專利名稱：一種含氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的緩釋制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是關(guān)于一種臨床上用于緩解過敏性鼻炎和感冒癥狀的緩釋片新的處方組成和制備方法。
氯雷他定是一種長(zhǎng)效的三環(huán)類抗組胺藥物，臨床表明，它選擇性作用于外周組胺H1受體，無中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用，因此屬于無嗜睡作用的抗組胺藥，一天服用一次則可有效的緩解過敏性鼻炎；硫酸偽麻黃堿是傳統(tǒng)的擬交感神經(jīng)胺，一天服用四次，可有效的抑制鼻粘膜充血。兩者有效的結(jié)合在一起，制成一天服用兩次的緩釋制劑，能同時(shí)發(fā)揮氯雷他定的抗組胺作用和硫酸偽麻黃堿的減輕鼻充血的雙重作用，迅速并長(zhǎng)久的緩解過敏性鼻炎和感冒引起的相關(guān)癥狀，副作用少，且服用方便。
背景技術(shù)：
先靈葆雅制藥有限公司研制生產(chǎn)了商品名為CLARITIN-D的產(chǎn)品，有CLARITIN-D 12HOUR和CLARITIN-D 24 HOUR兩種規(guī)格，1999年在我國取得進(jìn)口藥品生產(chǎn)批文(CLARITIN-D 12HOUR)，由上海先靈葆雅制藥有限公司分裝上市，商品名為開瑞能，其規(guī)格為氯雷他定5mg，硫酸偽麻黃堿120mg，由片芯和包衣層兩部分組成，包衣層為速釋部分，含硫酸偽麻黃堿60mg，氯雷他定5mg，服藥后立即釋放發(fā)揮藥效，并維持6小時(shí)；片芯為緩釋部分，含硫酸偽麻黃堿60mg，可在服藥后6小時(shí)開始釋出，持續(xù)維持后6小時(shí)的藥效，而氯雷他定本身就是長(zhǎng)效型藥物，服用后能12小時(shí)有效的緩解癥狀。
先靈公司在中國和美國申請(qǐng)了CLARITIN-D 24 HOUR的專利，專利號(hào)分別為93,118,769和5,314,697，規(guī)格為硫酸偽麻黃堿240mg，氯雷他定10mg，硫酸偽麻黃堿為緩釋部分，在骨架型片芯中，氯雷他定為速釋部分，采用包衣方式包于片芯外。
CLARITIN-D 12 HOUR的主要輔料有乳糖、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯膠、微晶纖維素、蔗糖、硫酸鈣、白蠟、巴西棕櫚臘、滑石粉和硬脂酸鎂等。其片芯外包有蠟質(zhì)材料，延緩藥物的釋放；速釋藥物在包衣層中，且最外層為糖衣層。
由于外層中硫酸偽麻黃堿規(guī)格較大，而氯雷他定規(guī)格為5mg，通過包衣上藥不易控制含量均勻度，且包糖衣耗時(shí)長(zhǎng)，生產(chǎn)效率低。
發(fā)明目的由于國外已有成型的包衣壓片設(shè)備，國內(nèi)也有廠家成功仿制此壓制包衣設(shè)備，我們對(duì)處方進(jìn)行研究調(diào)整，采用壓制包衣的方法制備緩釋片。采用壓制包衣工藝，不僅能夠解決制劑中速釋和緩釋的問題，而且能較好解決衣層中藥物的均勻度問題，提高生產(chǎn)效率。
發(fā)明詳述我們參照Schering-Plough公司生產(chǎn)的商品名為CLARITIN-D 12 HOUR的規(guī)格，對(duì)處方進(jìn)行調(diào)整，采用壓制包衣的方法制備緩釋片，片芯部分為緩釋部分，含硫酸偽麻黃堿60mg；壓制衣層部分，為速釋部分，含氯雷他定5mg，硫酸偽麻黃堿60mg。
采用聚甲基丙烯酸乳膠液(胃崩型，30％)為粘合劑，易于制粒；山崳酸甘油酯起阻滯緩釋作用；羥丙甲纖維素E50-LV調(diào)節(jié)緩釋片外層的釋放度，同時(shí)改善片子硬度；蔗糖起粘和劑作用；硫酸鈣、乳糖為填充劑；硬脂酸鎂為潤滑劑。
1.處方組成(1)速釋部分外層組成mg/片氯雷他定5硫酸偽麻黃堿60羥丙甲纖維素E50-LV 75蔗糖15乳糖137硬脂酸鎂3
(2)緩釋部分片芯組成mg/片硫酸偽麻黃堿60山崳酸甘油酯140硫酸鈣 20聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液(30％)10硬脂酸鎂 2(3)緩釋片組成mg/片緩釋部分片芯 232速釋部分外層 2952. 制備工藝(1)片芯部分按處方比例，將主藥和輔料粉碎、過篩、混勻后，用聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液制軟材，過篩制粒、烘干后加入硬脂酸鎂混勻，備用。
(2)包衣層部分的制備，同片芯部分。將主藥和輔料過篩、混勻后，用60％乙醇溶液制粒，烘干后加入硬脂酸鎂混勻，備用。
(3)采用壓制包衣機(jī)進(jìn)行壓片，片芯232mg，外層295mg，理論片重527mg。
實(shí)施例1.處方組成(1)速釋外層部分組成mg/片氯雷他定 5硫酸偽麻黃堿 60羥丙甲纖維素E50-LV 85蔗糖 16乳糖 132硬脂酸鎂 2
(2)緩釋片芯部分組成mg/片硫酸偽麻黃堿 60山崳酸甘油酯 130硫酸鈣 30聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液(30％) 12硬脂酸鎂 3(3)緩釋片組成mg/片緩釋片芯部分 235速釋外層部分 3002.制備工藝(1)片芯部分按處方比例，將 主藥和輔料粉碎、過篩、混勻后，用聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液制軟材，過篩制粒、烘干后加入硬脂酸鎂混勻，用8mm淺凹沖壓制片芯。
(2)壓制包衣層部分的制備，同片芯部分。將主藥和輔料過篩、混勻后，用60％乙醇溶液制粒，烘干后加入硬脂酸鎂混勻，備用。
(3)壓制包衣采用壓制包衣機(jī)用11mm淺凹沖壓制包衣。片芯235mg，外層300mg，理論片重535mg。
3.釋放度測(cè)定參照上述工藝制備的緩釋片，照釋放度測(cè)定法(中國藥典2000年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測(cè)定法(中國藥典2000年版二部附錄XC第一法)裝置，以0.01mol/L鹽酸溶液900ml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，取樣測(cè)定，釋放度結(jié)果表1，2。結(jié)果顯示，自制緩釋片與對(duì)照片釋放行為基本一致。
表1硫酸偽麻黃堿釋放度測(cè)定結(jié)果(％)時(shí)間樣品1 2 3 4 5 6 平均±SD(小時(shí))0.5 45.8 43.3 44.045.142.4 46.944.6±1.67147.6 49.0 50.950.047.9 48.449.0±1.25250.4 52.2 56.256.951.2 50.852.9±2.85自458.0 64.2 64.364.663.9 58.762.3±3.06制668.8 79.4 77.077.379.1 67.574.9±5.28片879.4 89.7 88.389.190.2 76.885.6±5.8910 88.3 94.3 93.594.495.6 85.091.9±4.2112 89.5 94.3 95.194.693.4 89.192.7±2.670.5 51.4 53.7 43.546.848.1 45.148.1±3.88153.1 53.8 46.751.050.0 51.251.0±2.53252.7 52.5 46.248.951.1 51.650.5±2.51對(duì)455.1 56.9 48.955.853.8 52.653.8±2.85照672.7 59.6 69.670.664.4 61.966.5±5.26片893.4 82.0 90.493.380.9 80.886.8±6.2010 97.2 94.1 96.698.390.8 95.195.4±2.7012 101.1 105.4 96.6101.8 101.7 100.3 101.1±2.83備注對(duì)照片為開瑞能，由上海先靈葆雅制藥有限公司分裝。批號(hào)01CJRPD002
表2氯雷他定釋放度測(cè)定結(jié)果(％)時(shí)間樣品 123 4 5 6 平均±SD(小時(shí))0.5 71.3 68.2 75.675.2 69.3 72.472.0±2.991 92.0 95.0 97.698.6 95.6 93.395.3±2.492 95.1 97.6 100.0 100.598.3 95.797.9±2.20自4 96.2 95.8 98.899.9 96.9 96.097.3±1.71制6 95.4 96.7 97.399.0 97.3 96.497.0±1.19片8 93.7 94.3 95.496.7 96.1 94.995.2±1.141093.1 98.2 97.498.1 98.6 93.896.5±2.431295.1 93.9 98.199.1 95.5 95.996.3±1.950.5 85.7 89.6 84.383.7 85.1 72.083.4±5.961 96.3 98.6 92.897.0 92.0 82.593.2±5.83對(duì) 2 93.4 95.5 94.396.9 93.5 97.095.1±1.62照 4 99.8 99.5 95.696.9 93.5 98.097.2±2.43片 6 99.5 98.8 99.098.0 94.6 97.297.8±1.798 100.899.6 99.598.9 94.6 96.398.3±2.3510100.299.7 99.5100.295.0 97.498.7±2.0612100.699.9 98.499.5 95.2 97.798.6±1.97備注對(duì)照片為開瑞能，由上海先靈葆雅制藥有限公司分裝。批號(hào)01CJRPD00權(quán)利要求
1.一種含氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的緩釋片，由速釋部分外層和緩釋部分片芯組成，其中速釋部分外層包括氯雷他定和硫酸偽麻黃堿，緩釋部分片芯為硫酸偽麻黃堿。其特征為a.緩釋部分片芯組成mg/片硫酸偽麻黃堿40-80山崳酸甘油酯94-186硫酸鈣 13-27聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液(30％)6-14硬脂酸鎂1.3-2.7b.速釋部分外層的組成mg/片氯雷他定 5硫酸偽麻黃堿 40-80羥丙甲纖維素E50-LV56-104蔗糖 11-19乳糖 91-183硬脂酸鎂 1.5-3.5片芯部分及包衣層部分分開單獨(dú)制粒，備用。采用壓制包衣機(jī)進(jìn)行壓制片劑。
2.權(quán)利要求1中所述的速釋部分外層中含氯雷他定5mg，硫酸偽麻黃堿60mg，緩釋部分片芯中含硫酸偽麻黃堿60mg。a.緩釋部分片芯組成mg/片硫酸偽麻黃堿 60山崳酸甘油酯 140硫酸鈣20聚甲基丙烯酸樹脂乳膠液(30％) 10硬脂酸鎂 2b.速釋部分外層的組成mg/片氯雷他定 5硫酸偽麻黃堿 60羥丙甲纖維素E50-LV75蔗糖 15乳糖 137硬脂酸鎂 3片芯部分及包衣層部分分開單獨(dú)制粒，采用壓制包衣機(jī)進(jìn)行壓制片劑。
全文摘要
一種含氯雷他定和硫酸偽麻黃堿的緩釋制劑及其制備方法，采用壓制包衣法，將速釋外層壓制在緩釋片芯外，得到壓制包衣緩釋片。臨床上主要用于緩解過敏性鼻炎和感冒引起的鼻塞癥狀。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1535686SQ0310940
公開日2004年10月13日 申請(qǐng)日期2003年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月9日
發(fā)明者宿彥偉, 張穎 申請(qǐng)人:北京德眾萬全藥物技術(shù)開發(fā)有限公司