專利名稱：一種匹多莫德的顆粒劑及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明是關于含(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸等藥理活性組份的顆粒劑及其制備方法。
背景技術：
免疫反應存在于諸多疾病的發(fā)生與發(fā)展過程，疾病如感染、腫瘤、內(nèi)分泌紊亂、肝或腎功能不全和其它慢性消耗性疾病(如慢性肝病、慢性支氣管炎等)均易引起不同程度的免疫缺陷。而免疫缺陷又可加重病情形成惡性循環(huán)。大量的臨床研究表明患反復發(fā)作的呼吸道感染(Recurrent Respiratory Infections，RRI)的兒童存在不同程度的免疫功能低下。50％的患兒T細胞功能不足，30％的患兒NK細胞活性低下，干擾素生成不足，因此在治療RRI時使用抗菌素或抗病毒藥的同時提高患兒的免疫功能不僅可以減輕癥狀、縮短病程而且可能預防呼吸道感染的反復發(fā)作。
慢性支氣管炎是目前世界范圍內(nèi)威脅人類健康的主要疾病之一，發(fā)病率高達6～15％，不僅造成勞動能力喪失，甚至造成死亡，慢性支氣管炎是我國人口死亡的主要原因之一。反復發(fā)作的呼吸道細菌或病毒感染是慢性支氣管炎發(fā)生、發(fā)展的一個重要因素，全身或呼吸道局部的防御及免疫功能減弱是慢性支氣管炎發(fā)生、發(fā)展的內(nèi)在條件。目前認為對慢性支氣管炎的治療除在急性發(fā)作期使用抗菌素外應積極提高機體的抗病能力，即促進機體的免疫功能。
另外，提高老年期的免疫功能是延緩衰老的重要方面。
而目前臨床上使用的免疫功能促進劑主要為生物制品(如干擾素、白細胞介素2、轉(zhuǎn)移因子、胸腺素等)及植物來源的藥物(如香茹多糖、酵母多糖等)，這兩類藥物均存在各自的不足，如干擾素可造成白細胞減少、貧血、發(fā)熱、肝功能異常及中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性等嚴重的毒副反應，而植物來源的藥物存在工業(yè)生產(chǎn)時重現(xiàn)性差、質(zhì)量控制難度大以及生物利用度小等不足，這些方面限制了它們的廣泛應用，促進藥學工作者尋找通過化學合成得到的生物利用度高的免疫功能促進劑。
80年代后期意大利Poli化學工業(yè)公司成功地合成出具有機體免疫功能促進作用的化合物匹多莫德。匹多莫德(pidotimod)的化學名為(R)-3-[(S)-(5-氧代-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸，在臨床上主要用于防療兒童RRI、慢性支氣管炎、反復發(fā)作的泌尿道感染及輔助治療惡性腫瘤等免疫功能缺陷方面的疾病，是一種療效顯著的免疫促進劑。匹多莫德是一種全新的化學合成的免疫調(diào)節(jié)劑，其結(jié)構(gòu)類似于二肽，口服及肌肉注射具有良好的生物利用度。匹多莫德為免疫促進劑，既能促進非特異性免疫反應又促進特異性免疫反應。
匹多莫德可促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其化學趨化性；激活自然殺傷細胞[7]；促進有絲分裂原引起的淋巴細胞增殖，使免疫功能低下時改變的輔助性T細胞(CD4)與抑制性T細胞(CD8)的比值恢復正常；通過刺激白介素-2和γ-干擾素促進細胞免疫反應。動物試驗及臨床試驗均表明匹多莫德盡管無直接的抗菌及抗病毒活性，但通過對機體的免疫功能的促進可發(fā)揮顯著的治療細菌及病毒感染的療效。
鑒于以上所述，匹多莫德是一個安全有效的免疫功能促進劑，為伴有免疫功能缺陷的各類患者提供一個安全有效的治療藥物。
而顆粒劑在臨床上使用頗受歡迎，但目前國內(nèi)外未見有關匹多莫德顆粒劑的報導。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于為免疫缺陷患者提供一種工藝設計合理、產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，服用方便，口感好，引濕性小，適合工業(yè)化大生產(chǎn)的匹多莫德的新劑型-顆粒劑及其制備工藝。
由于匹多莫德本身為酸性化合物，同時在酸堿性條件下易降解為谷氨酸和噻唑烷酸，造成普通的顆粒劑制備方法將使產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定，降解產(chǎn)物產(chǎn)生等缺點，不能制得合格產(chǎn)品。
本發(fā)明的目的在于試圖通過一種新的顆粒劑制備方法以克服匹多莫德本身呈酸性特點及其在酸堿度和溶化性方面的制備困難的缺陷，從而達到制備合格產(chǎn)品的目的。
本發(fā)明所提供的匹多莫德顆粒劑的制備方法中在作為稀釋劑目的而引入的碳酸鈉在處方量的篩選下發(fā)現(xiàn)它同時能較穩(wěn)定地起到調(diào)節(jié)酸堿度的作用不象其它堿試劑易造成匹多莫德降解這一意想不到的效果，克服了其它口服液溶液劑的降解問題。
另外在溶化性、溶出度方面經(jīng)結(jié)合主藥的化學結(jié)構(gòu)特性采用主藥與輔料粉碎混合同時以水溶性高分子材料聚維酮作粘合劑同時既具崩解劑的作用，按以下提供的工藝制備使溶出度得到顯著的提高。
本發(fā)明研制的匹多莫德顆粒劑，由內(nèi)含具藥理活性組份的匹多莫德及輔料制成。由于匹多莫德味酸，處方中需加入矯味劑，處方設計目標為通過篩選不同的矯味劑、粘合劑等輔料，使制得的顆粒均勻，口感較好，引濕性較弱，質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明研制的匹多莫德顆粒劑，設計篩選了多個處方，選用碳酸鈉為稀釋劑和矯味劑，蔗糖、碳酸鈉、椰子香精為矯味劑，聚維酮K30為粘合劑，或其它臨床上可接受的結(jié)構(gòu)類似物。并對該篩選處方進行酸堿度、溶化性等指標的進一步處方評價，確定以下處方工藝。
本發(fā)明所研制的這種匹多莫德顆粒劑，以每1000袋顆粒劑計，含匹多莫德190-790g，碳酸鈉40-160g；蔗糖730-2900g；5％聚維酮K30 65-270ml；椰子香精0.18-0.75g。
例如，以每1000袋顆粒計，含匹多莫德400g；碳酸鈉85g；蔗糖1500g；5％聚維酮K30 140ml；椰子香精0.4g。
本發(fā)明所研制的匹多莫德顆粒劑的制備工藝如下1、混合原輔料的制備①先將蔗糖粉碎，按處方量分別稱取經(jīng)80目篩后的蔗糖、碳酸鈉制成混合輔料備用。
②按處方量取匹多莫德與述輔料混合后，一并置于粉碎機中干混均勻。
2、制軟材將干混均勻的原輔料加5％聚維酮K30溶液(以50％乙醇溶媒配制)按處方量加入，制成軟材。
3、制顆粒，將上述軟材用12目篩制粒，再于30-75℃干燥，12目篩整粒，將整粒好的顆粒加入已過80目篩的椰子香精混合均勻，分裝即得匹多莫德顆粒劑。
匹多莫德顆粒劑臨床前藥理、毒理學研究情況如下藥效學研究匹多莫德可劑量依賴性地促進有絲分裂原引起的外周淋巴細胞及脾臟淋巴細胞增殖反應，取消免疫抑制劑如環(huán)磷酰胺及糖皮質(zhì)激素對淋巴細胞增殖反應的抑制作用；促進2-硝基氯苯引起的遲發(fā)性過敏反應；取消氨甲喋呤、環(huán)磷酰胺對抗體生成的抑制作用；促進巨噬細胞及中性粒細胞的吞噬活性，提高其化學趨化性；激活自然殺傷細胞；使免疫功能低下時改變的輔助性T細胞(CD4+)與抑制性T細胞(CD8+)的比值恢復正常；刺激白介素-2和γ-干擾素的生成。
表1 RRI癥狀持續(xù)時間(天)

在90天的觀察期間，匹多莫德組71％的患兒無呼吸道感染復發(fā)，對照組為41％(P＜0.01)；匹多莫德組患兒呼吸道感染復發(fā)數(shù)(總數(shù)145/300例，人均0.48±0.89次)明顯低于對照組(總數(shù)359/314例，人均1.14±1.34次，P＜0.01)。匹多莫德治療組不良反應發(fā)生率與對照組相比無顯著差異，表明匹多莫德是一種安全有限的治療兒童RRI的藥物。其他臨床試驗的結(jié)果見表2。
表2 匹多莫德(PID)治療兒童RRI的臨床試驗


(2)對慢性支氣管炎的治療匹多莫德可通過增強機體的免疫功能而預防及治療慢性氣管炎的急性發(fā)作(由細菌或病毒感染所致)。在一個由49個研究單位參與的多中心雙盲對照試驗中，共包括514名處于慢性支氣管炎穩(wěn)定期的受試者，所有受試者有5年以上的支氣管炎病史，并在試驗前的冬季有過急性發(fā)作。514名受試者隨機分為匹多莫德治療組與安慰劑對照組，給藥方法為匹多莫德800mg或安慰劑每天一次，連續(xù)60天，停藥后觀察90天，結(jié)果表明在60天的給藥期及90天的停藥觀察期內(nèi)，匹多莫德治療組患者急性發(fā)作發(fā)生率明顯低于安慰劑對照組，急性發(fā)作時病程較短、癥狀較輕，并且使用抗生素的時間亦較對照組為短。其他臨床試驗的結(jié)果見表3。
表3 匹多莫德(PID)治療慢性支氣管炎的臨床試驗

以下的實施例可進一步具體說明本發(fā)明的方法，但并非限制本發(fā)明的應用范圍。
實施例1、一種含有匹多莫德的顆粒劑，由內(nèi)含的是活性組份的匹多莫德及輔料制成的匹多莫德顆粒。
實施例2、按實施例1所述的顆粒劑，所述的輔料包括稀釋劑，例如碳酸鈉、蔗糖；粘合劑，例如聚維酮K30；矯味劑，例如蔗糖、碳酸鈉、椰子香精等及其他臨床上可接受的結(jié)構(gòu)類似物。
實施例3、本發(fā)明所研制的這種匹多莫德顆粒劑，以每1000袋顆粒劑計，含匹多莫德190-790g，碳酸鈉40-160g；蔗糖730-2900g；5％聚維酮K30 65-270ml；椰子香精0.18-0.75g。
實施例4按實施例3所述的顆粒劑，以每1000袋顆粒計，含匹多莫德400g；碳酸鈉85g；蔗糖1500g；5％聚維酮K30 140ml；椰子香精0.4g。
實施例5、按實施例3、4所述的顆粒劑，其中5％聚維酮K30是指以水或乙醇作為溶媒制成的5％聚維酮K30，例如以50％乙醇作為溶媒5％聚維酮K30。
實施例6、一種制備實施例1、2、3、4、或5所述的含有米非司酮的顆粒劑的方法包括以下步驟步驟1)混合原輔料的制備①先將蔗糖粉碎，按處方量分別稱取經(jīng)80目篩后的蔗糖、碳酸鈉制成混合輔料備用。
②按處方量取匹多莫德與上述輔料混合后，一并置于粉碎機中干混，出料后干混均勻。
步驟2)制軟材將干混均勻的原輔料加5％聚維酮K30溶液(以50％乙醇溶媒配制)按處方量加入，制成軟材。
步驟3)制顆粒將上述軟材用12目篩制粒，再于30-75℃干燥，12目篩整粒，將整粒好的顆粒加入已過80目篩的椰子香精混合均勻，分裝即得匹多莫德顆粒劑。
權(quán)利要求
1.一種顆粒劑，其中包括(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]-四氫噻唑-4-羧酸和輔料。
2.按權(quán)利要求1所述的顆粒劑，其特征在于所述的輔料指稀釋劑；粘合劑；矯味劑；等及其他臨床上可接受的結(jié)構(gòu)類似物。
3.權(quán)利要求2的顆粒劑，其中稀釋劑是碳酸鈉、蔗糖；粘合劑是聚維酮K30；矯味劑是蔗糖、碳酸鈉、椰子香精等。
4.按權(quán)利要求1-3任意一項所述的顆粒劑，其特征在于每1000袋顆粒劑，含匹多莫德190-790g；碳酸鈉40-160g；蔗糖730-2900g；5％聚維酮K3065-270ml；椰子香精0.18-0.75g。
5.按權(quán)利要求4所述的顆粒劑，其特征在于每1000袋顆粒劑，含匹多莫德400g；碳酸鈉85g；蔗糖1500g；5％聚維酮K30140ml；椰子香精0.4g。
6.按權(quán)利要求3-5任意一項所述的顆粒劑，其中5％聚維酮K30是指以水或乙醇作為溶媒制成的5％聚維酮K30。
7.權(quán)利要求6的顆粒劑，其中的溶媒是50％乙醇。
8.一種制備權(quán)利要求1所述顆粒劑的方法，其特征在于該方法包括以下步驟步驟1)均勻原輔料混合物的制備①先將蔗糖粉碎，再按處方量分別稱取過80目篩后的蔗糖、碳酸鈉制成混合輔料備用；②按處方量取匹多莫德與上述輔料混合后，一并置于粉碎機中干混均勻；步驟2)制軟材將干混均勻的原輔料加5％聚維酮K30(以50％乙醇溶媒配制)按處方量加入，制成軟材；步驟3)制顆粒，將上述軟材經(jīng)12目篩制粒，再于30-75℃干燥，12目篩整粒，將整粒好的顆粒加入已過80目篩的椰子香精混合均勻，分裝即得匹多莫德顆粒劑。
全文摘要
一種含匹多莫德的顆粒劑，內(nèi)含匹多莫德及聚維酮K30；碳酸鈉；蔗糖；椰子香精等輔料經(jīng)制軟材，再制成顆粒劑。其中以碳酸鈉、蔗糖為稀釋劑；聚維酮K30為粘合劑；蔗糖、碳酸鈉、椰子香精為矯味劑。本發(fā)明所研制的匹多莫德顆粒劑供口服使用，主要用于治療免疫功能缺陷的各類患者的一種安全有效的免疫功能促進劑。
文檔編號A61P37/00GK1526390SQ0310655
公開日2004年9月8日 申請日期2003年3月3日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月3日
發(fā)明者金敬德, 馬群力 申請人:浙江仙琚制藥股份有限公司