專利名稱：供注射用的頭孢他美復(fù)合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以第三代頭孢菌素類抗菌素頭孢他美或鹽酸頭孢他美為有效成分與助溶性成分堿性氨基酸或堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)、有機(jī)酸鹽制成的注射用藥物組合物。
然而，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，該藥仍存在以下幾點(diǎn)缺點(diǎn)(1)目前上市的劑型為片劑及糖漿劑，但由于該藥在水中溶解度小，導(dǎo)致這些口服制劑的生物利用度較低，片劑的絕對(duì)生物利用度為50％，而糖漿劑的絕對(duì)生物利用度僅在38-47％之間，其余部分被排出體外，造成很大浪費(fèi)；另外正由于溶解度較小的原因，其無(wú)法直接制成注射劑，(2)該藥由于口服而導(dǎo)致出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，包括胃腸道功能紊亂，尤以腹瀉為主，并伴有惡心、嘔吐等現(xiàn)象；(3)鹽酸頭孢他美特戊酯的生產(chǎn)過(guò)程中，由頭孢他美游離酸經(jīng)成酯，再酸化成鹽，其收率最高只能達(dá)到80％，導(dǎo)致成本偏高；(4)鹽酸頭孢他美特戊酯的合成是由頭孢他美酸與特戊酸溴甲酯發(fā)生酯化反應(yīng)所得，目前的工藝得到的產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)易超標(biāo)，難以控制；(5)多數(shù)β-內(nèi)酰胺類抗生素在反應(yīng)水溶液中，有降解產(chǎn)生高聚物的趨勢(shì)，高聚物會(huì)給制劑帶來(lái)相當(dāng)大的毒性，從而降低制劑的優(yōu)良性質(zhì)，頭孢他美在成酯、酸化成鹽的過(guò)程中不可避免存在同樣的問(wèn)題。
本發(fā)明提供了一種可用于注射的頭孢他美制劑，該制劑可充分發(fā)揮頭孢他美的抗菌作用，克服了頭孢他美口服制劑帶來(lái)的缺陷。
本發(fā)明提供了一種頭孢他美組合物，該組合物包括如下組分組分a.頭孢他美或鹽酸頭孢他美組分b.堿性氨基酸或堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)、有機(jī)酸鹽。
本發(fā)明的組合物，其中組分b的堿性氨基酸、堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽為助溶劑，本發(fā)明的組合物是將組分a和組分b混合制成。本發(fā)明的制劑具有水溶性高，成本低，穩(wěn)定性好，水溶液pH值適中的特點(diǎn)，且便于工業(yè)化生產(chǎn)并可用于醫(yī)療用途。
頭孢他美及鹽酸頭孢他美的分子結(jié)構(gòu)中含有酸性基團(tuán)，可以和堿性物質(zhì)成鹽，但使用強(qiáng)堿性物質(zhì)成鹽，會(huì)使該鹽在制劑過(guò)程中產(chǎn)生有害成分。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，將頭孢他美或鹽酸頭孢他美與堿性氨基酸或堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽混合，可制成直接供注射用的頭孢他美復(fù)合物，無(wú)須先制成鹽，同時(shí)可避免有害成分。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的供注射用的頭孢他美復(fù)合物和頭孢他美(即頭孢他美游離酸也稱頭孢他美酸)通過(guò)薄層檢查，結(jié)果表明供注射用的頭孢他美復(fù)合物所顯主斑點(diǎn)與頭孢他美游離酸的Rf值相同，說(shuō)明它們的水溶液易于釋放出頭孢他美，在體內(nèi)發(fā)揮抗菌作用。
本發(fā)明的組合物中所使用的堿性氨基酸、堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽為醫(yī)藥上允許使用的輔料，毒性很小，且它能與頭孢他美酸或鹽酸頭孢他美生成具有足夠水溶性的鹽，水溶液的pH值為7.0～9.5，接近人體血液的pH值，對(duì)血管幾無(wú)刺激性，所制成的供注射用的頭孢他美復(fù)合物在水溶液中易于釋放出頭孢他美，能迅速而充分地發(fā)揮藥效，可用于頭孢他美的全部適應(yīng)癥。
本發(fā)明的組合物的組分b是堿性氨基酸或堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽，其中的堿性氨基酸，是L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸、賴氨酸等，其中的堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，是碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鋅、碳酸氫鋅等，有機(jī)酸鹽分別為枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸鹽的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅鹽，優(yōu)選的是L-精氨酸、賴氨酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀，最優(yōu)選的是L-精氨酸、碳酸鈉。
本發(fā)明從技術(shù)角度來(lái)看，有明顯的優(yōu)點(diǎn)一、以堿性氨基酸、堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)或有機(jī)酸鹽為助溶劑，與頭孢他美或鹽酸頭孢他美無(wú)菌粉混合而成的制劑溶解度大大提高，更利于人體吸收；二、該制劑中的有關(guān)物質(zhì)(有害成分)較鹽酸頭孢他美特戊酯有明顯降低。
本發(fā)明的組合物，其中組分a和組分b的比例可以是1-5∶1，優(yōu)選的是1-3∶1，最優(yōu)選的比例如頭孢他美酸與碳酸鈉的比例為8∶1(質(zhì)量比)，溶解度為16.4023g/100ml，水溶液pH值為7.45，有關(guān)物質(zhì)0.27％；鹽酸頭孢他美與L-精氨酸的比例為1.25∶1(質(zhì)量比)，溶解度為17.548g/100ml，水溶液pH值為5.74，有關(guān)物質(zhì)小于1％；鹽酸頭孢他美與碳酸鈉的比例為2.4∶1(質(zhì)量比)，溶解度為21.332g/100ml，水溶液pH值為8.47，有關(guān)物質(zhì)小于1％。
以下通過(guò)不同比例的溶解度實(shí)驗(yàn)說(shuō)明本發(fā)明的有益效果溶解度試驗(yàn)一、取頭孢他美酸無(wú)菌粉與碳酸鈉的無(wú)菌粉按不同比例混合檢測(cè)溶解度、pH值及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表表一頭孢他美酸碳酸鈉

上表及圖1表明，供注射用的頭孢他美復(fù)合物(頭孢他美酸∶碳酸鈉3∶1)在水中有很好的溶解度，且pH值適中，有關(guān)物質(zhì)合格。二、取鹽酸頭孢他美無(wú)菌粉分別與L-精氨酸、碳酸鈉的無(wú)菌粉按不同比例混合檢測(cè)溶解度、pH值及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見(jiàn)表表二鹽酸頭孢他美L-精氨酸

表三鹽酸頭孢他美碳酸鈉


以上表二、三及圖2、圖3表明，供注射用的頭孢他美復(fù)合物(鹽酸頭孢他美∶L-精氨酸1.25∶1和鹽酸頭孢他美∶碳酸鈉2.4∶1)在水中有很好的溶解度，且pH值適中，有關(guān)物質(zhì)合格。薄層、析晶實(shí)驗(yàn)以頭孢他美酸∶L-精氨酸1∶1(質(zhì)量比)為例一、TLC實(shí)驗(yàn)材料硅膠GF254薄層板，甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)為展開(kāi)劑，碘顯色。
取本品溶液適量，加水稀釋成每1ml中約40mg(相當(dāng)于20mg頭孢他美)的溶液，作為供試品，另取頭孢他美酸(精制品)適量，加無(wú)水甲醇制成每1ml中約含20mg頭孢他美的溶液，作為對(duì)照品，照薄層色譜法(中國(guó)藥典1995年版二部附錄VB)試驗(yàn)，吸取上述溶液5μl，點(diǎn)于硅膠GF254薄層板上，以甲醇∶乙酸乙酯(1∶1)為展開(kāi)劑，展開(kāi)后晾干，置于碘缸顯色，結(jié)果表明供試品與對(duì)照品的主斑點(diǎn)Rf值相同。
由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出供注射用的頭孢他美復(fù)合物在水中易分解為頭孢他美酸及相應(yīng)的L-精氨酸，說(shuō)明頭孢他美游離酸經(jīng)與L-精氨酸混粉后，其穩(wěn)定性不受影響。三、藥效及毒理實(shí)驗(yàn)比較
實(shí)驗(yàn)藥品供注射用的頭孢他美復(fù)合物作為供試品；以鹽酸頭孢他美特戊酯原料及其片劑作為對(duì)照品。(1)藥效實(shí)驗(yàn)體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果表明供注射用的頭孢他美復(fù)合物對(duì)傷寒桿菌、福氏痢疾桿菌、嗜血流感桿菌、溶血性鏈球菌、克氏肺炎桿菌等具有較強(qiáng)的抗菌活性，其MIC50分別為0.5、0.25、≤0.03125、0.25mg/L。體內(nèi)抗菌試驗(yàn)結(jié)果表明供注射用的頭孢他美復(fù)合物對(duì)小鼠體內(nèi)溶血性鏈球菌和大腸桿菌感染有明顯的治療保護(hù)作用；其對(duì)二株溶血性鏈球菌的ED50和95％可信限分別為0.74(0.56～0.96)和0.94(0.68～1.29)mg/kg，對(duì)二株大腸桿菌的ED50和95％可信限分別為2.54(1.84～3.49)和2.72(1.98～3.72)mg/kg，供注射用的頭孢他美復(fù)合物對(duì)二種細(xì)菌感染有顯著的保護(hù)作用。(2)急性毒性實(shí)驗(yàn)鹽酸頭孢他美特戊酯小鼠口服給藥LD50值大于4000mg/kg，頭孢他美L-精氨酸混粉注射給藥的LD50為2074.3mg/kg，95％可信限為1867.3～2304.2mg/kg，說(shuō)明供注射用的頭孢他美復(fù)合物的毒性不大。(3)局部用藥毒性實(shí)驗(yàn)供注射用的頭孢他美復(fù)合物沒(méi)有血管刺激性，不會(huì)引起過(guò)敏和溶血。


圖1為頭孢他美酸無(wú)菌粉與碳酸鈉的無(wú)菌粉按不同比例混合檢測(cè)溶解度、pH值及有關(guān)物質(zhì)的曲線，其中，X軸代表頭孢他美酸∶碳酸鈉的質(zhì)量比圖2為鹽酸頭孢他美無(wú)菌粉與L-精氨酸的無(wú)菌粉按不同比例混合檢測(cè)溶解度、pH值及有關(guān)物質(zhì)曲線，其中，X軸代表鹽酸頭孢他美∶L-精氨酸質(zhì)量比圖3鹽酸頭孢他美無(wú)菌粉與碳酸鈉的無(wú)菌粉按不同比例混合檢測(cè)溶解度、pH值及有關(guān)物質(zhì)，其中，X軸代表鹽酸頭孢他美∶碳酸鈉質(zhì)量比
權(quán)利要求
1.一種注射用頭孢他美組合物，其特征在于，包括如下組分組分a.頭孢他美或鹽酸頭孢他美組分b.堿性氨基酸或堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)、有機(jī)酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中的堿性氨基酸選自L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、組氨酸、賴氨酸，其中的堿金屬或堿土金屬選自鈉、鉀、鈣、鎂、鋅，其中的無(wú)機(jī)酸鹽選自碳酸鹽、碳酸氫鹽，有機(jī)酸鹽選自枸櫞酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、草酸鹽。
3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中堿金屬或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣、碳酸氫鈣、碳酸鎂、碳酸氫鎂、碳酸鋅、碳酸氫鋅。
4.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中堿金屬或堿土金屬的有機(jī)酸鹽選自枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、草酸的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅鹽。
5.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中的堿性氨基酸為L(zhǎng)-精氨酸。
6.如權(quán)利要求2所述的組合物，其中的堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)、有機(jī)酸鹽為碳酸鈉。
7.如權(quán)利要求5所述的組合物，其中鹽酸頭孢他美L-精氨酸的比例(質(zhì)量比)可以是1-5∶1，優(yōu)選的是1-3∶1，最優(yōu)選的比例為1.25∶1(質(zhì)量比)。
8.如權(quán)利要求6所述的組合物，其中的頭孢他美碳酸鈉的比例(質(zhì)量比)是1-24∶1，優(yōu)選的是6-12∶1，最優(yōu)選的比例為8∶1(質(zhì)量比)。鹽酸頭孢他美與碳酸鈉的比例(質(zhì)量比)是1-3∶1，優(yōu)選的是2-3∶1，最優(yōu)選的比例為2.4∶1(質(zhì)量比)。
9.權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，在水中有很好的溶解性，其水溶液的pH值為7.0～9.5。
10.權(quán)利要求1所述的組合物的制備方法，其特征在于，將組分a和組分b混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及供注射用的頭孢他美復(fù)合物，它是以第三代頭孢菌素類抗菌素頭孢他美或鹽酸頭孢他美為有效成分與助溶性成分堿性氨基酸或堿金屬、堿土金屬的無(wú)機(jī)、有機(jī)酸鹽制成的注射用藥物組合物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK1430961SQ03101990
公開(kāi)日2003年7月23日 申請(qǐng)日期2003年1月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年1月30日
發(fā)明者何廣衛(wèi), 李豐, 吳強(qiáng) 申請(qǐng)人:何廣衛(wèi)