專利名稱：急性白血病和骨髓異常增生綜合征的組合治療的制作方法
技術領域：
提供了治療急性白血病，特別是急性骨髓性白血病以及骨髓異常增生綜合征的治療方法和藥物組合。治療方法和藥物組合聯(lián)合采用了抗-CD33細胞毒性綴合物與至少一種選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物，具體地，吉妥單抗(gemtuzumabozogamicin)，柔紅霉素和阿糖胞苷。
背景技術：
急性白血病一般是快速發(fā)展的白血病，其特征為源自造血干細胞惡性轉化的克隆的母細胞替代正常的骨髓。目前有兩種急性白血病，即急性成淋巴細胞性白血病(ALL)和急性骨髓性白血病(AML)。ALL是兒童中最普遍的惡性腫瘤，但是青年人也會發(fā)病且在成人中有第二個較低峰值。AML，也稱急性髓性白血病和急性髓細胞性白血病，是成人中更為常見的急性白血病且隨年齡增長其發(fā)病率增加，但是AML也會發(fā)生在兒童中。對于兩種急性白血病，治療的根本目的是實現(xiàn)完全緩解，臨床異常特征消退，恢復正常血細胞計數(shù)和骨髓的正常血細胞生成，其中母細胞＜5％，嗜中性粒細胞計數(shù)＞1,000-1,500，血小板計數(shù)＞100,000，并且白血病克隆消失；然而，治療ALL和AML的藥物療法已經(jīng)跟以前不同了。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thed.1997)；Estey，E.，Cancer(2001)92(5)1059-1073。初始治療旨在誘導緩解。治療AML與治療ALL的主要區(qū)別在于AML患者對更少的藥物產(chǎn)生反應且復發(fā)率高。
完全緩解的AML患者比沒有完全緩解的患者活得更長久。只有完全緩解的患者是潛在地治愈了，如果他們的完全緩解維持至少三年的話。Estey，E.，Cancer(2001)92(5)1059，1060。AML患者的緩解誘導率在50到85％，而超過50歲的患者，尤其是那些超過65歲的患者則較難獲得緩解。低百分比(20-40％)的患者會長期無病存活，且所述百分比在骨髓移植治療的年輕患者中上升到40-50％。繼發(fā)性AML患者預后不良。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thEd，1997).
治療AML存在很多問題，因為正常干細胞前體對所用的試劑敏感，并且針對髓性白血病克隆的治療會導致正常干細胞庫被部分破壞。通常強的化療可能誘導緩解。有人稱最多80％的年輕患者及大約50％的老年患者(他們構成了AML患者的主體)能達到完全緩解，但是患者在誘導過程中承受嚴重的嗜中性白細胞減少癥的痛苦，且緩解率在一定程度上取決于輔助護理的標準。有不利預后因素的患者的緩解率較低，所述因素諸如弱體質(zhì)、脊髓發(fā)育不良或者抗瘤劑的繼發(fā)AML、白細胞計數(shù)高、廣譜抗藥特征以及不利的細胞遺傳學。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484。尚未滿足的最大的醫(yī)療需求存在于70歲以上的AML患者中。對這些老年AML患者，完全緩解可能比較困難，但是改善他們的生活質(zhì)量是治療要達到的目的。
已經(jīng)確立的療法基于阿糖胞苷(一種嘧啶核苷類似物)和蒽環(huán)霉素柔紅霉素。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484；Burnett，A.K.& Eden O.B.，Lancet(1997)349270-275；Hiddemann，W.，等人，J.Clin.Oncol.(1999)173569-76.最初成功的療法也包括了現(xiàn)仍被某些醫(yī)療中心使用的硫鳥嘌呤，盡管主流觀點認為它并不帶來額外的優(yōu)勢并且硫鳥嘌呤已經(jīng)被從很多誘導方案中去除。柔紅霉素的替代物包括依達比星和米托蒽醌。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484。依托泊苷已被加入到阿糖胞苷和柔紅霉素誘導方案中，在年輕患者中效果有提高。
治療AML的基本誘導療法包括連續(xù)7天靜脈內(nèi)(IV)輸注阿糖胞苷，在此期間靜脈內(nèi)施用蒽環(huán)霉素比如柔紅霉素或者依達比星3天，通常在最初的3天施用。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thed.1997)。這種被廣泛采用的治療AML的療法被稱為3+7療法，且能得到60-80％的完全緩解率。De Nully Brown，P.，等人，Leukemia(1997)1137-41。治療通常導致顯著的骨髓抑制，通常在骨髓恢復前維持很長時間。這兩種藥物的其他不利結果包括化學蛛網(wǎng)膜炎、心肌毒性以及神經(jīng)毒性。誘導療法可以重復，通?？偣沧疃?次，以達到緩解。在重復誘導療法前，在完成上一個誘導療法后的十四天后要做一個骨髓分析。如果骨髓已經(jīng)被清除，即，有完全的反應，那么醫(yī)生應該等到患者的外周血細胞計數(shù)恢復以后再施行另一個誘導療法。如果骨髓分析顯示疾病依舊存在，即，有部分或者最小的反應，那么可以重復誘導療法而不必等患者的外周血細胞計數(shù)恢復。所以，對于一個完全反應者來說，兩個誘導療法間的等待期為二十八到三十五天，對于部分反應和最小反應者為十四到二十一天。對于AML復發(fā)的患者，阿糖胞苷和柔紅霉素的標準誘導治療沒有產(chǎn)生好的反應率，一般＜40％，且這些患者的預后差。
病情得到緩解后，可以采用使用相同藥物或者其他藥物祛除疾病的第二個治療方案，被稱為鞏固療法。但是，很高百分比的患者受到病情復發(fā)的折磨，即使在緩解后與鞏固化療聯(lián)用時也是這樣。DeNully Brown，P.，等人，Leukemia(1997)1137-41。
當前的趨勢傾向于采用更強的誘導療法。有人報導與標準劑量的阿糖胞苷相比，在最多6天中每天以最多每隔12小時3g/m2的劑量使用高劑量的阿糖胞苷劑量(用柔紅霉素和依托泊苷)改善了第一次緩解持續(xù)期及無疾病存活。Bishop，J.F.，等人，Blood(1996)871710-1717。誘導周期的時間安排也許同樣重要與標準的14天或者更多的時間間隔相比，增強的時間安排(其中第二個循環(huán)在第一個循環(huán)后10天進行)提高了無病存活，盡管出現(xiàn)了更多的毒性相關的死亡。Woods，W.G.，等人，Blood(1996)874979-4989。
緩解一旦被誘導，進一步治療(緩解后治療)對防止復發(fā)是必不可少的。Lwenberg，B.，等人，N.Engl..J.Med.(1999)3411051-62；Correction.同上；1484；Burnett，A.K.& Eden O.B.，Lancet(1997)349270-275；Hiddemann，W.，等人，J.Clin.Oncol.(1999)173569-76。現(xiàn)點包括進一步化療，或者異源或者自體骨髓移植。根據(jù)這些觀點，當應用于患者的第一次緩解時，大約50％的長期存活也許是能達到的。但是，采用何種觀點還存在爭議。最成功的化療方案使用高劑量阿糖胞苷最多四個療程，且從存活方面看起來與骨髓移植相當。Mayer，R.J.等人，N.Engl.J.Med.(1994)331896-903；Cassileth，P.A.，等人，N.Engl.J.Med.(1998)3391649-1656。所以，有人支持增強緩解后期化療的方案，把移植留給后續(xù)的復發(fā)，尤其是那些具有有利的細胞遺傳學的患者。Edenfield，W.J & Gore，S.D.，Semin.Oncol.(1999)2621-34。
治療AML使用的另一個藥物是吉妥單抗(Mylotarg)。2000年5月吉妥單抗在美國獲準治療60歲或以上的不能考慮其他細胞毒性化療備選方案的患者首次復發(fā)的AML。9mg/m2的吉妥單抗以兩小時靜脈內(nèi)輸注的方式施用。第二劑可在十四天后施用。雖然許多接受吉妥單抗的患者都已達到完全緩解，然而相當數(shù)量的患者血小板恢復延遲或者血小板恢復不完全。Physician’s Desk Reference(56thed.2002)?？赡軙旅母戊o脈梗阻癥(VOD)已經(jīng)發(fā)生在吉妥單抗治療后進行了干細胞移植的患者當中。Tack，D.K.等人，Bone MarrowTransplantation(2001)28(9)895-897。也有人在2001年7月報道，接受了吉妥單抗沒有進行干細胞移植的患者發(fā)展顯著肝臟毒性的危險和可能的發(fā)病率或死亡率上升了差不多10％，盡管其中大多數(shù)患者接受了之前未經(jīng)檢驗的組合或者已經(jīng)超出標明的使用范圍的吉妥單抗。Giles，F(xiàn).J.，等人，Cancer(2001)92(2)406-413。正如標準的阿糖胞苷-柔紅霉素誘導療法，AML復發(fā)患者對吉妥單抗治療的反應率可能＜40％。
吉妥單抗組合治療已有人嘗試并取得有限的成功。在一項研究中，通過在第1天和第15天9mg/m2劑量的吉妥單抗2小時靜脈內(nèi)輸注向此前未對AML進行治療的老年患者施用，在對吉妥單抗反應進行評價后的7天內(nèi)(最后一次輸注后的第28天和第35天之間)施用一個或兩個療程的MICE(米托蒽醌，阿糖胞苷和依托泊苷)。顯著的非血液不利結果包括VOD(6％)、心律不齊(6％)和感染(24％)等。整個誘導程序結束時，13名患者完全緩解(38.2％)，3名實現(xiàn)了血小板恢復不完全的完全緩解(8.8％)，總體反應率為47％，相對現(xiàn)存AML治療沒有改進。Amadori，S.，等人，“Sequential Administrationof Gemtuzumab Ozogamicin(GO)and Intensive Chemotherapy forRemission Induction in Previously Untreated Patient swith AMLover the Age of 60Interim Results of the EORTC Leukemia GroupAML-15A Phase II Trial，”Blood(2001)98587a。
在另一項研究中，預后不良的AML患者(＞70歲，毒性照射后脊髓發(fā)育不良、白血病仍在發(fā)展)或者按照名為“AML 9503”的方案治療，該方案中患者接受兩次化療“脈沖”，每次由2gm/m2阿糖胞苷(高劑量阿糖胞苷)于時間＝0和時間＝12小時時施用，且施用第二劑阿糖胞苷后立即施用35mg/m2的米托蒽醌組成，96小時后施用第二個“脈沖”，或者按照名為“AML 9798”的方案治療，該方案中患者接受兩次化療“脈沖”，每次由2gm/m2阿糖胞苷于時間＝0和時間＝12小時時施用，且施用第二劑阿糖胞苷后立即施用35mg/m2的米托蒽醌組成，96小時后施用第二個“脈沖”，然后施用氨磷丁。而AML 9703完全緩解率為30％，而AML 9798為40％。如果化療改成在第一個化療脈沖前3天加入量為9mg/m2的單劑吉妥單抗，如此治療的四個難治愈的AML患者中有兩個進入完全緩解。Preisler，H，.D.，等人，“Synergistic Antileukemia Effects of Mylotarg andChemotherapy in AML，”Blood(2001)98193b。
在一項可行性研究中，＜60歲的患者接受H-DAT 3+10療法(第1、3、5天45mg/m2柔紅霉素；第1-10天每天兩次(bd)400mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天兩次100mg/m2硫鳥嘌呤)和吉妥單抗(第1天3或6mg/m2以2小時輸注施用)。第二個療程為H-DAT 3+8，吉妥單抗劑量與療程1相同。雖然兩個療法中都能耐受3mg/m2和6mg/m2劑量的吉妥單抗，但當?shù)谝化煶淌┯玫募讍慰篂?mg/m2時可見肝臟毒性升高，因此決定從那以后第1和第2療程使用3mg/m2吉妥單抗。Kell，J.W.，等人，“Effects of MylotargTM(GemtuzumabOzogamicin，GO)in Combination with Standard InductionChemotherapy in the Treatment of Acute Myeloid Leukaemia(AML)A Feasibility Study，”Blood(2001)98123a-124a。
在進一步研究中，＜60歲的患者接受H-DAT 3+10(第1、3、5天每天一次靜脈內(nèi)緩慢推進50mg/m2柔紅霉素；第1-10天每天兩次靜脈內(nèi)推進200mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天兩次口服100mg/m2硫鳥嘌呤)或者S-DAT 3+10(第1、3、5天每天一次靜脈內(nèi)緩慢推進50mg/m2柔紅霉素；第1-10天每天兩次靜脈內(nèi)推進100mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天兩次口服100mg/m2硫鳥嘌呤)外加3或者6mg/m2的吉妥單抗作為誘導治療。H-DAT 3+8(第1、3、5天每天一次靜脈內(nèi)緩慢推進50mg/m2柔紅霉素；第1-8天每天兩次靜脈內(nèi)推進200mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天兩次口服100mg/m2硫鳥嘌呤)或者S-DAT 3+8(第1、3、5天每天一次靜脈內(nèi)緩慢推進50mg/m2柔紅霉素；第1-8天每天兩次靜脈內(nèi)推進100mg/m2阿糖胞苷；第1-10天每天兩次口服100mg/m2硫鳥嘌呤)的第二個療程在具有或者不具有3mg/m2吉妥單抗時施用。鞏固治療由MACE(MACE每天一次一小時輸注100mg/m2的Amsacarine(第1-5天于5％葡萄糖溶液中)；第1-5天每天一次連續(xù)靜脈內(nèi)輸注200mg/m2阿糖胞苷，第1-5天每天一次一小時靜脈內(nèi)輸注100mg/m2依托泊苷)的化療組成，其中具有或不具有3mg/m2的吉妥單抗。第一療程和第二療程接受了吉妥單抗的患者有血液學上復原延遲和VOD，其中一人死亡。6mg/m2吉妥單抗劑量也與升高的肝臟毒性相關。得出的結論是3mg/m2吉妥單抗可與H-DAT 3+10一起在第一療程中施用，可與MACE在第三療程中施用，但是誘導中兩個吉妥單抗療程或者吉妥單抗劑量增加到6mg/m2與升高的毒性相關，不推薦使用。Burnett，A.K.和Kell，J.，”TheFeasibility of Combining Immunoconjugate and Chemotherapy inAML，”Hematology J.(June 2002)Vol.3，supp.1，p.156。
在另一項評估安全性和有效性的初步研究中，將吉妥單抗在與阿糖胞苷的組合治療中施用于大于60歲的新發(fā)和復發(fā)/難治愈的AML患者。通過在第1至7天以100mg/m2/天的量進行連續(xù)輸注的阿糖胞苷，以及在第1和15天以6mg/m2/天的量的吉妥單抗進行連續(xù)輸注來對6個患者進行治療。盡管所述組合被很好的耐受，但4名患者死亡。為了減少誘導療法后骨髓抑制的持續(xù)時間，在第1和8天施用了吉妥單抗，第1天的用量為6mg/m2，第8天的用量為4mg/m2。在進行了治療的7名患者中，3名實現(xiàn)了完全的緩解。Durrant，S.等人，Proc.Amer.Soc.Clin.Oncol.(2002)21271a。
為了評定吉妥單抗作為AML組合治療的一部分的安全性和有效性，曾在美國開展了組合吉妥單抗、阿糖胞苷和柔紅霉素的I/II期研究。研究的I期部分于2000年10月開始，初步報告電子版發(fā)表在2001年11月6日的43rd American Society of Hematology AnnualMeeting并于2001年11月7日印刷。DeAngelo，D.，等人，“Preliminary Report of the Safety and Efficacy of GemtuzumabOzogamicin(Mylotarg)Given in Combination with Cytarabineand Daunorubicin in Patients with Acute MyeloidLeukemia”，Blood(2001)98199(b)。該報告描述了第1至7天連續(xù)輸注100mg/m2/天阿糖胞苷，第1至3天施用45mg/m2柔紅霉素以及第4天施用6mg/m2吉妥單抗(劑量組)治療三名患者，一名新發(fā)(de novo)AML，兩名復發(fā)/難治愈的AML。該組合能被很好地耐受，沒有觀察到劑量限制毒性(DLT)，且兩名患者達到緩解。隨后三名復發(fā)/難治愈的AML患者加入到下一個劑量組，該組的吉妥單抗劑量提高到9mg/m2(劑量組2)，此組合能被很好耐受，但三名患者全部為無反應者。增加的6名患者，三名新發(fā)AML而三名為復發(fā)/難治愈的AML，參與到9mg/m2劑量水平試驗中。治療又一次被很好地耐受，且未見DLT。但是出現(xiàn)兩起3級非藥物相關的ALT/AST升高和兩起4級非藥物相關呼吸困難發(fā)作。所有三名新發(fā)AML患者都達到了緩解并且分別在第26，28和36天復原到ANC＞1500/μL和血小板＞100,000/μL。然后患者加入到下一個劑量組，其中阿糖胞苷的劑量增到200mg/m2/天(劑量組3)。組合輸注療法能被很好地耐受，但是進入該組的6名患者中有4名觀察到了DLT，一名難治愈的AML患者在完成誘導治療后不久就發(fā)展為了肝臟VOD并于第28天死亡。另一名新發(fā)AML患者于第24天因心搏停止死亡并且也有可逆的3級ALT升高。根據(jù)前面的結果推論，增加的6名患者應加入到劑量組1以擴展安全性數(shù)據(jù)，且如果發(fā)現(xiàn)100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔紅霉素和6mg/m2吉妥單抗的組合能在這一擴展組中被很好耐受，那么該研究的II期部分啟動，且有大約45名新發(fā)AML患者加入。DeAngelo，D.，等人，見上文?；诩尤隝期研究部分有限數(shù)量的患者不能確定100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔紅霉素和6mg/m2吉妥單抗的組合的功效，也不能確定這種組合相對于AML標準化療的功效。
骨髓異常增生綜合征(MDS)為一組綜合征(白血病前期，頑固性貧血，Ph-陰性慢性髓細胞性白血病，慢性骨髓單核細胞性白血病，特發(fā)性骨髓化生)，常見于＞50歲的患者。其發(fā)病率不明，但是一直在增長，可能部分歸因于人群中老年人口比例的上升以及治療相關性的白血病的增加。接觸苯和放射可能與其發(fā)展有關。在一些繼發(fā)白血病的前期(例如，接觸藥物或者毒物后)，可見改變的或者缺陷的細胞脊髓發(fā)育不良的診斷特征。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17thed.1997)。
MDS的特征是造血細胞克隆增殖，包括紅細胞類、骨髓的以及巨核細胞形式。骨髓正?；蛘呒毎^多，并且無效的血細胞生成造成多種細胞減少癥，最常發(fā)生的是貧血。細胞生產(chǎn)紊亂也與骨髓和血液中細胞形態(tài)異常相關?？赡軙l(fā)生骨髓外造血，導致肝大和脾大。骨髓纖維化偶爾出現(xiàn)在診斷中或者可能在MDS進程中發(fā)展。MDS克隆不穩(wěn)定且易發(fā)展成AML。MDS患者的預后很大程度上取決于FAB分類以及任何相關疾病。頑固性貧血患者或者伴有鐵幼粒紅細胞的頑固性貧血患者不太可能發(fā)展成更侵入性的形式，可能會死于不相關的原因。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17th ed.1997)。
現(xiàn)在還沒有建立起MDS的治療方法。治療為支持性的，對流血進行RBC輸血、血小板輸血，對感染進行抗生素治療。在一些患者中，細胞因子治療(促紅細胞生成素支持紅細胞(red blood)中心的需要、粒細胞集落刺激因子支持管理嚴重的癥狀性粒細胞減少癥，如果可以，血小板生成素支持重癥血小板減少癥)可作為重要的造血支持物。對＞50歲的患者不推薦進行異源骨髓移植。集落刺激因子(例如，粒細胞集落刺激因子、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子)增加了嗜中性粒細胞計數(shù)，且促紅細胞生成素增加了20到25％病例中的RBC生成，但沒有顯示出存活優(yōu)勢。如果考慮了年齡和核型，MDS對AML化療的反應與AML類似。The Merck Manual，Sec.11，Ch.138(17th ed.1997)。
因而，需要有對急性白血病或骨髓異常增生綜合征患者的改進治療，所述治療將產(chǎn)生更高的完全緩解率，從而增加這些患者的存活希望。已令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，采用抗-CD33細胞毒性綴合物與蒽環(huán)霉素和嘧啶或嘌呤核苷類似物的組合治療與柔紅霉素和阿糖胞苷的組合治療相比，或與單獨的吉妥單抗相比在功效上有顯著的改善，所述組合治療中具體地分別為吉妥單抗、柔紅霉素和阿胞糖苷。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了一種治療急性白血病或者MDS的方法，包括給需要所述治療的患者組合施用一種抗-CD33細胞毒性綴合物與至少一種選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物，用量能有效改善所述急性骨髓性白血病或者所述骨髓異常增生綜合征。治療的急性白血病優(yōu)選AML。
在優(yōu)選的實施方案中，抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素(calicheamicin)和esperamicin。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，蒽環(huán)霉素選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星(pitarubicin)和戊柔比星。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，嘧啶或者嘌呤核苷類似物選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素。
本發(fā)明進一步提供了一種治療急性白血病或者MDS患者的方法，包括向患者施用(a)吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2；(b)柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2；(c)阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2。
在一個優(yōu)選實施方案中，吉妥單抗用量為每天約6mg/m2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，用量為每天45mg/m2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，阿糖胞苷用量為每天100mg/m2。
本發(fā)明進一步提供了一種治療急性白血病或者MDS綜合征的方法，包括給需要的患者施用(a)一天吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到9mg/m2；(b)三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到60mg/m2；(c)至少七天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到200mg/m2。
在一個優(yōu)選實施方案中，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔紅霉素，優(yōu)選施用量為每天45mg/m2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，阿糖胞苷施用十天，更優(yōu)選施用七天，優(yōu)選用量為每天100mg/m2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，在向患者施用阿糖胞苷的第四天向患者施用吉妥單抗，優(yōu)選用量為6mg/m2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，通過連續(xù)輸注施用阿糖胞苷，通過靜脈內(nèi)快速灌注施用柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，通過2-小時輸注施用吉妥單抗。
本發(fā)明進一步提供了一種增強急性白血病或者MDS患者緩解的誘導的藥物組合，包括(a)抗-CD33細胞毒性綴合物，其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(b)選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素；以及(c)選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物。
本發(fā)明進一步提供了一種增強急性白血病或者MDS患者緩解的誘導的藥物組合，包括吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2，優(yōu)選每天6mg/m2；柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選每天45mg/m2；以及阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選每天100mg/m2。
本發(fā)明進一步提供了一種治療急性白血病或者MDS的方法，包括(a)向需要治療的患者施用第一療程的治療，包括(i)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物，其中其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(iii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天；(b)向需要治療的患者施用第二療程的治療，包括(i)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物，其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用一種選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(iii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天；(c)向需要治療的患者施用第三療程的治療，包括(i)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(ii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天。
本發(fā)明進一步提供了一種治療急性白血病或者MDS的方法，包括(a)向需要治療的患者施用第一療程的治療，包括(i)一天吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2，優(yōu)選6mg/m2；(ii)最多3天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選100mg/m2；(b)向需要治療的患者施用第二療程的治療，包括(i)一天吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2，優(yōu)選6mg/m2；(ii)最多3天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選100mg/m2；(c)向需要治療的患者施用第三療程的治療，包括(i)最多3天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選45mg/m2；以及(ii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選100mg/m2。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供了有利的用于治療急性白血病，諸如AML，以及骨髓異常增生綜合征(MDS)的藥物組合和方法，其采用抗-CD33細胞毒性綴合物、蒽環(huán)霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷類似物。此處描述的治療方法和藥物組合在此類患者中提供了比標準的柔紅霉素和阿糖胞苷的3+7療法更高的完全緩解率以及改善的生活質(zhì)量。令人吃驚的是，采用吉妥單抗、柔紅霉素和阿糖胞苷的一個優(yōu)選實施方案提供了比標準的柔紅霉素和阿糖胞苷的3+7療法更高的完全緩解率。
將要用此處提出的治療方法和藥物組合治療的患者是那些未就諸如AML的急性白血病進行過治療、并正在進行初次(de novo)治療的，正在進行誘導治療的，正在進行鞏固治療的，一次或者多次復發(fā)后正在治療的和患有MDS的患者。
本發(fā)明中使用的一種組合物為抗-CD33細胞毒性綴合物，其中抗CD-33抗體綴合一種細胞毒性抗腫瘤劑或者抗生素，諸如從一種從細菌棘孢小單孢菌calichensis亞種(Micromonospora echinosporassp.calichensis)的發(fā)酵物中分離得到的卡奇霉素，或者esperamicin?？ㄆ婷顾卦诿绹鴮＠?,970,198；5,037,651；以及5,079,233中有所描述。Esperamicin在美國專利號4,675,187；4,539,203；4,554,162；以及4,837,206中有所描述。綴合物的抗體部分能夠特異結合CD-33抗原，所述抗原是一種見于白血病母細胞以及骨髓單核細胞系未成熟的正常細胞表面的唾液酸依賴性的粘著蛋白，但在正常的造血干細胞上則沒有，并作為向這些靶向細胞遞送細胞毒性試劑的靶向單位。該抗體連在卡奇霉素或者esperamicin上。當使用N-乙酰基-γ卡奇霉素的時候，優(yōu)選用一個雙功能接頭連接抗體。此類綴合物以及它們的制備方法在美國專利號5,733,001；5,739,116；5,767,285；5,877,296；5,606,040；5,712,374；以及5,714,586中有所描述，此處整體引用作為參考。
本發(fā)明中使用的抗-CD33細胞毒性綴合物的優(yōu)選形式為吉妥單抗，一種由重組人源化IgG4組成的化療試劑，所述人源化IgG4為與卡奇霉素綴合的κ抗體?？梢再I到吉妥單抗Mylotarg(WyethPharmaceuticals，Philadelphia，PA)。吉妥單抗的抗體部分特異結合CD-33抗原。吉妥單抗含有的氨基酸序列大約98.3％是人源的。恒定區(qū)和構架區(qū)含有人類序列但是互補決定區(qū)是從結合CD33的鼠抗體(p67.7)衍生來的。該抗體通過一個雙功能接頭連接到N-乙?；?γ卡奇霉素。吉妥單抗大約有50％的抗體負荷4-6摩爾卡奇霉素/摩爾抗體。剩余的50％抗體沒有連接卡奇霉素衍生物。吉妥單抗分子量為151到153kDa。吉妥單抗及其制備方法在美國專利號5,733,001；5,739,116；5,767,285；5,877,296；5,606,040；5,712,374；以及5,714,586中有所描述，此處整體引用作為參考。當作為治療AML的單一試劑療法時，吉妥單抗推薦劑量為9mg/m2，以兩小時靜脈內(nèi)輸注施用。單用吉妥單抗的推薦治療療程為總共兩劑，每劑間隔14天。在本發(fā)明的組合治療中，吉妥單抗施用量為每天約3mg/m2到9mg/m2。
美國專利號5,773,001第62欄第37-46行以及實施例112中描述了與基于mg/m2體表的臨床劑量描述相比，基于卡奇霉素當量(即，10μg卡奇霉素/m2蛋白質(zhì))的卡奇霉素綴合物，包括吉妥單抗的劑量。當卡奇霉素加到抗體上時，大約為27μg卡奇霉素/mg蛋白質(zhì)。一劑9mg/m2的吉妥單抗相當于243μg卡奇霉素/m2蛋白質(zhì)。一劑6mg/m2的吉妥單抗相當于162μg卡奇霉素/m2蛋白質(zhì)。一劑3mg/m2的吉妥單抗相當于81μg卡奇霉素/m2蛋白質(zhì)。
本發(fā)明中使用的另一個組合物為蒽環(huán)霉素，即一種抗癌劑，由3部分組成一個色素化糖苷配基，一個氨基糖和一條側鏈。蒽環(huán)霉素包括阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。參見Merck Index(13thed.2001)。
本發(fā)明中使用的優(yōu)選的蒽環(huán)霉素為柔紅霉素。柔紅霉素，也稱道諾霉素，是紫紅霉素組中一種蒽環(huán)霉素細胞毒性抗生素，得自波賽鏈霉菌(Streptomyces peucetius)，它被用于治療急性白血病。Stedman’s Medical Dictionary(27thed.2002)。柔紅霉素具有4-環(huán)蒽環(huán)霉素部分，被一個糖苷鍵連于一種氨基糖daunosamine。也可以從天藍微紅鏈霉(Streptomyces coeruleorubidus)中分離柔紅霉素且具有以下化學名稱鹽酸(8S-順)-8-乙?；?10-[(3-氨基-2，3，6-三脫氧-(α)-L-來蘇-己吡喃糖基)氧]7，8，9，10-四氫-6，8，11-三羥基-1-甲氧基-5，12-并四苯二酮。柔紅霉素常用鹽酸鹽形式，但是劑量以堿表示。
本發(fā)明中使用的柔紅霉素的優(yōu)選形式是鹽酸柔紅霉素，即柔紅霉素的鹽酸鹽。鹽酸柔紅霉素可以以Cerubidine商購(BedfordLaboratories，Bedford Ohio)。也可以用化學名稱鹽酸(1S，3S)-3-乙?；?1，2，3，4，6，11-六氫-3，5，12-三氫基-10-甲氧基-6，11-二氧并四苯3-氨基-2，3，6-三脫氧-(α)-來蘇己吡喃糖苷來描述它。它的分子式為C27H29NO10·HCl，分子量563.99。在治療成人急性非淋巴細胞性白血病，諸如AML和ALL中，鹽酸柔紅霉素作為單一試劑使用，已得到40到50％的完全緩解率，并且與阿糖胞苷聯(lián)用得到53到65％的完全緩解率。Physician’s Desk Reference(5thed.2002)。一般地，以靜脈內(nèi)輸注二到三天的方式每天一次施用30-45mg/m2的柔紅霉素持續(xù)三天。高劑量療法中，每天一次施用50mg/m2的柔紅霉素持續(xù)三天。
柔紅霉素也可以以柔紅霉素檸檬酸鹽脂質(zhì)體注射液的形式買到，如DaunoXome(Gilead Sciences，Inc.，F(xiàn)oster City，CA)。DaunoXome含有柔紅霉素的檸檬酸鹽水溶液，裝于由二硬脂酰磷脂酰膽堿和膽固醇(2∶1摩爾比)脂雙層組成的平均直徑約45nm的脂質(zhì)載體(脂質(zhì)體)膠囊中。脂質(zhì)對藥物的重量比為18.7∶1(總脂質(zhì)∶柔紅霉素堿)，相當于10∶5∶1摩爾比的二硬脂酰磷脂酰膽堿∶膽固醇∶柔紅霉素。每瓶DaunoXome含有相當于50mg柔紅霉素堿的柔紅霉素檸檬酸鹽，裝于由704mg二硬脂酰磷脂酰膽堿和168mg膽固醇組成的脂質(zhì)體膠囊中。包裹柔紅霉素的脂質(zhì)體分散在含有2,125mg蔗糖，94mg甘氨酸和7mg二水氯化鈣的含水質(zhì)中，總體積25ml/瓶。分散體的pH為4.9至6.0。DaunoXome通過靜脈內(nèi)施用，超過60分鐘，劑量為40mg/m2，每兩周進行劑量重復。
本發(fā)明中使用的第三個組合物是嘧啶核苷類似物或者嘌呤核苷類似物。這些核苷類似物的代表物是阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素。參見MerckIndex(13thed.2001)。
本發(fā)明中使用的嘧啶核苷類似物優(yōu)選阿糖胞苷，也被稱為阿糖胞苷(arabinosylcytosine)(aC，araC)，阿糖胞苷(arabinocytidine)，或者阿拉伯呋喃糖胞苷(arabinofuranosylcytosine)。化學上，阿糖胞苷為4-氨基-1-(β)-D-阿拉伯呋喃糖基-2(1H)-嘧啶酮，也被稱為胞嘧啶阿拉伯糖苷(C9H13N3O5，分子量243.22)。阿糖胞苷是細胞周期的期特異性抗腫瘤劑，僅在細胞分裂S期對細胞產(chǎn)生影響。它是一種阿拉伯糖和胞嘧啶的化合物，抑制DNA的生物合成并因其抗病毒和抑制腫瘤生長特性而被用作化療劑。一般地，以靜脈內(nèi)恒流輸注的方式每天一次施用100-200mg/m2的阿糖胞苷，持續(xù)五到十天，一般七天。也可以以快速靜脈內(nèi)注射的方式每天兩次施用100mg/m2體表的阿糖胞苷。但是，阿糖胞苷可以以每天一次最多3g/m2的量施用。高劑量療法中，每12小時以靜脈內(nèi)輸注的方式施用最多3g/m2的阿糖胞苷，持續(xù)最多6天。
阿糖胞苷也可以以阿糖胞苷脂質(zhì)體注射劑如DEPOCYT(ChironCorporation，Emeryville，CA)的形式買到。DepoCyt為抗代謝物阿糖胞苷的無菌可注射懸液，裝于多泡脂質(zhì)基顆粒膠囊中。每瓶含50mg阿糖胞苷。活性成分阿糖胞苷濃度為10mg/ml，裝于顆粒膠囊中。非活性成分及各自大約的濃度為膽固醇，4.1mg/ml；三油酸甘油酯，1.2mg/ml；二油酰磷脂酰膽堿(DOPC)，5.7mg/ml；以及二棕櫚酰磷脂酰甘油(DPPG)，1.0mg/ml。產(chǎn)品的pH介于5.5到8.5之間。DepoCyt是鞘內(nèi)施用的。
本發(fā)明提供了幾種治療急性白血病或者MDS的方法。一種方法中，向患者組合施用抗-CD33細胞毒性綴合物與至少一種選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物，藥量能有效改善急性白血病諸如AML或者MDS的癥狀。優(yōu)選地，抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素是卡奇霉素或esperamicin。蒽環(huán)霉素優(yōu)選選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。嘧啶或者嘌呤核苷類似物優(yōu)選選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氨雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和異煙肼(tubercid)?？?CD33綴合物中的細胞毒素最優(yōu)選是卡奇霉素，蒽環(huán)霉素最優(yōu)選為柔紅霉素或者鹽酸柔紅霉素，嘧啶核苷類似物最優(yōu)選為阿糖胞苷。
另一個治療方法中，向急性白血病或者MDS患者施用吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2；柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2；阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2。優(yōu)選地，吉妥單抗施用量為每天約6mg/m2。柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，優(yōu)選施用量為每天45mg/m2。阿糖胞苷優(yōu)選施用量為每天100mg/m2。
另一個治療方法中，向急性白血病或者MDS患者施用一天吉妥單抗，用量為約3mg/m2到9mg/m2；三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到60mg/m2；至少七天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到200mg/m2。優(yōu)選地，在施用阿糖胞苷的最初三天施用柔紅霉素，優(yōu)選施用量為每天45mg/m2。阿糖胞苷優(yōu)選施用十天，更優(yōu)選施用七天，優(yōu)選用量為每天100mg/m2。優(yōu)選在給患者施用阿糖胞苷的第四天施用吉妥單抗，優(yōu)選用量為6mg/m2。在一個優(yōu)選的實施方案中，以連續(xù)輸注的方式施用阿糖胞苷，以靜脈內(nèi)快速灌注施用柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，以2小時輸注的方式施用吉妥單抗。
本發(fā)明也提供了用于增強急性白血病或者MDS患者緩解誘導的藥物組合物。一種用于增強急性白血病或者MDS患者緩解誘導的藥物組合物包括抗-CD33細胞毒性綴合物、蒽環(huán)霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷類似物?？?CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素可以選自卡奇霉素和esperamicin。蒽環(huán)霉素可以選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。嘧啶或者嘌呤核苷類似物可以選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素。
另一個藥物組合物包括吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2，優(yōu)選每天6mg/m2，柔紅霉素，優(yōu)選鹽酸柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選每天45mg/m2，以及阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選每天100mg/m2。
急性白血病和骨髓異常增生綜合征的特性需要施用強化療以誘導患有這些疾病的患者緩解。在本發(fā)明的一個實施方案中，組合治療的單個療程包括給患者施用治療有效量的抗-CD33細胞毒性綴合物，連同一種或更多化療劑，諸如蒽環(huán)霉素，嘧啶或者嘌呤核苷類似物。本發(fā)明也提供了治療方法，其中施用多療程組合治療，包括抗-CD33細胞毒性綴合物和其它化療劑。這些療法可以至少施用二到五個療程，這取決于施用的藥物，疾病的嚴重程度以及患者的狀況。
本發(fā)明的另一個治療方法中，向急性白血病或者MDS患者施用三個治療療程。第一個治療療程中，向患者施用抗CD33細胞毒性綴合物一天；蒽環(huán)霉素最多三天；嘧啶或者嘌呤核苷類似物最多十天?？?CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素可以選自卡奇霉素和esperamicin。蒽環(huán)霉素可以選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。嘧啶或者嘌呤核苷類似物可以選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素。重復第一個治療療程作為第二個治療療程，其中向患者施用抗-CD33細胞毒性綴合物一天；蒽環(huán)霉素最多三天；嘧啶或者嘌呤核苷類似物最多十天?？梢韵蚧颊呤┯玫谌齻€療程，它包括向患者施用一種選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素最多三天，一種選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物最多十天。
在治療急性白血病或者MDS患者的另一個此類方法中，向患者施用第一個療程，包括一天的吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2，優(yōu)選每天6mg/m2；最多三天的柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選每天45mg/m2；最多十天的阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選每天100mg/m2。向患者施用第二個療程，包括一天的吉妥單抗，用量每天約3mg/m2到約9mg/m2，優(yōu)選每天6mg/m2；最多三天的柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選每天45mg/m2；最多十天的阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選每天100mg/m2?？梢韵蚧颊呤┯玫谌齻€療程，包括最多三天的柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2，優(yōu)選每天45mg/m2；最多十天的阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2，優(yōu)選每天100mg/m2。
此處公開的令人吃驚的和出乎意料的結果是抗-CD33細胞毒性綴合物，蒽環(huán)霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷類似物在治療多種與急性白血病或者MDS有關的癥狀中的協(xié)同作用的能力?！皡f(xié)同”用在此處是指組合施用這些抗腫瘤組合物帶來的益處超過單獨施用組合組分產(chǎn)生的效果的代數(shù)和的一種狀況。正如下面的實施例中表明的，抗-CD33細胞毒性綴合物，蒽環(huán)霉素以及嘧啶或者嘌呤核苷類似物組合治療在治療急性白血病和提高以完全緩解衡量的有效性方面是協(xié)同的。這種組合治療具有用更低劑量的抗-CD33細胞毒性綴合物得到同樣結果的優(yōu)勢，從而減少了綴合物帶來的毒副作用，改善患者的生活質(zhì)量，提高患者存活機會。
在使用其它化療藥物的時候，患者個人都會受到治療醫(yī)生在認為合適的方式下的監(jiān)視。此處描述的組合治療劑可能與治療醫(yī)生認為必需的免疫抑制劑，增效劑和緩解副作用劑一起施用。
在治療實踐中，根據(jù)本發(fā)明采用的試劑的劑量可能會因試劑，接受治療的患者的年齡，體重和臨床狀況以及實施治療的臨床醫(yī)生或者執(zhí)業(yè)者的經(jīng)驗和判斷以及其它影響選擇劑量的因素而有所變化。一般，劑量應足夠產(chǎn)生前面定義的完全緩解。藥物試劑的有效量是提供臨床醫(yī)師或者其他有資格的觀察人員注意到的客觀上可鑒定的改善的劑量。為了施用方便和劑量統(tǒng)一，制備這些抗腫瘤化合物劑量單位形式的組合物特別有優(yōu)勢。此處所用的“劑量單位形式”是指用于被治療患者的單一劑量的物理離散單位，每單位含有預定量的抗腫瘤化合物，該量是經(jīng)過計算的，以使其與所需的藥物載體一起產(chǎn)生期望的治療效果。此處所用的“藥學可接受的載體”包括任何溶劑，分散介質(zhì)，涂層，抗細菌劑和抗真菌劑，等滲劑和延遲吸收劑等等，它們與活性成分和施用方式及制劑的其它成分相容并對接受者無害。
本發(fā)明中見于組合的藥物組合物依賴于預期的制劑可能還包括，藥學可接受的、無毒的載體或者稀釋劑，它們被定義為常被用于制備向動物或者人施用的藥物組合物的載體。選擇稀釋劑要不影響組合的生物活性。此類稀釋劑的實例為蒸餾水、生理鹽水、林格溶液、葡萄糖溶液以及Hank’s溶液。此外，藥物組合物或制劑還可能包括其它的載體、佐劑、或者非毒性、非治療性、非免疫原性穩(wěn)定劑等等。此類稀釋劑或者載體的有效量應該是能有效獲得在成分的溶解性或者生物活性等等方面藥學可接受的制劑的量。
對于腸胃外治療施用，每一種抗腫瘤化合物均可與無菌可注射溶液整合。無菌可注射溶液可以通過將所需量的抗腫瘤化合物與多種其它成分整合到一種適當?shù)乃帉W可接受載體中，而后過濾滅菌而制得。至于分散體，每一種都可通過把額外的抗腫瘤化合物整合到無菌載體中制備，所述載體含有基本分散介質(zhì)和其它選自此處所列舉出的成分的必需成分。至于無菌可注射液，每一種都可以通過把額外的抗腫瘤化合物粉末與，任擇地，任何一種額外期望的前面過濾滅菌的溶液中的組分整合來制備，其中該粉末用任何一種適宜的技術制備(例如真空干燥和冷凍干燥)。使用此類介質(zhì)和試劑為本領域所熟知(參見如，Remington’s Pharmaceutical Sciences，18thed.(1990)，Mack Publishing Co.，Easton，PA 18042，pages1435-1712，其公開內(nèi)容引用于此作為參考)。補充的活性成分也可以整合入該組合物中?？鼓[瘤化合物的特定劑量根據(jù)患者大概的體重或者體表面積進行計算。其它決定合適劑量的因素可以包括急性骨髓性白血病或者骨髓異常增生綜合征(新發(fā)或者復發(fā))的病期、疾病的嚴重程度、施用途徑以及患者的年齡、性別和醫(yī)學狀況。確定涉及每一種此處所提及的制劑適當?shù)闹委焺┝克匦璧膶τ嬎愕倪M一步優(yōu)化，是由本領域技術人員以常規(guī)手段進行的。也可以用已知的用于確定劑量的測定結合正確的劑量-反應數(shù)據(jù)來確定劑量。所以，例如，為了達到期望的治療效果而改變本發(fā)明中用于治療急性骨髓性白血病或者骨髓異常增生綜合征的抗腫瘤化合物劑量在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
若口服治療施用作為一種選擇，則可以將抗腫瘤化合物與賦形劑整合并且采用可攝食的片劑、口腔片、錠劑、膠囊、酏劑、懸液、糖漿、薄片(wafer)等等形式，或者也可以把它直接加到日常飲食的食物中。片劑、錠劑、藥丸、膠囊等還可以含有下列物質(zhì)一種粘合劑諸如西黃著膠、阿拉伯樹膠、玉米淀粉或者明膠；賦形劑諸如磷酸二鈣；崩解劑諸如玉米淀粉、藻酸等等；潤滑劑諸如硬脂酸鎂；增甜劑諸如蔗糖、乳糖或者糖精；增香劑諸如胡椒薄荷、冬綠油或者櫻桃或者柑桔調(diào)味劑。當單位劑量形式為膠囊時，除了這里描述的材料類型外，它可以含有液體載體。多種其他材料可作為涂層或者用于修飾劑量單位的物理形式。例如，片劑、藥丸或者膠囊可以用蟲膠、糖或者二者來涂覆。當然，制備任何一種劑量單位形式所用的任何一種材料都應該是藥用純并且在使用量內(nèi)基本無毒。此外，抗腫瘤化合物還可以整合到持續(xù)釋放的制備物或者制劑中。此類用于治療的組合物中抗腫瘤化合物的量應該使得可以獲得合適劑量。
應該明白，前面的詳述和后面的實施例只是用來說明本發(fā)明的，不能用來作為對本發(fā)明范圍的限制。對公開的實施方案可作出各種變化和修改，這些對本領域技術人員來說顯而易見，不會脫離本發(fā)明的精神實質(zhì)和范圍。而且，此處所引用的所有的專利、專利申請以及出版物均在此引入作為參考。
實施例實施例1為評估吉妥單抗作為治療AML的組合療法的一部分的安全性和有效性，在美國開展了一個將吉妥單抗和阿糖胞苷以及柔紅霉素組合在一起的1/2期的研究。從2000年10月到2001年11月，復發(fā)、難治愈的或者新發(fā)AML患者進入1期。確定的最大耐受劑量被確定為阿糖胞苷100mg/m2/天，通過第1到7天連續(xù)輸注施用；柔紅霉素45mg/m2第1到3天，通過靜脈內(nèi)快速灌注施用；吉妥單抗6mg/m2，通過在第4天2小時輸注施用。該研究2期部分在2001年11月開始招人，計劃招到45名患者，目前已找到42名。
安全性和有效性的詳細評價在最初用這種組合誘導療法進行治療的19名患者身上進行，隨后隨訪至少28天。共招入十六個男人和三個女人，年齡中位數(shù)為46歲(范圍，20到60)。一名、十名和三名患者被分別歸入高(favofable)-、中等-和低-危險的細胞遺傳學組。五名患者的細胞遺傳學分析沒有得到。十七名患者查明有基線骨髓白血病母細胞，母細胞中數(shù)百分率為60％。組合治療被很好耐受并且十九名患者全部完成了計劃的誘導治療。
三名患者(16％)在輸注吉妥單抗的當天報告了NCI 3級發(fā)燒/受寒。3級AST/ALT升高的發(fā)生率是16％；沒有報告3級或者4級高膽紅素血。沒有肝靜脈梗阻癥/竇狀阻塞綜合征病例。3級或4級感染發(fā)生率為32％。早期治療死亡率為0％。大約在第15天四名患者需要用阿糖胞苷和柔紅霉素對殘余的AML進行再誘導。當中的一名患者在第15天離開該研究，用含高-劑量阿糖胞苷(HDAC)療法進行再誘導，其有效性無法評價。
18名患者中有15名(83％)達到完全緩解(CR)，特征為AML母細胞從外周血消失、無髓外的AML、細胞性≥20％的骨髓中的骨髓母細胞≤5％以及外周計數(shù)恢復到嗜中性粒細胞絕對計數(shù)(ANC)≥1500/μL并且血小板恢復到≥100,000/μL。沒有完全緩解而血小板不完全恢復(CRp)的患者報告。三名未緩解的患者中，兩名疾病加重，一名達到骨髓緩解但需要對殘余的綠色瘤進行放療。CR患者中，恢復到ANC≥1500/μL的時間中位數(shù)為38天，血小板≥100,000/μL的時間中位數(shù)為30天。對患者隨訪時間太短不能確定緩解持續(xù)的時間(隨訪中位數(shù)193天)。
100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔紅霉素以及6mg/m2吉妥單抗的組合被很好地耐受，具低肝臟毒性并把CR率提高到83％。Southwest Oncology Group(SWOG)的歷史對照數(shù)據(jù)表明七天100mg/m2/天阿糖胞苷和三天45mg/m2柔紅霉素的標準治療的CR率為60％。100mg/m2/天阿糖胞苷、45mg/m2柔紅霉素以及6mg/m2吉妥單抗的組合比標準治療顯著提高了CR率。
實施例2在Medical Research Center的AML15臨床試驗啟動之前，在英國的一項安全性研究的67名患者中對組合吉妥單抗和強化療來誘導和/或鞏固的可行性進行了評估。目的是組合吉妥單抗和臨床試驗計劃的化療，(DAT；柔紅霉素、AraC、硫鳥嘌呤或者DA；柔紅霉素、AraC；或者FLAG-IDA；氟達拉濱、AraC、G-CSF、依達比星)作為第1個療程。55名患者化療的第一天使用3mg/m2吉妥單抗來施用第1個療程。33名患者接受吉妥單抗和DAT。8名患者接受吉妥單抗和DA。14名患者接受吉妥單抗和FLAG-Ida。治療的55名患者中，41(85％)人進入完全緩解，第一個療程分類(break down)如下(1)DAT＝26/32；(2)DA＝7/8；(3)FLAG-Ida＝8/8。此前在另外一個名為MRC AML12的臨床試驗中，720名患者在第一療程中單用H-DAT治療，那些患者的64％達到了完全緩解。本研究中，ANV恢復(1×109/1)的時間中位數(shù)為27天(變動范圍9-54)，血小板＞100×109/1為30天(變動范圍21-48)，該數(shù)值處在MRC AML 12臨床試驗的單用H-DAT治療的720名患者的平均數(shù)+ISD的范圍內(nèi)。非造血毒性限于肝臟。全部的最大毒性為1級＝5名患者，2級＝22名患者，3級＝13名患者以及4級＝10名患者。3級和4級毒性中，確定7人與吉妥單抗治療有關。一個可能的作用因素是含有硫鳥嘌呤。與16名治療計劃中無硫鳥嘌呤的接受者中只有1名有肝臟毒性相比，治療計劃中含有硫鳥嘌呤的39名患者中，22人發(fā)生3級或4級肝臟毒性。
另外九名患者接受了H-DAT和6mg/m2吉妥單抗，八名患者在第一個療程達到完全緩解。造血恢復沒有延長，但是3名患者發(fā)生了3級或4級肝臟毒性，其中2人發(fā)生VOD樣綜合征，兩人都已從該病中康復。6mg/m2劑量的吉妥單抗被認為不可行。
15名患者在第一和第二療程中接受了3mg/m2劑量吉妥單抗(DAT3+10和DAT 3+8)。5名患者ANC恢復延遲，11人血小板恢復延遲，5人二者都延遲。3級和4級肝臟毒性發(fā)現(xiàn)3例，其中2人發(fā)生VOD樣綜合征。
十七名患者在第三療程中接受了3mg/m2劑量吉妥單抗和MACE(MACEAmsacarine、AraC、依托泊苷、或者高劑量AraC)化療。只有一名患者發(fā)展超過2級的肝臟毒性。十二名患者在第一療程接受3mg/m2劑量吉妥單抗誘導，在第三療程接受3mg/m2劑量吉妥單抗誘導。這看起來似乎可行，但這種療法的進一步的研究仍在進行。
所有在第一療程中接受3mg/m2劑量吉妥單抗的患者的總體存活率在第6個月為73％，在第12個月為68％。接受3mg/m2劑量吉妥單抗而無硫鳥嘌呤誘導的患者，第6個月的存活率為91％。
權利要求
1.一種治療急性白血病或者骨髓異常增生綜合征的方法，包括向需要所述治療的患者組合施用抗-CD33細胞毒性綴合物與至少一種選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物，用量能有效地改善所述急性骨髓性白血病或者所述骨髓異常增生綜合征的癥狀。
2.權利要求1的方法，其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin。
3.權利要求1的方法，其中蒽環(huán)霉素選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星。
4.權利要求1的方法，其中嘧啶或者嘌呤核苷類似物選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素。
5.一種治療急性白血病或者骨髓異常增生綜合征的方法，包括向需要所述治療的患者施用(a)吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2；(b)柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2；和(c)阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2。
6.根據(jù)權利要求5的方法，其中吉妥單抗的用量為每天6mg/m2。
7.根據(jù)權利要求5的方法，其中柔紅霉素為鹽酸柔紅霉素。
8.根據(jù)權利要求5或7的方法，其中柔紅霉素的用量為每天45mg/m2。
9.根據(jù)權利要求5的方法，其中阿糖胞苷的用量為每天100mg/m2。
10.一種治療急性白血病或者骨髓異常增生綜合征的方法，包括向需要所述治療的患者施用(a)一天吉妥單抗，用量為約3mg/m2到9mg/m2；(b)三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到60mg/m2；和(c)至少七天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到200mg/m2。
11.根據(jù)權利要求10的方法，其中在向患者施用阿糖胞苷的最初三天向患者施用柔紅霉素。
12.根據(jù)權利要求10或者11的方法，其中在向患者施用阿糖胞苷的第四天向患者施用吉妥單抗。
13.根據(jù)權利要求10的方法，其中施用阿糖胞苷十天。
14.根據(jù)權利要求12的方法，其中通過連續(xù)輸注施用阿糖胞苷，通過靜脈內(nèi)快速灌注施用柔紅霉素，通過2小時輸注施用吉妥單抗。
15.根據(jù)權利要求12的方法，其中阿糖胞苷的施用量為100mg/m2/天，柔紅霉素的施用量為45mg/m2，吉妥單抗的施用量為6mg/m2。
16.根據(jù)權利要求10的方法，其中柔紅霉素為鹽酸柔紅霉素。
17.一種用于增強急性白血病或者骨髓異常增生綜合征患者的緩解誘導的藥物組合，包括(a)抗-CD33細胞毒性綴合物，其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(b)選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素；以及(c)選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物。
18.一種用于增強急性白血病或者骨髓異常增生綜合征患者的緩解誘導的藥物組合，包括約3mg/m2到約9mg/m2的吉妥單抗，約45mg/m2到約60mg/m2的柔紅霉素，以及約100mg/m2到200mg/m2的阿糖胞苷。
19.權利要求18的藥物組合，其中柔紅霉素為鹽酸柔紅霉素。
20.權利要求18的藥物組合，其中吉妥單抗的量為約6mg/m2。
21.權利要求18或19的藥物組合，其中柔紅霉素的量為約45mg/m2。
22.權利要求18的藥物組合，其中阿糖胞苷的量為約100mg/m2。
23.一種用于增強急性白血病或者骨髓異常增生綜合征患者的緩解誘導的藥物組合，包括6mg/m2的吉妥單抗，45mg/m2的柔紅霉素，及100mg/m2的阿糖胞苷。
24.一種治療急性白血病或者MDS的方法，包括向需要治療的患者施用至少一個療程的治療，包括(a)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物，其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(b)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(c)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天。
25.權利要求24的方法，其中向患者施用至少兩個療程。
26.權利要求24或25的方法，其中向患者施用的最后一個療程包括(a)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(b)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天。
27.一種治療急性白血病或者MDS的方法，包括(a)向需要治療的患者施用第一療程的治療，包括(i)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物，其中抗-CD33細胞毒性綴合物中的細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(iii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天；(b)向需要治療的患者施用第二療程的治療，包括(i)施用一天抗-CD33細胞毒性綴合物，其中所述抗-CD33細胞素性綴合物中的紅細胞毒素選自卡奇霉素和esperamicin；(ii)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(iii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天；以及(c)向需要治療的患者施用第三療程的治療，包括(i)施用選自阿霉素、柔紅霉素、依達比星、阿克拉霉素、佐柔比星、米托蒽醌、表柔霉素、洋紅霉素、諾加霉素、美洛格瑞、吡柔比星和戊柔比星的蒽環(huán)霉素，最多三天；以及(ii)施用選自阿糖胞苷、吉西他濱、三氟尿苷、環(huán)胞苷、依諾他賓、氮雜胞苷、脫氧氟尿苷、噴司他丁、溴尿苷、卡培他濱、克拉屈濱、脫氧氮雜胞苷、氟尿苷、氟達拉濱、谷氏菌素、嘌呤霉素、喃氟啶、噻唑呋啉和殺結核菌素的嘧啶或者嘌呤核苷類似物，最多十天。
28.一種治療急性骨髓性白血病或者骨髓異常增生綜合征的方法，包括(a)向需要治療的患者施用第一療程的治療，包括(i)一天吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2；(ii)最多三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2；(b)向需要治療的患者施用第二療程的治療，包括(i)一天吉妥單抗，用量為每天約3mg/m2到約9mg/m2；(ii)最多三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2；(c)向需要治療的患者施用第三療程的治療，包括(i)最多三天柔紅霉素，用量為每天約45mg/m2到約60mg/m2；以及(ii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天約100mg/m2到約200mg/m2。
29.一種治療急性骨髓性白血病或者骨髓異常增生綜合征的方法，包括(a)向需要治療的患者施用第一療程的治療，包括(i)一天吉妥單抗，用量為每天6mg/m2；(ii)最多三天柔紅霉素，用量為每天45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天100mg/m2200mg/m2；(b)向需要治療的患者施用第二療程的治療，包括(i)一天吉妥單抗，用量為每天6mg/m2；(ii)最多三天柔紅霉素，用量為每天45mg/m2；以及(iii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天100mg/m2；(c)向需要治療的患者施用第三療程的治療，包括(i)最多三天柔紅霉素，用量為每天45mg/m2；以及(ii)最多十天阿糖胞苷，用量為每天100mg/m2。
全文摘要
提供了治療急性白血病，諸如急性骨髓性白血病以及骨髓異常增生綜合征的治療方法和藥物組合。治療方法和藥物組合聯(lián)合采用了抗－CD33細胞毒性綴合物與至少一種選自蒽環(huán)霉素和嘧啶或者嘌呤核苷類似物的化合物。優(yōu)選的治療方法和藥物組合采用了吉妥單抗，柔紅霉素和阿糖胞苷。
文檔編號A61K31/445GK1720044SQ02830140
公開日2006年1月11日 申請日期2002年11月6日 優(yōu)先權日2002年11月6日
發(fā)明者J·M·費恩戈德 申請人:惠氏公司