專利名稱：有效部位藥物沉積得到改善的干粉組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種干粉組合物，特別涉及通過口腔吸入向肺部輸送的可使有效部位藥物沉積得到改善的干粉組合物。這種干粉組合物含一種或一種以上活性成分和一種氨基酸載體物質(zhì)，并且可以以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)，或者，可以以儲庫的形式包含在多劑量干粉吸入裝置中。
背景技術(shù)：
肺是藥物直接進入血液系統(tǒng)的廣闊通道。肺部給藥為許多疾病提供了比注射劑和口服制劑更安全、更有效的藥物輸送方式。
與注射劑和口服制劑比較，肺部給藥輸送方式具有以下特點1.避免注射劑產(chǎn)生的刺激作用，安全性好；2.避免口服制劑的首過效應和胃腸道降解作用；3.劑量準確，無超劑量危險；4.肺部表面積大，粘膜下毛細管非常豐富，動脈、靜脈和淋巴、毛細血管織成網(wǎng)狀系統(tǒng)，形成粘膜下毛細血管網(wǎng)，粘膜與血管僅一壁之隔，藥物極易被迅速吸入，進入毛細血管并通過毛細血管進入體循環(huán)而發(fā)揮全身作用。
在肺部給藥的輸送方式中通常采用液體氣霧劑和干粉吸入粉霧劑兩種形式。與液體氣霧劑比較，干粉吸入粉霧劑具有以下特點1.無拋射劑，其動力系統(tǒng)為患者的吸氣氣流，避免因拋射劑帶來的不利影響；2.無噴量限制，使給藥劑量能夠滿足治療要求，而液體氣霧劑每次噴量有一定限制；3.患者使用液體氣霧劑時吸氣與手撳閥門的動作要求同步，否則藥物不易吸入，而干粉吸入粉霧劑則不同，病人吸氣氣流是粉末進入體內(nèi)的唯一動力，故不存在協(xié)同困難問題，患者可自主給藥，尤其適合需進行長期治療的病人；
4.由于是干粉形式，其穩(wěn)定性好，使用、攜帶和貯存方便。
因此，干粉吸入粉霧劑越來越受到藥學研究者的關(guān)注，并受到患者及醫(yī)務(wù)人員的普通歡迎。
然而，干粉吸入粉霧劑的有效部位藥物的沉積量，直接影響藥物療效，從而限制這種藥物輸送方式的廣泛應用。因此，有效部位藥物沉積成為評價該制劑的重要指標。影響有效部位藥物沉積的主要因素有吸入給藥裝置和干粉組合物粉體的物理性質(zhì)兩種。在現(xiàn)有吸入給藥裝置和給藥技術(shù)條件下，干粉組合物的物理性質(zhì)便是影響干粉吸入粉霧劑有效部位沉積最重要的因素。因此，改善干粉吸入粉霧劑有效部位藥物沉積，保證藥物療效并使這種藥物輸送方式得以廣泛應用便是本發(fā)明的目的。
發(fā)明目的藥物粒子大小是制備干粉吸入粉霧劑的關(guān)鍵。一般認為理想的藥物粒徑為0.1μm至5μm，大于此范圍的粒子不能進入細支氣管內(nèi)，而更小的粒子則易隨呼吸呼出。
藥物經(jīng)微粉化后，具有較高的表面自由能，粉粒聚集成團，影響干粉吸入。因此，在干粉吸入粉霧劑中常加入較大粒徑的載體物質(zhì)，以改善干粉的流動性和可吸入性。載體物質(zhì)要求無毒、惰性、能為人體接受的可溶性物質(zhì)。在吸入氣流的作用下，藥物粒子從載體表面分離，重新分散的藥物粒子在肺部沉積。因此，影響有效部位藥物沉積的干粉組合物的物理性質(zhì)主要依賴于粒子的氣體動力學性質(zhì)和藥物與載體之間的粘附性。而藥物從載體表面的分離是藥物起作用的關(guān)鍵。干粉組合物中藥物和載體之間的粘附性受到藥物與載體的表面性質(zhì)、藥物與載體的混合比例、各組分粒子的大小等因素影響。
本發(fā)明通過選擇適當?shù)妮d體物質(zhì)以及適當?shù)乃幬锱c載體的混合比例和適當粒子大小的方法達到改善吸入干粉組合物物理性質(zhì)從而改善其有效部位藥物沉積的目的，同時，這種干粉組合物不含表面活性劑和潤滑劑，因此其穩(wěn)定性和安全性進一步提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明干粉組合物含一種或一種以上活性成分和一種可藥用載體物質(zhì)。
所述干粉組合物中的活性成分可以具有最大約10μm的平均粒徑，例如0.1μm至5μm，優(yōu)選1μm至5μm的粒徑范圍。
所述干粉組合物中的藥用載體物質(zhì)通常具有最高200μm的最大粒徑，優(yōu)選最高150μm粒徑，并通常具有10μm至100μm粒徑，優(yōu)選30μm至80μm的平均粒徑。
所述干粉組合物中活性成分與載體的重量比例通常為1∶0.5至1∶1000。
為制備本發(fā)明干粉組合物中活性成分粒子，通?？梢圆捎昧骰渤羲贇饬鞣鬯?、球磨、振動磨、噴霧干燥或超臨界溶媒重結(jié)晶等方法，優(yōu)選流化床超音速氣流粉碎法。
為制備本發(fā)明干粉組合物中載體物質(zhì)粒子，通常可以采用高速研磨或溶媒重結(jié)晶等方法。
本文所述的“平均粒徑”表示平均粒子大小的度量，是由電子顯微鏡測量法檢測的。
所述的干粉組合物制備工藝為取1重量份活性成分與適當重量份載體置高速研磨機中用逐步稀釋法研細充分混勻后過9號篩，再置流化床超音速粉碎機中進行超微粉碎，將得到的粒度降至所需水平的活性成分超微干粉與粒度降至所需水平的載體微粉用等量遞增法充分混勻，即得。
本發(fā)明干粉組合物中的活性成分可以是無機化合物或有機化合物及其可藥用鹽，包括但不限于作用于末梢神經(jīng)、腎上腺素能受體、膽堿能受體、骨骼肌、心血管系統(tǒng)、平滑肌、血液循環(huán)系統(tǒng)、神經(jīng)效感器結(jié)合點、內(nèi)分泌和激素系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、自體有效物質(zhì)系統(tǒng)、消化和排泄系統(tǒng)、組胺系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。合適的活性劑可以選自例如，安眠藥和鎮(zhèn)靜劑、心理興奮劑、鎮(zhèn)靜劑、呼吸藥物、抗驚厥藥、肌肉松馳劑、抗震顫麻痹劑(多巴胺拮抗劑)、止痛藥、消炎藥、抗焦慮劑(抗焦慮藥)、食欲抑制劑、抗偏頭痛藥劑、肌肉收縮劑、抗感染藥劑(抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、疫菌)、抗關(guān)節(jié)炎藥劑、抗瘧疾藥、止吐藥、抗癲癇藥、支氣管擴張藥、細胞因子、生長因子、抗癌藥、抗血栓形成藥、抗高血壓藥物、心血管藥、抗心律不齊藥、抗氧化劑、抗哮喘劑、包括避孕藥在內(nèi)的激素劑、類交感神經(jīng)藥物、利尿劑、脂類調(diào)節(jié)劑、抗雄激素藥劑、抗寄生物藥劑、抗凝血劑、腫瘤劑、抗腫瘤藥、降血糖藥、營養(yǎng)劑和補劑、生長補充劑、抗腸炎藥、疫苗、抗體、診斷劑和造影劑。當通過吸入給用時，活性劑可以在局部或全身起作用。
活性劑可以屬于多種結(jié)構(gòu)類型中的一種，包括但不限于小分子、肽、多肽、蛋白質(zhì)、多糖、類固醇、能夠引起生理效應的蛋白質(zhì)、核苷酸、寡核苷酸、多核苷酸、脂肪、電解質(zhì)等。
適用于本發(fā)明的活性劑的例子包括但不限于，降鈣素、促紅細胞生成素、因子VIII、因子IX、葡糖腦苷脂酶、環(huán)孢菌素、粒細胞集落刺激因子、血小板生成素、α-1蛋白酶抑制劑、依降鈣素、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子、生長激素、人生長激素、生長激素釋放激素、肝素、低分子量肝素、α-干擾素、β-干擾素、γ-干擾素、白介素-1受體、白介素-2、白價素-1受體拮抗劑、白介素-3、白介素-4、白介素-6、黃體激素釋放因子、因子IX胰島素、胰島素原、胰島素類似物、促生長素抑制素、包含奧曲肽的促生長素抑制素類似物、血管加壓素、促卵泡激素、胰島素樣生長因子、胰島素調(diào)理素、巨噬細胞集落刺激因子、神經(jīng)生長因子、組織生長因子、角質(zhì)形成細胞生長因子、膠質(zhì)生長因子、腫瘤壞死因子、內(nèi)皮生長因子、甲狀旁腺激素、胰高血糖素樣肽、胸腺素α-1、IIb/IIIa抑制劑、α-1抗胰蛋白酶、磷酸二酯酶化合物、VLA-4抑制劑、二膦酸酯、呼吸道合胞病毒抗體、囊性纖維化跨膜傳導調(diào)節(jié)蛋白基因、脫氧核糖核酸酶、殺菌/滲透性增大蛋白、抗巨細胞病毒抗體、13-順視黃酸、紅霉素、羅紅霉素、克拉霉素、阿齊霉素、氟紅霉素、地紅霉素、交沙霉素、螺旋霉素、麥迪霉素、桂晶白霉素、美歐卡霉素、羅他霉素等的大環(huán)內(nèi)酯；環(huán)丙氟哌酸、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、阿曲伐沙星、莫西沙星、諾氧沙星、依諾沙星、格帕沙星、加替沙星、洛美沙星、斯帕沙星、替馬沙星、培氟沙星、氨氟沙星、氟羅沙星、托磺沙星、普麗沙星、伊洛沙星、帕珠沙星、克林沙星和西他沙星等的氟喹諾酮；慶大霉素、奈替米星、妥布霉素、阿米卡星、卡那霉素、新霉素和鏈霉素、萬古霉素、替考拉寧、麥地拉寧、多粘菌素、達托霉素、短桿菌肽、多粘菌素E甲磺酸鹽等的氨基糖苷；多粘菌素B、卷曲霉素、桿菌肽、青霉烯類等粘菌素；磺胺類藥物如西維來司他；青霉素，包括對青霉素酶敏感的藥劑如青霉素G、青霉素V，抗青霉素酶的藥劑如甲氧西林、苯唑西林、氯唑西林、雙氯西林、氟氯西林、萘夫西林；革蘭氏陰性微生物活性劑如氨芐西林、阿莫西林；抗假單孢菌青霉素如羥芐西林、替卡西林、阿洛西林、美洛西林和哌拉西林；頭孢菌素如頭孢泊肟、頭孢羅齊、頭孢唑肟、頭孢曲松、頭孢噻吩、頭孢匹林、頭孢氨芐、頭孢拉定、頭孢西丁、頭孢孟多、頭孢唑林、頭孢噻啶、頭孢克洛、頭孢羥氨芐、頭孢來星、頭孢呋辛、頭孢雷特、頭孢噻肟、頭孢曲秦、頭孢乙氰、頭孢吡肟、頭孢克肟、頭孢尼西、頭孢哌酮、頭孢替坦、頭孢美唑、頭孢拉啶、洛拉卡比和拉氧頭孢；單菌霉素類如氨曲南；及亞胺培南、美洛培南、戊烷脒、硫酸沙丁醇胺、利多卡因、硫酸奧西那林、二丙酸氯地米松、曲安西龍乙酰胺、布地奈德、氟替卡松、異丙托溴銨、噻托溴銨、氟尼縮松、色甘酸鈉、酒石酸麥角胺，以及上述藥劑的可以應用類似物、激動劑、拮抗劑、抑制劑及可藥用鹽形式。關(guān)于肽和蛋白質(zhì)，包括合成的、天然的、糖基化的、未糖基化的、聚乙二醇基化的形式及其生物活性片段和類似物。
本文中所述的“可藥用鹽”包括但不限于，由無機酸制備的鹽，如氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽、氫溴酸鹽和硝酸鹽，或由有機酸制備的鹽，如蘋果酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、乙基琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、苯甲酸鹽、抗壞血酸鹽、對甲苯磺酸鹽、棕櫚酸鹽、水楊酸鹽和硬脂酸鹽，以及葡庚糖酸鹽和乳糖酸鹽。同時，含有可藥用陽離子的鹽包括但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鎂、鋰和銨等。
用于本發(fā)明的活性劑進一步包括核酸、裸露的核酸分子、質(zhì)粒DNA或RNA或其它適于細胞轉(zhuǎn)染或轉(zhuǎn)化，即適于包括抗致敏的基因治療的核酸結(jié)構(gòu)。此外，活性劑可以含有適于用作疫菌的減毒活病毒或滅活病毒。其它可用的藥物包括最新版《中國藥品實用手冊》(CDR)和最新版《醫(yī)生用藥手冊(PDR)所收載的藥物。
活性成分的生理學或藥理學有效量是本發(fā)明干粉組合物中活性成分的劑量，包括單劑量給藥和/或多劑量給藥形式，當這種干粉組合物通過吸入方式在肺部沉積時，需要該活性成分通過肺粘膜吸收而發(fā)揮治療作用。確切的劑量取決于活性成分、吸入給藥裝置、干粉組合物的物理特性、臨床治療效果及判斷指標和患者等因素。
本文中所述可藥用載體物質(zhì)是一種用于載附活性成分，并將活性成分輸送至肺部的可藥用賦形劑，要求其水溶性好，無生理活性，穩(wěn)定性好，可被攝入肺中，對患者，特別是患者的呼吸道沒有顯著的毒理學作用。
本發(fā)明干粉組合物中的可藥用載體物質(zhì)為藥用氨基酸，適宜的氨基酸包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酶、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、正亮氨酸或選自最新版《中國藥典》、《美國藥典》、《英國藥典》、《歐洲藥典》、《日本藥局方》收載的藥用氨基酸及這些氨基酸的改性形式。
研究結(jié)果表明，本發(fā)明所述的干粉組合物具有穩(wěn)定性、安全性和流動性好，有效部位藥物沉積得到進一步改善，方便吸入和肺部靶向給藥的特點。
下面經(jīng)過檢測說明本發(fā)明的有益效果檢測指標及方法1.干粉組合物的粒徑檢測取本發(fā)明干粉組合物，用少量無水乙醇調(diào)勻，涂于載玻片上，加蓋玻片，置電鏡下檢測。
2.干粉組合物的流動性檢測干粉的流動性以休止角表示，測定方法采用固定漏斗法，即將漏斗固定在適宜高度(H)，將本發(fā)明干粉置漏斗中，自然漏下成堆，直到圓錐體的尖端將要接觸到漏斗的出口為止，然后測出圓錐底面的半徑r，休止角＝arctg(H/r)。
3.干粉組合物的吸濕性檢測精密稱取本發(fā)明干粉組合組各3份，置于20℃、相對濕度分別為92.5％的密閉容器中24小時后檢測相對增重。
4.排空率檢測取本發(fā)明干粉組合物填充于膠囊中，取膠囊10粒，照排空率測定法(中國藥典2000年版二部附錄IL)檢查，每粒的排空率應不低于90％。
5.有效部位藥物沉積量檢測取本發(fā)明干粉組合物填充于膠囊中，照有效部位藥物量測定法(中國藥典2000年版二部附錄XH)檢查，以流動相為接受液。取膠囊1粒，置吸入給藥裝置內(nèi)，用手指撳壓裝置兩側(cè)按鈕，將膠囊兩端刺破，開啟真空泵；吸入裝置經(jīng)適宜橡膠接口與模擬喉部呈水平緊密相接，10秒鐘后取下吸入器，重新安置1粒膠囊。如此共抽吸10粒膠囊，關(guān)閉泵，拆除裝置。用空白接受液清洗導入下部錐形瓶的導管內(nèi)、外壁及墊片凸出物的表面，洗液與下層接受液合并，定容至50ml量瓶中，搖勻，過濾(濾膜為0.45μm)，取濾液，照活性成分含量測定項下的方法測定，并計算含量，所得結(jié)果除以10，并與標示含量相比，即為有效部位的藥物沉積量。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜刺激性及過敏性檢測①單次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗取實驗兔8只，體重為2.0-3.0Kg，試驗時將本發(fā)明干粉組合物噴入動物口腔及咽部，每只兔噴2mg，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，然后于24小時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
②重復多次給藥呼吸道粘膜刺激性試驗取實驗兔8只，體重為2.0-3.0Kg，試驗時將本發(fā)明干粉組合物噴入動物口腔及咽部，每日一次，每次每兔噴2mg，連續(xù)七天，使受試物與其粘膜接觸至少4小時，末次給藥后24小時處死動物，取出局部粘膜組織，觀察有無充血，紅腫等現(xiàn)象。
③過敏試驗于給藥前24小時背部兩側(cè)去毛，去毛區(qū)每側(cè)約為3×3cm，用溫水擦干凈供試驗用，去毛時不要損傷皮膚。致敏接觸本發(fā)明干粉組合物(0.2g)、陽性對照物0.1％2，4-二硝基氯苯(0.2ml)、載體(0.2g)分別均勻涂抹豚鼠一側(cè)去毛皮膚上，用一層油紙及兩層紗布覆蓋，再用無刺激性膠布封閉固定或敷裹，使供試品與皮膚能很好地接觸6小時，隔日致敏一次，共3次。激發(fā)致敏于末次接觸后第14天，在背部一側(cè)去毛皮膚上均勻涂抹本發(fā)明干粉組合物(0.1g)、陽性對照物(0.1ml)、載體(0.1g)，6小時后除去供試品，立即觀察，并于給藥后24、48、72小時再觀察有無過敏反應的情況，劃分反應級數(shù)。
檢測結(jié)果一、實例1樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑噻托溴銨的粒徑為2.07μm±0.89μm。載體甘氨酸的最大粒徑為80μm，平均粒徑為50μm至75μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為58°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重7.5％。
4.排空率98.6％。
5.有效部位藥物沉積量20.6％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性和過敏性未見明顯刺激作用和過敏反應。
二、實例2樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑噻托溴銨的粒徑為3.12μm±0.75μm。載體甘氨酸的最大粒徑為150μm，平均粒徑為70μm至135μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為52°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重6.5％。
4.排空率96.2％。
5.有效部位藥物沉積量17.5％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性和過敏性未見明顯刺激作用和過敏反應。
三、實例3樣品檢測結(jié)果1.干粉組合物的粒徑噻托溴銨的粒徑為2.62μm±0.56μm。載體甘氨酸的最大粒徑為200μm，平均粒徑為100μm至190μm。
2.干粉組合物的流動性休止角為49°。
3.干粉組合物的吸濕性相對增重7.8％。
4.排空率95.7％。
5.有效部位藥物沉積量14.3％。
6.干粉組合物對呼吸道粘膜的刺激性和過敏性未見明顯刺激作用和過敏反應。
四、與市售樣品對照檢測結(jié)果(一)市售硫酸沙丁胺醇粉霧劑樣品檢測結(jié)果1.排空率90.2％2.有效部位藥物沉積量10.3％(二)實施例4樣品檢測結(jié)果1.排空率99.2％2.有效部位藥物沉積量35.3％(三)市售丙酸倍氯米松粉霧劑樣品檢測結(jié)果1.排空率91.5％2.有效部位藥物沉積量11.2％
(四)實施例5樣品檢測結(jié)果1.排空率99.3％2.有效部位藥物沉積量37.6％(五)市售色甘酸鈉粉霧劑樣品檢測結(jié)果1.排空率90.8％2.有效部位藥物沉積量10.5％(六)實施例6樣品檢測結(jié)果1.排空率99.8％2.有效部位藥物沉積量32.1％(七)市售沙美特羅—氟替卡松粉霧劑樣品檢測結(jié)果1.排空率95.2％2.有效部位藥物沉積量16.3％(八)實施例7樣品檢測結(jié)果1.排空率99.2％2.有效部位藥物沉積量29.3％以上檢測結(jié)果表明，本發(fā)明干粉組合物有效部位藥物沉積明顯改善，易于吸入，且穩(wěn)定性和安全性均良好。
具體實施例方式
一、實施例1噻托溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸13g灌裝成1000粒3號膠囊二、實施例2噻托溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸10g灌裝成1000粒3號膠囊三、實施例3噻托溴銨(C19H22BrNO4S2) 18mg甘氨酸20g灌裝成1000粒3號膠囊四、實施例4硫酸沙丁胺醇(以C13H21NO3計) 200mg甘氨酸25g灌裝成1000粒3號膠囊五、實施例5丙酸倍氯米松(C28H37ClO7) 100mg甘氨酸20g灌裝成1000粒3號膠囊六、實施例6色甘酸鈉(以色甘酸計) 20g甘氨酸10g灌裝成1000粒3號膠囊七、實施例7沙美特羅 50mg丙酸氟替卡松(以氟替卡松計)100mg甘氨酸20g灌裝成1000粒3號膠囊上述實例中干粉組合物及吸入粉霧劑的制備工藝取1重量份活性成分與適當重量份甘氨酸置高速研磨機中用逐步稀釋法研細混勻過9號篩后，置流化床超音速氣流粉碎機中粉碎得到的粒徑1μm至5μm的藥物超微粉與經(jīng)高速研磨粉碎得到的粒徑30μm至80μm的甘氨酸載體微粉用等量遞增法混勻，填充3號膠囊，即得。
權(quán)利要求
1.一種干粉組合物，其特征在于通過口腔吸入向肺部輸送的可使有效部位藥物沉積得到改善的干粉組合物。
2.權(quán)利要求1所述的干粉組合物，其特征在于含有一種或一種以上活性成分和一種載體物質(zhì)。
3.權(quán)利要求1所述的干粉組合物，其特征在于可以以單劑量的形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)，或者，可以以儲庫的形式包含在多劑量干粉吸入裝置中。
4.權(quán)利要求1所述干粉組合物中的活性成分選自最新版《中國藥品實用手冊》(CDR)和最新版《醫(yī)生用藥手冊》(PDR)所列的藥物及其可藥用鹽。
5.權(quán)利要求1所述干粉組合物，其特征在于載體物質(zhì)為可藥用氨基酸，選自最新版《中華人民共和國藥典》、《美國藥典》、《英國藥典》、《歐洲藥典》、《日本藥局方》收載的藥用氨基酸及其改性形式。這些氨基酸包括但不限于甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、蛋氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、正亮氨酸。
6.權(quán)利要求1所述的干粉組合物，其特征在于活性成分的粒徑范圍為0.1μm至5μm，載體的粒徑范圍為30μm至80μm，藥物與載體混合的重量比例為1∶0.5至1∶1000。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的活性成分和載體的粒徑，可以分別通過流化床超音速氣流粉碎、球磨、振動磨、噴霧干燥、溶媒重結(jié)晶或高速研磨等方法使粒徑降至所需水平。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的干粉組合物的制備工藝，其特征在于取1重量份活性成分與適當重量份載體置高速研磨中用逐步稀釋法研細充分混勻后過9號篩，再置流化床超音速氣流粉碎機中粉碎，得所需粒徑的活性成分超微粉，將此超微粉與粒度降至所需水平的適當比例的載體微粉用等量遞增法充分混勻。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種通過口腔吸入向肺部輸送的可使有效部位藥物沉積得到改善的干粉組合物。本發(fā)明所述的干粉組合物含有一種或一種以上活性成分與一種氨基酸載體物質(zhì)，其活性成分適宜的粒徑為0.1μm至5μm，載體物質(zhì)適宜的粒徑為30μm至80μm，活性成分與載體物質(zhì)適宜的重量混合比例為1∶0.5至1∶1000。本發(fā)明所述的干粉組合物可以以單劑量形式置于干粉吸入裝置的明膠或塑料膠囊內(nèi)或泡罩內(nèi)，或者可以以儲庫的形式包含在多劑量干粉吸入裝置中。
文檔編號A61K47/16GK1439360SQ0310718
公開日2003年9月3日 申請日期2003年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月7日
發(fā)明者劉孝樂, 朱丹, 錢進, 許軍, 彭紅, 李平, 劉智 申請人:南昌弘益科技有限公司