專利名稱：培哚普利的新鹽及含有它的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及培哚普利的新鹽以及含有它的藥物組合物。培哚普利，或(2S)-2-[(1S)-乙酯基丁基氨基]-1-氧代-丙基-(2S，3aS，7aS)全氫吲哚-羧酸，一種血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶抑制劑(CEI)，是一種已知的特別是用于治療動(dòng)脈高血壓和心力衰竭的化合物。
專利說(shuō)明書EP0049658中早已述及培哚普利。在該歐洲專利中，與通常所提及的一樣，提及本發(fā)明的化合物可以與可藥用的無(wú)機(jī)或有機(jī)堿或酸形成的加成鹽的形式存在。在該專利中描述的化合物為非鹽形式，當(dāng)以舉例的方式提及與可藥用堿或酸形成的加成鹽時(shí)，主要給出的是鈉鹽或馬來(lái)酸鹽。
但在該產(chǎn)品的開發(fā)過(guò)程中已證明很難找到一種不僅具有良好的生物利用度，而且具有適合制備和貯存藥物組合物的足夠穩(wěn)定性的可藥用鹽。
在最初對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行的研究中，證明培哚普利的叔丁基胺鹽具備滿足產(chǎn)品開發(fā)要求的性質(zhì)，而且目前市售的正是這種培哚普利的叔丁基胺鹽。
已研究了培哚普利的非鹽形式，并研究了其馬來(lái)酸鹽和鈉鹽。在溫度和濕度的穩(wěn)定性研究過(guò)程中發(fā)現(xiàn)鈉鹽由于與大氣接觸后立即轉(zhuǎn)化為油而不利于處理；至于其非鹽形式和馬來(lái)酸鹽，在這些條件下迅速降解(50℃時(shí)，產(chǎn)物在8天內(nèi)降解約25-30％)。
因此與所研究的其它形式的培哚普利相比，唯有其叔丁基胺鹽顯示最佳的穩(wěn)定性。但由于培哚普利固有的脆性，其叔丁基胺鹽并不能夠提供產(chǎn)品對(duì)熱和濕度的穩(wěn)定性問(wèn)題的完全解決方案。的確，培哚普利叔丁基胺鹽的片劑在一些國(guó)家銷售時(shí)必須用額外的包裝措施保護(hù)。而且，即使在溫帶氣候國(guó)家，其不穩(wěn)定性已使得其片劑不可能獲得超過(guò)兩年的貯存期限。最后，對(duì)片劑的銷售而言，不得不印上“貯存溫度在30℃或30℃以下”。
這些限制尤其在組織和費(fèi)用方面當(dāng)然麻煩，看來(lái)為減少叔丁基胺鹽的限制條件，嘗試開發(fā)一種新的培哚普利的鹽尤其有用。
研究了眾多鹽類，如上文中所示，證明不能使用藥學(xué)領(lǐng)域通常使用的鹽。
另一方面，令人驚奇的是，已發(fā)現(xiàn)培哚普利的精氨酸鹽，除了是新的外，較所有其它已研究的鹽，尤其是較培哚普利的叔丁基胺鹽，還具備完全意想不到的優(yōu)點(diǎn)。
本發(fā)明因此涉及培哚普利的精氨酸鹽、其水合物以及包含它的藥物組合物。
培哚普利的精氨酸鹽優(yōu)選地為其天然精氨酸(L-精氨酸)的鹽。
本發(fā)明的藥物組合物因而包含培哚普利的精氨酸鹽以及一種或多種無(wú)毒的、可藥用的適當(dāng)賦形劑。
在本發(fā)明的藥物組合物當(dāng)中，尤其可提及那些適于經(jīng)口施用、腸胃外施用或經(jīng)鼻施用的片劑或糖衣丸、舌下片、膠囊、糖錠、栓劑、霜?jiǎng)?、軟膏劑、皮膚凝膠等。
本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地為速釋片。
有效劑量依病人的年齡和體重、疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度、以及施用途徑(可為經(jīng)口、鼻、直腸或腸胃外施用)而變化。
本發(fā)明的藥物組合物中含有的精氨酸鹽的量為0.2至10mg，優(yōu)選1至10mg。這些藥物組合物用于高血壓和心力衰竭的治療。
這種鹽的基本特性為與叔丁基胺鹽相比，這種鹽對(duì)熱和濕度有非常好的穩(wěn)定性。
在非常精確的溫度和濕度條件下進(jìn)行的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究得出如下表所示的結(jié)果。
在那項(xiàng)研究中，用反相高壓液相色譜法，以含有庚磺酸鈉且pH為2的水相和乙腈(67/33)為洗脫液測(cè)定培哚普利。用紫外法于215nm波長(zhǎng)處進(jìn)行產(chǎn)品的檢測(cè)。
用含有2.4mg培哚普利精氨酸鹽或2.0mg培哚普利叔丁基胺鹽的速釋片(兩種片劑各自含有1.7mg培哚普利)進(jìn)行研究，在開始貯存于不同溫度和不同相對(duì)濕度(％R.H.)下六個(gè)月后對(duì)片劑進(jìn)行分析。這項(xiàng)研究中所用的精氨酸鹽為L(zhǎng)-精氨酸鹽。它是按照有機(jī)化學(xué)的成鹽的傳統(tǒng)方法制備而得。
上表所示結(jié)果非常清楚地顯示出精氨酸鹽相比叔丁基胺鹽而言，前者具有非常好的穩(wěn)定性。的確，六個(gè)月后，精氨酸鹽幾乎沒(méi)有發(fā)生降解而叔丁基胺鹽的降解率接近33％。
這些結(jié)果完全意想不到，而且不可能由有關(guān)本品的文獻(xiàn)介紹推斷或由它們暗示而得。
這些結(jié)果允許我們?cè)谟嘘P(guān)藥物組合物的包裝方面較少考慮那些麻煩的限制條件，而且也能為我們的藥物組合物獲得至少三年的貯存期限。
權(quán)利要求
1.培哚普利的精氨酸鹽及其水合物。
2.藥物組合物，其包含作為活性成分的培哚普利精氨酸鹽及其水合物，并包含一種或多種可藥用賦形劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于它以速釋片的形式存在。
4.根據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的藥物組合物，其特征在于它含有0.2至10mg的培哚普利精氨酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任意一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于制備治療高血壓和心力衰竭的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及培哚普利的一種新鹽和含有它的藥物組合物。藥物。
文檔編號(hào)A61K31/404GK1451656SQ03107148
公開日2003年10月29日 申請(qǐng)日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月18日
發(fā)明者G·達(dá)米安, F·勒富隆, B·馬爾尚 申請(qǐng)人:瑟維爾實(shí)驗(yàn)室