸收制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制劑，該透皮吸收制劑可以用于對于包含腦梗塞或蛛網(wǎng)膜下出血等的全部腦機(jī)能障礙的人體的腦機(jī)能的保護(hù)，腦機(jī)能障礙的改善和預(yù)防，以及動脈硬化癥、肝障礙、腎障礙、糖尿病、胃腸粘膜障礙等的疾病的治療和預(yù)防。
背景技術(shù)：
3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮為具有自由基消除作用的腦保護(hù)劑，作為伴隨腦梗塞急性期的人體的神經(jīng)綜合征、日常生活活動障礙、機(jī)能障礙的改善藥，以注射劑(靜脈滴注通過滴注的靜脈注射)形式使用。近年，高齡化、日常食品的多樣化、日常生活中的壓力的增加等導(dǎo)致的腦機(jī)能障礙困擾著很多人，因此，對腦機(jī)能障礙的迅速且正確的對策成為醫(yī)療上重要的課題之一。
在腦梗塞等的缺血時(shí)和缺血后的血流再開通后，在人的活體內(nèi)生成的過量的羥基自由基(·OH)等的自由基，對人體的細(xì)胞膜連續(xù)地引起氧化障礙，使腦缺血障礙進(jìn)一步惡化。在這種情況中，如果使用含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射劑(商品名ラジカツト注射30mg；一次量包含30mg有效成分)進(jìn)行靜脈滴注，則上述注射劑通過消除人的活體內(nèi)的羥基自由基，可以發(fā)揮對腦缺血障礙的優(yōu)異的治療效果。
但是，上述注射劑，由于在其靜脈滴注時(shí)要向患者的身體(靜脈)內(nèi)扎注射針，所以會給患者帶來痛苦，另外，由于上述靜脈滴注通常要讓患者躺在床上來進(jìn)行，所以患者要在上述床上被拘束一定時(shí)間(靜脈滴注進(jìn)行的期間)。另外，由于除了胰島素、干擾素等一部分注射劑之外，都不能由患者本人進(jìn)行注射，而包含3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的注射劑的靜脈滴注，當(dāng)然也不能由患者本人進(jìn)行，所以需要由醫(yī)生或護(hù)士進(jìn)行靜脈滴注(給藥)。因此，患者為了進(jìn)行上述靜脈滴注必須要住院或往返于醫(yī)院。在患者為了進(jìn)行上述靜脈滴注而住院或往返于醫(yī)院的情況中，由于在進(jìn)行上述靜脈滴注時(shí)患者感到痛苦，而且醫(yī)生、護(hù)士等的醫(yī)療人員需要花費(fèi)用于進(jìn)行靜脈滴注(給藥)的時(shí)間，所以例如，在根據(jù)用法·用量每天要進(jìn)行2次上述靜脈滴注時(shí)，每次患者都會產(chǎn)生痛苦，醫(yī)療人員都會花費(fèi)時(shí)間。
另外，報(bào)道了伴隨上述注射劑的靜脈滴注有肝機(jī)能障礙等的副作用，可以容易地預(yù)測出其原因之一是靜脈滴注導(dǎo)致血藥濃度的短暫性上升。從這種狀況出發(fā)，人們期待著給藥容易，并可以長時(shí)間持續(xù)藥效，且副作用少的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的制劑的開發(fā)。
例如，特開昭61-263917號公報(bào)公開了將3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作為腦機(jī)能正?；瘎┦褂脮r(shí)，其作為注射劑、口服劑或栓劑(直腸給藥)的給藥方法，而現(xiàn)在臨床上只使用注射劑。這是由于成為腦機(jī)能正?；瘎┑膶ο蟮募膊〉拇蠖鄶?shù)都為伴隨著腦梗塞的疾病，所以在接受腦機(jī)能正常化劑的給藥的患者中有很多臥床不起的患者或無意識的患者，因此，很難作為口服劑進(jìn)行給藥，除此之外的原因是，在接受腦機(jī)能正?；瘎┑慕o藥的患者中，本來就有很多口服給藥困難的高齡患者。
進(jìn)而，由于3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮在肝臟中通過葡糖醛酸結(jié)合或硫酸結(jié)合而被快速代謝，所以在口服給藥時(shí)，由于肝臟中的首過效應(yīng)而導(dǎo)致有效性非常低。另外公開了3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作為過氧化脂質(zhì)生成抑制劑(例如，參照特開昭62-108814號公報(bào))、抗?jié)儎?例如，參照特開平3-215425號公報(bào))、血糖上升抑制劑(例如，參照特開平3-215426號公報(bào))、眼病用藥制劑(例如，參照特開平7-25765號公報(bào))、急性腎功能不全治療·預(yù)防藥(例如，參照特開平9-52831號公報(bào))等，但是這些藥物的給藥方法都為口服給藥、靜脈給藥或直腸給藥，因此，在臨床中有上述那樣的缺點(diǎn)。
發(fā)明的公開在這樣的現(xiàn)狀下，本發(fā)明者們對涉及3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的上述給藥方法以外的其他給藥方法進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過采用透皮吸收制劑的方式(也包含透皮吸收貼劑的方式)來作為代替注射劑的制劑的方式，可以解決上述現(xiàn)有技術(shù)的問題，且具有與將3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮作為注射劑使用時(shí)的同等藥效或更好的藥效，并完成了含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制劑的發(fā)明。
本發(fā)明的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制劑，其特征在于，作為在基質(zhì)中的有效成分含有0.1～30質(zhì)量％的下式 表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽。(以下，稱做i)下述的本發(fā)明的透皮吸收制劑是優(yōu)選的。
ii)如i的透皮吸收制劑，上述基質(zhì)為水性基質(zhì)。
iii)如i的透皮吸收制劑，上述水性基質(zhì)，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水。
iv)如i的透皮吸收制劑，上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)。
v)如iv的透皮吸收制劑，上述橡膠類基質(zhì)，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有10～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的粘合劑。
另外，本制劑可以貼劑的方式使用。
本發(fā)明的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收貼劑，其特征在于是依次層疊支持體、基質(zhì)層和襯里形成的，所述基質(zhì)層由含有0.1～30質(zhì)量％的下式
表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽的基質(zhì)構(gòu)成。(以下，稱做vi)下述的本發(fā)明的透皮吸收貼劑是優(yōu)選的。
vii)如vi的透皮吸收貼劑，上述基質(zhì)為水性基質(zhì)。
viii)如vii的透皮吸收貼劑，上述水性基質(zhì)，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水。
ix)如viii的透皮吸收貼劑，上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)。
x)如ix的透皮吸收貼劑，上述橡膠類基質(zhì)，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有10～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的粘合劑。
本制劑具有如下優(yōu)點(diǎn)。
a)如果使用本制劑，則3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的給藥和停止給藥是簡便的，具體地，例如，在產(chǎn)生上述藥物的副作用時(shí)，只要擦去(例如，為軟膏等方式時(shí))或剝離(例如，為貼劑的方式時(shí))制劑，就可以停止給藥。
b)通過使用(例如，涂布于皮膚)一定量的本制劑(例如，為軟膏等方式時(shí))，或通過使用本貼劑(例如，貼于皮膚)，可以長時(shí)間地持續(xù)地維持藥物的有效血藥濃度。
c)由于只要使用本制劑一次(如果用本制劑進(jìn)行給藥)，則可以長時(shí)間地持續(xù)地維持藥物的有效血藥濃度，所以與現(xiàn)有的靜脈滴注相比較，可以降低給藥次數(shù)，由此，可以謀求提高治療時(shí)的患者的順應(yīng)性和減輕護(hù)理人的負(fù)擔(dān)。
d)由于在使用本制劑時(shí)，血藥濃度可以保持在規(guī)定的范圍內(nèi)，不會像靜脈滴注那樣使血藥濃度一下上升至不合適的值，所以可以避免伴隨血藥濃度的暫時(shí)性上升的藥物的副作用。
附圖的簡單說明

圖1為示出將實(shí)施例1的本貼劑貼于大鼠的皮膚上時(shí)的，貼附貼劑后的經(jīng)過時(shí)間與藥物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的累積透過量的關(guān)系的圖。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式以下，對本制劑和本貼劑進(jìn)行說明。
在本制劑和本貼劑中，作為有效成分的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮，雖然隨處方的不同而不同，但是在適合的基質(zhì)中，基于該基質(zhì)的總量，可以配合0.1～30質(zhì)量％，優(yōu)選配合0.5～20質(zhì)量％，特別優(yōu)選配合0.5～10質(zhì)量％。
本制劑適合的各種方式，例如可以為溶液、漿料、軟膏、糊、口膠劑等方式，也可以直接使用或加工成更適合的方式使用。
如果以貼劑的方式使用本制劑，則由于可以用該方式貼附于皮膚上，所以在使用方便上是理想的。本貼劑根據(jù)用途，可以為例如巴布劑、橡皮膏、膠帶劑等各種貼劑的方式。
本貼劑，例如可以通過將適于涂布的方式(例如，軟膏方式)的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮以規(guī)定量添加到適合的基質(zhì)(例如水性基質(zhì)或橡膠類基質(zhì))中所獲得的物質(zhì)，在適合的支持體上以規(guī)定的厚度進(jìn)行涂膏，在其上面用規(guī)定的襯里進(jìn)行覆蓋，將其剪斷成所希望的大小來制造。本貼劑根據(jù)其制造方法，例如，也可以通過將含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的基質(zhì)預(yù)先在襯里上進(jìn)行涂膏來形成基質(zhì)層，在基質(zhì)層上面用支持體進(jìn)行覆蓋，將上述基質(zhì)層轉(zhuǎn)移到上述支持體上而形成。
作為上述水性基質(zhì)或上述橡膠類基質(zhì)，例如，可以使用將以下成分進(jìn)行混合所形成的水性基質(zhì)。
I.水性基質(zhì)成分1)水溶性高分子成分2)交聯(lián)劑成分3)多元醇II.橡膠類基質(zhì)成分4)橡膠類高分子成分5)增塑劑成分6)粘合劑下面，對上述成分1)～成分6)進(jìn)行說明。
成分1)的水溶性高分子的例子有，聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酰胺、聚乙烯亞胺、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、丙烯酸淀粉、乙基醋酸乙烯酯、明膠、淀粉、Eudragid、藻酸、藻酸鈉、黃蓍膠等。上述水溶性高分子，可以只使用一種，或者也可按照規(guī)定比率將兩種或兩種以上適當(dāng)混合使用。上述水溶性高分子的配合量，基于水溶性基質(zhì)的總量，為1～20質(zhì)量％，優(yōu)選為3～6質(zhì)量％。
作為成分2)的交聯(lián)劑，例如，可以使用在溶解于水等后生成二價(jià)或三價(jià)的金屬離子的鹽類等。上述交聯(lián)劑的例子有，氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂那樣的氫氧化物、或氯化鋁、硫酸鋁、二羥基甘氨酸鋁、高嶺土、硬脂酸鋁、氫氧化鎂、氯化鎂、硫酸鎂那樣的無機(jī)酸或有機(jī)酸的鹽、或它們的堿式鹽、鋁明礬(Aluminum alum)那樣復(fù)合鹽、進(jìn)一步如鋁酸鈉那樣的鋁酸鹽、無機(jī)性鋁絡(luò)合鹽和有機(jī)性鋁螯合物、合成滑石、硅酸鋁鎂(magnesiumaluminometasilicate)、硅酸鋁酸鎂、硝酸鋁、硫酸鋁、鋁-EDTA、尿囊酸鋁aluminum allantoinate、醋酸鋁、氨基乙酸二氫化鋁(aluminumglycinal)等。上述交聯(lián)劑可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。上述交聯(lián)劑的配合量，基于水溶性基質(zhì)的總量，為0.01～20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1～10質(zhì)量％。
作為上述交聯(lián)劑的生成二價(jià)或三價(jià)的金屬離子的鹽類，可以為水易溶性物質(zhì)，或者也可以為水難溶性物質(zhì)。使用水難溶性的鋁化合物作為上述交聯(lián)劑時(shí)，可以向需要進(jìn)行凝膠化的反應(yīng)體系中添加反應(yīng)速度調(diào)節(jié)劑，特別是通過添加酸可以加快凝膠化的反應(yīng)速度。作為酸特別是通過添加含有羥基的有機(jī)酸或其鹽，使得凝膠化反應(yīng)明顯變快。上述反應(yīng)速度調(diào)節(jié)劑的例子有，檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、蘋果酸、富馬酸、甲磺酸、馬來酸、醋酸、EDTA-2Na、尿素、三乙胺、氨等的對金屬離子具有形成螯合的能力或配位能的有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽、有機(jī)堿等；和鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、氫溴酸等的無機(jī)酸等。
成分3)的多元醇的例子有，乙二醇、丙二醇、1，3-丙二醇、1，3-丁二醇、乙二醇單丁醚、三甘醇、1，4-丁二醇、丙三醇、三羥基異丁烷、丁四醇、季戊四醇、木糖醇、核糖醇、蒜糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液、甘露醇、聚乙二醇等。上述多元醇，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。上述多元醇的配合量，基于基質(zhì)的總量，為10～80質(zhì)量％，優(yōu)選為10～60質(zhì)量％。
成分4)的橡膠類高分子的例子有，苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、聚異丁烯、生橡膠、聚異戊二烯、聚丁烯等。上述橡膠類高分子，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。上述橡膠類高分子的配合量，基于基質(zhì)的總量，為10～70質(zhì)量％，優(yōu)選為20～50質(zhì)量％。
成分5)的增塑劑的例子有，液體石蠟、植物油、動物油、聚丁烯、低分子聚異丁烯、凡士林、羊毛脂、高級脂肪酸酯等。上述增塑劑，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。上述增塑劑的配合量，基于基質(zhì)的總量，為10～70質(zhì)量％，優(yōu)選為20～50質(zhì)量％。
成分6)的粘合劑的例子有，石油樹脂、松香類樹脂、氫化松香、酯橡膠、萜烯樹脂、改性萜烯樹脂、芳香族烴樹脂、脂肪族烴樹脂等。上述粘合劑，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。上述粘合劑的配合量，基于基質(zhì)的總量，為5～50質(zhì)量％，優(yōu)選為10～30質(zhì)量％。
對在本發(fā)明的透皮吸收貼劑中使用的支持體沒有特別的限定，可以使用作為透皮吸收貼劑的支持體慣用的材料。例如上述支持體可以為天然或合成高分子的紡布、無紡布、片、膜或它們的層疊體。上述合成高分子的優(yōu)選例有，聚氯乙烯樹脂、聚乙烯類樹脂(例如，聚乙烯樹脂，或聚乙烯樹脂與其他樹脂的共混物)、乙烯類共聚樹脂(例如，乙烯與其他單體的共聚物)、聚丙烯類樹脂(例如，聚丙烯樹脂，或聚丙烯樹脂與其他樹脂的共混物)、聚氨酯樹脂等。上述支持體的大小、形狀、厚度等可以適當(dāng)選擇。
對本發(fā)明的透皮吸收貼劑中使用的襯里沒有特別的限定，可以使用作為透皮吸收貼劑的襯里慣用的材料。例如，上述襯墊可以為，天然或合成高分子的片、膜或它們的層疊體。上述襯里的優(yōu)選例為，實(shí)施了為使剝離容易進(jìn)行的處理的剝離紙、玻璃紙、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙二酯、聚丙烯、聚酯、聚偏氯乙烯等的片、膜或它們的層疊體。
作為本發(fā)明的透皮吸收貼劑中的基質(zhì)層，除了含有0.1～30質(zhì)量％的與上述本制劑同樣的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽之外，還可以根據(jù)需要使用，例如將含有規(guī)定量的上述成分1)～6)的基質(zhì)形成規(guī)定的厚度的層狀的基質(zhì)層。
在本制劑或本貼劑中，除上述必要成分(有效成分3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽)或上述成分1)～6)等之外，還可以根據(jù)需要，以規(guī)定比率配合現(xiàn)有的透皮吸收制劑或透皮吸收貼劑中所慣用的各種藥劑，即透皮吸收促進(jìn)劑、粘合劑、軟化劑、抗氧化劑、抗老化劑、保存劑、著香劑、pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑、增溶劑等。
上述有效成分3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽，由于具有消除自由基作用，所以反應(yīng)性高，因此穩(wěn)定性差。在注射劑中基質(zhì)的成分?jǐn)?shù)少，用于注射劑時(shí)的上述有效成分的穩(wěn)定性好，而在透皮吸收制劑或透皮吸收貼劑中，在進(jìn)行制劑化時(shí)除了上述必要成分之外，還要加入很多其他添加劑，因此，將上述有效成分用于透皮吸收制劑或透皮吸收貼劑時(shí)，其處方會導(dǎo)致上述有效成分的穩(wěn)定性降低。這時(shí)，添加抗氧化劑作為穩(wěn)定劑，用于制劑的穩(wěn)定化是有效的。
上述抗氧化劑的例子有，抗壞血酸、棕櫚酸、亞硫酸氫鈉、依地酸四鈉、干燥亞硫酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、醋酸生育酚、dl-α-生育酚、二氯異氰脲酸鉀、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、大豆卵磷脂、焦亞硫酸鈉、1，3-丁二醇、苯并三唑、季戊四醇-四[3-(3，5-二-叔丁基-4-羥苯基)-丙酸酯]、沒食子酸丙酯、2-巰基苯并咪唑等。上述抗氧化劑，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。上述抗氧化劑的配合量，基于基質(zhì)的總量，為0.005～20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1～5質(zhì)量％。
上述透皮吸收促進(jìn)劑，只要為在透皮吸收制劑中通常使用的促進(jìn)劑，就沒有特別的限定。上述透皮吸收促進(jìn)劑的例子有，醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、乳酸酯、醋酸酯、萜類化合物、吡咯烷酮衍生物、有機(jī)酸、有機(jī)酸酯、精油、烴、月桂氮酮(azone)或其衍生物等。更具體地，上述透皮吸收促進(jìn)劑有，乙醇、油醇、月桂醇、肉豆蔻醇、十六烷醇、克羅米通(Crotamiton)、環(huán)糊精、硫基乙醇酸鈣、N-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、乳酸十六烷基酯、乳酸、尿素、1-薄荷醇、薄荷油、d-苧烯、dl-樟腦等。上述透皮吸收促進(jìn)劑，可以只使用1種，或者也可按照規(guī)定比率適當(dāng)混合2種或2種以上來使用。上述透皮吸收促進(jìn)劑的配合量，基于基質(zhì)的總量，為0.1～20質(zhì)量％，優(yōu)選為0.1～5質(zhì)量％。
上述增溶劑的例子有，N-甲基-2-吡咯烷酮、克羅米通(Crotamiton)、聚乙二醇、異丙醇、薄荷油、丙二醇、丁二醇、油醇、肉豆蔻酸異丙酯等。特別是使用N-甲基-2-吡咯烷酮和克羅米通時(shí)，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的溶解度高，因此作為上述增溶劑是有用的。
<實(shí)施例>
下面，說明本發(fā)明的實(shí)施例。
實(shí)施例1
混合5份聚丙烯酸鈉、6份丙烯酸淀粉、12份滑石粉和29.1份濃甘油來調(diào)制A液。將2.3份酒石酸溶解于30份水中來調(diào)制B液。將3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于8份N-甲基-2-吡咯烷酮和2份克羅米通中來調(diào)制C液。向A液中加入B液和C液，進(jìn)一步地加入2.5份丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己酯共聚樹脂乳液和0.1份氫氧化鋁凝膠，并混合均勻。將該混合物(本制劑)在規(guī)定尺寸(長×寬×厚度，下同)的聚酯制無紡布(支持體)上以規(guī)定的厚度進(jìn)行延展，形成基質(zhì)層，用規(guī)定尺寸的聚乙烯制膜覆蓋該基質(zhì)層(襯里)。將其切斷成規(guī)定尺寸，獲得實(shí)施例1的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收貼劑。
實(shí)施例2將20份聚丁烯、10份聚異丁烯、25份苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、0.5份二丁基羥基甲苯、14.5份液體石蠟、10份吸水性高分子[丙烯酸淀粉1000(商品名サンゥェツトIM1000)]、17份粘合劑(商品名ァルコンP-100)和3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮溶解于60份異己烷后，將該溶液(本制劑)在規(guī)定尺寸的聚氯乙烯片(支持體)上以規(guī)定的厚度進(jìn)行延展形成基質(zhì)層，在使其干燥除去溶劑后，用聚酯制膜(襯里)覆蓋上述基質(zhì)層。將其切斷成規(guī)定尺寸，獲得實(shí)施例2的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收貼劑。
實(shí)施例3將20份聚丁烯、10份聚異丁烯、19.5份液體石蠟、25份苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、0.5份二丁基羥基甲苯、17份粘合劑(商品名ァルコン P-100)在140℃進(jìn)行混合，調(diào)制A液。將3份3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮均勻混合到5份丙二醇中，調(diào)制B液。將室溫的A液加熱至20℃后，向A液中加入B液并混合。將該混合物(本制劑)在規(guī)定尺寸的聚酯制無紡布上以規(guī)定的厚度進(jìn)行延展形成基質(zhì)層，在使其干燥除去溶劑后，用聚乙烯制膜(襯里)覆蓋上述基質(zhì)層，在室溫進(jìn)行冷卻后，切斷成規(guī)定尺寸，獲得實(shí)施例3的含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收貼劑。
實(shí)驗(yàn)例1體外皮膚透過試驗(yàn)1)試驗(yàn)方法使用3個(gè)樣品(樣品數(shù)3)進(jìn)行以下的實(shí)驗(yàn)。在戊巴比妥麻醉下，將Wistar系雄性大鼠(7周齡)的腹部進(jìn)行剃毛，切取下皮膚，注意深切來去除皮膚真皮側(cè)的脂肪。使真皮側(cè)向下地將皮膚貼附在循環(huán)有預(yù)設(shè)為37℃的水的立式擴(kuò)散池上，在其中央部貼附?jīng)_成直徑為1cm的實(shí)施例1的本貼劑后，使用圓頂型擴(kuò)散池進(jìn)行夾持固定。然后將已在37℃的恒溫槽中進(jìn)行保溫的接收液加到真皮側(cè)，安裝取樣口并用易拉伸塑料薄膜(パラフィルム)固定L型管后，進(jìn)一步添加一定量的接收溶液。將接收液用磁力攪拌器進(jìn)行攪拌，然后定期取一定量的接收溶液，并補(bǔ)充等量的接收液。將取出的樣品中的藥物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的量通過高效液相色譜儀(HPLC)進(jìn)行定量，算出3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的皮膚透過量。
2)結(jié)果下述表1和圖1示出貼附實(shí)施例1的本貼劑后的經(jīng)過時(shí)間與藥物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的累積透過量的關(guān)系。
表1貼附貼劑后的經(jīng)過時(shí)間與藥物的累積透過量的關(guān)系

如上述表1和圖1表明的那樣，實(shí)施例1的本貼劑顯示良好的皮膚透過性，直到24小時(shí)后，藥物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的皮膚透過量(藥物的累積透過量)經(jīng)時(shí)地(在經(jīng)過規(guī)定時(shí)間后，基本與時(shí)間成正比)增加。
試驗(yàn)例2兔皮膚一次刺激試驗(yàn)1)試驗(yàn)方法使用在試驗(yàn)前一天將背部毛剃除了的JW/CSK系雄性兔(12周)來進(jìn)行皮膚一次刺激試驗(yàn)，使用Draize法的一次刺激指數(shù)進(jìn)行評價(jià)。試驗(yàn)如下進(jìn)行，設(shè)定健康皮膚區(qū)域和用滅菌的注射針擦傷的損傷皮膚區(qū)域，對各自的皮膚的刺激性進(jìn)行評價(jià)。將本貼劑的貼附面積設(shè)定為5cm2的大小，將實(shí)施例1，2和3的各貼劑在健康皮膚區(qū)域和損傷皮膚區(qū)域各貼一片。在貼后經(jīng)過24小時(shí)后，將實(shí)施例1，2和3的各貼劑從健康皮膚區(qū)域和損傷皮膚區(qū)域剝離下來，在剝離后1小時(shí)、24小時(shí)和48小時(shí)后，在各個(gè)區(qū)域(將貼劑剝離了的健康皮膚區(qū)域和損傷皮膚區(qū)域)中，根據(jù)Draize法的判斷基準(zhǔn)來判定在該區(qū)域的紅斑和浮腫及結(jié)痂形成。從其結(jié)果算出皮膚刺激指數(shù)(P.I.I)，根據(jù)評價(jià)等級進(jìn)行評價(jià)。
另外作為對照，對于將0.25g含有5質(zhì)量％的十二烷基硫酸鈉和95質(zhì)量％的白色凡士林的軟膏涂布于無紡布上調(diào)制而成的貼劑(對照1)，和使用除去了在實(shí)施例1的制劑組成中的藥物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的制劑調(diào)制而成的貼劑(對照2)，都利用與上述的方法相同的試驗(yàn)方法進(jìn)行評價(jià)。
2)結(jié)果將結(jié)果示于下述表2。
表2兔皮膚一次刺激試驗(yàn)

實(shí)施例1，2和3的本貼劑，與不含藥物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)的對照2的貼劑同樣，在Draize法的判斷基準(zhǔn)下，其在弱刺激物的范圍內(nèi)，由此可知，本貼劑為皮膚刺激性非常小的透皮吸收貼劑。
工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的透皮吸收制劑，皮膚刺激性小，例如通過以透皮吸收貼劑的方式貼附于人的皮膚上，可以使作為對腦機(jī)能障礙等有效成分的藥物(3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮)經(jīng)過長時(shí)間持續(xù)有效濃度，并容易對人給藥。
本制劑或本貼劑，使用方法(藥物的給藥的開始和給藥的停止)簡單，在其使用時(shí)，由于上述藥物的吸收通過皮膚穩(wěn)定地進(jìn)行，所以不引起血藥濃度的暫時(shí)性的上升，可以經(jīng)過長時(shí)間持續(xù)上述藥物的效果。
另外，本制劑或本貼劑，不象現(xiàn)有的注射劑(靜脈滴注)那樣，不會在其使用時(shí)，給患者帶來痛苦，或?qū)⒒颊呔惺欢〞r(shí)間。
因此，本制劑或本貼劑，可有效用于對包含腦梗塞或蛛網(wǎng)膜下出血等的全部腦機(jī)能障礙的人體的腦機(jī)能的保護(hù)、腦機(jī)能障礙的改善和預(yù)防，以及動脈硬化癥、肝障礙、腎障礙、糖尿病、胃腸粘膜障礙等的疾病的治療和預(yù)防。
權(quán)利要求
1.一種含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收制劑，其特征在于，含有0.1～30質(zhì)量％的下式 表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽作為在基質(zhì)中的有效成分。
2.如權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于，上述基質(zhì)為水性基質(zhì)。
3.如權(quán)利要求2所述的透皮吸收制劑，其特征在于，上述水性基質(zhì)，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水。
4.如權(quán)利要求1所述的透皮吸收制劑，其特征在于，上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)。
5.如權(quán)利要求4的透皮吸收制劑，其特征在于，上述橡膠類基質(zhì)，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有10～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的粘合劑。
6.一種含有3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮的透皮吸收貼劑，其特征在于是依次層疊支持體、基質(zhì)層、襯里形成的，所述基質(zhì)層由含有0.1～30質(zhì)量％的下式 表示的3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮或其可藥用鹽作為有效成分。
7.如權(quán)利要求6所述的透皮吸收貼劑，其特征在于，上述基質(zhì)為水性基質(zhì)。
8.如權(quán)利要求7所述的透皮吸收貼劑，其特征在于，上述水性基質(zhì)，基于該水性基質(zhì)的總量，含有1～20質(zhì)量％的水溶性高分子、0.01～20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10～80質(zhì)量％的多元醇和1～80質(zhì)量％的水。
9.如權(quán)利要求6所述的透皮吸收貼劑，其特征在于，上述基質(zhì)為橡膠類基質(zhì)。
10.如權(quán)利要求9所述的透皮吸收貼劑，其特征在于，上述橡膠類基質(zhì)，基于該橡膠類基質(zhì)的總量，含有10～50質(zhì)量％的橡膠類高分子、10～50質(zhì)量％的增塑劑和5～50質(zhì)量％的粘合劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有0.1～30質(zhì)量％的右式，右式表示的3－甲基－1－苯基－2－吡唑啉－5－酮或其可藥用鹽作為在合適的基質(zhì)中，例如在水性基質(zhì)或橡膠類基質(zhì)中的有效成分的透皮吸收制劑(也可以為貼劑的方式)。本制劑(或本貼劑)為，有效成分的透皮吸收性良好，且皮膚刺激性小的優(yōu)異的透皮吸收制劑(或透皮吸收貼劑)。
文檔編號A61P9/00GK1694699SQ02829849
公開日2005年11月9日 申請日期2002年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2002年11月5日
發(fā)明者森淳, 堀內(nèi)環(huán), 山誠二郎, 脅仁美, 島田晉吾, 橋谷瞳 申請人:立德化學(xué)株式會社